Skysona 2-30 x 10*6 cells/ml inf. disp. i.v.

autorisé

plus

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
n'est
médicament
Ce
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Déclarez immédiatement tout effet indésirable
suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Skysona 2 - 30 × 106 cellules/ml, dispersion pour perfusion

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

2.1
Description générale
Skysona (élivaldogène autotemcel) est une population génétiquement modifiée de cellules autologues
enrichie en cellules CD34+ qui contient des cellules souches hématopoïétiques (CSH) transduites ex
vivo avec un vecteur lentiviral (VLV) codant l'acide désoxyribonucléique complémentaire (ADNc) du
gène ABCD1 pour la protéine de l'adrénoleucodystrophie (adrenoleukodystrophy protein, ALDP)
humaine.
autorisé

2.2
Composition qualitative et quantitative
Chaque poche pour perfusion spécifique au patient de Skysona contient l'élivaldogène autotemcel à
une concentration dépendant du lot de population autologue génétiquement modifiée, enrichie en
plus
cellules CD34+. Le produit fini est conditionné dans une ou plusieurs poches pour perfusion, qui
contiennent une dispersion de 2 à 30 × 106 cellules/ml de population enrichie en cellules CD34+ en
suspension dans une solution cryoconservatrice. Chaque poche pour perfusion contient environ 20 ml
de dispersion pour perfusion.
Les informations quantitatives du médicament concernant la concentration, les cellules CD34+ et la
n'est
dose pour le patient spécifique sont indiquées dans la fiche d'information du lot. La fiche
d'information du lot se trouve à l'intérieur du couvercle de la boîte cryogénique utilisée pour le
transport de Skysona.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque dose contient 391 - 1564 mg de sodium (présent dans Cryostor CS5).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Dispersion pour perfusion.
Dispersion incolore à blanche ou rouge, contenant des nuances de blanc ou rose, jaune clair et orange.
médicament

4. INFORMATIONS CLINIQUES

Ce
4.1 Indications thérapeutiques

Skysona est indiqué pour le traitement de l'adrénoleucodystrophie cérébrale débutante chez les
patients âgés de moins de 18 ans présentant une mutation du gène ABCD1 et n'ayant pas de donneur
de cellules souches hématopoïétiques (CSH) apparenté HLA (antigène leucocytaire humain)
compatible disponible (voir rubrique 5.1).
autorisé
Le poids du patient lors de la première collecte par aphérèse doit être utilisé pour calculer la dose
finale.
plus
Le nombre cible minimum de cellules CD34+ à prélever est de 12 × 106 cellules CD34+/kg. Si la dose
minimale de Skysona de 5 × 106 cellules CD34+/kg n'est pas atteinte après la fabrication initiale du
médicament, un ou plusieurs cycles supplémentaires de mobilisation et d'aphérèse peuvent être
effectués, espacés d'au moins 14 jours, afin d'obtenir davantage de cellules pour compléter la
fabrication.
n'est
Un prélèvement de secours de cellules souches CD34+ d'au moins 1,5 × 106 cellules CD34+/kg est
requis. Ces cellules doivent être prélevées chez le patient et être cryoconservées avant le début du
conditionnement et la perfusion de Skysona. Le prélèvement de secours pourrait être nécessaire en cas
de : 1) détérioration de Skysona après le début du conditionnement, mais avant la perfusion de
Skysona, 2) échec primaire de la greffe ou 3) perte du greffon après la perfusion de Skysona (voir
rubrique 4.4).
Conditionnement pré-traitement
Le médecin en charge du traitement doit confirmer que le patient est éligible au traitement par
Skysona avant l'instauration du conditionnement (voir rubrique 4.4).
médicament
Un conditionnement myéloablatif doit être administré avant la perfusion de Skysona (voir rubrique 5.1
pour la description des schémas de conditionnement utilisés dans les études cliniques).
Ce
Le conditionnement ne doit pas débuter tant que l'ensemble des poches pour perfusion constituant la
dose de Skysona n'ont pas été reçues au centre de traitement et tant que la disponibilité du
prélèvement de secours n'est pas confirmée.
Administration de Skysona
Voir Mode d'administration ci-dessous et la rubrique 6.6 pour des détails de l'administration et la
manipulation de Skysona.
autorisé
ajustement de la dose n'est nécessaire.
Patientes
La sécurité et l'efficacité de Skysona chez les patientes n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est
plus
disponible.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Skysona chez les enfants âgés de 3 ans ou moins n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
n'est

Patients séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
Skysona n'a pas été étudié chez des patients infectés par le VIH-1, le VIH-2, le HTLV-1 et le HTLV-
2. Un test sérologique négatif au VIH est nécessaire pour garantir l'acceptation du matériel d'aphérèse
pour la fabrication de Skysona. Le matériel d'aphérèse issu de patients positifs pour le VIH ne sera pas
accepté pour la fabrication de Skysona.
Mode d'administration
Skysona est destiné à une utilisation intraveineuse uniquement.
Pour des instructions détaillées sur la préparation, l'administration, l'exposition accidentelle et
l'élimination de Skysona, voir rubrique 6.6.
médicament
À l'issue du protocole de conditionnement, une durée minimale de 48 heures de sevrage doit s'écouler
avant la perfusion de Skysona.
Ce
Avant la perfusion, il doit être confirmé que les renseignements uniques d'identification du patient
figurant sur la/les poche(s) pour perfusion de Skysona correspondent à l'identité du patient. Le nombre
total de poches pour perfusion à administrer doit également être confirmé selon la fiche d'information
du lot (voir rubrique 4.4).
La perfusion de Skysona doit être réalisée dès que possible et pas plus de 4 heures après
décongélation. Chaque poche pour perfusion doit être administrée en moins de 60 minutes. Dans le cas
où plusieurs poches pour perfusion sont fournies, toutes les poches pour perfusion doivent être
administrées consécutivement. Le volume entier de chaque poche pour perfusion doit être perfusé.
autorisé
Skysona est destiné exclusivement à un usage autologue et ne doit être administré en aucune
circonstance à d'autres patients. Skysona ne doit pas être perfusé si les renseignements sur l'étiquette
spécifique au patient figurant sur la/les poche(s) pour perfusion, la fiche d'information concernant le
lot et la/les cassette(s) métalliques(s) ne correspondent pas au patient prévu.
plus
Médicaments de mobilisation et de conditionnement myéloablatif
Les mises en garde et précautions concernant les agents de mobilisation et les agents de
conditionnement doivent être prises en compte.
n'est
Réactions d'hypersensibilité
Le diméthylsulfoxyde (DMSO) présent dans Skysona peut provoquer des réactions d'hypersensibilité
sévères, notamment une anaphylaxie.
Échec de la greffe, mesuré par la prise de greffe des neutrophiles
Le traitement par Skysona implique la perfusion et la prise de greffe des CSH CD34+ qui ont été
génétiquement modifiées ex vivo avec un vecteur lentiviral (VLV). L'échec de prise de greffe des
neutrophiles est un risque à court terme qui peut être potentiellement sévère ; il est défini par
3 numérations absolues des neutrophiles (NAN) consécutives n'atteignant pas 500 cellules/µl,
obtenues à différents jours avant le Jour 43 suivant la perfusion de Skysona (voir rubrique 5.1). Les
médicament
patients qui présentent un échec de prise de greffe des neutrophiles doivent recevoir un traitement de
sauvetage par le prélèvement de secours (voir rubrique 4.2).
Ce
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs mois après le conditionnement et la
perfusion de Skysona et des cas de pancytopénie ayant été rapportés. Dans les études cliniques portant
sur Skysona, des cytopénies de grade 3 ou plus survenant au-delà du Jour 60 après la perfusion se sont
produites chez 26 % des patients et comprenaient une diminution de la numération des plaquettes
(13 %), une diminution de la numération des neutrophiles (17 %) et une diminution de l'hémoglobine
(2 %). Au-delà de 100 jours après la perfusion, 16 % des patients présentaient une cytopénie de
grade 3 ou plus, notamment une diminution de la numération des plaquettes (9 %), une diminution de
la numération des neutrophiles (11 %) ; aucun patient ne présentait de diminution de l'hémoglobine de
autorisé
Tous les patients doivent faire l'objet de tests pour le VIH-1/2 avant la mobilisation et l'aphérèse pour
garantir la validité du matériel d'aphérèse pour la fabrication de Skysona (voir rubrique 4.2).
Utilisation d'antirétroviraux
plus
Les patients ne doivent pas prendre de médicaments antirétroviraux à compter d'au moins un mois
avant la mobilisation (voir rubrique 4.5). Si un patient nécessite des antirétroviraux pour la
prophylaxie du VIH, le traitement par Skysona, notamment la mobilisation et l'aphérèse des
cellules CD34+ ainsi que la perfusion de Skysona, doit être reporté jusqu'à ce qu'une infection par le
n'est
VIH puisse être exclue de manière adéquate selon les directives locales applicables aux tests du VIH.
Interférence avec les tests sérologiques
Il est important de noter que les patients qui ont reçu Skysona sont susceptibles d'avoir un résultat
positif au dépistage du VIH par les tests de réaction en chaîne par polymérase (polymerase chain
reaction, PCR) en raison de l'insertion du provirus VLV, ce qui donne lieu à un résultat faux-positif
pour le VIH. Par conséquent, pour les patients qui ont reçu Skysona, le dépistage du VIH ne doit pas
se faire par PCR.
Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par Skysona ne sont dorénavant plus éligibles au don de sang, d'organes, de tissus
médicament
ni de cellules pour transplantation. Ces informations sont indiquées dans la notice d'information du
patient ainsi que sur la carte d'alerte du patient qui doit être remise au patient.
Ce
Après l'administration de Skysona
Aucune donnée ne montre un effet du traitement par Skysona sur l'insuffisance surrénale liée à
l'ALD. Le traitement substitutif doit se poursuivre.
Les patients doivent être inclus dans une étude de registre et seront suivis dans le registre afin de
mieux comprendre la sécurité d'emploi et l'efficacité à long terme de Skysona.
Teneur en sodium
Ce médicament contient entre 391 et 1564 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 20 à 78 % de
l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.


Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les patients ne doivent pas prendre de médicaments antirétroviraux à compter d'au moins un mois
avant la mobilisation et jusqu'à au moins la fin de l'aphérèse (voir rubrique 4.4).
Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. Il n'est pas attendu que Skysona
interagisse avec la famille d'enzymes hépatiques du cytochrome P450 ou les transporteurs de
médicaments.
Vaccins vivants
La tolérance de la vaccination par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par
Skysona n'a pas été étudiée. La vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au
cours des 6 semaines précédant le début du conditionnement myéloablatif et jusqu'au rétablissement
hématologique après le traitement par Skysona.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraceptions masculine et féminine
autorisé
Les données d'exposition sont insuffisantes pour permettre d'établir des recommandations précises
quant à la durée de la contraception après le traitement par Skysona. Les femmes en âge de procréer et
les hommes en âge de concevoir et leurs partenaires féminines doivent utiliser une méthode de
contraception efficace (dispositif intra-utérin ou association des contraceptions hormonale et
plus
mécanique) dès le début de la mobilisation et jusqu'à au moins 6 mois après l'administration de
Skysona. Le résumé des caractéristiques du produit des agents de conditionnement doit être consulté
pour toute information sur la nécessité d'avoir recours à une contraception efficace chez les patients
qui reçoivent un conditionnement.
n'est
Il convient de disposer d'un test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer avant
le début de la mobilisation et à nouveau, avant les procédures de conditionnement et avant
l'administration du médicament.
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'exposition pendant la grossesse.
Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement embryonnaire n'a été réalisée avec
Skysona. Skysona ne doit pas être utilisé pendant la grossesse en raison du conditionnement (voir
rubrique 4.3). On ignore si les cellules transduites par Skysona peuvent être transférées in utero au
foetus. Une grossesse après le traitement par Skysona doit être discutée avec le médecin traitant.
médicament
La transmission à la lignée germinale du VLV qui code un ADNc du gène ABCD1 pour l'ALDP
humaine après traitement par Skysona est improbable ; par conséquent la probabilité qu'un descendant
présente une expression somatique générale du vecteur lentiviral qui code un ADNc du gène ABCD1
Ce
pour l'ALDP humaine est considérée comme négligeable.
Allaitement
On ne sait pas si Skysona est excrété dans le lait maternel. L'effet de l'administration de Skysona sur
les enfants allaités, suite à l'administration du produit à la mère, n'a pas été étudié.
Skysona ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d'emploi de Skysona a été évaluée chez 51 patients atteints d'adrénoleucodystrophie
autorisé
cérébrale (CALD) dans les études ALD-102, ALD-104 et LTF-304 (voir rubrique 5.1). L'effet
indésirable le plus grave attribué à Skysona a été la pancytopénie (3,9 %). Étant donnée la petite
population de patients et la taille des cohortes, les effets indésirables dans le tableau ci-dessous ne
présentent pas un aperçu exhaustif de la nature et de la fréquence de ces événements. Des informations
plus
liées aux critères d'évaluation de la sécurité d'emploi utilisés dans les études sont fournies à la
rubrique 5.1.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
n'est
Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme étant : très fréquent ( 1/10) et fréquent ( 1/100, < 1/10). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les Tableaux 1, 2 et 3 dressent la liste des effets indésirables attribués à la mobilisation et à
l'aphérèse, au conditionnement et à Skysona, respectivement, survenus chez des patients atteints de
CALD dans les études cliniques portant sur Skysona.
Tableau 1 Effets indésirables attribués à la mobilisation et l'aphérèse
Classe de systèmes d'organes Très fréquent
Fréquent
(SOC)
Affections hématologiques et
Thrombocytopénie, anémie
du système lymphatique
médicament
Affections du métabolisme et
Hypokaliémie
Hypomagnésémie
de la nutrition
Affections du système nerveux
Maux de tête
Affections vasculaires
Hypertension
Ce
Affections gastro-intestinales
Vomissements, nausées,
paresthésie orale
Affections de la peau et du tissu
Prurit
sous-cutané
Affections musculo-
Douleur osseuse, douleur aux
squelettiques et systémiques
extrémités
Investigations
Diminution de l'hémoglobine
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
(SOC)
Infections et infestations
Bactériémie à Pseudomonas,
bactériémie, bactériémie à
streptocoques, pneumonie,
infection bactérienne, infection
liée à un dispositif médical,
entérocolite infectieuse,
gastroentérite virale, candidose
buccale, otite moyenne,
pharyngite à streptocoques,
infection par le virus
respiratoire syncytial, infection
par un rhinovirus, sinusite,
infection cutanée, infection
bactérienne des voies
respiratoires supérieures,
infection virale des voies
autorisé
respiratoires supérieures,
folliculite, candidose anale
Affections hématologiques et du Neutropénie fébrile,
Douleur ganglionnaire
système lymphatique
neutropénie,
plus
thrombocytopénie, anémie,
leucopénie, lymphopénie
Affections endocriniennes
Insuffisance surrénale, sécrétion
inappropriée d'hormone
antidiurétique
n'est
Affections du métabolisme et de Hypokaliémie,
Hypoglycémie, rétention de
la nutrition
hypomagnésémie, perte
fluides, hyponatrémie
d'appétit, hypophosphatémie
Affections psychiatriques
Aversion, insomnie
Affections du système nerveux Maux de tête
Perte sensorielle, tremblements,
hyporéflexie
Affections oculaires
Hémorragie conjonctivale
Affections cardiaques
Bradycardie, tachycardie
sinusale, tachycardie
Affections vasculaires
Hypertension
Pétéchies
Affections respiratoires,
Épistaxis
Hypoxie, tachypnée, toux,
thoraciques et médiastinales
douleur oropharyngée,
médicament
rhinorrhée
Affections gastro-intestinales
Stomatite, vomissements,
Gastrite, inflammation gastro-
diarrhée, douleur abdominale,
intestinale, fissure anale,
Ce
constipation, nausées
proctite, prurit anal, dyspepsie,
douleur buccale, proctalgie
Affections de la peau et du tissu Alopécie, hyperpigmentation
Éruption pustuleuse, exfoliation
sous-cutané
de la peau
cutanée, érythème fessier,
éruption médicamenteuse,
sécheresse cutanée,
hyperhidrose, prurit, éruption
cutanée, éruption maculo-
papuleuse
Hématurie, incontinence,
urinaires
incontinence urinaire, dysurie,
douleur des voies urinaires
Affections des organes de
Douleur pénienne, ulcère du
reproduction et du sein
scrotum
Troubles généraux et anomalies Pyrexie
OEdème du visage, inflammation
au site d'administration
des muqueuses, fatigue
Investigations
Élévation de l'alanine
Sang occulte positif, test
aminotransférase, élévation de d'adénovirus positif,
l'aspartate aminotransférase
augmentation du rapport
normalisé international,
élévation de la phosphatase
alcaline sanguine,
immunoglobulines G sanguines
diminuées, élévation de la
lactate déshydrogénase
sanguine, élévation de la
protéine C réactive, perte de
poids, prise de poids
autorisé
Lésions, intoxications et
Réaction allergique à la
complications liées aux
transfusion
procédures

plus
Tableau 3
Effets indésirables attribués à Skysona
Classe de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
(SOC)
Infections et infestations
Cystite virale
Affections hématologiques et
Pancytopénie
n'est
du système lymphatique
Affections gastro-intestinales
Vomissements
Description de certains effets indésirables
Reconstitution hématopoïétique
Deux réactions graves de pancytopénie, apparues après la prise de greffe des neutrophiles, se sont
produites chez deux patients. Les deux patients présentaient un retard de reconstitution
hématopoïétique nécessitant un soutien prolongé par transfusions de sang et de plaquettes ainsi que
par des facteurs de croissance (G-CSF et eltrombopag). Un patient présentait une infection
intercurrente par un parvovirus. Les deux événements étaient en cours au moins 18 mois après la
perfusion de Skysona.
médicament

Réactions liées à la perfusion
Un vomissement s'est produit chez deux patients le jour de la perfusion, potentiellement lié à l'agent
de cryoconservation. Une prémédication peut être utilisée à la discrétion du médecin.
Ce
Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, code ATC : non encore
attribué
Mécanisme d'action
Skysona ajoute des copies fonctionnelles d'ADNc du gène ABCD1 dans les CSH du patient par
transduction de cellules CD34+ autologues avec le VLV Lenti-D. Après la perfusion de Skysona, les
CSH CD34+ transduites colonisent la moelle osseuse et se différencient en plusieurs lignées
cellulaires, y compris les monocytes (CD14+) qui migrent vers le cerveau où l'on pense qu'ils se
différencient en macrophages et en cellules microgliales cérébrales capables de produire l'ALDP
fonctionnelle. Cette protéine fonctionnelle permet alors la dégradation dans le cerveau des acides gras
autorisé
à très longue chaîne (AGTLC), phénomène qui à son tour permet de stabiliser la maladie en évitant
inflammation et démyélinisation ultérieures. Toutefois, il n'est pas anticipé que le traitement par
Skysona affecte les autres manifestations de l'ALD, notamment l'insuffisance surrénale. L'impact du
traitement par Skysona sur l'adrénomyéloneuropathie n'a pas été étudié. Après une prise de greffe
plus
réussie des cellules génétiquement modifiées, il est attendu que l'expression de l'ALDP soit durable à
vie.
Effets pharmacodynamiques
n'est
Un mois après le traitement par Skysona, tous les patients évaluables dans l'étude ALD-102 (N = 25)
ont produit de l'ALDP dans leurs cellules CD14+ du sang périphérique avec un nombre médian (min,
max) de cellules CD14+ positives à l'ALDP de 29,50 % (8,20 %, 49,65 %), démontrant ainsi
l'expression précoce du transgène. Chez les patients ayant eu au moins 6 mois de suivi, la proportion
de cellules CD14+ ALDP+ a généralement légèrement diminué après la perfusion de Skysona et s'est
stabilisée vers le Mois 6. Les patients présentaient un pourcentage médian (min, max) de cellules
CD14+ positives à l'ALDP de 22,20 % (2,00 % ; 71,40 %) au Mois 6 dans l'étude ALD-102 (N = 27).
Le pourcentage de cellules CD14+ ALDP+ dans le sang périphérique restait généralement stable
jusqu'au Mois 24 avec un pourcentage médian (min, max) de 16,90 % (5,80 %, 44,60 %) dans
l'étude ALD-102 (N = 26). Le pourcentage de cellules CD14+ ALDP+ est resté stable au dernier suivi
au Mois 60, ce qui démontre l'expression à long terme de l'ALDP transgénique dans la descendance
des cellules souches hématopoïétiques.
médicament
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Skysona ont été évaluées dans une étude en ouvert, mono-bras
Ce
chez des patients atteints de CALD (ALD-102 ; N = 32). Elles ont été ensuite comparées à l'efficacité
et à la sécurité d'emploi d'une allogreffe de CSH chez des patients atteints de CALD dans une étude
comparative contemporaine (ALD-103 ; N = 59). Tous les patients qui ont terminé ou arrêté
l'étude ALD-102 ont été invités à participer à une étude de suivi à long terme, LTF-304.
L'inclusion dans l'étude ALD-102 est terminée et 32 patients ont été inclus et traités ; 30 patients sont
évaluables pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité au Mois 24.
En outre, une deuxième étude en ouvert, mono-bras (ALD-104 ; N = 19) est en cours ; aucun patient
n'a atteint le point temporel d'évaluation à Mois 24 et n'est donc inclus dans l'analyse de l'efficacité.

autorisé
avec une ASC cumulée recommandée de 17 000 à 21 000 µmol*min/l sur 4 jours de conditionnement.
Pendant 4 jours, pour les patients 12 kg, la dose de busulfan était de 1,1 mg/kg/dose IV toutes les
6 heures et pour les patients > 12 kg, la dose de busulfan était de 0,8 mg/kg/dose IV toutes les
6 heures. Des ajustements posologiques du busulfan ont été effectués, si nécessaire, en fonction du
plus
monitoring pharmacocinétique. Les patients ont reçu une prophylaxie anti-convulsions, antifongique
et antibiotique conformément aux recommandations du centre de traitement. La dose recommandée de
cyclophosphamide était de 50 mg/kg/jour. La dose médiane quotidienne (min ; max) de busulfan était
de 3,5 (2,8 ; 4,2) mg/kg/jour (N = 31) et l'ASC médiane (min, max) quotidienne estimée était de 4 729
(4 039 ; 5 041) µmol*min/l/jour (N = 31).
n'est
Dans l'étude ALD-104, 19 patients ont reçu du busulfan dosé selon la pharmacocinétique en
association avec de la fludarabine avant le traitement par Skysona.

Administration de Skysona
Tous les patients ont reçu Skysona avec une dose médiane (min ; max) de 11,78 (5,0 ;
38,2) × 106 cellules CD34+/kg par perfusion intraveineuse (N = 51).

Après l'administration de Skysona
Dans l'étude ALD-102, après le traitement par Skysona, les patients ont reçu du G-CSF à la discrétion
de l'investigateur conformément à la pratique du centre de traitement. Parmi les 32 patients traités, 24
médicament
ont reçu du G-CSF après le traitement par Skysona.
Dans l'étude ALD-104, les patients devaient recevoir du G-CSF à partir du Jour 5 après le traitement
Ce
par Skysona.
Étude ALD-102
L'étude ALD-102 était une étude sur 24 mois, en ouvert, mono-bras, qui a inclus au total 32 patients
atteints de CALD traités par Skysona. Dans l'étude ALD-102, un CALD précoce est défini par un
score de Loes 0,5 et 9, un rehaussement des lésions démyélinisantes au gadolinium sur l'IRM et un
score de fonction neurologique (NFS) 1, indiquant des atteintes limitées de la fonction neurologique.
Les patients étaient exclus de l'étude ALD-102 s'ils avaient un donneur de CSH apparenté HLA
compatible disponible et volontaire. L'âge médian (min ; max) lors de la perfusion de Skysona était de
autorisé
patients non traités, à un stade précoce de la maladie cérébrale.
Une étude comparative contemporaine a été menée chez 59 patients atteints de CALD traités par
allogreffe de CSH (population d'analyse de la sécurité d'emploi de l'étude ALD-103). Un sous-groupe
plus
de 27 patients (population d'analyse de l'efficacité de l'étude ALD-103) a été apparié à la population
de l'étude ALD-102 sur le score de Loes, la présence d'un rehaussement de contraste et le score NFS à
l'inclusion. Cette population a encore été divisée entre les patients ayant reçu une allogreffe de CSH
d'un donneur apparenté HLA compatible (N = 10 ; population d'analyse de l'efficacité avec donneur
apparenté compatible [MSD] de l'étude ALD-103) et les patients ayant reçu une allogreffe de CSH
n'est
d'une autre source de donneur, c'est-à-dire un donneur non apparenté et/ou partiellement compatible
(N = 17 ; population d'analyse de l'efficacité sans MSD de l'étude ALD-103).
La survie sans MFD en fonction du temps et la survie globale ont été analysées chez les 32 patients de
l'étude ALD-102 et comparées à celles de 17 patients traités par allogreffe de CSH dans la population
d'analyse de l'efficacité de l'étude ALD-103 (sans MSD). Les résultats sont présentés dans le
Tableau 4 et sur la Figure 1.
Skysona a montré un effet durable sur la survie sans MFD, la plupart des patients (26/27, 96,3 %)
ayant été inclus dans l'étude LTF-304 étaient toujours vivants et restaient sans MFD jusqu'à leur
dernier suivi dans l'étude, avec notamment 14 patients avec 5 ans ou plus de suivi. Un patient a refusé
le suivi ultérieur.
médicament
Ce
Critères d'évaluation de l'efficacité

ALD-103
ALD-103
ALD-103
Population
Population
Population
d'analyse de
d'analyse de
ALD-102
d'analyse de
l'efficacité
l'efficacité
Traités par
l'efficacité
d'une
d'une
Skysonaa
d'une
allogreffe de
allogreffe
(N = 32)
allogreffe de
CSHc (sans
CSHd avec
CSHb
MSD)
MSD
(N = 27)
(N = 17)
(N = 10)
Proportion de survie sans MFD au Mois 24

Patients évaluablesf
23
18
9
9
n
27
14
6
8
%
90,0 %
77,8 %
66,7 %
88,9 %
[IC à 95 %]
[73,5 ; 97,9]
[52,4 ; 93,6]
[29,9 ; 92,5]
[51,8 ; 99,7]
Nombre de patients avec événements jusqu'au Mois 24g
n
8
6
2
3
%
29,6 %
35,3 %
20,0 %
9,4 %


autorisé
Nombre de patients survivants jusqu'au mois 24h
n
31
22
14
8
%
96,6 %
86,2 %
86,3 %
88,9 %
[IC à 95 %]
[77,9 ; 99,5]
[62,6 ; 95,4]
[54,7 ; 96,5]
[43,3 ; 98,4]
plus
a Les critères d'inclusion comprenaient des taux élevés d'AGTLC, un score de Loes entre 0,5 et 9 (inclus), un rehaussement
des lésions démyélinisantes au gadolinium à l'IRM, un score NFS 1 et l'absence de donneur de CSH apparenté HLA
compatible disponible et volontaire
b Appariée sur la population de l'étude ALD-102 pour le score de Loes, la présence d'un rehaussement de contraste et le
score NFS à l'inclusion
c Appariée sur la population de l'étude ALD-102 pour le score de Loes, la présence d'un rehaussement de contraste, le
n'est
score NFS à l'inclusion, et l'absence de donneur de CSH apparenté HLA compatible disponible et volontaire
d Appariée sur la population de l'étude ALD-102 pour le score de Loes, la présence d'un rehaussement de contraste, le
score NFS à l'inclusion et la présence d'un donneur de CSH apparenté HLA compatible
e Critère principal d'évaluation de l'efficacité ; proportion de patients vivants sans événement au Mois 24, comprenant le
décès, MFD, l'administration de cellules de secours ou une allogreffe de CSH ultérieure
f ALD-102 et ALD-103 : les sujets évaluables au mois 24 pour la survie sans MFD sont définis comme étant les sujets traités,
ayant été suivis pendant 24 mois, ou ayant effectué la visite du Mois 24, ou ayant arrêté l'étude (quelle qu'en soit la raison, y
compris le décès), mais qui auraient été suivis pendant 24 mois s'ils étaient restés dans l'étude, au moment de l'arrêt du
recueil de données pour ces analyses
g Analyse Kaplan-Meier du temps avant événement : comprend le décès, les MFD, l'administration ultérieure des CSH de
secours ou une allogreffe de CSH
h Analyse Kaplan-Meier du temps avant événement : ne comprend que le décès
MSD = donneur apparenté compatible ; NMSD = donneur non apparenté et/ou partiellement compatible

médicament
Ce
Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans MFD pour ALD-102 (population
traitée par Skysona) et la population d'étude de l'efficacité de l'étude ALD-103
(sans MSD et avec MSD)
1 : ALD-102
2 : pop. eff. ALD-103 (sans MSD)
3 : pop. eff. ALD-103 (avec MSD)

)

(
%
F
D
e
s
a
n
s
M
vi
s
ur
b
il
it
é
de
P
r
oba
Mois depuis le traitement
autorisé
Patients exposés
Le score de fonction neurologique (NFS) a été utilisé comme critère d'évaluation secondaire pour
plus
évaluer 15 domaines de la fonction neurologique ; son score total maximal est de 25. Un score de 0
indique l'absence d'anomalie dans les domaines évalués de la fonction neurologique. À l'inclusion, les
patients devaient présenter un score NFS 1. Dans l'étude ALD-102, 26 des 28 patients évaluables
ont maintenu un score NFS 1 jusqu'au Mois 24, et 24 de ces patients n'ont présenté aucun
changement de leur score NFS, ce qui montre le maintien de la fonction neurologique chez la majorité
n'est
des patients. La majorité des patients de l'étude ALD-102 ont conservé une fonction cognitive (QI,
notamment sous-mesures de la performance de QI) dans la plage normale (100 ± 15 points), avec un
déclin minimal et avec une stabilisation au Mois 24. Un petit sous-groupe de patients qui avaient des
scores de Loes plus élevés à l'inclusion, a eu tendance à avoir un résultat moins favorable.
Le critère principal d'évaluation de la sécurité d'emploi, la proportion de patients évaluables ayant
présenté une maladie du greffon contre l'hôte (GVH) aiguë (grade > 2) ou chronique dans
l'étude ALD-102 par rapport à l'étude ALD-103 jusqu'au Mois 24, était de 0 vs 52 %.
La proportion de tous les patients qui ont présenté une maladie du GVH sévère ( Grade II) ou
chronique dans ALD-102/ALD-104 vs ALD-103 est résumée au Tableau 5.
médicament
Ce

Traités par Skysona
Allogreffe de CSH
ALD-103
ALD-102
ALD-102/104
Population d'étude de

(N = 32)
(N = 51)
la sécurité d'emploia
(N = 59)
GVH aiguë (grade 2) ou chronique
n
0
0
26
%
0 %
0 %
44,1 %
[IC à 95 %]
[0,0, 10,9]
[0,0, 7,0]
[31,2, 57,6]
GVH aiguë (grade 2)
n
0
0
15
%
0 %
0 %
25,4 %
[IC à 95 %]
[0, 10,9]
[0,0, 7,0]
[15,0, 38,4]
GVH chronique
n
0
0
14
%
0 %
0 %
23,7 %
[IC à 95 %]
[0, 10,9]
[0,0, 7,0]
[13,6, 36,6]
autorisé
a Pour les observations censurées de la population de la sécurité d'emploi de l'étude ALD-103, il a été supposé qu'aucune
maladie GVH n'a été observée dans aucune catégorie
La prise de greffe des neutrophiles a été surveillée en tant que critère secondaire d'évaluation et était
définie comme l'obtention de 3 numérations absolues des neutrophiles (NAN) consécutives
plus
500 cellules/µl, obtenues à différents jours avant le Jour 43 suivant la perfusion de Skysona. Dans
les études cliniques, la prise de greffe des neutrophiles s'est produite en médiane (min ; max) le
Jour 13 (11 ; 41) après la perfusion de Skysona (voir rubrique 4.4) (N = 32, ALD-102 ; N = 17, ALD-
104) par comparaison au Jour 17 (12, 36) dans l'étude ALD-103 (N = 53).
n'est
Aucun échec primaire ou secondaire de prise de greffe des neutrophiles n'a été observé chez les
patients dans les études ALD-102/ALD-104 (N = 51) par rapport à 10 patients sur 59 (16,9 %) dans
l'étude ALD-103.
La prise de greffe des plaquettes a été surveillée en tant que critère secondaire d'évaluation et était
définie comme l'obtention de 3 numérations des plaquettes consécutives sans transfusion
20 × 109 cellules/l, obtenues à différents jours après la perfusion de Skysona, sans aucune
transfusion de plaquettes administrée pendant la période d'évaluation et dans les 7 jours précédents.
Dans les études cliniques, la prise de greffe des plaquettes est survenue en médiane (min ; max) le
Jour 32 (14 ; 108) après la perfusion de Skysona (N = 32, ALD-102 ; N = 15, ALD-104) par
comparaison au Jour 36 (13, 67) dans ALD-103 (N = 47).
Aucun patient n'a présenté de mortalité liée à la transplantation (TRM), un critère secondaire
médicament
d'évaluation, 100 jours ou 365 jours après la greffe dans les études ALD-102 et ALD-104. En
revanche, 2 patients sur 59 (3,4 %) ont présenté un TRM à 100 jours et 8 patients sur 59 (13,6 %) ont
présenté un TRM à 365 jours après la greffe dans la population d'analyse de la sécurité d'emploi de
Ce
l'étude ALD-103.

5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Skysona est un médicament de thérapie génique autologue composé de cellules autologues qui ont été
génétiquement modifiées ex vivo. En raison de la nature de Skysona, les études conventionnelles sur la
pharmacocinétique, l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination ne sont pas
pertinentes.

Données de sécurité préclinique
Aucune étude conventionnelle de mutagénicité, de cancérogénicité et de toxicité de la reproduction et
du développement n'a été menée.
La pharmacologie, la toxicologie et la génotoxicité du VLV Lenti-D utilisé pour la transduction ont
été évaluées in vitro et in vivo. Un test d'immortalisation in vitro, réalisé avec des cellules de moelle
osseuse de souris transduites par le VLV Lenti-D, a montré un potentiel mutagène largement inférieur
à celui observé avec les vecteurs contrôles positifs. Une analyse, pré-transplantation, des sites
d'intégration au sein des CSH CD34+ humaines transduites par le VLV Lenti-D a démontré un profil
d'intégration attendu du VLV auto-inactivant, sans préférence d'insertion au sein ou à proximité de
gènes impliqués dans la cancérogenèse.
Une étude pivotale combinée, conforme aux BPL, de toxicité, de génotoxicité et de biodistribution
conduite sur des CSH CD34+ de sang périphérique mobilisées et transduites par le VLV Lenti-D a été
menée chez des souris immunodéficientes ayant fait l'objet d'une myéloablation. Aucun signe de
toxicité, de génotoxicité (mutagénèse insertionnelle entraînant des mutations oncogènes) ou
d'oncogenèse (tumorigénicité) liée à l'intégration du VLV Lenti-D n'a été observé. L'analyse des sites
d'intégration dans les cellules de moelle osseuse après la greffe n'a pas montré d'intégration
autorisé
préférentielle à proximité ou au sein de gènes associés au cancer. Une étude additionnelle conduite
avec des cellules CSH CD34+ humaines transduites avec le VLV Lenti-D, administrées à des souris
immunodéficientes ayant fait l'objet d'une myéloablation, a démontré une prise de greffe de cellules
microgliales d'origine humaine dans les tissus du cerveau, sans observation de toxicité ni
plus
tumorigénicité.


6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

n'est
6.1
Liste des excipients
Cryostor CS5
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.

6.3
Durée de conservation
6 mois
médicament
Une fois décongelé : maximum 4 heures à température ambiante (entre 20 ºC et 25 ºC)

6.4
Précautions particulières de conservation
Ce
À conserver dans la phase vapeur d'azote liquide à -140 ºC jusqu'au moment de la décongélation et
de l'administration.
Conserver la/les poche(s) pour perfusion dans la/les cassette(s) métalliques(s).
Ne pas recongeler après décongélation.
Pour les conditions de conservation après décongélation du médicament, voir la rubrique 6.3.

Nature et contenu de l'emballage extérieur
Environ 20 ml dans une/des poches pour perfusion en fluoroéthylènepropylène, chacune emballée
dans une sur-pochette transparente à l'intérieur d'une cassette métallique.
Skysona est expédié du site de fabrication au lieu de stockage du centre de perfusion dans un
conteneur pour cryoconservation, qui peut contenir plusieurs cassettes métalliques destinées à un seul
patient. Chaque cassette métallique contient une seule poche pour perfusion de Skysona. Un lot de
médicament peut être conditionné dans une ou deux poches de 20 ml, selon le nombre total de cellules
présentes. Plusieurs lots peuvent être administrés au patient sous la forme d'une dose unique.

6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
L'irradiation pourrait entraîner l'inactivation du produit.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
·
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les
professionnels de santé qui manipulent Skysona doivent prendre des précautions adéquates
(port de gants, vêtements de protection et protection oculaire) afin d'éviter toute
autorisé
transmission potentielle de maladies infectieuses.
·
Maintenir la/les poche(s) pour perfusion dans la/les cassette(s) métalliques(s) et les
conserver dans la phase vapeur d'azote liquide à -140 ºC jusqu'au moment de la
décongélation et de l'administration.
plus

Préparation de la perfusion
· Retirer chaque cassette métallique du récipient de stockage dans l'azote liquide et retirer
chaque poche pour perfusion de la cassette métallique.
·
Vérifier que « Skysona » est bien imprimé sur la/les poche(s) de perfusion.
n'est
·
Vérifier que l'identité du patient correspond aux renseignements uniques d'identification du
patient indiqués sur la/les poche(s) pour perfusion de Skysona et sur la fiche d'information
du lot. Skysona est destiné uniquement à un usage autologue. Ne pas perfuser Skysona si les
renseignements du patient indiqués sur l'étiquette de la poche pour perfusion ne
correspondent pas au patient à traiter.
·
Comptabiliser toutes les poches pour perfusion et vérifier, à l'aide de la fiche d'information
du lot, que la date de péremption n'est pas dépassée pour chaque poche.
·
Inspecter l'intégrité de chaque poche pour perfusion avant la décongélation et la perfusion.
Si une poche pour perfusion est endommagée, suivre les recommandations locales pour la
manipulation des déchets de matières d'origine humaine et contacter bluebird bio
immédiatement.

Décongélation médicament
·
Si plusieurs poches pour perfusion sont fournies, décongeler et administrer chaque poche
pour perfusion intégralement avant de procéder à la décongélation de la poche pour
perfusion suivante.
Ce
·
Ne pas prélever, altérer, irradier ni recongeler le médicament.
·
Décongeler Skysona à 37 ºC au bain-marie ou dans un bain sec. La décongélation de chaque
poche pour perfusion prend environ 2 à 4 minutes. Ne pas décongeler trop longtemps le
médicament. Ne pas laisser le médicament sans surveillance et ne pas immerger les ports de
perfusion, en cas de décongélation au bain-marie.
·
Une fois décongelé, mélanger le médicament délicatement en massant la poche pour
perfusion jusqu'à ce que l'ensemble de son contenu soit homogène.

·
Dégager le port stérile de la poche pour perfusion en retirant la languette de protection qui
recouvre le port.
Accéder à la poche pour perfusion du médicament et perfuser, conformément aux procédures
standard du centre de traitement pour l'administration des produits de thérapie cellulaire. Ne
pas utiliser de filtre sanguin intégré ni de pompe à perfusion.
·
Perfuser Skysona dès que possible et conserver pendant une durée ne dépassant pas 4 heures
à température ambiante (20 °C à 25 °C) après la décongélation.
·
Administrer chaque poche de perfusion de Skysona par perfusion intraveineuse sur une
durée de moins de 60 minutes.
·
Rincer tout le Skysona restant dans la poche pour perfusion et toute tubulure associée avec
au moins 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) de sorte que
le plus de cellules possible soient perfusées au patient.
Précautions à prendre pour l'élimination du médicament
Le médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Skysona (déchets solides et
liquides) doit être manipulé et éliminé comme des déchets d'activité de soins à risques infectieux
conformément aux recommandations locales de manipulation des matières d'origine humaine.
autorisé
Exposition accidentelle
En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales de manipulation
plus
des matières d'origine humaine, notamment le lavage de la peau contaminée et le retrait des vêtements
contaminés. Les surfaces de travail et les matériels qui ont été potentiellement en contact avec
Skysona doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

n'est
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
bluebird bio (Netherlands) B.V.
Stadsplateau 7
WTC Utrecht
3521AZ Utrecht
Pays-Bas

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1563/001
médicament

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Ce

Date de première autorisation :

10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
autorisé



plus
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

n'est
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

médicament
Ce
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Minaris Regenerative Medicine GmbH
Haidgraben 5
85521 Ottobrunn
ALLEMAGNE
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Minaris Regenerative Medicine GmbH
Haidgraben 5
85521 Ottobrunn
ALLEMAGNE


autorisé
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
plus

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

n'est
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet le premier PSUR pour ce médicament dans
un délai de 6 mois suivant l'autorisation.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

médicament
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
Ce
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
· À la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de Skysona dans chaque État membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché doit convenir avec l'autorité nationale compétente du contenu et du format du matériel
éducatif et de son plan de mise en oeuvre, notamment les moyens de communication, les modalités de
diffusion et tout autre aspect du programme.
Le matériel éducatif vise à fournir des informations complémentaires sur l'utilisation de Skysona.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché s'assure que dans chaque État membre où Skysona
est commercialisé, tous les professionnels de santé et les patients, les parents et les aidants susceptibles
de prescrire, délivrer ou utiliser Skysona ont accès à ou reçoivent le dossier de matériel éducatif
suivant :
· Matériel éducatif à l'attention des professionnels de santé
· Dossier d'information à l'attention des patients et de leurs parents/aidants
Le
matériel éducatif à l'attention des professionnels de santé doit comporter :
Le Résumé des Caractéristiques du Produit
Un guide destiné aux professionnels de santé
autorisé
Un guide concernant la manipulation et la méthode d'administration.
·
Le
guide destiné aux professionnels de santé doit comporter les éléments clés suivants :
Les mises en garde et précautions concernant les agents de mobilisation et les
plus
agents de conditionnement doivent être suivies.
Le traitement par Skysona est associé dans les études cliniques à des
cytopénies/pancytopénies prolongées. Aucune corrélation n'a été observée entre
les cytopénies/pancytopénies prolongées et l'incidence d'événements indésirables
graves de saignement ou d'infection. Les numérations sanguines doivent être
n'est
mesurées après la perfusion de Skysona et les patients doivent être surveillés afin
de vérifier le risque d'événements de saignements et d'infections.
Le traitement par Skysona est associé à un risque potentiel d'oncogenèse
insertionnelle (par exemple, myélodysplasie, leucémie, lymphome). Tous les
patients/aidants doivent connaître les signes de myélodysplasie, de leucémie ou de
lymphome et doivent recevoir l'instruction de consulter immédiatement un
médecin en cas d'apparition de ces signes. Tous les patients doivent faire l'objet
d'un contrôle annuel ou plus fréquent des numérations sanguines afin de vérifier le
risque de myélodysplasie, de leucémie ou de lymphome.
Un test sérologique négatif au VIH est nécessaire pour garantir l'acceptation du
matériel d'aphérèse pour la fabrication de Skysona.
Le risque potentiel d'absence ou de perte de réponse à la thérapie génique peut
entraîner le retour des signes et des symptômes de la maladie.
médicament
Le traitement par Skysona est associé à un risque potentiel à court terme d'échec
de prise de greffe de neutrophiles, qui doit être pris en charge par l'administration
de cellules du prélèvement de secours.
Ce o Le traitement par Skysona est associé à un risque potentiel d'échec de prise de
greffe de plaquettes, qui peut exiger un traitement de soutien.
La nécessité d'expliquer au patient et de veiller à ce qu'il ait compris :
­ Les risques potentiels du traitement par Skysona
­ Les signes et symptômes de saignement et d'infection et les mesures à
prendre
­ Les signes de myélodysplasie, de leucémie et de lymphome et les mesures
à prendre
­ L'importance des bilans annuels, notamment l'hémogramme complet
annuel ou plus fréquent
professionnels de santé
­ L'inscription à l'étude de registre REG-502.
Le champ d'application de l'étude de suivi long terme (registre REG-502) et
comment y inscrire les patients.

·
Le
guide sur la manipulation et la méthode d'administration destiné aux professionnels
de santé doit comporter les éléments clés suivants :
Les instructions sur la réception et la conservation de Skysona et comment vérifier
Skysona avant l'administration.
Les instructions sur la décongélation et l'administration de Skysona.
Les instructions sur les équipements de protection individuelle et les mesures en
cas d'éclaboussures.

Le
dossier d'information du patient/parent/aidant doit comporter :
La notice
Un guide destiné au patient, au parent et à l'aidant
Une carte d'alerte du patient.
autorisé
·
Le
guide du patient, du parent et de l'aidant doit comporter les messages clés suivants :
Le traitement par Skysona est associé à un risque de cytopénies/pancytopénie
prolongées qui peuvent entraîner un risque accru d'infections et/ou de saignement.
plus
Les signes et symptômes de saignement et d'infection et la nécessité de contacter
le médecin.
Le traitement par Skysona est associé à un risque possible de tumeurs malignes
(par exemple, myélodysplasie, leucémie, lymphome). Les signes de la
myélodysplasie, de la leucémie ou du lymphome et la nécessité de consulter un
n'est
médecin en urgence en cas d'apparition de ces signes.
o L'importance des bilans annuels et des hémogrammes complets annuels ou plus
fréquents.
La carte d'alerte du patient et la nécessité pour le patient de la porter sur lui et
d'informer tout professionnel de santé qu'il a été traité par Skysona.
o
Le traitement par Skysona est associé à un risque potentiel d'échec de prise de
greffe de plaquettes, qui peut exiger un traitement.
Le risque potentiel d'absence ou de perte de réponse à la thérapie génique peut
entraîner le retour des signes et des symptômes de l'adrénoleucodystrophie
cérébrale.
L'inscription à l'étude de suivi à long-terme (le registre REG-502).
·
La
carte d'alerte du patient doit comporter les messages clés suivants :
médicament
Des informations sur le risque de cytopénies/pancytopénie prolongées et le
potentiel d'infection et/ou d'événements de saignement.
La déclaration du patient attestant qu'il a été traité par thérapie génique et qu'il ne
Ce doit pas faire de don de sang, d'organes, de tissus ou de cellules.
La déclaration du patient attestant qu'il a été traité par Skysona, comportant le
numéro de lot et la/les date(s) du/des traitement(s).
La marche à suivre pour déclarer les événements indésirables.
Les informations sur la possibilité de résultat faux-positif à certains tests de
dépistage du VIH commercialisés à cause de Skysona.
Une déclaration sur l'importance des bilans annuels et des hémogrammes complets
annuels ou plus fréquents.
Les coordonnées que le patient ou un professionnel de santé peut contacter pour
obtenir de plus amples informations.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que chaque État membre dans lequel
Skysona est commercialisé dispose d'un système visant à contrôler la distribution de Skysona en tant
que mesure habituelle de minimisation des risques. Les obligations suivantes doivent être remplies
avant que le produit ne soit prescrit, fabriqué, distribué et utilisé :
· Skysona ne sera disponible que par l'intermédiaire des centres de traitement habilités (CTH) par
bluebird bio disposant de procédures concrètes et d'un accord de qualité afin de garantir la
traçabilité des cellules des patients et du médicament, entre l'hôpital qui assure le traitement et
le site de fabrication. Le système de traçabilité, c'est-à-dire le portail des services, sera mis en
place avant le recueil d'aphérèse des cellules du donneur avec un ensemble de numéros
identifiants spécifiques au patient individuel. Ces numéros seront documentés par le CTH
dans les dossiers du centre et les dossiers médicaux du patient. Tous les numéros identifiants
seront en outre documentés et suivis par bluebird bio et par le fabricant du médicament dans
les dossiers qui accompagnent les cellules autologues et les systèmes utilisés pour suivre le
flux opérationnel.
· Le processus de qualification du centre de traitement comprend une formation obligatoire des
professionnels de santé de l'hôpital, relative notamment à la commande, la gestion et la
manipulation de Skysona ainsi qu'à son Résumé des caractéristiques du produit (RCP). Le
autorisé
processus d'inclusion des patients pour le traitement par Skysona sera appuyé par le portail
des services et comprend une sélection d'indications conformes au RCP ou « autre
utilisation », qui alerte sur une utilisation hors mentions légales. En cas de sélection de « autre
utilisation » sur le portail des services, le processus de commande sera interrompu et une
plus
consultation avec l'équipe des affaires médicales de bio bluebird bio sera initiée, afin de
minimiser ainsi le risque d'utilisation hors mentions légales.

·
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

n'est
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS) : afin de mieux
Des rapports
caractériser et contextualiser la sécurité à long terme et l'efficacité de Skysona
intermédiaires
chez les patients atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale (CALD), le titulaire de seront soumis
l'autorisation de mise sur le marché doit mener et soumettre les résultats d'un
conformément
registre observationnel prospectif (REG-502) des patients atteints de CALD traités au PGR.
par Skysona ou par greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
(allogreffe de CSH) selon un protocole convenu (Stargazer).
Rapport
final : 2042
médicament
Rapports
intermédiaires
Afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme de Skysona chez les patients
à soumettre
Ce
atteints d'adrénoleucodystrophie cérébrale (CALD), le titulaire de l'autorisation de conformément
mise sur le marché doit soumettre les résultats finaux de l'étude LTF-304.
au PGR
Rapport
final : 2037








autorisé

plus

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
autorisé



plus
A. ÉTIQUETAGE
n'est
médicament
Ce


1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Skysona 2 à 30 × 106 cellules/ml, dispersion pour perfusion.
élivaldogène autotemcel (cellules CD34+ codant le gène ABCD1)

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Population de cellules autologues enrichie en cellules CD34+ contenant des cellules souches
hématopoïétiques transduites avec un vecteur lentiviral codant l'acide désoxyribonucléique
complémentaire du gène ABCD1 de la protéine de l'adrénoleucodystrophie humaine (ALDP).

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Contient également du Cryostor CS5 (contient du sodium).

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
plus
Dispersion pour perfusion
Environ 20 ml
Voir la fiche d'information du lot pour le nombre de poches pour perfusion et de cellules CD34+ par
n'est
kg pour ce patient.

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Utilisation intraveineuse.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Ce
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Pour usage autologue uniquement.

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans la phase vapeur d'azote liquide à -140 ºC jusqu'au moment de la décongélation et
de l'administration. Conserver la/les poche(s) pour perfusion dans la/les cassette(s) métalliques(s).
Une fois décongelé, ne pas recongeler. Durée de conservation après décongélation : au maximum
4 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C)

10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Tout médicament non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément aux recommandations locales pour la manipulation des déchets de matériel
d'origine humaine.

11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
autorisé
MARCHÉ
bluebird bio (Netherlands) B.V.
Stadsplateau 7
plus
WTC Utrecht
3521AZ Utrecht
Pays-Bas
Tél. : +31 (0) 303 100 450
E-mail : medinfo@bluebirdbio.com
n'est
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1563/001

13.
NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Nom :
Prénom :
Date de naissance :
médicament
ID du patient :
DIN :
Lot :
ID COI :
Ce
ID de la poche :

14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.

17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Sans objet.


18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce


1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Skysona 2 à 30 × 106 cellules/ml, dispersion pour perfusion.
élivaldogène autotemcel (cellules CD34+ codant le gène ABCD1)
Utilisation intraveineuse.

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.

autorisé
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP :
Durée de conservation après décongélation : au maximum 4 heures à température ambiante (20 °C à
plus
25 °C)

4.
NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
n'est
Nom :
Prénom :
Date de naissance :
ID du patient :
DIN :
Lot :
ID COI :
ID de la poche :

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
médicament
Environ 20 ml de cellules par poche pour dispersion.
Voir la fiche d'information du lot pour le nombre de poches pour perfusion et de cellules CD34+ par
kg pour ce patient.
Ce
6.
AUTRE
Pour usage autologue uniquement.



1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Skysona 2 à 30 × 106 cellules/ml, dispersion pour perfusion.
élivaldogène autotemcel (cellules CD34+ codant le gène ABCD1)
Voie intraveineuse

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Skysona est une population de cellules autologues enrichie en cellules CD34+ contenant des cellules
souches hématopoïétiques transduites avec un vecteur lentiviral codant l'acide désoxyribonucléique
complémentaire du gène ABCD1 de la protéine de l'adrénoleucodystrophie humaine (ALDP).

autorisé
3.
CODES DON ET PRODUIT
INFORMATIONS SUR LE PATIENT
Nom (nom, prénom) :
plus
Date de naissance (JJ/MM/AAAA) :
Poids au moment du premier prélèvement (kg) :
ID du patient :

n'est
4.
NUMÉRO DE LOT, CONTENU EN POIDS, EN VOLUME OU EN UNITÉ ET DATE
DE PÉREMPTION
INFORMATIONS SUR LE(S) LOT(S) FOURNI(S)
Le(s) lot(s) suivant(s) a/ont été fabriqué(s) et est/sont inclus dans le colis :

Nombre
ID de la
Numéro de lot
DIN
de
poche
Concentratio
Cellules CD34
Date de
/
(Lister tous
(Lister
+
poches
n

péremption
Identifiant C
les
chaque poche
(× 106 cellule
(x 106 cellules
(JJ/MM/AAAA
pour
OI
prélèvemen
pour
s/ml)
CD34+)
)
perfusion
ts)
perfusion)
médicament



Ce











DOSE DU MÉDICAMENT

Nombre total de poches pour perfusion : __
Dose : {N.N} × 106 cellules CD34+/kg
La dose minimale recommandée de Skysona est de 5,0 × 106 cellules CD34+/kg. Dans les essais
cliniques, des doses allant jusqu'à 38,2 × 106 cellules CD34+/kg ont été administrées.

6.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
GARDEZ CE DOCUMENT ET VEILLEZ À L'AVOIR À DISPOSITION AU MOMENT DE LA
PERFUSION DE SKYSONA.
Lire la notice avant utilisation.
Pour usage autologue uniquement.

autorisé
7.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
CONSIGNES DE CONSERVATION ET D'UTILISATION
À conserver dans la phase vapeur d'azote liquide à -140 ºC jusqu'au moment de la décongélation et
plus
de l'administration. Conserver la/les poche(s) pour perfusion dans la/les cassette(s) métalliques(s).
Durée de conservation après décongélation : au maximum 4 heures à température ambiante (20 °C à
25 °C)
Une fois décongelé, ne pas recongeler.
n'est
8.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Tout médicament non utilisé ou déchet doit
être éliminé conformément aux recommandations locales pour la manipulation des déchets de matériel
d'origine humaine.

9.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
médicament
MARCHÉ
TITULAIRE ET NUMÉRO DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ce
bluebird bio (Netherlands) B.V.
Stadsplateau 7
WTC Utrecht
3521AZ Utrecht
Pays-Bas
E-mail : medinfo@bluebirdbio.com
10.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1563/001
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
autorisé



plus
B. NOTICE
n'est
médicament
Ce

Skysona 2 à 30 × 106 cellules/ml, dispersion pour perfusion.
élivaldogène autotemcel (cellules CD34+ autologues codant le gène ABCD1)
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification
rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout
effet indésirable que vous observez chez vous ou chez votre enfant. Voir en fin de rubrique 4 comment
déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous receviez/votre enfant reçoive ce
médicament car elle contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin ou à l'infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
autorisé
cette notice. Voir rubrique 4.
-
Le médecin ou l'infirmier/ère vous remettra une carte d'alerte du patient qui contient des
informations importantes de sécurité à propos du traitement par Skysona. Lisez-la attentivement
et suivez les instructions qui y sont indiquées.
-
Portez la carte d'alerte du patient avec vous en permanence et montrez-la à tout médecin ou
plus
infirmier/ère qui vous examine ou si vous vous rendez à l'hôpital.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Skysona et dans quel cas est-il utilisé ?
n'est
2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous receviez/votre enfant reçoive Skysona ?
3. Comment Skysona est-il fabriqué et administré ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Skysona ?
6. Contenu de l'emballage et autres informations

1.
Qu'est-ce que Skysona et dans quel cas est-il utilisé ?
Skysona est utilisé pour traiter une maladie génétique grave appelée adrénoleucodystrophie cérébrale
(CALD) chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
médicament
Les personnes atteintes de CALD présentent une altération dans le gène responsable de la production
d'une protéine appelée protéine de l'adrénoleucodystrophie (ALDP). Les personnes atteintes de
CALD ne sont pas capables de synthétiser cette protéine ou ont une protéine qui ne fonctionne pas
Ce
bien. Ceci conduit à l'accumulation d'acides gras à très longue chaîne dans l'organisme, en particulier
dans le cerveau. Ces acides gras sont responsables de lésions sévères dans les cellules cérébrales. Sans
traitement, ces lésions entraîneront des problèmes de vision, d'audition, d'élocution, de marche et/ou
des troubles des capacités mentales, et entraîneront vraisemblablement le décès.
Skysona est un type de médicament appelé thérapie génique. Il est spécialement fabriqué pour chaque
patient, en utilisant les propres cellules souches sanguines du patient.
Des cellules appelées cellules souches sont recueillies dans le sang du patient. Elles sont ensuite
modifiées dans un laboratoire pour insérer un gène fonctionnel permettant de fabriquer l'ALDP.
Quelles sont les informations à connaître avant que vous receviez/votre enfant reçoive
Skysona ?

Vous ou votre enfant ne doit pas recevoir Skysona si vous ou votre enfant :
-
est allergique à l'un des composants de ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
est allergique à l'un des composants des médicaments qu'il recevra avant le traitement par
Skysona (voir rubrique 3).

Avertissements et précautions

autorisé
Les informations sur les médicaments à base de cellules tels que Skysona doivent être conservées
pendant 30 ans à l'hôpital. Les informations conservées à votre propos ou à propos de votre enfant
seront votre nom et le numéro de lot de Skysona reçu.
Skysona est fabriqué à partir de vos propres cellules souches ou des propres cellules souches de
plus
votre enfant et ne doit être administré qu'à vous/votre enfant.
Un ingrédient de Skysona, dénommé diméthylsulfoxyde (DMSO) peut provoquer des réactions
allergiques, de sorte que le médecin ou l'infirmier/ère doit vous surveiller étroitement pendant et
après la perfusion afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction.
n'est
Avant le traitement par Skysona, le médecin
vérifiera les reins et le foie ;
dépistera le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
discutera des impacts possibles des médicaments de conditionnement sur la fertilité (voir ci-
dessous « Fertilité chez l'homme et la femme ») ;
préparera à la réception des cellules souches (mobilisation), puis éliminera les cellules de la
moelle osseuse de vous/votre enfant en vue de recevoir Skysona (conditionnement). Pour plus
d'informations sur cela, notamment les effets secondaires possibles des médicaments utilisés, voir
les rubriques 3 et 4.
Après le traitement par Skysona,
médicament

Les numérations sanguines peuvent rester basses pendant plus de 2 mois après le conditionnement
et le traitement par Skysona. Pendant cette durée, il peut y avoir un risque de saignement et
Ce
d'infection. Le médecin surveillera cela au moyen d'analyses de sang et vous indiquera lorsque
que les numérations sanguines seront revenues à des niveaux sûrs.
Si vous avez besoin d'une transfusion sanguine au cours des 3 premiers mois qui suivent le
traitement par Skysona, les produits sanguins devront être irradiés. Cela réduira les globules
blancs appelés lymphocytes et minimisera le risque de réaction à la transfusion.
Après le traitement par Skysona, vous ne pourrez plus faire de don de sang, d'organes, de tissus ni
de cellules, car Skysona est un médicament de thérapie génique.
L'ajout d'un nouveau gène dans les cellules souches pourrait en théorie entraîner des cancers du
sang (myélodysplasie, leucémie et lymphome). Après le traitement, vous ferez l'objet d'une
surveillance par le médecin chaque année ou plus fréquemment avec une analyse de sang, pendant
Skysona est préparé en utilisant des parties du VIH qui ont été modifiées, de sorte qu'elles ne
peuvent pas entraîner l'infection par le VIH. Le virus est utilisé pour insérer un gène fonctionnel
dans les cellules souches sanguines de votre enfant.
Bien que ce médicament ne transmette pas une infection par le VIH, la présence de Skysona dans
le sang peut provoquer un résultat faux-positif au test de dépistage du VIH car certains tests du
VIH reconnaissent une partie du VIH utilisée pour fabriquer Skysona. Si le patient obtient un
résultat positif à un test du VIH après le traitement, veuillez contacter le médecin ou
l'infirmier/ère.

Lorsque le traitement par Skysona ne peut pas être mené à son terme ou échoue
Avant le traitement Skysona, vous recevrez ou votre enfant recevra un médicament de
conditionnement afin d'éliminer les cellules présentes dans la moelle osseuse.
Si Skysona ne peut pas être administré après avoir reçu le médicament de conditionnement ou si la
greffe des cellules souches modifiées ne prend pas dans l'organisme, le médecin peut vous administrer
une perfusion de vos propres cellules souches sanguines d'origine, qui ont été recueillies et conservées
autorisé
avant le début du traitement (voir aussi la rubrique 3, Comment Skysona est fabriqué et administré). Si
vous recevez ou votre enfant reçoit vos cellules d'origine, vous ne retirerez ou il ne retirera aucun
bénéfice du traitement.

plus
Autres médicaments et Skysona
Informez votre médecin si vous ou votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre
médicament.
Votre enfant ne doit pas prendre de médicament pour traiter une infection par le VIH à compter d'au
n'est
moins un mois avant de recevoir les médicaments de mobilisation (voir également la rubrique 3,
Comment Skysona est fabriqué et administré). Si de tels médicaments étaient nécessaires, la procédure
peut être reportée.
Il n'est pas recommandé de recevoir de vaccins appelés
vaccins vivants pendant 6 semaines avant de
recevoir le médicament de conditionnement pour préparer le traitement par Skysona, ni après le
traitement pendant que le système immunitaire (le système de défense de l'organisme) se rétablit.
Adressez-vous au médecin en cas de nécessité d'une vaccination.
Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

Contraception chez l'homme et la femme
médicament
Les femmes pouvant débuter une grossesse et les hommes en mesure de concevoir un enfant doivent
commencer à utiliser une méthode de contraception fiable avant que les cellules souches sanguines
soient prélevées et la poursuivre jusqu'à au moins 6 mois après avoir reçu Skysona. Les méthodes de
contraception fiables comprennent le dispositif intra-utérin ou l'association d'un contraceptif oral
Ce
(également appelée pilule) et du préservatif. Il convient également de lire la notice du médicament de
conditionnement afin d'obtenir des informations relatives à la contraception.
Grossesse
Skysona ne doit pas être administré pendant une grossesse en raison du médicament de
conditionnement.
Un test de grossesse sera réalisé chez les femmes pouvant débuter une grossesse avant de débuter la
mobilisation, avant l'administration des médicaments de conditionnement et avant le traitement par
autorisé
fatigue. Vous ou votre enfant devez éviter les activités qui nécessitent de l'équilibre (par exemple,
bicyclette ou skateboard) et de conduire ou d'utiliser des machine si vous ou votre enfant ressentez des
étourdissements, de la fatigue ou un malaise.
plus
Skysona contient du sodium
Ce médicament contient 391 à 1 564 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
dose. Cela équivaut à 20 à 78 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
n'est

3. Comment Skysona est-il fabriqué et administré ?
Environ 2 mois avant le traitement par Skysona, vous recevrez ou votre enfant recevra des
médicaments qui déplaceront les cellules souches sanguines depuis la moelle osseuse jusqu'à la
circulation sanguine (mobilisation). Quelques jours après, les cellules souches sanguines peuvent alors
être prélevées par une machine qui sépare les composants sanguins (machine d'aphérèse). Le
prélèvement peut durer plus d'1 jour pour obtenir suffisamment de cellules souches sanguines pour à
la fois fabriquer Skysona et conserver une réserve de cellules de remplacement au cas où Skysona ne
pourrait pas être administré ou ne fonctionnerait pas.
Comment Skysona est administré à vous ou à votre enfant
Skysona est administré par un goutte-à-goutte (perfusion) dans une veine, souvent au moyen d'un
cathéter veineux central. Le médicament peut uniquement être administré dans un hôpital spécialisé
médicament
par des médecins qui sont expérimentés dans le traitement de patients atteints de CALD, les greffes de
moelle osseuse et l'utilisation des médicaments de thérapie génique. Skysona est un traitement en une
seule fois. Il ne sera pas administré de nouveau. Si Skysona ne fonctionne pas, vous reviendrez ou
Ce
votre enfant reviendra au centre de traitement et vous recevrez une transfusion de vos cellules souches
initiales de remplacement ou votre enfant recevra une transfusion de ses cellules souches initiales de
remplacement. Ces cellules ne contiennent pas le médicament et par conséquent, la CALD ne sera pas
traitée.
À quel moment
Ce se passe-t-il
Pourquoi
Environ 2 mois avant la
Le médicament de mobilisation Pour déplacer les cellules
perfusion de Skysona
est administré
souches sanguines de votre/la
moelle osseuse de votre enfant
vers la circulation sanguine.
Les cellules souches sanguines Pour fabriquer Skysona et pour
perfusion de Skysona
sont prélevées
conserver des cellules souches
en tant que cellules de
remplacement, si nécessaire.
Au moins 6 jours avant la
Un médicament de
Pour préparer la moelle osseuse
perfusion de Skysona
conditionnement est administré au traitement en détruisant les
à l'hôpital
cellules présentes dans la
moelle osseuse afin qu'elles
puissent être remplacées par les
cellules modifiées contenues
dans Skysona.
Début du traitement par
Skysona est administré par un
Pour ajouter à la moelle
Skysona
goutte-à-goutte (perfusion)
osseuse des cellules souches
dans une veine. Cela se fera à
sanguines contenant le
l'hôpital et durera moins de
gène ALDP.
60 minutes pour chaque poche
pour perfusion. Le nombre de
poches sera variable en
fonction du patient.
autorisé
Après la perfusion de Skysona Vous resterez ou votre enfant
Pour rétablissement et
restera probablement à
observation jusqu'à ce que le
l'hôpital pendant environ 3 à
médecin estime qu'il n'y a plus
6 semaines
de risque à quitter l'hôpital.
plus

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
n'est
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables sont liés au médicament de mobilisation et au prélèvement des cellules
souches sanguines ou au médicament de conditionnement utilisé pour préparer la moelle osseuse au
traitement par Skysona. Vous devez vous entretenir avec le médecin des effets indésirables possibles
dus aux médicaments de mobilisation et de conditionnement. Vous devez également lire la notice de
ces médicaments.
Informez immédiatement le médecin ou l'infirmier/ère si vous présentez ou si votre enfant présente
des effets indésirables après avoir reçu le traitement. Les effets indésirables indiqués ci-dessous
surviennent généralement au cours des premiers jours et des premières semaines qui suivent
l'administration du traitement, mais ils peuvent également apparaître bien plus tard.
médicament

Mobilisation et prélèvement des cellules souches sanguines

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10)
Ce
·
faible taux de potassium observé dans une analyse de sang

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
faible taux de plaquettes dans le sang, ce qui peut entraîner un saignement
·
faible taux de globules rouges, ce qui peut entraîner de la fatigue
·
faible taux de magnésium observé dans une analyse de sang
·
maux de tête
·
tension artérielle élevée
·
envie de vomir (nausées), vomissements
sensation de picotements dans la bouche
·
démangeaisons de la peau
·
douleur dans les os, les bras et les jambes

Médicament de conditionnement
Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10)
·
faible taux de globules blancs, parfois accompagné de fièvre, ce qui peut entraîner une
infection
·
faible taux de globules rouges dans le sang, ce qui peut entraîner de la fatigue
·
faible taux de plaquettes dans le sang, ce qui peut entraîner un saignement
·
fièvre
·
douleur dans la bouche
·
saignements de nez
·
analyse de sang montrant une diminution du taux de magnésium, de potassium ou de
phosphate
·
augmentation des enzymes du foie
·
maux de tête
·
perte d'appétit
autorisé
·
maux d'estomac, constipation, diarrhée
·
envie de vomir (nausées), vomissements
·
chute ou raréfaction inhabituelle des cheveux
·
taches brunes sur la peau
plus
·
tension artérielle élevée

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
différents types d'infection dans différentes parties de l'organisme, pouvant être provoqué
par des virus, des bactéries ou des champignons. Cela peut comprendre une infection du
n'est
sang ou des infections au niveau du cathéter veineux, une infection du système gastro-
intestinal, une infection de l'oreille, un muguet, une levurose anale, une infection
respiratoire. Les symptômes peuvent être une sensation de chaleur (fiévreux), des frissons ou
de la transpiration, de la toux, de la diarrhée et des vomissements.
altération de la fonction des glandes surrénales, ce qui peut entraîner une tension artérielle
dangereusement basse
·
faible taux d'oxygène dans le sang mesuré par un analyseur
·
taux élevé de l'hormone antidiurétique pouvant entraîner une rétention d'eau dans
l'organisme
·
inflammation de la muqueuse des voies digestives (entre la bouche et l'anus)
·
petite déchirure du tissu qui tapisse l'anus (fissure anale), inflammation ou démangeaison de
l'anus
·
test positif pour la présence de sang dans les selles, taches sur la peau dues à un saignement
médicament
sous la peau, saignement dans les yeux, augmentation du temps de coagulation de votre sang
·
irritation à l'estomac
·
incontinence urinaire, présence de sang dans les urines, gêne lors de la miction, douleur des
Ce
voies urinaires
·
mal de gorge, douleur dans la bouche, le rectum, le pénis, les ganglions lymphatiques
·
rythme cardiaque lent ou rapide
·
respiration rapide
·
transpiration excessive
·
analyse de sang montrant une réduction des anticorps
·
test sanguin montrant une réduction du sodium, test sanguin montrant une augmentation de
la phosphatase alcaline, de la lactate déshydrogénase
·
faible taux de sucre dans le sang
·
toux
écoulement nasal
·
diminution des sensations sur la peau au niveau des jambes
·
sécheresse, desquamation ou démangeaisons de la peau
·
éruption cutanée
·
érythème fessier du nourrisson, lésion du scrotum
·
mouvement involontaire (tremblements)
·
diminution des réflexes
·
réaction allergique à la transfusion de plaquettes
·
aversion pour l'ingestion des médicaments
·
gonflement du visage ou du corps (oedème)
·
fatigue
·
troubles du sommeil
·
prise ou perte de poids

Skysona
Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
faible taux de globules blancs pouvant entraîner une infection
faible taux de globules rouges pouvant entraîner de la fatigue
autorisé
faible taux de plaquettes sanguines pouvant entraîner des saignements
·
infection virale dans la vessie. Cela peut entraîner des symptômes tels la sensation de chaleur
(fiévreux), des frissons ou de la transpiration, du sang dans les urines, des douleurs au niveau
de la partie inférieure de l'estomac et des vomissements chez les jeunes enfants.
plus
·
vomissements

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez ou votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou
à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
n'est
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Skysona ?
Ces informations sont destinées aux professionnels de santé uniquement. Cette information n'est
donnée que pour une prise de conscience du patient.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage extérieur et la
poche de perfusion.
À conserver à une température ne dépassant pas -140 ºC pendant six mois au maximum.
Ce
Conserver la(les) poche(s) de perfusion dans les cassettes métalliques.
Ne pas recongeler après la décongélation.
Ne pas décongeler le produit tant qu'il n'est pas prêt à être utilisé. Une fois décongelé, conserver à
température ambiante (entre 20 ºC et 25 ºC) et utiliser dans les 4 heures.

·
La substance active de Skysona se compose des propres cellules souches sanguines de votre
enfant, qui contiennent des copies fonctionnelles du gène ALDP. La concentration par poche
est de 2 à 30 × 106 cellules souches sanguines par millilitre.
·
L'autre composant est une solution utilisée pour conserver les cellules congelées (voir
rubrique 2, Skysona contient du sodium).
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées.


Comment se présente Skysona et contenu de l'emballage extérieur
Skysona est une dispersion de cellules, incolore à blanche ou rouge, contenant des nuances de blancs
ou rose, jaune clair et orange. Le médicament est fourni dans une ou plusieurs poches pour perfusion
transparentes, chacune emballée dans une sur-pochette transparente à l'intérieur d'un récipient
métallique fermé. Skysona peut être conditionné dans une ou plusieurs poches de 20 ml, selon le
nombre total de cellules présentes. Une ou plusieurs poches peuvent être administrées pour atteindre la
dose complète.
autorisé
Le nom et la date de naissance du patient, ainsi que des informations codées permettant de vous
identifier ou d'identifier votre enfant comme étant le patient, sont imprimés sur chaque poche pour
perfusion et chaque récipient métallique.

plus
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant bluebird bio (Netherlands) B.V.
Stadsplateau 7
WTC Utrecht
3521AZ Utrecht Pays-Bas
medinfo@bluebirdbio.com
n'est

Fabricant
Minaris Regenerative Medicine GmbH
Haidgraben 5
85521 Ottobrunn
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Deutschland bluebird bio (Germany) GmbH
Italia bluebird bio (Italy) S.r.l.
Tél. : +49 (0) 893 803 7456 (0800 181 0702)
Tél. : +39 029 475 9755 (0800 728 026)
médicament
,
Nederland
Bluebird Bio Greece Single Member L.L.C. bluebird bio (Netherlands) B.V.
+30 21 0300 5938
Tel: +31 (0) 303 100 450
Ce

France
bluebird bio (France) SAS
Tél. : +33 (0)1 85 14 97 89 (0800 914 510)

republika, Danmark, Eesti, España,
Hrvatska, Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva,
Luxembourg/Luxemburg, Magyarország,
Malta, Norge, United Kingdom (Northern
Ireland), Österreich, Polska, Portugal,
România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige
bluebird bio (Netherlands) B.V.
Tél/Tel/Te/Tlf//Sími/Puh :
+31 (0) 303 100 450
medinfo@bluebirdbio.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
autorisé
européenne des médicaments.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

plus
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
Ce médicament contient des cellules sanguines humaines génétiquement modifiées. Les
professionnels de santé qui manipulent Skysona doivent prendre des précautions adéquates (port
de gants, de vêtements de protection et d'une protection oculaire) afin d'éviter toute transmission
potentielle de maladies infectieuses.
n'est
Maintenir la(les) poche(s) de perfusion dans les cassettes métalliques et les conserver dans la
phase vapeur d'azote liquide à une température 140 °C jusqu'à ce qu'elles soient prêtes à être
décongelées et administrées.
Préparation pour la perfusion
Skysona est expédié du site de fabrication au lieu de stockage du centre de traitement dans un
conteneur pour cryoconservation, qui peut contenir plusieurs cassettes métalliques destinées à un
seul patient. Chaque cassette métallique contient une seule poche pour perfusion de Skysona. Un
patient peut avoir plusieurs poches pour perfusion.
Retirer chaque cassette métallique du récipient de stockage dans l'azote liquide et retirer chaque
poche pour perfusion de la cassette métallique.
Vérifier que « Skysona » est bien imprimé sur la/les poche(s) pour perfusion.
médicament
Vérifier que l'identité du patient correspond aux renseignements uniques d'identification du
patient indiqués sur la/les poche(s) pour perfusion de Skysona et la fiche d'information du lot.
Skysona est destiné exclusivement à un usage autologue. Ne pas perfuser Skysona si les
Ce
informations sur l'étiquette spécifique du patient sur la poche de perfusion ne correspondent pas
au patient à traiter.
Comptabiliser toutes les poches pour perfusion et vérifier, à l'aide de la fiche d'information du lot
que la date de péremption n'est pas dépassée pour chaque poche.
Il convient d'inspecter l'intégrité de chaque poche pour perfusion avant la décongélation et la
perfusion. Si une poche pour perfusion est endommagée, suivre les recommandations locales pour
la manipulation des déchets de matières d'origine humaine et contacter bluebird bio
immédiatement.
Si plus d'une poche de perfusion sont fournies, décongeler et administrer chaque poche de
perfusion intégralement avant de procéder à la décongélation de la poche de perfusion suivante.
Ne pas prélever, altérer, irradier ni recongeler le médicament.
Décongeler Skysona
À 37 ºC au bain-marie ou dans un bain sec. La décongélation de chaque poche de perfusion dure
environ 2 à 4 minutes.
Ne pas décongeler trop longtemps le médicament. Ne pas laisser le médicament sans surveillance
et ne pas immerger les ports de perfusion dans un bain-marie.
Une fois décongelé, mélanger le médicament délicatement en massant la poche de perfusion
jusqu'à ce que l'ensemble de son contenu soit homogène.
Administration
Dégager le port stérile de la poche pour perfusion en retirant la languette de protection qui
recouvre le port.
Accéder à la poche pour perfusion du médicament et perfuser, conformément aux procédures
standard du centre de traitement pour l'administration des produits de thérapie cellulaire. Ne pas
autorisé
utiliser de filtre sanguin intégré ni de pompe à perfusion.
Perfuser Skysona dès que possible et conserver pas plus de 4 heures à température ambiante
(20 °C ­ 25 °C) après la décongélation.
Administrer chaque poche de Skysona par perfusion intraveineuse sur une durée de moins de
60 minutes.
plus
Rincer tout le Skysona restant dans la poche pour perfusion et dans les tubulures associées avec au
moins 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin de perfuser le
plus de cellules possibles au patient.
Précautions à prendre pour l'élimination du médicament
n'est
Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Skysona (déchets solides et
liquides) doit être manipulé et éliminé comme des déchets potentiellement infectieux conformément
aux recommandations locales de manipulation du matériel d'origine humaine.
Exposition accidentelle
En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales de manipulation
des matériels d'origine humaine, notamment le lavage de la peau contaminée et le retrait des
vêtements contaminés. Les surfaces de travail et les matériels qui ont potentiellement été en contact
avec Skysona doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.
médicament
Ce