Steglujan 5 mg - 100 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 5 mg d
’
ertugliflozine (sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 15 mg d
’
ertugliflozine (sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés beiges, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention « 554 »
gravée sur une face et lisses sur l
’
autre face.
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés marron, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention
« 555 » gravée sur une face et lisses sur l
’
autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Steglujan est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, en complément du
régime alimentaire et de l'exercice physique :
pour améliorer le contrôle glycémique lorsque la metformine et/ou un sulfamide
hypoglycémiant et l
’
un des composants de Steglujan ne permettent pas un contrôle glycémique
adéquat.
chez les patients déjà traités par l
’
association d
’
ertugliflozine et de sitagliptine sous forme de
comprimés séparés.
(Pour les résultats des études se rapportant aux associations et aux effets sur le contrôle de la glycémie,
voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
2
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Posologie
La dose initiale recommandée est de 5 mg d
’
ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour.
Chez les patients tolérant la dose initiale, la dose peut être augmentée à 15 mg d
’
ertugliflozine/100 mg
de sitagliptine une fois par jour, si le contrôle glycémique est insuffisant.
Pour les patients traités par l
’
ertugliflozine et passant à Steglujan, la dose d
’
ertugliflozine peut être
maintenue.
Lorsque Steglujan est utilisé en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d
’
insuline, une dose
plus faible d'insuline ou du sécrétagogue d
’
insuline peut être requise pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant
d
’
instaurer le traitement par Steglujan (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Les patients ne
doivent pas prendre une double dose de Steglujan le même jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant de débuter le traitement par Steglujan et de le
faire régulièrement par la suite (voir rubrique 4.4).
L
’
initiation de ce médicament n
’
est pas recommandée chez les patients ayant un débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m
2
ou une ClCr < 45 mL/min (voir rubrique 4.4).
Chez les patients avec un DFGe ≥
45 et < 60 mL/min/1,73 m
2
, Steglujan doit être initié à 5 mg/100 mg
et augmenté à 15 mg/100 mg si nécessaire pour le contrôle glycémique.
L’efficacité glycémique de l’ertuglifozine étant réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale
modérée et probablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, si un contrôle
glycémique supplémentaire est nécessaire, l'ajout d'autres agents anti hyperglycémiants doit être
envisagé (voir rubrique 4.4)
Le traitement par Steglujan doit être interrompu si le DFGe reste de façon persistante
< 45 mL/min/1,73 m
2
ou si la ClCr reste de façon persistante < 45 mL/min.
L
’
association à dose fixe d
’
ertugliflozine et de sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (IRT) ou sous dialyse, car
il n’existe pas de
données cliniques pour appuyer l'efficacité chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose de Steglujan n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés (
≥
65 ans)
Aucune adaptation de la dose de Steglujan n
’
est recommandée en fonction de l
’
âge. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Des anomalies de la fonction
rénale pouvant survenir après l
’
initiation de l
’
ertugliflozine, et la sitagliptine étant éliminée en grande
partie par le rein, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment chez les patients âgés. La
fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
3
Population pédiatrique
La tolérance et l
’
efficacité de Steglujan chez les enfants âgés de moins de 18 ans n
’
ont pas été établies.
Aucune donnée n
’
est disponible.
Mode d'administration
Steglujan doit être pris par voie orale une fois par jour le matin, au cours ou en dehors des repas. En
cas de difficultés de déglutition, le comprimé peut être coupé ou écrasé car il s'agit d'une forme
galénique à libération immédiate.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l
’
un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Générales
Steglujan ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1.
Pancréatite aiguë
L
’
utilisation des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) a été associée à un risque de survenue
de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite
aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après
arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite
nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite,
Steglujan ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la
pancréatite aiguë est confirmée, Steglujan ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez
les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Hypotension/Déplétion volémique
L
’
ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut réduire le volume intravasculaire. Par
conséquent, une hypotension symptomatique peut se produire après l
’
initiation de Steglujan (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFGe
< 60 mL/min/1,73 m
2
ou ClCr < 60 mL/min), les patients âgés (
≥
65 ans), les patients sous diurétiques
ou les patients sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d’hypotension
. Avant d
’
initier le
traitement par Steglujan, le statut volémique doit être évalué et corrigé si nécessaire. Surveiller
l'apparition de signes et symptômes après l
’
initiation du traitement.
En raison de son mécanisme d
’
action, l
’
ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux
de créatinine sérique et réduit le DFGe. Les augmentations de la créatinine sérique et les diminutions
du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir
rubrique 4.8).
En cas d
’affection
intercurrente pouvant entraîner une perte hydrique (par exemple, maladie gastro-
intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la
pression artérielle, bilans biologiques incluant l
’
hématocrite) et du bilan électrolytique est
recommandée chez les patients recevant Steglujan. Une interruption temporaire du traitement par
Steglujan doit être envisagée jusqu
’
à correction de la perte hydrique.
Acidocétose diabétique
De rares cas d
’
acidocétose diabétique, dont des cas mettant en jeu le pronostic vital ou d
’
issue fatale,
ont été rapportés dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par
des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), incluant l
’
ertugliflozine.
Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation
modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si l
’
acidocétose
diabétique est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées d
’ertugliflozine
.
4
Le risque d
’
acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non
spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à
respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut
immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment du niveau de la
glycémie.
En cas de suspicion ou de diagnostic d
’
acidocétose diabétique, le traitement par Steglujan doit être
immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine)
. Le traitement par Steglujan ne peut être repris que
quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l
’
état du patient.
Avant d
’
initier Steglujan, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans
les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d
’
acidocétose diabétique incluent les patients avec une
faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 avec un
taux bas de peptides C, les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec
un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire
réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d
’
insuline sont réduites et les
patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d
’
une affection médicale aiguë, d
’
une
intervention chirurgicale ou d
’
une consommation excessive d
’
alcool. Les inhibiteurs du SGLT2
doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d
’
un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d
’
acidocétose
diabétique sous traitement par inhibiteur du SGLT2 n
’
est pas recommandée sauf si un autre facteur
déclenchant est clairement identifié et corrigé.
La tolérance et l
’
efficacité de Steglujan chez les patients présentant un diabète de type 1 n
’
ont pas été
établies et l
’
ertugliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1.
Des données limitées provenant d
’
essais cliniques suggèrent que l
’
acidocétose diabétique apparait
fréquemment quand les patients avec un diabète de type 1 sont traités par inhibiteurs du SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
. Dans une étude sur les effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV (eValuation of
ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), une étude chez des patients atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie, des amputations non
traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) ont été rapportées avec une incidence
de 2,0 % (0,57 sujets avec
l’
événement pour 100 patients-années), 2,1 % (0,60 sujets avec
l’
événement
pour 100 patients-années) et 1,6 % (0,47 sujets avec
l’
événement pour 100 patients-années) pour les
groupes ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Les taux d'événements d'amputations des
membres inférieurs étaient de 0,75 et 0,96 versus 0,74 événements pour 100 patients-années pour
l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg versus placebo, respectivement. Une augmentation des
cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études
cliniques à long terme dans le diabète de type 2 avec des inhibiteurs du SGLT2. On ne sait pas s'il
s'agit d'un effet de classe. Il est important de conseiller les patients diabétiques sur les soins préventifs
courants du pied.
Insuffisance rénale
L'efficacité de l
’
ertugliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale , etl
’
efficacité
glycémique est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement
absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
5
Steglujan ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFGe < 45 mL/min/1,73 m
2
ou une
ClCr < 45 mL/min. Steglujan doit être arrêté si le DFGe reste de façon persistante
< 45 mL/min/1,73 m
2
ou si la ClCr reste de façon persistante < 45 mL/min car
son
efficacité est
réduite.
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :
-
Avant l'initiation de Steglujan, puis régulièrement au cours du traitement (voir rubrique 4.2) ;
-
Plus fréquemment chez les patients présentant un DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
ou une
ClCr < 60 mL/min.
Hypoglycémie liée à l
’
utilisation concomitante d
’
insuline ou de sécrétagogues d
’
insuline
L
’
ertugliflozine peut augmenter le risque d
’
hypoglycémie lorsqu
’
elle est utilisée en association avec
l
’
insuline et/ou un sécrétagogue d
’
insuline, qui sont connus pour induire une hypoglycémie (voir
rubrique 4.8). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association
avec l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Ainsi, une dose plus faible d
’
insuline ou de
sécrétagogue d
’
insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d
’
hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Steglujan (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Mycoses génitales
L
’
ertugliflozine augmente le risque de mycoses génitales. Dans les essais avec des inhibiteurs du
SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient
plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être
surveillés et traités de façon appropriée.
Infections des voies urinaires
L'excrétion urinaire du glucose peut être associée à un risque accru d'infections des voies urinaires
(voir rubrique 4.8)
.L'interruption temporaire d’ertugliflozin
e doit être
envisagée lors d’un traitement
pour pyélonéphrite ou urosepsis.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes
tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convie
nt de garder à l’esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Steglujan doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, des cas graves
de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8). Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-
œdème
et
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues
dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement, certains cas apparaissant après la première
prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, Steglujan doit être arrêté. Les autres causes
éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le diabète doit être initié.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la
DPP-4, dont la sitagliptine, depuis leur commercialisation.
bulleuse, Steglujan doit être arrêté.
En cas de suspicion d’u
ne pemphigoïde
6
Patients âgés
Les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de déplétion volémique et d'insuffisance rénale.
Les patients de 65 ans et plus, traités par l
’
ertugliflozine,
avaient une
incidence plus élevée d
’
effets
indésirables liés à une déplétion volémique que les patients plus jeunes. Dans une étude sur les effets
cardiovasculaires à long terme VERTIS CV, la sécurité et l'efficacité étaient similaires pour les
patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients de moins de 65 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Insuffisance cardiaque
Steglujan n
’
a fait l
’
objet d
’
aucune étude clinique chez les patients de classe IV selon la classification
de la New York Heart Association (NYHA) .
Analyses d
’
urine
En raison du mécanisme d
’
action de l
’
ertugliflozine, les tests de détection du glucose dans les urines
seront positifs chez les patients prenant Steglujan. D
’
autres méthodes doivent être utilisées pour
surveiller le contrôle glycémique.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Le suivi du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n
’
est pas recommandé car les taux de
1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par
des inhibiteurs du SGLT2. D
’
autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle
glycémique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d
’
interactions médicamenteuses pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Steglujan ;
cependant, des études de ce type ont été menées avec chacune des substances actives de Steglujan, à
savoir l
’
ertugliflozine et la sitagliptine.
Ertugliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l
’
effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d
’
hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues d
’
insuline
L
’
insuline et les sécrétagogues d
’
insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent induire
une hypoglycémie. L
’
ertugliflozine peut augmenter le risque d
’
hypoglycémie lorsqu
’
elle est utilisée en
association avec l
’
insuline et/ou des sécrétagogues d
’
insuline. Ainsi, une dose plus faible d
’
insuline ou
de sécrétagogue d
’
insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d
’
hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Steglujan (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d
’
autres médicaments sur la pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine
Le métabolisme par l
’
UGT1A9 et l
’
UGT2B7 est le principal mécanisme de clairance de
l
’
ertugliflozine.
Des études d
’
interactions menées chez des sujets sains selon un schéma à dose unique suggèrent que la
pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine n
’
est pas modifiée par la sitagliptine, la metformine, le
glimépiride ou la simvastatine.
7
L
’
administration de rifampicine (inducteur de l
’
UGT et du CYP) à doses multiples diminue l
’
ASC et
la C
max
de l
’
ertugliflozine respectivement de 39 % et 15 %. Cette baisse de l
’
exposition n
’
est pas
considérée comme cliniquement pertinente et par conséquent aucune adaptation posologique n
’
est
recommandée. Aucun effet cliniquement pertinent n
’
est attendu lors de l
’
utilisation avec d
’
autres
inducteurs (par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
L'impact des inhibiteurs de l'UGT sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'a pas été étudié
cliniquement, toutefois
l’
augmentation potentielle de l'exposition à l'ertugliflozine due à l'inhibition de
l'UGT
n’est pas considérée comme
cliniquement pertinente.
Effets de l
’
ertugliflozine sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Les études d
’
interactions menées chez des sujets sains volontaires suggèrent que l
’
ertugliflozine n
’
a
pas d
’
effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, de la metformine et du
glimépiride.
L
’
administration concomitante de simvastatine et d
’
ertugliflozine a entraîné des augmentations
respectives de 24 % et 19 % de l
’
ASC et de la C
max
de la simvastatine, et de 30 % et 16 % de l
’
ASC et
de la C
max
de la simvastatine acide. Le mécanisme de ces faibles augmentations de la simvastatine et
de la simvastatine acide
n’
est pas connu et n'est pas causé par l'inhibition de l'OATP par
l'ertugliflozine. Ces augmentations ne sont pas considérées cliniquement significatives.
Sitagliptine
Interactions pharmacocinétiques
Effets d
’
autres médicaments sur la sitagliptine
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée, la transformation
métabolique est une voie mineure. Des études
in vitro
indiquent que la principale enzyme responsable
du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la
sitagliptine en cas
d’
insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance
rénale sévère ou terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le
kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique
de la sitagliptine.
Les études d'interaction menées chez des patients diabétiques de type 2 ou des volontaires sains
suggèrent que la metformine et la ciclosporine n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine.
Effets de la sitagliptine sur d
’
autres médicaments
Dans les études d'interaction médicamenteuse, la sitagliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent
sur la pharmacocinétique de la metformine, de la rosiglitazone, du glyburide, de la simvastatine, de la
warfarine et des contraceptifs oraux.
Digoxine
: la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant
10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la C
max
plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n
’
est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une
surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
y
’
a pas de données sur l
’
utilisation de Steglujan chez les femmes enceintes. Les données relatives
à l'utilisation de l'ertugliflozine chez les femmes enceintes sont limitées. Sur la base des résultats
8
d
’
études chez l
’
animal, l
’
ertugliflozine peut affecter le développement et la maturation du système
rénal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Steglujan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Aucune donnée n
’
est disponible concernant la présence de Steglujan ou de ses composants individuels
dans le lait maternel et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. Aucune étude chez
l
’
animal allaitant n'a été menée avec les composants de Steglujan en association. L
’
ertugliflozine et la
sitagliptine sont présentes dans le lait des rates allaitantes. L'ertugliflozine a provoqué des effets sur la
progéniture des rates ayant allaité.
Des effets à médiation pharmacologique ont été observés chez de jeunes rats traités par l
’
ertugliflozine
(voir rubrique 5.3). Dans la mesure où la maturation rénale chez l
’
homme débute
in utero
et se
poursuit au cours des 2 premières années de vie, une période où une exposition par le biais de
l’allaitement est possible
, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. Steglujan
ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
L
’
effet de Steglujan sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Aucun effet de l
’
ertugliflozine
ou de la sitagliptine sur la fertilité n
’
a été observé lors des études chez l
’
animal (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Steglujan n'a pas d'effet ou qu
’
un effet négligeable, sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou l
’
utilisation de machines, il faut tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation conjointe de
Steglujan avec l
’
insuline ou un sécrétagogue d
’
insuline et du risque accru d
’
effets indésirables liés à la
déplétion volémique, tels que des vertiges posturaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ertugliflozine et sitagliptine
La tolérance de
l’administration concomitante
d
’
ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez
990 patients diabétiques de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études : une étude
factorielle de l
’
association d
’
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour
par rapport aux composants individuels de l'association ; une étude contrôlée
versus
placebo de
l
’
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en ajout à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour ; et
une étude contrôlée
versus
placebo du traitement initial par l
’
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par
jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1). L
’
incidence et le type
d
’
effets indésirables observés dans ces trois études étaient similaires à ceux observés avec
l
’
ertugliflozine et sont décrits ci-après dans le Tableau 1. Il n
’
y a pas eu d
’
évènement indésirable
supplémentaire identifié dans ces trois essais incluant la sitagliptine par rapport aux trois études
contrôlées
versus
placebo de l
’
ertugliflozine (voir ci-dessous).
Ertugliflozine
La sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine ont été évaluées dans 7 études contrôlées contre placebo
ou comparateur actif chez un total de 3 409 patients atteints de diabète de type 2 traités par
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg. De plus, la sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine chez des patients
atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie ont été
évaluées dans VERTIS CV (voir rubrique 5.1) chez un total de 5 493 patients traités par ertugliflozine
5 mg ou 15 mg et une durée moyenne d'exposition de 2,9 ans.
Ensemble des essais contrôlés versus placebo
L'évaluation de la tolérance a été principalement réalisée à partir d
’
un ensemble de trois essais de
26 semaines contrôlés
versus
placebo. L
’
ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l
’
un des
9
essais et en rajout dans les deux autres (voir rubrique 5.1). Ces données reflètent l
’
exposition de
1 029 patients à l
’
ertugliflozine sur une durée moyenne d
’
approximativement 25 semaines. Les
patients ont reçu l
’
ertugliflozine 5 mg (N = 519) ou 15 mg (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois
par jour.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre du programme clinique étaient les
mycoses vulvovaginales et
d’
autres mycoses génitales de la femme. Une acidocétose diabétique grave
est survenue dans de rares cas. Voir le paragraphe « Description de certains effets indésirables » pour
les fréquences de survenue et se reporter à la rubrique 4.4.
Sitagliptine
Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Des
hypoglycémies ont été rapportées en association à un sulfamide hypoglycémiant (4,7 %-13,8 %) et à
l'insuline (9,6 %) (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables repertoriés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes
d
’
organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (
≥
1/10), fréquent (
≥
1/100 à
< 1/10), peu fréquent (
≥
1/1 000 à < 1/100), rare (
≥
1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables issus d'essais cliniques contrôlés contre placebo et comparateur
actif et de l'expérience post-commercialisation
Classe de système d
’
organes
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Effet indésirable
Mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de
la femme
*,
†
,1
Infections des voies urinaires
†
,1
Balanite à Candida et autres mycoses génitales de
l
’
homme
*,
†
,1
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)*
Thrombopénie
2
Réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,a,2
Hypoglycémie
*,
†,1,
2
Acidocétose diabétique
*,
†
,1
Fréquent
Fréquence indéterminée
Rare
Affections hématologiques et du système lymphatique
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Rare
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Céphalées
2
Etourdissements
2
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée
Maladie pulmonaire interstitielle
a,2
Constipation
2
Vomissements
a,2
Pancréatite aiguë
a,*,b,2
Pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non-
fatale
*,a,2
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
10
Classe de système d
’
organes
Fréquence
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Effet indésirable
Prurit
a,2
Angio-
œdème
a,*,2
Eruption cutanée
a,*,2
Urticaire
a,*,2
Vascularite cutanée
a,*,2
Lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de
Stevens-Johnson
a,*,2
Pemphigoïde bulleuse
a,*,2
Arthralgie
a,2
Myalgies
a,2
Douleur dorsale
a,2
Arthropathie
a,2
Déplétion volémique
*,
†
,1
Augmentation des mictions
‡
,1
Dysurie
1
, créatininémie augmentée/débit de filtration
glomérulaire diminué
†,1
Altération de la fonction rénale
a,2
Insuffisance rénale aiguë
a,2
Prurit vulvovaginal
1
Soif
§,1
Lipides sériques modifiés
¶,1
, hémoglobine
augmentée
**,1
, urée sanguine augmentée
¶¶,1
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections vasculaires
Fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d
’
administration
Investigations
Fréquent
1
Effets indésirables
avec l’ertugliflozine
.
Effets indésirables avec la sitagliptine.
* Voir rubrique 4.4.
†
Voir les sous-rubriques ci-après pour plus d
’
informations.
‡
Incluant : pollakiurie, impériosité mictionnelle, polyurie, volume urinaire augmenté et nycturie.
§
Incluant : soif et polydipsie.
¶
Les variations moyennes
en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l’ertug
liflozine 5 mg et 15 mg
versus
2
placebo étaient respectivement : LDL-C 5,8 % et 8,4 %
versus
3,2 % ; cholestérol total 2,8 % et 5,7 %
versus
1,1 % ;
toutefois, elles étaient de 6,2 % et 7,6 %
versus
1,9 % pour le HDL-C. Pour les triglycérides, les variations médianes en
pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg
versus
placebo étaient respectivement de -
3,9 % et -1,7 %
versus
4,5 %.
**
La proportion de sujets ayant au moins une augmentation de l'hémoglobine > 2,0 g/dL était plus élevée dans les groupes
ertugliflozine 5 mg et 15 mg (4,7 % et 4,1 %, respectivement) par rapport au groupe placebo (0,6 %).
La proportion de sujets présentant une augmentation d
’urée sanguine ≥
50% et une valeur > LSN (limite supérieure à la
normale) était numériquement plus élevée dans le groupe ertugliflozine 5 mg et plus élevée dans le groupe 15 mg (7,9 %
et 9,8 %, respectivement) par rapport au groupe placebo (5,1 %).
¶¶
a
b
Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
Voir
Étude sur les résultats cardiovasculaires de la sitagliptine (TECOS)
ci-après.
Description de certains effets indésirables
Déplétion volémique (ertugliflozine)
L
’
ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et entraîner
des effets indésirables liés à la déplétion volémique. Dans l
’
ensemble des études contrôlées
versus
11
placebo, l
’
incidence de survenue des événements indésirables liés à une déplétion volémique
(déshydratation, étourdissements posturaux, pré-syncope, syncope, hypotension et hypotension
orthostatique) était faible (< 2 %) et n
’
était pas particulièrement différente entre les groupes
ertugliflozine et placebo. Dans les analyses en sous-groupe de l
’
ensemble plus vaste des études de
Phase 3, l
’
incidence de survenue des déplétions volémiques était plus élevée chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
, les patients âgés de
≥
65 ans et les patients sous diurétiques du groupe
ertugliflozine que dans le groupe comparateur (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
, l
’
incidence était de 5,1 %, 2,6 % et 0,5 % respectivement pour
l
’
ertugliflozine 5 mg, l
’
ertugliflozine 15 mg et le comparateur ; chez les patients ayant un DFGe entre
45 et < 60 mL/min/1,73 m
2
, elle était respectivement de 6,4%, 3,7% et 0%.
Hypoglycémie (ertugliflozine)
Dans le groupe des études contrôlées
versus
placebo, l'incidence des hypoglycémies documentées a été
augmentée pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0 % et 4,5 %) par rapport au placebo (2,9 %). Dans
cette population, l
’
incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4 % dans chaque groupe. Lorsque
l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie, l'incidence des événements hypoglycémiques dans les
groupes recevant l'ertugliflozine était de 2,6 % dans les deux groupes et de 0,7 % dans le groupe
placebo. En ajout à la metformine, l'incidence des événements hypoglycémiques était de 7,2 % dans le
groupe ertugliflozine 5 mg, de 7,8 % dans le groupe ertugliflozine 15 mg et de 4,3 % dans le groupe
placebo.
Lorsque l
’
ertugliflozine était rajoutée à la metformine et comparée à un sulfamide hypoglycémiant,
l
’
incidence des hypoglycémies était plus élevée avec le sulfamide hypoglycémiant (27 %) qu
’
avec
l
’
ertugliflozine (5,6 % et 8,2 % pour l
’
ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement).
Dans les sous-études de VERTIS CV, lorsque l'ertugliflozine était ajoutée à l'insuline avec ou sans
metformine, les incidences d'hypoglycémie documentée étaient de 39,4 %, 38,9 % et 37,5 %
respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque l'ertugliflozine
était ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences d'hypoglycémie étaient de 7,3 %, 9,3 % et
4,2 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque
l'ertugliflozine était ajoutée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences
d'hypoglycémie étaient de 20,0 %, 26,5 % et 14,5 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo
.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée recevant de l
’
insuline, un sulfamide
hypoglycémiant ou du méglitinide en traitement de fond, les taux d
’
hypoglycémies documentées
étaient de 36 %, 27 % et 36 % respectivement pour l
’
ertugliflozine 5 mg, l
’
ertugliflozine 15 mg et le
placebo (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Acidocétose diabétique (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, une acidocétose a été identifiée chez 19 (0,3 %) patients traités par ertugliflozine et
chez 2 (0,1 %) patients traités par placebo. Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de
développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été identifiée chez 3 patients (0,1 %) traités par
l’ertugliflozine et 0,0
% des patients traités par le comparateur (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la créatinine sérique/Diminution du débit de filtration glomérulaire et événements
liés au système rénal (ertugliflozine)
Les augmentations du taux moyen de créatinine et les diminutions du DFGe moyen observées en
début de traitement chez les patients recevant l
’
ertugliflozine étaient généralement transitoires en cas
de poursuite du traitement. Les patients avec une insuffisance rénale modérée
à l’inclusion
présentaient des variations moyennes plus importantes sans retour aux valeurs initiales à la
semaine 26 ; ces variations étaient réversibles après l
’
arrêt du traitement.
Dans VERTIS CV, le traitement par l'ertugliflozine a été associé à une diminution initiale du DFGe
moyen (à la semaine 6 : -2,7, -3,8 et -0,4 mL/min/1,73 m
2
dans les groupes ertugliflozine 5 mg,
12
ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement) suivie d'un retour aux valeurs initiales. Jusqu'à la
semaine 260, la poursuite du traitement par l'ertugliflozine a été associée à une diminution plus lente
du DFGe par rapport au placebo.
. Dans VERTIS CV, les incidences des effets indésirables d'origine rénale (par exemple, lésion rénale
aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle) étaient de 4,2 %, 4,3 % et 4,7 %
chez les patients traités respectivement par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo dans la
population globale, et étaient de 9,7 %, 10,0 % et 10,2 % chez les patients traités respectivement par
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo pour les patients avec un DFGe de 30 à moins de
60 mL/min/1,73 m
2
.
Mycoses génitales (ertugliflozine)
Dans l
’
ensemble des trois essais cliniques contrôlés
versus
placebo, les mycoses génitales de la femme
(par ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvo-
vaginale, mycose vulvo-vaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1 %, 12 % et
3,0 % des patientes traitées par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Chez la femme, le
traitement a été arrêté en raison d
’
une mycose génitale chez respectivement 0,6 % et 0 % des femmes
traitées par ertugliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).
Dans le même ensemble, les mycoses génitales chez l
’
homme (par ex. balanite à Candida,
balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient de 3,7 %, 4,2 %, et 0,4 %
respectivement chez les patients traités par l
’
ertugliflozine 5 mg, l
’
ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Les mycoses génitales de l
’
homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. Chez
l’homme, l
e traitement a été arrêté en raison d
’
une mycose génitale chez 0,2 % et 0 % des hommes
traités par l
’
ertugliflozine et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté
et une circoncision a parfois été effectuée (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, des infections des voies urinaires sont survenues chez 12,2 %, 12,0 % et 10,2 %
des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Les
incidences des infections urinaires graves étaient de 0,9 %, 0,4 % et 0,8 % avec l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo, respectivement.
Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, les
incidences des infections des voies urinaires étaient de 4,0 % et 4,1 % pour les groupes ertugliflozine 5
mg et 15 mg et de 3,9 % pour le placebo. La plupart des événements étaient légers ou modérés, et
aucun cas grave n'a été déclaré.
Sitagliptine
En plus des effets indésirables décrits dans le tableau ci-dessus, les effets indésirables rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament et survenus chez au moins 5 %, et
plus fréquemment, chez les patients traités par la sitagliptine, incluaient l'infection des voies
respiratoires supérieures et la rhinopharyngite. Des effets indésirables additionnels, rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament, qui ont été plus fréquents chez les
patients traités par la sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence > 0,5 % avec
la sitagliptine comparé au groupe contrôle), comprenaient l
’
arthrose et des douleurs aux extrémités.
Lors des études sur l'utilisation concomitante de la sitagliptine avec d'autres médicaments
antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment par rapport aux études
sur l
’
utilisation de la sitagliptine en monothérapie. Ces effets incluent l
’
hypoglycémie (très fréquent,
en cas de co-administration avec un sulfamide et metformine), la grippe (fréquent, en cas de co-
administration avec de l'insuline (avec ou sans metformine)), des nausées et des vomissements
(fréquent, en cas de co-administration avec metformine), la flatulence (fréquent, en cas de co-
administration avec metformine ou pioglitazone), la constipation (fréquent, en cas de co-
administration avec un sulfamide et metformine), l
’œdème périphérique (fréquent, en cas de co
-
administration avec pioglitazone ou pioglitazone et metformine), des somnolences et des diarrhées
13
(peu fréquent, en cas de co-administration avec metformine), et la bouche sèche (peu fréquent, en cas
de co-administration avec l'insuline (avec ou sans metformine)).
TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
L
’
étude de sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS) a inclus dans la population en
intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque
la valeur
à l’inclusion
du DFGe était
≥
30 et < 50 mL/min/1,73 m
2
) et 7 339 patients recevant le
placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations
régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements
indésirables graves a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant à l
’
inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui
n
’
étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l
’
inclusion, l'incidence des
hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les
patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 %
chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage de Steglujan,
les mesures habituelles seront mises en œuvre
(par exemple
élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique dont
réalisation d
’
un électrocardiogramme, et mise en route d'un traitement symptomatique) en fonction de
l'état clinique du patient.
Ertugliflozine
L
’
ertugliflozine n
’
a pas fait preuve de toxicité chez les sujets sains à des doses orales uniques allant
jusqu
’
à 300 mg et des doses multiples allant jusqu
’
à 100 mg par jour pendant 2 semaines. Aucun signe
ou symptôme aigu potentiel de surdosage n
’
a été identifié. L
’
élimination de l
’
ertugliflozine par
hémodialyse n
’
a pas été étudiée.
Sitagliptine
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu
’
à
800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l
’
intervalle QTc, qui n'ont
pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de
800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans
les études cliniques. Dans les études de Phase 1 à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets
indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à
600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par
jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
La sitagliptine est modérément dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été
éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être
envisagée si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse
péritonéale.
14
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments
hypoglycémiants par voie orale, code ATC : A10BD24
Mécanisme d
’
action
Steglujan associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 :
l
’
ertugliflozine, un inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et le phosphate
de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4).
Ertugliflozine
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire
vers la circulation. L
’
ertugliflozine est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible du SGLT2. Par le
biais de l
’
inhibition du SGLT2, l
’
ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et
diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l
’
excrétion urinaire du glucose.
Sitagliptine
La sitagliptine appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la
dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament
pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones
incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic
polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en
réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation
physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le
GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de
signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des
inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des
cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux
d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue
la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon
associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de
glucose, avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont
glucose-dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la
libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le
GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des
concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à
l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse
rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des
hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes
actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la
libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les
patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de
glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une diminution des
glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se
distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants, qui augmentent la sécrétion d'insuline même
lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques
de type 2 et chez les sujets sains. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de
l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux
concentrations thérapeutiques.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations
15
de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP,
mais pas la metformine.
Effets pharmacodynamiques
Ertugliflozine
Excrétion urinaire du glucose et volume d
’
urine
Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l
’
urine ont été observées
chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l
’
administration d
’
une
dose unique ou de doses multiples d
’
ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que
l
’
ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose quasi-maximale chez les
patients diabétiques de type 2, atteignant respectivement 87 % et 96 % de l
’
inhibition maximale.
Efficacité et sécurité clinique
Contrôle glycémique
L
’
efficacité glycémique et la tolérance de l
’
ertugliflozine en association avec la sitagliptine ont été
étudiées dans 3 études cliniques de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle,
contrôlées
versus
placebo et
versus
comparateur actif, menées chez 1 985 patients diabétiques de
type 2. Dans ces 3 études, la distribution raciale des patients était la suivante : 72,9 % à 90,4 % de
Blancs, 0,0 % à 20,3 % d
’
Asiatiques, 1,9 % à 4,5 % de Noirs et 4,8 % à 5,4 % d
’
autres races. Les
patients hispaniques ou latino-américains représentaient 15,6 % à 36,1 % de la population. L
’
âge
moyen des patients dans ces 3 études allait de 55,1 à 59,1 ans (intervalle allant de 21 ans à 85 ans).
Dans les 3 études, 16,2 % à 29,9 % des patients étaient âgés de
≥
65 ans et 2,3 % à 2,8 % avaient
≥
75 ans.
Étude factorielle
avec
ertugliflozine et sitagliptine en ajout à la metformine
Au total, 1 233 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif, d
’
une durée de 26 semaines, visant à évaluer
l
’
efficacité et la tolérance de l
’
association d
’
ertugliflozine 5 mg ou ertugliflozine 15 mg avec
sitagliptine 100 mg par rapport aux composants individuels. Des patients diabétiques de type 2 dont la
glycémie n
’
était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (
≥
1 500 mg/jour)
ont été randomisés dans un des cinq groupes de traitement actif : ertugliflozine 5 mg ou 15 mg,
sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d
’
ertugliflozine, à
raison d
’
une prise par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine (voir
Tableau 2).
16
Tableau 2 : Résultats à la semaine 26 d
’
une étude factorielle de l
’
ertugliflozine et la sitagliptine
en ajout à la metformine par rapport à chacun des composants seul*
Ertugliflozine
5 mg
Ertugliflozine
15 mg
Sitagliptine
100 mg
Ertugliflozine
5 mg +
Sitagliptine
100 mg
N = 243
8,6
-1,5
Ertugliflozine
15 mg +
Sitagliptine
100 mg
N = 244
8,6
-1,5
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne des
MC
†
)
Différence par rapport à
Sitagliptine
Ertugliflozine 5 mg
N = 250
8,6
-1,0
N = 248
8,6
-1,1
N = 247
8,5
-1,1
-0,4 (-0,6 ; -
0,3)
-0,5 (-0,6 ; -
0,3)
‡
‡
-0,5 (-0,6 ; -0,3)
‡
Ertugliflozine 15 mg
(moyenne des MC
†
, IC à
95 %)
-0,4 (-0,6 ; -0,3)
‡
Patients [N (%)] ayant un
taux d
’
HbA1c < 7 %
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne des
MC )
Différence par rapport à la
sitagliptine
(moyenne des MC , IC à
†
†
66 (26,4)
79 (31,9)
81 (32,8)
127 (52,3)
§
120 (49,2)
§
N = 250
88,6
-2,7
N = 248
88,0
-3,7
N = 247
89,8
-0,7
N = 243
89,5
-2,5
N = 244
87,5
-2,9
-1,8
‡
(-2,5 ; -
1,2)
-2,3
‡
(-2,9 ; -1,6)
95 %)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
‡
§
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l
’
interaction entre le temps et le traitement.
p
< 0,001 par rapport au groupe témoin.
p
< 0,001 par rapport à la dose correspondante d
’
ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour le
rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données
manquantes).
Ertugliflozine en ajout à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n
’
était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine (
≥
1 500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo, d
’
une durée de 26 semaines,
visant à évaluer l
’
efficacité et la tolérance de l
’
ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour
recevoir de l
’
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du
traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine (voir Tableau 3).
17
Tableau 3 : Résultats à la semaine 26 d
’
une étude en ajout de l
’
ertugliflozine à l
’
association de la
metformine et de la sitagliptine*
Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine
15 mg
N = 153
8,0
-0,9
-0,8
‡
(-0,9 ; -0,6)
61 (39,9)
§
26 (17,0)
Placebo
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC )
†
N = 156
8,1
-0,8
-0,7
‡
(-0,9 ; -0,5)
50 (32,1)
§
N = 153
8,0
-0,1
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC , IC à 95 %)
†
Patients [N (%)] ayant un taux d
’
HbA1c < 7 %
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC , IC à 95 %)
†
N = 156
87,6
-3,3
-2,0 (-2,6 ; -1,4)
‡
N = 153
86,6
-3,0
-1,7 (-2,3 ; -1,1)
‡
N = 153
86,5
-1,3
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
‡
§
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial,
et de l’interaction
entre le temps et le traitement.
p
< 0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un modèle
de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Association de l
’
ertugliflozine avec la sitagliptine
Au total, 291 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n
’
était pas contrôlée de façon adéquate
par un régime alimentaire et de l
’
exercice physique ont participé à un essai multicentrique, randomisé,
en double aveugle, contrôlé
versus
placebo, d
’
une durée de 26 semaines, visant à évaluer l
’
efficacité et
la tolérance de l
’
ertugliflozine en association avec la sitagliptine. Ces patients, qui ne recevaient aucun
traitement anti-hyperglycémiant de fond, ont été randomisés pour recevoir de l
’
ertugliflozine 5 mg ou
15 mg en association avec la sitagliptine (100 mg) ou un placebo une fois par jour (voir Tableau 4).
18
Tableau 4 : Résultats à la semaine 26 d
’
une étude de l
’
association de l
’
ertugliflozine avec la
sitagliptine*
Ertugliflozine 5 mg
+ Sitagliptine
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC )
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
-1,2
‡
(-1,5 ; -0,8)
35 (35,7)
§
-1,2
‡
(-1,6 ; -0,9)
30 (31,3)
§
8 (8,3)
†
Ertugliflozine
15 mg
+ Sitagliptine
N = 96
9,0
-1,7
Placebo
N = 98
8,9
-1,6
N = 96
9,0
-0,4
Patients [N (%)] ayant un taux d
’
HbA1c < 7 %
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC )
†
N = 98
90,8
-2,9
-2,0 (-3,0 ; -1,0)
‡
N = 96
91,3
-3,0
-2,1 (-3,1 ; -1,1)
‡
N = 97
95,0
-0,9
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
* N inclut la totalité des patients ayant reçu au moins une dose de médicament expérimental et pour lesquels au moins une mesure
de la variable d'évaluation était disponible.
†
‡
§
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, et
de l’
interaction entre le temps et le traitement.
p
< 0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un modèle
de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Glycémie à jeun
Dans trois études contrôlées
versus
placebo, l
’
ertugliflozine a permis des réductions statistiquement
significatives de la glycémie à jeun. Pour l
’
ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, les
réductions de la glycémie à jeun corrigées en fonction du placebo étaient de 1,92 et 2,44 mmol/L en
monothérapie, 1,48 et 2,12 mmol/L en ajout à la metformine, et 1,40 et 1,74 mmol/L en ajout à la
metformine et à la sitagliptine.
L
’
association d
’
ertugliflozine et de sitagliptine a permis des réductions significativement plus
importantes de la glycémie à jeun par rapport à la sitagliptine ou l
’
ertugliflozine seules ou au placebo.
L
’
association d
’
ertugliflozine 5 ou 15 mg à la sitagliptine a permis des réductions progressives de la
glycémie à jeun de 0,46 et 0,65 mmol/L par rapport à l
’
ertugliflozine seule et de 1,02 et 1,28 mmol/L
par rapport à la sitagliptine seule. Les réductions corrigées en fonction du placebo pour l
’
ertugliflozine
5 et 15 mg en association avec la sitagliptine étaient de 2,16 et 2,56 mmol/L.
Efficacité chez les patients ayant un taux initial de HbA1c
≥
10 %
Dans l'étude menée chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la
metformine et ayant des taux d
’
HbA1c initiaux allant de 7,5 à 11,0 %, dans le sous-groupe de patients
ayant un taux d
’
HbA1C initial
≥
10%, l'association d
’
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la sitagliptine a
permis d
’
obtenir des réductions des taux d
’
HbA1c de respectivement 2,35 % et 2,66 %, contre 2,10 %,
1,30 % et 1,82 % pour l
’
ertugliflozine 5 mg, l
’
ertugliflozine 15 mg et la sitagliptine seules.
Glycémie postprandiale
L
’
ertugliflozine 5 et 15 mg utilisée en monothérapie a permis des réductions de la glycémie
postprandiale à 2 heures corrigées en fonction du placebo statistiquement significatives de 3,83 et
3,74 mmol/L.
L'association d
’
ertugliflozine 5 ou 15 mg avec la sitagliptine a permis des réductions de la glycémie
postprandiale à 2 heures corrigées en fonction du placebo statistiquement significatives de 3,46 et
3,87 mmol/L.
Pression artérielle
Après 26 semaines de traitement, l’association d’ertugli
flozine 5 mg ou 15 mg à la sitagliptine 100 mg
a entraîné une réduction statistiquement significative de la pression artérielle systolique (PAS) par
19
rapport à la sitagliptine seule (-2,8 mmHg et -3,0 mmHg pour ertugliflozine 5 mg plus sitagliptine
100 mg et ertugliflozine 15 mg plus sitagliptine 100 mg, respectivement) ou par rapport au placebo
(-4,4 mmHg et -6,4 mmHg pour ertugliflozine 5 mg plus sitagliptine 100 mg et ertugliflozine 15 mg
plus sitagliptine 100 mg, respectivement). De plus, en ajout à un traitement de fond par metformine et
sitagliptine, l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg a entraîné une réduction statistiquement significative de la
PAS de 2,9 mmHg et 3,9 mmHg respectivement une fois les valeurs du placebo soustraites.
Analyse de sous-groupes
Chez les patients diabétiques de type 2 traités par ertugliflozine en association à la sitagliptine,
l’
amélioration
de l’HbA1c
a été similaire dans des sous-
groupes définis par l’âge, le sexe, la race,
la
région géographique
et l’ancienneté du diabète de
type 2.
Effets cardiovasculaires
Étude sur les résultats cardiovasculaires de l'ertugliflozine (VERTIS CV)
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie a été évalué dans l'étude
VERTIS CV, un essai multicentrique, multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo et basé sur les évènements. L'étude a comparé le risque de subir un événement
cardiovasculaire indésirable majeur (major adverse cardiovascular event, MACE) entre l'ertugliflozine
et le placebo lorsque ceux-ci étaient ajoutés et utilisés en même temps que les traitements standards du
diabète et des maladies cardiovasculaires liées
à l’athérosclérose
.
Au total, 8 246 patients ont été randomisés (placebo N = 2 747, ertugliflozine 5 mg N = 2 752,
ertugliflozine 15 mg N = 2 747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. L'âge moyen était de
64 ans et environ 70 % étaient des hommes.
A l’inclusion, t
ous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c
supérieure ou égale à 7 %). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne
initiale était de 8,2 % et le DFGe moyen était de 76 mL/min/1,73 m
2
. Au départ, les patients étaient
traités par un (32 %) ou plusieurs (67 %) antidiabétiques, dont la metformine (76 %), l'insuline (47 %),
les sulfamides hypoglycémiants (41 %), les inhibiteurs de DPP-4 (11 %) et les agonistes des
récepteurs GLP-1 (3 %).
A l’inclusion, p
resque tous les patients (99 %) avaient une maladie cardiovasculaire liée à
l’athéros
clérose établie. Environ 24 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Le critère d'évaluation principal de VERTIS CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un MACE
(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral non
fatal).
L'ertugliflozine a démontré une non-infériorité comparée au placebo pour les MACE (voir Tableau 5).
Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les
groupes de doses combinées.
Chez les patients traités par ertugliflozine, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était
plus faible que chez les patients traités par placebo (voir Tableau 5 et Figure 1).
20
Tableau 5 : Analyses des MACE et de ses composants et hospitalisation pour insuffisance
cardiaque de l'étude VERTIS CV*
Placebo (N=2 747)
Critères
†
N (%)
Taux
d'événements
(pour
100 personnes-
années)
MACE (Décès CV, IM non
fatal ou AVC non fatal)
IM non fatal
148 (5,4)
1,6
310 (5,6)
1,7
327 (11,9)
4,0
653 (11,9)
Ertugliflozine (N=5 499)
N (%)
Taux
d'événements
(pour
100 personnes-
années)
3,9
Rapport des
risques vs
Placebo
(IC)
‡
0,97
(0,85 ; 1,11)
1.04
(0,86 ; 1,27)
AVC non fatal
78 (2,8)
0,8
157 (2,9)
0,8
1,00
(0,76 ; 1,32)
Décès CV
184 (6,7)
1,9
341 (6,2)
1,8
0,92
(0,77 ; 1,11)
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
#
99 (3,6)
1,1
139 (2,5)
0,7
0,70
(0,54 ; 0,90)
N=Nombre de patients, IC=Intervalle de confiance, CV=Cardiovasculaire, IM=Infarctus du myocarde.
* Ensemble d'analyse en intention de traiter.
†
Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et, pour les sujets qui ont
arrêté le médicament à l'étude avant la fin de celle-ci, les événements qui se sont produits plus de 365 jours après la dernière
dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les
événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le
nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère.
‡
#
Pour MACE, un IC à 95,6 % est présenté, pour les autres critères, un IC à 95 % est présenté.
Non évalué pour la signification statistique car il ne faisait pas partie de la procédure de test séquentiel prédéfinie.
Figure 1 : Délai jusqu'à la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque
Étude sur les résultats cardiovasculaires de la sitagliptine (TECOS)L
’
étude TECOS était une étude
randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en intention de traiter, avec un taux de
HbA1c compris entre ≥
6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée, avec
21
7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque la valeur à
l’inclusion
du DFGe était
≥
30 et < 50 mL/min/1,73 m
2
), ou 7 339 patients recevant le placebo. Les
deux traitements ont été ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour
l’HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients présentant un
DFGe < 30 mL/min/1,73 m
2
n
’
ont pas été inclus dans cette étude. La population étudiée comprenait
2 004 patients âgés de
≥
75 ans et 3 324 patients présentant une insuffisance rénale (DFGe
<60 mL/min/1,73 m
2
).
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite : décès d
’
origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le
décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus
du myocarde non fatal ou
l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le
risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type 2 (voir Tableau 6).
22
Tableau 6 : Taux d
’
incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et secondaire
Sitagliptine 100 mg
Taux
d
’
incidence
pour
100 patients-
années
*
Placebo
Taux
d
’
incidence
pour
100 patients-
années
*
Rapport de
risque
(
hazard ratio
)
(IC à 95%)
Valeur
p
†
N (%)
N (%)
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
Critère composite principal
(décès d
’
origine
cardiovasculaire, infarctus du
myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou
hospitalisation pour angor
instable)
7 332
7 339
839
(11,4)
4,1
851
(11,6)
0,98 (0,89
–
4,2
1,08)
<0,001
Critère composite secondaire
(décès d
’
origine
cardiovasculaire, infarctus du
myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal)
745
(10,2)
746
(10,2)
0,99 (0,89
–
3,6
1,10)
<0,001
3,6
Autres critères secondaires
Décès d
’
origine
cardiovasculaire
Infarctus du myocarde (fatal ou
non fatal)
Accident vasculaire cérébral
(fatal ou non fatal)
Hospitalisation pour angor
instable
Décès toutes causes
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
‡
380 (5,2)
300 (4,1)
178 (2,4)
116 (1,6)
547 (7,5)
228 (3,1)
1,7
1,4
0,8
0,5
2,5
1,1
366
(5,0)
316
(4,3)
183
(2,5)
129
(1,8)
537
(7,3)
229
(3,1)
1,03 (0,89
–
1,7
1,5
0,9
0,6
2,5
1,1
1,19)
0,95 (0,81
–
1,11)
0,97 (0,79
–
1,19)
0,90 (0,70
–
1,16)
1,01 (0,90
–
1,14)
1,00 (0,83
–
1,20)
0,983
0,875
0,419
0,760
0,487
0,711
* Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de
patients avec ≥
1 événement pendant
la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
†
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-
infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs
p correspondent à un test de la différence des taux
d’incidence
.
‡
L
’
analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L
’
Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d
’
études dans
le diabète de type 2 réalisées avec Steglujan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l
’
usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Steglujan
La bioéquivalence de Steglujan et de l
’
administration concomitante de doses correspondantes
d
’
ertugliflozine et de sitagliptine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.
Les effets d
’
un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine et de la sitagliptine
administrées sous forme de comprimés de Steglujan sont comparables à ceux rapportés pour chacun
des deux médicaments. L
’
administration de Steglujan avec de la nourriture diminue la C
max
de
l
’
ertugliflozine de 29 % et n'a pas d
’
effet significatif sur son ASC
inf
, ni sur l
’
ASC
inf
et la C
max
de la
sitagliptine.
23
Ertugliflozine
Introduction générale
La pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine est comparable chez les sujets sains et les patients atteints de
diabète de type 2. À l
’
état d'équilibre, l
’
ASC et la C
max
plasmatiques moyennes étaient respectivement
de 398 ng
∙
h/mL et 81 ng/mL pour l
’
ertugliflozine 5 mg administrée une fois par jour, et de
1,193 ng
∙
h/mL et 268 ng/mL pour l
’
ertugliflozine 15 mg administrée une fois par jour. L'état
d
’
équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours d
’
administration quotidienne d
’
ertugliflozine. La
pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine n
’
est pas dépendante du temps et jusqu
’
à 10 à 40 % de la dose
s
’
accumulent dans le plasma en cas d
’
administration répétée.
Absorption
Après administration orale de doses uniques de 5 mg et 15 mg d
’
ertugliflozine, les concentrations
plasmatiques maximales sont observées au bout d
’
1 heure (T
max
médian) en conditions de jeûne.
L
’
ASC et la C
max
plasmatiques de l
’
ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après
administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La
biodisponibilité orale absolue de l
’
ertugliflozine suite à l
’
administration d
’
une dose de 15 mg est
d
’
environ 100 %.
L
’
administration d
’
ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa C
max
de 29 %
et prolonge son T
max
d
’
1 heure, mais n
’
altère pas son ASC par rapport à des conditions de jeûne.
L
’
effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine n
’
est pas considéré
cliniquement pertinent et l
’
ertugliflozine peut être administrée pendant ou en dehors des repas. Dans
les essais cliniques de Phase 3, l
’
ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.
L’ertugliflozine est un substrat
de la glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l
’
administration d
’
une dose intraveineuse
d
’
ertugliflozine est de 86 L. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l
’
ertugliflozine est de
93,6 % et ne dépend pas des concentrations plasmatiques d
’
ertugliflozine. La liaison aux protéines
plasmatiques n
’
est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale
ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l
’
ertugliflozine est de 0,66.
L'ertugliflozine
n’est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des
transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), ou des po
lypeptides de transport d’anions
organiques (OATP1B1, OATP1B3)
in vitro.
Biotransformation
La transformation métabolique constitue le principal mécanisme de clairance de l
’
ertugliflozine. Le
métabolisme de l
’
ertugliflozine s
’
effectue majoritairement par O-glucuronidation médiée par
l
’
UGT1A9 et l
’
UGT2B7 ; les deux métabolites glucuronides formés sont pharmacologiquement
inactifs aux concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolisme (oxydatif) de l
’
ertugliflozine
médié par le CYP est minimal (12 %).
Élimination
La clairance plasmatique systémique moyenne après administration d
’
une dose intraveineuse de
100 µg est de 11 L/h. La demi-vie d
’
élimination moyenne chez les patients diabétiques de type 2 ayant
une fonction rénale normale est de 17 heures selon les estimations basées sur l
’
analyse
pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [
14
C]-ertugliflozine en
solution à des sujets sains, environ 41 % de la radioactivité liée au médicament sont éliminés dans les
fèces et 50 % dans l'urine. Seulement 1,5 % de la dose d
’
ertugliflozine administrée est excrété sous
forme inchangée dans l
’
urine, et 34 % le sont dans les fèces, ce qui est probablement lié à l
’
excrétion
biliaire des métabolites glucuronides donnant lieu à la reformation de molécule mère par hydrolyse.
24
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacologie clinique de Phase 1 chez des patients diabétiques de type 2
présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (selon le DFGe), après administration
d
’
une dose unique de 15 mg d
’
ertugliflozine, l
’
ASC de l
’
ertugliflozine était multipliée en moyenne par
≥
1,7 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces augmentations de l
’
ASC
de l
’
ertugliflozine ne sont pas considérées cliniquement pertinentes. Aucune différence cliniquement
significative n'a été observée pour la C
max
de l
’
ertugliflozine entre les groupes correspondant aux
différents degrés d'altération de la fonction rénale. L
’
excrétion urinaire du glucose sur 24 heures
diminue en fonction de la sévérité de l
’
altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La liaison
aux protéines plasmatiques de l
’
ertugliflozine n
’
est pas affectée par la présence d
’
une altération de la
fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique modérée (sur la base de la classification de Child-Pugh) n
’
entraîne pas
d
’
augmentation de l
’
exposition à l
’
ertugliflozine. L
’
ASC de l
’
ertugliflozine est réduite d
’
environ 13 %
et sa C
max
d
’
environ 21 % par rapport à celles des patients présentant une fonction hépatique normale.
Cette baisse de l
’
exposition à l
’
ertugliflozine n
’
est pas considérée cliniquement significative. Il n
’
y a
aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C de
Child-Pugh (sévère). La liaison aux protéines plasmatiques de l
’
ertugliflozine n
’
est pas affectée par la
présence d
’
une insuffisance hépatique modérée.
Population pédiatrique
Aucune étude avec l
’
ertugliflozine n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Effets de l
’
âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l
’
âge, le poids corporel, le sexe et la race
n
’
ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l
’
ertugliflozine.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d
’
une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T
max
médian) atteint entre 1 et 4 heures après la
dose. L
’
ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine est de 8,52
M
•
h et la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, Steglujan peut
être administré au cours ou en dehors des repas.
L
’
ASC plasmatique de la sitagliptine augmente proportionnellement à la dose. La proportionnalité par
rapport à la dose de la C
max
et de la C
24h
n
’
a pas été établie (la C
max
a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C
24h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 L. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [
14
C]-sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
25
Des études
in vitro
ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données
in vitro
ont montré que la sitagliptine n
’
est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n
’
est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Élimination
Après administration d'une dose orale de [
14
C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration. La t
1/2
apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière
minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n
’
est pas un substrat de l
’
OCT2 ou l
’
OAT1 ou des transporteurs
PEPT1/2.
In vitro,
la sitagliptine n
’
a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3
(CI
50
= 160
M) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu
’
à 250
M) à des concentrations
plasmatiques significatives d
’
un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a
eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine, indiquant que la sitagliptine peut
être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.
Interactions médicamenteuses
Aucune étu
de d’interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Steglujan et d'autres
cependant, de telles études ont été menées avec les substances actives individuelles.
Évaluation in vitro de l'ertugliflozine
Dans les études
in vitro
, l’ertugliflozine et ses
médicaments
;
métabolites glucuronides n’ont pas inhibé ou inactivé
les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n’ont pas eu d’effet inducteur sur les CYP1A2,
2B6 ou 3A4. L’ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n’ont pas inhibé l’activité des U
GT1A6,
1A9 ou 2B7
in vitro.
A des concentrations plus élevées qui ne sont pas cliniquement pertinentes,
l
’ertugliflozine
était un faible inhibiteur des UGT1A1 et 1A4
in vitro
alors que ses métabolites
glucuronides n’ont pas
eu
d’effet sur ces isoformes. Dans l’ensemble, l’ertugliflozine est peu
susceptible d’affecter la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante
éliminés par ces enzymes.
L’ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n’ont pas d’effet inhibiteur significatif sur
la P-gp, les
transporteurs OCT2, OAT1 et OAT3 ou les transporteurs des polypeptides OATP1B1 et OATP1B3
in
vitro
à des concentrations cliniquement pertinentes.
Dans l’ensemble,
il est peu probable que
l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément qui sont des
substrats de ces transporteurs.
Évaluation in vitro de la sitagliptine
Des données
in vitro
suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo
d'une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et
de l’
OCT. La sitagliptine
peut être un faible inhibiteur de la P-gp
in vivo.
Les études de transport
in vitro
ont montré que la sitagliptine est un substrat de la P-gp et de
l’
OAT3.
Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire de l
’
OAT3 a été inhibé
in vitro
par le probénécide,
26
bien que le risque d
’
interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible.
L
’
administration concomitante
d’inhibiteurs
de l
’
OAT3 n
’
a pas été évaluée
in vivo.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type 2.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne
joue qu
’
un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus
important dans l
’
élimination de la sitagliptine dans le cadre d
’
une insuffisance rénale sévère ou
terminale.
Comparé aux sujets témoins sains, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été légèrement augmentée
chez les patients ayant un DFG
≥
45 à < 90 mL/min. Dans la mesure où des augmentations de cette
ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, l'ajustement de la posologie chez ces patients n'est pas
nécessaire.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de la sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh
9). On ne dispose d'aucune expérience
clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois,
comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère
ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
pharmacocinétique de population des données de Phase 1 et de Phase 2. Les sujets âgés (65 à 80 ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine dans la population pédiatrique.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
pharmacocinétiques de Phase 1 et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de
Phase 1 et de Phase 2.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité
aiguë, toxicité en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n
’
ont pas révélé de risque
particulier pour l
’
homme.
Ertugliflozine
Toxicité générale
Des études de toxicité en administration répétée par voie orale ont été menées chez la souris, le rat et
le chien pendant une durée allant respectivement jusqu
’
à 13, 26 et 39 semaines. Les manifestations de
toxicité jugées indésirables étaient généralement observées à des expositions supérieures ou égales à
77 fois l
’
exposition humaine au médicament libre (ASC) à la dose maximale recommandée chez
l
’
homme (MRHD) de 15 mg/jour. La plupart des manifestations toxiques étaient cohérentes avec la
pharmacologie liée à la perte urinaire du glucose et comprenaient une diminution du poids corporel et
27
du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une
déshydratation, une baisse de la glycémie et des élévations d
’
autres paramètres sériques reflétant un
accroissement du métabolisme protéique et de la gluconéogenèse, ainsi que des déséquilibres
électrolytiques et des troubles urinaires tels qu
’
une polyurie, une glycosurie et une calciurie. Les
changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou la calciurie et observés uniquement chez les
rongeurs incluaient une dilatation des tubules rénaux, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les
glandes surrénales (chez le rat) et une augmentation de l
’
os trabéculaire (chez le rat). Excepté les
vomissements, aucune manifestation indésirable de toxicité n
’
a été mise en évidence chez le chien à
379 fois l
’
exposition humaine au médicament libre (ASC) à la dose maximale recommandée chez
l
’
homme (MRHD) de 15 mg/jour.
Carcinogenèse
Lors d
’
une l'étude de carcinogenèse sur 2 ans chez la souris, l
’
ertugliflozine a été administrée par
gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par
l
’
ertugliflozine n
’
a été observée aux doses allant jusqu
’
à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l
’
exposition
humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée chez l
’
homme [MRHD] de
15 mg/jour sur la base de l
’
ASC). Lors d
’
une étude de carcinogenèse sur 2 ans chez le rat,
l
’
ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations
néoplasiques induites par l
’
ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes
bénins au niveau de la médullo-surrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette
observation a été attribuée à une malabsorption des glucides entraînant une altération de l
’
homéostasie
du calcium et n
’
a pas été considérée comme posant un risque pertinent en clinique. La dose sans effet
nocif observé (DSENO) en ce qui concerne les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois
l
’
exposition humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée [MRHD] de 15 mg/jour).
Mutagenèse
L
’
ertugliflozine ne s
’
est pas révélée mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique lors
du test de mutations réverses sur bactéries (Ames), lors du test cytogénétique
in vitro
(lymphocytes
humains) et lors du test du micronoyau
in vivo
chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur la fertilité et le développement de l
’
embryon chez le rat, des rats mâles et femelles
ont reçu de l
’
ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité n
’
a été
observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l
’
exposition humaine au médicament libre à la
dose maximale recommandée chez l
’
homme [MRHD] de 15 mg/jour sur la base des comparaisons de
l
’
ASC). L
’
ertugliflozine n
’
a pas eu d
’
effet indésirable sur le développement des rats et des lapins à des
expositions maternelles correspondant respectivement à 239 et 1 069 fois l
’
exposition chez l
’
homme à
la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l
’
ASC. À des doses toxiques pour la mère
chez le rat (250
mg/kg/jour), une baisse de la viabilité fœtale et une augmentation de l
’
incidence des
malformations viscérales ont été observées à une exposition maternelle 510 fois supérieure à la dose
clinique maximale de 15 mg/jour.
Lors des études de développement pré- et post-natal, une diminution de la croissance et du
développement post-nataux a été observée après administration d
’
ertugliflozine chez la rate du jour 6
de la gestation au jour 21 de la lactation à une dose
≥
100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois supérieure
à l
’
exposition humaine à la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l
’
ASC). La
maturation sexuelle était retardée pour les deux sexes à la dose de 250 mg/kg/jour (dose estimée
620 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l
’
homme [MRHD] de 15 mg/jour, sur la
base de l
’
ASC).
Lorsque l
’
ertugliflozine était administré à de jeunes rats du jour 21 au jour 90 après la naissance,
période de développement rénal correspondant à la fin du deuxième et au troisième trimestre de la
grossesse chez l
’
homme, une augmentation du poids des reins, une dilatation du bassinet et des tubules
rénaux, et une minéralisation tubulaire rénale ont été observées à une exposition 13 fois supérieure à la
dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l
’
ASC. Des effets sur le tissu osseux (réduction
de la longueur du fémur, augmentation de l
’
os trabéculaire fémoral) ainsi qu
’
un retard pubertaire ont
été observés à une exposition 817 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l
’
homme
28
[MRHD] de 15 mg/jour, sur la base de l
’
ASC. Les effets sur le rein et le tissu osseux n
’
étaient pas
totalement résolus après la période de récupération d
’
1 mois.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité
a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6
fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19 fois à cette dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine.
Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4:1).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium (anhydre)
Croscarmellose sodique
Fumarate de stéaryle sodique (E487)
Stéarate de magnésium (E470b)
29
Pelliculage des comprimés
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Cire de carnauba (E903)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu.
Boîtes de 14, 28, 30, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées.
Boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1266/001
EU/1/18/1266/002
EU/1/18/1266/003
EU/1/18/1266/004
EU/1/18/1266/005
EU/1/18/1266/006
EU/1/18/1266/013
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1266/007
EU/1/18/1266/008
EU/1/18/1266/009
EU/1/18/1266/010
30
EU/1/18/1266/011
EU/1/18/1266/012
EU/1/18/1266/014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
31
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATIONDE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CTION ENVUE D’UN
S
E
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
32
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
S
CE ET D’UTILISATION
CONDITIONS OU
RESTRICTION DE DÉLIVRAN
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CON
DITION ET OBLIGATION DE L’AUTORISATIONDE MISE SUR
S
S
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
CON
DITION OU RESTRICTION ENVUE D’UN UTILISATIONSÛRE ET
S
S
E
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adop
tées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
réduction du risque) est franchie.
33
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
34
A. ÉTIQUETAGE
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI DE STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d
’
ertugliflozine (sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
14
28
30
30
84
90
98
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
x 1 comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
36
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D
’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
(14 comprimés pelliculés)
(28 comprimés pelliculés)
(30 comprimés pelliculés)
(30x1 comprimés pelliculés)
(84 comprimés pelliculés)
(90 comprimés pelliculés)
(98 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/001
EU/1/18/1266/002
EU/1/18/1266/003
EU/1/18/1266/004
EU/1/18/1266/005
EU/1/18/1266/006
EU/1/18/1266/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Steglujan 5 mg/100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI DE STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg d
’
ertugliflozine (sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
14
28
30
30
84
90
98
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
x 1 comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
39
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D
’
ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
(14
(28
(30
(30
(84
(90
(98
comprimés pelliculés)
comprimés pelliculés)
comprimés pelliculés)
x 1 comprimés pelliculés)
comprimés pelliculés)
comprimés pelliculés)
comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/007
EU/1/18/1266/008
EU/1/18/1266/009
EU/1/18/1266/010
EU/1/18/1266/011
EU/1/18/1266/012
EU/1/18/1266/014
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Steglujan 15 mg/100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
40
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
41
B. NOTICE
42
Notice : Information du patient
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
Ce médicament fait l
’
objet d
’
une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d
’
autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu
’
est-ce que Steglujan et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Steglujan
Comment prendre Steglujan
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Steglujan
Contenu de l
’
emballage et autres informations
1.
Qu
’
est-ce que Steglujan et dans quels cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce que Steglujan
Steglujan contient deux substances actives,
l’
ertugliflozine et la sitagliptine.
L'ertugliflozine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
La sitagliptine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la
dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4).
Dans quels cas Steglujan est-il utilisé
Steglujan diminue le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes (âgés de 18 ans ou
plus) atteints de diabète de type 2.
Steglujan peut se substituer à la prise d
’
ertugliflozine et de sitagliptine sous la forme de
comprimés séparés.
Steglujan peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments diminuant le taux de sucre dans le
sang.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l
’
exercice physique
pendant votre traitement par Steglujan.
Comment fonctionne Steglujan
L
’
ertugliflozine agit en bloquant la protéine SGLT2 présente dans vos reins. Ceci entraîne une
élimination du sucre présent dans votre sang par vos urines.
La sitagliptine aide à augmenter les taux d'insuline produits après un repas. Elle diminue
également la quantité de sucre produite par le corps.
43
Qu'est-ce que le diabète de type 2
Le diabète de type 2 est une maladie au cours de laquelle votre organisme ne produit pas assez
d'insuline ou l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également
que votre organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang.
Cela peut conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale,
cécité et mauvaise circulation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Steglujan
Ne prenez jamais Steglujan
si vous êtes allergique à l
’
ertugliflozine, à la sitagliptine ou à l
’
un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Steglujan si vous :
avez des problèmes rénaux.
avez actuellement ou avez déjà eu par le passé une mycose du vagin ou du pénis.
avez ou avez déjà eu une maladie du pancréas (telle qu
’
une pancréatite).
avez un diabète de type 1 ; Steglujan ne doit pas être utilisé pour traiter cette maladie.
prenez d
’
autres médicaments pour traiter le diabète ; certains médicaments peuvent augmenter
votre risque d
’
avoir un taux de sucre dans le sang trop faible.
pouvez avoir un risque de déshydratation (par exemple, si vous prenez des médicaments qui
augmentent la production d
’
urine [diurétiques] ou qui baissent la pression artérielle ou si vous
êtes âgé(e) de plus de 65 ans). Renseignez-vous sur la façon de prévenir une déshydratation.
avez ou avez déjà eu des calculs biliaires, une dépendance à l
’
alcool ou des taux de triglycérides
(une forme de graisse) très élevés dans votre sang ; ces problèmes médicaux peuvent augmenter
votre risque d'avoir une pancréatite (voir rubrique 4).
présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux de ventre, une
soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une
fatigue inhabituelles, une haleine ayant une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre
bouche ou une modification de l
’
odeur de vos urines ou de votre transpiration, contactez
immédiatement un médecin ou l
’
hôpital le plus proche ; ces symptômes peuvent être le signe
d
’
une « acidocétose diabétique »
–
un problème que vous pouvez rencontrer avec votre diabète
en raison d
’
une élévation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang, visible
par des tests ; le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté en cas de
jeûne prolongé, de consommation excessive d
’
alcool, de déshydratation, de diminution soudaine
de la dose d
’
insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d
’
une intervention chirurgicale
majeure ou d
’
une maladie grave.
Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre
professionnel de santé concernant les soins de pieds.
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par la
sitagliptine (voir rubrique 4).
Adressez-
vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu’une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la sur
venue d’une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou
« gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-
cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet
d’un traiteme
nt immédiat.
Lorsque ce médicament est utilisé en association avec l
’
insuline ou des médicaments qui augmentent
la libération d
’
insuline par le pancréas, cela peut provoquer une baisse trop importante du taux de
44
sucre dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin pourra réduire votre dose d
’
insuline ou de l
’
autre
médicament que vous prenez.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Glucose urinaire
En raison du mode d'action de Steglujan, le test de détection du sucre (glucose) dans vos urines sera
positif pendant votre traitement.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament.
L’efficacité
et la s
écurité d’emploi de
ce médicament
n’ont pas été démontrées
chez les enfants et adolescents âgés
de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Steglujan
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il est particulièrement important de prévenir votre médecin :
si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d
’
urine (diurétiques) ;
si vous prenez d
’
autres médicaments qui diminuent le sucre présent dans le sang, tels que de
l
’
insuline ou des médicaments qui augmentent la libération d
’
insuline par le pancréas ;
si vous prenez de la digoxine (médicament utilisé pour traiter les
battements de cœur irréguliers
et d
’
autres problèmes cardiaques) ; une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut
être nécessaire en cas d
’
association avec Steglujan.
Si l
’
un des cas ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
On ignore si Steglujan peut avoir des effets nocifs pour l
’
enfant à naître. Vous ne devez pas prendre ce
médicament si vous êtes enceinte.
On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous recevez Steglujan. Vous ne devez pas utiliser
ce médicament si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet, ou qu
’
un effet négligeable sur l
’
aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l
’
utilisation de machines. Ne
conduisez pas de véhicules et n
’
utilisez pas d
’
outils ou de machines si vous ressentez des vertiges
après avoir pris Steglujan.
La prise de ce médicament en association avec l
’
insuline ou des médicaments augmentant le taux
d’insuline
libéré par le pancréas peut entraîner une baisse trop importante du taux de sucre dans le
sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des symptômes tels que des tremblements, une transpiration
excessive et des troubles de la vue, et qui peut affecter votre capacité à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
Sleglujan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
45
3.
Comment prendre Steglujan
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de Steglujan est d
’
un comprimé une fois par jour.
Le dosage de Steglujan que vous devrez utiliser dépendra de votre état et des doses
d
’
ertugliflozine et de sitagliptine nécessaires pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Votre médecin vous prescrira le dosage approprié. Ne modifiez pas votre dose à moins que
votre médecin ne vous l'ait demandé.
Comment prendre ce médicament
Avalez le comprimé ; si vous avez des difficultés à avaler, le comprimé peut être coupé ou
écrasé.
Prenez un comprimé chaque matin. Essayez de le prendre à la même heure. Cela vous aidera à
vous rappeler de le prendre.
Vous pouvez prendre votre comprimé avec ou sans nourriture.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l
’
exercice physique
pendant votre traitement par Steglujan.
Si vous avez pris plus de Steglujan que vous n
’
auriez dû
Si vous avez pris trop de Steglujan, consultez un médecin ou un pharmacien immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Steglujan
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d'administration.
Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Steglujan
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin.
Votre taux de sucre dans le
sang pourra augmenter si vous arrêtez votre traitement.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de ce médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Steglujan et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l
’
un des
effets indésirables graves suivants :
douleur intense et persistante dans l
’
abdomen (au niveau de l
’
estomac) pouvant s
’
étendre
jusqu
’
à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d
’
une
inflammation du pancréas (pancréatite) ;
réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée, urticaire, cloques
sur la peau/desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la
gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler. Votre médecin pourra vous
prescrire un traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre
diabète.
Si vous présentez l
’
un des effets indésirables graves ci-dessus, arrêtez de prendre ce médicament et
contactez immédiatement un médecin.
46
Contactez immédiatement un médecin ou l
’
hôpital le plus proche si vous ressentez l
’
un des effets
indésirables graves suivants :
Acidocétose diabétique (rare, pouvant affecter jusqu
’
à 1 personne sur 1 000)
Voici les signes d
’
une acidocétose diabétique (voir aussi rubrique « Avertissements et précautions ») :
augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
mal au ventre
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelles
odeur sucrée de l
’
haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l
’
odeur
des urines ou de la transpiration
Ceci peut survenir indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut décider
d
’
arrêter votre traitement par Steglujan de façon temporaire ou définitive.
Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier (fréquence indéterminée, ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties
génitales à l’anus
(voir rubrique « Avertissements et précautions » pour les symptômes).
Si vous présentez l
’
un des effets indésirables ci-dessus, contactez immédiatement un médecin ou
l
’
hôpital le plus proche.
Contactez un médecin dès que possible si vous présentez les effets indésirables suivants :
Infection des voies urinaires (très fréquent, pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Les signes d'une infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure lors de l
’émission des
urines qui semblent troubles,
urines,
douleur dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés).
Bien que peu fréquent, si vous avez de la fièvre ou voyez du sang dans vos urines, informez-en
immédiatement votre médecin.
Déshydratation (perte d'une quantité trop importante d
’
eau dans l
’
organisme ; fréquent,
pouvant affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10)
Les symptômes de déshydratation incluent :
bouche sèche
sensations de tête qui tourne,
lever
évanouissement
d’
étourdissement, ou de faiblesse, en particulier au moment de se
Vous êtes plus susceptible d
’
être déshydraté(e) si vous :
avez des problèmes rénaux
prenez des médicaments qui augmentent votre production d
’
urine (diurétiques) ou qui baissent
la pression artérielle
êtes âgé(e) de 65 ans ou plus
Baisse trop importante du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie ; fréquent)
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes ou symptômes ci-dessous. Votre médecin pourra réduire la dose d
’
insuline ou de l
’
autre
médicament pour traiter le diabète que vous prenez.
47
Les signes et symptômes d
’
hypoglycémie peuvent inclure :
maux de tête
somnolence
irritabilité
sensation de faim
étourdissements
confusion
sueurs
sensation de nervosité
faiblesse
rythme cardiaque rapide
Si vous présentez l
’
un des effets indésirables ci-dessus, contactez votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables possibles :
Très fréquent
mycose vaginale (candidose)
taux faible de sucre dans le sang
Fréquent
mycose du pénis
modifications des mictions, y compris besoin urgent d
’
uriner plus fréquemment, urines plus
abondantes, besoin d'uriner la nuit
soif
démangeaisons vaginales
modifications
des résultats de tests sanguins mesurant le taux d’urée dans votre sang
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux de cholestérol total et de mauvais
cholestérol (appelé cholestérol LDL, un type de graisse présent dans votre sang)
modifications des résultats de tests sanguins mesurant la quantité de globules rouges dans votre
sang (appelée hémoglobine)
constipation
flatulence
gonflement des mains ou des jambes
grippe
maux de tête
infection des voies respiratoires supérieures
nez encombré ou qui coule et mal de gorge
arthrose
douleur aux bras ou aux jambes
nausées/vomissements
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Rare
modifications des résultats de tests sanguins en lien avec la fonction rénale (tel que
« créatinine »)
mal au ventre
diarrhée
somnolence
bouche sèche
étourdissements
démangeaisons
diminution du nombre de plaquettes
48
Fréquence indéterminée (fréquence qui ne peut pas être estimée à partir des données
disponibles)
problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse)
douleurs articulaires
douleurs musculaires
mal au dos
maladie pulmonaire interstitielle
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Steglujan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N
’
utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N
’
utilisez pas ce médicament si l
’
emballage est endommagé ou si vous remarquez des signes visibles
de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’
égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
éliminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contient Steglujan
Les substances actives sont l
’
ertugliflozine et la sitagliptine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Steglujan 5 mg/100 mg contient 5 mg d
’
ertugliflozine
(sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous
forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
o
Chaque comprimé pelliculé de Steglujan 15 mg/100 mg contient 15 mg d
’
ertugliflozine
(sous forme d
’
ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous
forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), hydrogénophosphate de calcium
o
(anhydre), croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique (E487), stéarate de
magnésium (E470b).
o
Pelliculage du comprimé : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde
de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir
(E172), cire de carnauba (E903).
Comment se présente Steglujan et contenu de l
’
emballage extérieur
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés (comprimés) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés beiges, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention
« 554 » gravée sur une face et lisses sur l
’
autre face.
49
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés (comprimés) se présente sous la forme de
comprimés marron, en forme d
’
amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention « 555 »
gravée sur une face et lisses sur l
’
autre face.
Steglujan est conditionné sous plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu. Boîtes de 14, 28, 30, 84, 90 et
98 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées et boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés
sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel: + 370 5 2780247
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 888-5300
hungary_msd@merck.com
Malte
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: + 47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
50
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Teл.: + 359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká
republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél. : + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Tel: + 421 (2) 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: + 358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tfn: + 46 (0)77 570 04 88
medicinskinfo@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
: 800 00 673
+357 22866700
cyprus
_
info@merck
.
com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67 364224
msd_lv@merck.com
Royaume-Uni (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
51
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 15 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés beiges, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention « 554 »
gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés marron, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention
« 555 » gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Steglujan est indiqué chez les adultes diabétiques de type 2 âgés de 18 ans et plus, en complément du
régime alimentaire et de l'exercice physique :
pour améliorer le contrôle glycémique lorsque la metformine et/ou un sulfamide
hypoglycémiant et l'un des composants de Steglujan ne permettent pas un contrôle glycémique
adéquat.
chez les patients déjà traités par l'association d'ertugliflozine et de sitagliptine sous forme de
comprimés séparés.
(Pour les résultats des études se rapportant aux associations et aux effets sur le contrôle de la glycémie,
voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1).
Posologie
La dose initiale recommandée est de 5 mg d'ertugliflozine/100 mg de sitagliptine une fois par jour.
Chez les patients tolérant la dose initiale, la dose peut être augmentée à 15 mg d'ertugliflozine/100 mg
de sitagliptine une fois par jour, si le contrôle glycémique est insuffisant.
Pour les patients traités par l'ertugliflozine et passant à Steglujan, la dose d'ertugliflozine peut être
maintenue.
Lorsque Steglujan est utilisé en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, une dose
plus faible d'insuline ou du sécrétagogue d'insuline peut être requise pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger cet état avant
d'instaurer le traitement par Steglujan (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Les patients ne
doivent pas prendre une double dose de Steglujan le même jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale avant de débuter le traitement par Steglujan et de le
faire régulièrement par la suite (voir rubrique 4.4).
L'initiation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients ayant un débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 ou une ClCr < 45 mL/min (voir rubrique 4.4).
Chez les patients avec un DFGe 45 et < 60 mL/min/1,73 m2, Steglujan doit être initié à 5 mg/100 mg
et augmenté à 15 mg/100 mg si nécessaire pour le contrôle glycémique.
L'efficacité glycémique de l'ertuglifozine étant réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modérée et probablement absente chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, si un contrôle
glycémique supplémentaire est nécessaire, l'ajout d'autres agents anti hyperglycémiants doit être
envisagé (voir rubrique 4.4)
Le traitement par Steglujan doit être interrompu si le DFGe reste de façon persistante
< 45 mL/min/1,73 m2 ou si la ClCr reste de façon persistante < 45 mL/min.
L'association à dose fixe d'ertugliflozine et de sitagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients
présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (IRT) ou sous dialyse, car il n'existe pas de
données cliniques pour appuyer l'efficacité chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose de Steglujan n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée. Steglujan n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère et son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés ( 65 ans)
Aucune adaptation de la dose de Steglujan n'est recommandée en fonction de l'âge. Les patients âgés
sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Des anomalies de la fonction
rénale pouvant survenir après l'initiation de l'ertugliflozine, et la sitagliptine étant éliminée en grande
partie par le rein, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment chez les patients âgés. La
fonction rénale et le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Mode d'administration
Steglujan doit être pris par voie orale une fois par jour le matin, au cours ou en dehors des repas. En
cas de difficultés de déglutition, le comprimé peut être coupé ou écrasé car il s'agit d'une forme
galénique à libération immédiate.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'
emploi
Générales
Steglujan ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) a été associée à un risque de survenue
de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite
aiguë : douleur abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après
arrêt de la sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite
nécrosante ou hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite,
Steglujan ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés ; si la
pancréatite aiguë est confirmée, Steglujan ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez
les patients ayant des antécédents de pancréatite.
Hypotension/Déplétion volémique
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique qui peut réduire le volume intravasculaire. Par
conséquent, une hypotension symptomatique peut se produire après l'initiation de Steglujan (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFGe
< 60 mL/min/1,73 m2 ou ClCr < 60 mL/min), les patients âgés ( 65 ans), les patients sous diurétiques
ou les patients sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d'hypotension. Avant d'initier le
traitement par Steglujan, le statut volémique doit être évalué et corrigé si nécessaire. Surveiller
l'apparition de signes et symptômes après l'initiation du traitement.
En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux
de créatinine sérique et réduit le DFGe. Les augmentations de la créatinine sérique et les diminutions
du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir
rubrique 4.8).
En cas d'affection intercurrente pouvant entraîner une perte hydrique (par exemple, maladie gastro-
intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la
pression artérielle, bilans biologiques incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est
recommandée chez les patients recevant Steglujan. Une interruption temporaire du traitement par
Steglujan doit être envisagée jusqu'à correction de la perte hydrique.
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique, dont des cas mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale,
ont été rapportés dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par
des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), incluant l'ertugliflozine.
Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation
modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si l'acidocétose
diabétique est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées d'ertugliflozine.
En cas de suspicion ou de diagnostic d'acidocétose diabétique, le traitement par Steglujan doit être
immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par Steglujan ne peut être repris que
quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l'état du patient.
Avant d'initier Steglujan, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans
les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients avec une
faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 avec un
taux bas de peptides C, les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec
un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire
réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les
patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une affection médicale aiguë, d'une
intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2
doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d'acidocétose
diabétique sous traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée sauf si un autre facteur
déclenchant est clairement identifié et corrigé.
La tolérance et l'efficacité de Steglujan chez les patients présentant un diabète de type 1 n'ont pas été
établies et l'ertugliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1.
Des données limitées provenant d'essais cliniques suggèrent que l'acidocétose diabétique apparait
fréquemment quand les patients avec un diabète de type 1 sont traités par inhibiteurs du SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
. Dans une étude sur les effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV (eValuation of
ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), une étude chez des patients atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie, des amputations non
traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) ont été rapportées avec une incidence
de 2,0 % (0,57 sujets avec l'événement pour 100 patients-années), 2,1 % (0,60 sujets avec l'événement
pour 100 patients-années) et 1,6 % (0,47 sujets avec l'événement pour 100 patients-années) pour les
groupes ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Les taux d'événements d'amputations des
membres inférieurs étaient de 0,75 et 0,96 versus 0,74 événements pour 100 patients-années pour
l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg versus placebo, respectivement. Une augmentation des
cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études
cliniques à long terme dans le diabète de type 2 avec des inhibiteurs du SGLT2. On ne sait pas s'il
s'agit d'un effet de classe. Il est important de conseiller les patients diabétiques sur les soins préventifs
courants du pied.
Insuffisance rénale
L'efficacité de l'ertugliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale , etl'efficacité
glycémique est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement
absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :
-
Avant l'initiation de Steglujan, puis régulièrement au cours du traitement (voir rubrique 4.2) ;
-
Plus fréquemment chez les patients présentant un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 ou une
ClCr < 60 mL/min.
Hypoglycémie liée à l'utilisation concomitante d'insuline ou de sécrétagogues d'insuline
L'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec
l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, qui sont connus pour induire une hypoglycémie (voir
rubrique 4.8). Des hypoglycémies ont été observées lorsque la sitagliptine a été utilisée en association
avec l'insuline ou un sulfamide hypoglycémiant. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de
sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Steglujan (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Mycoses génitales
L'ertugliflozine augmente le risque de mycoses génitales. Dans les essais avec des inhibiteurs du
SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient
plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être
surveillés et traités de façon appropriée.
Infections des voies urinaires
L'excrétion urinaire du glucose peut être associée à un risque accru d'infections des voies urinaires
(voir rubrique 4.8) .L'interruption temporaire d'ertugliflozine doit être envisagée lors d'un traitement
pour pyélonéphrite ou urosepsis.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Steglujan doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par sitagliptine, des cas graves
de réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.8). Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues
dans les 3 premiers mois après l'initiation du traitement, certains cas apparaissant après la première
prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, Steglujan doit être arrêté. Les autres causes
éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le diabète doit être initié.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la
DPP-4, dont la sitagliptine, depuis leur commercialisation. En cas de suspicion d'une pemphigoïde
bulleuse, Steglujan doit être arrêté.
vaient uneincidence plus élevée d'effets
indésirables liés à une déplétion volémique que les patients plus jeunes. Dans une étude sur les effets
cardiovasculaires à long terme VERTIS CV, la sécurité et l'efficacité étaient similaires pour les
patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients de moins de 65 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Insuffisance cardiaque
Steglujan n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez les patients de classe IV selon la classification
de la New York Heart Association (NYHA) .
Analyses d'urine
En raison du mécanisme d'action de l'ertugliflozine, les tests de détection du glucose dans les urines
seront positifs chez les patients prenant Steglujan. D'autres méthodes doivent être utilisées pour
surveiller le contrôle glycémique.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Le suivi du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandé car les taux de
1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par
des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle
glycémique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Steglujan ;
cependant, des études de ce type ont été menées avec chacune des substances actives de Steglujan, à
savoir l'ertugliflozine et la sitagliptine.
Ertugliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l'effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues d'insuline
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent induire
une hypoglycémie. L'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en
association avec l'insuline et/ou des sécrétagogues d'insuline. Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou
de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Steglujan (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Le métabolisme par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 est le principal mécanisme de clairance de
l'ertugliflozine.
Des études d'interactions menées chez des sujets sains selon un schéma à dose unique suggèrent que la
pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas modifiée par la sitagliptine, la metformine, le
glimépiride ou la simvastatine.
L'impact des inhibiteurs de l'UGT sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'a pas été étudié
cliniquement, toutefois l'augmentation potentielle de l'exposition à l'ertugliflozine due à l'inhibition de
l'UGT n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Effets de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les études d'interactions menées chez des sujets sains volontaires suggèrent que l'ertugliflozine n'a
pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, de la metformine et du
glimépiride.
L'administration concomitante de simvastatine et d'ertugliflozine a entraîné des augmentations
respectives de 24 % et 19 % de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine, et de 30 % et 16 % de l'ASC et
de la Cmax de la simvastatine acide. Le mécanisme de ces faibles augmentations de la simvastatine et
de la simvastatine acide n'est pas connu et n'est pas causé par l'inhibition de l'OATP par
l'ertugliflozine. Ces augmentations ne sont pas considérées cliniquement significatives.
Sitagliptine
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée, la transformation
métabolique est une voie mineure. Des études in vitro indiquent que la principale enzyme responsable
du métabolisme limité de la sitagliptine est le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la sitagliptine en cas
d'insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant une insuffisance
rénale sévère ou terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, le
kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent modifier la pharmacocinétique
de la sitagliptine.
Les études d'interaction menées chez des patients diabétiques de type 2 ou des volontaires sains
suggèrent que la metformine et la ciclosporine n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments
Dans les études d'interaction médicamenteuse, la sitagliptine n'a eu aucun effet cliniquement pertinent
sur la pharmacocinétique de la metformine, de la rosiglitazone, du glyburide, de la simvastatine, de la
warfarine et des contraceptifs oraux.
Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant
10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax
plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une
surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n '
y
a pas de données sur l'utilisation de Steglujan chez les femmes enceintes. Les données relatives
à l'utilisation de l'ertugliflozine chez les femmes enceintes sont limitées. Sur la base des résultats
Allaitement
Aucune donnée n'est disponible concernant la présence de Steglujan ou de ses composants individuels
dans le lait maternel et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. Aucune étude chez
l'animal allaitant n'a été menée avec les composants de Steglujan en association. L'ertugliflozine et la
sitagliptine sont présentes dans le lait des rates allaitantes. L'ertugliflozine a provoqué des effets sur la
progéniture des rates ayant allaité.
Des effets à médiation pharmacologique ont été observés chez de jeunes rats traités par l'ertugliflozine
(voir rubrique 5.3). Dans la mesure où la maturation rénale chez l'homme débute in utero et se
poursuit au cours des 2 premières années de vie, une période où une exposition par le biais de
l'allaitement est possible, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. Steglujan
ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
Fertilité
L'effet de Steglujan sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Aucun effet de l'ertugliflozine
ou de la sitagliptine sur la fertilité n'a été observé lors des études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'
aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Steglujan n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation conjointe de
Steglujan avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque accru d'effets indésirables liés à la
déplétion volémique, tels que des vertiges posturaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ertugliflozine et sitagliptine
La tolérance de l'administration concomitante d'ertugliflozine et de sitagliptine a été évaluée chez
990 patients diabétiques de type 2 traités pendant 26 semaines dans le cadre de trois études : une étude
factorielle de l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg et de sitagliptine 100 mg une fois par jour
par rapport aux composants individuels de l'association ; une étude contrôlée versus placebo de
l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg en ajout à la sitagliptine 100 mg et la metformine une fois par jour ; et
une étude contrôlée versus placebo du traitement initial par l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg une fois par
jour en association à la sitagliptine 100 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1). L'incidence et le type
d'effets indésirables observés dans ces trois études étaient similaires à ceux observés avec
l'ertugliflozine et sont décrits ci-après dans le Tableau 1. Il n'y a pas eu d'évènement indésirable
supplémentaire identifié dans ces trois essais incluant la sitagliptine par rapport aux trois études
contrôlées versus placebo de l'ertugliflozine (voir ci-dessous).
Ertugliflozine
La sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine ont été évaluées dans 7 études contrôlées contre placebo
ou comparateur actif chez un total de 3 409 patients atteints de diabète de type 2 traités par
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg. De plus, la sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine chez des patients
atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie ont été
évaluées dans VERTIS CV (voir rubrique 5.1) chez un total de 5 493 patients traités par ertugliflozine
5 mg ou 15 mg et une durée moyenne d'exposition de 2,9 ans.
Ensemble des essais contrôlés versus placebo
L'évaluation de la tolérance a été principalement réalisée à partir d'un ensemble de trois essais de
26 semaines contrôlés versus placebo. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'un des
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre du programme clinique étaient les
mycoses vulvovaginales et d'autres mycoses génitales de la femme. Une acidocétose diabétique grave
est survenue dans de rares cas. Voir le paragraphe « Description de certains effets indésirables » pour
les fréquences de survenue et se reporter à la rubrique 4.4.
Sitagliptine
Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. Des
hypoglycémies ont été rapportées en association à un sulfamide hypoglycémiant (4,7 %-13,8 %) et à
l'insuline (9,6 %) (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables repertoriés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes
d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables issus d'essais cliniques contrôlés contre placebo et comparateur
actif et de l'expérience post-commercialisation
Classe de système d'
organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de
la femme*,,1
Infections des voies urinaires,1
Fréquent
Balanite à Candida et autres mycoses génitales de
l'homme*,,1
Fréquence indéterminée
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)*
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare
Thrombopénie2
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée
Réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques*,a,2
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypoglycémie*,,1,2
Rare
Acidocétose diabétique*,,1
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalées2
Peu fréquent
Etourdissements2
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée
Maladie pulmonaire interstitielle a,2
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent
Constipation2
Fréquence indéterminée
Vomissements a,2
Fréquence indéterminée
Pancréatite aiguë a,*,b,2
Fréquence indéterminée
Pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non-
fatale*,a,2
Effet indésirable
Fréquence
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Peu fréquent
Prurit a,2
Fréquence indéterminée
Angio-oedème a,*,2
Fréquence indéterminée
Eruption cutanée a,*,2
Fréquence indéterminée
Urticaire a,*,2
Fréquence indéterminée
Vascularite cutanée a,*,2
Fréquence indéterminée
Lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de
Stevens-Johnson a,*,2
Fréquence indéterminée
Pemphigoïde bulleuse a,*,2
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée
Arthralgie a,2
Fréquence indéterminée
Myalgies a,2
Fréquence indéterminée
Douleur dorsale a,2
Fréquence indéterminée
Arthropathie a,2
Affections vasculaires
Fréquent
Déplétion volémique*,,1
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Augmentation des mictions,1
Peu fréquent
Dysurie1, créatininémie augmentée/débit de filtration
glomérulaire diminué,1
Fréquence indéterminée
Altération de la fonction rénale a,2
Fréquence indéterminée
Insuffisance rénale aiguë a,2
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Prurit vulvovaginal1
Troubles généraux et anomalies au site d'
administration
Fréquent
Soif§,1
Investigations
Fréquent
Lipides sériques modifiés¶,1, hémoglobine
augmentée**,1, urée sanguine augmentée¶¶,1
1
Effets indésirables avec l'ertugliflozine.
2
Effets indésirables avec la sitagliptine.
* Voir rubrique 4.4.
Voir les sous-rubriques ci-après pour plus d'informations.
Incluant : pollakiurie, impériosité mictionnelle, polyurie, volume urinaire augmenté et nycturie.
§ Incluant : soif et polydipsie.
¶ Les variations moyennes en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg versus
placebo étaient respectivement : LDL-C 5,8 % et 8,4 % versus 3,2 % ; cholestérol total 2,8 % et 5,7 % versus 1,1 % ;
toutefois, elles étaient de 6,2 % et 7,6 % versus 1,9 % pour le HDL-C. Pour les triglycérides, les variations médianes en
pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg versus placebo étaient respectivement de -
3,9 % et -1,7 % versus 4,5 %.
**
La proportion de sujets ayant au moins une augmentation de l'hémoglobine > 2,0 g/dL était plus élevée dans les groupes
ertugliflozine 5 mg et 15 mg (4,7 % et 4,1 %, respectivement) par rapport au groupe placebo (0,6 %).
¶¶ La proportion de sujets présentant une augmentation d'urée sanguine 50% et une valeur > LSN (limite supérieure à la
normale) était numériquement plus élevée dans le groupe ertugliflozine 5 mg et plus élevée dans le groupe 15 mg (7,9 %
et 9,8 %, respectivement) par rapport au groupe placebo (5,1 %).
a Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
b Voir Étude sur les résultats cardiovasculaires de la sitagliptine (TECOS) ci-après.
Description de certains effets indésirables
Déplétion volémique (ertugliflozine)
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et entraîner
des effets indésirables liés à la déplétion volémique. Dans l'ensemble des études contrôlées versus
Hypoglycémie (ertugliflozine)
Dans le groupe des études contrôlées versus placebo, l'incidence des hypoglycémies documentées a été
augmentée pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0 % et 4,5 %) par rapport au placebo (2,9 %). Dans
cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4 % dans chaque groupe. Lorsque
l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie, l'incidence des événements hypoglycémiques dans les
groupes recevant l'ertugliflozine était de 2,6 % dans les deux groupes et de 0,7 % dans le groupe
placebo. En ajout à la metformine, l'incidence des événements hypoglycémiques était de 7,2 % dans le
groupe ertugliflozine 5 mg, de 7,8 % dans le groupe ertugliflozine 15 mg et de 4,3 % dans le groupe
placebo.
Lorsque l'ertugliflozine était rajoutée à la metformine et comparée à un sulfamide hypoglycémiant,
l'incidence des hypoglycémies était plus élevée avec le sulfamide hypoglycémiant (27 %) qu'avec
l'ertugliflozine (5,6 % et 8,2 % pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement).
Dans les sous-études de VERTIS CV, lorsque l'ertugliflozine était ajoutée à l'insuline avec ou sans
metformine, les incidences d'hypoglycémie documentée étaient de 39,4 %, 38,9 % et 37,5 %
respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque l'ertugliflozine
était ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences d'hypoglycémie étaient de 7,3 %, 9,3 % et
4,2 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque
l'ertugliflozine était ajoutée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences
d'hypoglycémie étaient de 20,0 %, 26,5 % et 14,5 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée recevant de l'insuline, un sulfamide
hypoglycémiant ou du méglitinide en traitement de fond, les taux d'hypoglycémies documentées
étaient de 36 %, 27 % et 36 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le
placebo (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Acidocétose diabétique (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, une acidocétose a été identifiée chez 19 (0,3 %) patients traités par ertugliflozine et
chez 2 (0,1 %) patients traités par placebo. Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de
développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été identifiée chez 3 patients (0,1 %) traités par
l'ertugliflozine et 0,0 % des patients traités par le comparateur (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la créatinine sérique/Diminution du débit de filtration glomérulaire et événements
liés au système rénal (ertugliflozine)
Les augmentations du taux moyen de créatinine et les diminutions du DFGe moyen observées en
début de traitement chez les patients recevant l'ertugliflozine étaient généralement transitoires en cas
de poursuite du traitement. Les patients avec une insuffisance rénale modérée à l'inclusion
présentaient des variations moyennes plus importantes sans retour aux valeurs initiales à la
semaine 26 ; ces variations étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
Dans VERTIS CV, le traitement par l'ertugliflozine a été associé à une diminution initiale du DFGe
moyen (à la semaine 6 : -2,7, -3,8 et -0,4 mL/min/1,73 m2 dans les groupes ertugliflozine 5 mg,
. Dans VERTIS CV, les incidences des effets indésirables d'origine rénale (par exemple, lésion rénale
aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle) étaient de 4,2 %, 4,3 % et 4,7 %
chez les patients traités respectivement par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo dans la
population globale, et étaient de 9,7 %, 10,0 % et 10,2 % chez les patients traités respectivement par
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo pour les patients avec un DFGe de 30 à moins de
60 mL/min/1,73 m2.
Mycoses génitales (ertugliflozine)
Dans l'ensemble des trois essais cliniques contrôlés versus placebo, les mycoses génitales de la femme
(par ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvo-
vaginale, mycose vulvo-vaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1 %, 12 % et
3,0 % des patientes traitées par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Chez la femme, le
traitement a été arrêté en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6 % et 0 % des femmes
traitées par ertugliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).
Dans le même ensemble, les mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida,
balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient de 3,7 %, 4,2 %, et 0,4 %
respectivement chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. Chez
l'homme, le traitement a été arrêté en raison d'une mycose génitale chez 0,2 % et 0 % des hommes
traités par l'ertugliflozine et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté
et une circoncision a parfois été effectuée (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, des infections des voies urinaires sont survenues chez 12,2 %, 12,0 % et 10,2 %
des patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Les
incidences des infections urinaires graves étaient de 0,9 %, 0,4 % et 0,8 % avec l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo, respectivement.
Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, les
incidences des infections des voies urinaires étaient de 4,0 % et 4,1 % pour les groupes ertugliflozine 5
mg et 15 mg et de 3,9 % pour le placebo. La plupart des événements étaient légers ou modérés, et
aucun cas grave n'a été déclaré.
Sitagliptine
En plus des effets indésirables décrits dans le tableau ci-dessus, les effets indésirables rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament et survenus chez au moins 5 %, et
plus fréquemment, chez les patients traités par la sitagliptine, incluaient l'infection des voies
respiratoires supérieures et la rhinopharyngite. Des effets indésirables additionnels, rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicament, qui ont été plus fréquents chez les
patients traités par la sitagliptine (sans atteindre le seuil de 5 %, mais avec une incidence > 0,5 % avec
la sitagliptine comparé au groupe contrôle), comprenaient l'arthrose et des douleurs aux extrémités.
Lors des études sur l'utilisation concomitante de la sitagliptine avec d'autres médicaments
antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment par rapport aux études
sur l'utilisation de la sitagliptine en monothérapie. Ces effets incluent l'hypoglycémie (très fréquent,
en cas de co-administration avec un sulfamide et metformine), la grippe (fréquent, en cas de co-
administration avec de l'insuline (avec ou sans metformine)), des nausées et des vomissements
(fréquent, en cas de co-administration avec metformine), la flatulence (fréquent, en cas de co-
administration avec metformine ou pioglitazone), la constipation (fréquent, en cas de co-
administration avec un sulfamide et metformine), l'oedème périphérique (fréquent, en cas de co-
administration avec pioglitazone ou pioglitazone et metformine), des somnolences et des diarrhées
TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
L'étude de sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS) a inclus dans la population en
intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour lorsque
la valeur à l'inclusion du DFGe était 30 et < 50 mL/min/1,73 m2) et 7 339 patients recevant le
placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations
régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements
indésirables graves a été similaire entre les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui
n'étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion, l'incidence des
hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les
patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 %
chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage de Steglujan, les mesures habituelles seront mises en oeuvre (par exemple
élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique dont
réalisation d'un électrocardiogramme, et mise en route d'un traitement symptomatique) en fonction de
l'état clinique du patient.
Ertugliflozine
L'ertugliflozine n'a pas fait preuve de toxicité chez les sujets sains à des doses orales uniques allant
jusqu'à 300 mg et des doses multiples allant jusqu'à 100 mg par jour pendant 2 semaines. Aucun signe
ou symptôme aigu potentiel de surdosage n'a été identifié. L'élimination de l'ertugliflozine par
hémodialyse n'a pas été étudiée.
Sitagliptine
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont
pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de
800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans
les études cliniques. Dans les études de Phase 1 à doses répétées, il n'a pas été observé d'effets
indésirables cliniques dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à
600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par
jour pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
La sitagliptine est modérément dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été
éliminés au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être
envisagée si cela est cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse
péritonéale.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments
hypoglycémiants par voie orale, code ATC : A10BD24
Mécanisme d'action
Steglujan associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 :
l'ertugliflozine, un inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et le phosphate
de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4).
Ertugliflozine
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire
vers la circulation. L'ertugliflozine est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible du SGLT2. Par le
biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et
diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.
Sitagliptine
La sitagliptine appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la
dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle glycémique observée avec ce médicament
pourrait s'expliquer par l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones
incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic
polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en
réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation
physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le
GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de
signalisation intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des
inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a amélioré la sensibilité des
cellules bêta au glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux
d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du glucose. De plus, le GLP-1 diminue
la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon
associée à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de
glucose, avec pour conséquence une diminution de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont
glucose-dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la
libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le
GIP, la stimulation de la libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà des
concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à
l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse
rapidement les hormones incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des
hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes
actives du GLP-1 et du GIP. En augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la
libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose-dépendante. Chez les
patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de
glucagon conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une diminution des
glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose-dépendant de la sitagliptine se
distingue de celui des sulfamides hypoglycémiants, qui augmentent la sécrétion d'insuline même
lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques
de type 2 et chez les sujets sains. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de
l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux
concentrations thérapeutiques.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations
Effets pharmacodynamiques
Ertugliflozine
Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine
Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées
chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration d'une
dose unique ou de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que
l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose quasi-maximale chez les
patients diabétiques de type 2, atteignant respectivement 87 % et 96 % de l'inhibition maximale.
Efficacité et sécurité clinique
Contrôle glycémique
L'efficacité glycémique et la tolérance de l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine ont été
étudiées dans 3 études cliniques de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle,
contrôlées versus placebo et versus comparateur actif, menées chez 1 985 patients diabétiques de
type 2. Dans ces 3 études, la distribution raciale des patients était la suivante : 72,9 % à 90,4 % de
Blancs, 0,0 % à 20,3 % d'Asiatiques, 1,9 % à 4,5 % de Noirs et 4,8 % à 5,4 % d'autres races. Les
patients hispaniques ou latino-américains représentaient 15,6 % à 36,1 % de la population. L'âge
moyen des patients dans ces 3 études allait de 55,1 à 59,1 ans (intervalle allant de 21 ans à 85 ans).
Dans les 3 études, 16,2 % à 29,9 % des patients étaient âgés de 65 ans et 2,3 % à 2,8 % avaient
75 ans.
Étude factorielle a
vecertugliflozine et sitagliptine en ajout à la metformine
Au total, 1 233 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer
l'efficacité et la tolérance de l'association d'ertugliflozine 5 mg ou ertugliflozine 15 mg avec
sitagliptine 100 mg par rapport aux composants individuels. Des patients diabétiques de type 2 dont la
glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ( 1 500 mg/jour)
ont été randomisés dans un des cinq groupes de traitement actif : ertugliflozine 5 mg ou 15 mg,
sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, à
raison d'une prise par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine (voir
Tableau 2).
en ajout à la metformine par rapport à chacun des composants seul*
Ertugliflozine Ertugliflozine Sitagliptine
Ertugliflozine
Ertugliflozine
5 mg
15 mg
100 mg
5 mg +
15 mg +
Sitagliptine
Sitagliptine
100 mg
100 mg
HbA1c (%)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Valeur initiale (moyenne)
8,6
8,6
8,5
8,6
8,6
Variation par rapport à la
-1,0
-1,1
-1,1
-1,5
-1,5
valeur initiale (moyenne des
MC)
Différence par rapport à
Sitagliptine
-0,4 (-0,6 ; -
-0,5 (-0,6 ; -0,3)
Ertugliflozine 5 mg
0,3)
-0,5 (-0,6 ; -
0,3)
Ertugliflozine 15 mg
-0,4 (-0,6 ; -0,3)
(moyenne des MC, IC à
95 %)
Patients [N (%)] ayant un
66 (26,4)
79 (31,9)
81 (32,8)
127 (52,3) §
120 (49,2) §
taux d'
HbA1c < 7
%
Poids corporel (kg)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Valeur initiale (moyenne)
88,6
88,0
89,8
89,5
87,5
Variation par rapport à la
-2,7
-3,7
-0,7
-2,5
-2,9
valeur initiale (moyenne des
MC)
Différence par rapport à la
-1,8 (-2,5 ; -
-2,3 (-2,9 ; -1,6)
sitagliptine
1,2)
(moyenne des MC, IC à
95 %)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction entre le temps et le traitement.
p < 0,001 par rapport au groupe témoin.
§ p < 0,001 par rapport à la dose correspondante d'ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour le
rapport de cotes [odds ratio] d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données
manquantes).
Ertugliflozine en ajout à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine ( 1 500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, d'une durée de 26 semaines,
visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour
recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du
traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine (voir Tableau 3).
metformine et de la sitagliptine*
Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine
Placebo
15 mg
HbA1c (%)
N = 156
N = 153
N = 153
Valeur initiale (moyenne)
8,1
8,0
8,0
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-0,8
-0,9
-0,1
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-0,7 (-0,9 ; -0,5)
-0,8 (-0,9 ; -0,6)
MC, IC à 95 %)
Patients [N (%)] ayant un taux d'
HbA1c < 7
%
50 (32,1) §
61 (39,9) §
26 (17,0)
Poids corporel (kg)
N = 156
N = 153
N = 153
Valeur initiale (moyenne)
87,6
86,6
86,5
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-3,3
-3,0
-1,3
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-2,0 (-2,6 ; -1,4)
-1,7 (-2,3 ; -1,1)
MC, IC à 95 %)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial, et de l'interaction entre le temps et le traitement.
p < 0,001 par rapport au placebo.
§ p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un modèle
de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Association de l'ertugliflozine avec la sitagliptine
Au total, 291 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate
par un régime alimentaire et de l'exercice physique ont participé à un essai multicentrique, randomisé,
en double aveugle, contrôlé versus placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer l'efficacité et
la tolérance de l'ertugliflozine en association avec la sitagliptine. Ces patients, qui ne recevaient aucun
traitement anti-hyperglycémiant de fond, ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou
15 mg en association avec la sitagliptine (100 mg) ou un placebo une fois par jour (voir Tableau 4).
sitagliptine*
Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine
Placebo
+ Sitagliptine
15 mg
+ Sitagliptine
HbA1c (%)
N = 98
N = 96
N = 96
Valeur initiale (moyenne)
8,9
9,0
9,0
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-1,6
-1,7
-0,4
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-1,2 (-1,5 ; -0,8)
-1,2 (-1,6 ; -0,9)
MC, IC à 95 %)
Patients [N (%)] ayant un taux d'
HbA1c < 7
%
35 (35,7) §
30 (31,3) §
8 (8,3)
Poids corporel (kg)
N = 98
N = 96
N = 97
Valeur initiale (moyenne)
90,8
91,3
95,0
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-2,9
-3,0
-0,9
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-2,0 (-3,0 ; -1,0)
-2,1 (-3,1 ; -1,1)
MC, IC à 95 %)
* N inclut la totalité des patients ayant reçu au moins une dose de médicament expérimental et pour lesquels au moins une mesure
de la variable d'évaluation était disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, et de l'interaction entre le temps et le traitement.
p < 0,001 par rapport au placebo.
§ p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un modèle
de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Glycémie à jeun
Dans trois études contrôlées versus placebo, l'ertugliflozine a permis des réductions statistiquement
significatives de la glycémie à jeun. Pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement, les
réductions de la glycémie à jeun corrigées en fonction du placebo étaient de 1,92 et 2,44 mmol/L en
monothérapie, 1,48 et 2,12 mmol/L en ajout à la metformine, et 1,40 et 1,74 mmol/L en ajout à la
metformine et à la sitagliptine.
L'association d'ertugliflozine et de sitagliptine a permis des réductions significativement plus
importantes de la glycémie à jeun par rapport à la sitagliptine ou l'ertugliflozine seules ou au placebo.
L'association d'ertugliflozine 5 ou 15 mg à la sitagliptine a permis des réductions progressives de la
glycémie à jeun de 0,46 et 0,65 mmol/L par rapport à l'ertugliflozine seule et de 1,02 et 1,28 mmol/L
par rapport à la sitagliptine seule. Les réductions corrigées en fonction du placebo pour l'ertugliflozine
5 et 15 mg en association avec la sitagliptine étaient de 2,16 et 2,56 mmol/L.
Efficacité chez les patients ayant un taux initial de HbA1c 10 %
Dans l'étude menée chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la
metformine et ayant des taux d'HbA1c initiaux allant de 7,5 à 11,0 %, dans le sous-groupe de patients
ayant un taux d'HbA1C initial 10%, l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la sitagliptine a
permis d'obtenir des réductions des taux d'HbA1c de respectivement 2,35 % et 2,66 %, contre 2,10 %,
1,30 % et 1,82 % pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et la sitagliptine seules.
Glycémie postprandiale
L'ertugliflozine 5 et 15 mg utilisée en monothérapie a permis des réductions de la glycémie
postprandiale à 2 heures corrigées en fonction du placebo statistiquement significatives de 3,83 et
3,74 mmol/L.
L'association d'ertugliflozine 5 ou 15 mg avec la sitagliptine a permis des réductions de la glycémie
postprandiale à 2 heures corrigées en fonction du placebo statistiquement significatives de 3,46 et
3,87 mmol/L.
Pression artérielle
Après 26 semaines de traitement, l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la sitagliptine 100 mg
a entraîné une réduction statistiquement significative de la pression artérielle systolique (PAS) par
Analyse de sous-groupes
Chez les patients diabétiques de type 2 traités par ertugliflozine en association à la sitagliptine,
l'amélioration de l'HbA1c a été similaire dans des sous-groupes définis par l'âge, le sexe, la race, la
région géographique et l'ancienneté du diabète de type 2.
Effets cardiovasculaires
Étude sur les résultats cardiovasculaires de l'ertugliflozine (VERTIS CV)
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie a été évalué dans l'étude
VERTIS CV, un essai multicentrique, multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus
placebo et basé sur les évènements. L'étude a comparé le risque de subir un événement
cardiovasculaire indésirable majeur (major adverse cardiovascular event, MACE) entre l'ertugliflozine
et le placebo lorsque ceux-ci étaient ajoutés et utilisés en même temps que les traitements standards du
diabète et des maladies cardiovasculaires liées à l'athérosclérose.
Au total, 8 246 patients ont été randomisés (placebo N = 2 747, ertugliflozine 5 mg N = 2 752,
ertugliflozine 15 mg N = 2 747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. L'âge moyen était de
64 ans et environ 70 % étaient des hommes.
A l'inclusion, tous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c
supérieure ou égale à 7 %). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne
initiale était de 8,2 % et le DFGe moyen était de 76 mL/min/1,73 m2. Au départ, les patients étaient
traités par un (32 %) ou plusieurs (67 %) antidiabétiques, dont la metformine (76 %), l'insuline (47 %),
les sulfamides hypoglycémiants (41 %), les inhibiteurs de DPP-4 (11 %) et les agonistes des
récepteurs GLP-1 (3 %).
A l'inclusion, presque tous les patients (99 %) avaient une maladie cardiovasculaire liée à
l'athérosclérose établie. Environ 24 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque.
Le critère d'évaluation principal de VERTIS CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un MACE
(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral non
fatal).
L'ertugliflozine a démontré une non-infériorité comparée au placebo pour les MACE (voir Tableau 5).
Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les
groupes de doses combinées.
Chez les patients traités par ertugliflozine, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était
plus faible que chez les patients traités par placebo (voir Tableau 5 et Figure 1).
cardiaque de l'étude VERTIS CV*
Placebo (N=2 747)
Ertugliflozine (N=5 499)
Critères
N (%)
Taux
N (%)
Taux
Rapport des
d'événements
d'événements
risques vs
(pour
(pour
Placebo
100 personnes-
100 personnes-
(IC)
années)
années)
MACE (Décès CV, IM non
327 (11,9)
4,0
653 (11,9)
3,9
0,97
fatal ou AVC non fatal)
(0,85 ; 1,11)
IM non fatal
148 (5,4)
1,6
310 (5,6)
1,7
1.04
(0,86 ; 1,27)
AVC non fatal
78 (2,8)
0,8
157 (2,9)
0,8
1,00
(0,76 ; 1,32)
Décès CV
184 (6,7)
1,9
341 (6,2)
1,8
0,92
(0,77 ; 1,11)
Hospitalisation pour
99 (3,6)
1,1
139 (2,5)
0,7
0,70
insuffisance cardiaque#
(0,54 ; 0,90)
N=Nombre de patients, IC=Intervalle de confiance, CV=Cardiovasculaire, IM=Infarctus du myocarde.
* Ensemble d'analyse en intention de traiter.
Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et, pour les sujets qui ont
arrêté le médicament à l'étude avant la fin de celle-ci, les événements qui se sont produits plus de 365 jours après la dernière
dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les
événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le
nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère.
Pour MACE, un IC à 95,6 % est présenté, pour les autres critères, un IC à 95 % est présenté.
# Non évalué pour la signification statistique car il ne faisait pas partie de la procédure de test séquentiel prédéfinie.
Figure 1 : Délai jusqu'à la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque
Étude sur les résultats cardiovasculaires de la sitagliptine (TECOS)L'étude TECOS était une étude
randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en intention de traiter, avec un taux de
HbA1c compris entre 6,5 et 8,0% et présentant une maladie cardiovasculaire avérée, avec
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29% (0,01), IC 95% (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le
risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type 2 (voir Tableau 6).
Sitagliptine 100 mg
Placebo
Taux
Taux
d'
incidence
d'
incidence
Rapport de
pour
pour
risque
100 patients-
100 patients-
(hazard ratio)
Valeur
années*
N (%)
années*
(IC à 95%)
p
N (%)
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332
7 339
Critère composite principal
(décès d'origine
cardiovasculaire, infarctus du
myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou
hospitalisation pour angor
839
851
0,98 (0,89
instable)
(11,4)
4,1
(11,6)
4,2
1,08)
<0,001
Critère composite secondaire
(décès d'origine
cardiovasculaire, infarctus du
myocarde non fatal, accident
745
746
0,99 (0,89
vasculaire cérébral non fatal)
(10,2)
3,6
(10,2)
3,6
1,10)
<0,001
Autres critères secondaires
Décès d'origine
366
1,03 (0,89
cardiovasculaire
380 (5,2)
1,7
(5,0)
1,7
1,19)
0,711
Infarctus du myocarde (fatal ou
316
0,95 (0,81
non fatal)
300 (4,1)
1,4
(4,3)
1,5
1,11)
0,487
Accident vasculaire cérébral
183
0,97 (0,79
(fatal ou non fatal)
178 (2,4)
0,8
(2,5)
0,9
1,19)
0,760
Hospitalisation pour angor
129
0,90 (0,70
instable
116 (1,6)
0,5
(1,8)
0,6
1,16)
0,419
Décès toutes causes
537
1,01 (0,90
547 (7,5)
2,5
(7,3)
2,5
1,14)
0,875
Hospitalisation pour
229
1,00 (0,83
insuffisance cardiaque
228 (3,1)
1,1
(3,1)
1,1
1,20)
0,983
* Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec 1 événement pendant
la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-
infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs
p correspondent à un test de la différence des taux d'incidence.
L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études dans
le diabète de type 2 réalisées avec Steglujan dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Steglujan
La bioéquivalence de Steglujan et de l'administration concomitante de doses correspondantes
d'ertugliflozine et de sitagliptine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.
Les effets d'un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine et de la sitagliptine
administrées sous forme de comprimés de Steglujan sont comparables à ceux rapportés pour chacun
des deux médicaments. L'administration de Steglujan avec de la nourriture diminue la Cmax de
l'ertugliflozine de 29 % et n'a pas d'effet significatif sur son ASCinf, ni sur l'ASCinf et la Cmax de la
sitagliptine.
Introduction générale
La pharmacocinétique de l'ertugliflozine est comparable chez les sujets sains et les patients atteints de
diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC et la Cmax plasmatiques moyennes étaient respectivement
de 398 ngh/mL et 81 ng/mL pour l'ertugliflozine 5 mg administrée une fois par jour, et de
1,193 ngh/mL et 268 ng/mL pour l'ertugliflozine 15 mg administrée une fois par jour. L'état
d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours d'administration quotidienne d'ertugliflozine. La
pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas dépendante du temps et jusqu'à 10 à 40 % de la dose
s'accumulent dans le plasma en cas d'administration répétée.
Absorption
Après administration orale de doses uniques de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine, les concentrations
plasmatiques maximales sont observées au bout d'1 heure (Tmax médian) en conditions de jeûne.
L'ASC et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après
administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La
biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à l'administration d'une dose de 15 mg est
d'environ 100 %.
L'administration d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa Cmax de 29 %
et prolonge son Tmax d'1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à des conditions de jeûne.
L'effet observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré
cliniquement pertinent et l'ertugliflozine peut être administrée pendant ou en dehors des repas. Dans
les essais cliniques de Phase 3, l'ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.
L'ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et des transporteurs de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse
d'ertugliflozine est de 86 L. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de
93,6 % et ne dépend pas des concentrations plasmatiques d'ertugliflozine. La liaison aux protéines
plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale
ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
L'ertugliflozine n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des
transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), ou des polypeptides de transport d'anions
organiques (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Biotransformation
La transformation métabolique constitue le principal mécanisme de clairance de l'ertugliflozine. Le
métabolisme de l'ertugliflozine s'effectue majoritairement par O-glucuronidation médiée par
l'UGT1A9 et l'UGT2B7 ; les deux métabolites glucuronides formés sont pharmacologiquement
inactifs aux concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolisme (oxydatif) de l'ertugliflozine
médié par le CYP est minimal (12 %).
Élimination
La clairance plasmatique systémique moyenne après administration d'une dose intraveineuse de
100 µg est de 11 L/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients diabétiques de type 2 ayant
une fonction rénale normale est de 17 heures selon les estimations basées sur l'analyse
pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en
solution à des sujets sains, environ 41 % de la radioactivité liée au médicament sont éliminés dans les
fèces et 50 % dans l'urine. Seulement 1,5 % de la dose d'ertugliflozine administrée est excrété sous
forme inchangée dans l'urine, et 34 % le sont dans les fèces, ce qui est probablement lié à l'excrétion
biliaire des métabolites glucuronides donnant lieu à la reformation de molécule mère par hydrolyse.
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacologie clinique de Phase 1 chez des patients diabétiques de type 2
présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (selon le DFGe), après administration
d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée en moyenne par
1,7 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces augmentations de l'ASC
de l'ertugliflozine ne sont pas considérées cliniquement pertinentes. Aucune différence cliniquement
significative n'a été observée pour la Cmax de l'ertugliflozine entre les groupes correspondant aux
différents degrés d'altération de la fonction rénale. L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures
diminue en fonction de la sévérité de l'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La liaison
aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'est pas affectée par la présence d'une altération de la
fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique modérée (sur la base de la classification de Child-Pugh) n'entraîne pas
d'augmentation de l'exposition à l'ertugliflozine. L'ASC de l'ertugliflozine est réduite d'environ 13 %
et sa Cmax d'environ 21 % par rapport à celles des patients présentant une fonction hépatique normale.
Cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée cliniquement significative. Il n'y a
aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C de
Child-Pugh (sévère). La liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'est pas affectée par la
présence d'une insuffisance hépatique modérée.
Population pédiatrique
Aucune étude avec l'ertugliflozine n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et la race
n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la
dose. L'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine est de 8,52 M·h et la Cmax de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, Steglujan peut
être administré au cours ou en dehors des repas.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine augmente proportionnellement à la dose. La proportionnalité par
rapport à la dose de la Cmax et de la C24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 L. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée ; la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Élimination
Après administration d'une dose orale de [14C]-sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration. La t1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière
minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350 mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat de l'OCT2 ou l'OAT1 ou des transporteurs
PEPT1/2. In vitro, la sitagliptine n'a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3
(CI50 = 160 M) ou le transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 M) à des concentrations
plasmatiques significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a
eu un léger effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine, indiquant que la sitagliptine peut
être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P.
Interactions médicamenteuses
Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Steglujan et d'autres médicaments ;
cependant, de telles études ont été menées avec les substances actives individuelles.
Évaluation in vitro de l'ertugliflozine
Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas inhibé ou inactivé
les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les CYP1A2,
2B6 ou 3A4. L'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas inhibé l'activité des UGT1A6,
1A9 ou 2B7 in vitro. A des concentrations plus élevées qui ne sont pas cliniquement pertinentes,
l'ertugliflozine était un faible inhibiteur des UGT1A1 et 1A4 in vitro alors que ses métabolites
glucuronides n'ont pas eu d'effet sur ces isoformes. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu
susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante
éliminés par ces enzymes.
L'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur la P-gp, les
transporteurs OCT2, OAT1 et OAT3 ou les transporteurs des polypeptides OATP1B1 et OATP1B3 in
vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans l'ensemble, il est peu probable que
l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément qui sont des
substrats de ces transporteurs.
Évaluation in vitro de la sitagliptine
Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et de l'OCT. La sitagliptine
peut être un faible inhibiteur de la P-gp in vivo.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la P-gp et de l'OAT3.
Le transport de la sitagliptine par l'intermédiaire de l'OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide,
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type 2.
Insuffisance rénale
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne
joue qu'un faible rôle dans la clairance de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus
important dans l'élimination de la sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou
terminale.
Comparé aux sujets témoins sains, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été légèrement augmentée
chez les patients ayant un DFG 45 à < 90 mL/min. Dans la mesure où des augmentations de cette
ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, l'ajustement de la posologie chez ces patients n'est pas
nécessaire.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de la sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh 9). On ne dispose d'aucune expérience
clinique chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois,
comme la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère
ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
pharmacocinétique de population des données de Phase 1 et de Phase 2. Les sujets âgés (65 à 80 ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
Aucune étude n'a été réalisée avec la sitagliptine dans la population pédiatrique.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
pharmacocinétiques de Phase 1 et d'une analyse pharmacocinétique de population des données de
Phase 1 et de Phase 2.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité
aiguë, toxicité en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
Ertugliflozine
Toxicité générale
Des études de toxicité en administration répétée par voie orale ont été menées chez la souris, le rat et
le chien pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les manifestations de
toxicité jugées indésirables étaient généralement observées à des expositions supérieures ou égales à
77 fois l'exposition humaine au médicament libre (ASC) à la dose maximale recommandée chez
l'homme (MRHD) de 15 mg/jour. La plupart des manifestations toxiques étaient cohérentes avec la
pharmacologie liée à la perte urinaire du glucose et comprenaient une diminution du poids corporel et
Carcinogenèse
Lors d'une l'étude de carcinogenèse sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par
gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par
l'ertugliflozine n'a été observée aux doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition
humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de
15 mg/jour sur la base de l'ASC). Lors d'une étude de carcinogenèse sur 2 ans chez le rat,
l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations
néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes
bénins au niveau de la médullo-surrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette
observation a été attribuée à une malabsorption des glucides entraînant une altération de l'homéostasie
du calcium et n'a pas été considérée comme posant un risque pertinent en clinique. La dose sans effet
nocif observé (DSENO) en ce qui concerne les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois
l'exposition humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée [MRHD] de 15 mg/jour).
Mutagenèse
L'ertugliflozine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique lors
du test de mutations réverses sur bactéries (Ames), lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes
humains) et lors du test du micronoyau in vivo chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études sur la fertilité et le développement de l'embryon chez le rat, des rats mâles et femelles
ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité n'a été
observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine au médicament libre à la
dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg/jour sur la base des comparaisons de
l'ASC). L'ertugliflozine n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement des rats et des lapins à des
expositions maternelles correspondant respectivement à 239 et 1 069 fois l'exposition chez l'homme à
la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC. À des doses toxiques pour la mère
chez le rat (250 mg/kg/jour), une baisse de la viabilité foetale et une augmentation de l'incidence des
malformations viscérales ont été observées à une exposition maternelle 510 fois supérieure à la dose
clinique maximale de 15 mg/jour.
Lors des études de développement pré- et post-natal, une diminution de la croissance et du
développement post-nataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du jour 6
de la gestation au jour 21 de la lactation à une dose 100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois supérieure
à l'exposition humaine à la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC). La
maturation sexuelle était retardée pour les deux sexes à la dose de 250 mg/kg/jour (dose estimée
620 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg/jour, sur la
base de l'ASC).
Lorsque l'ertugliflozine était administré à de jeunes rats du jour 21 au jour 90 après la naissance,
période de développement rénal correspondant à la fin du deuxième et au troisième trimestre de la
grossesse chez l'homme, une augmentation du poids des reins, une dilatation du bassinet et des tubules
rénaux, et une minéralisation tubulaire rénale ont été observées à une exposition 13 fois supérieure à la
dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des effets sur le tissu osseux (réduction
de la longueur du fémur, augmentation de l'os trabéculaire fémoral) ainsi qu'un retard pubertaire ont
été observés à une exposition 817 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67 fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité
a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont
certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6
fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19 fois à cette dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition humaine.
Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4:1).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium (anhydre)
Croscarmellose sodique
Fumarate de stéaryle sodique (E487)
Stéarate de magnésium (E470b)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'
emballage extérieur
Plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu.
Boîtes de 14, 28, 30, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées.
Boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'
élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1266/001
EU/1/18/1266/002
EU/1/18/1266/003
EU/1/18/1266/004
EU/1/18/1266/005
EU/1/18/1266/006
EU/1/18/1266/013
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1266/007
EU/1/18/1266/008
EU/1/18/1266/009
EU/1/18/1266/010
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'
AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI DE STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'
IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1266/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/003 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/004 (30x1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/005 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/006 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/013 (98 comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'
UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Steglujan 5 mg/100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI DE STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-
pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'
IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1266/007 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/008 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/009 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/010 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/011 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/012 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1266/014 (98 comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'
UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Steglujan 15 mg/100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés
ertugliflozine/sitagliptine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/sitagliptine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que Steglujan et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Steglujan
3. Comment prendre Steglujan
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Steglujan
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'
est-ce que Steglujan et dans quels cas est-il utilisé
Qu'
est-ce que Steglujan
Steglujan contient deux substances actives, l'ertugliflozine et la sitagliptine.
L'ertugliflozine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
La sitagliptine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la
dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4).
Dans quels cas Steglujan est-il utilisé
Steglujan diminue le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes (âgés de 18 ans ou
plus) atteints de diabète de type 2.
Steglujan peut se substituer à la prise d'ertugliflozine et de sitagliptine sous la forme de
comprimés séparés.
Steglujan peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments diminuant le taux de sucre dans le
sang.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l'exercice physique
pendant votre traitement par Steglujan.
Comment fonctionne Steglujan
L'ertugliflozine agit en bloquant la protéine SGLT2 présente dans vos reins. Ceci entraîne une
élimination du sucre présent dans votre sang par vos urines.
La sitagliptine aide à augmenter les taux d'insuline produits après un repas. Elle diminue
également la quantité de sucre produite par le corps.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Steglujan
Ne prenez jamais Steglujan
si vous êtes allergique à l'ertugliflozine, à la sitagliptine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Steglujan si vous :
avez des problèmes rénaux.
avez actuellement ou avez déjà eu par le passé une mycose du vagin ou du pénis.
avez ou avez déjà eu une maladie du pancréas (telle qu'une pancréatite).
avez un diabète de type 1 ; Steglujan ne doit pas être utilisé pour traiter cette maladie.
prenez d'autres médicaments pour traiter le diabète ; certains médicaments peuvent augmenter
votre risque d'avoir un taux de sucre dans le sang trop faible.
pouvez avoir un risque de déshydratation (par exemple, si vous prenez des médicaments qui
augmentent la production d'urine [diurétiques] ou qui baissent la pression artérielle ou si vous
êtes âgé(e) de plus de 65 ans). Renseignez-vous sur la façon de prévenir une déshydratation.
avez ou avez déjà eu des calculs biliaires, une dépendance à l'alcool ou des taux de triglycérides
(une forme de graisse) très élevés dans votre sang ; ces problèmes médicaux peuvent augmenter
votre risque d'avoir une pancréatite (voir rubrique 4).
présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux de ventre, une
soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une
fatigue inhabituelles, une haleine ayant une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre
bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre transpiration, contactez
immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche ; ces symptômes peuvent être le signe
d'une « acidocétose diabétique »
un problème que vous pouvez rencontrer avec votre diabète
en raison d'une élévation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang, visible
par des tests ; le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté en cas de
jeûne prolongé, de consommation excessive d'alcool, de déshydratation, de diminution soudaine
de la dose d'insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d'une intervention chirurgicale
majeure ou d'une maladie grave.
Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre
professionnel de santé concernant les soins de pieds.
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par la
sitagliptine (voir rubrique 4).
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu'une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s'étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d'une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d'une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou
« gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l'objet
d'un traitement immédiat.
Lorsque ce médicament est utilisé en association avec l'insuline ou des médicaments qui augmentent
la libération d'insuline par le pancréas, cela peut provoquer une baisse trop importante du taux de
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Glucose urinaire
En raison du mode d'action de Steglujan, le test de détection du sucre (glucose) dans vos urines sera
positif pendant votre traitement.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament. L'efficacité
et la sécurité d'emploi de ce médicament n'ont pas été démontrées chez les enfants et adolescents âgés
de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Steglujan
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il est particulièrement important de prévenir votre médecin :
si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques) ;
si vous prenez d'autres médicaments qui diminuent le sucre présent dans le sang, tels que de
l'insuline ou des médicaments qui augmentent la libération d'insuline par le pancréas ;
si vous prenez de la digoxine (médicament utilisé pour traiter les battements de coeur irréguliers
et d'autres problèmes cardiaques) ; une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut
être nécessaire en cas d'association avec Steglujan.
Si l'un des cas ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
On ignore si Steglujan peut avoir des effets nocifs pour l'enfant à naître. Vous ne devez pas prendre ce
médicament si vous êtes enceinte.
On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous recevez Steglujan. Vous ne devez pas utiliser
ce médicament si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet, ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines. Ne
conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous ressentez des vertiges
après avoir pris Steglujan.
La prise de ce médicament en association avec l'insuline ou des médicaments augmentant le taux
d'insuline libéré par le pancréas peut entraîner une baisse trop importante du taux de sucre dans le
sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des symptômes tels que des tremblements, une transpiration
excessive et des troubles de la vue, et qui peut affecter votre capacité à conduire des véhicules ou
utiliser des machines.
Sleglujan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Comment prendre Steglujan
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de Steglujan est d'un comprimé une fois par jour.
Le dosage de Steglujan que vous devrez utiliser dépendra de votre état et des doses
d'ertugliflozine et de sitagliptine nécessaires pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Votre médecin vous prescrira le dosage approprié. Ne modifiez pas votre dose à moins que
votre médecin ne vous l'ait demandé.
Comment prendre ce médicament
Avalez le comprimé ; si vous avez des difficultés à avaler, le comprimé peut être coupé ou
écrasé.
Prenez un comprimé chaque matin. Essayez de le prendre à la même heure. Cela vous aidera à
vous rappeler de le prendre.
Vous pouvez prendre votre comprimé avec ou sans nourriture.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l'exercice physique
pendant votre traitement par Steglujan.
Si vous avez pris plus de Steglujan que vous n'
auriez dû
Si vous avez pris trop de Steglujan, consultez un médecin ou un pharmacien immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Steglujan
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d'administration.
Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Steglujan
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin. Votre taux de sucre dans le
sang pourra augmenter si vous arrêtez votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Steglujan et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l'
un des
effets indésirables graves suivants :
douleur intense et persistante dans l'abdomen (au niveau de l'estomac) pouvant s'étendre
jusqu'à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d'une
inflammation du pancréas (pancréatite) ;
réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée, urticaire, cloques
sur la peau/desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la
gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler. Votre médecin pourra vous
prescrire un traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre
diabète.
Si vous présentez l'un des effets indésirables graves ci-dessus, arrêtez de prendre ce médicament et
contactez immédiatement un médecin.
indésirables graves suivants :
Acidocétose diabétique (rare, pouvant affecter jusqu'
à 1 personne sur 1 000)
Voici les signes d'une acidocétose diabétique (voir aussi rubrique « Avertissements et précautions ») :
augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
mal au ventre
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelles
odeur sucrée de l'haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur
des urines ou de la transpiration
Ceci peut survenir indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut décider
d'arrêter votre traitement par Steglujan de façon temporaire ou définitive.
Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier (fréquence indéterminée, ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties
génitales à l'anus (voir rubrique « Avertissements et précautions » pour les symptômes).
Si vous présentez l'un des effets indésirables ci-dessus, contactez immédiatement un médecin ou
l'hôpital le plus proche.
Contactez un médecin dès que possible si vous présentez les effets indésirables suivants :
Infection des voies urinaires (très fréquent, pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Les signes d'une infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure lors de l'émission des urines,
urines qui semblent troubles,
douleur dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés).
Bien que peu fréquent, si vous avez de la fièvre ou voyez du sang dans vos urines, informez-en
immédiatement votre médecin.
Déshydratation (perte d'une quantité trop importante d'
eau dans l'
organisme ; fréquent,
pouvant affecter jusqu'
à 1 personne sur 10)
Les symptômes de déshydratation incluent :
bouche sèche
sensations de tête qui tourne, d'étourdissement, ou de faiblesse, en particulier au moment de se
lever
évanouissement
Vous êtes plus susceptible d'être déshydraté(e) si vous :
avez des problèmes rénaux
prenez des médicaments qui augmentent votre production d'urine (diurétiques) ou qui baissent
la pression artérielle
êtes âgé(e) de 65 ans ou plus
Baisse trop importante du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie ; fréquent)
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes ou symptômes ci-dessous. Votre médecin pourra réduire la dose d'insuline ou de l'autre
médicament pour traiter le diabète que vous prenez.
maux de tête
somnolence
irritabilité
sensation de faim
étourdissements
confusion
sueurs
sensation de nervosité
faiblesse
rythme cardiaque rapide
Si vous présentez l'un des effets indésirables ci-dessus, contactez votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables possibles :
Très fréquent
mycose vaginale (candidose)
taux faible de sucre dans le sang
Fréquent
mycose du pénis
modifications des mictions, y compris besoin urgent d'uriner plus fréquemment, urines plus
abondantes, besoin d'uriner la nuit
soif
démangeaisons vaginales
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux d'urée dans votre sang
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux de cholestérol total et de mauvais
cholestérol (appelé cholestérol LDL, un type de graisse présent dans votre sang)
modifications des résultats de tests sanguins mesurant la quantité de globules rouges dans votre
sang (appelée hémoglobine)
constipation
flatulence
gonflement des mains ou des jambes
grippe
maux de tête
infection des voies respiratoires supérieures
nez encombré ou qui coule et mal de gorge
arthrose
douleur aux bras ou aux jambes
nausées/vomissements
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'
à 1 personne sur 100)
modifications des résultats de tests sanguins en lien avec la fonction rénale (tel que
« créatinine »)
mal au ventre
diarrhée
somnolence
bouche sèche
étourdissements
démangeaisons
Rare
diminution du nombre de plaquettes
disponibles)
problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse)
douleurs articulaires
douleurs musculaires
mal au dos
maladie pulmonaire interstitielle
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Steglujan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si l'emballage est endommagé ou si vous remarquez des signes visibles
de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'
emballage et autres informations
Ce que contient Steglujan
Les substances actives sont l'ertugliflozine et la sitagliptine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Steglujan 5 mg/100 mg contient 5 mg d'ertugliflozine
(sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous
forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
o
Chaque comprimé pelliculé de Steglujan 15 mg/100 mg contient 15 mg d'ertugliflozine
(sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 100 mg de sitagliptine (sous
forme de phosphate de sitagliptine monohydraté).
Les autres composants sont :
o
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), hydrogénophosphate de calcium
(anhydre), croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique (E487), stéarate de
magnésium (E470b).
o
Pelliculage du comprimé : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde
de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir
(E172), cire de carnauba (E903).
Comment se présente Steglujan et contenu de l'
emballage extérieur
Steglujan 5 mg/100 mg, comprimés pelliculés (comprimés) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés beiges, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention
« 554 » gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Steglujan 15 mg/100 mg, comprimés pelliculés (comprimés) se présente sous la forme de
comprimés marron, en forme d'amande, mesurant 12,0 x 7,4 mm, portant la mention « 555 »
gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Steglujan est conditionné sous plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu. Boîtes de 14, 28, 30, 84, 90 et
98 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées et boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés
sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'
autorisation de mise sur le marché
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel: + 370 5 2780247
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Te.: + 359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: + 36 1 888-5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malte
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel: +372 6144 200
Tlf: + 47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél. : + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: + 351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 (2) 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: + 358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673
Tfn: + 46 (0)77 570 04 88
+357 22866700
medicinskinfo@merck.com
cyprus
_info@merck
.com
Latvija
Royaume-Uni (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67 364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS