Stocrin 600 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL contient 30 mg d'éfavirenz.
Excipients à effet notoire
Chaque mL contient 1 mg d
’
acide benzoïque (E210).
Chaque mL contient jusqu
’
à 0,816 mg d
’
alcool benzylique (E1519).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Limpide incolore à légèrement jaunâtre.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
STOCRIN solution buvable est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans l
e traitement
de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et
l'enfant de 3 ans et plus, qui ne peut avaler les comprimés pelliculés.
STOCRIN n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade av
ancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm
3
ou dont les traitements
antérieurs à base d’inhibiteur de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les IP n’ait été doc
umentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur
l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements
incluant STOCRIN.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin spéc
ialiste dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
L’éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments anti
rétroviraux (voir rubrique 4.5).
L’éfavirenz
solution buvable peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher pendant les deux à quatre premières semaines de traitement et
chez les patients continuant à ressentir ces symptômes (voir rubrique 4.8).
2
Adultes
La posologie recommandée d
’éfavirenz
associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) avec ou sans un IP (voir rubrique 4.5), est de 24 mL par voie orale en une seule prise
quotidienne.
Ajustement posologique
Si
l’éfavirenz
est co-
administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose
d’éfavirenz
doit être réduite de 50%, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d
’
arrêt
du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si
l’éfavirenz
est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d
’éfavirenz
à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie de l'éfavirenz solution buvable recommandée pour les
patients âgés de 3 à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne
doivent être administrés qu'aux enfants capables d'avaler les comprimés.
Tableau 1 : Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique
Poids corporel
kg
Efavirenz solution buvable (30 mg/mL)
Dose (mL)
Enfants de 3 à < 5 ans
Adultes et enfants âgés
de 5 ans ou plus
12
9
13
15
17
-
-
10
12
15
17
24
13 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
≥
40
Populations particulières
été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cependant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance
rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère, peuvent être traités à la posologie
habituellement recommandé
e d’éfavirenz
. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-
dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de
3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Insuffisance rénale
L
a pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
3
Co-administration avec la terfénadine,
l’
astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l’
ergotamine, la
dihydroergotamine,
l’
ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de
l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfav
irenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des
effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme,
sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(cf section 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort sub
ite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou tout
e autre situation
état clinique connu pour allonger l’intervalle QTc
;
-
des antécédents familiaux d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significat
ive sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction
d’éjection du ventricule gauche
;
-
de fortes perturbations de l’équilibre électrolytique, telles que
hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des
médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro
-arythmiques). Ces
médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution significative attendue des
concentrations plasmatiques de l’elbasvir et du grazoprevir (voir rubrique 4.5). Cet effet est provoqué
par l’induction du CYP3A4 ou de la P
-
gp par l’éfavirenz, et le résultat
attendu est une perte de
réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprevir.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s)
antirétroviral/antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités
de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-
administration d’éfavirenz avec
une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz,
de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée, à moins d'être justifi
ée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l
’
éfavirenz peut diminuer significativement les
concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de
l
’
effet thérapeutique. La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l
’
éfavirenz n
’
est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec
l’éfavirenz
, les médecins doivent
consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.
4
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réd
uise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommendations nationales afin de
prévenir toute transmission.
antirétroviraux cesse d’être administré en
raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une mo
nothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection
d’un virus ré
sistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'
usage d’antihistaminiques et/ou d
e
corticostéroïdes approprié
s est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces
manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou
d’ulcérations ont été si
gnalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lési
ons muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du
traitement par l'éfavire
nz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
Les expériences chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la
classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients
ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome Stevens-
Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
risque accru d’effets indésirables
graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère
était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les
Dans une association thérapeutique, si un des médi
caments
patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose
ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que
ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques
d’une poursuite du traitement ne l'emportent
pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600 m
g par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique
4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent êt
re informés qu’en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à
s’améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d
’
apparition tardive, se manifestant notamment par une ataxie et une
encéphalopathie (troubles de la conscience, confusion, ralentissement psychomoteur, psychose, délire)
peut survenir des mois, voire des années, après le début du traitement par l
’
éfavirenz. Certains de ces
événements d
’
apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant des polymorphismes
5
génétiques du CYP2B6, qui sont associés à une augmentation des taux plasmatiques d
’
éfavirenz,
malgré une posologie standard de STOCRIN. Les patients présentant des signes et des symptômes
neurologiques graves doivent être évalués rapidement afin de déterminer si ces événements peuvent
être liés à l
’
utilisation de l
’
éfavirenz et si l
’
arrêt de STOCRIN est nécessaire.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez
des
patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques.
Dans une étude d’interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine o
nt diminué lors de
sa co-administ
ration avec l’
éfavirenz. Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des
antécédents d’ép
ilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongeme
nt de l’intervalle QTc
Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envis
agée lors de l’administration
con
comitante d’un
médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients
présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réact
ion inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières se
maines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les
rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué
et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la
maladie de Basedow
et l’hépatite auto
-immune) ont également été rap
portés dans le cadre d’une
restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces
événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre u
ne
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
6
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (
incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corpor
elle élevé),
cependant
des cas d’
ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au
VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux
au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter
un avis médical s’ils éprouve
nt des douleurs et des arthralgies
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cy
tochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients prése
ntant une pathologie
hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’u
ne
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d’efficacité de l’éfavirenz n’ont pas
été établies chez des patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une
association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de
développer des effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours
d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de
l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite
supérieure
de la normale, l’intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte
le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du
traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
L
a pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pa
s été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant,
comme
moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans le
s urines,
l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.2
). Comme il n’existe aucune donné
e chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfav
irenz n’a fait l'objet d’aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3
ans, ni chez ceux
pesant moins de 13 kg. Il semble que l'éfavirenz soit potentiellement capable de modifier les
paramètres pharmacocinétiques chez les très jeunes enfants. Par conséquent, la solution buvable
d'éfavirenz ne doit pas être administrée aux enfants de moins de 3 ans.
7
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46%) traités par éfavirenz pendant
une période de 48 semaines et étaient sévères chez
trois d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra
d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques
appropriés avant de commencer
le traitement par l'éfavirenz.
Alcool benzylique (E1519)
L
’
alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
L’éfavirenz est un inducteur
in vivo
de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu’ils sont
co-administrés avec l'éfavirenz.
In vitro,
l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
CYP2C9; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro
et l'effet final de la co-
administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).
La
pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être
augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d’autres méd
icaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6.
Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba
et le
Millepertuis)
qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l
’
éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L
’
administration concomitante de l
’
éfavirenz et du métamizole, un inducteur enzymatique
métabolique dont celui du CYP2B6 et du CYP3A4, peut induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l
’
éfavirenz avec une diminution potentielle de l
’
efficacité clinique. Par conséquent, la
prudence est recommandée lorsque le métamizole et l
’
éfavirenz sont administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou la concentration en médicament doivent être surveillées de façon appropriée.
Médicaments qui allongent l
’inter
valle QT
Efavirenz est contre-indiqué en
cas d’
administration concomitante avec des médicaments pouvant
entraîner
un allongement de l’intervalle QT
c et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques
de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des
antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et
triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide,
certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes
Usage concomitant contre-indiqué
L’éfavir
enz ne doit pas être administré simultanément avec terfénadine, astémizole, cisapride,
midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
8
L’éfavirenz ne d
oit pas être administré avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution
significative attendue des concentrations p
lasmatiques de l’elbasvir et du g
razoprevir provoquée par
l’i
nduction des enzymes métabolisant le médicament et/ou des protéines de transport, et entraînant
ainsi une perte de réponse virologique de l’associat
ion elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.5).
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
La co-administration de
l’éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contena
nt
du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d
’éfa
virenz peuvent être
diminuées pa
r l’utilisa
tion concomitante de millepertuis en raison
d’u
ne induction par le millepertuis
des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des proté
ines de transport. Si le traitement d’un
patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être
faite ainsi que, si possible, un
e mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz
peu
vent augmenter à l’arrêt du Millepertuis et la dose d’
éfavirenz peut nécessiter un ajustement.
L’effet indu
cteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après
l’
arrêt du traitement (voir
rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entr
e l’éfavirenz et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux
autres que les
inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listés dans le tableau 2
ci-dessous (une augmentation est indiquée par
“↑”, une diminution par “↓”, une absence de
changement par “↔”, toutes les 8 ou 12 heures par “q8h” ou “q12h”). S’ils sont dispo
nibles, les
intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les
études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Tableau 2 :
Interactions entre l’éfavirenz et les autres mé
dicaments chez les adultes
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/200 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir (pm):
A
SC: ↔* (↓9 to ↑10)
C
max
: ↑17%* (↑8 to ↑27)
C
min
: ↓42%* (↓31 to ↓51)
La co-
administration de l’éfavirenz
avec l’atazanavir/ritonavir n’est pas
recommandée. Si la co-
administration de l’atazanavir avec
les INNTI est nécessaire, une
augmentation à la fois de la dose
Atazanavir (pm):
d’atazanavir et de ritonavir
respectivement à 400 mg et à
200 mg, en association avec
ASC: ↔*/** (↓10 to ↑26)
C
max
: ↔*/** (↓5 to ↑26)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓16 to ↑49)
(induction du CYP3A4).
l’éfavirenz peut être envisagée
sous
surveillance médicale étroite.
* comparé à l’atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait impacte
r
négativement l’efficacité de
l’atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
(300 mg deux fois par jour*/100 mg
Darunavir:
ASC:
↓ 13%
9
L'éfavirenz en association avec le
darunavir/ritonavir à
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
* plus faibles que la dose
recommandée ; des resultats
similaires sont attendus avec les
posologies recommandées.
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
800 mg/100 mg une fois par jour
peut résulter en une C
min
du
darunavir sous optimale. Si
l'éfavirenz doit être utilisé en
association avec darunavir/ritonavir,
la posologie de darunavir/ritonavir
doit être de 600 mg / 100 mg deux
fois par jour. Cette association doit
être utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
ASC: ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Efavirenz
Fosamprenavir/Saquinavir/
Efavirenz
Indinavir/Efavirenz
(800 mg q8h/200 mg une fois par
jour)
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Aucun ajustment posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Se référer à la rubrique ci-dessous
relative au ritonavir.
Aucun ajustment posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Interaction non étudiée.
Non recommandé car on s’attend à
ce que l’exposition aux deux IPs
soit diminuée significativement.
Bien que les conséquences cliniques
de concentrations en indinavir
diminuées n'aient pas été établies,
l'importance de l'interaction
pharmacocinétique observée devra
être prise en considération lorsque le
traitement associe l'éfavirenz et
l'indinavir.
Interaction non étudiée.
Indinavir :
ASC
: ↓ 31%
C
min
: ↓ 40%
(↓ 8 to ↓ 47)
Une baisse similaire de l’exposition à
l’indinavir a été observée lorsque
1000 mg d’indinavir ont été
administrés toutes les 8 heures avec
600 mg d’
éfavirenz par jour.
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Indinavir/ritonavir/Efavirenz
(800 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Indinavir :
: ↓ 25% (↓ 16 to ↓ 32)
b
C
max
: ↓ 17% (↓ 6 to ↓ 26)
b
b
C
min
: ↓ 50% (↓ 40 to ↓ 59)
ASC
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
La moyenne géométrique de la C
min
de l'indinavir (0,33 mg/L) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus
élevée que la moyenne historique de
la C
min
(0,15 mg/L) de l'indinavir
administré seul à la dose de 800 mg
toutes les 8 heures. Chez les patients
infectés par le VIH (n=6), les
paramètres pharmacocinétiques de
Aucun ajustement posologique de
l’éfavirenz n’est nécessaire quand il
est administré en association avec
l’indinavir ou avec
l’indinavir/ritonavir.
Voir ci-dessous la ligne concernant
le ritonavir.
l'indinavir et de l’éfavirenz ont été
dans l’ensemble comparables à ceux
obtenus chez les volontaires sains.
10
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Diminution substantielle de
l’exposition
au lopinavir.
Capsules molles de
lopinavir/ritonavir ou solution
buvable/Efavirenz
Comprimés de Lopinavir/ritonavir /
Efavirenz
(400/100 mg deux fois par jour/600
mg une fois par jour)
(500/125 mg deux fois par jour/600
mg une fois par jour)
Concentrations du lopinavir : ↓ 30
-
40%
Concentrations du lopinavir:
similaires à lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour sans
éfavirenz.
Lors d'une association avec
éfavirenz, une augmentation de la
posologie de lopinavir/ritonavir en
capsules molles ou en solution
buvable de 33% devra être
envisagée (4 gélules/~6,5 mL deux
fois par jour au lieu de
3 gélules/5 mL deux fois par jour).
Une attention est recommandée car
cet ajustement posologique pourrait
s’avérer insuffisant chez certains
patients. La posologie des
comprimés lopinavir/ritonavir doit
être augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec l’éfavirenz
600 mg une fois par jour. Se référer
à la rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Nelfinavir/Efavirenz
(750 mg q8h/600 mg une fois par
jour)
Nelfinavir:
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↑ 20% (↑ 8 to ↑ 34)
C
max
: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 33)
L’association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir:
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Lors de l’utilisation de l’éfavirenz
avec de faibles doses de ritonavir, la
Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 to ↑ 33)
Soir ASC: ↔
Matin C
max
: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38)
Soir
C
max
: ↔
b
Matin C
min
: ↑ 42% (↑ 9 to ↑ 86)
b
Soir C
min
: ↑ 24% (↑ 3 to ↑ 50)
Efavirenz:
possibilité d’une augmentation de
l’incidence des effets indésirables
liés à l’éfavirenz doit être prise en
compte du fait de possibles
interactions pharmacodynamiques.
ASC: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 34)
C
max
: ↑ 14% (↑ 4
t
o ↑ 26)
b
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 to ↑ 46)
(inhibition du métabolisme oxydatif
médiée par les CYP)
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n’y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l’éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer aussi à la
ligne ci-dessus relative au ritonavir.
L’utilisation de l’éfavirenz associé
au saquinavir comme seul inhibiteur
de protéase n’est pas recommandée.
11
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
(↓ 38 à ↓ 51)
C
max
:
↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’éfavirenz n’ont
pa été mesurée, aucun effet n’est
attendu.
Maraviroc :
ASC
12
:
↓ 45%
Se référer au Résumé des
Caractéristiques des Produits
contenant du maraviroc.
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg dose unique/ -)
Raltegravir :
ASC
: ↓ 36%
C
12
: ↓ 21%
C
max
:
↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour le raltegravir.
INTIs and INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d’interaction spécifique Aucun ajustement posologique n’est
n’a été réalisée avec l’éfavirenz et des
nécessaire pour ces médicaments.
INTIs autres que la lamivudine, la
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n’est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
autre voie que l’éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l’utilisation de
deux INNTIs n’a pas montré de
bénéfice
en termes d’efficacité et de
sécurité d’emploi, la co
-
administration de l’éfavirenz et d’un
autre INNTI n’est pas
recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
(800 mg 3 fois par jour/600 mg une
fois par jour)
Bocéprévir:
ASC : ↔ 19%*
C
max
: ↔
8%
C
min
: ↓ 44%
Efavirenz:
ASC : ↔ 20%
C
max
: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
Le creux des concentrations
plasmatiques du bocéprévir a
diminué lors de l'administration
concomitante d'éfavirenz. Le résultat
clinique de cette diminution
observée du creux des
concentrations plasmatiques du
bocéprévir n'a pas été évalué
directement.
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen ≤20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
≤25%
Télaprévir/Efavirenz
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg une
fois par jour)
Télaprévir (relative au 750 mg toutes
les 8h):
En cas de coadministration
d'éfavirenz et de télaprévir, on doit
utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes
les 8 heures.
ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)
C
max
: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)%
Efavirenz:
12
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)
C
max
: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)
C
min
: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)%
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
13
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Siméprévir:
Siméprévir/Efavirenz
(150 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)
C
max
: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
C
min
: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
L'absence d'effet (↔) équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
L'administration concommittante de
siméprévir avec de l'éfavirenz induit
une diminution significative des
concentrations plasmatiques du
siméprévir du fait d'une induction du
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
conduire à une perte de l'efficacité
thérapeutique du siméprévir. La co-
administration du siméprévir et de
l'éfavirenz n'est pas recommandée
moyen ≤20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
≤25%
(induction enzymatique du CYP3A4)
Elbasvir/Grazoprevir
Elbasvir:
ASC
: ↓54%
C
max
: ↓45%
Grazoprevir:
ASC
: ↓83%
C
max
:
↓
87%
L’administration concomittante de
STOCRIN avec elbasvir/grazoprevir
est contre-indiquée (voir rubrique
4.3) car elle peut entraîner une perte
de la réponse virologique de
elbasvir/grazoprevir. Cette perte est
due à une diminution significative
des concentrations plasmatiques de
l’elbasvir et du grazoprevir
provoquée
par l’induction
du
CYP3A4 ou de la P-gp (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit de elbasvir/grazoprevir pour
des informations supplémentaires).
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Sofosbuvir:
C
max
↑38%
Velpatasvir
ASC ↓
53%
C
max
↓
47%
C
min
↓
57%
La co-administration
d’efavirenz/emtricitabine/t
énofovir
disoproxil avec
sofosbuvir/velpatasvir a montré une
diminution significative des
concentrations plasmatiques du
velpatasvir du fait de
l’induction du
CYP3A
par l’é
favirenz, qui peut
conduire à une perte de l’efficacité
Effet attendu:
↓
Voxilaprevir
thérapeutique du velpatasvir. Bien
que non étudiée, une diminution
similaire de l’exposition au
voxilaprevir est attendue. La co-
administration de STOCRIN avec
sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
n’es
t pas recommandée (se référer
au Résumé des Caractéristiques du
Produit de sofosbuvir/velpatasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
pour des informations
supplémentaires).
14
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
glécaprévir
pibrentasvir
Glécaprévir/pibrentasvir
↓
↓
L'administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l'éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations
plasmatiques de glécaprévir et de
pibrentasvir conduisant à une
réduction de l
’
effet thérapeutique.
La coadministration de glécaprévir
/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est
pas recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
glécaprévir/pibrentasvir pour plus
d
’
information.
Antibiotiques
Azithromycin/Efavirenz
Aucune interaction
(600 mg en dose unique/400 mg une pharmacocinétique cliniquement
fois par jour)
significative.
Clarithromycine/Efavirenz
(500 mg q12h/400 mg une fois par
jour)
Clarithromycine :
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
La signification clinique de ces
variations de concentrations
plasmatiques de clarithromycine
n’est p
as connue. Un traitement
alternatif à la clarithromycine (par
exemple, azithromycine) peut être
envisagé. Aucun ajustement
ASC: ↓ 39% (↓ 30 to ↓ 46)
C
max:
↓ 26% (↓ 15 to ↓ 35)
14-hydroxymétabolite de
clarithromycine :
ASC: ↑ 34% (↑ 18 to ↑ 53)
C
max
:
↑ 49% (↑ 32 to ↑ 69)
Efavirenz :
ASC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 to ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
Un rash s’est développé chez 46%
des volo
ntaires non infectés lors d’un
traitement associant l’éfavirenz à la
clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides (i.e.
érythromycine)/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
posologique.
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
(300 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Rifabutine :
ASC: ↓ 38% (↓ 28 to ↓ 47)
C
max
:
↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 to ↓ 56)
Efavirenz:
La dose journalière de rifabutine
doit être augmentée de 50% si elle
est administrée en association avec
l’éfavirenz. Il faudra envisager de
doubler la dose de rifabutine
ASC: ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓ 12% (↓ 24 to ↑ 1)
(Induction du CYP3A4)
lorsqu’elle est administrée 2 ou
3 fois par semaine en association
avec
l’
éfavirenz. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a pas
été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la réponse
virologique doivent être prises en
compte lors de l'ajustement
posologique (voir rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz
(600 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Efavirenz :
En cas d’association avec la
rifampicine chez les patients pesant
50 kg ou plus, une augmentation de
ASC: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 36)
C
max
:
↓ 20% (↓ 11 to ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du
la posologie journalière d’éfavirenz
ju
squ’à 800
mg peut induire une
15
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
CYP2B6)
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L’effet
clinique de cet ajustement
posologique n’a pas été évalué de
façon adéquate. Pour l'adaptation
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles. (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire. pour
la rifampicine, y compris à 600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
(200 mg q12h/600 mg une fois par
jour)
Itraconazole :
Aucune recommandation
ASC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53)
C
max
:
↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58)
(diminution des concentrations
posologique d’itraconazole ne peut
être faite, un autre traitement
antifongique devra être envisagé.
d’itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓
55)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole/Efavirenz
--/400 mg une fois par jour
Posaconazole :
L’utilisation
concomitante de
posaconazole avec l'éfavirenz doit
être évitée, à moins que le bénéfice
soit supérieur au risque.
ASC: ↓ 50%
C
max
:
↓ 45%
(induction de l'UDP-G)
Voriconazole :
Voriconazole/Efavirenz
(200 mg deux fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Lorsque l’éfavirenz est co
-
administré avec le voriconazole, la
ASC: ↓ 77%
C
max
:
↓ 61%
Efavirenz :
dose d’entretien du voriconazole
doit être augmentée à 400 mg deux
ASC: ↑ 44%
C
max
:
↑ 38%
Voriconazole/Efavirenz
(400 mg deux fois par jour/300 mg
une fois par jour)
Voriconazole :
fois par jour et celle de l’éfavirenz
doit être réduite de 50%, soit 300
mg une fois par jour. En cas d’arrêt
du traitement par le voriconazole, la
posologie initi
ale d’éfavirenz doit
être réintroduite.
ASC: ↓ 7% (↓ 23
to
↑
13) *
C
max
:
↑ 23% (↓ 1 to ↑ 53) *
Efavirenz :
ASC: ↑ 17% (↑ 6 to ↑ 29) *
*
C
max
:
↔**
*compare à 200 mg deux fois par jour
seul
** compare à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz
(200 mg une fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Kétoconazole et autres
antifongiques imidazolés
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Aucune
donnée n’est disponible
pour faire une recommandation
16
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Efavirenz
(4 comprimés d
’
antipaludéen
20/120 mg deux fois par jour
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
une fois par jour)
Artémether :
ASC: ↓
51%
C
max
: ↓
21%
Dihydroartémisinine :
ASC: ↓
46%
C
max
: ↓
38%
Luméfantrine :
ASC: ↓
21%
C
max
: ↔
Efavirenz :
ASC: ↓
17%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Atovaquone:
Une diminution des concentrations
d’artémether, de
dihydroartémisinine ou de
luméfantrine pouvant entraîner une
diminution de l’efficacité
antipaludique, une attention est
recommandée lorsque
l’éfavirenz et
les comprimés
d
’artémether/luméfantrine sont
coadministrés.
Atovaquone et hydrochlorure de
proguanil /Efavirenz
(250 mg /100 mg en dose
unique/600 mg une fois par jour)
ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓
84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 to ↓
61)
Proguanil:
L'administration concomitante
d'atovaquone/proguanil avec
l'éfavirenz doit être évitée.
ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓
65)
C
max
: ↔
ANTI-ACIDES
Anti-
acides à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde
de
magnésium ou de
siméthicone/Efavirenz
(30 mL en dose unique/400 mg en
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANTIDEPRESSEURS
Lorazepam/Efavirenz
(2 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
L'absorption de l'éfavirenz n’a été
affectée ni par les antiacides à base
d’hydroxyde d’aluminium/de
magnésium, ni par la famotidine.
La co-
administration de l’éfavirenz
avec les autres médicaments
modifiant le pH gastrique ne devrait
pas affecter l'absorption de
l'éfavirenz.
Lorazepam:
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↑ 7% (↑ 1 to ↑ 14)
C
max
:
↑ 16% (↑ 2 to ↑ 32)
Ces modifications n’ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Acénocoumarol/Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de la
concentrations plasmatiques et les
warfarine ou de l'acénocoumarol
effets de la warfarine ou de
peut être nécessaire.
l'acénocoumarol sont potentiellement
augmentés ou diminués par
l’éfavirenz.
17
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Carbamazépine:
Aucune recommandation
posologique ne peut être faite. Un
autre traitement anticonvulsivant
devra être envisagé. Les
concentrations plasmatiques de
carbamazépine devront être
surveillées régulièrement.
ASC: ↓ 27% (↓ 20 to ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 to ↓ 44)
Efavirenz :
ASC: ↓ 36% (↓ 32 to ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 to ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 to ↓ 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d’éfavirenz
: induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d’équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la C
max
et la C
min
du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élev
ées d’éfavirenz
ou de carbamazépine n’a pas été
étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres
anticonvulsivants qui sont des
substrats des isoenzymes CYP450
Interaction non étudiée. Il peut y
avoir une réduction ou une
augmentation des concentrations
plasmatiques de phénytoïne, de
Lorsque l’éfavirenz est co
-
administré avec un anticonvulsivant
qui est un substrat des isoenzymes
CYP450, des contrôles réguliers des
co
ncentrations d’anticonvulsivants
devront être effectués.
phénobarbital ou d’autres
médicaments anticonvulsivants qui
sont des substrats des isoenzymes
CYP450 lors de la co-administration
avec l’éfavirenz.
Acide valproïque/Efavirenz
(250 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Aucun effet cliniquement significatif
Aucun ajustement posologique n’est
sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.
nécessaire pour l'éfavirenz. Les
Des données limitées suggèrent qu’il
patients doivent être suivis pour le
n’y
a
pas d’effet cliniquement
contrôle des crises d’épilepsie.
significatif sur la pharmacocinétique
de l'acide valproïque.
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement significative
Vigabatrine/Efavirenz
Gabapentine/Efavirenz
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
n’est attendue puisque la vigabatrine
et la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d’élimination que l’éfavirenz.
18
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline:
(50 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 39% (↓ 27 to ↓ 50)
fois par jour)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 to ↓ 40)
C
min
: ↓ 46% (↓ 31 to ↓ 58)
Efavirenz:
L’augmentation de la dose de
sertraline doit être guidée par la
réponse clinique. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
ASC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 to ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction
(20 mg une fois par jour/600 mg une pharmacocinétique cliniquement
fois par jour)
significative.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
fluoxétine présente un profil
métabolique similaire à la paroxétine,
c’est
-à-dire, un effet inhibiteur
puissant sur le CYP2D6, une absence
d’i
nteraction est également attendue
pour la fluoxétine.
Aucun ajustement posolog
ique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
[150 mg en dose unique (libération
AS
C: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62)
prolongée)/600 mg une fois par jour C
max
: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)
]
Hydroxybupropion:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
(induction du CYP2B6)
Les augmentations posologiques de
bupropion doivent être guidées par
la réponse clinique, mais la
posologie maximale recommandée
de bupropion ne doit pas être
dépassée. Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
(10 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Cétirizine:
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↔
C
max
: ↓ 24% (↓ 18 to ↓ 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
19
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Diltiazem :
ASC: ↓ 69% (↓ 55 to ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 to ↓ 68)
C
min
: ↓ 63% (↓ 44 to ↓ 75)
Désacetyl diltiazem :
Un ajustement posologique du
diltiazem doit être guidé par la
réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
ASC: ↓ 75% (↓ 59 to ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 to ↓ 69)
C
min
: ↓ 62% (↓ 44 to ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
ASC: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)
C
max
: ↓ 28% (↓ 7 to ↓ 44)
C
min
: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)
Efavirenz :
ASC: ↑ 11% (↑ 5 to ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 to ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 to ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l’éfavirenz
n’est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
and Nicardipine
Interaction non étudiée. Quand
l’éfavirenz est co
-administré avec un
inhibiteur calcique qui est un substrat
Un ajustement posologique des
inhibiteurs calciques doit être guidé
par la réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
de l’enzyme CYP3A4, il existe un
risque potentiel de réduction de la
concentration plasmatique de
Produit de l’inhibiteur calcique).
l’inhibiteur calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG Co
-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
(10 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 43% (↓ 34 to ↓ 50)
fois par jour)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 to ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de
l’atorvastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des Caractéristiques
de l’atorvastatine
). Aucun
ASC: ↓ 35% (↓ 13 to ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 to ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC: ↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 to ↓ 51)
Totalité des inhibiteurs de l’HMG
CoA- réductase sous forme active :
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
ASC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26)
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57)
fois par jour)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12)
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des Caractéristiques
de la pravastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
20
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg une AS
C: ↓ 69% (↓ 62 to ↓ 73)
fois par jour)
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 to ↓
79)
Simvastatine sous forme acide :
ASC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68)
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 to ↓
58)
Totalité des inhibiteurs de l’HMG
CoA- réductase sous forme active :
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
simvastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des Caractéristiques
de la simvastatine). Aucun
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
ASC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 to ↓
78)
(induction du CYP3A4)
La co-
administration de l’éfavirenz
avec l’atorvastatine, la pravastatine
ou la simvastatine n’a pas modifié
l’ASC ou la C
max
de l’éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
rosuvastatine est largement excrétée
par les féces; par conséquent, aucune
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
interaction avec l'éfavirenz n’est
attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral:
Ethinyloestradiol +
Norgestimate/Efavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Ethinyloestradiol :
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 8% (↑ 14 to ↓
25)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓
67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 to ↓
52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 to ↓
85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC
: ↓ 83% (↓ 79 to ↓
87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 to ↓
83)
C
min
: ↓
86%
(↓ 80 to ↓
90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz: aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de des effets
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs hormonaux
(voir rubrique 4.6).
n’est pas connue.
21
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Injection: Acétate de
Médroxyprogestérone /Efavirenz
(Dose unique de 150
mg d’ADMP
voie IM)
Lors d'une étude d'interaction
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
différence significative des paramètres
pharmacocinétiques de l'acétate de
médroxyprogestérone n'a été observée
entre les sujets recevant un traitement
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats
comparables ont été observés par
d’autres investigateurs,
bien que les
taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques
de progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
par
Etant donné que les données
disponibles sont limitées, une
méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs hormonaux
(voir rubrique 4.6).
Implant: Etonogestrel/Efavirenz
Une diminution de l'exposition à
l'étonogestrel est attendue (induction
de CYP3A4). Il y a eu des
notifications post-commercialisation
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée
en plus des contraceptifs hormonaux
(voir rubrique 4.6).
occasionnelles d’échecs à la
contraception chez les patientes
traitées par l'etonogestrel et exposées
à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
diminution de l’exposition à
l’immunosuppresseur est possible
(induction du CYP314). On ne
s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un
Un ajustement posologique de
l’immunos
uppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé de
surveiller étroitement les
concentrations de
impact sur l’exposition à
l’éfavirenz.
l’immunosuppresseur pendant au
moins deux semaines, (jusqu’à ce
que des concentrations stables soient
atteintes) lors de l’instauration ou de
l’arrêt du traitement avec l’éfavirenz.
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
Méthadone:
(Dose d’entretien , 35
-100 mg une
fois par jour/600 mg une fois par
jour)
ASC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66)
C
max
: ↓ 45% (↓ 25 to ↓
59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-
L’administration concomitante avec
l’éfavirenz doit être évitée en raison
du risque d’allongement de
l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3).
administration d’éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée
de 22% en moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
22
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
médicament
co-administratio
n avec l’éf
avirenz
Pourcentage moyen de variation de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Buprénorphine:
ASC
: ↓ 50%
Norbuprénorphine:
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz
En dépit de la diminution des
concentrations de buprénorhpine,
aucun patient n’a présenté de
syndrome de sevrage. Un
ajustement posologique de la
buprénorphine ou de l'éfavirenz peut
ne pas être nécessaire quand ils sont
co-administrés.
ASC: ↓ 71%
Efavirenz:
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
siginificative.
a
b
Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions
: L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs de
s cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-
infectés par le VIH et traités par l’éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie
en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-
vie de l’éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12
semaines après l’arrêt du traitement par l’éfavirenz.
Grossesse
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant, la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente
ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse
avant l'initiation de l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associat
ions comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des
comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas
été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent
dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque
potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant,
la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
23
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par
l’éfavirenz
.
Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les
circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200
mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproductiondes petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9.000
patients. Dans un sous-groupe de 1.008 patients adultes
ayant reçu 600
mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d’études
cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%),
sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux (voir rubrique 4.4). Les symptômes affectant le système nerveux
débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement
après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-
Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la
mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez
certains patients traités par éfavirenz.
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l’éfavirenz a été évalué lors d'un
essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine +
lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane :
102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane: 76 semaines). Dans
cette étude, l’analyse des données portant sur l’utilisation à long terme de l’éfavirenz n’a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévèré étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
24
après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie
en utilisant la convention suivante: très
fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥
1/100 à < 1/10); peu fréquent
(≥
1/1 000 à <
1/100); rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ) ; ou de fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
peu fréquent
Affections psychiatriques
fréquent
peu fréquent
hypersensibilité
hypertriglycéridémie*
hypercholestérolémie*
rêves anormaux, anxiété, dépression,
insomnie*
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
†
maniaques, réactions paranoïdes,
psychose ,
tentative de suicide, idée suicidaire,
catatonie*
délire , névrose , suicide
‡
‡
‡,*
Rare
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
†
d'origine cérébelleuse
, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse
(8,5 %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0
%)
agitation, amnésie, ataxie, coordination
anormale, convulsions, troubles de la pensée,
†
tremblement
encéphalopathie
peu fréquent
fréquence indéterminée
Affections oculaires
peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Affections vasculaires
fréquent
Affections gastro-intestinales
fréquent
peu fréquent
vision floue
acouphènes
, vertige
bouffées congestives
†
†
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
pancréatite
Augmentation de l'aspartate
aminotransférase (ASAT)*, augmentation de
l'alanine aminotransférase (ALAT)*,
augmentation de la gamma-
glutamyltransférase (GGT)*
hépatite aiguë
‡
,*
insuffisance hépatique
Affections hépatobiliaires
fréquent
peu fréquent
rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent
prurit
peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson
†
rare
dermatites photo allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
Gynécomastie
25
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
Fatigue
‡ ‡‡
*,
, voir rubrique
Description de certains effets indésirables
pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à
partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
‡
‡‡
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités
selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit
(version 2 Sept
2009)'
sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0
événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600
mg d’éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
par éfavirenz et inclus dans l’un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible
de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé
d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après a
voir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%et sont comparables
aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par
l'éfavirenz. Dans des études contrôlées sur 1 008 patients recevant un traitement antirétroviral
contenant de l'éfavirenz pendant une durée moyenne de 1,6 ans et sur 635 patients recevant un
traitement antirétroviral contrôle pendant une durée moyenne de 1,3 ans, la fréquence des effets
psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
(n=1 008)
1,6%
0,6%
0,4%
0,4%
0,4%
0,1%
Traitement contrôle
(n=635)
0,6%
0,3%
0%
0,3%
0,3%
0%
-
-
-
-
-
-
dépression sévère
idée suicidaire
tentative de suicide non fatale
comportement agressif
réactions paranoïdes
réactions maniaques
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
26
variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées
suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du
médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de
catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont
2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des
traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont
interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptome affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique
4.2). Il n’a pas été démo
ntré que la réduction ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Une ataxie et une encéphalopathie associées à des taux élevés d
’
éfavirenz, survenant des mois, voire
des années, après le début du traitement par l
’
éfavirenz, ont été rapportées après la mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l’
hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
D
es cas d’
ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux
au long cours
. Leur fréquence de survenue n’est pas conn
ue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : Des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1.008 patients traités par 600 mg
d’éfavi
renz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600
mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des
27
patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le
bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction
enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de
l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : L
ors d’études cliniques, dans un sous
-groupe de 1.008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des
éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique
incl
uant 57 enfants qui recevaient de l’éfavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption
cutanée a été rapportée chez 46% d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une
éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5.3% des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz. Bien que
les troubles affectant le système nerveux sont difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils
semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée
sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez
3,5% d'entre eux : il s'agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n'a présenté
de symptômes sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques. Des
diarrhées sont survenues chez six enfants sur dix neuf (32%), agés de trois à huit ans, qui prenaient de
l'éfavirenz en solution buvable en association avec du nelfinavir (20
–
30 mg/kg administrés trois fois
par jour) et un ou plusieurs INTI.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56
semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux
traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de
pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de STOCRIN, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
28
Le traitement d’un surdosage
p
ar l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon
activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz
n
on absorbée. L'éfavirenz n’a
pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’une dialyse en
traîne une élimination significative du produit dans le sang.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Code ATC : J05A G03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1
et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH
-2, ni les ADN polymérases
(α,
β, γ ou δ).
Electrophysiologie cardiaque
L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, positif contrôlé
versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets
sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière
de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le
géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association
entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement
QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongement de l’intervalle QTc,
la valeur moyenne
de l’allongement
d
e l’intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure
de
l’intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 après administration d’une dose journalière de 600
mg pendant 14 jours (voir rubrique
4.5).
Activité antivirale
L
a concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90
à 95% des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie,
in vitro,
entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d’acides a
minés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminée
s dans la transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine
-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
29
remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été
observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions
de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
ég
alement été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en
association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions
d’acides aminées dans la transcriptase i
nverse est indépendant des autres traitements antiviraux
associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
substitution au nive
au du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavirenz et présent
ant des signes d’échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également mo
ntrés résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L’éfavirenz n’a
pa
s été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm
3
, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG
364) menées pendant une période d’un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jam
ais reçu de traitement antirétroviral que chez les
patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires
chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été
de 600 mg en un
e prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000
mg toutes les 8 heures en
association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8
heures en l'absence d’un traitement associé par
l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études
suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006
est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1
266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm
3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60.250 copies/mL
. Les résultats d’efficacité de
l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse
30
(Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de
l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique,
laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés
comme ayant un taux d’ARN
-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les
données manquantes.
Tableau 3 :
Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
< 400 copies/mL
(95% I.C.
b
)
< 50 copies/mL
(95% I.C.
b
)
48 semaines
62%
(55%, 69%)
48%
(41%, 55%)
40%
(34%, 47%)
Médiane des variations
par rapport à la valeur
de base des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
c
)
48 semaines
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
Traitements
d
EFV + ZDV + 3TC
EFV + IDV
IDV + ZDV + 3TC
a
n
202
206
206
48 semaines
67%
(60%, 73%)
54%
(47%, 61%)
45%
(38%, 52%)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
I.C., intervalle de confiance.
c
E.S.M., erreur standard de la médiane.
d
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
b
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196
patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique
plasmatique
CD4.
400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
50 copies/mL et en termes d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
31
Tableau 4 :
Résultats d’effic
acité des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Médiane des variations
par rapport à la valeur
de base des CD4
cellules/
mm
3
(E.S.M.
d
)
Numéro de l'étude/
Traitements
b
Etude ACTG 364
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
EFV + INTIs
NFV + INTIs
Etude 020
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
IDV + INTIs
a
n
%
(95% I.C.
c
)
%
(95% I.C.
c
)
500 copies/mL
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
50 copies/mL
---
---
---
---
---
---
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
400 copies/mL
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
50 copies/mL
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
b
inverse; NFV, nelfinavir.
I.C., Intervalle de Confiance.
d
E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
c
Population pédiatrique:
l'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants
(3 à 16 ans) antérieurement trai
tés par des INTI. Elle permet d’étudier la pharmacocinétique, l'activité
antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un
ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée
en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur
l'analyse NC= F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/mL, après
48 semaines, est de 60% (I.C. 95% ; 47 à 72) et de 53% (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients
dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/mL. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a
augmenté de 63 ± 34,5 cellules/mm
3
par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était
similaire à celle observée chez les adultes.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
C
inq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100
et 1.600
mg d’éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6
et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C
max
et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu’à 1.600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est
pas tout à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état
d’
équilibre au bout de
6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C
max
, de la C
min
et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600
mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C
max
à l'état d’équilibre était
3,7 µM (29%) [moyenne
écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la
C
min
à l'état d’équilibre
était de 5,6
3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint
184
73
μM·h (40%)
.
de 12,9
32
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la C
max
après une dose unique de 240
mg d’éfavirenz solution buvable chez
des volontaires adultes et non infectés sont augmentés respectivement de 30% et 43%, après un repas
riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun.
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien
sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le
VIH-1. Les études
in vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études
in vitro
, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2
E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T,
variante génétique de l’isoenzyme CYP2B6
. Les conséquenc
es cliniques d’une telle association ne
sont pas connues ; cep
endant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables
liés à l’éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui sign
ifie qu’il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10
jours, s’est traduite par une
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies
d’élimination plus
courtes comparées à l'administration d'une dose unique est de 52 à 76 heures) (voir ci-dessous). Il a été
montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de
l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 2).
Bien que les données
in vitro
suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des
rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz
in vivo.
L'effet final de la co-administration
n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-
vie d’
élimination relativement longue,
moins 52 heures, tandis que la demi-
vie d’élimination est comprise entre 40
et 55 heures après
d’au
administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1%
de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée d
ans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d’une accumulation b
ien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
33
(Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si
une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la
pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patient
s d’origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personne
s âgées n’ont pas fait l'objet
d’études pharmacocinétique
s.
Population pédiatrique
Chez 17 enfants recevant une solution buvable expérimentale similaire à la formulation commerciale
et adaptée à la surface corporelle pour être équivalente à la dose adulte de 600 mg sous forme de
gélules, la Cmax à l'état d'équilibre est de 11,8
μM, la C
min à l'état d'équilibre est de 5,2
μM et l'aire
sous la courbe est de 188
μM·h. Sur un ensemble de six enfants agés de 3 à 5 ans qui étaient
observants à leur traitement, la moyenne de l'aire sous la courbe était de 147
μM·h., soit 2
3 %
inférieure à ce
qui était attendu. Aussi, dans le tableau 1, un dosage plus élevé d’éfavirenz en solution
buvable est recommandé pour ces plus jeunes enfants.
5.3
Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s’est pas avéré muta
gène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez
3 des 20
fœtus
/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un
fœtus
et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième
fœtus tandis qu’un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus
de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmat
iques d’aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Triglycérides à chaîne moyenne
34
Acide benzoïque (E210)
Arôme fraise/menthe [contient de l
’
alcool benzylique (E1519) et du propylène glycol (E1520)]
6.2
Incompatibilités
Sans objet
6.3
3 ans.
Durée de conservation
Après la première ouverture : 1 mois.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant
180 mL de solution buvable. Une seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur de
goulot à poussoir est fournie dans l'emballage.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
35
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 600
mg d’éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 249,6 mg de lactose (sous forme monohydratée)
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50
mg d’éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 20,8 mg de lactose (sous forme monohydratée)
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200
mg d’éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 83,2 mg de lactose (sous forme monohydratée)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Jaune foncé, oblong, embossé avec
l’inscription “225”
sur une face.
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Jaune, rond, embossé avec l’inscription “113” sur une face.
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Jaune, rond, embossé avec l’inscription “223” sur une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
STOCRIN es
t indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement d
e l'infection par
le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et
plus.
STOCR
IN n’a p
as été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm
3
ou dont les traitements
antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’
aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les
IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisa
ntes sur
36
l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements
incluant STOCRIN.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2
Posologie et mode d’administrat
ion
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
L’éfa
virenz doit être pris en associ
ation avec d’autres
médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d’améliorer la tolé
rance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes
La posologie recommandée de
l’éfavire
nz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise
quotidienne.
Ajustement posologique
Si
l’
éfavirenz est co-administré avec le voriconazole,
la dose d’entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d
’éfavirenz
doit être réduite de 50%, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le vor
iconazole,
la dose initiale d’
éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si
l’éfavirenz
est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d
’éfavirenz
à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de
3 à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne doivent être
administrés qu'aux enfants capables de les avaler.
Tableau 1 : Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*
Poids corporel
kg
13 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
Efavirenz
Dose (mg)
200
250
300
350
400
600
≥
40
L’é
favirenz est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L
a pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cepend
ant, comme moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excr
été sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.4).
37
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère, peuvent être traités à la posologie
habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose
-
dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de
3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d’administration
Il est recommandé de prendre STOCRIN à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz
observée suite à l’administration de STOCRIN avec de
la nourriture peut entraîner une augmentation
de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine,
l’
astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
l’
ergotamine, la
dihydroergotamine,
l’
ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de
l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des
effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple: troubles du rythme,
sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.5).
Patients avec :
-
des antécédents
familiaux de mort subite ou d’allongement congénital de l’intervalle QTc sur
l’électrocardiogramme, ou tout
e autre situation clinique connue
pour allonger l’intervalle QTc
;
- des antécédents f
amiliaux d’arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction
d’éjection du vent
ricule gauche ;
-
de fortes perturbations de l’équilib
re électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (pro
-arythmiques). Ces
médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution significative attendue des
concentrations plasmatiques de l’elbasvir et du graz
oprevir (voir rubrique 4.5). Cet effet est provoqué
par l
’induction du CYP3A4 ou de la P
-
gp par l’éfavirenz, et le résultat attendu est une perte de
réponse virologique de l’association elbasvir/grazoprevir.
38
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’
emploi
L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monoth
érapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/
antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance
croisée (voir rubrique 5.1).
La co-
administration d’éfavirenz avec
une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz,
de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l
’
éfavirenz peut diminuer significativement les
concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de
l
’
effet thérapeutique. La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l
’
éfavirenz n
’
est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec
l’éfavirenz
, les médecins doivent
consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu’il ait été démontré que l’
efficacité virologique d
’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommendations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en
raiso
n d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager séri
eusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d’intolérance on
t été résolus. Une monothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'
usage d’antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélére
r la guérison de ces
manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou
d’
ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du
traitement par l'éfavirenz, il convi
endra d’interrompre tous les
autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe
des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu
une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson)
pendant leur traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
39
risque accru
d’effets indésirables
graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère
était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les
patients doivent être i
nformés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dép
ression sévère, psychose
ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que
ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques
d’une poursuite du tr
aitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600
mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir
rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4
semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à
s’
améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d
’
apparition tardive, se manifestant notamment par une ataxie et une
encéphalopathie (troubles de la conscience, confusion, ralentissement psychomoteur, psychose, délire)
peut survenir des mois, voire des années, après le début du traitement par l
’
éfavirenz. Certains de ces
événements d
’
apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant des polymorphismes
génétiques du CYP2B6, qui sont associés à une augmentation des taux plasmatiques d
’
éfavirenz,
malgré une posologie standard de STOCRIN. Les patients présentant des signes et des symptômes
neurologiques graves doivent être évalués rapidement afin de déterminer si ces événements peuvent
être liés à l
’
utilisation de l
’
éfavirenz et si l
’
arrêt de STOCRIN est nécessaire.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez
des patients aya
nt des antécédents d’épileps
ie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques.
Dans une é
tude d’interaction, les concentrations plasmatiques de
carbamazépine ont diminué lors de
sa co-
administration avec l’éfavirenz
(voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout
patient ayant des antécéde
nts d’épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l’intervalle QTc
Un allongeme
nt de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’
éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1). Une alternative au traitement par éfav
irenz doit être envisagée lors de l’administration
concomitante d’un médicament présentant un risque connu de torsades
de pointes ou chez les patients
présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.
Effet de la nourriture
L
’administ
ration d
’éfavir
enz
avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique
4.8). Il est recommandé de prendre
l’éfavirenz
à jeun, de préférence au coucher.
40
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauratio
n du traitement par associati
on d’ant
irétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au
cours des premières semaines ou mois suivant l’instau
ration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii).
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué
et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la
maladie de Basedow
et l’hépatite au
to-immune
) ont également été rapportés dans le cadre d’une
restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces
événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée c
omme multifactorielle (incluant l’utilisation de corti
coïdes, la
con
sommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant
des cas d’ostéonécro
se ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par associatio
n d’antirétroviraux
au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter
un avis médical s’ils éprouvent des
douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cytochrome P450,
et d’une expérience cliniqu
e limitée chez les patients présentant une pathologie
hépatique chronique, l'
éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
Les
données de tolérance et d’ef
ficacité
de l’éfavirenz n’ont pas été établies chez des patient
s
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une association d
’antirétroviraux
présentent un risque accru de
développer des effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours
d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de
l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite
supérieure de la normale, l’intérêt d’un
traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte
41
le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du
traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
L
a pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux
. Cependant,
comme moins de 1% de
la dose d’éfavirenz est exc
rété sous forme inchangée dans les urines,
l'insuffisance rénale ne devrait a
voir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique
4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez le
s patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L
’éfavirenz n’a fait l'objet d’aucun
e évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux
pesant moins de 13 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de
3 ans.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46%) traités par éfavirenz pendant
une période de 48
semaines et étaient sévères chez trois d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra
d’adm
inistrer un traitement prophylact
ique à base d’antihistaminiq
ues appropriés avant de commencer
le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale d'éfavirenz qui ne contient pas de
lactose.
Sodium
Ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c
’
est-à-
dire qu
’
ils sont essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments e
t a
utres formes d’interaction
L’éfaviren
z est un inducteur
in vivo
de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu’ils sont
co-administrés avec l'éfavirenz.
In vitro,
l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
CYP2C9; cependant, une inhibition a également été observée
in vitro
et l'effet final de la co-
administration avec des susbstrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).
La pharmacocin
étique de l'éfavirenz risque d’êt
re augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d’autres médi
caments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6.
42
Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de
Ginkgo biloba
et le
Millepertuis)
qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de
Ginkgo biloba
n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L
’
administration concomitante de l
’
éfavirenz et du métamizole, un inducteur enzymatique
métabolique dont celui du CYP2B6 et du CYP3A4, peut induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l
’
éfavirenz avec une diminution potentielle de l
’
efficacité clinique. Par conséquent, la
prudence est recommandée lorsque le métamizole et l
’
éfavirenz sont administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou la concentration en médicament doivent être surveillées de façon appropriée.
Médicaments qui allongent
l’intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en
cas d’
administration concomitante avec des médicaments pouvant
entraîner un allongement
de l’intervalle QT
c et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques
de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des
antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et
triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide,
certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L’éfavire
nz ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride,
midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
L’éfavir
enz ne doit pas être administré avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution
significative attendue des concentrations p
lasmatiques de l’elbasvir et
du grazoprevir provoquée par
l’induction des enzymes métabolisant le médicament
et/ou des protéines de transport, et entraînant
ainsi une perte de réponse virol
ogique de l’associ
ation elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.5).
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
La co-administ
ration de l’éfavirenz et de millepertuis ou de préparatio
ns à base de plantes contenant
du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques
d’éf
avirenz peuvent être
diminuées par l’utilisa
tion concomitante de millepertuis en raison
d’u
ne induction par le millepertuis
des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de tr
ansport. Si le traitement d’un
patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être
faite ainsi que, si po
ssible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavi
renz
peuvent augme
nter à l’arrêt du
Millepertuis et la dose d
’
éfavirenz peut nécessiter un ajustement.
L’effet inducteur du mill
epertuis peut persister au moins 2 semaines après l
’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions
entre l’éfavir
enz et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les
inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listés dans le tableau 2 ci-
dessous (une augmentation est indiquée par
“↑”, une dimi
nut
ion par “↓”, un
e absence de changement
par “↔”,
toutes les 8 ou 12 heures pa
r “q8h” ou “q12h”). S’ils sont disponibles, les intervalles de
confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études
présentées ont été conduites chez des sujets sains.
43
Tableau 2 : Intera
ctions entre l’éfavirenz et
les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/200 mg
une fois par jour/600 mg une fois
par jour, tous administrés avec de la
nourriture)
Atazanavir (pm):
ASC: ↔* (↓9 to ↑10)
C
max
: ↑17%* (↑8 to ↑27)
C
min
: ↓42%* (↓31 to ↓
51)
Atazanavir (pm):
l’éfavirenz
avec l’atazanavir/ritonavir n’est pa
s
recommandée. Si la co-administration
de l’atazana
vir avec les INNTI est
nécessaire, une augmentation à la fois
d
e la dose d’atazanavir et de ritonavir
respectivement à 400 mg et à 200 mg,
La co-
administration de
ASC: ↔*/** (↓10 to ↑26)
C
max
: ↔*/** (↓5 to ↑26)
C
min
: ↑ 12%*/** (↓16 to ↑49)
(induction du CYP3A4).
en association avec l’éfavirenz peut
être envisagée sous surveillance
médicale étroite.
* comparé à l’atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait impacter
négativement l’efficacité de
l’atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
(300 mg deux fois par jour*/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
* plus faibles que la dose
recommandée, des résultats
similaires sont attendus avec les
posologies recommandées.
Darunavir:
ASC:
↓ 13%
C
min
: ↓ 31%
C
max
: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
L'éfavirenz en association avec le
darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg
une fois par jour peut résulter en une
C
min
du darunavir sous optimale. Si
l'éfavirenz doit être utilisé en
association avec darunavir/ritonavir,
la posologie de darunavir/ritonavir
doit être de 600 mg/100 mg deux fois
par jour. Cette association doit être
utilisée avec précaution. Se référer
également à la rubrique ci-dessous
relative au ritonavir.
ASC: ↑ 21%
C
min
: ↑ 17%
C
max
:
↑
15%
(inhibition du CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
(700 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Efavirenz
Fosamprenavir/Saquinavir/
Efavirenz
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Interaction non étudiée.
Interaction non étudiée.
Aucun ajustment posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments. Se
référer à la rubrique ci-dessous
relative au ritonavir.
Aucun ajustment posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Non recommandé car on s’attend à ce
que l’exposition aux deux IPs soit
diminuée significativement.
44
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Indinavir:
ASC :
↓ 31% (↓ 8 to ↓ 47)
C
min
: ↓ 40%
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Indinavir/Efavirenz
(800 mg q8h/200 mg une fois par
jour)
Une baisse similaire de l’exposition
à l’indinavir a été observée lorsque
1000 mg d’indinavir ont été
administrés toutes les 8 heures avec
600 mg d’
éfavirenz par jour.
(induction du CYP3A4)
Efavirenz:
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Indinavir/ritonavir/Efavirenz
(800 mg deux fois par jour/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
par jour)
Indinavir:
Bien que les conséquences cliniques
de concentrations en indinavir
diminuées n'aient pas été établies,
l'importance de l'interaction
pharmacocinétique observée devra
être prise en considération lorsque le
traitement associe l'éfavirenz et
l'indinavir.
Aucun ajustement posologique de
l’éfavirenz n’est nécessaire quand il
est administré en association avec
l’indinavir ou avec
l’indinavir/ritonavir.
Voir ci-dessous la ligne concernant le
ritonavir.
ASC: ↓ 25% (↓ 16 to ↓ 32)
b
b
C
max
: ↓ 17% (↓ 6 to ↓ 26)
b
C
min
: ↓ 50% (↓ 40 to ↓ 59)
Efavirenz:
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
La moyenne géométrique de la C
min
de l'indinavir (0,33 mg/L) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus
élevée que la moyenne historique de
la C
min
(0,15 mg/L) de l'indinavir
administré seul à la dose de 800 mg
toutes les 8 heures. Chez les patients
infectés par le VIH (n=6), les
paramètres pharmacocinétiques de
l'indinavir et de l’éfavirenz ont été
dans l’ensemble comparables à ceux
obtenus chez les volontaires sains.
Capsules molles de
lopinavir/ritonavir ou solution
buvable/Efavirenz
Comprimés de Lopinavir/ritonavir /
Efavirenz
(400/100 mg deux fois par jour/600
mg une fois par jour)
(500/125 mg deux fois par jour/600
mg une fois par jour)
Diminution substantielle de
Lors d'une association avec éfavirenz,
une augmentation de la posologie de
lopinavir/ritonavir en capsules molles
ou en solution buvable de 33% devra
être envisagée (4 gélules/~6,5 mL
deux fois par jour au lieu de
3 gélules/5 mL deux fois par jour).
Une attention est recommandée car
cet ajustement posologique pourrait
l’exposition au lopinavir.
Concentrations du lopinavir :
↓ 30
-
40%
Concentrations du lopinavir:
similaires à lopinavir/ritonavir
400/100 mg deux fois par jour sans
éfavirenz.
s’avérer insuffisant chez certains
patients. La posologie des comprimés
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux fois
par jour lors de la coadministration
avec l’éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
45
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Nelfinavir:
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Nelfinavir/Efavirenz
(750 mg q8h/600 mg une fois par
jour)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↑ 20% (↑ 8 to ↑ 34)
C
max
: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 33)
L’association a été généralement
bien tolérée.
Ritonavir:
Ritonavir/Efavirenz
(500 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Lors de l’utilisation de l’éfavirenz
avec de faibles doses de ritonavir, la
Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 to ↑ 33)
Soir ASC: ↔
Matin C
max
: ↑ 24% (↑ 12 to ↑ 38)
Soir C
max
: ↔
b
Matin C
min
: ↑ 42% (↑ 9 to ↑ 86)
b
Soir C
min
: ↑ 24% (↑ 3 to ↑ 50)
Efavirenz:
possibilité d’une augmentation de
l’incidence des effets indésirables liés
à l’éfavirenz doit être prise en compte
du fait de possibles interactions
pharmacodynamiques.
ASC: ↑ 21% (↑ 10 to ↑ 34)
C
max
: ↑ 14% (↑ 4 to ↑ 26)
b
C
min
: ↑ 25% (↑ 7 to ↑
46)
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L’administration d’éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n’était pas bien tolérée
(survenue par exemple de
sensations vertigineuses, nausées,
paresthésie et élévation des
enzymes hépatiques). Il n’y a pas
suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l’éfavirenz administré avec de
faibles doses de ritonavir (100 mg
une ou deux fois par jour).
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n’est dis
ponible pour
faire une recommandation
posologique. Se référer aussi à la
ligne ci-dessus relative au ritonavir.
L’utilisation de l’éfavirenz associé au
saquinavir comme seul inhibiteur de
protéase n’est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
(100 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Maraviroc :
ASC
12
: ↓ 45%
Se référer au Résumé des
Caractéristiques des Produits
contenant du maraviroc.
(↓ 38 à ↓ 51)
C
max
:
↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d’éfavirenz
n’ont pa été mesurée, aucun effet
n’est attendu.
Raltegravir :
ASC
: ↓ 36%
C
12
: ↓ 21%
C
max
:
↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)
Inhibiteur d’intégrase
Raltegravir/Efavirenz
(400 mg dose unique/ -)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour le raltegravir.
46
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
INTIs and INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d’interaction
spécifique n’a été réalisée
avec
l’éfavirenz et des INTIs autres que
la lamivudine, la zidovudine et le
ténofovir disoproxil. Aucune
interaction cliniquement
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
significative n’est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
autre voie que l’éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l’utilisation de deux
INNTIs n’a pas montré de bénéfi
ce en
termes d’efficacité et de sécurité
d’emploi, la co
-administration de
l’éfavirenz et d’un autre INNTI n’est
pas recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
(800 mg 3 fois par jour/600 mg une
fois par jour)
Bocéprévir:
ASC : ↔ 19%*
C
max
: ↔ 8%
C
min
: ↓ 44%
Efavirenz:
ASC : ↔ 20%
C
max
: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir)
*0-8 heures
Le creux des concentrations
plasmatiques du bocéprévir a diminué
lors de l'administration concomitante
d'éfavirenz. Le résultat clinique de
cette diminution observée du creux
des concentrations plasmatiques du
bocéprévir n'a pas été évalué
directement.
L'absence d'effet (↔) équivaut à
une diminution de l'estimation du
rapport moyen ≤20 % ou une
augmentation de l'estimation du
rapport moyen ≤25
%
Télaprévir/Efavirenz
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg une
fois par jour)
Télaprévir (relative au 750 mg
toutes les 8h):
En cas de coadministration
d'éfavirenz et de télaprévir, on doit
utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes
les 8 heures.
ASC : ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)
C
max
: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)%
Efavirenz:
ASC : ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)
C
max
: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)
C
min
: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)%
(induction du CYP3A par
l'éfavirenz)
47
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Siméprévir:
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Siméprévir/Efavirenz
(150 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
ASC: ↓ 71% (↓ 67 to ↓ 74)
C
max
: ↓ 51% (↓ 46 to ↓ 56)
C
min
: ↓ 91% (↓ 88 to ↓ 92)
Efavirenz:
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
L'absence d'effet (↔) équivaut à
une diminution de l'estimation du
L'administration concommittante de
siméprévir avec de l'éfavirenz induit
une diminution significative des
concentrations plasmatiques du
siméprévir du fait d'une induction du
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
conduire à une perte de l'efficacité
thérapeutique du siméprévir. La co-
administration du siméprévir et de
l'éfavirenz n'est pas recommandée.
rapport moyen ≤20 % ou une
augmentation de l'estimation du
rapport moyen ≤25%
(induction enzymatique du
CYP3A4)
Elbasvir/Grazoprevir
Elbasvir:
ASC
: ↓54%
C
max
: ↓45%
Grazoprevir:
ASC
: ↓83%
C
max
:
↓
87%
L’adm
inistration concomittante de
STOCRIN avec elbasvir/grazoprevir
est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)
car elle peut entraîner une perte de la
réponse virologique de
elbasvir/grazoprevir. Cette perte est
due à une diminution significative des
concentrations plasmatiques de
l’elbasvir et du grazoprevir provoquée
par l’induction
du CYP3A4 ou de la
P-gp (se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de
elbasvir/grazoprevir pour des
informations supplémentaires).
Sofosbuvir/velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Sofosbuvir:
C
max
↑38%
Velpatasvir
ASC ↓
53%
C
max
↓
47%
C
min
↓
57%
La co-administration
d’efavirenz/emtricitabine/t
énofovir
disoproxil avec sofosbuvir/velpatasvir
a montré une diminution significative
des concentrations plasmatiques du
velpatasvir du fait de
l’induction du
CYP3A
par l’é
favirenz, qui peut
conduire à une perte de l’efficacité
Effet attendu :
↓
Voxilaprevir
thérapeutique du velpatasvir. Bien
que non étudiée, une diminution
similaire de l’exposition au
voxilaprevir est attendue. La co-
administration de STOCRIN avec
sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
n’es
t pas recommandée (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit de sofosbuvir/velpatasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
pour des informations
supplémentaires).
48
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
glécaprévir
pibrentasvir
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Glécaprévir/pibrentasvir
↓
↓
L'administration concomitante de
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l'éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations
plasmatiques de glécaprévir et de
pibrentasvir conduisant à une
réduction de l
’
effet thérapeutique. La
coadministration de glécaprévir
/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de glécaprévir
/pibrentasvir pour plus d
’
information.
Antibiotiques
Azithromycin/Efavirenz
Aucune interaction
(600 mg en dose unique/400 mg une pharmacocinétique cliniquement
fois par jour)
significative.
Clarithromycine/Efavirenz
(500 mg q12h/400 mg une fois par
jour)
Clarithromycine :
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
La signification clinique de ces
variations de concentrations
ASC: ↓ 39% (↓ 30 to ↓ 46)
C
max:
↓ 26% (↓ 15 to ↓ 35)
14-hydroxymétabolite de
clarithromycine :
plasmatiques de clarithromycine n’est
pas connue. Un traitement alternatif à
la clarithromycine (par exemple,
azithromycine) peut être envisagé.
ASC: ↑ 34% (↑ 18 to ↑ 53)
C
max
:
↑ 49% (↑ 32 to ↑ 69)
Efavirenz :
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
ASC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 3 to ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s’est
développé chez 46%
des volontaires non infectés lors
d’un traitement associant l’éfavirenz
à la clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides (i.e.
érythromycine)/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n’est disponible pour
faire une recommandation
posologique.
49
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
(300 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Rifabutine :
ASC: ↓ 38% (↓ 28 to ↓ 47)
C
max
:
↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46)
C
min
: ↓ 45% (↓ 31 to ↓ 56)
Efavirenz:
La dose journalière de rifabutine doit
être augmentée de 50% si elle est
administrée en association avec
l’éfavirenz. Il faudra envisager de
doubler la dose de rifabutine
ASC: ↔
C
max
:
↔
C
min
: ↓
12
% (↓ 24 to ↑ 1)
(Induction du CYP3A4)
lorsqu’elle est administrée 2 ou 3
fois
par semaine en association avec
l’
éfavirenz. L'effet clinique de cet
ajustement posologique n'a pas été
suffisamment évalué. La tolérance
individuelle et la réponse virologique
doivent être prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz
(600 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Efavirenz :
En cas d’association avec la
rifampicine chez les patients pesant
50 kg ou plus, une augmentation de la
ASC: ↓ 26% (↓ 15 to ↓ 36)
C
max
:
↓ 20% (↓ 11 to ↓ 28)
C
min
: ↓ 32% (↓ 15 to ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du
CYP2B6)
posologie journalière d’éfavirenz
ju
squ’à 800
mg peut induire une
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg prise
sans rifampicine. L’effet clinique de
cet ajustement posologique n’a pas
été évalué de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance et la
réponse virologique individuelles.
(voir rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire. pour la
rifampicine, y compris à 600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
(200 mg q12h/600 mg une fois par
jour)
Itraconazole :
Aucune recommandation posologique
ASC: ↓ 39% (↓ 21 to ↓ 53)
C
max
:
↓ 37% (↓ 20 to ↓ 51)
C
min
: ↓ 44% (↓ 27 to ↓ 58)
(diminution des concentrations
d’itraconazole ne peut être faite, un
autre traitement antifongique devra
être envisagé.
d’itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: ↓ 37% (↓ 14 to ↓
55)
C
max
: ↓ 35% (↓ 12 to ↓ 52)
C
min
: ↓ 43% (↓ 18 to ↓ 60)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole/Efavirenz
--/400 mg une fois par jour
Posaconazole :
L’utilisation
concomitante de
posaconazole avec l'éfavirenz doit
être évitée, à moins que le bénéfice
soit supérieur au risque.
ASC: ↓ 50%
C
max
:
↓ 45%
(induction de l'UDP-G)
50
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Voriconazole :
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Voriconazole/Efavirenz
(200 mg deux fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Lorsque l’éfavirenz est co
-administré
avec le voriconazole, la dose
ASC: ↓ 77%
C
max
:
↓ 61%
Efavirenz :
d’entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg deux fois par
ASC: ↑ 44%
C
max
:
↑ 38%
Voriconazole/Efavirenz
(400 mg deux fois par jour/300 mg
une fois par jour)
Voriconazole :
C
max
:
↑ 23%
Efavirenz :
jour et celle de l’éfavirenz doit être
réduite de 50%, soit 300 mg une fois
par jour. En cas d’arrêt du traitement
ASC: ↓ 7% (↓ 2
3 to
↑ 13) *
(↓ 1 to ↑ 53) *
par le voriconazole, la posologie
init
iale d’éfavirenz doit être
réintroduite.
ASC: ↑ 17% (↑ 6 to ↑ 29)
**
C
max
:
↔**
*compare à 200 mg deux fois par
jour seul
** compare à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz
(200 mg une fois par jour/400 mg
une fois par jour)
Kétoconazole et autres
antifongiques imidazolés
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Interaction non étudiée.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Aucune
donnée n’est disponible
faire une recommandation
posologique.
pour
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Efavirenz
(4 comprimés d
’
antipaludéen
20/120 mg deux fois par jour
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
une fois par jour)
Artémether :
ASC: ↓
51%
C
max
: ↓
21%
Dihydroartémisinine :
ASC: ↓
46%
C
max
: ↓
38%
Luméfantrine :
ASC: ↓
21%
C
max
: ↔
Efavirenz :
ASC: ↓
17%
C
max
: ↔
(induction du CYP3A4)
Atovaquone:
Une diminution des concentrations
d’artémether, de dihydroartémisinine
ou de luméfantrine pouvant entraîner
une
diminution de l’efficacité
antipaludique, une attention est
recommandée lorsque
l’éfavirenz et
les comprimés
d
’artémether/luméfantrine sont
coadministrés.
Atovaquone et hydrochlorure de
proguanil /Efavirenz
(250 mg/100 mg en dose
unique/600 mg une fois par jour)
ASC: ↓ 75% (↓ 62 to ↓
84)
C
max
: ↓ 44% (↓ 20 to ↓
61)
Proguanil:
L'administration concomitante
d'atovaquone/proguanil avec
l'éfavirenz doit être évitée.
ASC: ↓ 43% (↓ 7 to ↓
65)
C
max
: ↔
ANTI-ACIDES
Anti-
acides à base d’hydroxyde
d’aluminium, d’hydroxyde
de
magnésium ou de
siméthicone/Efavirenz
(30 mL en dose unique/400 mg en
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
L'absorption de l'éfavirenz n’a été
affectée ni par les antiacides à base
d’hydroxyde d’aluminium/de
magnésium, ni par la famotidine.
La co-
administration de l’éfavirenz
avec les autres médicaments
modifiant le pH gastrique ne devrait
pas affecter l'absorption de
l'éfavirenz.
51
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
ANTIDEPRESSEURS
Lorazepam/Efavirenz
(2 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Lorazepam:
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↑ 7% (↑ 1 to ↑ 14)
C
max
:
↑ 16% (↑ 2 to ↑ 32)
Ces modifications n’ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Acénocoumarol/Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
concentrations plasmatiques et les
effets de la warfarine ou de
l'acénocoumarol sont
potentiellement augmentés ou
Un ajustement posologique de la
warfarine ou de l'acénocoumarol peut
être nécessaire.
diminués par l’éfavirenz.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
(400 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Carbamazépine:
Aucune recommandation posologique
ne peut être faite. Un autre traitement
anticonvulsivant devra être envisagé.
Les concentrations plasmatiques de
carbamazépine devront être
surveillées régulièrement.
ASC: ↓ 27% (↓ 20 to ↓ 33)
C
max
: ↓ 20% (↓ 15 to ↓ 24)
C
min
: ↓ 35% (↓ 24 to ↓ 44)
Efavirenz :
ASC: ↓ 36% (↓ 32 to ↓ 40)
C
max
: ↓ 21% (↓ 15 to ↓ 26)
C
min
: ↓ 47% (↓ 41 to ↓ 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d’éfavirenz
:
induction du CYP3A4 et du
CYP2B6).
A l'état d’équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la C
max
et la C
min
du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élev
ées d’éfavirenz
ou de carbamazépine n’a pas été
étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres
anticonvulsivants qui sont des
substrats des isoenzymes CYP450
Interaction non étudiée. Il peut y
avoir une réduction ou une
augmentation des concentrations
plasmatiques de phénytoïne, de
Lorsque l’éfavirenz est co
-administré
avec un anticonvulsivant qui est un
substrat des isoenzymes CYP450, des
contrôles réguliers des concentrations
phénobarbital ou d’autres
médicaments anticonvulsivants qui
sont des substrats des isoenzymes
CYP450 lors de la co-
d’anticonvulsivants devront être
effectués.
administration avec l’éfavirenz.
Acide valproïque/Efavirenz
(250 mg deux fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Aucun effet cliniquement
Aucun ajustement posologique n’est
significatif sur la pharmacocinétique nécessaire pour l'éfavirenz. Les
patients doivent être suivis pour le
d’éfavirenz. Des données limitées
suggèrent qu’il n’y
a
pas d’effet
contrôle des crises d’épilepsie.
cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l'acide
valproïque.
52
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Interaction non étudiée. Aucune
interaction cliniquement
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Vigabatrine/Efavirenz
Gabapentine/Efavirenz
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
significative n’est attendue puisque
la vigabatrine et la gabapentine sont
éliminées exclusivement sous forme
inchangée par voie urinaire et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d’élimination
que l’éfavirenz.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline:
(50 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 39% (↓ 27 to ↓ 50)
fois par jour)
C
max
: ↓ 29% (↓ 15 to ↓ 40)
C
min
: ↓ 46% (↓ 31 to ↓ 58)
Efavirenz:
L’augmentation de la dose de
sertraline doit être guidée par la
réponse clinique. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
ASC: ↔
C
max
: ↑ 11% (↑ 6 to ↑ 16)
C
min
: ↔
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction
(20 mg une fois par jour/600 mg une pharmacocinétique cliniquement
fois par jour)
significative.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
fluoxétine présente un profil
métabolique similaire à la
Aucun ajustement posolog
ique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
paroxétine, c’est à dire un effet
inhibiteur puissant sur le CYP2D6,
une absence d’interaction e
st
également attendue pour la
fluoxétine.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion:
Bupropion/Efavirenz
AS
C: ↓ 55% (↓ 48 to ↓ 62)
[150 mg en dose unique (libération
prolongée)/600 mg une fois par jour C
max
: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 47)
]
Hydroxybupropion:
ASC: ↔
C
max
: ↑ 50% (↑ 20 to ↑ 80)
(induction du CYP2B6)
Les augmentations posologiques de
bupropion doivent être guidées par la
réponse clinique, mais la posologie
maximale recommandée de
bupropion ne doit pas être dépassée.
Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
(10 mg en dose unique/600 mg une
fois par jour)
Cétirizine:
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire pour ces médicaments.
ASC: ↔
C
max
: ↓ 24% (↓ 18 to ↓ 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
53
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
(240 mg une fois par jour/600 mg
une fois par jour)
Diltiazem :
ASC: ↓ 69% (↓ 55 to ↓ 79)
C
max
: ↓ 60% (↓ 50 to ↓ 68)
C
min
: ↓ 63% (↓ 44 to ↓ 75)
Désacetyl diltiazem :
Un ajustement posologique du
diltiazem doit être guidé par la
réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit du diltiazem). Aucun
ASC: ↓ 75% (↓ 59 to ↓ 84)
C
max
: ↓ 64% (↓ 57 to ↓ 69)
C
min
: ↓ 62% (↓ 44 to ↓ 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ajustement posologique n’est
nécessaire pour l’éfavirenz.
ASC: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)
C
max
: ↓ 28% (↓ 7 to ↓ 44)
C
min
: ↓ 37% (↓ 17 to ↓ 52)
Efavirenz :
ASC: ↑ 11% (↑ 5 to ↑ 18)
C
max
: ↑ 16% (↑ 6 to ↑ 26)
C
min
: ↑ 13% (↑ 1 to ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L’augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l’éfavirenz
n’est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
and Nicardipine
Interaction non étudiée. Quand
l’éfavirenz est co
-administré avec
un inhibiteur calcique qui est un
Un ajustement posologique des
inhibiteurs calciques doit être guidé
par la réponse clinique (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
substrat de l’enzyme CYP3A4, il
existe un risque potentiel de
réduction de la concentration
Produit de l’inhibiteur calcique).
plasmatique de l’inhibiteur calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l’HMG Co
-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
(10 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 43% (↓ 34 to ↓ 50)
fois par jour)
C
max
: ↓ 12% (↓ 1 to ↓ 26)
2-hydroxy atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de
l’atorvastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des Caractéristiques
de l’atorvastatine
). Aucun ajustement
ASC: ↓ 35% (↓ 13 to ↓ 40)
C
max
: ↓ 13% (↓ 0 to ↓ 23)
4-hydroxy atorvastatine :
ASC: ↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31)
C
max
: ↓ 47% (↓ 9 to ↓ 51)
Totalité des inhibiteurs de l’HMG
CoA- réductase sous forme active
:
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
ASC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41)
C
max
: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26)
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg une
ASC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57)
fois par jour)
C
max
: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12)
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire (voir
le Résumé des Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
54
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
(40 mg une fois par jour/600 mg une AS
C: ↓ 69% (↓ 62 to ↓ 73)
fois par jour)
C
max
: ↓ 76% (↓ 63 to ↓
79)
Simvastatine sous forme acide :
ASC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68)
C
max
: ↓ 51% (↓ 32 to ↓
58)
Totalité des inhibiteurs de l’HMG
CoA- réductase sous forme active :
Les taux de cholestérol devront être
surveillés régulièrement. Un
ajustement posologique de la
simvastatine peut être nécessaire (voir
le Résumé des Caractéristiques de la
simvastatine). Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire pour
l’éfavirenz.
ASC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68)
C
max
: ↓ 62% (↓ 55 to ↓
78)
(induction du CYP3A4)
La co-
administration de l’éfavirenz
avec l’atorvastatine, la pravastatine
ou la simvastatine n’a pas modifié
l’ASC ou la C
max
de l’éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz
Aucun ajustement posologique n’est
Interaction non étudiée. La
rosuvastatine est largement excrétée nécessaire pour ces médicaments.
par les féces; par conséquent,
aucune interaction avec l'éfavirenz
n’est attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral:
Ethinyloestradiol +
Norgestimate/Efavirenz
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
jour/600 mg une fois par jour)
Ethinyloestradiol :
ASC: ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 8% (↑ 14 to ↓
25)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: ↓ 64% (↓ 62 to ↓
67)
C
max
: ↓ 46% (↓ 39 to ↓
52)
C
min
: ↓ 82% (↓ 79 to ↓
85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC
: ↓ 83% (↓ 79 to ↓
87)
C
max
: ↓ 80% (↓ 77 to ↓
83)
C
min
: ↓
86%
(↓ 80 to ↓
90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz: aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée en
plus des contraceptifs hormonaux
(voir rubrique 4.6).
effets n’est pas connue.
55
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
Injection: Acétate de
Médroxyprogestérone /Efavirenz
(Dose unique de 150
mg d’ADMP
voie IM)
par
Lors d'une étude d'interaction
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
différence significative des
paramètres pharmacocinétiques de
l'acétate de médroxyprogestérone n'a
été observée entre les sujets recevant
un traitement antirétroviral contenant
de l'éfavirenz et les sujets ne recevant
pas de traitement antirétroviral. Des
résultats comparables ont été observés
par d’autres investigateurs
, bien que
les taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude.
Dans les deux études, les taux
plasmatiques de progestérone sont
restés bas chez les sujets recevant
l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Etant donné que les données
disponibles sont limitées, une
méthode de contraception mécanique
fiable doit être utilisée en plus des
contraceptifs hormonaux (voir
rubrique 4.6).
Implant: Etonogestrel/Efavirenz
Une diminution de l'exposition à
l'étonogestrel est attendue
(induction de CYP3A4). Il y a eu
des notifications post-
commercialisation occasionnelles
Une méthode de contraception
mécanique fiable doit être utilisée en
plus des contraceptifs hormonaux
(voir rubrique 4.6).
d’échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel
et exposées à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
par le CYP3A4 (par exemple
ciclosporine, tacrolimus,
sirolimus)/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
diminution de l’exposition à
l’immunosuppresseur est possible
(induction du CYP314). On ne
s’attend pas à ce que les
immunosuppresseurs aient un
Un ajustement posologique de
l’immu
nosuppresseur peut être
nécessaire. Il est recommandé de
surveiller étroitement les
concentrations de
impact sur l’exposition à
l’éfavirenz.
l’immunosuppresseur pendant au
moins deux semaines, (jusqu’à ce que
des concentrations stables soient
atteintes) lors de l’instauration ou de
l’arrêt du traitement avec l’éfavirenz.
56
Médicament par classes
thérapeutiques
(dose)
Effets sur les concentrations de
médicament
Pourcentage moyen de variation
de
l’ASC, la
C
max
, la C
min
avec
intervalles de confiance si
disponibles
a
(mécanisme)
Recommandations concernant la
co-
administration avec l’éfavirenz
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
Méthadone:
(Dose d’entretien , 35
-100 mg une
fois par jour/600 mg une fois par
jour)
ASC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66)
C
max
: ↓ 45% (↓ 25 to ↓
59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des
toxicomanes infectés par le VIH, la
co-
administration d’éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus.
La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne
pour atténuer les symptômes de
sevrage.
Buprénorphine:
L’administration concomitante avec
l’éfavirenz doit être évitée en raison
du risque d’allongement de
l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3).
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz
ASC: ↓ 50%
Norbuprénorphine:
En dépit de la diminution des
concentrations de buprénorhpine,
aucun patient n’a présenté de
syndrome de sevrage. Un ajustement
posologique de la buprénorphine ou
de l'éfavirenz peut ne pas être
nécessaire quand ils sont co-
administrés
ASC: ↓ 71%
Efavirenz:
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
siginificative.
a
b
Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions
: L’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs
des cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-
infectés par le VIH et traités par l’éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie
en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-
vie de l’éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12
semaines après l’arrêt du traitement par l’éfavirenz.
Grossesse
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant, la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente
ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse
avant l'initiation de l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associ
ations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des
comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
57
rapportés avec une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas
été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent
dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque
potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant,
la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par
l’éfavirenz
.
Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les
circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200
mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9.000
patients. Dans un sous-groupe de 1.008 patients adultes
ayant reçu 600
mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d’étu
des cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%),
sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement
peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières
semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients
traités par éfavirenz.
L’administration d’éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l’exposition à
58
l’éfavirenz et peut entraîner une aug
mentation de la fréquence des effets indésirables (voir
rubrique 4.4).
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l’
éfavirenz été évalué lors d'un essai
clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine
(n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102
semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans
cette étude, l’analyse des données portant sur l’utilisation à long terme de l’éfavirenz n’a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie
en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥
1/100 à < 1/10); peu fréquent
(≥
1/1 000 à < 1/100);
rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; ou de fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
peu fréquent
Affections psychiatriques
fréquent
peu fréquent
hypersensibilité
hypertriglyceridémie*
hypercholesterolémie*
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
†
maniaques, réactions paranoïdes,
psychose ,
tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
délire , névrose , suicide
‡
‡
‡,*
rare
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
†
d'origine cérébelleuse
, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5
%), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
†
convulsions, troubles de la pensée,
tremblement
encéphalopathie
peu fréquent
fréquence indéterminée
Affections oculaires
peu fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
Affections vasculaires
fréquent
Affections gastro-intestinales
fréquent
peu fréquent
vision floue
acouphènes
, vertige
bouffées congestives
†
†
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
Pancréatite
59
Affections hépatobiliaires
fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
(ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase (GGT)*
hépatite aiguë
‡
,*
insuffisance hépatique
éruptions cutanées (11,6 %)*
prurit
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson*
dermatites photo allergiques
†
peu fréquent
rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
fréquent
peu fréquent
rare
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
Fatigue
*,
,
‡ ‡‡
voir rubrique
Description de certains effets indésirables
pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à
partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
‡
‡‡
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités
par éfavirenz et inclus dans l’un des 16 essais clini
ques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie
selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit
(version 2 Sept
2009)'
sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0
événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600
mg d’éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent
au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du trai
tement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïd
es appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18% et sont comparables
aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
60
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par
l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont
détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
(n=1 008)
1,6%
0,6%
0,4%
0,4%
0,4%
0,1%
Traitement contrôle
(n=635)
0,6%
0,3%
0%
0,3%
0,3%
0%
-
-
-
-
-
-
dépression sévère
idée suicidaire
tentative de suicide non fatale
comportement agressif
réactions paranoïdes
réactions maniaques
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées
suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du
médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de
catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont
2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des
traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont
interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez les sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptome affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique
4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction
ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Une ataxie et une encéphalopathie associées à des taux élevés d
’
éfavirenz, survenant des mois, voire
des années, après le début du traitement par l
’
éfavirenz, ont été rapportées après la mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
61
l’hépatite auto
-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
D
es cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez de
s patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux
au long cours
. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique
4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : Des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1.008 patients traités par 600 mg
d’éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étu
de 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600
mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2% des
patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le
bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction
enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de
l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : L
ors d’études cliniques, dans un sous
-groupe de 1 008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d’amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des
éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique
incluant 57
enfants qui recevaient de l’éfavirenz pendant une période de 48
semaines, une éruption
cutanée a été rapportée chez 46% d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une
éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5,3% des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz. Bien que
les troubles affectant le système nerveux soient difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils
semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée
sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez
3,5% d'entre eux: il s'agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n'a présenté de
symptômes sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56
semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par
62
éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies
hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de STOCRIN, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assist
ance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon
activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a
pas d’antidote spécifique
. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’une dialyse en
traîne une élimination significative du produit dans le sang.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Code ATC : J05A G03
Mécanisme d’action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non-compétitif de la transcriptase
inverse du VIH-1 et n
’
inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les
zADN polymérases (
α
,
β, γ ou δ).
Electrophysiologie cardiaque
L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, positif contrôlé
versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets
sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d’éfavirenz, après administration d’une dose journalière
de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le
géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association
entre la concentration de l’éfavirenz et l’allongement
QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongement de l’intervalle QTc,
la valeur moyenne
de l’allongement de l’intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure
de
l’intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 après administration d’une dose journalière de 600 mg pendant 14 j
ours (voir rubrique
4.5).
Activité antivirale
L
a concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie,
in vitro,
entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
63
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminés
dans la transcriptase inverse.
Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine
-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été
observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions
de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en
association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions
d’acides aminés dans la transcriptase inve
rse est indépendant des autres traitements antiviraux
associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistant à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
subst
itution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavi
renz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montré
s résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistant aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d’action.
Efficacité clinique
L’
éf
avirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm
3
, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG
364) menées pendant une période d’un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais r
eçu de traitement antirétroviral que chez les
64
patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires
chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été
de 600
mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000
mg toutes les 8 heures en
association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8
heures en l'absence d’un traitement associé par
l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études
suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006
est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266
patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm
3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60.250 copies/mL
. Les résultats d’efficacité de
l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse
(Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de
l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique,
laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés
comme ayant un taux d’ARN
-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les
données manquantes.
Tableau 3
:
Résultats d’efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
< 400 copies/mL
(95% I.C.
b
)
< 50 copies/mL
(95% I.C.
b
)
48 semaines
62%
(55%, 69%)
48%
(41%, 55%)
40%
(34%, 47%)
Médiane des variations
par rapport à la valeur
de base des CD4
cellules/mm
3
(E.S.M.
c
)
48 semaines
187
(11,8)
177
(11,3)
153
(12,3)
Traitements
d
EFV + ZDV + 3TC
EFV + IDV
IDV + ZDV + 3TC
a
n
202
206
206
48 semaines
67%
(60%, 73%)
54%
(47%, 61%)
45%
(38%, 52%)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
I.C., intervalle de confiance.
c
E.S.M., erreur standard de la médiane.
d
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
b
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196
patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique
plasmatique
CD4.
400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
50 copies/mL et en termes d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 4. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et non par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
65
Tableau 4 :
Résultats d’efficacité
des études ACTG 364 et 020
Taux de réponse (NC = F
a
)
ARN-VIH plasmatique
Médiane des variations
par rapport à la valeur
de base des CD4
cellules/
mm
3
(E.S.M.
d
)
Numéro de l'étude/
Traitements
b
Etude ACTG 364
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
EFV + INTIs
NFV + INTIs
Etude 020
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
IDV + INTIs
a
n
%
(95% I.C.
c
)
%
(95% I.C.
c
)
500 copies/mL
65
65
66
70
58
30
(59, 82)
(46, 70)
(19, 42)
50 copies/mL
---
---
---
---
---
---
107
114
94
(17,9)
(21,0)
(13,6)
400 copies/mL
157
170
60
51
(52, 68)
(43, 59)
50 copies/mL
49
38
(41, 58)
(30, 45)
104
77
(9,1)
(9,9)
NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
b
inverse; NFV, nelfinavir.
I.C., Intervalle de Confiance.
d
E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
c
Population pédiatrique:
l'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants
(3 à 16 ans) antéri
eurement traités par des INTI. Elle permet d’étudier la pharmacocinétique, l'activité
antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un
ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée
en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur
l'analyse NC = F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/mL, après
48 semaines, est de 60% (I.C. 95%: 47 à 72) et de 53% (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients
dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/mL. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a
augmenté de 63 ± 34,5 cellules/mm
3
par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était
similaire à celle observée chez les adultes.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
C
inq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100
et 1.600
mg d’éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6
et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la C
max
et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu’à 1.600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tou
t à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteign
ent l'état d’équilibre au bout de
6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la C
max
, de la C
min
et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600
mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la C
max
à
l’l'état d’équilibre était
de 12,9
3,7 µM (29%) [moyenne
écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la
C
min
à
l’l'état d’équilibre é
tait de 5,6
3,2 µM (57%). Quant à
l’
l'aire sous la courbe, elle atteint
184
73
μM·h (40%).
66
Effet de la nourriture
L'aire sous la courbe et la C
max
après une dose unique de 600
mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez
les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28% (I.C. 90%: 22 à 33%) et 79%
(I.C. 90%: 58 à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise
du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorach
idien
sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le
VIH-1. Les études
in vitro
suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études
in vitro,
l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients
homozygotes G516T,
variante génétique de l’isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne
sont pas connues
; cependant, la probabilité d’une fréquence et d’une
sévérité accrues des effets
indésirables liés à l’éfavirenz ne peut êtr
e exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6
, ce qui signifie qu’il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10
jours, s’est traduite par une
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-
vies d’élimination plus
courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que
l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1)
sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 2).
Bien que les données
in vitro
suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des
rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz
in vivo.
L'effet final de la co-administration
n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-
vie d’élimination relativement longue, d’au
moins 52 heures, tandis que la demi-
vie d’élimination est comprise entre 40
et 55 heures après
administration réitérée. Environ 14 à 34% d’une dose d’éfavirenz
radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1% de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d’une accumulation bien supérieure.
Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
67
sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si
une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la
pharmacocinétique de l'éfavirenz.
Sexe, population et âge
suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une t
olérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet
d’études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Chez 49
enfants ayant reçu l'équivalent d’une dose de 600 mg d’éfavirenz (calculée en fonction de la
surface corporelle), la valeur moyenne de la C
max
à l'état d’équilibre est de 14,1
µM, la valeur
moyenne de la C
min
à l'état d’équilibre est de 5,6
µM et l'aire sous la courbe est de 216 µM·h. Chez les
enfants, la pharmacocinétique de l'éfavirenz est similaire à celle des adultes.
B
ien que des données limitées
5.3
Données de sécurité précliniques
L’éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observée
s chez
3 des 20
fœtus
/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un
fœtus
et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième
fœtus tandis qu’un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus
de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélés
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
68
Pelliculage : Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune
(E172), Cire de carnauba
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Pelliculage : Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune
(E172), Cire de carnauba
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Pelliculage : Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune
(E172), Cire de carnauba
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 90 comprimés pelliculés.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
69
8.
NUMERO(S) D’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
EU/1/99/111/010
EU/1/99/111/011
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
70
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
B.
C.
D.
71
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
PO Box 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étapde importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
72
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
73
A. ETIQUETAGE
74
MENTIONS DEVANT FIGU
RER SUR L’EMBALLAGE
EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL, solution buvable
éfavirenz
2.
COMPOSITIONS EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque mL contient 30
mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l
’
acide benzoïque (E210) et de l
’
alcool benzylique (E1519).
Voir la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 mL solution buvable
Seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Utiliser la solution buvable dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
75
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES POUR
L’ELI
MINATION DES MEDICAMENTS
NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS
EU/1/99/111/005
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CLASSIFICATION EN MATIERE DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 30 mg/mL
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L
’
ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL solution buvable
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL contient 30 mg d
’
éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l
’
acide benzoïque (E210) et de l
’
alcool benzylique (E1519).
Voir la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 mL solution buvable
Seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D
‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Utiliser la solution buvable dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
77
10.
PRECAUTIONS PART
ICULIERES D’ELIMINAT
ION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENT
S S’IL
Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE D
U TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/005
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTERIEU
R
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600
mg d’éfavire
nz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté
Voir la
notice pour plus d’informations
.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
‘ADM
INISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PART
ICULIERES D’ELIMINAT
ION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE
CES MEDICAMENTS S’IL
Y A
LIEU
79
11.
NOM ET ADRESSE DU T
ITULAIRE
MARCHE
DE L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 600 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
80
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L
’
ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d
’
éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PART
ICULIERES D’ELIMINAT
ION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES
MEDICAMENTS S’IL Y
A
LIEU
81
11.
NOM ET ADRESSE D
U TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
82
MENTIONS DE
VANT FIGURER SUR L’E
MBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50
mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d
’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE
(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
83
10.
PRECAUTI
ONS PARTICULIERES D’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUTORISATION D
E MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/010
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE
L’ETIQUETAGE DES FLA
CONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 50 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50
mg d’éfavirenz
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour
plus d’informations
.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
‘AD
MINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICU
LIERES D’ELIMINATION
DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES
MEDICAMENTS S’IL Y
A
LIEU
85
11.
NOM ET ADRESSE
DU TITULAIRE
MARCHE
DE L’A
UTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/010
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATION
S
D’UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
86
MENTIONS DEVANT FIGU
RER SUR L’EMB
ALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200
mg d’éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la not
ice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
87
10.
PRECAUTIONS PARTICUL
IERES D’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS
S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE D
U TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUME
RO(S) D’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/011
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE
L’ETIQUETAGE D
ES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 200 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200
mg d’éfavirenz
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice po
ur plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MOD
E ET VOIE(S)
D‘ADMIN
ISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES
D’ELIMIN
ATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES
MEDICAMENTS S’IL Y
A
LIEU
89
11.
NOM ET ADRESSE DU
TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/011
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UT
ILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
B. NOTICE
91
Notice: Information d
e l’
utilisateur
Stocrin 30 mg/mL, solution buvable
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Comment prendre Stocrin
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Stocrin
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN
TI). C’est
un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d’
autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère
.
si vous souffrez
d’une maladie cardiaque, telle que des changements d
e rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suite
s d’
un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
92
si
votre médecin vous a informé que vous
tels que potassium ou magnésium.
aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang
si vous prenez actuellement
l’un des
médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
-
elbasvir/grazoprevir
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments
d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n’était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n’avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d’autres personnes. Ce médicament
ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale
, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Aver
tissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4,
Quels sont les effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents de convulsions (ou d
e crises d’épilepsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant da
ns votre sang pour s’assurer que celle
-ci
-
93
n’est pas affectée par la prise de
Stocrin. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active
. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin
(voir
rubrique 2,
Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque
,
tel qu’une anom
alie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n
’
entendent pas).
Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
des signes
d’éruptions cutanées
.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
-
-
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection
.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et de
s antécédents d’infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettan
t à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infect
ion, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort
du
tissu osse
ux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en
particulier de la
94
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
enfants âgés de moins de 3 ans
ou pesant moins de 13 kg car il
n’a pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe
Ne prenez jamais Stocrin,
au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d’autres médicaments
, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de Stocrin
ou d’autres médicaments dans votre sang
peuvent êtr
e modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Enfants et adolescents
Stocrin
n’est pas recommandé chez les
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
le comprimé d’association
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
-
doit pas être pris avec Stocrin qui contient de l'éfavirenz, le même principe actif que
Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA
du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques
) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d’éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
-
-
médecin.
itraconazole. Stocrin peut faire baisser la concentrat
ion d’itraconazole dans votre sang.
posaconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
95
M
édicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone
, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques)
: lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés
pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d’immunosuppresseur et devra peut
-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera
®
) ou un implant contraceptif (Implanon
®
):
vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine,
amitriptyline ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole
(un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement
. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
96
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Stocrin
, vous devez utiliser une méthode
de contracepti
on mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exem
ple: implants, injections).L’éfavirenz peut rester dans votre sang pendant
un certain temps après
l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si
vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l’être.
Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une a
ssociation médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et d
u ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d’autres
examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et
une somnolence
. Si vous vous sentez mal,
il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin 30 mg/mL solution buvable contient de l
’
acide benzoïque
Ce médicament contient 1 mg d
’
acide benzoïque (E210) par mL.
Stocrin 30 mg/mL solution buvable contient de l
’
alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu
’
à 0,816 mg d
’
alcool benzylique (E1519) par mL. L
’
alcool benzylique
peut provoquer des réactions allergiques.
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
Pour les adultes, la dose est de 24 mL par jour.
La dose de Stocrin
peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin solution buvable peut être pris avec ou sans nourriture.
La posologie de Stocrin solution buvable n'est pas identique, en mg, à celle des comprimés pelliculés
Stocrin.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d’a
utres médicaments anti-VIH.
97
Vous devez mesurer la dose de Stocrin solution buvable à l'aide de la
seringue pour administration orale fournie dans l'emballage.
Lors de la première utilisation, vous devez placer l'adaptateur dans le
goulot du flacon. Pour ce faire, retirez le bouchon de sécurité enfant,
ainsi que l'obturation en aluminium. Placez ensuite l'adaptateur, qui est
déjà fixé à la canule de la seringue, dans le goulot du flacon et appuyez
fermement dessus.
Séparez la seringue de l'adaptateur. Ce dernier devrait maintenant
parfaitement épouser le goulot du flacon de telle sorte qu'il est possible
de remettre le couvercle sans retirer l'adaptateur.
Le flacon étant placé en position verticale, insérez le bout de la
seringue dans l'adaptateur.
Sans toucher à la seringue, retournez complètement le flacon.
Maintenez fermement le flacon et la seringue d'une main tandis que
vous faites légèrement reculer le piston avec l'autre main, au-delà de la
marque correspondant à la dose requise. Si des bulles d'air
apparaissent dans la seringue, maintenez le flacon à l'envers et poussez
lentement le piston avant de le faire revenir en arrière. Renouvelez ce
processus jusqu'à ce que toutes les bulles aient disparu de la seringue.
Pour mesurer la dose avec précision, maintenez le flacon à l'envers et
poussez lentement le piston jusqu'à ce que le haut de l'anneau noir
(bord le plus proche du bout de la seringue) soit aligné sur la dose
requise. Remettez le flacon à l'endroit puis retirez la seringue. Essuyez
l'adaptateur et remettez le bouchon en place en le fermant bien.
Avant d'administrer la dose de solution buvable au patient, vérifiez que
ce dernier se tient droit (en position assise ou debout). Placez le bout
de la seringue dans la bouche, juste à l'entrée, en le pointant vers la
joue. Poussez lentement le piston pour que le patient ait le temps
d'avaler le médicament. Une administration trop rapide du liquide peut
entraîner un risque d’étouffement.
Après chaque utilisation, faites tremper la seringue dans de l'eau chaude et savonneuse pendant au
moins une minute. Aspirez l'eau chaude et savonneuse dans la seringue jusqu'à ce que cette dernière
98
soit pleine puis videz-la entièrement. Renouvelez ce processus au moins trois fois. Retirez la tige du
piston du canon et nettoyez soigneusement ces deux éléments sous un robinet d'eau chaude. Si certains
éléments de la seringue ne sont pas propres, renouvelez le processus de nettoyage. Avant d'assembler
de nouveau tous les éléments de la seringue, attendez qu'ils soient complètement secs. Ne passez pas
la seringue au lave-vaisselle.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 24 mL par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
kg
Stocrin solution buvable (30 mg/mL)
Dose (mL)
Enfants 3 - < 5 ans
Adultes et enfants âgés
de 5 ans ou plus
12
13
15
17
-
-
9
10
12
15
17
24
13 to < 15
15 to < 20
20 to < 25
25 to < 32.5
32.5 to < 40
≥
40
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou
le service d’urgences
le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d’oubli
, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament
, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questio
ns sur
l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous l
es patients n’y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie
; concernant l’augmentation des lipides sanguins, cell
e-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
99
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocrin associé
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
à d’autres médicaments
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Stocrin au
coucher. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d’affecter leur humeur
ou leur capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes
semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. De plus,
certains symptômes du système nerveux (par exemple, une confusion, des pensées et mouvements
physiques ralentis et des délires [fausses croyances] ou des hallucinations [voir ou entendre des choses
que d
’
autres ne voient ou n
’
entendent pas]) peuvent survenir des mois, voire des années, après le
début du traitement par Stocrin. Informez immédiatement votre médecin de ces symptômes et de tout
autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par Stocrin.
Des diarrhées sont survenues chez les enfants qui prenaient Stocrin solution buvable et du nelfinavir
en association à d’autres médicaments antirétroviraux.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
100
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est survenue
sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
suicide
-
-
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations s
ur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez
pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d
’expir
ation fait référence au dernier jour du mois.
Le flacon de ce médicament solution buvable doit être utilisé dans le mois suivant son ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éli
miner les médicaments
que vous n’utilisez plus
. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Chaque mL de Stocrin solution buvable contient 30 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants sont: triglycérides à chaîne moyenne, acide benzoïque (E210) et arôme
fraise/menthe [contient de l
’
alcool benzylique (E1519) et du propylène glycol (E1520)].
Ce que contient Stocrin
Qu’est
-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 30 mg/mL solution buvable est fourni en flacons de 180 mL. Une seringue pour administration
orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le goulot du flacon est incluse dans la boîte.
Titulaire de l'Autorisation de mise
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderwerg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
101
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0) 1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
102
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0) 1 483 3625
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Ι
talia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus
_
info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des infor
mations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
103
Notice: Information de l’utilisateur
Stocrin 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, dema
ndez plus
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
d’i
nformations à votre
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Comment prendre Stocrin
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Stocrin
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
C’est un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d’autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quant
ité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l’un d
es autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère
.
si vous souffrez
d’une maladi
e cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suite
s d’
un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médeci
n vous a informé que vous
tels que potassium ou magnésium.
aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang
104
si vous prenez actuellement
l’un des
médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
elbasvir/grazoprevir
-
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médi
caments en association avec Stocrin risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d’agir correcte
ment.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n’était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n’avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d’autres personnes. Ce médicamen
t ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale
, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Aver
tissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4,
Effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épil
epsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang p
our s’assurer que celle
-ci
n’est pas affectée par la prise de
Stocrin. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
105
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active
. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin
(voir
rubrique 2,
Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque
,
tel qu’une anomalie de l'activ
ité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n
’
entendent pas).
Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme veuillez en informer votre médecin.
des signes
d’éruptions cutanées
.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
-
-
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d’inflammation ou d’infection
.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des
antécédents d’infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant
à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infecti
on, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux
par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en pa
rticulier de la
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
106
enfants âgés de moins de 3 ans o
u pesant moins de 13 kg car il
n’a pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe
Ne prenez jamais Stocrin,
au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d’autres médicaments
, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de Stocrin
ou d’autres médicaments dans votre sang
peuvent être
modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien si
Enfants et adolescents
Stocrin
n’est pas recommandé chez les
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d’association
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbusvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA
du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques
) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d’éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
-
-
médecin.
itraconazole. Stocrin peut faire baisser la concentrat
ion d’itraconazole dans votre sang.
posaconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d’artémether/luméfantrine
dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
107
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone,
un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques)
: lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés
pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d’immunosuppresseur et devra peut
-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera
®
) ou un implant contraceptif (Implanon
®
):
vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine,
amitriptyline ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole
(un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Stocrin avec les aliments et boissons
Prendre Stocrin à jeun peut réduire les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité
quand vous prenez Stocrin.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement
. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas e
nceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
108
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Stocrin
, vous devez utiliser une méthode
de contraception mécanique
fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple: implants, injections).L’éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain te
mps après
l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez continuer à util
iser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes e
nceinte ou si vous prévoyez de l’être.
Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par
l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et du ténofovir,
pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d’autres examens diagn
ostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et
une somnolence
. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé
de conduire ou d’utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
S
i votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une into
lérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de STOCRIN qui ne
Stocrin qui ne contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c
’
est-à-dire qu
’
il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin
peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2
heures après un repas.
Il est recommandé d’avaler l
e comprimé en entier
avec de l’eau
.
Stocrin doit être pris tous les jours. Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection
au VIH. Stocrin doit être associé à d’autres médicaments anti
-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
109
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
kg
13 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
Stocrin
Dose (mg)*
200
250
300
350
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou
le service d’urgences
le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d’oubli
, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament
, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d’autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n’y soient pas sujets.
Lors du traitement de
l'infection par le VIH, il n’est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie
; concernant l’augmentation des lipides sanguins, cell
e-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ave
c Stocrin associé à d’autres
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
médicaments
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
110
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Stocrin au
coucher et à jeun. Quelques patien
ts ont ressenti des symptômes plus sévères susceptibles d’affecter
leur humeur ou leur capacité de concentration. Quelques patients ont fait des tentatives de suicide. Ces
problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà eu des troubles mentaux. De
plus, certains symptômes du système nerveux (par exemple, une confusion, des pensées et
mouvements physiques ralentis et des délires [fausses croyances] ou des hallucinations [voir ou
entendre des choses que d
’
autres ne voient ou n
’
entendent pas]) peuvent survenir des mois, voire des
années, après le début du traitement par Stocrin. Informez immédiatement votre médecin de ces
symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
-
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
.-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers undécès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
111
-
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez
pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
ext
érieur après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éliminer les
médicaments
que vous n’utilisez plus
. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Ce que contient Stocrin
Qu’est
-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 600 mg comprimés pelliculés est présenté en flacons de 30 comprimés et en boîtes contenant
30 x 1 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses (aluminium). Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
112
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0) 1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
113
Ι
talia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus
_
info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des inform
ations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
114
Notice: Information de l’utilisateur
Stocrin 50 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, dem
andez plus
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
d’inf
ormations à votre
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Comment prendre Stocrin
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Stocrin
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INN
TI). C’est
un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d’autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique
à l'éfavirenz ou à l’un des autres
composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère
.
si vous souffrez
d’une maladie cardiaque, telle que des changements d
e rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suite
s d’
un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si
votre médecin vous a informé que vous
tels que potassium ou magnésium.
aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang
115
si vous prenez actuellement
l’un des
médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
elbasvir/grazoprevir
-
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d’engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments
d’agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin
doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin
parce que votre traitement actuel n’était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n’avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d’autres personnes. Ce médicam
ent ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale
, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d’abus d’alcool. Aver
tissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4,
Effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d’épil
epsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang p
our s’assurer que celle
-ci
n’est pas affectée par la prise de
STOCRIN. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
116
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active
. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin
(voir
rubrique 2,
Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaque
,
tel qu’une anomalie de l'activ
ité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n
’
entendent pas).
Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
des signes
d’éruptions cutanées
.
Si vous constatez
des signes d’éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus import
ant d’avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
-
-
tout signe d’inflammation ou d’infection
.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des
antécédents d’infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoi
res provenant d’infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant
à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infecti
on, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme c
omme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
modifications au niveau de la graisse corporelle.
La r
edistribution, l’accumulation ou la
perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de
traitements antirétroviraux. Indiquez à votre médecin si vous remarquez une modification
de votre graisse corporelle.
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des
os appelée ostéonécrose (mort du
-
tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
117
d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Enfants et adolescents
Stocrin
n’est pas recomm
andé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg car il
n’a pas été suffisamment étudié chez ces
patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe
Ne prenez jamais Stocrin,
au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d’autr
es médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de Stocrin
ou d’au
tres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en a
ggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est i
mportant d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
le comprimé d’association
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
-
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA
du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques
) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d’éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
-
-
médecin.
itraconazole. Stocrin peut faire baisser la concentrat
ion d’itraconazole dans votre sang.
posaconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d’artémether/luméfantrine dans votre sang.
118
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des co
nvulsions/crises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone
, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques)
: lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés
pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commen
cez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d’immunosuppresseur et devra peut
-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera
®
) ou un implant contraceptif (Implanon
®
):
vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque
, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression
, tels que imipramine, amitriptyline
ou clomipramine.
o
Antibiotiques
tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole
(un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
119
Stocrin avec les aliments et boissons
Prendre Stocrin à jeun peut réduire les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité
quand vous prenez Stocrin.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement
. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas en
ceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Stocrin
, vous devez utiliser une méthode
de contraception mécanique
fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple: implants, injections).L’éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain te
mps après
l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez continuer à utili
ser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes e
nceinte ou si vous prévoyez de l’être.
Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par
l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et du ténofovir,
pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d’autres examens diagn
ostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et
une somnolence
. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé
de conduire ou d’utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
S
i votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une int
olérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de Stocrin qui ne
contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c
’
est-à-dire qu
’
il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
120
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2
heures après un repas.
Il est r
ecommandé d’avaler
le comprimé en entier
avec de l’eau
.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d’autres médicaments anti
-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
kg
13 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
Stocrin
Dose (mg)*
200
250
300
350
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou
le service d’urgences
le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d’oubli
, cependant, prenez la prochaine
dose le plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament
, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisati
on de ce médicament,
votre médecin ou à votre pharmacien.
demandez plus d’informations à
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les pa
tients n’y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocrin associé à d’autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d’éruption cutanée, consultez votr
e médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
121
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Stocrin au
coucher et à jeun. Quelques patients ont ressenti des symptômes plus sévères susceptibles d’affecter
leur humeur ou leur capacité de concentration. Quelques patients ont fait des tentatives de suicide. Ces
problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà eu des troubles mentaux. De
plus, certains symptômes du système nerveux (par exemple, une confusion, des pensées et
mouvements physiques ralentis et des délires [fausses croyances] ou des hallucinations [voir ou
entendre des choses que d
’
autres ne voient ou n
’
entendent pas]) peuvent survenir des mois, voire des
années, après le début du traitement par Stocrin. Informez immédiatement votre médecin de ces
symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
122
-
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davan
tage d’informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez
pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur
après EXP. La date d’expir
ation fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éliminer les
médicaments
que vous n’utilisez plus
. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Co
ntenu de l’emballage
et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 50 mg du principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Qu’est
-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 50 mg, comprimés pelliculés est présenté en flacons de 30 comprimés
Titulaire de l'Autorisation de mise
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
123
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.:
+359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Če
ská republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak @merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 44 82 40 00
dkmail@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & C
O
. KGaA
Tel: +49 89 121 42-0
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε
Τηλ:
+ 30-210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A.
Tel: +34 91 456 53 00
France
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Tel: +353 (0)1 483 3625
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
124
Ι
talia
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 (0800) 731 1736
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (+357 22866700)
cyprus
_
info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des inform
ations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
125
Notice: Information de l’utilisateu
r
Stocrin 200 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous ave
z d'autres questions, si vous avez un doute,
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
demandez plus d’inf
ormations à votre
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Comment prendre Stocrin
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Stocrin
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
C’est un
médicament
antirétroviral qui agit contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d’autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quan
tité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique
à l'éfa
virenz ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère
.
si vous souffrez
d’une malad
ie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suite
s d’
un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si
votre médecin vous a informé que vous
tels que potassium ou magnésium.
aviez un taux élevé ou bas d’electrolytes dans le sang
126
si vous prenez actuellement
l’un des
médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
astémizole ou terfénadine
(utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
-
bépridil
(utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride
(utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle
(par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam
(utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine
(utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis
(Hypericum
perforatum)
(remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol
(utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques
(macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone
(utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
elbasvir/grazoprevir
-
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments.
La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d’engendrer des effets indésirables graves et/
ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments
d’agir correct
ement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d’autres médicaments agissant contre le virus
VIH.
Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n’était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n’avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH
même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires
pour éviter d’infecter d’autres personnes lors de rappor
ts sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d’autres personnes. Ce médicament
ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale
, y compris de dépression ou de
t
oxicomanie ou d’abus d’alcool. Aver
tissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4,
Effets indésirables éventuels).
si vous avez des antécédents
de convulsions (ou de crises d’épil
epsie),
ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang p
our s’assurer que celle
-ci
n’est pas affectée par la prise de
Stocrin. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
-
127
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active
. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d’une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin
(voir
rubrique 2,
Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d’un trouble cardiaq
ue,
tel qu’une anomalie de l'activi
té
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux.
Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n
’
entendent pas).
Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
des signes
d’ér
uptions cutanées.
Si vous constatez des signes d’éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pou
vez présenter un risque plus important d’avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
-
-
tout signe d’inflammation ou d’infection
.
Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des
antécédents d’infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant
à l’organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d’infecti
on, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
sys
tème immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d
’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux.
Certains patients prenant un traitement par association
d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux
par manque d’irrigation sanguine de l’
os). La durée du traitement par
association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en pa
rticulier de la
hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
128
enfants âgés de moins de 3 ans o
u pesant moins de 13 kg car il
n’a pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments.
La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe
Ne prenez jamais Stocrin,
au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d’autres médicaments
, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de
Ginkgo biloba.
Ainsi les quantités de Stocrin
ou d’autres médicaments dans votre sang
peuvent être
modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d’agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d’indiquer à votre médecin
ou à votre pharmacien si
Enfants et adolescents
Stocrin
n’est pas recommandé chez les
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d’association
contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C :
bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA
du type
Mycobacterium avium
: clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques
) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d’éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
-
-
médecin.
itraconazole. Stocrin peut faire baisser la concentrat
ion d’itraconazole dans votre sang.
posaconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d’artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/c
rises d’épilepsie (anticonvulsivants)
:
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
129
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone,
un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline,
un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion
(un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques)
: lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d’inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
(médicaments utilisés
pour la
prévention du rejet des greffes d’organe). Lorsque vous commencez ou vous
arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d’immunosuppresseur et devra peut
-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera
®
) ou un implant contraceptif (Implanon
®
):
vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine ou acénocoumarol
(médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de
Ginkgo biloba
(une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque
:
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque
, tels que
o
flécaïnide ou métropolol.
Médicaments utilisés pour traiter une dépression
, tels que imipramine, amitriptyline
o
ou clomipramine.
Antibiotiques
tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
o
Métamizole
(un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Stocrin avec les aliments et boissons
Prendre Stocrin à jeun peut réduire les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité
quand vous prenez Stocrin.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse
pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement
. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s’assurer que vous n’êtes pas en
ceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
130
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Stocrin
, vous devez utiliser une méthode
de contraception mécanique
fiable (par exemple, un préservatif) associée à d’autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple: implants, injections).L’éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain te
mps après
l’arrêt du traitement. C’est pourquoi vous devez continuer à utili
ser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes e
nceinte ou si vous prévoyez de l’être.
Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfav
irenz ou par une association médicamenteuse contenant de l’éfavirenz, de
l’emtricitabine et du ténofovir,
pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d’autres examens diagn
ostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter votre bébé
si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des difficultés de concentration et
une somnolence
. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé
de conduire ou d’utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
S
i votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une into
lérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de Stocrin qui ne
contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c
’
est-à-dire qu
’
il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d’autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2
heures après un repas.
Il est r
ecommandé d’avaler
le comprimé en entier
avec de l’eau
.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d’autres médicaments anti
-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
131
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
kg
13 à < 15
15 à < 20
20 à < 25
25 à < 32,5
32,5 à < 40
Stocrin
Dose (mg)*
200
250
300
350
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou
le service d’urgences
le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d’oubli
, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament
, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament,
votre médecin ou à votre pharmacien.
demandez plus d’informations à
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n’y soien
t pas sujets.
Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n’est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie
; concernant l’augm
entation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocri
n associé à d’autres
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
médicament
s
En cas d’éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
132
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Stocrin au
coucher et à jeun. Quelques patients ont ressenti des symptômes plus sévères susceptibles d’affecter
leur humeur ou leur capacité de concentration. Quelques patients ont fait des tentatives de suicide. Ces
problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà eu des troubles mentaux. De
plus, certains symptômes du système nerveux (par exemple, une confusion, des pensées et
mouvements physiques ralentis et des délires [fausses croyances] ou des hallucinations [voir ou
entendre des choses que d
’
autres ne voient ou n
’
entendent pas]) peuvent survenir des mois, voire des
années, après le début du traitement par Stocrin. Informez immédiatement votre médecin de ces
symptômes et de tout autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaiso
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
133
-
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la s
écurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d’expira
tion fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien
d’éliminer les
médicaments
que vous n’utilisez plus
. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Con
tenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 200 mg du principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Qu’est
-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 200 mg, comprimés pelliculés est présenté en flacons de 90 comprimés
Titulaire de l'Autorisation de mise
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
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134
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135
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Autres sources d'information
Des informa
tions détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
136
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL, solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL contient 30 mg d'éfavirenz.
Excipients à effet notoire
Chaque mL contient 1 mg d'acide benzoïque (E210).
Chaque mL contient jusqu'à 0,816 mg d'alcool benzylique (E1519).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Limpide incolore à légèrement jaunâtre.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
STOCRIN solution buvable est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement
de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et
l'enfant de 3 ans et plus, qui ne peut avaler les comprimés pelliculés.
STOCRIN n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements
antérieurs à base d'inhibiteur de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur
l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements
incluant STOCRIN.
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
L'éfavirenz solution buvable peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher pendant les deux à quatre premières semaines de traitement et
chez les patients continuant à ressentir ces symptômes (voir rubrique 4.8).
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie de l'éfavirenz solution buvable recommandée pour les
patients âgés de 3 à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne
doivent être administrés qu'aux enfants capables d'avaler les comprimés.
Tableau 1 : Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique
Poids corporel
Efavirenz solution buvable (30 mg/mL)
kg
Dose (mL)
Enfants de 3 à < 5 ans
Adultes et enfants âgés
de 5 ans ou plus
13 à < 15
12
9
15 à < 20
13
10
20 à < 25
15
12
25 à < 32,5
17
15
32,5 à < 40
-
17
40
-
24
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cependant, comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une pathologie hépatique légère, peuvent être traités à la posologie
habituellement recommandée d'éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose-
dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de
3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(cf section 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
l'électrocardiogramme, ou toute autre situation état clinique connu pour allonger l'intervalle QTc ;
- des antécédents familiaux d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction
d'éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces
médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution significative attendue des
concentrations plasmatiques de l'elbasvir et du grazoprevir (voir rubrique 4.5). Cet effet est provoqué
par l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz, et le résultat attendu est une perte de
réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprevir.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s)
antirétroviral/antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités
de résistance croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'éfavirenz avec une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz,
de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les
concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de
l'effet thérapeutique. La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent
consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en
raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection d'un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces
manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou
d'ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d'interruption du
traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
Les expériences chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la
classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients
ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome Stevens-
Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
risque accru d'effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère
était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères,
suicides, délires, comportements de type psychotique et de catatonie ont également été rapportés. Les
patients doivent être informés que s'ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose
ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que
ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques
d'une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d'apparition tardive, se manifestant notamment par une ataxie et une
encéphalopathie (troubles de la conscience, confusion, ralentissement psychomoteur, psychose, délire)
peut survenir des mois, voire des années, après le début du traitement par l'éfavirenz. Certains de ces
événements d'apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant des polymorphismes
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez
des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques.
Dans une étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de
sa co-administration avec l'éfavirenz. Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des
antécédents d'épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l'administration
concomitante d'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients
présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué
et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la
maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d'une
restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces
événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz
est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cytochrome P450, et d'une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie
hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de
développer des effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours
d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de
l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite
supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte
le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du
traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant,
comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,
l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.2). Comme il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux
pesant moins de 13 kg. Il semble que l'éfavirenz soit potentiellement capable de modifier les
paramètres pharmacocinétiques chez les très jeunes enfants. Par conséquent, la solution buvable
d'éfavirenz ne doit pas être administrée aux enfants de moins de 3 ans.
Alcool benzylique (E1519)
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
CYP2C9; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-
administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6.
Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le
Millepertuis) qui sont inducteurs de ces enzymes peuvent induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz. L'utilisation concomittante de Millepertuis est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
L'administration concomitante de l'éfavirenz et du métamizole, un inducteur enzymatique
métabolique dont celui du CYP2B6 et du CYP3A4, peut induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la
prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou la concentration en médicament doivent être surveillées de façon appropriée.
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante avec des médicaments pouvant
entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques
de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des
antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et
triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide,
certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes
Usage concomitant contre-indiqué
L'éfavirenz ne doit pas être administré simultanément avec terfénadine, astémizole, cisapride,
midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant
du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être
diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis
des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le traitement d'un
patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être
faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz
peuvent augmenter à l'arrêt du Millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement.
L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir
rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les
inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listés dans le tableau 2
ci-dessous (une augmentation est indiquée par '', une diminution par '', une absence de
changement par '', toutes les 8 ou 12 heures par 'q8h' ou 'q12h'). S'ils sont disponibles, les
intervalles de confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les
études présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Tableau 2 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm):
La co-administration de l'éfavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
ASC: * (9 to 10)
avec l'atazanavir/ritonavir n'est pas
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax: 17%* (8 to 27)
recommandée. Si la co-
par jour, tous administrés avec de la Cmin: 42%* (31 to 51)
administration de l'atazanavir avec
nourriture)
les INNTI est nécessaire, une
augmentation à la fois de la dose
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm):
d'atazanavir et de ritonavir
(400 mg une fois par jour/200 mg
ASC: */** (10 to 26)
respectivement à 400 mg et à
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax: */** (5 to 26)
200 mg, en association avec
par jour, tous administrés avec de la Cmin: 12%*/** (16 to 49)
l'éfavirenz peut être envisagée sous
nourriture)
(induction du CYP3A4).
surveillance médicale étroite.
* comparé à l'atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait impacter
négativement l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
Darunavir:
L'éfavirenz en association avec le
(300 mg deux fois par jour*/100 mg ASC: 13%
darunavir/ritonavir à
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
deux fois par jour/600 mg une fois
Cmin: 31%
800 mg/100 mg une fois par jour
par jour)
Cmax : 15%
peut résulter en une Cmin du
(induction du CYP3A4)
darunavir sous optimale. Si
* plus faibles que la dose
Efavirenz :
l'éfavirenz doit être utilisé en
recommandée ; des resultats
ASC: 21%
association avec darunavir/ritonavir,
similaires sont attendus avec les
Cmin: 17%
la posologie de darunavir/ritonavir
posologies recommandées.
Cmax : 15%
doit être de 600 mg / 100 mg deux
(inhibition du CYP3A4)
fois par jour. Cette association doit
être utilisée avec précaution. Se
référer également à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustment posologique n'est
(700 mg deux fois par jour/100 mg
pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
deux fois par jour/600 mg une fois
significative.
Se référer à la rubrique ci-dessous
par jour)
relative au ritonavir.
Aucun ajustment posologique n'est
Fosamprenavir/Nelfinavir/
nécessaire pour ces médicaments.
Efavirenz
Interaction non étudiée.
Non recommandé car on s'attend à
ce que l'exposition aux deux IPs
Fosamprenavir/Saquinavir/
soit diminuée significativement.
Efavirenz
Interaction non étudiée.
Indinavir/Efavirenz
Indinavir :
Bien que les conséquences cliniques
(800 mg q8h/200 mg une fois par
ASC : 31% ( 8 to 47)
de concentrations en indinavir
jour)
Cmin : 40%
diminuées n'aient pas été établies,
Une baisse similaire de l'exposition à l'importance de l'interaction
l'indinavir a été observée lorsque
pharmacocinétique observée devra
1000 mg d'indinavir ont été
être prise en considération lorsque le
administrés toutes les 8 heures avec
traitement associe l'éfavirenz et
600 mg d'éfavirenz par jour.
l'indinavir.
(induction du CYP3A4)
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Indinavir/ritonavir/Efavirenz
Indinavir :
(800 mg deux fois par jour/100 mg
ASC : 25% ( 16 to 32)b
deux fois par jour/600 mg une fois
C max : 17% ( 6 to 26) b
par jour)
Aucun ajustement posologique de
Cmin : 50% ( 40 to 59)b
l'éfavirenz n'est nécessaire quand il
Efavirenz :
est administré en association avec
Aucune interaction
l'indinavir ou avec
pharmacocinétique cliniquement
l'indinavir/ritonavir.
significative.
La moyenne géométrique de la Cmin
de l'indinavir (0,33 mg/L) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus
élevée que la moyenne historique de
la Cmin (0,15 mg/L) de l'indinavir
administré seul à la dose de 800 mg
Voir ci-dessous la ligne concernant
toutes les 8 heures. Chez les patients
le ritonavir.
infectés par le VIH (n=6), les
paramètres pharmacocinétiques de
l'indinavir et de l'éfavirenz ont été
dans l'ensemble comparables à ceux
obtenus chez les volontaires sains.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Capsules molles de
Diminution substantielle de
Lors d'une association avec
lopinavir/ritonavir ou solution
l'exposition au lopinavir.
éfavirenz, une augmentation de la
buvable/Efavirenz
posologie de lopinavir/ritonavir en
capsules molles ou en solution
Comprimés de Lopinavir/ritonavir /
buvable de 33% devra être
Efavirenz
Concentrations du lopinavir : 30-
envisagée (4 gélules/~6,5 mL deux
(400/100 mg deux fois par jour/600
40%
fois par jour au lieu de
mg une fois par jour)
3 gélules/5 mL deux fois par jour).
(500/125 mg deux fois par jour/600
Concentrations du lopinavir:
Une attention est recommandée car
mg une fois par jour)
similaires à lopinavir/ritonavir
cet ajustement posologique pourrait
400/100 mg deux fois par jour sans
s'avérer insuffisant chez certains
éfavirenz.
patients. La posologie des
comprimés lopinavir/ritonavir doit
être augmentée à 500/125 mg deux
fois par jour lors de la
coadministration avec l'éfavirenz
600 mg une fois par jour. Se référer
à la rubrique ci-dessous relative au
ritonavir.
Nelfinavir/Efavirenz
Nelfinavir:
Aucun ajustement posologique n'est
(750 mg q8h/600 mg une fois par
ASC: 20% ( 8 to 34)
nécessaire pour ces médicaments.
jour)
Cmax: 21% ( 10 to 33)
L'association a été généralement bien
tolérée.
Ritonavir/Efavirenz
Ritonavir:
Lors de l'utilisation de l'éfavirenz
(500 mg deux fois par jour/600 mg
Matin ASC: 18% ( 6 to 33)
avec de faibles doses de ritonavir, la
une fois par jour)
Soir ASC:
possibilité d'une augmentation de
Matin Cmax: 24% ( 12 to 38)
l'incidence des effets indésirables
Soir Cmax:
liés à l'éfavirenz doit être prise en
Matin C
compte du fait de possibles
min: 42% ( 9 to 86) b
Soir C
interactions pharmacodynamiques.
min: 24% ( 3 to 50) b
Efavirenz:
ASC: 21% ( 10 to 34)
Cmax: 14% ( 4 to 26)
Cmin: 25% ( 7 to 46) b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médiée par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de sensations
vertigineuses, nausées, paresthésie et
élévation des enzymes hépatiques). Il
n'y a pas suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de faibles
doses de ritonavir (100 mg une ou
deux fois par jour).
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
pour faire une recommandation
posologique. Se référer aussi à la
ligne ci-dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz associé
au saquinavir comme seul inhibiteur
de protéase n'est pas recommandée.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
Maraviroc :
Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par jour/600 mg
ASC12 : 45% ( 38 à 51)
Caractéristiques des Produits
une fois par jour)
Cmax : 51% ( 37 à 62)
contenant du maraviroc.
Les concentrations d'éfavirenz n'ont
pa été mesurée, aucun effet n'est
attendu.
Inhibiteur d'intégrase
Raltegravir/Efavirenz
Raltegravir :
Aucun ajustement posologique n'est
(400 mg dose unique/ -)
ASC : 36%
nécessaire pour le raltegravir.
C12 : 21%
Cmax : 36%
(induction de l'UGT1A1)
INTIs and INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d'interaction spécifique Aucun ajustement posologique n'est
n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des nécessaire pour ces médicaments.
INTIs autres que la lamivudine, la
zidovudine et le ténofovir disoproxil.
Aucune interaction cliniquement
significative n'est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
autre voie que l'éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l'utilisation de
deux INNTIs n'a pas montré de
bénéfice en termes d'efficacité et de
sécurité d'emploi, la co-
administration de l'éfavirenz et d'un
autre INNTI n'est pas
recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
Bocéprévir:
Le creux des concentrations
(800 mg 3 fois par jour/600 mg une
ASC : 19%*
plasmatiques du bocéprévir a
fois par jour)
Cmax : 8%
diminué lors de l'administration
Cmin : 44%
concomitante d'éfavirenz. Le résultat
Efavirenz:
clinique de cette diminution
ASC : 20%
observée du creux des
Cmax : 11%
concentrations plasmatiques du
(induction du CYP3A - effet sur
bocéprévir n'a pas été évalué
bocéprévir)
directement.
*0-8 heures
L'absence d'effet () équivaut à une
diminution de l'estimation du rapport
moyen 20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
25%
Télaprévir/Efavirenz
Télaprévir (relative au 750 mg toutes En cas de coadministration
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg une les 8h):
d'éfavirenz et de télaprévir, on doit
fois par jour)
ASC : 18% ( 8 to 27)
utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes
Cmax : 14% ( 3 to 24)
les 8 heures.
Cmin : 25% ( 14 to 34)%
Efavirenz:
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ASC : 18% ( 10 to 26)
Cmax : 24% ( 15 to 32)
Cmin : 10% ( 1 to 19)%
(induction du CYP3A par l'éfavirenz)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Siméprévir/Efavirenz
Siméprévir:
L'administration concommittante de
(150 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 71% ( 67 to 74)
siméprévir avec de l'éfavirenz induit
une fois par jour)
Cmax: 51% ( 46 to 56)
une diminution significative des
Cmin: 91% ( 88 to 92)
concentrations plasmatiques du
Efavirenz:
siméprévir du fait d'une induction du
ASC:
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
Cmax:
conduire à une perte de l'efficacité
Cmin:
thérapeutique du siméprévir. La co-
L'absence d'effet () équivaut à une
administration du siméprévir et de
diminution de l'estimation du rapport l'éfavirenz n'est pas recommandée
moyen 20 % ou une augmentation
de l'estimation du rapport moyen
25%
(induction enzymatique du CYP3A4)
Elbasvir/Grazoprevir
Elbasvir:
L'administration concomittante de
ASC : 54%
STOCRIN avec elbasvir/grazoprevir
Cmax : 45%
est contre-indiquée (voir rubrique
4.3) car elle peut entraîner une perte
Grazoprevir:
de la réponse virologique de
ASC : 83%
elbasvir/grazoprevir. Cette perte est
Cmax : 87%
due à une diminution significative
des concentrations plasmatiques de
l'elbasvir et du grazoprevir
provoquée par l'induction du
CYP3A4 ou de la P-gp (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit de elbasvir/grazoprevir pour
des informations supplémentaires).
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir:
La co-administration
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Cmax 38%
d'efavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil avec
Velpatasvir
sofosbuvir/velpatasvir a montré une
ASC 53%
diminution significative des
Cmax 47%
concentrations plasmatiques du
Cmin 57%
velpatasvir du fait de l'induction du
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
conduire à une perte de l'efficacité
Effet attendu:
thérapeutique du velpatasvir. Bien
Voxilaprevir
que non étudiée, une diminution
similaire de l'exposition au
voxilaprevir est attendue. La co-
administration de STOCRIN avec
sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
n'est pas recommandée (se référer
au Résumé des Caractéristiques du
Produit de sofosbuvir/velpatasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
pour des informations
supplémentaires).
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Glécaprévir/pibrentasvir
glécaprévir
L'administration concomitante de
pibrentasvir
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l'éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations
plasmatiques de glécaprévir et de
pibrentasvir conduisant à une
réduction de l'effet thérapeutique.
La coadministration de glécaprévir
/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est
pas recommandée. Voir le résumé
des caractéristiques de
glécaprévir/pibrentasvir pour plus
d'information.
Antibiotiques
Azithromycin/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(600 mg en dose unique/400 mg une pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
significative.
Clarithromycine/Efavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg q12h/400 mg une fois par
ASC: 39% ( 30 to 46)
variations de concentrations
jour)
Cmax: 26% ( 15 to 35)
plasmatiques de clarithromycine
14-hydroxymétabolite de
n'est pas connue. Un traitement
clarithromycine :
alternatif à la clarithromycine (par
ASC: 34% ( 18 to 53)
exemple, azithromycine) peut être
Cmax: 49% ( 32 to 69)
envisagé. Aucun ajustement
Efavirenz :
posologique n'est nécessaire pour
ASC:
l'éfavirenz.
Cmax: 11% ( 3 to 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46%
des volontaires non infectés lors d'un
traitement associant l'éfavirenz à la
clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides (i.e. Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
érythromycine)/Efavirenz
pour faire une recommandation
posologique.
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de rifabutine
(300 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 38% ( 28 to 47)
doit être augmentée de 50% si elle
une fois par jour)
Cmax: 32% ( 15 to 46)
est administrée en association avec
Cmin: 45% ( 31 to 56)
l'éfavirenz. Il faudra envisager de
Efavirenz:
doubler la dose de rifabutine
ASC:
lorsqu'elle est administrée 2 ou
Cmax:
3 fois par semaine en association
Cmin: 12% ( 24 to 1)
avec l'éfavirenz. L'effet clinique de
(Induction du CYP3A4)
cet ajustement posologique n'a pas
été suffisamment évalué. La
tolérance individuelle et la réponse
virologique doivent être prises en
compte lors de l'ajustement
posologique (voir rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz
Efavirenz :
En cas d'association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 26% ( 15 to 36)
rifampicine chez les patients pesant
une fois par jour)
Cmax: 20% ( 11 to 28)
50 kg ou plus, une augmentation de
Cmin: 32% ( 15 to 46)
la posologie journalière d'éfavirenz
(induction du CYP3A4 et du
jusqu'à 800 mg peut induire une
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
CYP2B6)
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg
prise sans rifampicine. L'effet
clinique de cet ajustement
posologique n'a pas été évalué de
façon adéquate. Pour l'adaptation
posologique il faut prendre en
compte la tolérance et la réponse
virologique individuelles. (voir
rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire. pour
la rifampicine, y compris à 600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation
(200 mg q12h/600 mg une fois par
ASC: 39% ( 21 to 53)
posologique d'itraconazole ne peut
jour)
Cmax: 37% ( 20 to 51)
être faite, un autre traitement
Cmin: 44% ( 27 to 58)
antifongique devra être envisagé.
(diminution des concentrations
d'itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: 37% ( 14 to 55)
Cmax: 35% ( 12 to 52)
Cmin: 43% ( 18 to 60)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole/Efavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
--/400 mg une fois par jour
ASC: 50%
posaconazole avec l'éfavirenz doit
Cmax: 45%
être évitée, à moins que le bénéfice
(induction de l'UDP-G)
soit supérieur au risque.
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
Lorsque l'éfavirenz est co-
(200 mg deux fois par jour/400 mg
ASC: 77%
administré avec le voriconazole, la
une fois par jour)
Cmax: 61%
dose d'entretien du voriconazole
Efavirenz :
doit être augmentée à 400 mg deux
ASC: 44%
fois par jour et celle de l'éfavirenz
Cmax: 38%
doit être réduite de 50%, soit 300
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
mg une fois par jour. En cas d'arrêt
(400 mg deux fois par jour/300 mg
ASC: 7% ( 23 to 13) *
du traitement par le voriconazole, la
une fois par jour)
Cmax: 23% ( 1 to 53) *
posologie initiale d'éfavirenz doit
Efavirenz :
être réintroduite.
ASC: 17% ( 6 to 29) **
Cmax: **
*compare à 200 mg deux fois par jour
seul
** compare à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(200 mg une fois par jour/400 mg
pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
une fois par jour)
significative.
Kétoconazole et autres
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible
antifongiques imidazolés
pour faire une recommandation
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Artémether :
Une diminution des concentrations
Efavirenz
ASC: 51%
d'artémether, de
(4 comprimés d'antipaludéen
Cmax: 21%
dihydroartémisinine ou de
20/120 mg deux fois par jour
Dihydroartémisinine :
luméfantrine pouvant entraîner une
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
ASC: 46%
diminution de l'efficacité
une fois par jour)
Cmax: 38%
antipaludique, une attention est
Luméfantrine :
recommandée lorsque l'éfavirenz et
ASC: 21%
les comprimés
Cmax:
d'artémether/luméfantrine sont
Efavirenz :
coadministrés.
ASC: 17%
Cmax:
(induction du CYP3A4)
Atovaquone et hydrochlorure de
Atovaquone:
L'administration concomitante
proguanil /Efavirenz
ASC: 75% ( 62 to 84)
d'atovaquone/proguanil avec
(250 mg /100 mg en dose
Cmax: 44% ( 20 to 61)
l'éfavirenz doit être évitée.
unique/600 mg une fois par jour)
Proguanil:
ASC: 43% ( 7 to 65)
Cmax:
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d'hydroxyde
L'absorption de l'éfavirenz n'a été
La co-administration de l'éfavirenz
d'aluminium, d'hydroxyde de
affectée ni par les antiacides à base
avec les autres médicaments
magnésium ou de
d'hydroxyde d'aluminium/de
modifiant le pH gastrique ne devrait
siméthicone/Efavirenz
magnésium, ni par la famotidine.
pas affecter l'absorption de
(30 mL en dose unique/400 mg en
l'éfavirenz.
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
ANTIDEPRESSEURS
Lorazepam/Efavirenz
Lorazepam:
Aucun ajustement posologique n'est
(2 mg en dose unique/600 mg une
ASC: 7% ( 1 to 14)
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
Cmax: 16% ( 2 to 32)
Ces modifications n'ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de la
Acénocoumarol/Efavirenz
concentrations plasmatiques et les
warfarine ou de l'acénocoumarol
effets de la warfarine ou de
peut être nécessaire.
l'acénocoumarol sont potentiellement
augmentés ou diminués par
l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
Carbamazépine:
Aucune recommandation
(400 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 27% ( 20 to 33)
posologique ne peut être faite. Un
une fois par jour)
Cmax: 20% ( 15 to 24)
autre traitement anticonvulsivant
Cmin: 35% ( 24 to 44)
devra être envisagé. Les
Efavirenz :
concentrations plasmatiques de
ASC: 36% ( 32 to 40)
carbamazépine devront être
Cmax: 21% ( 15 to 26)
surveillées régulièrement.
Cmin: 47% ( 41 to 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d'éfavirenz : induction
du CYP3A4 et du CYP2B6).
A l'état d'équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élevées d'éfavirenz
ou de carbamazépine n'a pas été
étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres Interaction non étudiée. Il peut y
Lorsque l'éfavirenz est co-
anticonvulsivants qui sont des
avoir une réduction ou une
administré avec un anticonvulsivant
substrats des isoenzymes CYP450
augmentation des concentrations
qui est un substrat des isoenzymes
plasmatiques de phénytoïne, de
CYP450, des contrôles réguliers des
phénobarbital ou d'autres
concentrations d'anticonvulsivants
médicaments anticonvulsivants qui
devront être effectués.
sont des substrats des isoenzymes
CYP450 lors de la co-administration
avec l'éfavirenz.
Acide valproïque/Efavirenz
Aucun effet cliniquement significatif Aucun ajustement posologique n'est
(250 mg deux fois par jour/600 mg
sur la pharmacocinétique d'éfavirenz. nécessaire pour l'éfavirenz. Les
une fois par jour)
Des données limitées suggèrent qu'il
patients doivent être suivis pour le
n'y a pas d'effet cliniquement
contrôle des crises d'épilepsie.
significatif sur la pharmacocinétique
de l'acide valproïque.
Vigabatrine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Aucun ajustement posologique n'est
Gabapentine/Efavirenz
interaction cliniquement significative nécessaire pour ces médicaments.
n'est attendue puisque la vigabatrine
et la gabapentine sont éliminées
exclusivement sous forme inchangée
par voie urinaire et ne devraient pas
entrer en compétition avec les mêmes
enzymes métaboliques et voies
d'élimination que l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline:
L'augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 39% ( 27 to 50)
sertraline doit être guidée par la
fois par jour)
Cmax: 29% ( 15 to 40)
réponse clinique. Aucun ajustement
Cmin: 46% ( 31 to 58)
posologique n'est nécessaire pour
Efavirenz:
l'éfavirenz.
ASC:
Cmax: 11% ( 6 to 16)
Cmin:
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(20 mg une fois par jour/600 mg une pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
significative.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique n'est
fluoxétine présente un profil
nécessaire pour ces médicaments.
métabolique similaire à la paroxétine,
c'est-à-dire, un effet inhibiteur
puissant sur le CYP2D6, une absence
d'interaction est également attendue
pour la fluoxétine.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations posologiques de
[150 mg en dose unique (libération
ASC: 55% ( 48 to 62)
bupropion doivent être guidées par
prolongée)/600 mg une fois par jour Cmax: 34% ( 21 to 47)
la réponse clinique, mais la
]
Hydroxybupropion:
posologie maximale recommandée
ASC:
de bupropion ne doit pas être
Cmax: 50% ( 20 to 80)
dépassée. Aucun ajustement
(induction du CYP2B6)
posologique n'est nécessaire pour
l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
Cétirizine:
Aucun ajustement posologique n'est
(10 mg en dose unique/600 mg une
ASC:
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
Cmax: 24% ( 18 to 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 69% ( 55 to 79)
diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
Cmax: 60% ( 50 to 68)
réponse clinique (se référer au
Cmin: 63% ( 44 to 75)
Résumé des Caractéristiques du
Désacetyl diltiazem :
Produit du diltiazem). Aucun
ASC: 75% ( 59 to 84)
ajustement posologique n'est
Cmax: 64% ( 57 to 69)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmin: 62% ( 44 to 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC: 37% ( 17 to 52)
Cmax: 28% ( 7 to 44)
Cmin: 37% ( 17 to 52)
Efavirenz :
ASC: 11% ( 5 to 18)
Cmax: 16% ( 6 to 26)
Cmin: 13% ( 1 to 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n'est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
Interaction non étudiée. Quand
Un ajustement posologique des
and Nicardipine
l'éfavirenz est co-administré avec un
inhibiteurs calciques doit être guidé
inhibiteur calcique qui est un substrat par la réponse clinique (se référer au
de l'enzyme CYP3A4, il existe un
Résumé des Caractéristiques du
risque potentiel de réduction de la
Produit de l'inhibiteur calcique).
concentration plasmatique de
l'inhibiteur calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(10 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 43% ( 34 to 50)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 12% ( 1 to 26)
ajustement posologique de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peut être nécessaire
ASC: 35% ( 13 to 40)
(voir le Résumé des Caractéristiques
Cmax: 13% ( 0 to 23)
de l'atorvastatine). Aucun
4-hydroxy atorvastatine :
ajustement posologique n'est
ASC: 4% ( 0 to 31)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmax: 47% ( 9 to 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
CoA- réductase sous forme active :
ASC: 34% ( 21 to 41)
Cmax: 20% ( 2 to 26)
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(40 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 40% ( 26 to 57)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 18% ( 59 to 12)
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire
(voir le Résumé des Caractéristiques
de la pravastatine). Aucun
ajustement posologique n'est
nécessaire pour l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(40 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 69% ( 62 to 73)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 76% ( 63 to 79)
ajustement posologique de la
Simvastatine sous forme acide :
simvastatine peut être nécessaire
ASC: 58% ( 39 to 68)
(voir le Résumé des Caractéristiques
Cmax: 51% ( 32 to 58)
de la simvastatine). Aucun
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
ajustement posologique n'est
CoA- réductase sous forme active :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC: 60% ( 52 to 68)
Cmax: 62% ( 55 to 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine
ou la simvastatine n'a pas modifié
l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
Aucun ajustement posologique n'est
rosuvastatine est largement excrétée
nécessaire pour ces médicaments.
par les féces; par conséquent, aucune
interaction avec l'éfavirenz n'est
attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral:
Ethinyloestradiol :
Une méthode de contraception
Ethinyloestradiol +
ASC:
mécanique fiable doit être utilisée
Norgestimate/Efavirenz
Cmax:
en plus des contraceptifs hormonaux
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
Cmin: 8% ( 14 to 25)
(voir rubrique 4.6).
jour/600 mg une fois par jour)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: 64% ( 62 to 67)
Cmax: 46% ( 39 to 52)
Cmin: 82% ( 79 to 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC: 83% ( 79 to 87)
Cmax: 80% ( 77 to 83)
Cmin: 86% ( 80 to 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz: aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de des effets
n'est pas connue.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Injection: Acétate de
Lors d'une étude d'interaction
Etant donné que les données
Médroxyprogestérone /Efavirenz
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
disponibles sont limitées, une
(Dose unique de 150 mg d'ADMP par différence significative des paramètres
méthode de contraception
voie IM)
pharmacocinétiques de l'acétate de
mécanique fiable doit être utilisée
médroxyprogestérone n'a été observée
en plus des contraceptifs hormonaux
entre les sujets recevant un traitement
(voir rubrique 4.6).
antirétroviral contenant de l'éfavirenz et
les sujets ne recevant pas de traitement
antirétroviral. Des résultats
comparables ont été observés par
d'autres investigateurs, bien que les
taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude. Dans
les deux études, les taux plasmatiques
de progestérone sont restés bas chez les
sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Implant: Etonogestrel/Efavirenz
Une diminution de l'exposition à
Une méthode de contraception
l'étonogestrel est attendue (induction
mécanique fiable doit être utilisée
de CYP3A4). Il y a eu des
en plus des contraceptifs hormonaux
notifications post-commercialisation
(voir rubrique 4.6).
occasionnelles d'échecs à la
contraception chez les patientes
traitées par l'etonogestrel et exposées
à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
Interaction non étudiée. La
Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple
diminution de l'exposition à
l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus,
l'immunosuppresseur est possible
nécessaire. Il est recommandé de
sirolimus)/Efavirenz
(induction du CYP314). On ne
surveiller étroitement les
s'attend pas à ce que les
concentrations de
immunosuppresseurs aient un
l'immunosuppresseur pendant au
impact sur l'exposition à
moins deux semaines, (jusqu'à ce
l'éfavirenz.
que des concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration ou de
l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
Méthadone:
L'administration concomitante avec
(Dose d'entretien , 35-100 mg une
ASC: 52% ( 33 to 66)
l'éfavirenz doit être évitée en raison
fois par jour/600 mg une fois par
Cmax: 45% ( 25 to 59)
du risque d'allongement de
jour)
(induction du CYP3A4)
l'intervalle QTc (voir rubrique 4.3).
Dans une étude chez des toxicomanes
infectés par le VIH, la co-
administration d'éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus. La
dose de méthadone a été augmentée
de 22% en moyenne pour atténuer les
symptômes de sevrage.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation de
l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine:
En dépit de la diminution des
ASC: 50%
concentrations de buprénorhpine,
Norbuprénorphine:
aucun patient n'a présenté de
ASC: 71%
syndrome de sevrage. Un
Efavirenz:
ajustement posologique de la
Aucune interaction
buprénorphine ou de l'éfavirenz peut
pharmacocinétique cliniquement
ne pas être nécessaire quand ils sont
siginificative.
co-administrés.
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie
en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant, la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente
ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse
avant l'initiation de l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des
comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
rapportés avec une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du
ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas
été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent
dans les 4 premières semaines du développement fétal (période de fermeture du tube neural), le risque
potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant,
la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l'éfavirenz.
Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les
circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200
mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproductiondes petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9.000 patients. Dans un sous-groupe de 1.008 patients adultes
ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d'études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%),
sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux (voir rubrique 4.4). Les symptômes affectant le système nerveux
débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement
après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-
Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la
mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez
certains patients traités par éfavirenz.
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un
essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine +
lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane :
102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane: 76 semaines). Dans
cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévèré étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
Affections du système immunitaire
peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
hypertriglycéridémie*
peu fréquent
hypercholestérolémie*
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression,
insomnie*
peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
maniaques, réactions paranoïdes, psychose,
tentative de suicide, idée suicidaire,
catatonie*
Rare
délire, névrose, suicide,*
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
d'origine cérébelleuse, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse
(8,5 %), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0
%)
peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination
anormale, convulsions, troubles de la pensée,
tremblement
fréquence indéterminée
encéphalopathie
Affections oculaires
peu fréquent
vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
acouphènes, vertige
Affections vasculaires
fréquent
bouffées congestives
Affections gastro-intestinales
fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
peu fréquent
pancréatite
Affections hépatobiliaires
fréquent
Augmentation de l'aspartate
aminotransférase (ASAT)*, augmentation de
l'alanine aminotransférase (ALAT)*,
augmentation de la gamma-
glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent
hépatite aiguë
rare
insuffisance hépatique,*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent
prurit
peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson
rare
dermatites photo allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
Gynécomastie
Fatigue
*, , voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à
partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités
par éfavirenz et inclus dans l'un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie
selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit (version 2 Sept
2009)' sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0
événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18%et sont comparables
aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par
l'éfavirenz. Dans des études contrôlées sur 1 008 patients recevant un traitement antirétroviral
contenant de l'éfavirenz pendant une durée moyenne de 1,6 ans et sur 635 patients recevant un
traitement antirétroviral contrôle pendant une durée moyenne de 1,3 ans, la fréquence des effets
psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :
Traitement par éfavirenz
Traitement contrôle
(n=1 008)
(n=635)
- dépression sévère
1,6%
0,6%
- idée suicidaire
0,6%
0,3%
- tentative de suicide non fatale
0,4%
0%
- comportement agressif
0,4%
0,3%
- réactions paranoïdes
0,4%
0,3%
- réactions maniaques
0,1%
0%
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont
2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des
traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont
interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptome affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n'a pas été démontré que la réduction ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Une ataxie et une encéphalopathie associées à des taux élevés d'éfavirenz, survenant des mois, voire
des années, après le début du traitement par l'éfavirenz, ont été rapportées après la mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : Des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1.008 patients traités par 600 mg
d'éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg d'éfavirenz et chez 1,5 à 2% des
Amylase : Lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1.008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d'amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des
éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique
incluant 57 enfants qui recevaient de l'éfavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption
cutanée a été rapportée chez 46% d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une
éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5.3% des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz. Bien que
les troubles affectant le système nerveux sont difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils
semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée
sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez
3,5% d'entre eux : il s'agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n'a présenté
de symptômes sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques. Des
diarrhées sont survenues chez six enfants sur dix neuf (32%), agés de trois à huit ans, qui prenaient de
l'éfavirenz en solution buvable en association avec du nelfinavir (20 30 mg/kg administrés trois fois
par jour) et un ou plusieurs INTI.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56
semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7% des patients. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux
traités par éfavirenz et 2% de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de
pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de STOCRIN, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe
pharmacothérapeutique :
Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Code ATC : J05A G03
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1
et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (,
, ou ).
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, positif contrôlé
versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets
sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière
de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le
géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration de l'éfavirenz et l'allongement
QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongement de l'intervalle QTc,
la valeur moyenne de l'allongement de l'intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure de
l'intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique
4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les
patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires
chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été
de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en
association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par
l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études
suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1
266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60.250 copies/mL. Les résultats d'efficacité de
l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur
de base des CD4
< 400 copies/mL
< 50 copies/mL
cellules/mm3
(95% I.C.b)
(95% I.C.b)
(E.S.M.c)
Traitementsd
n
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV + ZDV + 3TC
202
67%
62%
187
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV + ZDV + 3TC
206
45%
40%
153
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196
patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique 400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
plasmatique 50 copies/mL et en termes d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le Tableau 4. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur
de base des CD4
Numéro de l'étude/
n
%
(95% I.C.c)
%
(95% I.C.c)
cellules/
(E.S.M.d)
Traitementsb
mm3
Etude ACTG 364
500 copies/mL
50 copies/mL
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
65
70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + INTIs
65
58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Etude 020
400 copies/mL
50 copies/mL
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
157
60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + INTIs
170
51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique: l'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants
(3 à 16 ans) antérieurement traités par des INTI. Elle permet d'étudier la pharmacocinétique, l'activité
antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un
ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée
en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur
l'analyse NC= F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/mL, après
48 semaines, est de 60% (I.C. 95% ; 47 à 72) et de 53% (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients
dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/mL. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a
augmenté de 63 ± 34,5 cellules/mm3 par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était
similaire à celle observée chez les adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1.600 mg d'éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6
et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu'à 1.600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de
6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l'état d'équilibre était
de 12,9 3,7 µM (29%) [moyenne écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la
Cmin à l'état d'équilibre était de 5,6 3,2 µM (57%). Quant à l'aire sous la courbe, elle atteint
184 73 M·h (40%).
L'aire sous la courbe et la Cmax après
une dose unique de 240 mg d'éfavirenz solution buvable chez
des volontaires adultes et non infectés sont augmentés respectivement de 30% et 43%, après un repas
riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun.
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien
sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le
VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T,
variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne
sont pas connues ; cependant, la probabilité d'une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables
liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d'élimination plus
courtes comparées à l'administration d'une dose unique est de 52 à 76 heures) (voir ci-dessous). Il a été
montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de
l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 2).
Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des
rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration
n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au
moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après
administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet
d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Chez 17 enfants recevant une solution buvable expérimentale similaire à la formulation commerciale
et adaptée à la surface corporelle pour être équivalente à la dose adulte de 600 mg sous forme de
gélules, la Cmax à l'état d'équilibre est de 11,8 M, la Cmin à l'état d'équilibre est de 5,2 M et l'aire
sous la courbe est de 188 M·h. Sur un ensemble de six enfants agés de 3 à 5 ans qui étaient
observants à leur traitement, la moyenne de l'aire sous la courbe était de 147 M·h., soit 23 %
inférieure à ce qui était attendu. Aussi, dans le tableau 1, un dosage plus élevé d'éfavirenz en solution
buvable est recommandé pour ces plus jeunes enfants.
5.3 Données de sécurité précliniques
L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez
3 des 20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un foetus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Triglycérides à chaîne moyenne
6.2 Incompatibilités
Sans objet
6.3 Durée de conservation
3 ans.
Après la première ouverture : 1 mois.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène contenant
180 mL de solution buvable. Une seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur de
goulot à poussoir est fournie dans l'emballage.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/005
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 249,6 mg de lactose (sous forme monohydratée)
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 20,8 mg de lactose (sous forme monohydratée)
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'éfavirenz.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé pélliculé contient 83,2 mg de lactose (sous forme monohydratée)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Jaune foncé, oblong, embossé avec l'inscription '225' sur une face.
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Jaune, rond, embossé avec l'inscription '113' sur une face.
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Jaune, rond, embossé avec l'inscription '223' sur une face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
STOCRIN est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par
le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et
plus.
STOCRIN n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH,
notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements
antérieurs à base d'inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu'aucune résistance croisée entre
l'éfavirenz et les IP n'ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur
Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
L'éfavirenz doit être pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).
Afin d'améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé
de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).
Adultes
La posologie recommandée de l'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise
quotidienne.
Ajustement posologique
Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d'entretien du voriconazole doit être
augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg
une fois par jour. En cas d'arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d'éfavirenz doit
être restaurée (voir rubrique 4.5).
Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une
augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (3 à 17 ans)
Associée à un IP et/ou à des INTI, la posologie d'éfavirenz recommandée pour les patients âgés de
3 à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne doivent être
administrés qu'aux enfants capables de les avaler.
Tableau 1 : Posologie pédiatrique à administrer en dose quotidienne unique*
Poids corporel
Efavirenz
kg
Dose (mg)
13 à < 15
200
15 à < 20
250
20 à < 25
300
25 à < 32,5
350
32,5 à < 40
400
40
600
L'éfavirenz est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Populations particulières
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.
Cependant, comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les
urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu'un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de
3 ans, ni chez ceux pesant moins de 13 kg. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les
rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Mode d'administration
Il est recommandé de prendre STOCRIN à jeun. Une augmentation des concentrations d'éfavirenz
observée suite à l'administration de STOCRIN avec de la nourriture peut entraîner une augmentation
de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).
Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le
pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la
dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de
l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des
effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple: troubles du rythme,
sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).
Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque
de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz
(voir rubrique 4.5).
Patients avec :
- des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur
l'électrocardiogramme, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc ;
- des antécédents familiaux d'arythmies cardiaques ou avec une bradycardie significative sur le plan
clinique, ou avec une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'une réduction de la fraction
d'éjection du ventricule gauche ;
- de fortes perturbations de l'équilibre électrolytique, telles que hypokaliémie ou hypomagnésémie.
Patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (pro-arythmiques). Ces
médicaments comprennent :
- des anti-arythmiques de classes IA et III ;
- des neuroleptiques, des antidépresseurs ;
- certains antibiotiques dont des antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones,
antifongiques imidazolés et triazolés ;
- certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole) ;
- le cisapride ;
- la flécaïnide ;
- certains antipaludéens ;
- la méthadone.
Co-administration avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution significative attendue des
concentrations plasmatiques de l'elbasvir et du grazoprevir (voir rubrique 4.5). Cet effet est provoqué
par l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz, et le résultat attendu est une perte de
réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprevir.
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté
seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque
l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/
antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance
croisée (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'éfavirenz avec une association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz,
de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, n'est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un
ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).
La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les
concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir, pouvant conduire à une réduction de
l'effet thérapeutique. La co-administration de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent
consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommendations nationales afin de
prévenir toute transmission.
Dans une association thérapeutique, si un des médicaments antirétroviraux cesse d'être administré en
raison d'une suspicion d'intolérance, il convient d'envisager sérieusement l'interruption simultanée de
tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris
en même temps lorsque les problèmes d'intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente,
ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles
augmentent les risques de sélection d'un virus résistant.
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été
signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de
corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la guérison de ces
manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou
d'ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des
érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par
l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée
de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d'interruption du
traitement par l'éfavirenz, il conviendra d'interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir
l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8).
L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe
des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu
une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson)
pendant leur traitement par un autre INNTI.
Troubles psychiatriques
Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz.
Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la
concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les
patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques (voir rubrique 4.8). Les
symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de
traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu'en cas
de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s'améliorer avec la poursuite du
traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d'apparition tardive, se manifestant notamment par une ataxie et une
encéphalopathie (troubles de la conscience, confusion, ralentissement psychomoteur, psychose, délire)
peut survenir des mois, voire des années, après le début du traitement par l'éfavirenz. Certains de ces
événements d'apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant des polymorphismes
génétiques du CYP2B6, qui sont associés à une augmentation des taux plasmatiques d'éfavirenz,
malgré une posologie standard de STOCRIN. Les patients présentant des signes et des symptômes
neurologiques graves doivent être évalués rapidement afin de déterminer si ces événements peuvent
être liés à l'utilisation de l'éfavirenz et si l'arrêt de STOCRIN est nécessaire.
Epilepsie
Des cas de convulsions ont été observés chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez
des patients ayant des antécédents d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des
médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la
carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques.
Dans une étude d'interaction, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de
sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout
patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Evènements hépatiques
Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament
sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque
identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les
patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir rubriques 4.5
et 5.1). Une alternative au traitement par éfavirenz doit être envisagée lors de l'administration
concomitante d'un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes ou chez les patients
présentant un risque plus élevé de torsade de pointes.
Effet de la nourriture
L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir
rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique
4.8). Il est recommandé de prendre l'éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué
et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la
maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d'une
restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces
événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place du traitement.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la
consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Populations particulières
Maladie hépatique
L'éfavirenz
est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement
posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le
cytochrome P450, et d'une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie
hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une
insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants,
notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de
laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients
(voir rubrique 4.2).
Les données de tolérance et d'efficacité de l'éfavirenz n'ont pas été établies chez des patients
présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une
hépatite chronique B ou C et traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque accru de
développer des effets indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des
troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours
d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction
hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de
l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite
supérieure de la normale, l'intérêt d'un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres
médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement
antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de
ces médicaments.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant,
comme moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines,
l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d'influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir
rubrique 4.2). Comme il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.
Patients âgés
Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est
impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
L'éfavirenz n'a fait l'objet d'aucune évaluation chez les enfants âgés de moins de 3 ans, ni chez ceux
pesant moins de 13 kg. Par conséquent, l'éfavirenz ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de
3 ans.
Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46%) traités par éfavirenz pendant
une période de 48 semaines et étaient sévères chez trois d'entre eux. Chez les enfants, il conviendra
d'administrer un traitement prophylactique à base d'antihistaminiques appropriés avant de commencer
le traitement par l'éfavirenz.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase, ou un syndrome de
malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale d'éfavirenz qui ne contient pas de
lactose.
Sodium
Ces médicaments contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-
dire qu'ils sont essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
L'éfavirenz est un inducteur in vivo de CYP3A4, CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont
des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer
lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur de CYP3A4.
Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des
substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une
marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et
CYP2C9; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet final de la co-
administration avec des susbstrats de ces enzymes n'est pas clair (voir rubrique 5.2).
La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d'être augmentée lorsque ce produit est administré en
association à d'autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de
pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6.
L'administration concomitante de l'éfavirenz et du métamizole, un inducteur enzymatique
métabolique dont celui du CYP2B6 et du CYP3A4, peut induire une diminution des concentrations
plasmatiques de l'éfavirenz avec une diminution potentielle de l'efficacité clinique. Par conséquent, la
prudence est recommandée lorsque le métamizole et l'éfavirenz sont administrés simultanément ; la
réponse clinique et/ou la concentration en médicament doivent être surveillées de façon appropriée.
Médicaments qui allongent l'intervalle QT
Efavirenz est contre-indiqué en cas d'administration concomitante avec des médicaments pouvant
entraîner un allongement de l'intervalle QTc et des torsades de pointes, tels que : des anti-arythmiques
de classes IA et III, des neuroleptiques, des antidépresseurs, certains antibiotiques dont des
antibiotiques des classes suivantes : macrolides, fluoroquinolones, antifongiques imidazolés et
triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide,
certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Usage concomitant contre-indiqué
L'éfavirenz ne doit pas être administré en association avec terfénadine, astémizole, cisapride,
midazolam, triazolam, pimozide, bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple,
ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car des événements graves,
potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).
L'éfavirenz ne doit pas être administré avec elbasvir/grazoprevir en raison de la diminution
significative attendue des concentrations plasmatiques de l'elbasvir et du grazoprevir provoquée par
l'induction des enzymes métabolisant le médicament et/ou des protéines de transport, et entraînant
ainsi une perte de réponse virologique de l'association elbasvir/grazoprevir (voir rubrique 4.5).
Millepertuis (Hypericum perforatum)
La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant
du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être
diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis
des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si le traitement d'un
patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être
faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz
peuvent augmenter à l'arrêt du Millepertuis et la dose d'éfavirenz peut nécessiter un ajustement.
L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir
rubrique 4.3).
Autres interactions
Les interactions entre l'éfavirenz et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les
inhibiteurs de protéase, et les autres médicaments non antirétroviraux sont listés dans le tableau 2 ci-
dessous (une augmentation est indiquée par '', une diminution par '', une absence de changement
par '', toutes les 8 ou 12 heures par 'q8h' ou 'q12h'). S'ils sont disponibles, les intervalles de
confiance à 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études
présentées ont été conduites chez des sujets sains.
Médicament par classes
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux VIH
Inhibiteurs de protéase (IP)
Atazanavir/ ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm):
La co-administration de l'éfavirenz
(400 mg une fois par jour/100 mg
ASC: * (9 to 10)
avec l'atazanavir/ritonavir n'est pas
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax: 17%* (8 to 27)
recommandée. Si la co-administration
par jour, tous administrés avec de la Cmin: 42%* (31 to 51)
de l'atazanavir avec les INNTI est
nourriture)
nécessaire, une augmentation à la fois
de la dose d'atazanavir et de ritonavir
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz
Atazanavir (pm):
respectivement à 400 mg et à 200 mg,
(400 mg une fois par jour/200 mg
ASC: */** (10 to 26)
en association avec l'éfavirenz peut
une fois par jour/600 mg une fois
Cmax: */** (5 to 26)
être envisagée sous surveillance
par jour, tous administrés avec de la Cmin: 12%*/** (16 to 49)
médicale étroite.
nourriture)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir 300
mg/ritonavir 100 mg une fois par
jour dans la soirée sans éfavirenz.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait impacter
négativement l'efficacité de
l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons
historiques
Darunavir/ritonavir/Efavirenz
Darunavir:
L'éfavirenz en association avec le
(300 mg deux fois par jour*/100 mg ASC: 13%
darunavir/ritonavir à 800 mg/100 mg
deux fois par jour/600 mg une fois
Cmin: 31%
une fois par jour peut résulter en une
par jour)
Cmax : 15%
Cmin du darunavir sous optimale. Si
(induction du CYP3A4)
l'éfavirenz doit être utilisé en
* plus faibles que la dose
Efavirenz :
association avec darunavir/ritonavir,
recommandée, des résultats
ASC: 21%
la posologie de darunavir/ritonavir
similaires sont attendus avec les
Cmin: 17%
doit être de 600 mg/100 mg deux fois
posologies recommandées.
Cmax : 15%
par jour. Cette association doit être
(inhibition du CYP3A4)
utilisée avec précaution. Se référer
également à la rubrique ci-dessous
relative au ritonavir.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustment posologique n'est
(700 mg deux fois par jour/100 mg
pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments. Se
deux fois par jour/600 mg une fois
significative.
référer à la rubrique ci-dessous
par jour)
relative au ritonavir.
Fosamprenavir/Nelfinavir/
Interaction non étudiée.
Aucun ajustment posologique n'est
Efavirenz
nécessaire pour ces médicaments.
Fosamprenavir/Saquinavir/
Interaction non étudiée.
Non recommandé car on s'attend à ce
Efavirenz
que l'exposition aux deux IPs soit
diminuée significativement.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Indinavir/Efavirenz
Indinavir:
Bien que les conséquences cliniques
(800 mg q8h/200 mg une fois par
ASC : 31% ( 8 to 47)
de concentrations en indinavir
jour)
Cmin : 40%
diminuées n'aient pas été établies,
Une baisse similaire de l'exposition l'importance de l'interaction
à l'indinavir a été observée lorsque
pharmacocinétique observée devra
1000 mg d'indinavir ont été
être prise en considération lorsque le
administrés toutes les 8 heures avec traitement associe l'éfavirenz et
600 mg d'éfavirenz par jour.
l'indinavir.
(induction du CYP3A4)
Efavirenz:
Aucun ajustement posologique de
Aucune interaction
l'éfavirenz n'est nécessaire quand il
pharmacocinétique cliniquement
est administré en association avec
significative.
l'indinavir ou avec
Indinavir/ritonavir/Efavirenz
Indinavir:
l'indinavir/ritonavir.
(800 mg deux fois par jour/100 mg
ASC: 25% ( 16 to 32)b
deux fois par jour/600 mg une fois
Voir ci-dessous la ligne concernant le
Cmax: 17% ( 6 to 26)b
par jour)
ritonavir.
C min: 50% ( 40 to 59) b
Efavirenz:
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
La moyenne géométrique de la Cmin
de l'indinavir (0,33 mg/L) lors d'une
administration concomitante avec le
ritonavir et l'éfavirenz a été plus
élevée que la moyenne historique de
la Cmin (0,15 mg/L) de l'indinavir
administré seul à la dose de 800 mg
toutes les 8 heures. Chez les patients
infectés par le VIH (n=6), les
paramètres pharmacocinétiques de
l'indinavir et de l'éfavirenz ont été
dans l'ensemble comparables à ceux
obtenus chez les volontaires sains.
Capsules molles de
Diminution substantielle de
Lors d'une association avec éfavirenz,
lopinavir/ritonavir ou solution
l'exposition au lopinavir.
une augmentation de la posologie de
buvable/Efavirenz
lopinavir/ritonavir en capsules molles
ou en solution buvable de 33% devra
Comprimés de Lopinavir/ritonavir /
être envisagée (4 gélules/~6,5 mL
Efavirenz
deux fois par jour au lieu de
(400/100 mg deux fois par jour/600
Concentrations du lopinavir : 30-
3 gélules/5 mL deux fois par jour).
mg une fois par jour)
40%
Une attention est recommandée car
(500/125 mg deux fois par jour/600
Concentrations du lopinavir:
cet ajustement posologique pourrait
mg une fois par jour)
similaires à lopinavir/ritonavir
s'avérer insuffisant chez certains
400/100 mg deux fois par jour sans
patients. La posologie des comprimés
éfavirenz.
lopinavir/ritonavir doit être
augmentée à 500/125 mg deux fois
par jour lors de la coadministration
avec l'éfavirenz 600 mg une fois par
jour. Se référer à la rubrique ci-
dessous relative au ritonavir.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Nelfinavir/Efavirenz
Nelfinavir:
Aucun ajustement posologique n'est
(750 mg q8h/600 mg une fois par
ASC: 20% ( 8 to 34)
nécessaire pour ces médicaments.
jour)
Cmax: 21% ( 10 to 33)
L'association a été généralement
bien tolérée.
Ritonavir/Efavirenz
Ritonavir:
Lors de l'utilisation de l'éfavirenz
(500 mg deux fois par jour/600 mg
Matin ASC: 18% ( 6 to 33)
avec de faibles doses de ritonavir, la
une fois par jour)
Soir ASC:
possibilité d'une augmentation de
Matin Cmax: 24% ( 12 to 38)
l'incidence des effets indésirables liés
Soir Cmax:
à l'éfavirenz doit être prise en compte
Matin Cmin: 42% ( 9 to 86) b
du fait de possibles interactions
Soir C
pharmacodynamiques.
min: 24% ( 3 to 50) b
Efavirenz:
ASC: 21% ( 10 to 34)
Cmax: 14% ( 4 to 26)
Cmin: 25% ( 7 to 46) b
(inhibition du métabolisme oxydatif
médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de
ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux
fois par jour, n'était pas bien tolérée
(survenue par exemple de
sensations vertigineuses, nausées,
paresthésie et élévation des
enzymes hépatiques). Il n'y a pas
suffisamment de données
disponibles sur la tolérance de
l'éfavirenz administré avec de
faibles doses de ritonavir (100 mg
une ou deux fois par jour).
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible pour
faire une recommandation
posologique. Se référer aussi à la
ligne ci-dessus relative au ritonavir.
L'utilisation de l'éfavirenz associé au
saquinavir comme seul inhibiteur de
protéase n'est pas recommandée.
Antagoniste du CCR5
Maraviroc/Efavirenz
Maraviroc :
Se référer au Résumé des
(100 mg deux fois par jour/600 mg
ASC12 : 45% ( 38 à 51)
Caractéristiques des Produits
une fois par jour)
Cmax : 51% ( 37 à 62)
contenant du maraviroc.
Les concentrations d'éfavirenz
n'ont pa été mesurée, aucun effet
n'est attendu.
Inhibiteur d'intégrase
Raltegravir/Efavirenz
Raltegravir :
Aucun ajustement posologique n'est
(400 mg dose unique/ -)
ASC : 36%
nécessaire pour le raltegravir.
C12 : 21%
Cmax : 36%
(induction de l'UGT1A1)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
INTIs and INNTIs
INTIs/Efavirenz
Aucune étude d'interaction
Aucun ajustement posologique n'est
spécifique n'a été réalisée avec
nécessaire pour ces médicaments.
l'éfavirenz et des INTIs autres que
la lamivudine, la zidovudine et le
ténofovir disoproxil. Aucune
interaction cliniquement
significative n'est attendue puisque
les INTIs sont métabolisés par une
autre voie que l'éfavirenz et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination.
INNTIs/Efavirenz
Interaction non étudiée.
Etant donné que l'utilisation de deux
INNTIs n'a pas montré de bénéfice en
termes d'efficacité et de sécurité
d'emploi, la co-administration de
l'éfavirenz et d'un autre INNTI n'est
pas recommandée.
Antiviraux Hépatite C
Bocéprévir/Efavirenz
Bocéprévir:
Le creux des concentrations
(800 mg 3 fois par jour/600 mg une
ASC : 19%*
plasmatiques du bocéprévir a diminué
fois par jour)
Cmax : 8%
lors de l'administration concomitante
Cmin : 44%
d'éfavirenz. Le résultat clinique de
Efavirenz:
cette diminution observée du creux
ASC : 20%
des concentrations plasmatiques du
Cmax : 11%
bocéprévir n'a pas été évalué
(induction du CYP3A - effet sur
directement.
bocéprévir)
*0-8 heures
L'absence d'effet () équivaut à
une diminution de l'estimation du
rapport moyen 20 % ou une
augmentation de l'estimation du
rapport moyen 25%
Télaprévir/Efavirenz
Télaprévir (relative au 750 mg
En cas de coadministration
(1,125 mg toutes les 8h/600 mg une toutes les 8h):
d'éfavirenz et de télaprévir, on doit
fois par jour)
ASC : 18% ( 8 to 27)
utiliser 1.125 mg de télaprévir toutes
Cmax : 14% ( 3 to 24)
les 8 heures.
Cmin : 25% ( 14 to 34)%
Efavirenz:
ASC : 18% ( 10 to 26)
Cmax : 24% ( 15 to 32)
Cmin : 10% ( 1 to 19)%
(induction du CYP3A par
l'éfavirenz)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Siméprévir/Efavirenz
Siméprévir:
L'administration concommittante de
(150 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 71% ( 67 to 74)
siméprévir avec de l'éfavirenz induit
une fois par jour)
Cmax: 51% ( 46 to 56)
une diminution significative des
Cmin: 91% ( 88 to 92)
concentrations plasmatiques du
Efavirenz:
siméprévir du fait d'une induction du
ASC:
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
Cmax:
conduire à une perte de l'efficacité
Cmin:
thérapeutique du siméprévir. La co-
L'absence d'effet () équivaut à
administration du siméprévir et de
une diminution de l'estimation du
l'éfavirenz n'est pas recommandée.
rapport moyen 20 % ou une
augmentation de l'estimation du
rapport moyen 25%
(induction enzymatique du
CYP3A4)
Elbasvir/Grazoprevir
Elbasvir:
L'administration concomittante de
ASC : 54%
STOCRIN avec elbasvir/grazoprevir
Cmax : 45%
est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)
car elle peut entraîner une perte de la
Grazoprevir:
réponse virologique de
ASC : 83%
elbasvir/grazoprevir. Cette perte est
Cmax : 87%
due à une diminution significative des
concentrations plasmatiques de
l'elbasvir et du grazoprevir provoquée
par l'induction du CYP3A4 ou de la
P-gp (se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de
elbasvir/grazoprevir pour des
informations supplémentaires).
Sofosbuvir/velpatasvir
Sofosbuvir:
La co-administration
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
Cmax 38%
d'efavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil avec sofosbuvir/velpatasvir
Velpatasvir
a montré une diminution significative
ASC 53%
des concentrations plasmatiques du
Cmax 47%
velpatasvir du fait de l'induction du
Cmin 57%
CYP3A par l'éfavirenz, qui peut
conduire à une perte de l'efficacité
thérapeutique du velpatasvir. Bien
Effet attendu :
que non étudiée, une diminution
Voxilaprevir
similaire de l'exposition au
voxilaprevir est attendue. La co-
administration de STOCRIN avec
sofosbuvir/velpatasvir ou
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
n'est pas recommandée (se référer au
Résumé des Caractéristiques du
Produit de sofosbuvir/velpatasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
pour des informations
supplémentaires).
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Glécaprévir/pibrentasvir
glécaprévir
L'administration concomitante de
pibrentasvir
glécaprévir/pibrentasvir avec de
l'éfavirenz peut diminuer
significativement les concentrations
plasmatiques de glécaprévir et de
pibrentasvir conduisant à une
réduction de l'effet thérapeutique. La
coadministration de glécaprévir
/pibrentasvir et de l'éfavirenz n'est pas
recommandée. Voir le résumé des
caractéristiques de glécaprévir
/pibrentasvir pour plus d'information.
Antibiotiques
Azithromycin/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(600 mg en dose unique/400 mg une pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
significative.
Clarithromycine/Efavirenz
Clarithromycine :
La signification clinique de ces
(500 mg q12h/400 mg une fois par
ASC: 39% ( 30 to 46)
variations de concentrations
jour)
Cmax: 26% ( 15 to 35)
plasmatiques de clarithromycine n'est
14-hydroxymétabolite de
pas connue. Un traitement alternatif à
clarithromycine :
la clarithromycine (par exemple,
ASC: 34% ( 18 to 53)
azithromycine) peut être envisagé.
Cmax: 49% ( 32 to 69)
Aucun ajustement posologique n'est
Efavirenz :
nécessaire pour l'éfavirenz.
ASC:
Cmax: 11% ( 3 to 19)
(induction du CYP3A4)
Un rash s'est développé chez 46%
des volontaires non infectés lors
d'un traitement associant l'éfavirenz
à la clarithromycine.
Autres antibiotiques macrolides (i.e. Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible pour
érythromycine)/Efavirenz
faire une recommandation
posologique.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Antimycobactériens
Rifabutine/Efavirenz
Rifabutine :
La dose journalière de rifabutine doit
(300 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 38% ( 28 to 47)
être augmentée de 50% si elle est
une fois par jour)
Cmax: 32% ( 15 to 46)
administrée en association avec
Cmin: 45% ( 31 to 56)
l'éfavirenz. Il faudra envisager de
Efavirenz:
doubler la dose de rifabutine
ASC:
lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois
Cmax:
par semaine en association avec
Cmin: 12% ( 24 to 1)
l'éfavirenz. L'effet clinique de cet
(Induction du CYP3A4)
ajustement posologique n'a pas été
suffisamment évalué. La tolérance
individuelle et la réponse virologique
doivent être prises en compte lors de
l'ajustement posologique (voir
rubrique 5.2).
Rifampicine/Efavirenz
Efavirenz :
En cas d'association avec la
(600 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 26% ( 15 to 36)
rifampicine chez les patients pesant
une fois par jour)
Cmax: 20% ( 11 to 28)
50 kg ou plus, une augmentation de la
Cmin: 32% ( 15 to 46)
posologie journalière d'éfavirenz
(induction du CYP3A4 et du
jusqu'à 800 mg peut induire une
CYP2B6)
exposition comparable à une
posologie journalière de 600 mg prise
sans rifampicine. L'effet clinique de
cet ajustement posologique n'a pas
été évalué de façon adéquate. Pour
l'adaptation posologique il faut
prendre en compte la tolérance et la
réponse virologique individuelles.
(voir rubrique 5.2). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire. pour la
rifampicine, y compris à 600 mg.
Antifongiques
Itraconazole/Efavirenz
Itraconazole :
Aucune recommandation posologique
(200 mg q12h/600 mg une fois par
ASC: 39% ( 21 to 53)
d'itraconazole ne peut être faite, un
jour)
Cmax: 37% ( 20 to 51)
autre traitement antifongique devra
Cmin: 44% ( 27 to 58)
être envisagé.
(diminution des concentrations
d'itraconazole : induction du
CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: 37% ( 14 to 55)
Cmax: 35% ( 12 to 52)
Cmin: 43% ( 18 to 60)
Efavirenz :
Aucune modification
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Posaconazole/Efavirenz
Posaconazole :
L'utilisation concomitante de
--/400 mg une fois par jour
ASC: 50%
posaconazole avec l'éfavirenz doit
Cmax: 45%
être évitée, à moins que le bénéfice
(induction de l'UDP-G)
soit supérieur au risque.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
Lorsque l'éfavirenz est co-administré
(200 mg deux fois par jour/400 mg
ASC: 77%
avec le voriconazole, la dose
une fois par jour)
Cmax: 61%
d'entretien du voriconazole doit être
Efavirenz :
augmentée à 400 mg deux fois par
ASC: 44%
jour et celle de l'éfavirenz doit être
Cmax: 38%
réduite de 50%, soit 300 mg une fois
par jour. En cas d'arrêt du traitement
Voriconazole/Efavirenz
Voriconazole :
par le voriconazole, la posologie
(400 mg deux fois par jour/300 mg
ASC: 7% ( 23 to 13) *
initiale d'éfavirenz doit être
une fois par jour)
Cmax: 23% ( 1 to 53) *
réintroduite.
Efavirenz :
ASC: 17% ( 6 to 29) **
Cmax: **
*compare à 200 mg deux fois par
jour seul
** compare à 600 mg une fois par
jour seul
(inhibition compétitive du
métabolisme oxydatif)
Fluconazole/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(200 mg une fois par jour/400 mg
pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
une fois par jour)
significative.
Kétoconazole et autres
Interaction non étudiée.
Aucune donnée n'est disponible pour
antifongiques imidazolés
faire une recommandation
posologique.
Antipaludéens
Artémether/luméfantrine/
Artémether :
Une diminution des concentrations
Efavirenz
ASC: 51%
d'artémether, de dihydroartémisinine
(4 comprimés d'antipaludéen
Cmax: 21%
ou de luméfantrine pouvant entraîner
20/120 mg deux fois par jour
Dihydroartémisinine :
une diminution de l'efficacité
pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg
ASC: 46%
antipaludique, une attention est
une fois par jour)
Cmax: 38%
recommandée lorsque l'éfavirenz et
Luméfantrine :
les comprimés
ASC: 21%
d'artémether/luméfantrine sont
Cmax:
coadministrés.
Efavirenz :
ASC: 17%
Cmax:
(induction du CYP3A4)
Atovaquone et hydrochlorure de
Atovaquone:
L'administration concomitante
proguanil /Efavirenz
ASC: 75% ( 62 to 84)
d'atovaquone/proguanil avec
(250 mg/100 mg en dose
Cmax: 44% ( 20 to 61)
l'éfavirenz doit être évitée.
unique/600 mg une fois par jour)
Proguanil:
ASC: 43% ( 7 to 65)
Cmax:
ANTI-ACIDES
Anti-acides à base d'hydroxyde
L'absorption de l'éfavirenz n'a été
La co-administration de l'éfavirenz
d'aluminium, d'hydroxyde de
affectée ni par les antiacides à base
avec les autres médicaments
magnésium ou de
d'hydroxyde d'aluminium/de
modifiant le pH gastrique ne devrait
siméthicone/Efavirenz
magnésium, ni par la famotidine.
pas affecter l'absorption de
(30 mL en dose unique/400 mg en
l'éfavirenz.
dose unique)
Famotidine/Efavirenz
(40 mg en dose unique/400 mg en
dose unique)
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
ANTIDEPRESSEURS
Lorazepam/Efavirenz
Lorazepam:
Aucun ajustement posologique n'est
(2 mg en dose unique/600 mg une
ASC: 7% ( 1 to 14)
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
Cmax: 16% ( 2 to 32)
Ces modifications n'ont pas été
considérées comme cliniquement
significatives.
ANTICOAGULANTS
Warfarine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Les
Un ajustement posologique de la
Acénocoumarol/Efavirenz
concentrations plasmatiques et les
warfarine ou de l'acénocoumarol peut
effets de la warfarine ou de
être nécessaire.
l'acénocoumarol sont
potentiellement augmentés ou
diminués par l'éfavirenz.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine/Efavirenz
Carbamazépine:
Aucune recommandation posologique
(400 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 27% ( 20 to 33)
ne peut être faite. Un autre traitement
une fois par jour)
Cmax: 20% ( 15 to 24)
anticonvulsivant devra être envisagé.
Cmin: 35% ( 24 to 44)
Les concentrations plasmatiques de
Efavirenz :
carbamazépine devront être
ASC: 36% ( 32 to 40)
surveillées régulièrement.
Cmax: 21% ( 15 to 26)
Cmin: 47% ( 41 to 53)
(diminution des concentrations de
carbamazépine : induction du
CYP3A4 ; diminution des
concentrations d'éfavirenz :
induction du CYP3A4 et du
CYP2B6).
A l'état d'équilibre, l'aire sous la
courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du
métabolite époxyde actif de la
carbamazépine sont demeurées
inchangées. La co-administration de
posologies plus élevées d'éfavirenz
ou de carbamazépine n'a pas été
étudiée.
Phénytoïne, Phénobarbital, et autres Interaction non étudiée. Il peut y
Lorsque l'éfavirenz est co-administré
anticonvulsivants qui sont des
avoir une réduction ou une
avec un anticonvulsivant qui est un
substrats des isoenzymes CYP450
augmentation des concentrations
substrat des isoenzymes CYP450, des
plasmatiques de phénytoïne, de
contrôles réguliers des concentrations
phénobarbital ou d'autres
d'anticonvulsivants devront être
médicaments anticonvulsivants qui
effectués.
sont des substrats des isoenzymes
CYP450 lors de la co-
administration avec l'éfavirenz.
Acide valproïque/Efavirenz
Aucun effet cliniquement
Aucun ajustement posologique n'est
(250 mg deux fois par jour/600 mg
significatif sur la pharmacocinétique nécessaire pour l'éfavirenz. Les
une fois par jour)
d'éfavirenz. Des données limitées
patients doivent être suivis pour le
suggèrent qu'il n'y a pas d'effet
contrôle des crises d'épilepsie.
cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l'acide
valproïque.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Vigabatrine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Aucune
Aucun ajustement posologique n'est
Gabapentine/Efavirenz
interaction cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
significative n'est attendue puisque
la vigabatrine et la gabapentine sont
éliminées exclusivement sous forme
inchangée par voie urinaire et ne
devraient pas entrer en compétition
avec les mêmes enzymes
métaboliques et voies d'élimination
que l'éfavirenz.
ANTIDEPRESSEURS
Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)
Sertraline/Efavirenz
Sertraline:
L'augmentation de la dose de
(50 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 39% ( 27 to 50)
sertraline doit être guidée par la
fois par jour)
Cmax: 29% ( 15 to 40)
réponse clinique. Aucun ajustement
Cmin: 46% ( 31 to 58)
posologique n'est nécessaire pour
Efavirenz:
l'éfavirenz.
ASC:
Cmax: 11% ( 6 to 16)
Cmin:
(induction du CYP3A4)
Paroxétine/Efavirenz
Aucune interaction
Aucun ajustement posologique n'est
(20 mg une fois par jour/600 mg une pharmacocinétique cliniquement
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
significative.
Fluoxétine/Efavirenz
Interaction non étudiée. Puisque la
Aucun ajustement posologique n'est
fluoxétine présente un profil
nécessaire pour ces médicaments.
métabolique similaire à la
paroxétine, c'est à dire un effet
inhibiteur puissant sur le CYP2D6,
une absence d'interaction est
également attendue pour la
fluoxétine.
Norépinéphrine et inhibiteur de recapture de la dopamine
Bupropion/Efavirenz
Bupropion:
Les augmentations posologiques de
[150 mg en dose unique (libération
ASC: 55% ( 48 to 62)
bupropion doivent être guidées par la
prolongée)/600 mg une fois par jour Cmax: 34% ( 21 to 47)
réponse clinique, mais la posologie
]
Hydroxybupropion:
maximale recommandée de
ASC:
bupropion ne doit pas être dépassée.
Cmax: 50% ( 20 to 80)
Aucun ajustement posologique n'est
(induction du CYP2B6)
nécessaire pour l'éfavirenz.
ANTI-HISTAMINIQUES
Cétirizine/Efavirenz
Cétirizine:
Aucun ajustement posologique n'est
(10 mg en dose unique/600 mg une
ASC:
nécessaire pour ces médicaments.
fois par jour)
Cmax: 24% ( 18 to 30)
Ces modifications ne sont pas
considérées comme cliniquement
significatives.
Efavirenz :
Aucune interaction
pharmacocinétique cliniquement
significative.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
AGENTS CARDIOVASCULAIRES
Inhibiteurs calciques
Diltiazem/Efavirenz
Diltiazem :
Un ajustement posologique du
(240 mg une fois par jour/600 mg
ASC: 69% ( 55 to 79)
diltiazem doit être guidé par la
une fois par jour)
Cmax: 60% ( 50 to 68)
réponse clinique (se référer au
Cmin: 63% ( 44 to 75)
Résumé des Caractéristiques du
Désacetyl diltiazem :
Produit du diltiazem). Aucun
ASC: 75% ( 59 to 84)
ajustement posologique n'est
Cmax: 64% ( 57 to 69)
nécessaire pour l'éfavirenz.
Cmin: 62% ( 44 to 75)
N-monodesméthyl diltiazem :
ASC: 37% ( 17 to 52)
Cmax: 28% ( 7 to 44)
Cmin: 37% ( 17 to 52)
Efavirenz :
ASC: 11% ( 5 to 18)
Cmax: 16% ( 6 to 26)
Cmin: 13% ( 1 to 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres
pharmacocinétiques de l'éfavirenz
n'est pas considérée comme
cliniquement significative.
Vérapamil, Félodipine, Nifédipine
Interaction non étudiée. Quand
Un ajustement posologique des
and Nicardipine
l'éfavirenz est co-administré avec
inhibiteurs calciques doit être guidé
un inhibiteur calcique qui est un
par la réponse clinique (se référer au
substrat de l'enzyme CYP3A4, il
Résumé des Caractéristiques du
existe un risque potentiel de
Produit de l'inhibiteur calcique).
réduction de la concentration
plasmatique de l'inhibiteur calcique.
HYPOLIPEMIANTS
Inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase
Atorvastatine/Efavirenz
Atorvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(10 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 43% ( 34 to 50)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 12% ( 1 to 26)
ajustement posologique de
2-hydroxy atorvastatine :
l'atorvastatine peut être nécessaire
ASC: 35% ( 13 to 40)
(voir le Résumé des Caractéristiques
Cmax: 13% ( 0 to 23)
de l'atorvastatine). Aucun ajustement
4-hydroxy atorvastatine :
posologique n'est nécessaire pour
ASC: 4% ( 0 to 31)
l'éfavirenz.
Cmax: 47% ( 9 to 51)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
CoA- réductase sous forme active
:
ASC: 34% ( 21 to 41)
Cmax: 20% ( 2 to 26)
Pravastatine/Efavirenz
Pravastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(40 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 40% ( 26 to 57)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 18% ( 59 to 12)
ajustement posologique de la
pravastatine peut être nécessaire (voir
le Résumé des Caractéristiques de la
pravastatine). Aucun ajustement
posologique n'est nécessaire pour
l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Simvastatine/Efavirenz
Simvastatine :
Les taux de cholestérol devront être
(40 mg une fois par jour/600 mg une ASC: 69% ( 62 to 73)
surveillés régulièrement. Un
fois par jour)
Cmax: 76% ( 63 to 79)
ajustement posologique de la
Simvastatine sous forme acide :
simvastatine peut être nécessaire (voir
ASC: 58% ( 39 to 68)
le Résumé des Caractéristiques de la
Cmax: 51% ( 32 to 58)
simvastatine). Aucun ajustement
Totalité des inhibiteurs de l'HMG
posologique n'est nécessaire pour
CoA- réductase sous forme active : l'éfavirenz.
ASC: 60% ( 52 to 68)
Cmax: 62% ( 55 to 78)
(induction du CYP3A4)
La co-administration de l'éfavirenz
avec l'atorvastatine, la pravastatine
ou la simvastatine n'a pas modifié
l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.
Rosuvastatine/Efavirenz
Interaction non étudiée. La
Aucun ajustement posologique n'est
rosuvastatine est largement excrétée nécessaire pour ces médicaments.
par les féces; par conséquent,
aucune interaction avec l'éfavirenz
n'est attendue.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Oral:
Ethinyloestradiol :
Une méthode de contraception
Ethinyloestradiol +
ASC:
mécanique fiable doit être utilisée en
Norgestimate/Efavirenz
Cmax:
plus des contraceptifs hormonaux
(0,035 mg + 0,25 mg une fois par
Cmin: 8% ( 14 to 25)
(voir rubrique 4.6).
jour/600 mg une fois par jour)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: 64% ( 62 to 67)
Cmax: 46% ( 39 to 52)
Cmin: 82% ( 79 to 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC: 83% ( 79 to 87)
Cmax: 80% ( 77 to 83)
Cmin: 86% ( 80 to 90)
(induction du métabolisme)
Efavirenz: aucune interaction
cliniquement significative.
La signification clinique de ces
effets n'est pas connue.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
Injection: Acétate de
Lors d'une étude d'interaction
Etant donné que les données
Médroxyprogestérone /Efavirenz
médicamenteuse sur 3 mois, aucune
disponibles sont limitées, une
(Dose unique de 150 mg d'ADMP par différence significative des
méthode de contraception mécanique
voie IM)
paramètres pharmacocinétiques de
fiable doit être utilisée en plus des
l'acétate de médroxyprogestérone n'a
contraceptifs hormonaux (voir
été observée entre les sujets recevant
rubrique 4.6).
un traitement antirétroviral contenant
de l'éfavirenz et les sujets ne recevant
pas de traitement antirétroviral. Des
résultats comparables ont été observés
par d'autres investigateurs, bien que
les taux plasmatiques d'acétate de
médroxyprogestérone étaient plus
variables dans la deuxième étude.
Dans les deux études, les taux
plasmatiques de progestérone sont
restés bas chez les sujets recevant
l'éfavirenz et l'acétate de
médroxyprogestérone, ce qui est
compatible avec la suppression de
l'ovulation.
Implant: Etonogestrel/Efavirenz
Une diminution de l'exposition à
Une méthode de contraception
l'étonogestrel est attendue
mécanique fiable doit être utilisée en
(induction de CYP3A4). Il y a eu
plus des contraceptifs hormonaux
des notifications post-
(voir rubrique 4.6).
commercialisation occasionnelles
d'échecs à la contraception chez les
patientes traitées par l'etonogestrel
et exposées à l'éfavirenz.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Immunosuppresseurs métabolisés
Interaction non étudiée. La
Un ajustement posologique de
par le CYP3A4 (par exemple
diminution de l'exposition à
l'immunosuppresseur peut être
ciclosporine, tacrolimus,
l'immunosuppresseur est possible
nécessaire. Il est recommandé de
sirolimus)/Efavirenz
(induction du CYP314). On ne
surveiller étroitement les
s'attend pas à ce que les
concentrations de
immunosuppresseurs aient un
l'immunosuppresseur pendant au
impact sur l'exposition à
moins deux semaines, (jusqu'à ce que
l'éfavirenz.
des concentrations stables soient
atteintes) lors de l'instauration ou de
l'arrêt du traitement avec l'éfavirenz.
Effets sur les concentrations de
Recommandations concernant la
thérapeutiques
médicament
co-administration avec l'éfavirenz
(dose)
Pourcentage moyen de variation
de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec
intervalles de confiance si
disponibles a
(mécanisme)
OPIACES
Méthadone/Efavirenz
Méthadone:
L'administration concomitante avec
(Dose d'entretien , 35-100 mg une
ASC: 52% ( 33 to 66)
l'éfavirenz doit être évitée en raison
fois par jour/600 mg une fois par
Cmax: 45% ( 25 to 59)
du risque d'allongement de
jour)
(induction du CYP3A4)
l'intervalle QTc (voir rubrique 4.3).
Dans une étude chez des
toxicomanes infectés par le VIH, la
co-administration d'éfavirenz et de
méthadone a montré une diminution
des concentrations plasmatiques de
méthadone et des symptômes de
sevrage aux opiacés sont survenus.
La dose de méthadone a été
augmentée de 22% en moyenne
pour atténuer les symptômes de
sevrage.
Buprénorphine/naloxone/Efavirenz Buprénorphine:
En dépit de la diminution des
ASC: 50%
concentrations de buprénorhpine,
Norbuprénorphine:
aucun patient n'a présenté de
ASC: 71%
syndrome de sevrage. Un ajustement
Efavirenz:
posologique de la buprénorphine ou
Aucune interaction
de l'éfavirenz peut ne pas être
pharmacocinétique cliniquement
nécessaire quand ils sont co-
siginificative.
administrés
a Intervalles de confiance à 90% sauf indication contraire.
b Intervalles de confiance à 95%.
Autres interactions : L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux-
positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez
les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé
de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle la chromatographie
en phase gazeuse/spectrométrie de masse.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Contraception des hommes et des femmes
Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres
méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir
rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures
contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.
Grossesse
L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant, la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente
ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse
avant l'initiation de l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).
Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles,
tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des
comprimés de l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux
cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de
904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de
grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant,
la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants
exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez
des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se
situe autour de 0,5-1 cas pour 1000 naissances.
Des malformations ont été observées chez les foetus de singes traités par l'éfavirenz (voir
rubrique 5.3).
Allaitement
L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur
les effets de l'éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le
nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l'éfavirenz.
Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d'allaiter, quelles que soient les
circonstances, afin d'éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.
Fertilité
L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses
atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles
atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études,
l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fécondité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à
100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200
mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères
traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une
somnolence. Il est conseillé aux patients d'éviter d'entreprendre des tâches potentiellement
dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s'ils présentent ces symptômes.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d'emploi
L'éfavirenz a été étudié chez plus de 9.000 patients. Dans un sous-groupe de 1.008 patients adultes
ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre
d'études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au
moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5% des patients : éruptions cutanées (11,6%),
sensations vertigineuses (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Les effets
indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes
affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement
peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières
semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème
multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un
comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients
traités par éfavirenz. L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à
Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz été évalué lors d'un essai
clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine
(n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102
semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans
cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n'a pas révélé de
nouveaux problèmes de tolérance.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le
jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association
antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci-
dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz
après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie
en utilisant la convention suivante: très fréquent ( 1/10); fréquent ( 1/100 à < 1/10); peu fréquent
( 1/1 000 à < 1/100); rare ( 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; ou de fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
fréquent
hypertriglyceridémie*
peu fréquent
hypercholesterolémie*
Affections psychiatriques
fréquent
rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*
peu fréquent
labilité émotionnelle, comportement agressif,
confusion, euphorie, hallucination, réactions
maniaques, réactions paranoïdes, psychose,
tentative de suicide, idée suicidaire, catatonie*
rare
délire, névrose, suicide,*
Affections du système nerveux
fréquent
troubles de la coordination et de l'équilibre
d'origine cérébelleuse, troubles de la
concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5
%), céphalée (5,7 %), somnolence (2,0 %)*
peu fréquent
agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale,
convulsions, troubles de la pensée, tremblement
fréquence indéterminée
encéphalopathie
Affections oculaires
peu fréquent
vision floue
Affections de l'oreille et du labyrinthe
peu fréquent
acouphènes, vertige
Affections vasculaires
fréquent
bouffées congestives
Affections gastro-intestinales
fréquent
douleurs abdominales, diarrhées, nausées,
vomissements
peu fréquent
Pancréatite
Augmentation de l'aspartate aminotransférase
(ASAT)*, augmentation de l'alanine
aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la
gamma-glutamyltransférase (GGT)*
peu fréquent
hépatite aiguë
rare
insuffisance hépatique,*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
très fréquent
éruptions cutanées (11,6 %)*
fréquent
prurit
peu fréquent
érythème multiforme, syndrome de Stevens-
Johnson*
rare
dermatites photo allergiques
Affections des organes de reproduction et du sein
peu fréquent
Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
fréquent
Fatigue
*, , voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Informations relatives à la surveillance après commercialisation
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament ; toutefois, les fréquences de survenue de ces effets indésirables ont été déterminées à
partir des données de 16 essais cliniques (n=3 969).
Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après mise sur le marché du
médicament mais ils n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament chez les patients traités
par éfavirenz et inclus dans l'un des 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence "rare" a été définie
selon les recommandations européennes sur le Résumé des Caractéristiques du Produit (version 2 Sept
2009)' sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95% pour 0
événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz au cours des essais
cliniques (n=3 969).
Eruptions cutanées
Au cours des études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont présenté des
éruptions cutanées contre 17% des patients des groupes témoins. Chez 18% des patients traités par
éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1% des
patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7% des patients ont
interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du
syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ.
Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent
lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces
éruptions disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de
réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'éruption cutanée. Dans ce
cas, il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.
Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de
la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives
extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un
changement de traitement de la nevirapine par l'éfavirenz variaient de 13% à 18% et sont comparables
aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).
Traitement par éfavirenz
Traitement contrôle
(n=1 008)
(n=635)
- dépression sévère
1,6%
0,6%
- idée suicidaire
0,6%
0,3%
- tentative de suicide non fatale
0,4%
0%
- comportement agressif
0,4%
0,3%
- réactions paranoïdes
0,4%
0,3%
- réactions maniaques
0,1%
0%
Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque
accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence
variant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées
suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du
médicament des cas de décès par suicides, de délires, de comportements de type psychotique et de
catatonie.
Symptômes affectant le système nerveux
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre
autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des
symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (dont
2% sévères) des patients recevant de l'efavirenz contre 9% (dont 1% sévère) des patients recevant des
traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2% des patients traités par éfavirenz ont
interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.
Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent
souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez les sujets non infectés par le VIH, le délai
médian de survenue d'un symptome affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane
de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est
pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations
plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces
symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients
continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n'a pas été démontré que la réduction ou
le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.
L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences
d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz
étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.
Une ataxie et une encéphalopathie associées à des taux élevés d'éfavirenz, survenant des mois, voire
des années, après le début du traitement par l'éfavirenz, ont été rapportées après la mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du
médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre
facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers
une greffe ou un décès.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et
Ostéonécrose
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Anomalies dans les tests biologiques
Enzymes hépatiques : Des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite
supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3% des 1.008 patients traités par 600 mg
d'éfavirenz (5 à 8% après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont
été observées chez les patients dans le bras contrôle (5% après traitement à long terme). Des
augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 4% de l'ensemble des patients traités par 600 mg d'éfavirenz et chez 1,5 à 2% des
patients dans le bras contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients traités dans le
bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les
augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction
enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1% des patients dans chaque bras de
l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.
Amylase : Lors d'études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations
asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des
valeurs normales ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des
patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux
d'amylase sérique est inconnue.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des adultes. Des
éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (dans une étude clinique
incluant 57 enfants qui recevaient de l'éfavirenz pendant une période de 48 semaines, une éruption
cutanée a été rapportée chez 46% d'entre eux) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une
éruption cutanée sévère a été rapportée chez 5,3% des enfants). Un traitement prophylactique avec des
antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz. Bien que
les troubles affectant le système nerveux soient difficiles à rapporter chez les jeunes enfants, ils
semblent être moins fréquents chez l'enfant et généralement modérés. Dans une étude clinique menée
sur 57 enfants, des symptômes d'intensité modérée affectant le système nerveux sont apparus chez
3,5% d'entre eux: il s'agissait de sensations vertigineuses principalement. Aucun enfant n'a présenté de
symptômes sévères ni d'interruption de traitement en raison de symptômes neurologiques.
Autres populations particulières
Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C
D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz
(durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56
semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de
l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des
augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées chez 13% des patients traités par éfavirenz et chez 7% des patients dans le bras contrôle, et
des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été
observées respectivement chez 20% et 7%. Parmi les patients co-infectés, 3% de ceux traités par
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg de STOCRIN, deux fois par jour, ont signalé une
intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions
musculaires involontaires.
Le traitement d'un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d'assistance générale avec
surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon
activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d'éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n'a
pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe
pharmacothérapeutique :
Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse.
Code ATC : J05A G03
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz est un inhibiteur non-compétitif de la transcriptase
inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les
zADN polymérases (, , ou ).
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, positif contrôlé
versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets
sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patiens dont le génotype était
CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du Cmax d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière
de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que celle observée chez les patients dont le
géntotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration de l'éfavirenz et l'allongement
QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et allongement de l'intervalle QTc,
la valeur moyenne de l'allongement de l'intervalle QTc et la valeur de la borne supérieure de
l'intervalle de confiance à 90% étaient de 8.7 ms et 11.3 ms chez les sujets dont le géntotype était
CYP2B6*6/*6 après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir rubrique
4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95% des souches de
type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et
les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions
d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants
comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée
sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à
l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au
niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en
asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de
sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation
K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminés dans la transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la
mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une
remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été
observée chez 90% des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions
de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont
également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en
association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions
d'acides aminés dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux
associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la
délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI.
Deux des trois isolats cliniques résistant à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée
vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une
substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée
avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à
des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement
(rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui
s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la
névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistant aux INNTI ont présenté la mutation K103N
ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du
traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures
cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à
des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et
les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents
mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade
avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni
chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience
clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais
contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où
l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de
lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine +
lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266
patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3
et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60.250 copies/mL. Les résultats d'efficacité de
l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le Tableau 3. Dans l'analyse des taux de réponse
(Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au
moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de
l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique,
laquelle a été précédée ou suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés
comme ayant un taux d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/mL pour ce qui concerne les
données manquantes.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude 006
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur
de base des CD4
< 400 copies/mL
< 50 copies/mL
cellules/mm3
(95% I.C.b)
(95% I.C.b)
(E.S.M.c)
Traitementsd
n
48 semaines
48 semaines
48 semaines
EFV + ZDV + 3TC
202
67%
62%
187
(60%, 73%)
(55%, 69%)
(11,8)
EFV + IDV
206
54%
48%
177
(47%, 61%)
(41%, 55%)
(11,3)
IDV + ZDV + 3TC
206
45%
40%
153
(38%, 52%)
(34%, 47%)
(12,3)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b I.C., intervalle de confiance.
c E.S.M., erreur standard de la médiane.
d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV, 196
patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement
terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en termes de proportion de patients ayant un taux
d'ARN-VIH plasmatique 400 copies/mL, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH
plasmatique 50 copies/mL et en termes d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de
CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 4. L'étude ACTG
364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse et non par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la
transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont
été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
ont été modifiés.
Taux de réponse (NC = Fa)
Médiane des variations
ARN-VIH plasmatique
par rapport à la valeur
de base des CD4
Numéro de l'étude/
n
%
(95% I.C.c)
%
(95% I.C.c)
cellules/
(E.S.M.d)
Traitementsb
mm3
Etude ACTG 364
500 copies/mL
50 copies/mL
48 semaines
EFV + NFV + INTIs
65
70
(59, 82)
---
---
107
(17,9)
EFV + INTIs
65
58
(46, 70)
---
---
114
(21,0)
NFV + INTIs
66
30
(19, 42)
---
---
94
(13,6)
Etude 020
400 copies/mL
50 copies/mL
24 semaines
EFV + IDV + INTIs
157
60
(52, 68)
49
(41, 58)
104
(9,1)
IDV + INTIs
170
51
(43, 59)
38
(30, 45)
77
(9,9)
a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse; NFV, nelfinavir.
c I.C., Intervalle de Confiance.
d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique:
l'étude ACTG 382 est une étude en cours non contrôlée regroupant 57 enfants
(3 à 16 ans) antérieurement traités par des INTI. Elle permet d'étudier la pharmacocinétique, l'activité
antivirale et l'innocuité de l'éfavirenz associé au nelfinavir (20 - 30 mg/kg, trois fois par jour) et à un
ou plusieurs INTI. La posologie initiale de l'éfavirenz est équivalente à une dose de 600 mg (ajustée
en fonction de la surface corporelle calculée sur le poids). Le taux de réponse, qui se fonde sur
l'analyse NC = F du pourcentage des patients dont l'ARN-VIH plasmatique est < 400 copies/mL, après
48 semaines, est de 60% (I.C. 95%: 47 à 72) et de 53% (I.C. 40 à 66) sur le pourcentage de patients
dont l'ARN-VIH plasmatique est < 50 copies/mL. La moyenne des taux de lymphocytes CD4 a
augmenté de 63 ± 34,5 cellules/mm3 par rapport aux valeurs de base. La durée de réponse était
similaire à celle observée chez les adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Cinq heures après l'ingestion d'une dose orale unique comprise entre 100 et 1.600 mg d'éfavirenz, les
concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6
et 9,1 µM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe
pour les doses allant jusqu'à 1.600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n'est pas tout à fait
proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai
nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé
après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre au bout de
6 à 7 jours.
Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d'équilibre de la Cmax, de la Cmin et
de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients
recevant 600 mg d'éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l'l'état d'équilibre était
de 12,9 3,7 µM (29%) [moyenne écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la
Cmin à l'l'état d'équilibre était de 5,6 3,2 µM (57%). Quant à l'l'aire sous la courbe, elle atteint
184 73 M·h (40%).
L'aire sous la courbe et la
Cmax après une dose unique de 600 mg d'éfavirenz comprimé pelliculé chez
les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28% (I.C. 90%: 22 à 33%) et 79%
(I.C. 90%: 58 à 102%) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise
du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75% environ), et
surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg
d'éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien
sont comprises entre 0,26 et 1,19% (moyenne de 0,69%) de la concentration plasmatique
correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non
liée aux protéines de l'éfavirenz.
Biotransformation
Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré
que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés
avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le
VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes
responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4
du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a
inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues
cliniquement.
La concentration plasmatique d'éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T,
variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d'une telle association ne
sont pas connues ; cependant, la probabilité d'une fréquence et d'une sévérité accrues des effets
indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu'il induit son propre
métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non
infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une
accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42% inférieure) et des demi-vies d'élimination plus
courtes comparées à l'administration d'une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que
l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltegravir (un substrat de l'UGT1A1)
sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 2).
Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des
rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de
ces enzymes en cas de co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration
n'est pas clair.
Elimination
Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination relativement longue, d'au
moins 52 heures, tandis que la demi-vie d'élimination est comprise entre 40 et 55 heures après
administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose d'éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans
les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Insuffisance hépatique
Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient
présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité
d'une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif
Sexe, population et âge
Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d'origine asiatique
et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir des taux d'éfavirenz supérieurs, ces derniers ne
semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n'ont pas fait l'objet
d'études pharmacocinétiques.
Population pédiatrique
Chez 49 enfants ayant reçu l'équivalent d'une dose de 600 mg d'éfavirenz (calculée en fonction de la
surface corporelle), la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 14,1 µM, la valeur
moyenne de la Cmin à l'état d'équilibre est de 5,6 µM et l'aire sous la courbe est de 216 µM·h. Chez les
enfants, la pharmacocinétique de l'éfavirenz est similaire à celle des adultes.
5.3 Données de sécurité précliniques
L'éfavirenz ne s'est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de
génotoxicité.
Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions foetales. Des malformations ont été observées chez
3 des 20 foetus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses
entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme.
Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été
observées chez un foetus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième foetus tandis qu'un
troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n'a été observée chez les foetus de
rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes
supérieures ou égales à un an, une dose d'éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d'aire sous
la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats.
Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des
périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d'aire
sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose
recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et
pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de
développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.
Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélés
négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent
que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Pelliculage : Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune
(E172), Cire de carnauba
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Comprimé nu : Croscarmellose de sodium, Cellulose microcristalline, Laurylsulfate de sodium,
Hydroxypropylcellulose, Lactose monohydraté, Stéarate de magnésium
Pelliculage : Hypromellose (E464), Dioxyde de titane (E171), Macrogol 400, Oxyde de fer jaune
(E172), Cire de carnauba
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert aucune condition particulière de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 30 comprimés pelliculés.
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
Flacons en polyéthylène haute densité munis d'un bouchon en polypropylène avec fermeture de
sécurité enfant. Chaque emballage contient 1 flacon de 90 comprimés pelliculés.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
EU/1/99/111/010
EU/1/99/111/011
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 28 mai 1999
Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des formations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
Européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A
L'UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
PO Box 581
2003 PC Haarlem
Pays-Bas.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étapde importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL, solution buvable
éfavirenz
2.
COMPOSITIONS EN SUBSTANCES ACTIVES
Chaque mL contient 30 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'acide benzoïque (E210) et de l'alcool benzylique (E1519).
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 mL solution buvable
Seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Utiliser la solution buvable dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS
EU/1/99/111/005
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CLASSIFICATION EN MATIERE DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 30 mg/mL
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
TEXTE DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 30 mg/mL solution buvable
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL contient 30 mg d'éfavirenz
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'acide benzoïque (E210) et de l'alcool benzylique (E1519).
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
180 mL solution buvable
Seringue pour administration orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le flacon.
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Utiliser la solution buvable dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/005
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 600 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
TEXTE DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 600 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/008
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 50 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
TEXTE DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 50 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 200 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/011
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
STOCRIN 200 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
TEXTE DE L'ETIQUETAGE DES FLACONS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
STOCRIN 200 mg comprimés pelliculés
éfavirenz
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'éfavirenz.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/111/011
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Notice: Information de l'utilisateur
Stocrin 30 mg/mL, solution buvable
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
3.
Comment prendre Stocrin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Stocrin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament
antirétroviral qui
agit
contre
l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d'autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
-
elbasvir/grazoprevir
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n'était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n'avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires pour éviter d'infecter d'autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
-
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin (voir
rubrique 2, Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n'entendent pas). Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
Enfants et adolescents
Stocrin n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg car il
n'a pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe Ne prenez jamais Stocrin, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de Stocrin ou d'autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin qui contient de l'éfavirenz, le même principe actif que
Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d'éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
médecin.
-
itraconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d'artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin
peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) : lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera®) ou un implant contraceptif (Implanon®): vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine
ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque:
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine,
amitriptyline ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole (un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter
votre bébé si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin
contient de l'éfavirenz et
peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et
une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin 30 mg/mL solution buvable contient de l'acide benzoïque
Ce médicament contient 1 mg d'acide benzoïque (E210) par mL.
Stocrin 30 mg/mL solution buvable contient de l'alcool benzylique
Ce médicament contient jusqu'à 0,816 mg d'alcool benzylique (E1519) par mL. L'alcool benzylique
peut provoquer des réactions allergiques.
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
Pour les adultes, la dose est de 24 mL par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin solution buvable peut être pris avec ou sans nourriture.
La posologie de Stocrin solution buvable n'est pas identique, en mg, à celle des comprimés pelliculés
Stocrin.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d'autres médicaments anti-VIH.
Lors de la première utilisation, vous devez placer l'adaptateur dans le
goulot du flacon. Pour ce faire, retirez le bouchon de sécurité enfant,
ainsi que l'obturation en aluminium. Placez ensuite l'adaptateur, qui est
déjà fixé à la canule de la seringue, dans le goulot du flacon et appuyez
fermement dessus.
Séparez la seringue de l'adaptateur. Ce dernier devrait maintenant
parfaitement épouser le goulot du flacon de telle sorte qu'il est possible
de remettre le couvercle sans retirer l'adaptateur.
Le flacon étant placé en position verticale, insérez le bout de la
seringue dans l'adaptateur.
Sans toucher à la seringue, retournez complètement le flacon.
Maintenez fermement le flacon et la seringue d'une main tandis que
vous faites légèrement reculer le piston avec l'autre main, au-delà de la
marque correspondant à la dose requise. Si des bulles d'air
apparaissent dans la seringue, maintenez le flacon à l'envers et poussez
lentement le piston avant de le faire revenir en arrière. Renouvelez ce
processus jusqu'à ce que toutes les bulles aient disparu de la seringue.
Pour mesurer la dose avec précision, maintenez le flacon à l'envers et
poussez lentement le piston jusqu'à ce que le haut de l'anneau noir
(bord le plus proche du bout de la seringue) soit aligné sur la dose
requise. Remettez le flacon à l'endroit puis retirez la seringue. Essuyez
l'adaptateur et remettez le bouchon en place en le fermant bien.
Avant d'administrer la dose de solution buvable au patient, vérifiez que
ce dernier se tient droit (en position assise ou debout). Placez le bout
de la seringue dans la bouche, juste à l'entrée, en le pointant vers la
joue. Poussez lentement le piston pour que le patient ait le temps
d'avaler le médicament. Une administration trop rapide du liquide peut
entraîner un risque d'étouffement.
Après chaque utilisation, faites tremper la seringue dans de l'eau chaude et savonneuse pendant au
moins une minute. Aspirez l'eau chaude et savonneuse dans la seringue jusqu'à ce que cette dernière
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 24 mL par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
Stocrin solution buvable (30 mg/mL)
kg
Dose (mL)
Enfants 3 - < 5 ans
Adultes et enfants âgés
de 5 ans ou plus
13 to < 15
12
9
15 to < 20
13
10
20 to < 25
15
12
25 to < 32.5
17
15
32.5 to < 40
-
17
40
-
24
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d'oubli, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
Les symptômes affectant le système nerveux ont tendance à se déclarer au début du traitement mais
diminuent généralement au bout de quelques semaines. Dans une étude, les symptômes affectant le
système nerveux sont apparus souvent entre 1 à 3 heures après la prise du médicament.
Si vous présentez ces symptômes, il se peut que votre médecin vous conseille de prendre Stocrin au
coucher. Certains patients présentent des symptômes plus graves susceptibles d'affecter leur humeur
ou leur capacité de concentration. Certains patients ont fait des tentatives de suicide. Ces problèmes
semblent arriver plus souvent chez les patients qui ont déjà présenté des troubles mentaux. De plus,
certains symptômes du système nerveux (par exemple, une confusion, des pensées et mouvements
physiques ralentis et des délires [fausses croyances] ou des hallucinations [voir ou entendre des choses
que d'autres ne voient ou n'entendent pas]) peuvent survenir des mois, voire des années, après le
début du traitement par Stocrin. Informez immédiatement votre médecin de ces symptômes et de tout
autre effet indésirable ressenti pendant votre traitement par Stocrin.
Des diarrhées sont survenues chez les enfants qui prenaient Stocrin solution buvable et du nelfinavir
en association à d'autres médicaments antirétroviraux.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est survenue
sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
-
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Le flacon de ce médicament solution buvable doit être utilisé dans le mois suivant son ouverture.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque mL de Stocrin solution buvable contient 30 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants sont: triglycérides
à chaîne moyenne, acide benzoïque (E210) et arôme
fraise/menthe [contient de l'alcool benzylique (E1519) et du propylène glycol (E1520)].
Qu'est-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 30 mg/mL solution buvable est fourni en flacons de 180 mL. Une seringue pour administration
orale pourvue d'un adaptateur à enfoncer sur le goulot du flacon est incluse dans la boîte.
Titulaire de l'Autorisation de mise
Fabricant
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderwerg 39
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Postbus 581
Pays-Bas
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0) 1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0) 1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
talia
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Stocrin 600 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
3.
Comment prendre Stocrin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Stocrin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament
antirétroviral qui
agit
contre
l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d'autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
-
elbasvir/grazoprevir
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n'était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n'avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires pour éviter d'infecter d'autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise de Stocrin. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin (voir
rubrique 2, Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n'entendent pas). Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme veuillez en informer votre médecin.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe Ne prenez jamais Stocrin, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de Stocrin ou d'autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbusvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d'éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
médecin.
-
itraconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d'artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin
peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) : lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera®) ou un implant contraceptif (Implanon®): vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse et
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine
ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque:
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine,
amitriptyline ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole (un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Stocrin avec les aliments et boissons
Prendre Stocrin à jeun peut réduire les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité
quand vous prenez Stocrin.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter
votre bébé si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin
contient de l'éfavirenz et
peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et
une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de STOCRIN qui ne
Stocrin qui ne contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2
heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
Stocrin doit être pris tous les jours. Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection
au VIH. Stocrin doit être associé à d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
Stocrin
kg
Dose (mg)*
13 à < 15
200
15 à < 20
250
20 à < 25
300
25 à < 32,5
350
32,5 à < 40
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d'oubli, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocrin associé à d'autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
.-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers undécès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 600 mg de principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Qu'est-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 600 mg comprimés pelliculés est présenté en flacons de 30 comprimés et en boîtes contenant
30 x 1 comprimés sous plaquettes thermoformées unidoses (aluminium). Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise
Fabricant
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Postbus 581
Pays-Bas
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0) 1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
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medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Stocrin 50 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
3.
Comment prendre Stocrin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Stocrin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament
antirétroviral qui
agit
contre
l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d'autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
-
elbasvir/grazoprevir
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n'était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n'avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires pour éviter d'infecter d'autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise de STOCRIN. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin (voir
rubrique 2, Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n'entendent pas). Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
modifications au niveau de la graisse corporelle. La redistribution, l'accumulation ou la
perte de graisse corporelle peuvent survenir chez des patients recevant une association de
traitements antirétroviraux. Indiquez à votre médecin si vous remarquez une modification
de votre graisse corporelle.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
Enfants et adolescents
Stocrin n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 13 kg car il
n'a pas été suffisamment étudié chez ces patients.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe Ne prenez jamais Stocrin, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de Stocrin ou d'autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d'éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
médecin.
-
itraconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d'artémether/luméfantrine dans votre sang.
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
dans votre sang. La carbamazépine peut compromettre l'efficacité de Stocrin. Votre médecin
pourra envisager de vous donner un anticonvulsivant différent.
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin
peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) : lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera®) ou un implant contraceptif (Implanon®): vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine
ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline
ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole (un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
Si vous êtes en âge de procréer pendant le traitement par Stocrin, vous devez utiliser une méthode
de contraception mécanique fiable (par exemple, un préservatif) associée à d'autres méthodes
contraceptives, dont les contraceptifs oraux (pilule) et les autres contraceptifs hormonaux (par
exemple: implants, injections).L'éfavirenz peut rester dans votre sang pendant un certain temps après
l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez continuer à utiliser des mesures contraceptives, telles
que celles citées ci-dessus, pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter
votre bébé si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin
contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et
une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de Stocrin qui ne
contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
Il est recommandé d'avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
Stocrin
kg
Dose (mg)*
13 à < 15
200
15 à < 20
250
20 à < 25
300
25 à < 32,5
350
32,5 à < 40
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre vos comprimés.
En cas d'oubli, cependant, prenez la prochaine
dose le plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocrin associé à d'autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
éruption cutanée avec démangeaisons provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas de maladie hépatique.
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 50 mg du principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Qu'est-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 50 mg, comprimés pelliculés est présenté en flacons de 30 comprimés
Titulaire de l'Autorisation de mise
Fabricant
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Postbus 581
Pays-Bas
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Stocrin 200 mg, comprimés pelliculés
éfavirenz
Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Stocrin et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
3.
Comment prendre Stocrin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Stocrin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce queStocrin et dans quel cas est-il utilisé ?
Stocrin, qui contient la substance active éfavirenz est un médicament antirétroviral de la classe des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). C'est un
médicament
antirétroviral qui
agit
contre
l'infection
par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH) en
réduisant la quantité de virus présente dans le sang. Il est utilisé par les adultes, les adolescents et les
enfants âgés de 3 ans et plus.
Votre médecin vous a prescrit Stocrin parce que vous êtes infecté(e) par le VIH. Pris en association
avec d'autres médicaments antirétroviraux, Stocrin réduit la quantité de virus présente dans le sang.
Cela renforcera votre système immunitaire et réduira le risque de maladies liées à l'infection par le
VIH.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stocrin
Ne prenez jamais Stocrin
si vous êtes allergique à l'éfavirenz ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6). Demandez conseil à votre médecin ou à votre
pharmacien.
si vous souffrez d'insuffisance hépatique sévère.
si vous souffrez d'une maladie cardiaque, telle que des changements de rythme ou de
fréquence cardiaque, un rythme cardiaque lent ou une maladie cardiaque sévère.
si au moins un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou soeurs) est mort
soudainement des suites d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
si votre médecin vous a informé que vous aviez un taux élevé ou bas d'electrolytes dans le sang
tels que potassium ou magnésium.
si vous prenez actuellement
l'un des médicaments suivants (voir également la rubrique Autres
médicaments et STOCRIN):
-
astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter les symptômes allergiques)
-
bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
-
cisapride (utilisé pour traiter les brûlures digestives)
-
alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple ergotamine, dihydroergotamine,
ergonovine, et méthylergonovine), (utilisés pour traiter des migraines et des algies
vasculaires de la face)
-
midazolam ou triazolam (utilisés pour vous aider à dormir)
-
pimozide, imipramine, amitriptyline ou clomipramine (utilisé pour traiter
certains troubles mentaux)
-
millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé dans la
dépression ou l'anxiété)
-
flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter un battement irrégulier du coeur)
-
certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
-
antifongiques
triazolés
-
certains
traitements antipaludéens
-
méthadone (utilisée dans le traitement de la toxicomanie aux opiacés)
-
elbasvir/grazoprevir
Prévenez immédiatement votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. La prise de ces
médicaments en association avec Stocrin risque d'engendrer des effets indésirables graves et/ou
pouvant mettre votre vie en danger, ou peut empêcher ces médicaments d'agir correctement.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Stocrin
Stocrin doit être pris avec d'autres médicaments agissant contre le virus VIH. Si vous avez
commencé un traitement à base de Stocrin parce que votre traitement actuel n'était pas en
mesure de prévenir la multiplication du virus, il vous faudra prendre un autre médicament que
vous n'avez jamais pris auparavant.
Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit
diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces, il est donc important de prendre les
précautions nécessaires pour éviter d'infecter d'autres personnes lors de rapports sexuels ou de
transfusions sanguines. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de
contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH,
et vous pouvez continuer à présenter des infections ou d'autres maladies liées au VIH.
Pendant votre traitement par Stocrin, vous devrez continuer à vous faire suivre par votre
médecin.
Veuillez informer votre médecin :
-
si vous avez des antécédents de maladie mentale, y compris de dépression ou de
toxicomanie ou d'abus d'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous
sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges
(voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
-
si vous avez des antécédents de convulsions (ou de crises d'épilepsie), ou si vous êtes
traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne. Si
vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la
concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci
n'est pas affectée par la prise de Stocrin. Votre médecin pourra aussi vous donner un
anticonvulsivant différent.
si vous avez des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite chronique
active. Les patients ayant une hépatite chronique B ou C et traités par association
d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé de problèmes hépatiques graves et
potentiellement fatals. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de
surveiller le fonctionnement de votre foie ou il peut vous prescrire un autre médicament.
Si vous souffrez d'une maladie sévère du foie, ne prenez jamais Stocrin (voir
rubrique 2, Ne prenez jamais Stocrin).
-
si vous êtes atteint d'un trouble cardiaque, tel qu'une anomalie de l'activité
électrique du coeur appelée allongement de l'intervalle QT.
Pendant votre traitement par Stocrin, soyez attentif à la survenue de certains signes :
-
des sensations de vertiges, une difficulté à dormir, une somnolence, une difficulté à
se concentrer ou des rêves anormaux. Ces effets indésirables peuvent commencer au
cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après les deux
à quatre premières semaines de traitement.
-
des signes de confusion, des pensées et des mouvements physiques ralentis, des
délires (fausses croyances) ou des hallucinations (voir ou entendre des choses que les
autres ne voient ou n'entendent pas). Ces effets indésirables peuvent survenir des mois,
voire des années, après le début du traitement par Stocrin. Si vous ressentez un
quelconque symptôme, veuillez en informer votre médecin.
-
des signes d'éruptions cutanées. Si vous constatez des signes d'éruptions cutanées
sévères avec des vésicules, de la fièvre, arrêtez de prendre Stocrin et contactez
immédiatement votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un
autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée
avec Stocrin.
-
tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients présentant une
infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d'infection opportuniste,
les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les
infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des
symptômes d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin. En plus des
infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement
pour voir si un traitement est nécessaire.
-
problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association
d'antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du
tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par
association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une
immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes
d'ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la
hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l'un
de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Autres médicaments et Stocrin
Vous ne devez jamais prendre Stocrin, avec certains médicaments. La liste de ceux-ci se trouve au
paragraphe Ne prenez jamais Stocrin, au début de la rubrique 2. Cela inclut certains médicaments
communs et certains remèdes à base de plantes (millepertuis) qui peuvent entraîner des interactions
graves.
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Stocrin
peut interagir avec d'autres médicaments, incluant des préparations à base de plantes tels que
des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités de Stocrin ou d'autres médicaments dans votre sang
peuvent être modifiés. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les
effets indésirables. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos
concentrations sanguines.
Il est important d'indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si
vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants :
Autres médicaments utilisés pour l'infection par le VIH :
-
les inhibiteurs de protéase: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, atazanavir
associé au ritonavir, saquinavir ou fosamprénavir/saquinavir. Votre médecin pourra
envisager de vous donner un autre médicament ou de changer la dose des inhibiteurs de
protéase.
-
maraviroc
-
le comprimé d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir ne
doit pas être pris avec Stocrin à moins d'être recommandé par votre médecin, puisqu'il
contient de l'éfavirenz, le même principe actif que Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter une infection par l'hépatite C : bocéprévir, télaprévir,
siméprévir, sofosbuvir/velpatasvir, glécaprévir/pibrentasvir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes,
y compris la tuberculose et
les infections liées au SIDA du type Mycobacterium avium : clarithromycine, rifabutine,
rifampicine. Votre médecin pourra envisager de changer la dose ou de vous donner un autre
antibiotique. De plus, votre médecin pourra envisager de vous donner une dose supplémentaire
de Stocrin.
Médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques) :
-
voriconazole. Stocrin peut faire baisser la concentration de voriconazole dans votre sang
et le voriconazole peut augmenter la concentration de Stocrin dans votre sang. Si vous
prenez ces deux médicaments ensemble, la dose de voriconazole doit être augmentée et la
dose d'éfavirenz doit être réduite. Il est nécessaire de consulter préalablement votre
médecin.
-
itraconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration d'itraconazole dans votre sang.
-
posaconazole. Stocrin
peut faire baisser la concentration de posaconazole dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme :
-
artémether/luméfantrine : Stocrin peut faire baisser la concentration
d'artémether/luméfantrine dans votre sang.
-
atovaquone/proguanil : Stocrin peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil
dans votre sang.
Médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants) :
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital. Stocrin
peut réduire la quantité de l'anticonvulsivant
Médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (dénommés aussi statines) :
atorvastatine, pravastatine, simvastatine. Stocrin
peut réduire la quantité de statines dans votre
sang. Votre médecin vérifiera votre taux de cholestérol et pourra envisager de changer la dose
de votre statine, si besoin.
La méthadone, un médicament utilisé pour traiter la toxicomanie aux opiacés : votre médecin
pourrait vous recommander un traitement alternatif.
La sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression : votre médecin devra peut-être
changer votre dose de sertraline.
Bupropion (un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour aider à arrêter de fumer) :
votre médecin devra peut-être changer votre dosage de bupropion.
Le diltiazem ou médicaments similaires (appelés les inhibiteurs calciques qui sont des
médicaments généralement utilisés pour traiter l'hypertension artérielle ou des problèmes
cardiaques) : lorsque vous commencez votre traitement parStocrin, votre médecin devra peut-
être changer votre dose d'inhibiteur calcique.
Immunosuppresseurs tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus (médicaments utilisés
pour la prévention du rejet des greffes d'organe). Lorsque vous commencez ou vous arrêtez de
prendre Stocrin, votre médecin surveillera étroitement vos concentrations plasmatiques
d'immunosuppresseur et devra peut-être changer sa dose.
Les contraceptifs hormonaux tels que la pilule contraceptive, une méthode contraceptive
par injection (par exemple, Depo-Provera®) ou un implant contraceptif (Implanon®): vous
devez également utiliser une méthode de contraception mécanique fiable (voir Grossesse,
Allaitement et Fertilité). Stocrin peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des
grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant Stocrin et utilisant un implant
contraceptif; cependant, il n'a pas été démontré que le traitement par Stocrin a été la cause de
l'échec de la contraception.
La warfarine
ou acénocoumarol (médicaments utilisés pour réduire la coagulation du sang),
votre médecin devra peut-être ajuster votre dose de warfarine.
Des extraits de Ginkgo biloba (une préparation à base de plantes).
Médicaments présentant un effet sur le rythme cardiaque :
o
Médicaments utilisés pour traiter un trouble du rythme cardiaque, tels que
flécaïnide ou métropolol.
o
Médicaments utilisés pour traiter une dépression, tels que imipramine, amitriptyline
ou clomipramine.
o
Antibiotiques tels que macrolides, fluoroquinolones ou imidazole.
Métamizole (un médicament utilisé pour traiter la douleur et la fièvre).
Stocrin avec les aliments et boissons
Prendre Stocrin à jeun peut réduire les effets indésirables. Le jus de pamplemousse doit être évité
quand vous prenez Stocrin.
Grossesse et allaitement
Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par Stocrin ni dans les
12 semaines qui suivent la fin du traitement. Votre médecin peut exiger que vous fassiez un test de
grossesse pour s'assurer que vous n'êtes pas enceinte avant de commencer le traitement par Stocrin.
Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de l'être. Si
vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Stocrin que si votre médecin, en accord avec vous, décide
que ce traitement est absolument nécessaire. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien
avant de prendre tout médicament.
Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés
de femmes traitées par l'éfavirenz ou par une association médicamenteuse contenant de l'éfavirenz, de
l'emtricitabine et du ténofovir, pendant la grossesse. Si vous avez pris Stocrin ou le comprimé
d'association contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir pendant votre grossesse, votre
médecin peut vous prescrire des analyses sanguines régulières et d'autres examens diagnostiques pour
surveiller le développement de votre enfant.
Vous ne devez pas allaiter
votre bébé si vous prenez Stocrin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Stocrin
contient de l'éfavirenz et peut provoquer des vertiges, des
difficultés de concentration et
une somnolence. Si vous vous sentez mal, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils
ou machines.
Stocrin contient du lactose dans chaque dose journalière de 600 mg
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d'une intolérance à certains sucres, veuillez le consulter
avant de prendre ce médicament. Ces personnes peuvent prendre la solution orale de Stocrin qui ne
contient pas de lactose.
Stocrin contient du sodium dans une dose de 600 mg
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 600 mg, c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Stocrin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin
vous informera de la posologie recommandée.
La dose pour les adultes est de 600 mg en une prise par jour.
La dose de Stocrin peut être augmentée ou diminuée si vous prenez aussi d'autres médicaments
(Voir Autres médicaments et Stocrin).
Stocrin doit être utilisé par voie orale. Il est recommandé de prendre Stocrin à jeun, de
préférence au coucher. Cela pourrait rendre quelques effets indésirables (par exemple, vertiges,
somnolence) moins gênants. En général, on définit le terme "à jeun" comme 1 heure avant ou 2
heures après un repas.
Il est recommandé d'avaler le comprimé en entier avec de l'eau.
Stocrin doit être pris tous les jours.
Stocrin ne doit jamais être utilisé seul pour traiter l'infection au VIH. Stocrin doit être associé à
d'autres médicaments anti-VIH.
Utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent
Pour les enfants pesant 40 kg et plus, la dose est de 600 mg par jour.
Pour les enfants pesant moins de 40 kg, la dose est calculée sur le poids corporel et doit être
administrée en une seule prise quotidienne, comme suit :
Poids corporel
Stocrin
kg
Dose (mg)*
13 à < 15
200
15 à < 20
250
20 à < 25
300
25 à < 32,5
350
32,5 à < 40
400
Stocrin est disponible sous forme de comprimés pelliculés dosés à 50 mg, 200 mg et 600 mg.
Si vous avez pris plus de Stocrin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Stocrin, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour
demander conseil. Conservez le médicament avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous
avez pris.
Si vous oubliez de prendre Stocrin
Essayez de ne pas oublier de prendre Stocrin.
En cas d'oubli, cependant, prenez la prochaine dose le
plus rapidement possible, mais ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre. Si vous avez besoin de conseils pour prévoir les meilleures heures de prises,
interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Stocrin
Quand vous êtes sur le point de ne plus avoir de médicament, consultez votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci est très important car toute interruption de ce traitement, aussi brève soit-elle, risque
de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. En outre, les interruptions sont
susceptibles de rendre le virus plus difficile à traiter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'entraîner des effets indésirables bien
que tous les patients n'y soient pas sujets. Lors du traitement de l'infection par le VIH, il n'est pas
toujours possible de dire quels sont les effets indésirables qui sont provoqués par Stocrin ou par les
autres médicaments que vous prenez en même temps ou par la maladie elle-même.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stocrin associé à d'autres médicaments
anti-VIH sont les éruptions cutanées et les symptômes neurologiques.
En cas d'éruption cutanée, consultez votre médecin car certaines de ces manifestations peuvent être
graves. Toutefois, sachez que dans la plupart des cas, ce symptôme disparaît sans modification du
traitement par Stocrin. Les éruptions cutanées sont plus fréquentes chez les enfants que chez les
adultes traités par Stocrin.
Prévenez votre médecin si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (affecte plus de 1 utilisateur sur 10)
-
éruptions cutanées.
Fréquents (affecte 1 à 10 utilisateurs sur 100)
-
rêves anormaux, difficultés de concentration, vertiges, céphalées, difficulté à dormir,
somnolence, problèmes de coordination et d'équilibre
-
maux d'estomac, diarrhées, douleurs abdominales (nausées), vomissements
-
démangeaisons
-
fatigue
-
se sentir anxieux ou déprimé
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
-
une augmentation des triglycérides (acides gras) dans le sang
Peu fréquents (affecte 1 à 10 utilisateur sur 1000)
-
nervosité, troubles de la mémoire, confusion, convulsions (crises d'épilepsie), pensées
anormales
-
vision floue
-
sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
-
douleur de l'abdomen (ventre) provoquée par l'inflammation du pancréas
-
réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (érythème
multiforme, syndrome de Stevens-Johnson),
-
coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleur de l'abdomen (ventre)
provoquée par une inflammation de foie
-
augmentation de la taille des seins chez l'homme
-
comportement coléreux, sauts d'humeur, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement
présentes (hallucinations), manies (un état mental caractérisé par des périodes de suractivité,
d'exaltation ou d'irritabilité), paranoïa, idées suicidaires, catatonie (état dans lequel le patient
reste momentanément sans parole et sans mouvement).
-
sifflement, bourdonnement ou d'autres bruits persistant dans les oreilles
-
tremblement (frisson)
-
bouffées de chaleur
Des analyses peuvent montrer :
-
une augmentation du cholestérol dans le sang
Rare (affecte 1 à 10 utilisateur sur 10 000)
-
éruption cutanée étendue avec démangeaiso
-
éruption cutanée étendue avec démangeaison provoquée par une réaction à la lumière du soleil
-
une insuffisance hépatique, évoluant dans certains cas vers un décès ou une greffe, est
survenue sous traitement par l'éfavirenz.
La plupart des cas concernaient des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, cependant, il
y a eu quelques cas de patients qui ne présentaient pas initialement de maladie hépatique.
angoisses inexpliquées non associées à des hallucinations, mais pouvant rendre difficiles la
clarté et la sensibilité de la pensée
-
suicide
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stocrin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
Ne jetez aucun médicament au tout- à- l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Stocrin
Chaque comprimé pelliculé de Stocrin contient 200 mg du principe actif éfavirenz.
Les autres composants du comprimé nu sont: croscarmellose de sodium, cellulose
microcristalline, laurylsulfate de sodium, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté et
stéarate de magnésium.
Le pelliculage contient : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde
de fer jaune (E172) et cire de carnauba.
Qu'est-ce que Stocrin et contenu de l'emballage extérieur
Stocrin 200 mg, comprimés pelliculés est présenté en flacons de 90 comprimés
Titulaire de l'Autorisation de mise
Fabricant
sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Postbus 581
Pays-Bas
2003 PC Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.
Belgique/België/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak @merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 44 82 40 00
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: +49 89 121 42-0
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
E
Österreich
MSD ....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30-210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Bristol-Myers Squibb, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 456 53 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
Bristol-Myers Squibb Sarl.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: +33 (0)1 58 83 84 96
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 4021 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: +353 (0)1 483 3625
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak @merck.com
Suomi/Finland
Bristol-Myers Squibb S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 50 39 61
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 80000 673 (+357 22866700)
Tel: +46 (0)77 5700488
cyprus
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medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
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Tel: +371 67364 224
Tel: +44 (0800) 731 1736
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS