Spravato 28 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
SPRAVATO 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine équivalent à 28 mg
d'eskétamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour pulvérisation nasale.
Solution aqueuse transparente, incolore.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Spravato, en association à un ISRS ou un IRSN, est indiqué chez les adultes pour le traitement des
épisodes dépressifs caractérisés résistants n'ayant pas répondu à au moins deux antidépresseurs
différents au cours de l'épisode dépressif actuel modéré à sévère.
Spravato, coadministré avec un antidépresseur oral, est indiqué chez les patients adultes présentant un
épisode dépressif caractérisé modéré à sévère, comme traitement aigu à court terme, pour la réduction
rapide des symptômes dépressifs, constituant selon l'évaluation clinique une urgence psychiatrique.
Voir rubrique 5.1 pour une description des populations étudiées.
4.2
Posologie et mode d'administration
La décision de prescrire Spravato doit être prise par un psychiatre.
Spravato est destiné à être auto-administré par le patient sous la surveillance directe d'un professionnel
de santé.
Une séance de traitement consiste en une administration par voie nasale de Spravato et une période
d'observation post-administration. L'administration et l'observation post-administration de Spravato
doivent avoir lieu dans un cadre clinique approprié.
Évaluation avant traitement
Avant l'administration de Spravato la pression artérielle doit être mesurée.
Si la pression artérielle initiale est élevée, les risques d'augmentation à court terme de la pression
artérielle ainsi que le bénéfice du traitement par Spravato doivent être pris en compte (voir
rubrique 4.4). Spravato ne doit pas être administré si une augmentation de la pression artérielle ou de
la pression intracrânienne représente un risque grave (voir rubrique 4.3).
Observation post-administration
La pression artérielle doit être réévaluée environ 40 minutes après l'administration de Spravato et par
la suite si cliniquement nécessaire (voir rubrique 4.4).
En raison de la possibilité de sédation, de dissociation et d'augmentation de la pression artérielle, les
patients doivent être suivis par un professionnel de santé jusqu'à ce qu'ils soient considérés comme
cliniquement stables et prêts à quitter l'établissement de santé (voir rubrique 4.4).
Posologie
Episode dépressif caractérisé résistant
Les recommandations posologiques pour Spravato dans le traitement d'épisode dépressif caractérisé
résistant sont fournies dans le Tableau 1 et le Tableau 2 (adultes 65 ans). Il est recommandé de
maintenir la dose reçue par le patient à la fin de la phase d'induction pendant la phase d'entretien. Les
adaptations posologiques doivent être faites sur la base de l'efficacité et de la tolérance de la dose
précédente. Pendant la phase d'entretien, la posologie de Spravato doit être individualisée à la
fréquence la plus basse pour maintenir la rémission/réponse.
Tableau 1 :
Posologie recommandée pour Spravato chez les adultes < 65 ans dans le
traitement d'épisode dépressif caractérisé résistant
Phase d'induction
Phase d'entretien
Semaines 1 à 4 :
Semaines 5 à 8 :
Dose initiale au jour 1 : 56 mg
56 mg ou 84 mg une fois par semaine
Doses suivantes :
56 mg ou 84 mg 2 fois
par semaine
À partir de la Semaine 9 :
56 mg ou 84 mg toutes les 2 semaines ou une
fois par semaine
Les signes indiquant un bénéfice thérapeutique
La nécessité de poursuivre le traitement doit
doivent être évalués à la fin de la phase d'induction, être régulièrement réexaminée.
afin de déterminer la nécessité de poursuivre le
traitement.
Tableau 2 :
Posologie recommandée pour Spravato chez les adultes 65 ans dans le
traitement d'épisode dépressif caractérisé résistant
Phase d'induction
Phase d'entretien
Semaines 1 à 4 :
Semaines 5 à 8 :
Dose initiale au jour 1 : 28 mg
28 mg, 56 mg ou 84 mg une fois par semaine,
Doses suivantes :
28 mg, 56 mg ou 84 mg
toutes les modifications de dose doivent être
2 fois par semaine, toutes effectuées par paliers de 28 mg
les modifications de dose
doivent être effectuées
À partir de la Semaine 9 :
par paliers de 28 mg
28 mg, 56 mg ou 84 mg toutes les 2 semaines
ou une fois par semaine, toutes les
modifications de dose doivent être effectuées
par paliers de 28 mg
Les signes indiquant un bénéfice thérapeutique
La nécessité de poursuivre le traitement doit
doivent être évalués à la fin de la phase
être régulièrement réexaminée.
d'induction, afin de déterminer la nécessité de
poursuivre le traitement.
Après l'amélioration des symptômes dépressifs, il est recommandé de maintenir le traitement pendant
au moins 6 mois.
Chez ces patients, le traitement par Spravato doit faire partie d'une prise en charge clinique globale.
Recommandations concernant la prise d'aliments et de boissons avant l'administration du traitement
Étant donné que certains patients peuvent avoir des nausées et des vomissements après
l'administration de Spravato, il doit être conseillé aux patients de ne pas manger pendant au moins
2 heures avant l'administration et de ne pas boire de liquides pendant au moins 30 minutes avant
l'administration (voir rubrique 4.8).
Corticoïdes par voie nasale ou décongestionnants par voie nasale
Il doit être conseillé aux patients ayant besoin d'utiliser un corticoïde nasal ou un décongestionnant
nasal le jour d'une administration de ne pas prendre ces médicaments dans l'heure précédant
l'administration de Spravato.
Séance(s) de traitement manquée(s)
Au cours des 4 premières semaines de traitement, les patients ayant manqué une ou plusieurs séance(s)
de traitement doivent poursuivre le schéma posologique en cours.
Durant la phase d'entretien, pour les patients présentant un épisode dépressif caractérisé résistant, si
les patients manquent une ou plusieurs séance(s) de traitement et si les symptômes dépressifs se sont
aggravés sur la base de l'évaluation clinique, il convient d'envisager un retour au schéma posologique
précédent (voir tableaux 1 et 2).
Populations particulières
Patients âgés (65 ans et plus)
Chez les patients âgés la dose initiale de Spravato dans le traitement d'épisode dépressif caractérisé
résistant est de 28 mg d'eskétamine (jour 1, dose initiale, voir Tableau 2 ci-dessus). Les doses
suivantes peuvent être augmentées par paliers de 28 mg jusqu'à 56 mg ou 84 mg, en fonction de
l'efficacité et de la tolérance.
Spravato n'a pas été étudié chez les patients âgés en tant que traitement aigu à court terme d'une
urgence psychiatrique au cours de l'épisode dépressif caractérisé.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (classe A de Child Pugh) ou modérée (classe B de Child Pugh). Toutefois, la dose
maximale de 84 mg doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée.
Spravato n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de
Child Pugh). L'utilisation dans cette population n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère à sévère. Aucune étude sur les patients dialysés n'a été menée.
Patients d'origine japonaise et chinoise présentant des épisodes dépressifs caractérisés résistants
L'efficacité de Spravato chez les patients japonais et chinois a été étudiée, mais n'a pas été démontrée
(voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Spravato est destiné à une utilisation nasale uniquement. Le dispositif pour pulvérisation nasale est un
dispositif à usage unique qui délivre un total de 28 mg d'eskétamine, en deux pulvérisations (une
pulvérisation par narine). Pour éviter la perte de médicament, le dispositif ne doit pas être amorcé
avant utilisation. Il est destiné à être administré par le patient sous la surveillance d'un professionnel de
santé, en utilisant 1 dispositif (pour une dose de 28 mg), 2 dispositifs (pour une dose de 56 mg) ou
3 dispositifs (pour une dose de 84 mg), avec une pause de 5 minutes entre l'utilisation de chaque
dispositif.
Éternuement après l'administration
Si un éternuement survient immédiatement après l'administration, aucun nouveau dispositif ne doit
être utilisé.
Utilisation de la même narine pour 2 pulvérisations consécutives
En cas d'administration dans la même narine, aucun nouveau dispositif ne doit être utilisé.
L'arrêt du traitement par Spravato ne nécessite pas de diminution progressive de la dose ; d'après les
données issues des essais cliniques, le risque d'apparition de symptômes de sevrage est faible.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, la kétamine, ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Patients pour qui une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne
constitue un risque grave (voir rubrique 4.8) :
-
Patients présentant une maladie vasculaire de type anévrisme (y compris des vaisseaux
intracrâniens, thoraciques, ou de l'aorte abdominale, ou des artères périphériques),
- Patients présentant des antécédents d'hémorragie intracérébrale,
- Evénement cardiovasculaire récent (dans les 6 semaines), y compris infarctus du
myocarde (IDM).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique
L'efficacité de Spravato pour la prévention du suicide ou la réduction des pensées ou des
comportements suicidaires n'a pas été démontrée (voir rubrique 5.1). L'utilisation de Spravato
n'exclut pas la nécessité d'une hospitalisation si cela est jugé cliniquement nécessaire, même si les
patients montrent une amélioration après une dose initiale de Spravato.
Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients à haut risque, doit accompagner le
traitement, particulièrement au début et après les modifications de dose. Les patients (et leur
entourage) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout
comportement ou pensée suicidaire et toute modification inhabituelle de leur comportement et de
demander immédiatement conseil à un médecin si ces symptômes se manifestent.
La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d'automutilation et de suicide
(événements suicidaires). Ce risque persiste jusqu'à ce qu'une rémission significative des symptômes
se produise, par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés. Selon l'expérience
clinique générale, le risque suicidaire pourrait augmenter lors des premiers stades du rétablissement.
Altérations des fonctions neuropsychiatriques et motrices
Au cours des essais cliniques, il a été rapporté que Sparavo pouvait être à l'origine de somnolence, de
sédation, de symptômes dissociatifs, de troubles de la perception, de sensation vertigineuse, de
vertiges et d'anxiété (voir rubrique 4.8). Ces effets peuvent altérer l'attention, le jugement, la pensée,
la vitesse de réaction et les aptitudes motrices. Lors de chaque séance de traitement, les patients
doivent être placés sous la surveillance d'un professionnel de santé afin d'évaluer quand le patient est
considéré stable sur la base du jugement clinique (voir rubrique 4.7).
Dépression respiratoire
Une dépression respiratoire pourrait survenir après une injection intraveineuse rapide d'eskétamine ou
de kétamine à fortes doses lors de leur utilisation en anesthésie. Aucun cas de dépression respiratoire
n'a été observé au cours des essais cliniques portant sur l'eskétamine en pulvérisation nasale
(Spravato) ; de rares cas de sédation profonde ont été rapportés. Le risque de sédation peut être
augmenté par l'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs du système nerveux central
(voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite de la sédation et la dépression respiratoire est requise.
Effet sur la pression artérielle
Spravato peut entrainer des augmentations transitoires de la pression artérielle systolique et/ou
diastolique avec un pic environ 40 minutes après l'administration du médicament et durant environ 1 à
2 heures (voir rubrique 4.8). Une augmentation importante de la pression artérielle peut survenir après
toute séance de traitement. Spravato est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une
augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne constitue un risque grave (voir
rubrique 4.3). Avant de prescrire Spravato, les patients présentant d'autres affections cardiovasculaires
et cérébrovasculaires doivent être attentivement examinés afin de déterminer si les bénéfices potentiels
de Spravato sont supérieurs à ses risques.
Chez les patients dont la pression artérielle avant l'administration est jugée élevée (à titre indicatif :
> 140/90 mmHg pour les patients d'âge < 65 ans et > 150/90 mmHg pour les patients d'âge 65 ans),
une adaptation du mode de vie et/ou des traitements pharmacologiques peuvent être envisagés pour
réduire la pression artérielle avant l'initiation du traitement par Spravato. Si la pression artérielle est
élevée avant l'administration de Spravato, la décision de différer le traitement par Spravato doit être
prise en tenant compte du rapport bénéfice/risque pour chaque patient.
La pression artérielle doit être surveillée après l'administration de la dose. La pression artérielle doit
être mesurée environ 40 minutes après l'administration de la dose et par la suite selon les besoins
cliniques jusqu'à ce que les valeurs baissent. Si la pression artérielle reste élevée sur une période de
temps prolongée, il est nécessaire de solliciter rapidement l'assistance de personnel expérimenté dans
la prise en charge des variations de pression artérielle. Les patients présentant des symptômes de crise
hypertensive doivent être immédiatement orientés vers un service adapté pour une prise en charge
d'urgence.
Patients présentant des affections cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement significatives ou
instables
Ne commencez le traitement par Spravato chez les patients présentant des affections cardiovasculaires
ou respiratoires cliniquement significatives ou instables que si le bénéfice est supérieur au risque.
Chez ces patients, Spravato doit être administré dans un environnement où un équipement de
réanimation approprié et des professionnels de santé ayant suivi une formation en réanimation
Insuffisance pulmonaire significative, y compris la BPCO ;
Apnée du sommeil avec obésité morbide (IMC 35) ;
Patients ayant une bradyarythmie ou une tachyarythmie non contrôlée conduisant à une
instabilité hémodynamique ;
Patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde (IDM). Ces patients doivent être
cliniquement stables et ne présenter aucun symptôme cardiaque avant l'administration ;
Cardiopathie valvulaire ou insuffisance cardiaque significative sur le plan hémodynamique
(Classe III ou IV de la NYHA).
Abus, dépendance, sevrage
Les patients ayant des antécédents d'abus de substance ou de pharmacodépendance peuvent présenter
un risque accru d'abus ou de mésusage de Spravato. Avant la prescription d'un traitement par
Spravato, le risque d'abus ou de mésusage doit être évalué chez chaque patient et le développement de
ces comportements ou états, y compris le comportement de recherche de drogues, doit être surveillé
pendant le traitement chez les patients recevant de l'eskétamine.
Une dépendance et une tolérance ont été rapportées lors de l'utilisation prolongée de kétamine. Chez
les personnes dépendantes à la kétamine, des symptômes de sevrage de type état de manque, anxiété,
tremblements, sueurs et palpitations ont été rapportés lors de l'arrêt du traitement par kétamine.
La kétamine, mélange racémique d'arkétamine et d'eskétamine, est un traitement pour lequel des abus
ont été rapportés. Le risque d'abus, de mésusage ou d'usage détourné de Spravato est minimisé par le
fait que l'administration est réalisée sous la surveillance directe d'un professionnel de santé. Spravato
contient de l'eskétamine et peut faire l'objet d'abus et d'usage détourné.
Autres populations à risque
Spravato doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes. Les patients concernés doivent
faire l'objet d'une évaluation attentive avant la prescription de Spravato et le traitement ne doit être
initié qu'après une évaluation favorable du rapport bénéfice/risque :
Présence ou antécédent de psychose ;
Présence ou antécédent de manie ou de trouble bipolaire ;
Hyperthyroïdie non contrôlée ;
Antécédents de lésion cérébrale, d'encéphalopathie hypertensive, de traitement intrathécal par
shunts ventriculaires ou de toute autre affection associée à une augmentation de la pression
intracrânienne.
Patients âgés (65 ans et plus)
Les patients âgés traités par Spravato peuvent présenter un risque plus élevé de chute lorsqu'ils se
déplacent, par conséquent, ils doivent faire l'objet d'une surveillance rapprochée.
Insuffisance hépatique sévère
Étant donné qu'une augmentation de l'exposition est attendue et que l'expérience clinique est
insuffisante, Spravato n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique de
classe C de Child-Pugh (sévère).
Une hépatotoxicité a été rapportée lors d'un traitement chronique par la kétamine, par conséquent, la
possibilité d'un tel effet lors d'une utilisation à long terme de Spravato ne peut être exclue.
Des symptômes des voies urinaires et de la vessie ont été rapportés lors de l'utilisation de Spravato
(voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller les symptômes des voies urinaires et de la vessie
au cours du traitement et d'orienter le patient vers un professionnel de santé approprié lorsque les
symptômes persistent.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs du système nerveux central (tels que
benzodiazépines, opioïdes, alcool) peut augmenter la sédation, celle-ci doit donc être étroitement
surveillée.
La pression artérielle doit être étroitement surveillée lors de l'utilisation concomitante de Spravato
avec des psychostimulants (tels que amphétamines, méthylphénidate, modafinil, armodafinil) ou
d'autres médicaments pouvant augmenter la pression artérielle (tels que dérivés de la xanthine,
ergométrine, hormones thyroïdiennes, vasopressine ou IMAOs tels que tranylcypromine, sélégiline,
phénelzine).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Spravato n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant
pas de contraception.
Grossesse
Il n'existe pas de données ou seulement des données limitées sur l'utilisation de l'eskétamine chez des
femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré que la kétamine, mélange racémique
d'arkétamine et d'eskétamine, induit une neurotoxicité chez les foetus en développement (voir
rubrique 5.3). Un risque similaire avec l'eskétamine ne peut pas être exclu.
Si une femme devient enceinte pendant le traitement par Spravato, le traitement doit être arrêté et la
patiente doit être informée dès que possible du risque potentiel pour le foetus et des options
cliniques/thérapeutiques.
Allaitement
On ne sait pas si l'eskétamine est excrétée dans le lait humain. Les données chez l'animal ont mis en
évidence l'excrétion de l'eskétamine dans le lait. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement par Spravato en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du
bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études menées chez l'animal ont montré que l'eskétamine n'a pas d'effet sur la fertilité et les
fonctions de reproduction.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Spravato a un effet important sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au
cours des essais cliniques, il a été rapporté que Spravato pouvait être à l'origine de somnolence, de
sédation, de symptômes dissociatifs, de troubles de la perception, de sensation vertigineuse, de
vertiges et d'anxiété (voir rubrique 4.8). Avant l'administration de Spravato, les patients doivent être
prévenus de ne pas entreprendre d'activités potentiellement dangereuses nécessitant une totale
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Spravato étaient une
sensation vertigineuse (31 %), une dissociation (27 %), des nausées (27 %), des céphalées (23 %), une
somnolence (18 %), une dysgueusie (18 %), des vertiges (16 %), une hypoesthésie (11 %), des
vomissements (11 %) et une élévation de la pression artérielle (10 %).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés avec l'eskétamine sont listés dans le Tableau 3. Au sein de chaque
classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont listés par fréquence, en utilisant la
convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000
à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3 : Liste des effets indésirables
Classe de systèmes
Effet indésirable
d'organes
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Affections psychiatriques
dissociation
anxiété, humeur
retard
euphorique, état
psychomoteur,
confusionnel,
détresse
déréalisation,
émotionnelle,
irritabilité,
dysphorie
hallucinations y
compris
hallucinations
visuelles,agitation,
illusion, crise de
panique, altération de
la perception du
temps
Affections du système
sensation
paresthésie, sédation,
nystagmus,
nerveux
vertigineuse,
tremblements,
hyperactivité
céphalées,
altération mentale,
psychomotrice
somnolence,
léthargie, dysarthrie,
dysgueusie,
troubles de l'attention
hypoesthésie
Affections oculaires
vision trouble
Affections de l'oreille et du
vertiges
acouphène,
labyrinthe
hyperacousie
Affections cardiaques
tachycardie
Affections vasculaires
hypertension
Affections respiratoires,
inconfort nasal,
thoraciques et médiastinales
irritation de la gorge,
douleur
oropharyngée,
sécheresse nasale y
compris croûtes
nasales, prurit nasal
Affections
nausées,
hypoesthésie buccale, hypersécrétion
gastro-intestinales
vomissements
bouche sèche
salivaire
hyperhidrose
sueurs froides
tissu sous-cutané
Affections du rein et des
pollakiurie, dysurie,
voies urinaires
urgence mictionnelle
Troubles généraux et
sensation d'état
trouble de la
anomalies au site
anormal, sensation
marche
d'administration
d'ébriété, asthénie,
pleurs, sensation de
modification de la
température
corporelle
Investigations
élévation de la
pression artérielle
Description d'effets indésirables sélectionnés
Dissociation
La dissociation (27 %) a été l'un des effets psychologiques les plus fréquents de l'eskétamine.
D'autres termes associés incluent une déréalisation (2,2 %), une dépersonnalisation (2,2 %), des
illusions (1,3 %) et une distorsion temporelle (1,2 %). Ces effets indésirables ont été rapportés comme
étant transitoires, auto-limitants et survenant le jour de l'administration. La dissociation a été rapportée
comme d'intensité sévère à une incidence inférieure à 4 % dans les études. Les symptômes de
dissociation ont généralement disparu dans un délai de 1,5 heures après l'administration et une
tendance à la diminution de la sévérité a été observée avec le temps lors de traitements répétés.
Sédation/Somnolence
Les effets indésirables de type sédation (9,3 %) et somnolence (18,2 %) étaient principalement de
sévérité légère ou modérée, survenant le jour de l'administration et disparaissant spontanément le jour
même. Les effets sédatifs disparaissent généralement dans un délai d'1,5 heures après l'administration.
Les taux de somnolence ont été relativement stables dans le temps lors d'un traitement à long terme.
Dans les cas de sédation, il n'a pas été observé de symptômes de détresse respiratoire et les paramètres
hémodynamiques (incluant les signes vitaux et la saturation en oxygène) sont restés dans les limites de
la normale.
Modifications de la pression artérielle
Lors des essais cliniques dans l'épisode dépressif caractérisé résistant, les augmentations de la
pression artérielle systolique et de la pression artérielle diastolique (PAS et PAD) au fil du temps
étaient d'environ 7 à 9 mmHg pour la PAS et d'environ 4 à 6 mmHg pour la PAD 40 minutes après
l'administration, et de 2 à 5 mmHg pour la PAS et de 1 à 3 mmHg pour la PAD 1,5 heures après
l'administration chez les patients recevant Spravato et des antidépresseurs oraux (voir rubrique 4.4).
La fréquence des élévations de pression artérielle nettement anormales de la PAS (augmentation de
40 mmHg) allait de 8 % (< 65 ans) à 17 % ( 65 ans) et de la PAD (augmentation de 25 mmHg)
allait de 13 % (< 65 ans) à 14 % ( 65 ans) chez les patients recevant de l'eskétamine et un
antidépresseur par voie orale. L'incidence des augmentations de la PAS ( 180 mmHg) était de 3 % et
celle des augmentations de la PAD ( 110 mmHg) était de 4 %.
Troubles cognitifs et troubles de la mémoire
Des troubles cognitifs et des troubles de la mémoire ont été rapportés lors de l'utilisation prolongée de
kétamine ou d'abus du médicament. Ces effets n'ont pas augmenté au cours du temps et étaient
réversibles après l'arrêt du traitement par la kétamine. Lors des essais cliniques menés à long terme,
l'effet de la pulvérisation nasale d'eskétamine sur le fonctionnement cognitif a été évalué au fil du
temps et les performances cognitives sont restées stables.
Symptômes des voies urinaires
Des cas de cystite interstitielle ont été rapportés lors d'une utilisation quotidienne et prolongée de la
kétamine à des doses élevées. Dans les études cliniques portant sur l'eskétamine, aucun cas de cystite
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le risque de surdosage de Spravato par le patient est minimisé par la conception du produit et par le
fait que l'administration est réalisée sous la surveillance d'un professionnel de santé (voir
rubrique 4.2).
Symptômes
La dose maximale d'eskétamine en pulvérisation nasale en une seule administration testée chez des
volontaires sains était de 112 mg et n'a été associée à aucun signe de toxicité et/ou résultats cliniques
défavorables. Toutefois, en comparaison à l'intervalle de doses recommandé, la dose de 112 mg
d'eskétamine en pulvérisation nasale a été associée à des taux d'effets indésirables plus élevés,
incluant sensation vertigineuse, hyperhidrose, somnolence, hypoesthésie, sensation d'état anormal,
nausées et vomissements.
Des symptômes mettant en jeu le pronostic vital sont envisageables compte tenu de l'expérience avec
la kétamine utilisée à une dose 25 fois supérieure à la dose utilisée habituellement en anesthésie. Les
symptômes cliniques décrits sont des convulsions, arythmies cardiaques et arrêt respiratoire.
L'administration par voie nasale d'une dose suprathérapeutique comparable d'eskétamine est peu
probable.
Prise en charge
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le surdosage par eskétamine. En cas de surdosage, il faut
envisager la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments. La prise en charge du surdosage
par Spravato doit consister en un traitement des symptômes cliniques et une surveillance appropriée.
Une surveillance et un suivi rapprochés doivent être maintenus jusqu'à ce que le patient se rétablisse.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques ; autres antidépresseurs, code ATC : N06AX27.
Mécanisme d'action
L'eskétamine est l'énantiomère S de la kétamine racémique. Il s'agit d'un antagoniste non sélectif et
non compétitif des récepteurs de la N-méthyl-D-aspartate (NMDA), récepteurs ionotropiques au
glutamate. En tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA, l'eskétamine produit une augmentation
transitoire de la libération de glutamate, conduisant à des augmentations de la stimulation des
récepteurs à acide -amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) et entraînant à son
tour des augmentations de la signalisation neurotrophique qui pourraient contribuer à la restauration de
la fonction synaptique dans les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'humeur et du
comportement émotionnel. La restauration de la neurotransmission dopaminergique dans les régions
du cerveau impliquées dans la récompense et la motivation, et la diminution de la stimulation des
régions du cerveau impliquées dans l'anhédonie, peuvent contribuer à la rapidité d'action.
Risque d'abus
Dans une étude évaluant le risque d'abus des consommateurs de diverses drogues à des fins
récréatives (n=41), les doses uniques d'eskétamine en pulvérisation nasale (84 mg et 112 mg) et de
kétamine par voie intraveineuse (0,5 mg/kg perfusé sur 40 minutes) comme contrôle positif ont
conduit à des scores significativement plus élevés que le placebo dans les évaluations individuelles
« d'appréciation de substances » et sur les autres perceptions subjectives du médicament.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de la pulvérisation nasale de Spravato ont été évaluées dans cinq études
cliniques de Phase 3 chez des patients adultes (âgés de 18 à 86 ans) présentant une dépression
résistante selon les critères du DSM-5 définissant un épisode dépressif caractérisé et non répondeurs à
au moins deux traitements antidépresseurs (AD) oraux, administrés à une dose et pendant une durée
adéquates, dans l'épisode dépressif caractérisé en cours. 1 833 patients adultes ont été recrutés, parmi
lesquels 1 601 ont été exposés à Spravato.
L'efficacité et la sécurité de Spravato en solution pour pulvérisation nasale ont été évaluées dans deux
études cliniques de Phase 3 chez des patients adultes (âgés de 18 à 64 ans) présentant un épisode
dépressif caractérisé modéré à sévère (score MADRS total > 28), et ayant répondu par l'affirmative
aux questions du Mini Entretien Neuropsychiatrique International (MINI ­ Mini International
Neuropsychiatric Interview) B3 (« Avez-vous pensé [même momentanément] à vous blesser ou à vous
faire du mal, avec au moins une légère intention de mourir ou conscience que vous pourriez en mourir
ou avez-vous pensé au suicide [c'est-à-dire à vous tuer ?] ») et B10 (« Avez-vous eu l'intention de
passer à l'acte et de vous tuer au cours des dernières 24 heures ? »). 456 patients ont été recrutés,
parmi lesquels 227 patients ont été exposés à Spravato.
Dépression résistante ­ Études à court terme
Spravato a été évalué dans trois études de Phase 3 à court terme (4 semaines) randomisées, en double
aveugle, contrôlées versus traitement actif, chez des patients présentant une dépression résistante. Les
études TRANSFORM-1 (TRD3001) et TRANSFORM-2 (TRD3002) ont été conduites chez des
adultes (18 à < 65 ans) et l'étude TRANSFORM-3 (TRD3005) a été conduite chez des adultes âgés de
65 ans. Les patients des études TRD3001 et TRD3002 ont débuté le traitement par Spravato 56 mg
plus un nouvel AD oral en prise quotidienne ou un nouvel AD oral en prise quotidienne plus placebo
en pulvérisation nasale au jour 1. Les doses de Spravato ont été maintenues à 56 mg ou ajustées à
84 mg ou en correspondance au placebo en pulvérisation nasale administrés deux fois par semaine
durant une phase d'induction en double aveugle de 4 semaines. Les doses de Spravato de 56 mg ou
84 mg étaient fixes dans l'étude TRD3001 et flexibles dans l'étude TRD3002. Dans l'étude TRD3005,
les patients ( 65 ans) ont débuté le traitement par Spravato 28 mg plus un nouvel AD oral en prise
quotidienne ou un nouvel AD oral en prise quotidienne plus placebo en pulvérisation nasale (jour 1).
Les doses de Spravato ont été ajustées à une dose de 56 mg ou 84 mg ou en correspondance au
placebo en pulvérisation nasale correspondant administré deux fois par semaine durant une phase
d'induction en double aveugle de 4 semaines. Dans les études de doses flexibles, TRD3002 et
TRD3005, l'augmentation de la dose de Spravato était basée sur le jugement clinique et la dose
pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à
libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) était initié en ouvert au jour 1 dans toutes les
études. Le choix du nouvel AD oral était effectué par l'investigateur sur la base des antécédents
thérapeutiques du patient. Dans toutes les études à court-terme, le critère d'efficacité principal était la
modification du score total MADRS de l'inclusion au jour 28.
Les caractéristiques démographiques et de la maladie des patients à l'inclusion dans les études
TRD3002, TRD3001, et TRD 3005 sont présentées dans le Tableau 4.
Caractéristiques démographiques à l'inclusion des études TRD3002, TRD3001,
et TRD 3005 (ensemble d'analyse intégral)
Etude TRD3002
Etude TRD3001
Etude TRD3005
(N=223)
(N=342)
(N=137)
Age, années
Médiane (Intervalle)
47,0 (19 ; 64)
47,0 (18 ; 64)
69,0 (65 ; 86)
Sexe, n (%)
Homme
85 (38,1%)
101 (29,5%)
52 (38,0%)
Femme
138 (61,9%)
241 (70,5%)
85 (62,0%)
Origine ethnique, n (%)
Blanc
208 (93,3%)
262 (76,6%)
130 (94,9%)
Noir ou Afro-Américain
11 (4,9%)
19 (5,6%)
--
AD oraux antérieurs avec non-réponse (i.e., échec d'antidépresseurs)
Nombre d'antidépresseurs spécifiques, n (%)
2
136 (61,0%)
167 (48,8%)
68 (49,6%)
3 ou plus
82 (36,8%)
167 (48,8%)
58 (42,3%)
AD oral nouvellement initié à la randomisation, n (%)
IRSN
152 (68,2%)
196 (57,3%)
61 (44,5%)
ISRS
71 (31,8%)
146 (42,7%)
76 (55,5%)
Sorti de l'étude (quelle que
30/227 (13,2%)
31/346 (9,0%)
16/138 (11,6%)
soit la raison), n/N (%)
Dans l'étude à dose flexible TRD3002, au jour 28, 67% des patients randomisés dans le groupe
Spravato prenaient 84 mg. Dans l'étude TRD3002, eskétamine plus un nouvel AD oral ont été
associés à une supériorité statistique et cliniquement significative comparativement à un nouvel AD
oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus
placebo en pulvérisation nasale (Tableau 5) et une réduction des symptômes a été observée dès
24 heures post-administration.
Dans l'étude TRD3001, un effet du traitement cliniquement significatif sur la modification des scores
totaux MADRS entre l'inclusion et la fin de la phase d'induction de 4 semaines a été observé en
faveur de Spravato plus un nouvel AD oral par comparaison à un nouvel AD oral (ISRN : duloxétine,
venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation
nasale (Tableau 5). Dans l'étude TRD3001, l'effet du traitement pour le groupe Spravato 84 mg plus
AD oral par rapport au groupe AD oral plus placebo n'était pas statistiquement significatif.
Dans l'étude TRD3005, au jour 28, 64% des patients randomisés dans le groupe Spravato prenaient
84 mg, 25% prenaient 56 mg et 10% 28 mg. Dans l'étude TRD3005, un effet du traitement
cliniquement significatif mais pas statistiquement significatif sur la modification des scores totaux
MADRS entre l'inclusion et la fin de la phase d'induction de 4 semaines a été observé en faveur de
Spravato plus un nouvel AD oral par comparaison à un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine,
venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation
nasale (Tableau 5). Les analyses des sous-groupes montrent une efficacité limitée dans la population
âgée de plus de 75 ans.
Résultats du critère principal d'efficacité pour la modification du score total
MADRS dans les essais cliniques de 4 semaines (BOCF (Baseline Observation
Carried Forward) ANCOVA*)
Modification
de la MMC
Score
entre
Différence
N° de
Groupe de
Nombre de
moyen à
l'inclusion et
de MMC
l'étude
traitement§
patients
l'inclusion
la fin de la
(IC à 95%)
(ET)
Semaine 4
(ES)
Spravato
-4,3
115
37,4 (4,8)
-18,9 (1,3)
56 mg + AD oral
(-7,8, -0,8)#
Spravato
-1,2
TRD3001
114
37,8 (5,6)
-16,2 (1,3)
84 mg + AD oral
(-4,7, 2,3)#
AD oral + placebo en
113
37,5 (6,2)
-14,7 (1,3)
pulvérisation nasale
Spravato (56 mg ou
-3,5
114
37,0 (5,7)
-17,7 (1,3)
84 mg) + AD oral
(-6,7, -0,3)
TRD3002
AD oral + placebo en
109
37,3 (5,7)
-14,3 (1,3)
pulvérisation nasale
Spravato (28 mg,
-2,9
56 mg ou
72
35,5 (5,9)
-10,1 (1,7)
TRD3005
(-6,5, 0,6)#
84 mg) + AD oral
( 65 ans)
AD oral + placebo en
65
34,8 (6,4)
-6,8 (1,7)
pulvérisation nasale
ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ;
AD = antidépresseur
*
Analyse ANCOVA, avec report de l'observation de référence, ce qui signifie que pour un patient qui
arrête le traitement, on suppose que son niveau de dépression revient au niveau de référence (à savoir, le
niveau de dépression est le même qu'avant le traitement)
§
eskétamine ou placebo administré par voie nasale ; AD oral = un nouvel AD (IRSN : duloxétine,
venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline)
Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) de la moyenne des
moindres carrés par rapport à l'inclusion
Groupe de traitement qui était supérieur de manière statistiquement significative à AD oral + placebo en
pulvérisation nasale
#
Estimation non biaisée de la médiane (c'est-à-dire combinaison pondérée des MMC de la différence par
rapport à AD oral + placebo en pulvérisation nasale), et intervalle de confiance flexible à 95%
Taux de réponse et de rémission
La réponse était définie comme une réduction 50% du score total MADRS par rapport à l'inclusion
dans la phase d'induction. Sur la base de la réduction du score total MADRS par rapport à l'inclusion,
la proportion de patients dans les études TRD3001, TRD3002 et TRD3005 ayant obtenu une réponse à
Spravato plus AD oral était supérieure à celle observée pour l'AD oral plus placebo en pulvérisation
nasale tout au long de la phase d'induction en double aveugle de 4 semaines (Tableau 6).
La rémission était définie comme un score total MADRS 12. Dans l'ensemble des trois études, une
proportion supérieure de patients traités par Spravato plus AD oral était en rémission à la fin de la
phase d'induction en double aveugle de 4 semaines comparativement à ceux recevant l'AD oral plus
placebo en pulvérisation nasale (Tableau 6).
Taux de réponse et de rémission dans les essais cliniques de 4 semaines sur la
base des données BOCF*
Nombre de patients (%)
Taux de réponse
Taux de
rémission
N° de
Groupe de 24 heures Semaine
Semaine
Semaine
Semaine
Semaine
l'étude
traitement§
1
2
3
4
4
Spravato
20
21
29
52
61
40
56 mg + AD
(17,4%)
(18,3%)
(25,2%)
(45,2%)
(53,0%)
(34,8%)
oral
Spravato
17
16
25
33
52
38
84 mg + AD
TRD3001
(14,9%)#
(14,0%)
(21,9%)
(28,9%)
(45,6%)
(33,3%)
oral
AD oral +
placebo en
8
5
15
25
42
33
pulvérisation
(7,1%)
(4,4%)
(13,3%)
(22,1%)
(37,2%)
(29,2%)
nasale
Spravato
56 mg ou
18
15
29
54
70
53
84 mg + AD
(15,8%)
(13,2%)
(25,4%)
(47,4%)
(61,4%)
(46,5%)
oral
TRD3002
AD oral +
placebo en
11
13
23
35
52
31
pulvérisation
(10,1%)
(11,9%)
(21,1%)
(32,1%)
(47,7%)
(28,4%)
nasale
TRD3005 Spravato
( 65 ans) 28 mg,
4
4
9
17
11
56 mg ou
ND
(5,6%)
(5,6%)
(12,5%)
(23,6%)
(15,3%)
84 mg + AD
oral
AD oral +
placebo en
3
8
8
8
4
ND
pulvérisation
(4,6%)
(12,3%)
(12,3%)
(12,3%)
(6,2%)
nasale
AD = antidépresseur ; ND = non disponible
*
Projection avec report de l'observation de référence, ce qui signifie que pour un patient qui arrête le
traitement, on suppose que son niveau de dépression revient au niveau de référence (à savoir, le niveau de
dépression est le même qu'avant le traitement).
§
Spravato ou placebo administré par voie nasale ; AD oral = un nouvel AD (IRSN : duloxétine, venlafaxine
à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline)
La réponse était définie comme une réduction 50% du score total MADRS par rapport à l'inclusion
La rémission était définie comme un score total MADRS 12
#
La première dose était Spravato 56 mg + AD oral
Dépression résistante­ Études à long terme
Étude de prévention des rechutes
Le maintien de l'efficacité du traitement antidépresseur a été démontré dans un essai de prévention des
rechutes. L'étude SUSTAIN-1 (TRD3003) était une étude de prévention des rechutes, à long terme,
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif, avec groupes parallèles,
multicentrique. Le critère principal d'évaluation de la prévention des rechutes dépressives a été mesuré
selon le délai avant rechute. Un total de 705 patients a été recruté : 437 recrutés directement ;
150 transférés de l'étude TRD3001 et 118 transférés de l'étude TRD3002. Les patients recrutés
directement ont reçu Spravato (56 mg ou 84 mg deux fois par semaine) plus un AD oral dans une
phase d'induction en ouvert de 4 semaines. A la fin de la phase d'induction en ouvert, 52% des
patients étaient en rémission (score total MADRS 12) et 66% des patients étaient répondeurs
Rémission stable
Les patients en rémission stable ayant poursuivi le traitement par Spravato plus AD oral ont présenté
un délai avant rechute des symptômes dépressifs plus long, de manière statistiquement significative,
comparativement aux patients ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à
libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en pulvérisation nasale (Figure 1).
La rechute était définie comme un score total MADRS 22 pendant 2 semaines consécutives ou une
hospitalisation pour une aggravation de la dépression ou tout autre événement cliniquement pertinent
indicateur d'une rechute. Le délai médian avant rechute dans le groupe recevant un nouvel AD oral
(IRSN : duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo
pulvérisation nasale était de 273 jours, tandis que le délai médian n'a pas pu être estimé pour Spravato
plus AD oral, car ce groupe n'a jamais atteint un taux de rechute de 50%.
(ensemble d'analyse intégral)
Pour les patients en rémission stable, le taux de rechute basé sur les estimations de Kaplan-Meier au
cours des périodes de suivi de 12 et 24 semaines en double aveugle, était respectivement de 13% et
32% dans le groupe Spravato et de 37% et 46% dans le groupe placebo en pulvérisation nasale.
Réponse stable
Les résultats d'efficacité étaient également similaires pour les patients présentant une réponse stable
ayant poursuivi le traitement par Spravato plus AD oral ; les patients ont présenté un délai avant
rechute des symptômes dépressifs plus long, de manière statistiquement significative,
comparativement aux patients ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN : duloxétine, venlafaxine à
libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus le placebo en pulvérisation nasale
(Figure 2). Le délai médian avant rechute dans le groupe ayant reçu un nouvel AD oral (IRSN :
duloxétine, venlafaxine à libération prolongée ; ISRS : escitalopram, sertraline) plus placebo en
pulvérisation nasale (88 jours) était plus court que dans le groupe Spravato plus AD oral (635 jours).
l'étude TRD3003 (ensemble d'analyse intégral)
Pour les patients présentant une réponse stable, le taux de rechute basé sur les estimations de
Kaplan-Meier au cours des périodes de suivi de 12 et 24 semaines en double aveugle, était
respectivement de 21% et 21% dans le groupe Spravato et de 47% et 56% dans le groupe placebo en
pulvérisation nasale.
Le recrutement dans l'étude TRD3003 s'est échelonné sur environ 2 ans. La phase d'entretien a été de
durée variable et s'est poursuivie jusqu'à ce que chaque patient présente une rechute des symptômes
dépressifs ou arrête pour toute autre raison, ou jusqu'à ce qu'il soit mis fin à l'étude, le nombre
d'événements de rechute requis ayant été atteint. Le nombre d'expositions a été influencé par l'arrêt de
l'étude à un nombre prédéterminé de rechutes sur la base de l'analyse intermédiaire. Après une
période initiale de 16 semaines de traitement par Spravato plus AD oral, la durée médiane d'exposition
à Spravato dans la phase d'entretien était de 4,2 mois (intervalle : 1 jour à 21,2 mois) chez les patients
traités par Spravato (rémission stable et réponse stable). Dans cette étude, 31,6% des patients ont reçu
Spravato pendant plus de 6 mois et 7,9% des patients ont reçu Spravato pendant plus d'1 an dans la
phase d'entretien.
Fréquence d'administration
La fréquence d'administration utilisée la majorité du temps durant la phase d'entretien est présentée
dans le Tableau 7. Parmi les patients randomisés pour recevoir Spravato, 60% ont reçu la dose de
84 mg et 40% ont reçu la dose de 56 mg.
Fréquence d'administration utilisée la majorité du temps ; phase d'entretien
(étude TRD3003)
Rémission stable
Répondeurs stables
AD oral +
AD oral +
placebo en
placebo en
Spravato +
pulvérisation
Spravato +
pulvérisation
AD oral
nasale
AD oral
nasale
(N=90)
(N=86)
(N=62)
(N=59)
Fréquence d'administration utilisée la majorité du temps
Chaque semaine
21 (23,3%)
27 (31,4%)
34 (54,8%)
36 (61,0%)
Une semaine sur deux
62 (68,9%)
48 (55,8%)
21 (33,9%)
19 (32,2%)
Chaque semaine ou une
7 (7,8%)
11 (12,8%)
7 (11,3%)
4 (6,8%)
semaine sur deux
Dépression résistante ­ Etude à court terme chez les patients japonais
L'efficacité de Spravato a également été évaluée dans une étude à court terme (4 semaines),
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus substance active, (étude TRD2005) chez 202 patients
japonais adultes présentant une dépression résistante. Les patients ont reçu 4 semaines de traitement
(phase d'induction) par Spravato à dose fixe de 28 mg, 56 mg, 84 mg ou un placebo en pulvérisation
nasale tout en poursuivant l'antidépresseur oral en cours. Le critère d'efficacité principal était la
modification du score total MADRS entre l'inclusion et le jour 28. Les caractéristiques
démographiques et de la maladie des patients à l'inclusion étaient similaires entre les groupes recevant
Spravato plus l'antidépresseur et celui recevant le placebo en pulvérisation nasale plus
l'antidépresseur.
Dans l'étude TRD2005, aucune différence statistiquement significative dans la variation du score total
MADRS entre l'inclusion et la fin de la phase d'induction de 4 semaines n'a été observée pour aucune
des doses étudiées de Spravato plus antidépresseur oral par rapport à antidépresseur oral plus placebo
en pulvérisation nasale (Tableau 8).
Tableau 8 : Résultats du critère principal d'efficacité pour la variation du score total MADRS
pour l'étude TRD2005 de 4 semaines chez les patients japonais (modèle mixte à
mesures répétées)
Modification
de la MMC
Score moyen entre
Différence de
Nombre de
Groupe de traitement
à l'inclusion
l'inclusion et MMC (IC à
patients
(écart type)
la fin de la
90 %),#
Semaine 4
(ES)
-1,0
Spravato 28 mg + AD oral
41
38,4 (6,1)
-15,6 (1,8)
-5,77 ; 3,70
0,6
Spravato 56 mg + AD oral
40
37,9 (5,4)
-14,0 (1,9)
-4,32 ; 5,47
-0,9
Spravato 84 mg + AD oral
41
35,9 (5,3)
-15,5 (1,8)
-5,66 ; 3,83
AD oral + placebo en pulvérisation
80
37,7 (5,7)
-14,6 (1,3)
nasale
ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ;
AD = antidépresseur.
Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) dans la variation de la
moyenne des moindres carrés par rapport à l'inclusion.
#
L'intervalle de confiance est basé sur l'ajustement de Dunnett.
L'efficacité de Spravato a également été évaluée dans une étude à court terme (4 semaines),
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus substance active, (étude TRD3006) chez 252 patients
adultes (224 patients chinois, 28 patients non chinois) présentant une dépression résistante.
Les patients ont reçu 4 semaines de traitement (phase d'induction) par Spravato à dose flexible (56 mg
ou 84 mg) ou un placebo en pulvérisation nasale, en plus d'un antidépresseur oral nouvellement initié.
Le critère d'efficacité principal était la modification du score total MADRS entre l'inclusion et le
jour 28. Les caractéristiques démographiques et de la maladie des patients à l'inclusion étaient
similaires entre les groupes recevant Spravato plus l'antidépresseur et celui recevant le placebo en
pulvérisation nasale plus l'antidépresseur.
Dans l'étude TRD3006, aucune différence statistiquement significative dans la variation du score total
MADRS entre l'inclusion et la fin de la phase d'induction de 4 semaines n'a été observée pour
Spravato plus antidépresseur oral par rapport à antidépresseur oral plus placebo en pulvérisation nasale
(Tableau 9).
Tableau 9: Résultats du critère principal d'efficacité pour la variation du score total MADRS
pour l'étude TRD3006 de 4 semaines (modèle mixte à mesures répétées)
Modification
de la MMC
Score moyen entre
Différence de
Nombre de
Groupe de traitement
à l'inclusion
l'inclusion et MMC (IC à
patients#
(écart type)
la fin de la
95 %)
Semaine 4
(ES)
Tous les patients
-2,0
Spravato (56 mg or 84 mg) + AD oral
124
36,5 (5,21)
-11,7 (1,09)
-4,64; 0,55
AD oral + placebo en pulvérisation
126
35,9 (4,50)
-9,7 (1,09)
nasale
Population chinoise
-0,7
Spravato (56 mg or 84 mg) + AD oral
110
36,2 (5,02)
-8,8 (0,95)
-3,35; 1,94
AD oral + placebo en pulvérisation
112
35,9 (4,49)
-8,1 (0,95)
nasale
ET = écart type ; ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ;
AD = antidépresseur.
#
Deux patients n'ont pas reçu d'AD oral et n'ont pas été inclus dans l'analyse de l'efficacité.
Différence (Spravato + AD oral moins AD oral + placebo en pulvérisation nasale) dans la variation de la
moyenne des moindres carrés par rapport à l'inclusion.
Traitement aigu à court terme d'une urgence psychiatrique au cours de l'épisode dépressif caractérisé
Spravato a été évalué dans deux études identiques de phase 3 à court terme (4 semaines) randomisées,
en double aveugle, multicentriques, contrôlées versus placebo, Aspire I (SUI3001) et Aspire II
(SUI3002) chez des patients adultes présentant un épisode dépressif caractérisé modéré à sévère (score
MADRS total >28) et ayant répondu par l'affirmative aux questions MINI B3 (« Avez-vous pensé
[même momentanément] à vous blesser ou à vous faire du mal, avec au moins une légère intention de
mourir ou conscience que vous pourriez en mourir ou avez-vous pensé au suicide [c'est-à-dire à vous
tuer ?] ») et B10 (« Avez-vous eu l'intention de passer à l'acte et de vous tuer au cours des dernières
24 heures ? »). Dans ces études, les patients ont reçu un traitement par Spravato 84 mg ou placebo en
solution pour pulvérisation nasale deux fois par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients ont
reçu une prise en charge standard, comprenant une hospitalisation initiale et un traitement par
antidépresseur (AD) oral récemment initié ou optimisé (AD en monothérapie ou AD plus thérapie de
Les caractéristiques initiales démographiques et les caractéristiques de la maladie des patients des
études SUI3001 et SUI3002 étaient similaires entre les groupes Spravato associé à une prise en charge
standard ou placebo en pulvérisation nasale associé à une prise en charge standard. L'âge médian des
patients était de 40 ans (18 à 64 ans), 61 % étaient des femmes ; 73 % d'origine ethnique blanche et
6 % d'origine ethnique noire ; et 63 % des patients ont rapporté au moins une tentative de suicide
précédente. Avant d'entrer dans l'étude, 92 % des patients étaient sous traitement antidépresseur.
Pendant l'étude, dans le cadre de la prise en charge standard, 40 % des patients ont reçu des AD en
monothérapie, 54 % des patients ont reçu des AD plus thérapie de potentialisation, et 6 % ont reçu les
deux, AD en monothérapie/AD plus thérapie de potentialisation.
Le critère principal d'efficacité était la réduction des symptômes de l'épisode dépressif caractérisé tel
que mesuré par la variation du score total MADRS entre l'initiation et 24 heures après la première
dose (Jour 2).
Dans les études SUI3001 et SUI3002, Spravato associé à une prise en charge standard a démontré une
supériorité statistique au niveau du critère principal d'efficacité par rapport au placebo en pulvérisation
nasale associé à une prise en charge standard (voir Tableau 10).
Principaux résultats d'efficacité concernant la variation, par rapport à l'initiation,
du score MADRS total, 24 heures après la première dose (études SUI3001 et SUI3002)
(ANCOVA BOCF*)
Variation
moyenne
(MC)
par
rapport
à
Score
l'initiation à Différence
moyen
24
heures moyenne
Nombre
à
après
la (MC)
de
l'initiation
première
N° de l'étude. Groupe de traitement
patients
(ET)
dose (ES)
(IC À95 %)§
-3,7
Spravato 84 mg + prise en
112
41,2 (5,87)
-15,7 (1,05)
(-6,41 ; -0,92)¶
charge standard
Étude 1
P=0,006
(SUI3001)
Placebo en pulvérisation
nasale + prise en charge
112
41,0 (6,29)
-12,1 (1,03)
­
standard
-3,9
Spravato 84 mg + prise en
114
39,5 (5,19)
-15,9 (1,02)
(-6,65 ; -1,12)¶
charge standard
Étude 2
P=0,006
(SUI3002)
Placebo en pulvérisation
nasale + prise en charge
113
39,9 (5,76)
-12,0 (1,06)
­
standard
Spravato 84 mg + prise en
-3,8
226
40,3 (5,60)
-15,8 (0,73)
charge standard
(-5,69 ; -1,82)
Études 1 et
2 regroupées Placebo en pulvérisation
nasale + prise en charge
225
40,4 (6,04)
-12,1 (0,73)
­
standard
ET = écart-type ; ES = erreur standard ; moyenne MC = moyenne des moindres carrés ; IC, intervalle de confiance.
*
Analyse ANCOVA avec report de l'observation initiale : Dans SUI3001, 2 patients (1 patient dans chaque
groupe) n'ont pas eu le score MADRS total au Jour 2 (24 heures après la première dose) et dans SUI3002,
6 patients (4 patients sous eskétamine et 2 patients sous placebo) n'ont pas eu le score MADRS total au Jour 2
(24 heures après la première dose). Pour ces patients, on suppose que le niveau de dépression revient au niveau
de référence (c.-à-d. le niveau de dépression est le même qu'au début du traitement) et les scores MADRS totaux
à l'initiation ont été reportés pour l'analyse
Eskétamine ou placebo administré par voie nasale
§
Différence (Spravato + prise en charge standard moins placebo en pulvérisation nasale + prise en charge
standard) pour la variation moyenne des moindres carrés par rapport à l'initiation
¶
Groupes de traitement qui étaient statistiquement et significativement supérieurs au placebo en pulvérisation
nasale + prise en charge standard
Les différences de traitements (IC à 95 %) dans la variation du score total MADRS entre l'initiation et
le jour 2 (24 heures après la première dose) entre Spravato associé à une prise en charge standard et
placebo associé à une prise en charge standard étaient de -4,70 (-7,16 ; -2,24) pour la sous-population
ayant rapporté une tentative de suicide précédente (N=284) et de -2,34 (-5,59 ; 0,91) pour la sous-
population n'ayant pas rapporté de tentative de suicide précédente (N=166).
Évolution dans le temps de la réponse au traitement
Dans les deux études SUI3001 et SUI3002, une différence liée au traitement par Spravato par rapport
au placebo a été observée à partir de 4 heures. Entre 4 heures et le Jour 25, fin de la phase de
traitement, tant le groupe Spravato que le groupe placebo ont continué à s'améliorer ; la différence
entre les groupes jusqu'au Jour 25 a globalement persisté, mais n'a pas semblé augmenter au fil du
temps. La Figure 3 illustre l'évolution au cours du temps du critère principal d'efficacité soit la
variation du score total MADRS en utilisant les données combinées des études SUI3001 et SUI3002.
total au fil du temps dans SUI3001 et SUI3002* (données combinées, ensemble
d'analyse de la sécurité d'emploi) ­ ANCOVA BOCF
V
a
r
i
a
t
i
o
n
p
a
r
r
a
p
p
o
r
t
à
l
'
i
n
i
t
i
a
t
i
o
n
SPRAVATO + traitement recommandé
Placebo + traitement recommandé
*
Remarque : Dans ces études, après la première dose, une seule réduction de la posologie de Spravato à 56 mg
a été autorisée pour les patients présentant une mauvaise tolérance à la posologie de 84 mg. Une réduction de
la posologie de Spravato, de 84 mg à 56 mg, deux fois par semaine a été effectuée chez environ 16 % des
patients.
Taux de rémission
Dans les études de phase 3, le pourcentage de patients ayant obtenu une rémission (score total MADRS
12 à tout moment pendant l'étude) était plus élevé dans le groupe Spravato + prise en charge standard
que dans le groupe placebo + prise en charge standard à chaque mesure pendant la phase de traitement
en double aveugle de 4 semaines (Tableau 11).
Les patients ayant obtenu une rémission de l'épisode dépressif caractérisé
; phase de
traitement en double aveugle ; ensemble complet d'analyse de l'efficacité
Études regroupées
SUI3001
SUI3002
(SUI3001 et SUI3002)
Spravato
Placebo +
Placebo + Spravato + Placebo +
+ prise
Spravato +
prise en
prise en
prise en
prise en
en
prise en charge
charge
charge
charge
charge
charge
standard
standard
standard
standard
standard
standard
112
112
113
114
225
226
Jour 1, 4 heures après la
première dose
Patients avec une
12
9 (8,0 %)
4 (3,5 %) 12 (10,5 %) 13 (5,8 %) 24 (10,6 %)
rémission de l'EDC
(10,7 %)
Jour 2, 24 heures après
la première dose
Patients avec une
21
10 (8,9 %)
12 (10,6 %) 25 (21,9 %) 22 (9,8 %) 46 (20,4 %)
rémission de l'EDC
(18,8 %)
Jour 25 (pré-dose)
Patients avec une
46
38 (33,9 %)
31 (27,4 %) 49 (43,0 %) 69 (30,7 %) 95 (42,0 %)
rémission de l'EDC
(41,1 %)
Jour 25 (4 heures après
la dose)
Patients avec une
60
42 (37,5 %)
42 (37,2 %) 54 (47,4 %) 84 (37,3 %) 114 (50,4 %)
rémission de l'EDC
(53,6 %)
EDC = épisode dépressif caractérisé
Remarque : La rémission est basée sur un score total MADRS de 12. Les patients qui n'ont pas rempli ces critères
ou qui ont interrompu avant la mesure pour quelque raison que ce soit ne sont pas considérés en rémission.
Effets sur la suicidalité
Dans l'ensemble, les patients des deux groupes de traitement ont présenté une amélioration de la
sévérité de la suicidalité, mesurée par l'échelle révisée de l'Impression Clinique Globale ­ sévérité de
la suicidalité - (Clinical Global Impression ­ Severity of Suicidality ­ revised / CGI-SS-r) au critère
d'évaluation à 24 heures, malgré l'absence d'une différence statistiquement significative entre les
groupes de traitement.
L'efficacité à long terme de Spravato dans la prévention du suicide n'a pas été établie.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Spravato pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants dans un ou
plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de 84 mg d'eskétamine administrés en pulvérisation nasale est
d'environ 48%.
L'eskétamine est rapidement absorbée par la muqueuse nasale après administration nasale et elle peut
être mesurée dans le plasma dans les 7 minutes suivant une dose de 28 mg. Le délai nécessaire pour
atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) est généralement de 20 à 40 minutes après la
dernière pulvérisation nasale d'une session de traitement (voir rubrique 4.2).
Le profil pharmacocinétique de l'eskétamine est similaire après l'administration d'une dose unique et
de doses répétées, sans accumulation dans le plasma lorsque l'eskétamine est administrée deux fois
par semaine.
Distribution
Le volume de distribution moyen à l'équilibre de l'eskétamine administrée par voie intraveineuse est
de 709 L.
La proportion de la concentration totale d'eskétamine qui est liée à des protéines dans le plasma
humain est en moyenne de 43 à 45%. Le degré de liaison de l'eskétamine aux protéines plasmatiques
ne dépend pas de la fonction hépatique ou rénale.
L'eskétamine n'est pas un substrat des transporteurs P-glycoprotéine (P-gp ; protéine de résistance
multi-médicamenteuse 1), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), ou du transporteur
d'anions organiques (OATP) 1B1, ou OATP1B3. L'eskétamine n'inhibe pas ces transporteurs ni les
protéines d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1) et MATE2-K, ni le transporteur
de cations organiques 2 (OCT2), OAT1, ou OAT3.
Biotransformation
L'eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La principale voie métabolique de l'eskétamine
dans les microsomes hépatiques humains est la N-déméthylation pour former la noreskétamine. Les
principales enzymes du cytochrome P450 (CYP) responsables de la N-déméthylation de l'eskétamine
sont le CYP2B6 et le CYP3A4. D'autres enzymes du CYP, incluant les CYP2C19 et CYP2C9, y
contribuent dans une mesure nettement plus faible. La noreskétamine est ensuite métabolisée par des
voies dépendantes du CYP en d'autres métabolites, dont certains subissent une glucuronidation.
Élimination
La clairance moyenne de l'eskétamine administrée par voie intraveineuse était d'environ 89 L/heure.
Une fois la Cmax atteinte après administration nasale, la baisse des concentrations d'eskétamine dans le
plasma a été rapide pendant les premières heures, puis plus progressive. La demi-vie terminale
moyenne après administration sous forme de pulvérisation nasale était généralement comprise entre 7
et 12 heures.
Après administration intraveineuse d'eskétamine marquée par un isotope radioactif, environ 78% et
2% de la radioactivité administrée étaient respectivement retrouvés dans les urines et les fèces. Après
administration orale d'eskétamine marquée par un isotope radioactif, environ 86% et 2% de la
radioactivité administrée étaient respectivement retrouvés dans les urines et les fèces. La radioactivité
retrouvée consistait essentiellement en des métabolites de l'eskétamine. Pour les voies
d'administration intraveineuse et orale, < 1% de la dose était excrété dans l'urine sous forme de
médicament inchangé.
Linéarité/non-linéarité
L'exposition à l'eskétamine augmente en fonction de la dose de 28 mg à 84 mg. L'augmentation des
valeurs de Cmax et ASC étaient sensiblement proportionnelle à la dose entre 56 mg et 84 mg tandis que
ce n'était pas le cas entre la dose de 28 mg et 56 ou 84 mg.
Effets des autres médicaments sur l'eskétamine
Inhibiteurs des enzymes hépatiques
Le prétraitement de sujets sains par la ticlopidine orale, un inhibiteur de l'activité du CYP2B6
hépatique, (250 mg deux fois par jour pendant 9 jours avant l'administration d'eskétamine et le jour de
son administration) n'a aucun effet sur la Cmax de l'eskétamine administrée par pulvérisation nasale.
L'ASC de l'eskétamine a été augmentée d'environ 29 %. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a
pas été affectée par le prétraitement par la ticlopidine.
Le prétraitement par la clarithromycine orale, un inhibiteur de l'activité du CYP3A4 hépatique,
(500 mg deux fois par jour pendant 3 jours avant l'administration d'eskétamine et le jour de son
administration) augmente les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'eskétamine administrée par
voie nasale de respectivement 11 % et 4 % environ. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a pas été
affectée par le prétraitement par la clarithromycine.
Inducteurs des enzymes hépatiques
Le prétraitement par la rifampicine orale, un puissant inducteur de l'activité de nombreux cytochromes
hépatiques tels que CYP3A4 et CYP2B6, (600 mg par jour pendant 5 jours avant l'administration de
l'eskétamine) a diminué les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'eskétamine administrée par
pulvérisation nasale de respectivement 17 % et 28 % environ.
Autres produits administrés par pulvérisation nasale
Le prétraitement de sujets présentant des antécédents de rhinite allergique et préexposés au pollen de
graminées par l'oxymétazoline administrée par pulvérisation nasale (2 pulvérisations de solution à
0,05 % administrées 1 heure avant l'administration nasale de l'eskétamine) a eu des effets mineurs sur
la pharmacocinétique de l'eskétamine.
Le prétraitement de sujets sains par le furoate de mométasone administré par voie nasale (200 µg par
jour pendant 2 semaines avec la dernière dose de furoate de mométasone administrée 1 heure avant
l'administration nasale d'eskétamine) a eu des effets mineurs sur la pharmacocinétique de
l'eskétamine.
Effet de l'eskétamine sur d'autres médicaments
L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines a réduit
l'ASC plasmatique moyenne du midazolam oral (dose unique de 6 mg), un substrat du CYP3A4
hépatique, d'environ 16 %.
L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines n'a pas eu
d'incidence sur l'ASC plasmatique moyenne du bupropion oral (dose unique de 150 mg), un substrat
du CYP2B6 hépatique.
Populations particulières
Personnes âgées (de 65 ans et plus)
La pharmacocinétique de l'eskétamine administrée en pulvérisation nasale a été comparée entre des
sujets âgés mais par ailleurs sains et des adultes sains plus jeunes. Les valeurs moyennes de Cmax et
d'ASC de l'eskétamine produites par une dose de 28 mg étaient supérieures de respectivement 21%
et 18% chez les sujets âgés (de 65 à 81 ans) par rapport aux sujets adultes plus jeunes (de 22 à 50 ans).
Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC de l'eskétamine produites par une dose de 84 mg étaient
supérieures de 67% et de 38% chez les sujets âgés (de 75 à 85 ans) par rapport aux sujets adultes plus
jeunes (de 24 à 54 ans). La demi-vie terminale de l'eskétamine était similaire chez les sujets adultes
âgés et plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Il n'y a aucune expérience clinique avec l'eskétamine administrée en pulvérisation nasale chez des
patients sous dialyse.
Insuffisance hépatique
La Cmax et l'ASC de l'eskétamine produites par des doses de 28 mg étaient similaires entre les sujets
présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A (légère) et les sujets sains. La Cmax et
l'ASC de l'eskétamine étaient supérieures de respectivement 8% et 103% chez les sujets présentant
une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh B (modérée) par rapport aux sujets sains.
Il n'y a aucune expérience clinique avec l'eskétamine administrée en pulvérisation nasale chez des
patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C (sévère) (voir rubriques 4.2 et
4.4).
Origine ethnique
La pharmacocinétique de l'eskétamine administrée en pulvérisation nasale a été comparée entre des
sujets sains asiatiques et caucasiens. Les valeurs moyennes de Cmax et d'ASC plasmatiques produites
par une seule dose de 56 mg d'eskétamine étaient supérieures d'environ 14% et 33%, respectivement,
chez les sujets chinois par rapport aux caucasiens. En moyenne, la Cmax de l'eskétamine était inférieure
de 10% et l'ASC était supérieure de 17% chez les sujets coréens comparativement aux caucasiens.
Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée, elle a inclus des patients japonais
présentant une dépression résistante, en plus de sujets japonais sains. Sur la base de cette analyse, pour
une dose donnée, la Cmax et l'ASC24h plasmatiques de l'eskétamine étaient environ 20 % supérieures
chez les sujets japonais comparativement aux sujets non asiatiques. La demi-vie terminale moyenne de
l'eskétamine dans le plasma des sujets asiatiques était comprise entre 7,1 et 8,9 heures et elle était de
6,8 heures chez les caucasiens.
Sexe et poids corporel
Aucune différence significative dans la pharmacocinétique de l'eskétamine en pulvérisation nasale n'a
été observée due au sexe et au poids corporel total (> 39 à 170 kg) sur la base de l'analyse
pharmacocinétique de population.
Rhinite allergique
La pharmacocinétique d'une dose unique de 56 mg d'eskétamine administrée en pulvérisation nasale
était similaire chez des sujets présentant une rhinite allergique exposés au pollen de graminées et chez
des sujets sains.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité après administration répétée,
génotoxicité, neurotoxicité, toxicité de la fonction de reproduction et sur le potentiel cancérigène,
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études chez l'animal avec la kétamine ont
montré des signes de neurotoxicité pour le développement. L'existence d'effets neurotoxiques
potentiels de l'eskétamine sur les foetus en développement ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.6).
Génotoxicité
L'eskétamine ne s'est pas révélée mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test d'Ames.
Des effets génotoxiques avec l'eskétamine ont été observés dans un test de dépistage sur micronoyau
in vitro en présence d'une activation métabolite. Toutefois, l'eskétamine administrée par voie
Toxicité de la reproduction
Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal portant sur la kétamine administrée par
voie nasale chez des rats, la descendance n'a pas été affectée de manière défavorable en présence
d'une toxicité maternelle à des doses entraînant une exposition jusqu'à 6 fois supérieure à l'exposition
humaine, selon les valeurs de l'ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal
portant sur la kétamine administrée par voie nasale chez des lapins, des malformations squelettiques
ont été observées et le poids corporel foetal était réduit à des doses toxiques pour la mère. L'exposition
chez les lapins se situait dans la région de l'exposition humaine, selon les valeurs de l'ASC.
Des études publiées menées chez l'animal (y compris chez le primate) à des doses entraînant une
anesthésie légère à modérée démontrent que l'utilisation d'agents anesthésiques pendant la période de
croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules dans le cerveau en
développement, pouvant être associée à des troubles cognitifs prolongés. La signification clinique de
ces observations non cliniques n'est pas connue.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Acide citrique monohydraté
Édétate disodique
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle. Le flacon rempli et bouché est
assemblé sous forme d'un dispositif pour pulvérisation nasale activé manuellement. Le dispositif
délivre deux pulvérisations.
Dans chaque boîte, chaque dispositif est conditionné individuellement dans un blister.
Boites de 1, 2, 3, ou 6 dispositifs pour pulvérisation nasale et conditionnements multiples contenant 12
dispositifs pour pulvérisation nasale (4 boîtes de 3) ou 24 dispositifs pour pulvérisation nasale
(8 boîtes de 3).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgium
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1410/001 (boîte contenant 1 dispositif pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/002 (boîte contenant 2 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/003 (boîte contenant 3 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/004 (boîte contenant 6 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/005 (boîte contenant 24 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/006 (boîte contenant 12 dispositifs pour pulvérisation nasale)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 Décembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale spéciale et restreinte (voir Annexe I : Résumé des
Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de Spravato dans chaque État membre (EM), le titulaire de l'autorisation de mise
sur le marché (AMM) doit convenir du contenu et du format du
matériel éducationnel (ME) et du
programme d'accès restreint (PAR), y compris des supports de communication, des modalités de
distribution et tout autre aspect du programme avec l'autorité compétente nationale (ACN).
Le titulaire de l'AMM doit s'assurer que dans chaque Etat Membre où Spravato est commercialisé, un
PAR est mis en oeuvre pour prévenir/réduire les risques importants identifiés d'abus de médicaments.
Spravato est destiné à être auto-administré par le patient sous la surveillance directe d'un professionnel
de santé, et doit être distribué aux établissements de santé où l'administration se déroule, comme
convenu au niveau de l'Etat Membre, sur la base des exigences légales locales et/ou des systèmes de
santé locaux. Lorsque l'administration est destinée à des patients ambulatoires, elle doit être réservée
uniquement à un environnement dans lequel le patient fait l'objet d'un suivi approprié.
Le matériel éducationnel suivant doit être fourni aux professionnels de santé (avec enregistrement de
l'accusé de réception) :
o
Le guide du professionnel de santé, visant à anticiper les risques d'états dissociatifs
transitoires et de troubles de la perception, d'abus de drogues, de troubles de la conscience et
d'augmentation de la pression artérielle, doit comporter une référence adéquate à la sécurité du
patient et souligner ce qui suit :
Tous les patients doivent être surveillés en conséquence après l'administration de
Spravato jusqu'à ce qu'ils soient considérés comme cliniquement stables et en mesure de
quitter l'établissement de santé ;
Chez les patients présentant des affections cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement
significatives ou instables, Spravato doit être administré dans un environnement clinique
disposant d'un équipement de réanimation cardiopulmonaire et un personnel formé à la
réanimation cardiopulmonaire ;
En raison du risque potentiel d'événements indésirables cardiaques, la pression artérielle
du patient doit être étroitement surveillée avant et après la prise de Spravato.
o
La grille d'évaluation, destinée aux
professionnels de santé (jointe au guide du professionnel
de santé) : l'objectif de ce ME est d'aider les professionnels de santé à évaluer quand, après
l'administration de Spravato, un patient est considéré stable et autorisé à quitter en toute sécurité
la clinique/l'établissement où Spravato a été administré.
Le matériel éducationnel suivant doit être fourni aux patients :
o
Le
guide destiné aux patients, visant à anticiper les risques d'états dissociatifs transitoires et de
troubles de la perception, d'abus de drogues, de troubles de la conscience et d'augmentation de
la pression artérielle. L'objectif de ce ME est de détailler :
Les effets indésirables auxquels s'attendre après l'administration de Spravato et la
manière de réduire ces effets ;
Les facteurs de risque/groupes à risque/signes d'abus et de dépendance, qui doivent être
régulièrement évalués et surveillés ;
La procédure d'administration intranasale de Spravato, y compris la préparation du
patient (à jeun pendant 2 heures, sans boire pendant 30 minutes) et sa surveillance ;
Le guide destiné aux patients vise également à sensibiliser davantage aux points suivants :
Les étapes pour l'auto-administration de Spravato sous la surveillance directe d'un
professionnel de santé ;
La surveillance de la pression artérielle avant et après l'administration de Spravato ;
Les exigences relatives à la surveillance et à l'observation par le professionnel de santé
après l'administration, jusqu'à ce que le professionnel de santé confirme que le patient est
cliniquement stable et autorisé à quitter la clinique/l'établissement où Spravato a été
administré.
L'effet de Spravato sur l'aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
CARTON (pour 1 et 6 dispositifs pour pulvérisation nasale)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine équivalent à 28 mg
d'eskétamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Acide citrique monohydraté, édétate disodique, hydroxyde de sodium, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour pulvérisation nasale
1 dispositif pour pulvérisation nasale
6 dispositifs pour pulvérisation nasale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie nasale
Ne pas amorcer ni tester avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgium
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1410/001 (boîte contenant 1 dispositif pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/004 (boîte contenant 6 dispositifs pour pulvérisation nasale)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
spravato
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
CARTON (pour 2 et 3 dispositifs pour pulvérisation nasale)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine équivalent à 28 mg
d'eskétamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Acide citrique monohydraté, édétate disodique, hydroxyde de sodium, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour pulvérisation nasale
2 dispositifs pour pulvérisation nasale
3 dispositifs pour pulvérisation nasale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie nasale
Ne pas amorcer ni tester avant utilisation.
Lot de 56 mg = 2 dispositifs pour pulvérisation nasale
Lot de 84 mg = 3 dispositifs pour pulvérisation nasale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgium
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1410/002 (boîte contenant 2 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/003 (boîte contenant 3 dispositifs pour pulvérisation nasale)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
spravato
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETIQUETTE DU DISPOSITIF POUR PULVERISATION NASALE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
voie nasale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
28 mg
6.
AUTRE
CARTON
(pour
3 dispositifs
pour
pulvérisation
nasale)
D'EMBALLAGE
INTERMÉDIAIRE/ÉLÉMENT D'UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine correspondant à
28 mg d'eskétamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Acide citrique monohydraté, édétate disodique, hydroxyde de sodium, eau pour
préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour pulvérisation nasale
3 dispositifs pour pulvérisation nasale
Élément d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie nasale.
Ne pas amorcer ni tester avant utilisation.
Conditionnement de 84 mg = 3 dispositifs pour pulvérisation nasale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1410/005
EU/1/19/1410/006
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
spravato
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
CARTON POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE COMPRENANT 12 DISPOSITIFS
POUR PULVÉRISATION NASALE (4 boîtes de 3 dispositifs pour pulvérisation nasale) ou
24 DISPOSITIFS POUR PULVÉRISATION NASALE (8 boîtes de 3 dispositifs pour
pulvérisation nasale) INCLUANT LA BLUE BOX
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Spravato 28 mg solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine correspondant à
28 mg d'eskétamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : Acide citrique monohydraté, édétate disodique, hydroxyde de sodium, eau pour
préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour pulvérisation nasale
Conditionnement multiple : 24 (8 boîtes de 3) dispositifs pour pulvérisation nasale
Conditionnement multiple : 12 (4 boîtes de 3) dispositifs pour pulvérisation nasale
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
voie nasale.
Ne pas amorcer ni tester avant utilisation.
Conditionnement de 84 mg = 3 dispositifs pour pulvérisation nasale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1410/005 (8 boîtes, contenant chacune 3 dispositifs pour pulvérisation nasale)
EU/1/19/1410/006 (4 boîtes, contenant chacune 3 dispositifs pour pulvérisation nasale)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
B. NOTICE
Spravato 28 mg, solution pour pulvérisation nasale
eskétamine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Spravato et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Spravato
3.
Comment utiliser Spravato
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Spravato
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Spravato et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Spravato
Spravato contient la substance active eskétamine. Celle-ci appartient à un groupe de médicaments
appelés antidépresseurs et vous a été prescrite pour traiter votre dépression.
Dans quels cas Spravato est-il utilisé
Spravato est utilisé chez les adultes pour réduire les symptômes de la dépression, comme la tristesse,
l'anxiété ou le sentiment d'inutilité, les troubles du sommeil, les modifications de l'appétit, la perte
d'intérêt pour ses activités favorites, le sentiment d'être ralenti. Il est donné, conjointement avec un
autre antidépresseur, si vous avez essayé au moins 2 autres médicaments antidépresseurs mais qu'ils
ne vous ont pas aidé.
Spravato est également utilisé chez l'adulte afin de réduire rapidement les symptômes de la dépression
dans une situation nécessitant un traitement immédiat (également appelée urgence psychiatrique).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Spravato
N'utilisez jamais Spravato

si vous êtes allergique à l'eskétamine, à un traitement semblable appelé kétamine utilisé en
anesthésie, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la
rubrique 6).
si vous avez déjà présenté certaines affections, telles que :
-
un anévrisme (faiblesse dans la paroi d'un vaisseau sanguin, où il s'élargit ou se bombe)
- un saignement dans le cerveau
si vous avez récemment eu une crise cardiaque (dans les 6 dernières semaines)
En effet, Spravato peut entrainer une augmentation temporaire de la pression artérielle pouvant
conduire à des complications graves dans ces maladies.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Spravato si vous avez :
un problème cardiaque qui n'est pas bien contrôlé, tel que : faible débit dans les vaisseaux
sanguins du coeur souvent associé à une douleur thoracique (comme une angine de poitrine), une
pression artérielle élevée, une maladie des valves cardiaques ou une insuffisance cardiaque
déjà eu des problèmes d'irrigation sanguine du cerveau (comme un AVC)
déjà eu des problèmes liés à l'abus de drogues - médicaments délivrés sur ordonnance ou
produits illégaux
déjà souffert d'une affection appelée psychose - dans laquelle l'on croit en des choses qui ne
sont pas vraies (délires) ou l'on voit, ressent ou entend des choses qui n'existent pas
(hallucinations)
déjà souffert d'une affection appelée trouble bipolaire, ou symptômes de manie (dans laquelle
vous devenez très hyperactif ou très excité)
déjà présenté une hyperactivité thyroïdienne qui n'est pas correctement traitée (hyperthyroïdie)
déjà eu des problèmes pulmonaires causant des difficultés respiratoires (insuffisance
pulmonaire), y compris une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
une apnée de sommeil et que vous êtes en extrême surpoids
déjà eu des battements cardiaques lents ou rapides entraînant un essoufflement, des palpitations
ou une gêne thoracique, des étourdissements ou un évanouissement
subi un grave traumatisme crânien ou présenté des problèmes graves au niveau du cerveau, en
particulier avec une augmentation de la pression dans le cerveau
des problèmes hépatiques sévères.
Si vous êtes dans l'une de ces situations (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin avant
d'utiliser Spravato. Votre médecin décidera si vous pouvez ou non utiliser ce médicament.
Aggravation de la dépression
Informez votre médecin ou adressez-vous immédiatement à l'hôpital le plus proche si vous pensez à
vous faire du mal ou au suicide, à n'importe quel moment.
Il pourra peut-être vous être utile de discuter avec un membre de votre famille ou un ami proche si
vous êtes déprimé(e) et de leur demander s'ils pensent que votre dépression s'aggrave ou s'ils
s'inquiètent de votre comportement. Vous pouvez leur demander de lire cette notice.
Pression artérielle
Spravato peut augmenter votre pression artérielle pendant environ 1 à 2 heures après l'avoir utilisé
donc votre pression artérielle sera mesurée avant de commencer à utiliser Spravato et après son
utilisation.
Si votre pression artérielle est élevée avant l'utilisation de ce médicament, votre médecin décidera si
vous devez commencer le traitement ou attendre que votre pression artérielle soit plus basse. Si votre
pression artérielle monte après l'utilisation de ce médicament et reste haute pendant plus de quelques
heures, il est possible que vous ayez besoin d'effectuer d'autres examens.
La prise d'une dose de ce médicament peut provoquer une augmentation temporaire de votre pression
artérielle. Votre pression artérielle sera contrôlée avant et après l'utilisation de ce médicament. Si vous
ressentez une douleur à la poitrine, un essoufflement, des maux de tête sévères et soudains, un
changement de la vision, ou des convulsions (crises) après avoir utilisé ce médicament, parlez-en
immédiatement au personnel médical.
Informez votre médecin si vous vous trouvez dans l'une des situations suivantes pendant
l'utilisation de Spravato

troubles de l'attention, difficultés de jugement et de réflexion (voir aussi « Conduite de
véhicules et utilisation de machines » et « Quels sont les effets indésirables éventuels »).
somnolence (sédation), évanouissement, vertiges, sensation de rotation, anxiété, ou sentiment de
déconnexion de vous-même, de vos pensées, de vos sentiments, de l'espace et du temps
(dissociation), difficultés à respirer (dépression respiratoire). Informez immédiatement le
personnel médical si vous sentez que vous ne pouvez pas rester éveillé ou si vous sentez que
vous allez vous évanouir.
douleur lorsque vous urinez ou observation de sang dans votre urine - il peut s'agir de signes de
problèmes de la vessie. Ces problèmes peuvent survenir avec des doses élevées d'un
médicament semblable (appelé kétamine) utilisé sur une période prolongée.
Informez votre médecin si vous vous trouvez dans l'une des situations ci-dessus pendant la prise de
Spravato.
Patients âgés (65 ans et plus)
Si vous êtes une personne âgée (65 ans et plus), vous ferez l'objet d'une surveillance étroite, car vous
pourriez présenter un risque plus élevé de chute lorsque vous commencez à vous déplacer après le
traitement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. En effet, Spravato
n'a pas été étudié dans ce groupe d'âge pour la dépression résistante.
Autres médicaments et Spravato
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament.
L'utilisation de Spravato avec certains médicaments peut provoquer des effets indésirables. Informez
impérativement votre médecin si vous prenez :
des médicaments utilisés pour traiter des troubles neurologiques ou des douleurs sévères (par
exemple, benzodiazépines, opioïdes), ou des médicaments ou boissons contenant de l'alcool
des stimulants tels que ceux utilisés dans les maladies comme la narcolepsie ou les médicaments
pour le TDAH (Trouble Déficitaire de l'Attention avec Hyperactivité) (par exemple,
amphétamines, méthylphénidate, modafinil, armodafinil)
des médicaments pouvant augmenter votre pression artérielle, tels que les hormones
thyroïdiennes, les médicaments contre l'asthme comme les dérivés de la xanthine, les
médicaments contre les saignements après l'accouchement (ergométrine) et les médicaments
pour le coeur comme la vasopressine.
des médicaments contre la dépression ou la maladie de Parkinson appelés les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (IMAOs) (par exemple, tranylcypromine, sélégiline, phénelzine).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Contraception
Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception pendant le traitement. Discutez
avec votre médecin des méthodes de contraception appropriées.
Grossesse
N'utilisez pas Spravato si vous êtes enceinte.
Si vous devenez enceinte pendant le traitement par Spravato, parlez-en à votre médecin
immédiatement - afin de décider si vous devez arrêter le traitement et en savoir plus sur les autres
options de traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Spravato peut entraîner une somnolence, une sensation vertigineuse et d'autres effets secondaires
pouvant avoir un impact temporaire sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines et à accomplir des activités nécessitant votre entière vigilance. Après avoir reçu ce
médicament, ne prenez pas part à ce type d'activités avant le lendemain après un sommeil réparateur.
3.
Comment utiliser Spravato
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Vous utiliserez le dispositif pour pulvérisation nasale Spravato vous-même - sous la surveillance de
votre médecin ou d'un autre professionnel de santé au sein d'un établissement de soins, tel que le
cabinet de votre docteur ou l'hôpital.
Votre médecin ou un autre professionnel de santé vous montrera comment utiliser le dispositif pour
pulvérisation nasale (
voir aussi le feuillet « Instructions d'utilisation »).
Quelle quantité utiliser
Votre médecin déterminera si vous devez prendre 1, 2 ou 3 dispositifs pour pulvérisation nasale et la
fréquence à laquelle vous devez vous rendre à l'hôpital pour l'administration.
Un dispositif pour pulvérisation nasale délivre deux pulvérisations (une pulvérisation par
narine)
Spravato est utilisé deux fois par semaine pendant les 4 premières semaines
Si le traitement est poursuivi :
Spravato est généralement utilisé une fois par semaine pendant les 4 semaines suivantes
Ensuite, Spravato est généralement utilisé soit une fois par semaine ou une fois toutes les
2 semaines
Pendant et après chaque utilisation de ce médicament, votre médecin vous examinera et décidera de la
durée pendant laquelle vous resterez sous surveillance.
Aliments et boissons
Certains patients utilisant Spravato peuvent présenter des nausées ou des vomissements. Vous devez
éviter de manger pendant 2 heures avant le traitement et éviter de boire des liquides pendant
30 minutes avant l'utilisation de ce médicament.
Pulvérisateurs par voie nasale
Si vous avez besoin de corticoïdes ou de décongestionnants sous forme de pulvérisateurs par voie
nasale, évitez de les utiliser dans l'heure précédant votre traitement par Spravato.
Si vous avez utilisé plus de Spravato que vous n'auriez dû
Vous utiliserez ce médicament sous la surveillance de votre médecin à son cabinet ou à l'hôpital. Il est
donc peu probable que vous en utilisiez trop.
Si vous utilisez trop de Spravato, vous aurez plus de risques de présenter des effets secondaires (voir
« Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Si vous arrêtez d'utiliser Spravato
Il est important de bien vous présenter lors des rendez-vous planifiés, pour que ce médicament soit
efficace.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants, informez votre médecin.
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
sensation d'être déconnecté(e) de vous-même, de vos pensées, de vos sensations et des choses
qui vous entourent
sensation vertigineuse
maux de tête
sensation de somnolence
modification du goût
diminution des sensations ou de la sensibilité, y compris autour de la bouche
sensation de tête qui tourne (« vertiges »)
vomissements
nausées
élévation de la pression artérielle
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
sensation d'anxiété
sentiment de joie extrême (« euphorie »)
sensation de confusion
sensation d'être détaché(e) de la réalité
sensation d'irritabilité
voir, ressentir, entendre ou sentir des choses qui ne sont pas là (hallucinations)
sensation d'agitation
les yeux, les oreilles, ou le sens du toucher sont en quelque sorte dupés ou trompés (quelque
chose qui n'est pas ce qu'il semble être)
crises de panique
modification de la perception du temps
sensation inhabituelle dans la bouche (comme des picotements ou une sensation de
fourmillement)
tremblements musculaires
difficultés à penser
forte envie de dormir et baisse d'énergie
difficultés à parler
difficultés à se concentrer)
vision floue
bourdonnements d'oreilles persistants (acouphènes)
sensibilité accrue au bruit et aux sons
battements cardiaques rapides
pression artérielle élevée
inconfort nasal
gorge irritée
mal de gorge
sécheresse nasale, y compris des croûtes sèches dans le nez
démangeaisons au niveau du nez
diminution des sensations ou de la sensibilité dans la bouche
bouche sèche
transpiration excessive
besoin fréquent d'uriner
douleur à la miction
besoin impérieux d'uriner
sensation d'état anormal
sensation d'ébriété
sensation de faiblesse
pleurs
sensation de modification de la température corporelle
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
pensées, paroles et mouvements physiques ralentis
détresse émotionnelle
sensation d'inconfort ou de tension
mouvements oculaires rapides que vous ne pouvez pas contrôler
hyperactivité
augmentation de la salivation
sueurs froides
problèmes de marche
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver Spravato
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et l'étiquette. La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Spravato
La substance active est : l'eskétamine.
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale contient du chlorhydrate d'eskétamine, équivalent à 28 mg
d'eskétamine.
Les autres composants sont :
Acide citrique monohydraté
Edétate disodique
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
Spravato est disponible en boites de 1, 2, 3, ou 6 dispositifs pour pulvérisation nasale et en
conditionnements multiples contenant 12 dispositifs pour pulvérisation nasale (4 boîtes de 3) ou
24 dispositifs pour pulvérisation nasale (8 boîtes de 3).
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale est emballé individuellement dans un blister scellé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA} OU
{mois AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Instructions d'utilisation
SPRAVATO
(eskétamine)
Dispositif pour pulvérisation nasale
28 mg par dispositif
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale délivre
28 mg d'eskétamine en deux pulvérisations.
Important
Ce dispositif est destiné à l'administration par le patient,
sous la surveillance d'un professionnel de
santé. Veuillez lire ces Instructions d'utilisation dans leur intégralité avant de former et de superviser
un patient.
Besoin d'aide ?
Si vous avez besoin d'une aide supplémentaire ou si vous souhaitez faire part de commentaires,
veuillez consulter la Notice pour connaître les coordonnées du représentant local du titulaire de
l'Autorisation de Mise sur le Marché.
Indicateur
Un dispositif contient 2 pulvérisations.
(1 pulvérisation pour chaque narine)
Pointe
____________________
2 points verts (0 mg délivré)
Repose-nez
Dispositif
Indicateur
plein
Repose-doigts
____________________
1 point vert
1 pulvérisation
délivrée
Piston
____________________
Aucun point vert
2 pulvérisations (28 mg) délivrées
Chaque dispositif pour pulvérisation nasale délivre
Dispositif vide
28 mg d'eskétamine en deux pulvérisations.
Se préparer
Avant le premier dispositif uniquement :
Demander au patient de se moucher
avant le premier dispositif uniquement.
Confirmer le nombre de dispositifs requis.
28 mg = 1 dispositif
56 mg = 2 dispositifs
84 mg = 3 dispositifs
Préparation du dispositif
Contrôler la date de péremption (« EXP »). En cas d'expiration, prendre un nouveau dispositif.
Ouvrir le blister et sortir le dispositif.

Ne pas amorcer le dispositif. Cela conduirait à une perte de médicament.
Vérifier que l'indicateur affiche
2 points verts. Si ce n'est pas le cas, jeter le dispositif et en
prendre un nouveau.
Donner le dispositif au patient.
Préparation du patient
Indiquez au patient de :

Tenir le dispositif comme sur l'illustration, le pouce soutenant délicatement le piston.

Ne pas appuyer sur le piston.
Environ
45°
Indiquez au patient de :

Incliner la tête vers l'arrière d'environ
45 degrés pendant l'administration pour maintenir le
médicament à l'intérieur du nez.
Etape 4
chaque narine
Indiquez au patient de :

Insérer la pointe bien droite dans
la première narine.
Le repose-nez doit toucher
la peau entre les narines.
Indiquez au patient de :

Fermer la narine opposée.

Inspirer par le nez tout en appuyant à fond sur le piston jusqu'à la butée.
Indiquez au patient de :

Renifler doucement après la pulvérisation pour maintenir le médicament à l'intérieur du nez.
Changer de main pour insérer
la pointe dans la
seconde narine.
Répéter l'étape 4 pour délivrer la seconde pulvérisation.
Confirmation de l'administration et repos
Prendre le dispositif du patient.
Vérifier que l'indicateur n'affiche
aucun point vert. Si un point vert est visible, demander au
patient de répéter la pulvérisation dans la seconde narine.
Contrôler de nouveau l'indicateur pour confirmer que le dispositif est vide.
5
MIN
REPOS
Indiquez au patient de :

Se reposer dans une position confortable (de préférence en position semi-inclinée) pendant
5 minutes après chaque dispositif.
Si du liquide coule, tamponner le nez avec un mouchoir
Ne pas se moucher.
Répéter les étapes 2 à 5 si plus d'un dispositif est nécessaire.
IMPORTANT : S'assurer que le patient
attend 5 minutes après chaque dispositif pour permettre
l'absorption du médicament.
Élimination
Éliminer le ou les dispositifs usagés conformément aux exigences locales.
Date de mise à jour : {Mois AAAA}