Stivarga 40 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Stivarga 40 mg comprimé pelliculé.


2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.
Excipients à effet notoire:
Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 2,438 mmol (ou 56,06 mg) de sodium (voir
rubrique 4.4).
Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja) (voir
rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés de couleur rose clair, de forme ovale, d'une longueur de 16 mm et d'une largeur
de 7 mm, avec « BAYER » inscrit sur une face et « 40 » sur l'autre face.


4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1
Indications thérapeutiques

Stivarga est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints :
- d'un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont été traités antérieurement ou qui ne sont pas
éligibles aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un
traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR (voir rubrique 5.1).
- de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors
d'un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d'intolérance à ces traitements.
- d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités antérieurement par sorafénib.

4.2
Posologie et mode d'administration
Stivarga doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements
anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de régorafénib est de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour pendant
3 semaines, suivies d'une semaine de pause. Cette période de 4 semaines correspond à un cycle de
traitement.

Si une dose est oubliée, elle doit être prise le jour-même dès que le patient s'aperçoit de l'oubli. Le
patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée. En cas de
supplémentaires.

Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice est observé ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité
inacceptable (voir rubrique 4.4).
Les patients qui présentaient un indice de performance (IP) de 2 ou plus ont été exclus des études
cliniques. Les données concernant les patients ayant un IP 2 sont limitées.
Ajustements posologiques
Des interruptions du traitement et/ou des diminutions de la posologie peuvent s'avérer nécessaires en
fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle. Les modifications de la posologie doivent être
effectuées par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne minimale recommandée est de
80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.
Concernant les modifications de la posologie et les mesures recommandées à prendre en cas de
syndrome main-pied (SMP)/érythrodysesthésie palmo-plantaire, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas de SMP
Grade de
toxicité
Survenue
Modifications posologiques et mesures recommandées
cutanée
Grade 1
Tous les cas
Maintenir la posologie et instaurer immédiatement un traitement
symptomatique.
Réduire la dose de 40 mg (un comprimé) et instaurer
immédiatement un traitement symptomatique.
1re survenue
Si aucune amélioration n'est observée malgré la réduction de la
dose, interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours,
jusqu'à résorption de la toxicité à un grade 0-1.
La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.
Aucune
Interrompre le traitement jusqu'à résorption de la toxicité à un
grade 0-1.
Grade 2
amélioration dans
les 7 jours ou
Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un
2e survenue
comprimé).
La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.
Interrompre le traitement jusqu'à résorption de la toxicité à un
grade 0-1.
3e survenue
Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un
comprimé).
La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.
4e survenue
Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.
Instaurer immédiatement un traitement symptomatique.
Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu'à
1re survenue
résorption de la toxicité à un grade 0-1.
Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un
comprimé).
Grade 3
La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.
Instaurer immédiatement un traitement symptomatique.
Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu'à
2e survenue
résorption de la toxicité à un grade 0-1.
Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un
comprimé).
3e survenue
Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.
bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga, voir le tableau 2 (voir également
rubrique 4.4).

Tableau 2 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas d'anomalies du bilan
hépatique liées au médicament
Élévations observées
Survenue
Modifications posologiques et mesures
du taux d'alanine
recommandées
aminotransférase
(ALAT) et/ou
d'aspartate
aminotransférase
(ASAT)
5 fois la limite
Tous les cas
Poursuivre le traitement par Stivarga.
supérieure de la normale
Contrôler la fonction hépatique chaque semaine
(LSN)
jusqu'à ce que les transaminases reviennent à un
(Grade 2 maximum)
taux < 3 fois la LSN (grade 1) ou à leur taux initial.
> 5 fois la LSN, 20 fois 1re survenue
Interrompre le traitement par Stivarga.
la LSN
Contrôler les transaminases chaque semaine jusqu'à
(Grade 3)
ce qu'elles reviennent à un taux < 3 fois la LSN ou à
leur taux initial.
Reprise du traitement : si le bénéfice attendu
l'emporte sur le risque d'hépatotoxicité, réinstaurer
le traitement par Stivarga, réduire la dose de 40 mg
(un comprimé) et contrôler la fonction hépatique
chaque semaine pendant au moins 4 semaines.
Nouvelle
Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.
survenue
> 20 fois la LSN
Tous les cas
Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.
(Grade 4)
> 3 fois la LSN (Grade 2
Tous les cas
Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.
ou plus) avec élévation
Contrôler la fonction hépatique chaque semaine
concomitante de la
jusqu'à résorption ou retour au taux initial.
bilirubine > 2 fois la LSN
Exception: les patients atteints d'un syndrome de
Gilbert développant une élévation des transaminases
doivent être pris en charge conformément aux
recommandations décrites ci-dessus pour les
élévations correspondantes des ALAT et/ou des
ASAT.
Insuffisance hépatique
Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition, de
la sécurité ou de l'efficacité entre les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A)
et ceux présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire
chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Les données disponibles étant limitées chez
les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune recommandation
posologique ne peut être donnée pour ces patients. Une surveillance étroite de la tolérance globale est
recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Stivarga n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-
Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée dans cette population.
Les données cliniques disponibles indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses
métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par
rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir également
rubrique 5.2).
Patients âgés
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée en termes d'exposition, de
sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (voir
également rubrique 5.2).
Sexe
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée en termes d'exposition, de
sécurité ou d'efficacité entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire en fonction du sexe (voir également rubrique 5.2).
Différences ethniques
Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n'a été observée au niveau de l'exposition ou
de l'efficacité entre les patients des différents groupes ethniques. Une incidence plus élevée de
syndrome main-pied (SMP) ou de syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, des anomalies
sévères du bilan hépatique et des perturbations de la fonction hépatique, a été observée chez les
patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens. Les
patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques se trouvaient principalement en
Asie de l'Est (~90 %). Les données disponibles dans la population des patients noirs sont limitées.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'origine ethnique (voir également
rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l'indication du
cancer colorectal métastatique.
La sécurité et l'efficacité du régorafénib chez les patients âgés de moins de 18 ans dans l'indication
des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est
disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l'indication du
carcinome hépatocellulaire.
Mode d'administration
Stivarga est administré par voie orale.
Stivarga doit être pris à heure fixe chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de
l'eau après un repas léger contenant moins de 30 % de lipides. Un repas léger (à faible teneur
lipidique) pourra être composé par exemple d'une portion de céréales (environ 30 g), d'un verre de lait
écrémé, d'une tranche de pain avec de la confiture, d'un verre de jus de pomme et d'une tasse de café
ou de thé (520 calories, 2 g de lipides).

4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets hépatiques
les patients traités par Stivarga. Des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3 à 4) et des
anomalies de la fonction hépatique accompagnées de manifestations cliniques (y compris des cas
d'insuffisance hépatique et d'issue fatale) ont été rapportées chez un faible nombre de patients (voir
rubrique 4.8).
Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des anomalies sévères du bilan hépatique et
des perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier
japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (voir rubrique 4.2).
Il est recommandé d'effectuer des contrôles du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant
l'instauration du traitement par Stivarga et de le surveiller étroitement (toutes les deux semaines au
moins) pendant les 2 premiers mois du traitement. Un contrôle régulier devra ensuite être poursuivi, au
moins une fois par mois et si cliniquement indiqué.
Le régorafénib est un inhibiteur de l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UGT) 1A1 (voir
rubrique 4.5). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les
patients atteints du syndrome de Gilbert.
En cas de détérioration du bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga (c.-à-d. en
l'absence de cause alternative manifeste, telle qu'une cholestase extra-hépatique ou une progression de
la maladie), les recommandations du tableau 2 concernant les modifications de la posologie et les
contrôles à effectuer doivent être suivies (voir rubrique 4.2).
Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.
Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également rubriques 4.2 et 5.2). L'utilisation de
Stivarga n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C) car son utilisation n'a pas été étudiée dans cette population et l'exposition au
médicament pourrait être accrue chez ces patients.
Infections
Stivarga a été associé à une incidence accrue d'événements infectieux, dont certains avec une issue
fatale (voir rubrique 4.8).
En cas d'aggravation d'un événement infectieux, l'interruption du traitement par Stivarga doit être
envisagée.
Hémorragie
Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d'issue
fatale (voir rubrique 4.8). Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être
surveillés chez les patients ayant un risque hémorragique et chez ceux qui sont traités par
anticoagulants (par exemple, la warfarine et la phenprocoumone) ou par d'autres médicaments
concomitants augmentant le risque hémorragique. L'existence de varices oesophagiennes doit être
recherchée chez les patients atteints de cirrhose hépatique afin qu'elles soient traitées, selon la pratique
médicale courante, avant le début du traitement par Stivarga. En cas d'hémorragie sévère nécessitant
une intervention médicale en urgence, l'arrêt définitif de Stivarga doit être envisagé.
Perforations et fistules gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales (dont certaines d'issue fatale) et des fistules gastro-intestinales ont
été rapportées chez des patients traités par Stivarga (voir rubrique 4.8). Ces événements sont
également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de
tumeurs malignes intra-abdominales. En cas d'apparition d'une perforation ou d'une fistule gastro-
intestinale, il est recommandé d'arrêter le traitement par Stivarga.
Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde
rubrique 4.8). Les patients atteints d'angor instable ou d'un nouvel épisode d'angor (dans les 3 mois
précédant le début du traitement par Stivarga), ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde
(dans les 6 mois précédant le début du traitement par Stivarga) ou présentant une insuffisance
cardiaque de classe 2 ou plus selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) ont
été exclus des études cliniques.
Les signes et symptômes cliniques d'ischémie myocardique doivent être surveillés chez les patients
présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d'apparition d'une ischémie cardiaque
et/ou d'un infarctus, il est recommandé d'interrompre le traitement par Stivarga jusqu'à la résolution
des troubles. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga devra être prise après une évaluation
attentive des bénéfices et risques potentiels pour le patient. En l'absence de résolution des symptômes,
le traitement par Stivarga devra être définitivement arrêté.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de SEPR ont été rapportés avec Stivarga (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de
SEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l'état mental, des troubles
de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit
être confirmé par l'imagerie cérébrale. En cas d'apparition d'un SEPR, il est recommandé d'arrêter le
traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l'hypertension et assurer une
prise en charge médicale des autres symptômes.
Hypertension artérielle
Stivarga a été associé à une incidence accrue de l'hypertension artérielle (voir rubrique 4.8). La
pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par Stivarga. Il est recommandé
de surveiller la pression artérielle et de traiter l'hypertension conformément à la pratique médicale
standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante en dépit d'une prise en charge médicale
adéquate, le traitement doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite à la
discrétion du médecin (voir rubrique 4.2). En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit
être arrêté.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut
favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Stivarga,
ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de
risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Complications de la cicatrisation
Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber ou interférer avec la cicatrisation des plaies. Il
est donc recommandé d'interrompre temporairement le traitement par Stivarga par mesure de
précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de
réinstaurer le traitement par Stivarga après une intervention chirurgicale majeure devra reposer sur le
constat clinique d'une cicatrisation appropriée.
Toxicité cutanée
Le syndrome main-pied (SMP) ou syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire et les éruptions
cutanées sont les effets indésirables cutanés les plus fréquemment observés avec Stivarga (voir
rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des SMP a été observée chez
les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens
(voir rubrique 4.2). Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et
l'utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la
paume des mains contre les pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l'utilisation de
crèmes kératolytiques (par exemple, des crèmes à base d'urée, d'acide salicylique ou d'alpha-hydroxy-
acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement) et de crèmes hydratantes
temporaire du traitement par Stivarga, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante,
devront être envisagés (voir rubrique 4.2).
Anomalies biochimiques et métaboliques
Stivarga a été associé à une incidence accrue des anomalies électrolytiques (y compris de cas
d'hypophosphatémie, d'hypocalcémie, d'hyponatrémie et d'hypokaliémie) et des anomalies
métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l'amylase). Ces
anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne
nécessitent habituellement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la posologie. Il est
recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par
Stivarga et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique
clinique standard, si nécessaire. Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un
arrêt définitif de Stivarga devront être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou
récurrentes (voir rubrique 4.2).
Informations importantes concernant certains composants
Ce médicament contient 56,06 mg de sodium par dose quotidienne de 160 mg, ce qui équivaut à 3%
de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2g de sodium par adulte.
Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja).
Précautions spécifiques au Carcinome hépatocellulaire (CHC)
Dans l'étude pivot de phase III contrôlée versus placebo, les patients avaient reçu un traitement
antérieur par sorafénib. Les données sont insuffisantes concernant les patients qui ont arrêté le
traitement par sorafénib en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui n'ont toléré qu'une faible
dose de sorafénib (<400 mg par jour). La tolérance de Stivarga chez ces patients n'a pas été établie.

4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de l'UGT1A9/inducteurs du CYP3A4
Les données in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par
l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase UGT1A9.
L'administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec
une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 5) a entraîné une augmentation de l'exposition
moyenne (ASC) au régorafénib d'environ 33 % et une réduction de l'exposition moyenne aux
métabolites actifs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), d'environ 90 %. Il est
recommandé d'éviter l'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de l'activité du CYP3A4
(par exemple, clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole,
télithromycine et voriconazole) car l'influence de ces derniers sur l'exposition au régorafénib et à ses
métabolites à l'état d'équilibre n'a pas été étudiée.
L'administration concomitante de puissants inhibiteurs de l'UGT1A9 (par exemple, acide
méfénamique, diflunisal et acide niflumique) doit être évitée pendant le traitement par le régorafénib
car l'influence de ces derniers sur l'exposition au régorafénib et à ses métabolites à l'état d'équilibre
n'a pas été étudiée.
L'administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec
une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 7) a entraîné une réduction de l'ASC du régorafénib
d'environ 50 %, une augmentation d'un facteur 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5,
mais aucune modification de l'exposition au métabolite actif M-2. Les autres inducteurs puissants du
CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient
également augmenter le métabolisme du régorafénib. L'utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4
minime d'induction du CYP3A4, doit être envisagé.
Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9
Les données in vitro indiquent que le régorafénib et son métabolite actif M-2 inhibent la
glucuroconjugaison faisant intervenir les UGT1A1 et UGT1A9 tandis que le métabolite M-5 inhibe
uniquement l'UGT1A1 aux concentrations qui sont atteintes in vivo à l'état d'équilibre.
L'administration de régorafénib suivie d'une pause de 5 jours avant l'administration d'irinotécan a
entraîné une augmentation d'environ 44 % de l'ASC du SN-38, un substrat de l'UGT1A1 et un
métabolite actif de l'irinotécan. Une augmentation d'environ 28 % de l'ASC de l'irinotécan a
également été observée. Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut
augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9.
Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P
L'administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l'administration d'une dose unique
de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3,8 fois de
l'exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4,6 fois de sa Cmax.
Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations
plasmatiques d'autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate,
fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à
la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP.
Les données cliniques indiquent que le régorafénib n'a pas d'effet sur les paramètres
pharmacocinétiques de la digoxine, il peut donc être administré de façon concomitante avec les
substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, sans interactions médicamenteuses cliniquement
significatives.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP/Inducteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP
Les études in vitro indiquent que les métabolites actifs M-2 et M-5 sont des substrats de la
glycoprotéine P et de la BCRP. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la glycoprotéine P
peuvent altérer l'exposition aux métabolites M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations
n'est pas connue (voir également rubrique 5.2).
Substrats sélectifs des isoformes du CYP
Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes
CYP2C8 (Ki de 0,6 micromole), CYP2C9 (Ki de 4,7 micromoles), CYP2B6 (Ki de 5,2 micromoles)
aux concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre (pic de concentration plasmatique de
8,1 micromoles). La puissance inhibitrice in vitro vis-à-vis du CYP3A4 (Ki de 11,1 micromoles) et du
CYP2C19 (Ki de 16,4 micromoles) a été moins marquée.
Une étude sur substrats-sondes a été menée afin d'évaluer les effets de 14 jours d'administration de
160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sonde du CYP2C8
(rosiglitazone), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam).
Les données pharmacocinétiques indiquent que le régorafénib peut être administré de façon
concomitante aux substrats du CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et du CYP2C19 sans interactions
médicamenteuses cliniquement significatives (voir également rubrique 4.4).
Antibiotiques
Le profil de concentration en fonction du temps indique que le régorafénib et ses métabolites
pourraient être soumis au cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2). L'administration concomitante de
néomycine, un agent antimicrobien peu absorbé utilisé pour éradiquer la microflore gastro-intestinale
(qui pourrait interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n'a pas eu d'effet sur
métabolites actifs M-2 et M-5 qui ont montré in vitro et in vivo une activité pharmacologique
comparable à celle du régorafénib. Le degré de significativité clinique de cette interaction avec la
néomycine n'est pas connu, mais il est possible qu'il en résulte une diminution de l'efficacité du
régorafénib. Les interactions pharmacocinétiques avec les autres antibiotiques n'ont pas été étudiées.
Séquestrants des acides biliaires
Il est probable que le régorafénib et ses métabolites M-2 et M-5 soient soumis au cycle entéro-
hépatique (voir rubrique 5.2). Les séquestrants des acides biliaires tels que la colestyramine et le
cholestagel peuvent interagir avec le régorafénib en formant des complexes insolubles qui pourraient
impacter l'absorption (ou la réabsorption), et ainsi, potentiellement entrainer une diminution de
l'exposition.
La pertinence clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais peut entrainer une diminution
de l'efficacité du régorafénib.

4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut avoir des effets
délétères sur le foetus.
Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.
Compte tenu de son mécanisme d'action, le régorafénib est susceptible de provoquer des effets
délétères sur le foetus en cas d'administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal
ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue et, dans ce cas, après
évaluation attentive des bénéfices pour la mère et des risques pour le foetus.
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain sur l'excrétion du régorafénib ou de ses
métabolites dans le lait maternel.
Chez le rat, le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants
allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le
développement des nourrissons (voir rubrique 5.3).
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Stivarga.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant les effets de Stivarga sur la fertilité chez l'être humain.
Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité
des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets de Stivarga sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été
étudiés. Si le patient présente des symptômes affectant sa capacité de concentration et de réaction
pendant le traitement par Stivarga, il lui est recommandé de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser
de machines jusqu'à disparition de ces effets.

4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
dans les essais cliniques, incluant les données d'études de phase III contrôlées versus placebo portant
sur 636 patients atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique, 132 patients atteints de tumeurs
stromales gastro-intestinales (GIST) et 374 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC).
Le profil de sécurité du régorafénib observé dans ces études a été cohérent avec les résultats de
tolérance d'une étude de phase IIIb réalisée chez 2872 patients atteints de cancer colorectal
métastatique et ayant présenté une progression de leur maladie avec les traitements standards.
Les effets indésirables
les plus graves observés chez les patients traités par Stivarga sont les atteintes
hépatiques sévères, les hémorragies, les perforations gastro-intestinales et les infections.
Les effets indésirables observés
le
plus fréquemment ( 30 %) chez les patients traités par Stivarga
sont la douleur, le syndrome main-pied, l'asthénie/la fatigue, la diarrhée, la diminution de l'appétit et
de l'alimentation, l'hypertension et les infections.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par Stivarga sont
listés dans le tableau 3. Ils sont présentés par classe de systèmes d'organes et la terminologie
MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les
affections liées.
Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base
de la convention suivante : très fréquents ( 1/10) ; fréquents ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquents
( 1/1 000, < 1/100) ; rares ( 1/10 000, < 1/1 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base
des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par
Stivarga

Classe de
systèmes
Très
d'organes
fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Fréquence
indéterminée
(MedDRA)
Infections et
Infection*


infestations
Tumeurs

Kérato-
bénignes,
acanthome/
malignes et non
Carcinome
précisées
épidermoïde
(incluant kystes
cutané
et polypes)
Affections
Thrombo-
Leucopénie

hématologiques pénie
et du système
Anémie
lymphatique
Affections du

Réaction

système
d'hyper-
immunitaire
sensibilité
Affections
Hypo-

endocriniennes
thyroïdie
Troubles du
Diminution
Hypo-


systèmes
Très
d'organes
fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Fréquence
indéterminée
(MedDRA)
métabolisme et de l'appétit
kaliémie
de la nutrition
et de
Hypo-
l'alimen-
phospha-
tation
témie
Hypo-
calcémie
Hypo-
natrémie
Hypo-
magnésémie
Hyper-
uricémie
Dés-
hydratation
Affections du
Céphalées
Syndrome
système
Tremble-
d'encépha-
nerveux
ments
lopathie
Neuropathie
postérieure
périphérique
réversible
(SEPR)
Affections

Infarctus du

cardiaques
myocarde
Ischémie
myocardique
Affections
Hémorragie*
Crise
Anévrismes
vasculaires
Hypertension
hypertensive
et
dissections
artérielles
Affections
Dysphonie


respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
Diarrhée
Dysgueusie
Perforation

gastro-
Stomatite
Bouche
gastro-
intestinales
Vomis-
sèche
intestinale*
sements
Reflux
Fistule gastro-
Nausées
gastro-
intestinale
Constipation oesophagien
Pancréatite
Gastro-
entérite
Affections
Hyper-
Atteinte

hépatobiliaires bilirubinémie
hépatique
Elévation des
sévère (y
transaminases
compris
insuffisance
hépatique) *#
Affections de la Syndrome
Alopécie
Troubles
Syndrome de
peau et du tissu main-pied** Sècheresse
unguéaux
Stevens-
sous-cutané
Éruption
cutanée
Érythème
Johnson
cutanée
Éruption
polymorphe
Syndrome de
systèmes
Très
d'organes
fréquents
Fréquents
Peu fréquents
Rares
Fréquence
indéterminée
(MedDRA)
cutanée
Lyell
exfoliative
Affections
Spasmes

musculo-
musculaires
squelettiques et
systémiques
Affections du
Protéinurie

rein et des
voies urinaires
Troubles
Asthénie/


généraux et
fatigue
anomalies au
Douleur***
site
Fièvre
d'administratio Inflammatio
n
n des
muqueuses
Investigations
Perte de
Elévation de

poids
l'amylase
Elévation de
la lipase
Anomalies
de l'INR
(Rapport
normalisé
international
)
* Des cas avec issue fatale ont été rapportés
** Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA
*** Les types de douleur les plus fréquemment signalés ( 10 %) sont les douleurs abdominales et les
maux de dos
# Selon les critères du groupe de travail international DILI (drug-induced liver injury) définissant une
lésion hépatique d'origine médicamenteuse
Description de certains effets indésirables
Dans la plupart des cas d'atteintes hépatiques sévères, les perturbations hépatiques sont apparues dans
les 2 premiers mois de traitement, et étaient caractérisées par une atteinte de type hépatocellulaire avec
une élévation des transaminases > 20 x LSN, suivie d'une augmentation de la bilirubine. Au cours des
essais cliniques, une incidence plus élevée des atteintes hépatiques sévères avec issue fatale a été
observée chez les patients japonais (~1,5%) traités par Stivarga par rapport aux patients non-japonais
(<0,1%).
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale des hémorragies a été de
18,2% chez les patients traités par Stivarga et de 9,5% chez les patients ayant reçu le placebo. Les
événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été, dans la plupart des
cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 : 15,2%), plus particulièrement des épistaxis (6,1%).
Les issues fatales chez les patients traités par Stivarga ont été peu fréquentes (0,7%), et incluaient des
événements cérébraux, respiratoires, gastro-intestinaux et génito-urinaires.
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, les infections ont été plus fréquentes chez les
patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus : 31,6%
sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 : 23,0%) incluant notamment des infections urinaires (5,7%),
des rhinopharyngites (4,0%), des infections cutanéo-muqueuses et des infections fongiques
systémiques (3,3%), ainsi que des pneumonies (2,6%). Les issues fatales associées aux infections ont
été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga (1,0%) que chez les patients ayant reçu le
placebo (0,3%), et étaient principalement des événements respiratoires.
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale du syndrome main-pied a été
plus élevée chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous
grades confondus : 51,4% contre 6,5% pour le CCR, 66,7% contre 15,2% pour le GIST et 51,6%
contre 7,3% pour le CHC). Les cas de syndrome main-pied chez les patients traités par Stivarga sont
apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité
légère à modérée (grades 1 et 2 : 34,3% pour le CCR, 44,7% pour le GIST et 39,3 % pour le CHC).
L'incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été de 17,1% (CCR), de 22,0 % (GIST) et de 12,3 %
(CHC). L'incidence globale du syndrome main-pied (74,8% pour le CCR, 88,2% pour le GIST et
67,1 % pour le CHC) a été plus élevée chez les patients asiatiques traités par Stivarga que pour les
autres ethnies. L'incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été de 20,5% (CCR), de 23,5%
(GIST) et de 13,5 % (CHC) chez les patients asiatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale de l'hypertension a été plus
élevée chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (29,6% contre
7,5% pour le CRC, 60,6% contre 25,8% pour le GIST et 31,0% contre 6,2% pour le CHC). Les cas
d'hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du
premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 :
20,9 % pour le CCR, 31,8% pour le GIST et 15,8% pour le CHC). L'incidence de l'hypertension de
grade 3 a été de 8,7% (CCR), de 28,0% (GIST) et de 15,2% (CHC). Un cas d'hypertension de grade 4
a été signalé dans l'essai mené sur les GIST.
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence globale des protéinuries apparues
sous traitement a été de 9,1% chez les patients traités par Stivarga contre 1,9% chez les patients ayant
reçu le placebo. Parmi ces événements, 35,6% dans le groupe Stivarga et 54,5% dans le groupe
placebo ont été rapportés comme « non guéris/non résolus ».
Dans l'ensemble des essais cliniques, les troubles cardiaques (tous grades confondus) ont été rapportés
plus fréquemment (13,7% vs. 6,5%) chez les patients traités par Stivarga âgés de 75 ans ou plus
(N = 410) que chez les patients traités par Stivarga âgés de moins de 75 ans (N = 4108).
Anomalies biologiques
Les anomalies biologiques apparues sous traitement lors des essais de phase III contrôlés versus
placebo sont présentées dans les tableaux 4 et 4a (voir également rubrique 4.4).
atteints de CCR métastatique (CORRECT), GIST (GRID) et CHC (RESORCE)


mCCR (CORRECT)
GIST (GRID)
CHC (RESORCE)
Paramètre
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo
Stivarga
Placebo
Stivarga Placebo
biologique (en % des plus MSS plus MSS plus MSS plus MSS
plus
plus MSS plus MSS plus MSS plus MSS plus MSS plus MSS plus MSS
échantil ons
(n= 500) (n=253) (n= 500) (n=253)
MSS
(n= 66) (n=132)
(n= 66)
(n= 374)
(n=193) (n= 374) (n=193)
analysés)
(n= 132)

Grade a
Grade b
Grade b
Tous grades %
Grade 3/4 %
Tous grades %
Grade 3/4 %
Tous grades %
Grade 3/4 %
Affections






hématologiques et du






système lymphatique






Diminution du taux
78,5
66,3
5,3
2,8
75,0
72,7
3,0
1,5
72,5
71,3
6,0
4,8
d'hémoglobine






Thrombopénie
40,5
16,8
2,8
0,4
12,9
1,5
0,8
1,5
63,1
50,0
5,4
0
Neutropénie
2,8
0
0,6
0
15,9
12,1
3,1
3,0
13,6
14,9
3,0
1,0
Lymphopénie
54,1
34,8
9,3
4,0
29,9
24,2
7,6
3,0
67,8
58,5
17,4
11,7
Troubles du






métabolisme et de la






nutrition






Hypocalcémie
59,3
18,3
1,2
1,2
16,7
4,5
1,5
0
23,4
10,1
0,3
0
Hypokaliémie
25,7
8,3
4,3
0,4
20,5
3,0
3,0
0
30,7
9,0
4,3
2,1
Hypophosphatémie
57,4
11,1
31,1
3,6
54,5
3,1
21,2
1,5
70,4
31,4
33,9
6,9
Affections






hépatobiliaires






Hyperbilirubinémie
44,6
17,1
12,2
8,4
33,3
12,1
3,8
1,5
78,2
54,5
15,9
15,7
Élévation des ASAT
65,0
45,6
5,9
5,2
58,3
47,0
3,8
3,0
92,7
84,3
17,8
19,9
Élévation des ALAT
45,2
29,8
5,5
3,2
39,4
39,4
4,6
1,5
70,4
58,6
6,2
4,7
Affections du rein et






des voies urinaires






Protéinurie
83,6
61,0
1,8
0,8
59,2
52,5
3,1
3,4
51,0
36,5
16,7
3,1
Investigations






Élévation de l'INR*
23,7
16,6
4,2
1,6
9,3
12,5
1,6
4,7
44,4
35,4
0,7
2,1
Élévation de la lipase
46,0
18,7
11,4
4,4
14,4
4,6
0,8
0
40,5
27,0
14,2
8,7
Élévation de l'amylase
25,5
16,7
2,6
2,4
-
-
-
-
23,0
19,0
2,8
2,7
a Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), Version 3.0
b Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), Version 4.0
* Rapport normalisé international (International normalised ratio)
MSS = Meilleurs Soins de Support
principalement inclus des patients caucasiens (~80 %), une incidence plus élevée des élévations des
enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l'essai de phase III
dans le CCR mené en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d'Asie de l'Est
(> 90 %).
Tableau 4a : Anomalies du bilan hépatique apparues sous traitement au cours de l'essai de
phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients asiatiques atteints de CCR
métastatique (CONCUR)
Stivarga plus MSS§
Placebo plus MSS§
Paramètre biologique,
(N = 136)
(N = 68)
(en % des échantillons

analysés)
Tous
Grade
Grade
Tous
Grade
Grade
Grades*
3*
4*
Grades*
3*
4*

Élévation du taux de
66,7
7,4
4,4
32,8
4,5
0,0
bilirubine
Élévation des ASAT
69,6
10,4
0,7
47,8
3,0
0,0
Élévation des ALAT
54,1
8,9
0,0
29,9
1,5
0,0
§ Meilleurs Soins de Support
* Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events
[CTCAE]), Version 4.0
Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, le dosage de la thyréostimuline (TSH) a fait
apparaître des valeurs post-début d'étude > LSN chez 34,6% des patients traités par Stivarga et chez
17,2% des patients ayant reçu le placebo. Des taux de TSH post-début d'étude > 4 fois la LSN ont été
rapportés chez 6,5% des patients traités par Stivarga et chez 1,3% des patients ayant reçu le placebo.
Un taux de tri-iodothyronine libre (T3L) post-début d'étude < LIN (limite inférieure de la normale) a
été rapporté chez 29,2% des patients traités par Stivarga et chez 20,4% des patients ayant reçu le
placebo. Un taux de thyroxine libre (T4L) post-début d'étude < LIN a été rapporté chez 8,1% des
patients traités par Stivarga et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo. Environ 4,6% des patients
traités par Stivarga ont développé une hypothyroïdie nécessitant un traitement hormonal substitutif.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
La plus forte dose de Stivarga étudiée dans les essais cliniques est de 220 mg par jour. Les effets
indésirables observés le plus fréquemment à cette dose ont été des réactions cutanées, dysphonie,
diarrhée, inflammation des muqueuses, sécheresse de la bouche, diminution de l'appétit, hypertension
et fatigue.
Il n'existe aucun antidote spécifique à un surdosage par Stivarga. En cas de surdosage suspecté, le
traitement par Stivarga doit être immédiatement interrompu, les soins de support les plus adaptés
doivent être mis en place par un professionnel de santé et le patient doit être placé en observation
jusqu'à stabilisation clinique.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase ;
Code ATC : L01EX05
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples
protéines kinases, y compris celles impliquées dans l'angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2),
l'oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), les métastases (VEGFR3, PDGFR, FGFR) et
l'immunité tumorale (CSF1R). En particulier, le régorafénib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur
oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des
cellules tumorales. Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d'une activité anti-
tumorale importante sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeurs
colorectales, stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, activité probablement médiée par ses
effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages
associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites
humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d'une efficacité similaire à celle du régorafénib chez les
modèles in vitro et in vivo.
Efficacité et sécurité clinique
Cancer colorectal (CCR) métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de
phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez
des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie
après l'échec de traitements standards.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la Survie Globale (SG). Les critères d'évaluation
secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Tumorale Objective (TRO)
et le Taux de Contrôle de la Maladie (TCM).
Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de
régorafénib (4 comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois
par jour (N = 505) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant
(N = 255) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La
dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité
inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée de l'efficacité a été réalisée après la survenue de
432 décès. L'aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d'efficacité prédéfini a été
franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG.
Parmi les 760 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 %
étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un indice de performance (IP)
ECOG de 0 ou 1. Un IP 2 a été rapporté au cours du traitement par Stivarga chez 11,4 % des
patients. La valeur médiane de la durée du traitement et de la dose quotidienne, ainsi que les taux de
modification posologique et de réduction de la dose ont été similaires à ceux observés chez les patients
qui présentaient un IP 2 et recevaient le placebo (8,3 %). Les patients qui présentaient un IP 2 ont
pour la plupart interrompu le traitement pour cause de progression de la maladie. La localisation
primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS
a été rapportée chez 57 % des patients à l'inclusion dans l'étude.
métastatique. Les traitements comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des
traitements par anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des traitements par anti-EGFR.
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison
au placebo plus MSS, avec une valeur de p de 0,005178 pour le test du log-rank stratifié, un hazard
ratio de 0,774 [IC à 95 % 0,636 ; 0,942] et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois (voir le tableau 5
et la figure 1). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par Stivarga plus
MSS (hazard ratio: 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5). Le taux de réponse (réponse complète ou
réponse partielle) a été respectivement de 1 % et 0,4 % chez les patients ayant reçu Stivarga et le
placebo (p= 0,188432, unilatéral). Le TCM (réponse complète ou partielle ou maladie stable) a été
significativement plus élevé chez les patients traités par Stivarga (41,0 % vs. 14,9 %, p < 0,000001,
unilatéral).

Tableau 5 : Résultats d'efficacité de l'étude CORRECT
Médiane (IC à 95 %)
Paramètre
Hazard ratio*
Valeur de p
d'efficacité
(IC à 95 %)
(unilatérale) Stivarga plus MSS§ Placebo plus
(N = 505)
MSS§
(N = 255)
SG
0,774
0,005178
6,4 mois
5,0 mois
(0,636 ; 0,942)
(5,9 ; 7,3)
(4,4 ; 5,8)
SSP**
0,494
< 0,000001
1,9 mois
1,7 mois
(0,419 ; 0,582)
(1,9 ; 2,1)
(1,7 ; 1,7)
§ Meilleurs Soins de Support
* Un Hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** d'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
Stivarga (N=505)
Placebo (N=255)
)
%
e
s
u
r
v
i
e (
b
i
l
i
t
é d
P
r
o
ba
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo

Les analyses en sous-groupe de la SG et de la SSP en fonction de l'âge (< 65 ans ; 65 ans), du genre,
de l'indice de performance ECOG, du site primaire de la maladie, du délai depuis le premier
diagnostic de la maladie métastatique, des traitements anticancéreux antérieurs, des lignes antérieures
traitement en faveur du régorafénib par rapport au placebo.
Les résultats des analyses en sous-groupe en fonction du statut historique mutationnel KRAS ont
montré un effet du traitement sur la SG en faveur du régorafénib par rapport au placebo chez les
patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS non-muté (de type sauvage) alors qu'un effet
numériquement plus faible a été rapporté chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS
muté ; l'effet du traitement sur la SSP a été observé en faveur du régorafénib quel que soit le statut
mutationnel KRAS. Le hazard ratio (IC à 95%) pour la SG était 0,653 (0,476 à 0,895) chez les patients
ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,867 (0,670 à 1,123) chez les
patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté, sans mise en évidence d'une hétérogénéité
de l'effet du traitement (test d'interaction non significatif). Le hazard ratio (IC à 95%) de la SSP était
de 0,475 (0,362 à 0,623) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage
et de 0,525 (0,425 à 0,649) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté.
Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle,
contrôlée versus placebo (CONCUR) a évalué l'efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients
asiatiques (> 90 % d'Asie de l'Est) préalablement traités, atteints d'un cancer colorectal métastatique
et ayant progressé après l'échec d'une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Seuls 59,5 % des
patients recrutés dans l'étude CONCUR avaient également été traités précédemment par des agents
ciblant le VEGF ou l'EGFR. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SG. L'ajout de
Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo
plus MSS, avec un hazard ratio de 0,550 (p = 0,000159, test du log-rank stratifié) et une SG médiane
de 8,8 mois contre 6,3 mois (IC à 95 % : 0,395 à 0,765). La SSP a également été significativement
plus longue chez les patients ayant reçu Stivarga plus MSS (hazard ratio : 0,311 ; p < 0,000001), SSP
médiane : 3,2 mois sous Stivarga contre 1,7 mois sous placebo. Le profil de sécurité de Stivarga plus
MSS au cours de l'étude CONCUR a été cohérent par rapport au profil de sécurité observé au cours de
l'étude CORRECT.
Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de
phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (GRID), chez des
patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) précédemment traités par
2 inhibiteurs de tyrosine kinases (imatinib et sunitinib).
L'analyse du critère principal d'évaluation de l'efficacité, la survie sans progression (SSP), a été
réalisée au bout de 144 événements de SSP (évaluation centralisée en aveugle). Les critères
d'évaluation secondaires comprenant le délai avant progression (DAP) et la survie globale (SG)
(analyse intermédiaire) ont également été évalués.
Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit
160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour, associés aux meilleurs soins de support (MSS ;
N = 133), soit le placebo correspondant associé aux MSS (N = 66), pendant 3 semaines suivies d'une
semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 140 mg.
Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité
inacceptable. Les patients recevant le placebo qui ont présenté une progression de la maladie ont eu la
possibilité de recevoir un traitement en ouvert par le régorafénib (possibilité de cross-over). Les
patients recevant le régorafénib qui ont présenté une progression de la maladie et chez lesquels
l'investigateur jugeait que le traitement par régorafénib apportait un bénéfice clinique ont eu la
possibilité de poursuivre le traitement par régorafénib en ouvert.
Parmi les 199 patients randomisés, l'âge médian était de 58 ans, 64 % étaient de sexe masculin, 68 %
étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un Indice de Performance (IP)
ECOG de 0 ou 1. Le délai médian global entre la progression ou la rechute la plus récente et la
randomisation était de 6 semaines.
comparaison au placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,268 (IC à 95 % : 0,185 ; 0,388) et
une SSP médiane de 4,8 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001). Le risque relatif de progression de la
maladie ou de décès a été réduit d'environ 73,2 % chez les patients traités par le régorafénib par
comparaison aux patients ayant reçu le placebo (voir tableau 6, figure 2). L'augmentation de la SSP a
été observée indépendamment de l'âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs,
et de l'IP ECOG.
Le DAP a été significativement plus long chez les patients ayant reçu le régorafénib associé aux MSS
que chez les patients ayant reçu le placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,248 (IC à
95 % : 0,170 ; 0,364] et un DAP médian de 5,4 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001) (voir tableau 6).
Le hazard ratio (HR) pour la SG était de 0,772 (IC à 95 %, 0,423 ; 1,408 ; p = 0,199 ; la SG médiane
n'a été atteinte dans aucun des deux groupes) ; 85 % des patients initialement randomisés sous placebo
ont reçu le traitement post-progression par régorafénib (voir tableau 6, figure 3).

Tableau 6 : Résultats d'efficacité de l'étude GRID
Médiane (IC à 95 %)
Paramètre
Hazard ratio*
Valeur de p
d'efficacité
(IC à 95 %)
(unilatérale)
Stivarga plus
Placebo plus
MSS§

MSS§

(N = 133)
(N = 66)
SSP
0,268
< 0,000001
4,8 mois
0,9 mois
(0,185 ; 0,388)
(4,0 ; 5,7)
(0,9 ; 1,1)
DAP
0,248
< 0,000001
5,4 mois
0,9 mois
(0,170 ; 0,364)
(4,1 ; 5,7)
(0,9 ; 1,1)
SG
0,772
0,199
NA**
NA**
(0,423 ; 1,408)
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** NA : non atteint

Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
(%)
s
i
on
r
o
g
r
es
v
i
e
s
a
n
s
p
d
e
s
ur
b
i
l
i
t
é
P
r
o
ba
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo

Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de SG
a
l
e
(
%)
v
i
e
g
l
ob
d
e
s
ur
b
i
l
i
t
é
P
r
o
ba

Stivarga (N = 133)
Placebo (N = 66)
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque
Stivarga
Placebo

Par ailleurs, 56 patients ayant reçu le placebo associé aux MSS ont reçu Stivarga en ouvert à la suite
du cross-over après progression de la maladie, et au total, 41 patients traités par Stivarga associé aux
MSS ont poursuivi le traitement par Stivarga après progression de la maladie. La SSP secondaire
4,5 mois.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
L'efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de
phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez
des patients atteints de carcinome hépatocellulaire précédemment traités par sorafénib.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité a été la survie globale (SG). Les critères d'évaluation
secondaires ont été la survie sans progression (SSP), le délai avant progression (DAP), le taux de
réponse tumorale objective (TRO) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).
Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit
160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour (N=379) associé aux Meilleurs Soins de
Support (MSS), soit le placebo correspondant (N=194) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies
d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de
144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l'étude s'ils présentaient une progression
radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et s'ils présentaient un score de
Child-Pugh A pour leur fonction hépatique. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib
en raison d'une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg
une fois par jour à l'arrêt du traitement, ont été exclus de l'étude. La randomisation devait avoir lieu
dans les 10 semaines après l'arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement
par Stivarga jusqu'à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l'apparition d'une toxicité
inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la
progression à la discrétion de l'investigateur.
Les données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre les
groupes de traitement par Stivarga et par placebo, et sont présentées ci-dessous pour l'ensemble des
573 patients randomisés :
· Age médian: 63 ans
· Sexe masculin: 88%
· Patients caucasiens: 36%, Patients asiatiques: 41%
· Indice de Performance (IP) ECOG de 0: 66% ou IP ECOG de 1: 34%
· Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%
· Etiologie incluant une Hépatite B (38%), une Hépatite C (21%), une Stéatose Hépatique Non
Alcoolique (SHNA, 7%)
· Absence d'envahissement vasculaire macroscopique et d'extension tumorale extra-hépatique:
19%
· Stade B selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13% ; Stade C: 87%
· Traitement locorégional par embolisation ou chimio-embolisation transartérielle : 61%
· Radiothérapie avant le traitement par régorafénib: 15%
· Durée médiane du traitement par sorafénib: 7,8 mois
L'ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la SG
par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [IC à 95 % 0,498 ; 0,782], p=0,000017
pour le test de log-rank stratifié, et à une SG médiane de 10,6 mois vs. 7,8 mois (voir le tableau 7 et la
figure 4).
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'étude RESORCE

Paramètre
Hazard ratio*
Valeur de p
Médiane (IC à 95 %)
d'efficacité
(IC à 95 %)
(unilatérale)
Stivarga plus MSS§ Placebo plus MSS§
(N=379)
(N=194)
SG
0,624
0,000017
10,6 mois
7,8 mois
(0,498 ; 0,782)
(9,1 ; 12,1)
(6,3 ; 8,8)
SSP**
0,453
<0,000001
3,1 mois
1,5 mois
(0,369 ; 0,555)
(2,8 ; 4,2)
(1,4 ; 1,6)
DAP**
0,439
<0,000001
3,2 mois
1,5 mois
(0,355 ; 0,542)
(2,9 ; 4,2)
(1,4 ; 1,6)


Pourcentages
TRO**#
NA
0,003650
11 %
4 %
TCM**#
NA
<0,000001
65 %
36 %
§ Meilleurs Soins de Support
* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga
** D'après l'évaluation de la réponse tumorale par l'investigateur sur la base des critères RECIST
modifiés
# Taux de réponse (complète ou partielle), TCM (réponse complète, réponse partielle et maladie
stable maintenue pendant 6 semaines)

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de SG
)
%
e
s
u
r
v
i
e (
b
i
l
i
t
é d
P
r
o
ba
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque


Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de SSP selon critères mRECIST

(%)
s
i
on
r
o
g
r
es
v
i
e
s
a
n
s
p
d
e
s
ur
b
i
l
i
t
é
P
r
o
ba
Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)
Patients exposés au risque

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans
le traitement de l'adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Stivarga dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement des tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans
le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).

5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Des pics moyens de concentration plasmatique du régorafénib de 2,5 mg/L sont atteints en
3 à 4 heures environ suite à l'administration d'une dose orale unique de 160 mg sous la forme de
4 comprimés contenant chacun 40 mg. Suite à l'administration de doses uniques de 60 mg ou 100 mg,
la biodisponibilité relative moyenne des comprimés par comparaison à une solution buvable a été
respectivement de 69 % et 83 %.
Les concentrations du régorafénib et de ses principaux métabolites actifs d'un point de vue
pharmacologique (M-2 et M-5) ont été maximales lorsque le médicament a été administré après un
petit-déjeuner à faible teneur lipidique (léger), par comparaison à un petit-déjeuner à forte teneur
lipidique ou à une administration à jeun. L'exposition au régorafénib a été augmentée de 48 % lorsque
le médicament a été administré avec un petit-déjeuner à forte teneur lipidique et de 36 % lorsqu'il a été
administré avec un petit-déjeuner à faible teneur lipidique, par comparaison à l'administration à jeun.
le régorafénib est administré avec un petit-déjeuner à faible teneur lipidique qu'en cas d'administration
à jeun, et plus faible lorsqu'il est administré avec un repas à forte teneur lipidique qu'en cas
d'administration à jeun.
Distribution
Le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps, pour le régorafénib ainsi que pour les
principaux métabolites en circulation, ont fait apparaître de multiples pics au cours de l'intervalle de
24 heures entre les doses, lesquels ont été attribués au cycle entéro-hépatique. In vitro, le taux de
liaison du régorafénib aux protéines plasmatiques humaines est élevé (99,5 %). In vitro, le taux de
liaison des métabolites M-2 et M-5 avec les protéines plasmatiques est plus élevé (99,8 % et 99,95 %,
respectivement) que celui du régorafénib. Les métabolites M-2 et M-5 sont des substrats faibles de la
glycoprotéine P. Le métabolite M-5 est un substrat faible de la BCRP.
Biotransformation
Le régorafénib est principalement métabolisé dans le foie par métabolisation oxydative, par
l'intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par l'intermédiaire de l'UGT1A9. Deux
métabolites majeurs et six métabolites mineurs du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. Les
principaux métabolites circulants du régorafénib dans le plasma humain sont le M-2 (N-oxyde) et le
M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), qui sont pharmacologiquement actifs et dont les concentrations sont
similaires à celle du régorafénib à l'état d'équilibre. Le métabolite M-2 est également métabolisé par
métabolisation oxydative, par l'intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par
l'intermédiaire de l'UGT1A9.
Les métabolites peuvent être réduits ou hydrolysés par la flore microbienne dans le tractus gastro-
intestinal, ce qui permet une réabsorption de la substance active et des métabolites non conjugués
(cycle entéro-hépatique).
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination moyenne du régorafénib et de son métabolite
M-2 dans le plasma est comprise entre 20 et 30 heures d'après les différentes études. La demi-vie
d'élimination moyenne du métabolite M-5 est d'environ 60 heures (comprise entre 40 et 100 heures).
Environ 90 % de la dose radioactive ont été récupérés dans un délai de 12 jours après administration,
dont environ 71 % excrétés dans les selles (47 % sous forme de substance mère, 24 % sous forme de
métabolites) et environ 19 % dans les urines sous forme de glucuroconjugués. L'excrétion urinaire des
glucuroconjugués a été réduite à moins de 10 % à l'état d'équilibre. La substance mère retrouvée dans
les selles peut provenir de la dégradation intestinale des glucuroconjugués ou de la réduction du
métabolite M-2 (N-oxyde), ainsi que du régorafénib non absorbé.
Le métabolite M-5 peut être réduit en métabolite M-4 par la flore microbienne dans le tractus gastro-
intestinal, ce qui permet la réabsorption du métabolite M-4 (cycle entéro-hépatique). Le
métabolite M-5 est finalement excrété via le métabolite M-4 sous forme de métabolite M-6 (acide
carboxylique) dans les selles.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique au régorafénib à l'état d'équilibre augmente proportionnellement à la dose
jusqu'à 60 mg et de façon moins que proportionnelle aux doses supérieures à 60 mg. L'accumulation
du régorafénib à l'état d'équilibre aboutit à une augmentation d'un facteur 2 des concentrations
plasmatiques, ce qui est cohérent avec la demi-vie d'élimination et la fréquence d'administration. À
l'état d'équilibre, le régorafénib atteint un pic de concentration plasmatique moyen d'environ 3,9 mg/L
(8,1 micromoles) après administration orale de 160 mg de régorafénib et le rapport entre pic et nadir
des concentrations plasmatiques moyennes est inférieur à 2.
Les métabolites M-2 et M-5 présentent tous deux une accumulation non-linéaire, qui pourrait être due
à une réintroduction dans le cycle entéro-hépatique ou à une saturation de la voie de l'UGT1A9. Si les
concentrations plasmatiques des métabolites M-2 et M-5 suite à l'administration d'une dose unique de
métabolites M-2 et M-5 à l'état d'équilibre sont quant à elles comparables à celles du régorafénib.
Insuffisance hépatique
L'exposition au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 est comparable chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et chez les patients dont la fonction hépatique est
normale.
Les données limitées disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée
(Child-Pugh B) indiquent une exposition similaire à celle observée chez les patients dont la fonction
hépatique est normale, suite à l'administration d'une dose unique de 100 mg de régorafénib. Aucune
donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child­
Pugh C). Le régorafénib est principalement éliminé par l'intermédiaire du foie et l'exposition au
médicament peut être augmentée chez cette population de patients.
Insuffisance rénale
Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique sur une base physiologique
indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 à l'état d'équilibre
chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients dont la
fonction rénale est normale. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'exposition au
régorafénib était similaire par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, alors que
l'exposition aux métabolites M-2 et M-5 était diminuée d'environ 30% à l'état d'équilibre, ce qui n'est
pas considéré comme cliniquement significatif.
Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib n'ont pas été étudiés chez les patients atteints
d'insuffisance rénale terminale. Cependant, la modélisation pharmacocinétique sur une base
physiologique ne prédit aucune altération significative de l'exposition chez ces patients.
Patients âgés
L'âge n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des
âges étudiés (29-85 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib ne sont pas influencés par le sexe.
Différences ethniques
L'exposition au régorafénib chez diverses populations asiatiques (Chinoise, Japonaise, Coréenne) est
comprise dans le même intervalle que celle observée chez les sujets caucasiens.
Électrophysiologie cardiaque/allongement de l'intervalle QT
Aucun effet d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé après administration de 160 mg de
régorafénib à l'état d'équilibre dans le cadre d'une étude dédiée à l'intervalle QT chez des patients
cancéreux de sexe masculin et féminin.

5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité systémique
Après administration répétée chez des souris, des rats et des chiens, des effets indésirables ont été
observés au niveau de nombreux organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, la glande
thyroïde, le système lympho/hématopoïétique, le système endocrinien, le système reproducteur et la
peau. Une légère augmentation de l'incidence des épaississements des valves auriculo-ventriculaires
du coeur a été observée dans l'étude de toxicologie en administrations répétées sur 26 semaines chez le
rat. Ceci pourrait être dû à l'accélération d'un processus physiologique lié à l'âge. Ces effets sont
survenus à des expositions systémiques comprises dans l'intervalle des expositions attendues chez
l'être humain ou inférieures (d'après la comparaison de l'ASC).
marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant
un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la fertilité. Cependant, la possibilité d'effets indésirables
du régorafénib sur la reproduction masculine et féminine doit être envisagée dans la mesure où des
altérations morphologiques ont été observées au niveau des testicules, des ovaires et de l'utérus après
administrations répétées du médicament chez des rats et des chiens à des niveaux d'exposition
inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les
altérations observées n'ont été que partiellement réversibles.
Un effet du régorafénib sur le développement intra-utérin a été mis en évidence chez le lapin à des
niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de
l'ASC). Les principaux effets observés ont été des malformations du système urinaire, du coeur et des
principaux vaisseaux, et du squelette.
Génotoxicité et cancérogénicité
Les tests standards réalisés in vitro et in vivo chez la souris n'ont fait apparaître aucun signe d'un
potentiel génotoxique du régorafénib.
Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel cancérogène du régorafénib.
Évaluation du risque environnemental
Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le régorafénib est susceptible de
persister, présenter une bioaccumulation et une toxicité pour l'environnement. Le régorafénib peut
présenter un risque pour les eaux de surface et les couches sédimentaires (voir rubrique 6.6).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1
Liste des excipients

Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Povidone (K-25)
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Lécithine (dérivée du soja)
Macrogol 3350
Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé
Talc
Dioxyde de titane (E171)

6.2
Incompatibilités

Sans objet.

6.3
Durée de conservation
Une fois le flacon ouvert, le médicament reste stable pendant 7 semaines. Passé ce délai, le
médicament doit être éliminé.

6.4
Précautions particulières de conservation

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc opaque en PEHD fermé par un bouchon à vis en PP/PP (polypropylène) doté d'un disque
d'étanchéité et contenant un dessicant de type tamis moléculaire.
Chaque flacon contient 28 comprimés pelliculés.
Présentations
Boîte de 28 comprimés pelliculés.
Boîte de 84 (3 flacons de 28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation

Conserver le dessicant dans le flacon.
Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 2013
Date du dernier renouvellement : 22 mai 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu



ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance
et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE




A. ÉTIQUETAGE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Stivarga 40 mg comprimé pelliculé
régorafénib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la lécithine (dérivée du soja) ; voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
84 (3 x 28) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Conserver le dessicant dans le flacon.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
stivarga 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


ÉTIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Stivarga 40 mg comprimé pelliculé
régorafénib
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la lécithine (dérivée du soja).
Lire la notice avant utilisation.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
Conserver le dessicant dans le flacon.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/858/001
EU/1/13/858/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


B. NOTICE


Stivarga 40 mg comprimé pelliculé
régorafénib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Stivarga et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stivarga
3.
Comment prendre Stivarga
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Stivarga
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Stivarga et dans quel cas est-il utilisé
Stivarga contient une substance active appelée régorafénib. C'est un médicament utilisé pour traiter le
cancer en ralentissant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses et en supprimant l'apport
sanguin qui leur permet de continuer à croître.
Stivarga est utilisé pour traiter :
- les cancers du côlon ou du rectum qui se sont propagés à d'autres régions du corps chez les
patients adultes qui ont déjà reçu d'autres traitements ou qui ne peuvent pas être traités par
d'autres médicaments (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et
traitement par anti-EGFR).
- les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), un type de cancer de l'estomac et de l'intestin,
qui s'est propagé à d'autres régions du corps ou qui ne peut pas être traité par la chirurgie, chez les
patients adultes qui ont été traités précédemment par d'autres médicaments anticancéreux
(imatinib et sunitinib).
- le cancer du foie chez les patients adultes qui ont déjà reçu un autre traitement anticancéreux
(sorafénib).
Si vous avez des questions sur le fonctionnement de Stivarga ou sur les raisons pour lesquelles ce
médicament vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.


Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stivarga

Ne prenez jamais Stivarga
-
si vous êtes allergique au régorafénib ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Stivarga.

Faites attention avec Stivarga
-
si vous avez des problèmes de foie, notamment un syndrome de Gilbert accompagné de signes
tels que : coloration jaunâtre de la peau et du blanc de l'oeil, urines foncées et confusion et/ou
désorientation. Le traitement par Stivarga pourrait alors augmenter le risque de problèmes de
foie. Avant et pendant le traitement par Stivarga, votre médecin fera réaliser des analyses de
sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie. Si vous souffrez de troubles hépatiques
sévères, vous ne devez pas être traité(e) par Stivarga car aucune donnée n'est disponible
concernant l'utilisation de Stivarga chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères.
-
si vous développez une infection accompagnée de signes tels que : forte fièvre, toux sévère
avec ou sans augmentation de la production de mucus (expectoration), maux de gorge sévères,
essoufflement, brûlures/douleurs à la miction, irritation ou pertes vaginales inhabituelles,
rougeurs, gonflement et/ou douleurs dans n'importe quelle partie du corps. Votre médecin
pourrait interrompre temporairement votre traitement.
-
si vous avez ou avez eu des problèmes d'hémorragie et si vous prenez de la warfarine, de la
phenprocoumone ou un autre médicament fluidifiant le sang pour éviter les caillots sanguins.
Le traitement par Stivarga pourrait alors augmenter le risque d'hémorragie. Votre médecin
pourra décider de faire réaliser des analyses de sang avant que vous commenciez à prendre
Stivarga. Stivarga peut provoquer de graves hémorragies dans le système digestif, notamment
dans l'estomac, la gorge, le rectum ou l'intestin, ou dans les poumons, les reins, la bouche, le
vagin et/ou le cerveau. Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes
suivants : présence de sang dans les selles ou coloration noire des selles, présence de sang dans
les urines, maux d'estomac, toux avec crachat de sang /vomissements de sang.
-
si vous avez de graves problèmes d'estomac et d'intestin (perforation ou fistule gastro-
intestinale),
votre médecin devra décider d'interrompre votre traitement par Stivarga. Consultez
immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants : douleur à l'estomac qui
est intense ou ne disparaît pas, vomissements de sang, coloration rouge ou noire des selles.
-
si vous avez des douleurs dans la poitrine ou si vous avez un quelconque problème
cardiaque. Votre médecin contrôlera le fonctionnement de votre coeur avant que vous
commenciez à prendre Stivarga, et pendant le traitement. Consultez immédiatement un médecin
si vous ressentez les symptômes suivants, car ils pourraient être le signe d'une crise cardiaque
ou d'une diminution de l'afflux sanguin vers le coeur : gêne ou douleur dans la poitrine pouvant
s'étendre aux épaules, aux bras, au dos, au cou, aux dents, à la mâchoire ou à l'estomac et
pouvant être intermittente ; essoufflement ; transpiration soudaine avec peau froide et moite,
sensation d'étourdissement ou d'évanouissement.

-
si des maux de tête sévères et persistants, des troubles de la vision, des crises d'épilepsie ou
une altération de votre état mental (comme par exemple confusion, pertes de mémoire ou
perte d'orientation)
apparaissent, veuillez contacter immédiatement votre médecin.

si vous avez une tension artérielle élevée - Stivarga peut faire augmenter votre tension
artérielle. Votre médecin contrôlera votre tension artérielle avant et pendant le traitement et
pourra, si nécessaire, vous donner un médicament pour traiter l'hypertension.
-
si vous souffrez ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d'un vaisseau sanguin)
ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin.
-
si vous avez récemment subi ou devez subir bientôt une opération chirurgicale. Stivarga
peut avoir un effet sur la façon dont les plaies cicatrisent et il pourra être nécessaire d'arrêter le
traitement jusqu'à ce que vos plaies soient cicatrisées.
-
si vous présentez des problèmes de peau. Stivarga peut provoquer des rougeurs, des douleurs,
un gonflement ou l'apparition de cloques sur la paume de vos mains ou la plante de vos pieds.
Si vous remarquez des changements, contactez votre médecin. Pour la prise en charge de vos
symptômes, votre médecin pourra vous recommander d'utiliser des crèmes et/ou des semelles
intérieures molletonnées et des gants. Si vous présentez cet effet indésirable, votre médecin
pourra décider de modifier la dose de votre traitement ou d'interrompre ce dernier jusqu'à ce
que votre état s'améliore.

Avant de prendre Stivarga,
prévenez votre médecin si vous êtes dans l'une de ces situations. Vous
pourriez avoir besoin de traitements spécifiques et des examens supplémentaires pourront être
effectués (reportez-vous également à la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Enfants et adolescents
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l'indication du
traitement du cancer du côlon ou du rectum qui s'est propagé à d'autres régions du corps.
La sécurité et l'efficacité de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l'indication des tumeurs
stromales gastro-intestinales (GIST) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Il n'y a pas d'utilisation justifiée de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l'indication du
traitement du cancer du foie.

Autres médicaments et Stivarga

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance, comme les vitamines,
les compléments alimentaires ou les médicaments à base de plantes. Certains médicaments peuvent
modifier l'effet de Stivarga ou Stivarga peut modifier l'effet d'autres médicaments, ce qui peut
entraîner des effets indésirables graves. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez l'un des
médicaments suivants ou tout autre médicament :
-
certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (par exemple, kétoconazole,
itraconazole, posaconazole et voriconazole)
-
certains médicaments utilisés pour traiter la douleur (par exemple, acide méfénamique,
diflunisal et acide niflumique)
-
certains médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (par exemple, rifampicine,
clarithromycine, télithromycine)
-
des médicaments habituellement utilisés pour traiter l'épilepsie (crises convulsives) (par
exemple, phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital)
-
du méthotrexate, un médicament habituellement utilisé pour traiter le cancer
-
de la rosuvastatine, de la fluvastatine, de l'atorvastatine, des médicaments habituellement
utilisés pour traiter un taux de cholestérol élevé
-
de la warfarine ou de la phenprocoumone, des médicaments habituellement utilisés pour
fluidifier le sang
-
du millepertuis (médicament également disponible en vente libre), un traitement à base de
plante contre la dépression.

Stivarga avec des aliments et boissons
Évitez de boire du jus de pamplemousse pendant le traitement par Stivarga. Celui-ci pourrait modifier
le fonctionnement de Stivarga.

Grossesse, allaitement et fertilité
Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse car Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels liés à l'utilisation de Stivarga pendant la
grossesse.

Évitez toute grossesse pendant le traitement par Stivarga car ce médicament pourrait nuire à votre
bébé à naître.

Les femmes qui sont en âge de procréer
comme les hommes devront utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins huit semaines après l'arrêt du
traitement.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Stivarga car ce médicament pourrait nuire à
la croissance et au développement de votre enfant.
Prévenez votre médecin si vous allaitez ou
prévoyez de le faire.

Stivarga pourrait réduire la fertilité chez les hommes comme chez les femmes. Demandez conseil à
votre médecin avant de prendre Stivarga.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
On ne sait pas si Stivarga altère l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne
conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous ressentez des symptômes liés au
traitement qui affectent vos capacités de concentration et de réaction.

Informations importantes concernant certains composants de Stivarga
Ce médicament contient 56,06 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par dose
quotidienne (4 comprimés). Cela équivaut à 3% de l'apport alimentaire quotidien maximal
recommandé de sodium pour un adulte.
Ce médicament contient 1,68 mg de
lécithine (dérivée du soja) par dose quotidienne (4 comprimés).
3.
Comment prendre Stivarga
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose quotidienne recommandée chez l'adulte est de 4 comprimés de 40 mg de Stivarga (160 mg
de régorafénib). Votre médecin pourra modifier la posologie de votre traitement. Respectez la
posologie de Stivarga prescrite par votre médecin.
Stivarga est habituellement pris pendant 3 semaines, suivies d'une semaine d'arrêt. Ceci représente
1 cycle de traitement.
Prenez Stivarga à la même heure chaque jour, après un repas léger (pauvre en graisses). Avalez les
comprimés entiers avec de l'eau après un repas léger contenant moins de 30 % de graisses. Un repas
léger (pauvre en graisses) pourra être composé par exemple d'une portion de céréales (environ 30 g),
d'une tasse de café ou de thé (520 calories, 2 g de graisses). Vous ne devez pas prendre Stivarga avec
du jus de pamplemousse (voir également la rubrique « Stivarga avec des aliments et boissons »).
En cas de vomissement après la prise du régorafénib, vous ne devez pas prendre de comprimés
supplémentaires mais vous devez en informer votre médecin.
Votre médecin devra peut-être réduire la posologie de votre traitement ou pourra décider de suspendre
ou d'arrêter définitivement le traitement si nécessaire. Le traitement par Stivarga est habituellement
poursuivi tant qu'il apporte des effets bénéfiques et qu'il ne provoque pas d'effets indésirables
inacceptables.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire si vous êtes atteint(e) d'une insuffisance hépatique
légère. Si vous présentez une insuffisance hépatique légère ou modérée pendant votre traitement par
Stivarga, votre médecin devra surveiller étroitement votre état de santé. Si vous êtes atteint(e)
d'insuffisance hépatique sévère, vous ne devez pas être traité(e) par Stivarga car aucune donnée n'est
disponible concernant l'utilisation de Stivarga chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
sévère.
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire si vous êtes atteint(e) d'une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère.

Si vous avez pris plus de Stivarga que vous n'auriez dû
Si vous avez dépassé la dose prescrite, prévenez immédiatement votre médecin. Vous pourriez avoir
besoin de soins médicaux et votre médecin pourra vous indiquer d'arrêter de prendre Stivarga.
La prise d'une dose excessive de Stivarga peut augmenter le risque de survenue de certains effets
indésirables ou les rendre plus sévères, en particulier :
-
les réactions cutanées (éruption cutanée, cloques, rougeurs, douleur, gonflement, démangeaison
ou peau qui pèle)
-
les modifications de la voix ou l'enrouement (dysphonie)
-
les selles plus fréquentes ou molles (diarrhée)
-
les aphtes (inflammation des muqueuses)
-
la sécheresse de la bouche
-
la diminution de l'appétit
-
la pression artérielle élevée (hypertension)
-
la fatigue excessive.

Si vous oubliez de prendre Stivarga
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le jour-même dès que vous vous en apercevez. Ne
prenez pas deux doses de Stivarga le même jour pour compenser une dose oubliée la veille. Informez
votre médecin de toute dose oubliée.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut également modifier les
résultats de certaines analyses de sang.

Les effets indésirables les plus graves, qui ont parfois été d'issue fatale, sont :
-
lésions sévères au foie (y compris une insuffisance hépatique), hémorragies, perforations
gastro-intestinales et infections.


Troubles hépatiques
Le traitement par Stivarga pourrait augmenter le risque de troubles hépatiques sévères. Consultez
immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :
-
coloration jaunâtre de la peau et du blanc des yeux
-
urines foncées
-
confusion et/ou désorientation
Ceux-ci peuvent être les signes d'une lésion sévère du foie.

Hémorragie
Stivarga peut provoquer des hémorragies sévères dans le système digestif, notamment l'estomac, la
gorge, le rectum ou l'intestin, ou dans les poumons, les reins, la bouche, le vagin et/ou le cerveau.
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :
-
présence de sang dans les selles ou des selles de couleur noirâtre
-
présence de sang dans les urines
-
maux d'estomac
-
toux/vomissements contenant du sang ;
Ceux-ci peuvent être les signes d'une hémorragie.

Problèmes sévères d'estomac et d'intestins (perforation ou fistule gastro-intestinales)
Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :
-
douleurs intenses ou persistantes à l'estomac (abdominales)
-
vomissements avec présence de sang
-
coloration rouge ou noire des selles.
Ceux-ci pourraient être les signes de graves problèmes d'estomac ou d'intestins.

Infection
Le traitement par Stivarga pourrait augmenter le risque d'infections, notamment des infections des
voies urinaires, du nez, de la gorge et des poumons. Le traitement par Stivarga pourrait également
augmenter le risque d'infections fongiques des muqueuses, de la peau ou du corps. Consultez
immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :
-
forte fièvre
-
toux sévère avec ou sans augmentation de la production de mucus (expectoration)
-
maux de gorge sévères
-
essoufflement
-
brûlures/douleurs à la miction
-
irritation ou pertes vaginales inhabituelles
-
rougeurs, gonflement et/ou douleur dans n'importe quelle partie du corps.
Ceux-ci pourraient être les signes d'une infection.
Autres effets indésirables de Stivarga classés en fonction de leur fréquence :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 utilisateur sur 10)
-
diminution du taux de plaquettes dans le sang, caractérisée par des ecchymoses ou des
saignements apparaissant facilement (thrombopénie)
-
diminution du taux de globules rouges (anémie)
-
diminution de l'appétit et de l'alimentation
-
pression artérielle élevée (hypertension)
-
voix modifiée ou enrouée (dysphonie)
-
selles fréquentes ou molles (diarrhée)
-
bouche douloureuse ou sèche, langue douloureuse, aphtes (stomatite et/ou inflammation des
muqueuses)
envie de vomir (nausées)
-
vomissements
-
augmentation de la bilirubine dans le sang, une substance produite par le foie
(hyperbilirubinémie)
-
modifications du taux des enzymes produites par le foie, pouvant indiquer qu'il y a un problème
au niveau du foie (augmentation des transaminases)
-
rougeurs, douleur, cloques et gonflement au niveau de la paume des mains ou de la plante des
pieds (syndrome main-pied)
-
éruption cutanée
-
faiblesse, manque de force et d'énergie, fatigue excessive et somnolences inhabituelles
(asthénie/fatigue)
-
douleurs (dont douleurs abdominales et maux de dos)
-
constipation
-
fièvre
-
perte de poids

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
-
diminution du taux de globules blancs (leucopénie)
-
diminution de l'activité de la glande thyroïde (hypothyroïdie)
-
diminution du taux de potassium, phosphate, calcium, sodium ou magnésium dans le sang
(hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypomagnésémie)
-
taux élevé d'acide urique dans le sang (hyperuricémie)
-
perte de fluides corporels (déshydratation)
-
maux de tête
-
tremblements
-
troubles du système nerveux qui peuvent entraîner un changement de sensation, tel qu'un
engourdissement, un picotement, une faiblesse ou une douleur (neuropathie périphérique)
-
altérations du goût
-
bouche sèche
-
brûlures d'estomac (reflux gastro-oesophagien)
-
infection ou irritation de l'estomac et des intestins (gastro-entérite)
-
chute des cheveux (alopécie)
-
peau sèche
-
éruption avec desquamation ou desquamation de la peau (éruption cutanée exfoliative)
-
contraction soudaine et involontaire d'un muscle (spasmes musculaires)
-
protéines présentes dans les urines (protéinurie)
-
augmentation du taux de certaines enzymes impliquées dans la digestion (augmentation de
l'amylase et de la lipase)
-
anomalie de la coagulation sanguine (Rapport Normalisé International anormal).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
-
signes/symptômes d'une réaction allergique pouvant inclure une éruption cutanée sévère
généralisée, un état nauséeux, de la fièvre, un essoufflement, une jaunisse, des modifications
des substances chimiques produites par le foie (réaction d'hypersensibilité)
-
crise cardiaque, douleur dans la poitrine (infarctus du myocarde et ischémie myocardique)
-
forte augmentation de la pression artérielle provoquant des maux de tête, une confusion, une
vision trouble, des nausées, des vomissements et des crises convulsives (crise hypertensive)
-
inflammation du pancréas caractérisée par des douleurs au niveau de l'estomac, des nausées,
des vomissements et de la fièvre (pancréatite)
-
anomalies des ongles (modifications des ongles, telles que stries et/ou dédoublement)
-
éruptions cutanées multiples (érythème polymorphe)

-
certains types de cancer de la peau (kérato-acanthome/carcinome épidermoïde de la peau)
-
maux de tête, confusion, crises convulsives et perte de vision, avec ou sans hypertension
(syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible/SEPR)
-
réactions graves affectant la peau et/ou les muqueuses et pouvant se manifester par des cloques
douloureuses et de la fièvre, ainsi qu'un décollement important de la peau (syndrome de
Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
-
élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Stivarga
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l'étiquette du
flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conservez dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.
Conservez le flacon soigneusement fermé.
Après ouverture du flacon, le médicament doit être éliminé au bout de 7 semaines.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Stivarga
-
La substance
active est le régorafénib. Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de
régorafénib.
-
Les
autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de
magnésium, povidone (K25) et silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de
fer jaune (E172), lécithine (dérivée du soja), macrogol 3350, alcool polyvinylique
(partiellement hydrolysé), talc et dioxyde de titane (E171) (voir aussi la rubrique « Informations
importantes concernant certains composants de Stivarga »).

Qu'est-ce que Stivarga et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de 40 mg de Stivarga sont de couleur rose clair et de forme ovale, et portent
l'inscription « BAYER » sur une face et « 40 » sur l'autre face.
Les comprimés de 40 mg de Stivarga sont disponibles par boîtes de 1 flacon ou 3 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Laissez le dessicant à l'intérieur du flacon. Le dessicant est une substance contenue dans une petite
capsule qui absorbe l'humidité afin de maintenir les comprimés à l'abri de cette humidité.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne

Fabricant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Allemagne
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België / Belgique / Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +370 5 23 36 868

Luxembourg / Luxemburg
Bayer SA-NV
. +359-(0)2-424 72 80
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária Kft.
Tel: +420 266 101 111
Tel.: +36-14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45-45 23 50 00
Tel: +356-21 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49-(0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)23 799 1000
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 85 65
Tlf. +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges. m. b. H.
:+30 210 618 75 00
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel.: +48-22-572 35 00
France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél: +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351-21-416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: + 385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00

Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel.: +386-(0)1-58 14 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer, spol. s r.o.
Sími: +354 540 80 00
Tel: +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39-02-397 81
Puh/Tel: +358-20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
: +357 22 48 38 58
Tel: +46-(0)8-580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0) 118 206 3000


Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments (EMA) : http://www.ema.europa.eu