Sivextro 200 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sivextro 200 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de phosphate de tédizolide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé ovale (13,8 mm de longueur sur 7,4 mm de largeur) de couleur jaune portant la
mention « TZD » gravée sur une face et « 200 » sur l'autre face.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Sivextro est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
(IBAPTM) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Le phosphate de tédizolide comprimés pelliculés ou poudre pour solution à diluer pour perfusion peut
être utilisé en traitement initial. Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut
être poursuivi avec la présentation orale du traitement selon le contexte clinique.
Dose et durée de traitement recommandées
La dose recommandée chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus est de 200 mg une fois
par jour pendant 6 jours.
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été
établies (voir rubrique 4.4).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise le plus tôt possible à tout moment jusqu'à 8 heures
avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de moins de 8 heures, le
patient doit attendre le moment de la prochaine dose prévue. Les patients ne doivent pas prendre de
dose double pour compenser une dose oubliée.
Sujets âgés (65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). L'expérience clinique chez les
patients âgés de 75 ans et plus est limitée.
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais
aucune recommandation sur la posologie chez les enfants âgés de moins de 12 ans ne peut être donnée.
Mode d'administration
Pour administration orale. Les comprimés pelliculés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Après administration orale à jeun, le temps jusqu'à la concentration maximale de tédizolide est
diminué de 6 heures par rapport à l'administration avec un repas hyperlipidique et hypercalorique
(voir rubrique 5.2). Si un effet antibiotique rapide est nécessaire, l'administration par voie
intraveineuse doit être envisagée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients présentant une neutropénie
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux
de neutrophiles <1 000 cellules/mm3) n'ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d'infection,
l'activité antibactérienne du tédizolide a été réduite en l'absence de granulocytes. La pertinence
clinique de cette observation n'est pas connue. D'autres traitements doivent être envisagés chez les
patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique 5.1).
Dysfonctionnement mitochondrial
Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu'une
acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de
cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des
oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour le
phosphate de tédizolide.
Myélosuppression
Une thrombopénie, une diminution de l'hémoglobine et des neutrophiles ont été observées pendant le
traitement par le phosphate de tédizolide. Des cas d'anémie, de leucopénie et de pancytopénie ont été
rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque
de ces effets semblait être lié à la durée du traitement.
La plupart des cas de thrombopénie sont survenus avec un traitement d'une durée supérieure à celle
recommandée. Il peut y avoir une association avec la thrombopénie chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Les patients qui développent une myélosuppression doivent être surveillés et le
rapport bénéfice-risque doit être réévalué. Si le traitement est poursuivi, une surveillance étroite de la
numération de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises
en place.
Neuropathie périphérique et affections du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte
de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des
oxazolidinones pendant des durées de traitement supérieures à celle recommandée pour le phosphate
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe
des oxazolidinones. Il n'a pas été rapporté d'acidose lactique chez les patients traités par le phosphate
de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.
Réactions d'hypersensibilité
Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une
hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d'hypersensibilité croisée.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate
de tédizolide (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à une colite
d'issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la
prolifération de C. difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une
antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée
jusqu'à plus de deux mois après l'administration d'antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d'une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les
autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile, doivent être arrêtés et des mesures
thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques
appropriées, un traitement antibiotique de l'infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent
être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir
rubrique 4.5).
Syndrome sérotoninergique
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l'administration concomitante d'un autre
antibiotique de la classe des oxazolidinones et d'agents sérotoninergiques ont été rapportés (voir
rubrique 4.5).
Il n'existe pas de donnée clinique de phase III chez des patients recevant de façon concomitante du
phosphate de tédizolide et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN),
les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les triptans et
d'autres médicaments pouvant avoir une activité adrénergique ou sérotoninergique.
Micro-organismes non sensibles
La prescription de phosphate de tédizolide en l'absence d'infection bactérienne confirmée ou
fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.
Limites des données cliniques
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été
établies.
Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d'infections traitées étaient limités aux cellulites
et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres
types d'infections cutanées n'ont pas été étudiés.
Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant
de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une
bactériémie secondaire et il n'existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère
ou choc septique.
Les études cliniques contrôlées n'ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de
neutrophiles <1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine
(substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein [Breast Cancer Resistance Protein - BCRP])
seule ou associée au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour), l'ASC et la
Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de co-
administration avec le phosphate de tédizolide. Par conséquent, le phosphate de tédizolide administré
par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal. Si possible, une
interruption du médicament substrat de la BCRP co-administré (tels que l'imatinib, le lapatinib, le
méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) doit être envisagée
pendant les 6 jours de traitement par le phosphate de tédizolide administré par voie orale.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam
(substrat du CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois
par jour pendant 10 jours), l'ASC et la Cmax du midazolam lors de la co-administration avec le
phosphate de tédizolide étaient respectivement 81 % et 83 % de l'ASC et de la Cmax du midazolam
administré seul. Cet effet n'est pas cliniquement significatif et aucune adaptation posologique des
substrats du CYP3A4 co-administrés n'est nécessaire pendant le traitement par le phosphate de
tédizolide.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro ; cependant,
aucune interaction n'est attendue lorsque l'on compare la CI50 pour l'inhibition de la MAO-A et les
expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Des études d'interactions médicamenteuses ont été
menées chez des volontaires sains pour déterminer les effets d'une dose orale de 200 mg de phosphate
de tédizolide à l'état d'équilibre sur les effets vasopresseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine. Il
n'a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence
cardiaque avec la pseudoéphédrine chez les volontaires sains, ni d'augmentation cliniquement
pertinente de la sensibilité à la tyramine.
Interactions sérotoninergiques potentielles
Le potentiel d'interactions sérotoninergiques n'a pas été étudié chez des patients ou des volontaires
sains (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes
enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le
développement (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du
phosphate de tédizolide pendant la grossesse.
Allaitement.
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le
tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de
s'abstenir du traitement avec le phosphate de tédizolide en prenant en compte le bénéfice de
l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études du
phosphate de tédizolide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sivextro peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le phosphate de
tédizolide dans les études cliniques de phase III contrôlées poolées (phosphate de tédizolide 200 mg
une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9 %), des céphalées (3,5 %), une diarrhée
(3,2 %) et des vomissements (2,3 %), et ont été généralement de sévérité légère à modérée.
Le profil de sécurité a été similaire lors de la comparaison des patients recevant le phosphate de
tédizolide seul par voie intraveineuse et des patients recevant la présentation orale seule, à l'exception
d'un taux plus élevé d'affections gastro-intestinales associées à l'administration orale.
Population pédiatrique
La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée dans un essai clinique de phase III, ayant inclus
91 patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans) présentant une IBAPTM traitée par Sivextro 200 mg
par voie IV et/ou orale pendant 6 jours et 29 patients traités par des comparateurs pendant 10 jours.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans deux études pivots de phase III comparatives
chez des adultes traités par Sivextro (Tableau 1). Une augmentation des ALAT, une augmentation des
ASAT et des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ont été les seuls effets indésirables
rapportés dans une étude de phase III comparative chez des patients âgés de 12 à < 18 ans. Les effets
indésirables sont présentés par terme préférentiel et classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les
fréquences sont définies comme : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent
(1/1 000 à <1/100) ; rare (1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
Tableau 1
Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence rapportée dans
les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation
Classe de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Infections et infestations
Peu fréquent :
Mycose vulvo-vaginale, infection fongique,
candidose vulvo-vaginale, abcès, colite à
Clostridioides difficile, dermatophytose, candidose
buccale, infection des voies respiratoires
Affections hématologiques et
Peu fréquent :
Lymphadénopathie
du système lymphatique
Fréquence
Thrombopénie*
indéterminée* :
Affections du système
Peu fréquent :
Hypersensibilité médicamenteuse
immunitaire
Troubles du métabolisme et de Peu fréquent :
Déshydratation, diabète sucré déséquilibré,
la nutrition
hyperkaliémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Insomnie, troubles du sommeil, anxiété,
cauchemars
Affections du système
Fréquent :
Céphalées, sensation vertigineuse
nerveux
Peu fréquent :
Somnolence, dysgueusie, tremblements,
paresthésies, hypoesthésies
Affections oculaires
Peu fréquent :
Vison floue, myodésopsies
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Bradycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent :
Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Affections respiratoires,
Peu fréquent :
Toux, sécheresse nasale, congestion pulmonaire
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Nausées, diarrhée, vomissements,
Peu fréquent :
Douleurs abdominales, constipation, gêne
abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, douleur
abdominale haute, flatulence, reflux
gastro-oesophagien, hématochézie, haut-le-coeur
Affections de la peau et du
Fréquent :
Prurit généralisé
tissu sous-cutané
Peu fréquent :
Hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, urticaire,
alopécie, éruption érythémateuse, éruption
généralisée, acné, prurit allergique, éruption
maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption
prurigineuse
Affections
Peu fréquent :
Arthralgie, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne
musculo-squelettiques et du
dans les membres, cervicalgie
tissu conjonctif
Affections du rein et des voies
Peu fréquent :
Odeur anormale des urines
urinaires
Affections des organes de
Peu fréquent :
Prurit vulvo-vaginal
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent :
Fatigue
anomalies au site
Peu fréquent :
Frissons, irritabilité, pyrexie, oedème périphérique
d'admi nistration
Investigations
Peu fréquent :
Diminution de la force de préhension, élévation des
transaminases, diminution du taux de leucocytes
*
Basé sur des rapports depuis la commercialisation. Comme ces effets sont signalées de manière
volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon
fiable leur fréquence, qui est donc classée comme indéterminée.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L'hémodialyse
n'entraîne pas d'élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique
maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables
observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens Code ATC :
J01XX11
Mécanisme d'action
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le
tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce
qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est actif principalement contre les bactéries à Gram positif.
Le tédizolide est bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les
streptocoques.
Résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les
staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour
l'ARNr 23S (G2576U et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations
des gènes chromosomiques codant pour l'ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4)
présentent en général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au
chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide, qui confère une
résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides,
aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes. Du fait de la présence d'un
groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité contre les souches de
Staphylococcus aureus qui expriment le gène cfr en l'absence de mutations chromosomiques.
Le mécanisme d'action est différent de celui des autres antibiotiques n'appartenant pas à la classe des
oxazolidinones ; par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et d'autres classes
d'antibiotiques est peu probable.
Activité antibactérienne en association avec d'autres antibactériens et antifongiques
Les études d'association in vitro réalisées avec le tédizolide et l'amphotéricine B, l'aztréonam, la
ceftazidime, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la clindamycine, la colistine, la daptomycine, la
gentamicine, l'imipénème, le kétoconazole, la minocycline, la pipéracilline, la rifampicine, la
terbinafine, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n'ont pas montré de synergie ni
d'antagonisme.
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) déterminées par l'European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont :
Concentrations minimales inhibitrices
Micro-organismes
(mg/L)
Sensible ( S)
Résistant (R
>)
Staphylococcus sp.
0,5
0,5
Streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C,
0,5
0,5
G
Streptocoques du groupe viridans (groupe Streptococcus
0,25
0,25
anginosus seulement)
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport ASC/CMI était le paramètre pharmacodynamique le mieux corrélé à l'efficacité dans des
modèles murins d'infections à S. aureus de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin d'infection de la cuisse à S. aureus, l'activité antibactérienne du tédizolide était
réduite en l'absence de granulocytes. Le rapport ASC/CMI pour obtenir une bactériostase chez des
souris neutropéniques était au moins 16 fois plus élevé que chez les animaux immunocompétents (voir
rubrique 4.4).
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes, répertoriés par indication,
et qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
·
Staphylococcus aureus
·
Streptococcus pyogenes
·
Streptococcus agalactiae
·
Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
Activité antibactérienne contre d'autres pathogènes pertinents
L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les pathogènes suivants bien que les études in vitro
semblent indiquer qu'ils devraient être sensibles au tédizolide en l'absence de mécanismes de
résistance acquis :
·
Staphylococcus lugdunensis
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Sivextro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est
transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active.
Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études
pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique
de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
Absorption
À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes [écart-type] de la Cmax (2,2 [0,6] et 3,0 [0,7] µg/mL) et de
l'ASC (25,6 [8,5] et 29,2 [6,2] µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration de
phosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du
tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, la
concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations
maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d'environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à
l'administration à jeun, tandis que l'exposition totale (ASC0-) est comparable après administration
avec un repas ou à jeun.
Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70 - 90 %.
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des
adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre est de 67 à 80 L.
Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes
en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 %
de l'ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en
circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été
stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est pas un substrat des enzymes du CYP450
hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1)
participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant
détecté dans les excreta.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non
circulant. Après administration à jeun d'une dose orale unique de phosphate de tédizolide marqué au
14C, l'élimination s'effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5 % de la dose radioactive
retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l'élimination (>85 %) se produisant
dans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de phosphate de tédizolide administrée sont éliminés sous
forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination du tédizolide est d'environ 12 heures et la
clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/h.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l'ASC du
tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de
200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à
l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance
active d'environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour,
comme cela est prédit par une demi-vie d'environ 12 heures.
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose IV unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients
présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe <30 mL/min/1,73 m2, la Cmax n'a
pas été significativement modifiée et l'ASC0- a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux
valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination
significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients
atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l'aide
de l'équation MDRD4.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la
pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).
Population âgée (65 ans)
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la
pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets
âgés d'au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes
(25 à 45 ans ; n=14).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n=20) après
administration d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou IV et chez
des adolescents (12 à < 18 ans ; n=91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie IV ou
orale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La Cmax et l'ASC0-24h moyennes estimées à l'état d'équilibre
pour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 µg/mL et 30,8 µg.h/mL ce qui était comparable
à celles des adultes.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes et
femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La
pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
Études d'interactions médicamenteuses
Effets d'autres médicaments sur Sivextro
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les
inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de
conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu'aucune isoenzyme unique n'est
essentielle pour l'élimination du tédizolide.
Effets de Sivextro sur les autres médicaments
Enzymes du métabolisme des médicaments
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le
tédizolide n'inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du
CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide
n'altère pas l'activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l'ARNm du
CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat
du CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour
Transporteurs membranaires
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests
d'importants transporteurs d'influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et
d'efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'est
attendue avec ces transporteurs, à l'exception de la BCRP.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine
(substrat de la BCRP) seule ou associée à l'administration orale de 200 mg de phosphate de tédizolide,
l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de
co-administration avec Sivextro.
Par conséquent, Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau
intestinal.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n'est
attendue lorsque l'on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Il n'a
pas été observé de signes d'inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement à
évaluer le potentiel de cette interaction.
Agents adrénergiques
Deux études croisées contrôlées versus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d'une dose
orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l'état d'équilibre à augmenter les réponses vasopressives
à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé de
modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la
pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation
30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l'état basal a été de
325 mg avec le phosphate de tédizolide versus 425 mg avec le placebo. L'administration de Sivextro
avec des aliments riches en tyramine (c'est-à-dire ayant une teneur en tyramine d'environ 100 mg) ne
devrait pas induire de réponse vasopressive.
Agents sérotoninergiques
Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu'à 30-fois la dose
équivalente chez l'homme n'étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un
modèle murin prédisant l'activité sérotoninergique cérébrale. Les données chez les patients concernant
l'interaction entre les agents sérotoninergiques et le phosphate de tédizolide sont limitées. Dans les
études de phase III, les patients traités par des agents sérotoninergiques incluant les antidépresseurs
tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs
tricycliques, et les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), la
mépéridine ou la buspirone étaient exclus.
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate de tédizolide.
Dans les études de toxicologie d'une durée de 1-mois et 3-mois chez le rat, l'administration de doses
orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante
(lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes,
leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont
survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) 6 -fois supérieurs à
l'exposition plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un
mois chez le rat, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une
diminution significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d'IgG
plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC)
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant
le phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a
utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé
par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou
une neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois
d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant
jusqu'à 8-fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation
réverse sur bactéries [test d'Ames], essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de
hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de
souris, test de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat). Le potentiel génotoxique
du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in
vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d'aberrations chromosomiques
sur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (test
d'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur
moelle osseuse de souris in vivo.
Le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets toxiques sur la fertilité ou les performances
reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu'à la dose
maximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu'à la dose
maximale testée de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d'expositions 5,3 -fois
pour les mâles et 4,2-fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l'ASC0-24 plasmatique du
tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Les études du développement embryonnaire et foetal effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en
évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition représentant respectivement 4 et 6-fois ceux
attendus chez l'homme. Dans les études du développement embryonnaire et foetal, le phosphate de
tédizolide a induit des toxicités sur le développement foetal chez la souris et le rat. Les effets sur le
développement foetal chez la souris survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient une
diminution du poids des foetus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux
(une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris de
souche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4-fois le niveau d'exposition humaine estimé sur la
base des ASC). Chez le rat, des diminutions du poids des foetus et une augmentation des anomalies
squelettiques, incluant une diminution de l'ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont
été observées à la dose élevée de 45 mg/kg/jour (6-fois l'exposition humaine estimée sur la base des
ASC) et étaient associées à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères). Les doses sans
effets toxiques observables (NOAELs) pour la toxicité foetale chez la souris (5 mg/kg/jour) et la
toxicité maternelle et foetale chez le rat (2,5 mg/kg/jour) étaient associées à des valeurs d'aire sous la
courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes à la valeur de l'ASC du
tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à celles
observées dans le plasma maternel.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Mannitol
Povidone
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
6 x 1 comprimés en plaquettes unidose prédécoupées avec sécurité enfant en aluminium/Polyéthylène
Téréphtalate (PET)/papier et polychlorure de vinyle (PVC)/film transparent de polychlorure de
vinylidène (PVdC).
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/991/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2015
Date du dernier renouvellement : 09 janvier 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sivextro 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient du phosphate de tédizolide disodique équivalant à 200 mg de phosphate de
tédizolide.
Après reconstitution, chaque mL de solution contient 50 mg de phosphate de tédizolide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution à diluer).
Poudre de couleur blanche à blanc cassé.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Sivextro est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
(IBAPTM) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
antibactériens.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Le phosphate de tédizolide comprimés pelliculés ou poudre pour solution à diluer pour perfusion peut
être utilisé en traitement initial. Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut
être poursuivi avec la présentation orale du traitement selon le contexte clinique.
Dose et durée de traitement recommandées
La dose recommandée chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus est de 200 mg une fois
par jour pendant 6 jours.
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été
établies (voir rubrique 4.4).
Oubli d'une dose
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée au patient le plus tôt possible à tout moment
jusqu'à 8 heures avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de moins de
8 heures, il faut attendre le moment de la prochaine dose prévue. Ne pas administrer de dose double
pour compenser une dose oubliée.
Sujets âgés (65 ans)
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). L'expérience clinique chez les
patients âgés de 75 ans et plus est limitée.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont
pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais
aucune recommandation sur la posologie chez les enfants âgés de moins de 12 ans ne peut être donnée.
Mode d'administration
Sivextro doit être administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients présentant une neutropénie
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux
de neutrophiles <1 000 cellules/mm3) n'ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d'infection,
l'activité antibactérienne du tédizolide a été réduite en l'absence de granulocytes. La pertinence
clinique de cette observation n'est pas connue. D'autres traitements doivent être envisagés chez les
patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique 5.1).
Dysfonctionnement mitochondrial
Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu'une
acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de
cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des
oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour le
phosphate de tédizolide.
Myélosuppression
Une thrombopénie, une diminution de l'hémoglobine et des neutrophiles ont été observées pendant le
traitement par le phosphate de tédizolide. Des cas d'anémie, de leucopénie et de pancytopénie ont été
rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque
de ces effets semblait être lié à la durée du traitement.
La plupart des cas de thrombopénie sont survenus avec un traitement d'une durée supérieure à celle
recommandée. Il peut y avoir une association avec la thrombopénie chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Les patients qui développent une myélosuppression doivent être surveillés et le
rapport bénéfice-risque doit être réévalué. Si le traitement est poursuivi, une surveillance étroite de la
numération de la formule sanguine et des stratégies de prise en charge appropriées doivent être mises
en place.
Neuropathie périphérique et affections du nerf optique
Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte
de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe
des oxazolidinones. Il n'a pas été rapporté d'acidose lactique chez les patients traités par le phosphate
de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.
Réactions d'hypersensibilité
Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une
hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d'hypersensibilité croisée.
Diarrhée associée à Clostridioides difficile
Des cas de diarrhées associées à Clostridioides difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate
de tédizolide (voir rubrique 4.8). Leur sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à une colite
d'issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la
prolifération de C. difficile.
Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une
antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée
jusqu'à plus de deux mois après l'administration d'antibiotiques.
En cas de suspicion ou de confirmation d'une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les
autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile doivent être arrêtés et des mesures
thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques
appropriées, un traitement antibiotique de l'infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent
être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir
rubrique 4.5).
Syndrome sérotoninergique
Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l'administration concomitante d'un autre
antibiotique de la classe des oxazolidinones et d'agents sérotoninergiques ont été rapportés (voir
rubrique 4.5).
Il n'existe pas de donnée clinique de phase III chez des patients recevant de façon concomitante du
phosphate de tédizolide et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture
de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN),
les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les triptans et
d'autres médicaments pouvant avoir une activité adrénergique ou sérotoninergique.
Micro-organismes non sensibles
La prescription de phosphate de tédizolide en l'absence d'infection bactérienne confirmée ou
fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.
Limites des données cliniques
La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été
établies.
Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d'infections traitées étaient limités aux cellulites
et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres
types d'infections cutanées n'ont pas été étudiés.
Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant
de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une
bactériémie secondaire et il n'existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère
ou choc septique.
Les études cliniques contrôlées n'ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de
neutrophiles <1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine
(substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein [Breast Cancer Resistance Protein - BCRP])
seule ou associée au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour), l'ASC et la
Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de co-
administration avec le phosphate de tédizolide. Par conséquent, le phosphate de tédizolide administré
par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal. Si possible, une
interruption du médicament substrat de la BCRP co-administré (tels que l'imatinib, le lapatinib, le
méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) doit être envisagée
pendant les 6 jours de traitement par le phosphate de tédizolide administré par voie orale.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro ; cependant,
aucune interaction n'est attendue lorsque l'on compare la CI50 pour l'inhibition de la MAO-A et les
expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Des études d'interactions médicamenteuses ont été
menées chez des volontaires sains pour déterminer les effets d'une dose orale de 200 mg de phosphate
de tédizolide à l'état d'équilibre sur les effets vasopresseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine. Il
n'a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence
cardiaque avec la pseudoéphédrine chez les volontaires sains, ni d'augmentation cliniquement
pertinente de la sensibilité à la tyramine.
Interactions sérotoninergiques potentielles
Le potentiel d'interactions sérotoninergiques n'a pas été étudié chez des patients ou des volontaires
sains (voir rubrique 5.2).
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes
enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le
développement (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du
phosphate de tédizolide pendant la grossesse.
Allaitement.
On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le
tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour l'enfant allaité ne peut
être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir
du traitement avec le phosphate de tédizolide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour
l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études du
phosphate de tédizolide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la
fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sivextro peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le phosphate de
tédizolide dans les études cliniques de phase III contrôlées poolées (phosphate de tédizolide 200 mg
une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9 %), des céphalées (3,5 %), une diarrhée
(3,2 %) et des vomissements (2,3 %), et ont été généralement de sévérité légère à modérée.
Le profil de sécurité a été similaire lors de la comparaison des patients recevant le phosphate de
tédizolide seul par voie intraveineuse et des patients recevant la présentation orale seule, à l'exception
d'un taux plus élevé d'affections gastro-intestinales associées à l'administration orale.
La sécurité a également été évaluée au cours d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle
menée en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux États-Unis, ayant inclus un total de 292 patients
adultes traités par 200 mg de phosphate de tédizolide administrés par voie IV et/ou orale une fois par
jour pendant 6 jours, et 297 patients traités par 600 mg de linézolide administré par voie IV et/ou orale
toutes les 12 heures pendant 10 jours pour une IBAPTM. Le profil de sécurité dans cette étude était
similaire à celui des essais cliniques de Phase III ; cependant, des réactions au site de perfusion
(phlébite) ont été rapportées plus fréquemment (2,7%) chez les sujets traités par le phosphate de
tédizolide que dans le groupe témoin linézolide (0%), en particulier chez les patients asiatiques. Ces
résultats suggèrent une fréquence plus élevée des réactions liées à la perfusion (phlébite) que celle
observée dans les études cliniques précédentes avec le phosphate de tédizolide.
Population pédiatrique
La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée dans un essai clinique de phase III, ayant inclus
91 patients pédiatriques (âgés de 12 à < 18 ans) présentant une IBAPTM traitée par Sivextro 200 mg
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans deux études pivots de phase III comparatives et
une étude post-autorisation chez des adultes traités par Sivextro (Tableau 1). Une augmentation des
ALAT, une augmentation des ASAT et des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ont été
les seuls effets indésirables rapportés dans une étude de phase III comparative chez des patients âgés
de 12 à < 18 ans. Les effets indésirables sont présentés par terme préférentiel et classe de systèmes
d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (1/10) ; fréquent
(1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à <1/100) ; rare (1/10 000 à <1/1 000) ; très rare
(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1
Effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence rapportée dans
les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation
Classe de systèmes
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Infections et infestations
Peu fréquent :
Mycose vulvo-vaginale, infection fongique,
candidose vulvo-vaginale, abcès, colite à
Clostridioides difficile, dermatophytose, candidose
buccale, infection des voies respiratoires
Affections hématologiques et
Peu fréquent :
Lymphadénopathie
du système lymphatique
Fréquence
Thrombopénie*
indéterminée* :
Affections du système
Peu fréquent :
Hypersensibilité médicamenteuse
immunitaire
Troubles du métabolisme et de Peu fréquent :
Déshydratation, diabète sucré déséquilibré,
la nutrition
hyperkaliémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent :
Insomnie, troubles du sommeil, anxiété,
cauchemars
Affections du système
Fréquent :
Céphalées, sensation vertigineuse
nerveux
Peu fréquent :
Somnolence, dysgueusie, tremblements,
paresthésies, hypoesthésies
Affections oculaires
Peu fréquent :
Vison floue, myodésopsies
Affections cardiaques
Peu fréquent :
Bradycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent :
Bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur
Affections respiratoires,
Peu fréquent :
Toux, sécheresse nasale, congestion pulmonaire
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent :
Nausées, diarrhée, vomissements,
Peu fréquent :
Douleurs abdominales, constipation, gêne
abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, douleur
abdominale haute, flatulence, reflux
gastro-oesophagien, hématochézie, haut-le-coeur
Affections de la peau et du
Fréquent :
Prurit généralisé
tissu sous-cutané
Peu fréquent :
Hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, urticaire,
alopécie, éruption érythémateuse, éruption
généralisée, acné, prurit allergique, éruption
maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption
prurigineuse
Affections
Peu fréquent :
Arthralgie, spasmes musculaires, dorsalgie, gêne
musculo-squelettiques et du
dans les membres, cervicalgie
tissu conjonctif
Affections du rein et des voies
Peu fréquent :
Odeur anormale des urines
urinaires
Fréquence
Effets indésirables
d'organes
Affections des organes de
Peu fréquent :
Prurit vulvo-vaginal
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent :
Fatigue, réactions au site de perfusion (phlébite)
anomalies au site
Peu fréquent :
Frissons, douleur au site de perfusion, irritabilité,
d'admi nistration
pyrexie, réaction liée à la perfusion, oedème
périphérique
Investigations
Peu fréquent :
Diminution de la force de préhension, élévation des
transaminases, diminution du taux de leucocytes
*
Basé sur des rapports depuis la commercialisation. Comme ces effets sont signalées de manière
volontaire à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de façon
fiable leur fréquence, qui est donc classée comme indéterminée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L'hémodialyse
n'entraîne pas d'élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique
maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables
observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, Code ATC :
J01XX11
Mécanisme d'action
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le
tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce
qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est actif principalement contre les bactéries à Gram positif.
Le tédizolide est bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les
streptocoques.
Résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les
staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour
l'ARNr 23S (G2576U et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des
gènes chromosomiques codant pour l'ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en
général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au
chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide, qui confère une
résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides,
aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes. Du fait de la présence d'un
Le mécanisme d'action est différent de celui des autres antibiotiques n'appartenant pas à la classe des
oxazolidinones ; par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et d'autres classes
d'antibiotiques est peu probable.
Activité antibactérienne en association avec d'autres antibactériens et antifongiques
Les études d'association in vitro réalisées avec le tédizolide et l'amphotéricine B, l'aztréonam, la
ceftazidime, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la clindamycine, la colistine, la daptomycine, la
gentamicine, l'imipénème, le kétoconazole, la minocycline, la pipéracilline, la rifampicine, la
terbinafine, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n'ont pas montré de synergie ni
d'antagonisme.
Concentrations critiques
Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) déterminées par l'European
Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont :
Concentrations minimales inhibitrices
Micro-organismes
(mg/L)
Sensible ( S)
Résistant (R >)
Staphylococcus sp.
0,5
0,5
Streptocoques bêta-hémolytiques des groupes A, B, C,
0,5
0,5
G
Streptocoques du groupe viridans (groupe Streptococcus
0,25
0,25
anginosus seulement)
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Le rapport ASC/CMI était le paramètre pharmacodynamique le mieux corrélé à l'efficacité dans des
modèles murins d'infections à S. aureus de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin d'infection de la cuisse à S. aureus, l'activité antibactérienne du tédizolide était
réduite en l'absence de granulocytes. Le rapport ASC/CMI pour obtenir une bactériostase chez des
souris neutropéniques était au moins 16 fois plus élevé que chez les animaux immunocompétents (voir
rubrique 4.4).
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes, répertoriés par indication,
et qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
·
Staphylococcus aureus
·
Streptococcus pyogenes
·
Streptococcus agalactiae
·
Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les pathogènes suivants bien que les études in vitro
semblent indiquer qu'ils devraient être sensibles au tédizolide en l'absence de mécanismes de
résistance acquis :
·
Staphylococcus lugdunensis
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Sivextro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est
transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active.
Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études
pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique
de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.
Absorption
À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes écart-type de la Cmax (2,2 0,6 et 3,0 0,7 µg/mL) et de
l'ASC (25,6 8,5 et 29,2 6,2 µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration de
phosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du
tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale du phosphate de tédizolide à jeun, la
concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.
Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations
maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d'environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à
l'administration à jeun, tandis que l'exposition totale (ASC0-) est comparable après administration
avec un repas ou à jeun.
Distribution
La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70 - 90 %.
Après administration d'une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des
adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre est de 67 à 80 L.
Biotransformation
Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes
en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 %
de l'ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en
circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été
stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est pas un substrat des enzymes du CYP450
hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1)
participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant
détecté dans les excreta.
Élimination
Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non
circulant. Après administration à jeun d'une dose orale unique de phosphate de tédizolide marqué au
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l'ASC du
tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de
200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à
l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance
active d'environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour,
comme cela est prédit par une demi-vie d'environ 12 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Après administration d'une dose IV unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez 8 patients
présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe <30 mL/min/1,73 m2, la Cmax n'a
pas été significativement modifiée et l'ASC0- a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux
valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination
significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients
atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l'aide
de l'équation MDRD4.
Insuffisance hépatique
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la
pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).
Population âgée (65 ans)
Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de phosphate de tédizolide, la
pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets
âgés d'au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes (25 à
45 ans ; n=14).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n=20) après
administration d'une dose unique de 200 mg de phosphate de tédizolide par voie orale ou IV et chez
des adolescents (12 à < 18 ans ; n=91) ayant reçu 200 mg de phosphate de tédizolide par voie IV ou
orale toutes les 24 heures pendant 6 jours. La Cmax et l'ASC0-24h moyennes estimées à l'état d'équilibre
pour le tédizolide chez les adolescents étaient de 3,37 µg/mL et 30,8 µg.h/mL ce qui était comparable
à celles des adultes.
Sexe
L'effet du sexe sur la pharmacocinétique du phosphate de tédizolide a été évalué chez des hommes et
femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La
pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.
Effets d'autres médicaments sur Sivextro
Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les
inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.
Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de
conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu'aucune isoenzyme unique n'est
essentielle pour l'élimination du tédizolide.
Effets de Sivextro sur les autres médicaments
Enzymes du métabolisme des médicaments
Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le
tédizolide n'inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du
CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide
n'altère pas l'activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l'ARNm du
CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat
du CYP3A4) seul ou associé au phosphate de tédizolide (une dose orale de 200 mg, une fois par jour
pendant 10 jours), n'a démontré aucune différence cliniquement significative de la Cmax ou de l'ASC
du midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'est
nécessaire pendant le traitement par Sivextro.
Transporteurs membranaires
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests
d'importants transporteurs d'influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et
d'efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'est
attendue avec ces transporteurs avec l'administration de la formulation parentérale.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine
(substrat de la BCRP) seule ou associée à l'administration orale de 200 mg de phosphate de tédizolide,
l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de
co-administration avec Sivextro. Par conséquent, Sivextro administré par voie orale peut entraîner une
inhibition de la BCRP au niveau intestinal.
Inhibition de la monoamine oxydase
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n'est
attendue lorsque l'on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Il n'a
pas été observé de signes d'inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement à
évaluer le potentiel de cette interaction.
Agents adrénergiques
Deux études croisées contrôlées versus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d'une dose
orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l'état d'équilibre à augmenter les réponses vasopressives
à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé de
modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la
pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation
30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l'état basal a été de
325 mg avec le phosphate de tédizolide versus 425 mg avec le placebo. L'administration de Sivextro
avec des aliments riches en tyramine (c'est-à-dire ayant une teneur en tyramine d'environ 100 mg) ne
devrait pas induire de réponse vasopressive.
Agents sérotoninergiques
Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu'à 30-fois la dose
5.3 Données de sécurité préclinique
Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate de tédizolide.
Dans les études de toxicologie d'une durée de 1-mois et 3-mois chez le rat, l'administration de doses
orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante
(lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes,
leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont
survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) 6-fois supérieurs à l'exposition
plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un mois chez le
rat, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une diminution
significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d'IgG plasmatiques. Ces
effets sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) 3-fois supérieurs à
l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose thérapeutique.
Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant
le phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a
utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé
par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou
une neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois
d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant
jusqu'à 8-fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.
Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation
réverse sur bactéries test d'Ames, essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de
hamster chinois CHL) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de
souris, test de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat). Le potentiel génotoxique
du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in
vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d'aberrations chromosomiques
sur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (test
d'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur
moelle osseuse de souris in vivo.
Le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets toxiques sur la fertilité ou les performances
reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu'à la dose
maximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu'à la dose
maximale testée de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d'expositions 5,3-fois pour
les mâles et 4,2-fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l'ASC0-24 plasmatique du tédizolide
à la dose orale thérapeutique chez l'homme.
Les études du développement embryonnaire et foetal effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en
évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition représentant respectivement 4 et 6-fois ceux
attendus chez l'homme. Dans les études du développement embryonnaire et foetal, le phosphate de
tédizolide a induit des toxicités sur le développement foetal chez la souris et le rat. Les effets sur le
développement foetal chez la souris survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient une
diminution du poids des foetus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux
(une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris de
souche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4-fois le niveau d'exposition humaine estimé sur la
Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à celles
observées dans le plasma maternel.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6. Sivextro est incompatible avec les solutions contenant des cations divalents (par
exemple Ca2+, Mg2+), y compris les solutions injectables de Lactate Ringer et de Hartmann.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
La durée de conservation cumulée (de la reconstitution à la dilution, jusqu'à l'administration) ne doit
pas dépasser 24 heures s'il a été conservé soit à température ambiante soit au réfrigérateur (2°C - 8°C).
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de
conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon tube en verre de type I (10 mL) en borosilicate transparent avec bouchon en caoutchouc
chlorobutyle gris siliconé.
Disponibles en boîtes de 1 flacon et 6 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les flacons de Sivextro sont à usage unique.
Pour une administration en perfusion intraveineuse uniquement. Il ne doit pas être administré en bolus
intraveineux.
Des conditions aseptiques doivent être appliquées pour préparer la solution pour perfusion. Le contenu
du flacon doit être reconstitué avec 4 mL d'eau pour préparations injectables, et doit être tourné
doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Éviter d'agiter et d'effectuer des mouvements
Pour l'administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 250 mL de solution
injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas agiter la poche. La solution obtenue est une solution
limpide incolore ou jaune clair et doit être administrée en une heure environ.
Il n'existe que des données limitées sur la compatibilité de Sivextro avec d'autres substances
intraveineuses ; par conséquent, des additifs ou d'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés dans
les flacons à usage unique de Sivextro ni administrés simultanément. Si la même ligne intraveineuse
est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée
avant et après la perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Avant l'administration, la solution reconstituée doit être examinée visuellement pour vérifier l'absence
de particules. Ne pas utiliser de solutions reconstituées contenant des particules visibles.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/991/002
EU/1/15/991/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2015
Date du dernier renouvellement : 09 janvier 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Patheon Italia S.p.A.
2° Trav. SX Via Morolense, 5
03013 Ferentino
Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sivextro 200 mg comprimés pelliculés
phosphate de tédizolide
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de phosphate de tédizolide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
6 x 1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/991/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Sivextro
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sivextro 200 mg comprimés
phosphate de tédizolide
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Retirer le film et pousser.
BOÎTE (FLACON)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sivextro 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
phosphate de tédizolide
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque flacon contient du phosphate de tédizolide disodique équivalant à 200 mg de phosphate de
tédizolide.
Après reconstitution, chaque mL contient 50 mg de phosphate de tédizolide.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Mannitol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
6 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour administration intraveineuse après reconstitution et dilution
À usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/991/002 1 flacon
EU/1/15/991/003 6 flacons
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Sivextro 200 mg poudre pour solution à diluer
phosphate de tédizolide
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
200 mg
6.
AUTRES
Sivextro 200 mg comprimés pelliculés
phosphate de tédizolide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Sivextro et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sivextro
3.
Comment prendre Sivextro
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Sivextro
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Sivextro et dans quel cas est-il utilisé ?
Sivextro est un antibiotique qui contient comme substance active le phosphate de tédizolide. Il
appartient à un groupe de médicaments appelés « oxazolidinones ».
Il est utilisé chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus dans le traitement des infections
de la peau et des tissus mous sous la peau.
Il agit en arrêtant la croissance de certaines bactéries qui peuvent être responsables d'infections
graves.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sivextro ?
Ne prenez jamais Sivextro

si vous êtes allergique au phosphate de tédizolide ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Votre médecin aura déterminé si Sivextro convient pour traiter votre infection.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre Sivextro si l'un des cas ci-dessous
vous concerne :
-
si vous souffrez de diarrhée ou avez souffert de diarrhée dans le passé pendant (ou jusqu'à
2 mois après) un traitement antibiotique.
-
si vous êtes allergique à d'autres médicaments appartenant au groupe des « oxazolidinones »
(par exemple linézolide, cyclosérine).
-
si vous avez des antécédents de saignements ou des bleus facilement (qui peuvent être le signe
d'un faible nombre de plaquettes, les petites cellules impliquées dans la coagulation de votre
sang).
-
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
-
si vous prenez certains médicaments pour traiter la dépression, appelés antidépresseurs
-
si vous prenez certains médicaments pour traiter la migraine appelés « triptans ». Voir Autres
médicaments et Sivextro pour des exemples.
Si vous ne savez pas avec certitude si vous prenez l'un de ces médicaments, adressez-vous à votre
médecin ou pharmacien.
Diarrhée
En cas de diarrhée pendant ou après le traitement, contactez immédiatement votre médecin. Ne prenez
aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans l'avis préalable de votre médecin.
Résistance aux antibiotiques
Les bactéries peuvent devenir résistantes aux traitements antibiotiques au cours du temps. C'est le cas
lorsque les antibiotiques ne peuvent pas arrêter la croissance de bactéries et traiter votre infection.
Votre médecin déterminera si vous devez recevoir Sivextro pour traiter votre infection.
Effets indésirables possibles
Certains effets indésirables ont été observés avec Sivextro ou un autre antibiotique de la famille des
oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour
Sivextro. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des problèmes suivants
pendant le traitement par Sivextro :
taux faible de globules blancs ;
anémie (taux faible de globules rouges) ;
saignements ou une tendance aux ecchymoses ;
perte de sensibilité dans les mains ou les pieds (par exemple engourdissements, sensations de
fourmillements/picotements, ou douleurs fulgurantes) ;
troubles de la vision tels que vision floue, modifications de la vision des couleurs, difficultés
pour voir les détails ou si votre champ visuel devient limité.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans car il n'a pas été
suffisamment étudié dans cette population.
Autres médicaments et Sivextro
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez
également :
amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulépine, doxépine, fluoxétine, fluvoxamine,
imipramine, isocarboxazide, lofépramine, moclobémide, paroxétine, phénelzine, sélégiline et
sertraline (utilisés pour traiter la dépression)
sumatriptan, zolmitriptan (utilisés pour traiter la migraine)
imatinib, lapatinib (utilisés pour traiter le cancer) ;
méthotrexate (utilisé pour traiter le cancer, la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis) ;
sulfasalazine (utilisée pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin) ;
topotécan
(utilisé pour traiter le cancer) ;
statines telles que pitavastatine, rosuvastatine (utilisées pour diminuer le cholestérol dans le
sang).
Sivextro peut interférer avec les effets de ces médicaments. Votre médecin vous l'expliquera plus en
détail.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines si vous ressentez des vertiges ou une fatigue après
avoir pris ce médicament.
3.
Comment prendre Sivextro ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est d'un comprimé de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours. Les comprimés
doivent être avalés entiers et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous
sentez moins bien après 6 jours.
Si vous avez pris plus de Sivextro que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, contactez le plus rapidement possible votre
médecin, votre pharmacien ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche et emportez votre
médicament.
Si vous oubliez de prendre Sivextro
Si vous avez oublié de prendre votre médicament, prenez la dose dès que possible à tout moment
jusqu'à 8 heures avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de moins de
8 heures, attendez le moment de la prochaine dose prévue. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre. En cas de doute, demandez conseil à votre
pharmacien.
Vous devez prendre les 6 comprimés pour que votre traitement soit complet, même si vous avez oublié
une dose.
Si vous arrêtez de prendre Sivextro
Si vous arrêtez de prendre Sivextro sans l'avis de votre médecin, vos symptômes peuvent s'aggraver.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d'arrêter de prendre votre médicament.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de diarrhée pendant ou après le traitement,
contactez immédiatement votre médecin.
Les autres effets indésirables peuvent être :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Nausées
Vomissements
Maux de tête
Démangeaisons sur tout le corps
Fatigue
Vertiges
Infections de la peau, de la bouche et du vagin dues à un champignon (candidose
buccale/vaginale)
Démangeaisons (incluant des démangeaisons dues à une réaction allergique), chute de cheveux,
acné, éruption de plaques rouges et/ou qui démangent ou urticaire, transpiration excessive
Diminution ou perte de la sensibilité cutanée, sensations de fourmillements/picotements sur la
peau
Bouffées de chaleur ou rougeur du visage, du cou ou de la poitrine
Abcès (bouton gonflé rempli de pus)
Infection, inflammation ou démangeaisons du vagin
Anxiété, irritabilité, tremblement
Infection des voies respiratoires (des sinus, de la gorge et des poumons)
Sécheresse nasale, congestion pulmonaire, toux
Somnolence, rythme de sommeil anormal, difficultés pour dormir, cauchemars (rêves
désagréables/perturbants)
Sécheresse de la bouche, constipation, indigestion, douleur/gêne dans le ventre (abdomen),
haut-le-coeur, nausées, présence de sang rouge clair dans les selles
Reflux gastro-oesophagien (brûlures d'estomac, douleur en avalant ou difficultés pour avaler),
flatulences/« gaz »
Douleurs articulaires, spasmes musculaires, douleurs dans le dos, douleurs cervicales,
douleur/gêne dans les membres, diminution de la force de préhension
Vision floue, « corps flottants » (petites formes flottant dans le champ visuel)
Gonflement ou augmentation de la taille des ganglions lymphatiques
Réaction allergique
Déshydratation
Mauvais contrôle du diabète
Anomalies du goût
Rythme cardiaque lent
Fièvre
Gonflement (oedème) des chevilles et/ou des pieds
Odeur anormale des urines, résultats anormaux des analyses de sang
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Saignements ou des bleus facilement (en raison du faible nombre de plaquettes, les petites
cellules impliquées dans la coagulation de votre sang).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sivextro
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou l'étiquette de la
plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Sivextro

La substance active est le phosphate de tédizolide. Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg
de phosphate de tédizolide.
Les autres composants sont : cellulose microcristalline, mannitol, povidone, crospovidone et
stéarate de magnésium dans le noyau du comprimé. Le pelliculage du comprimé contient :
alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc et oxyde de fer jaune (E172).
Qu'est-ce que Sivextro et contenu de l'emballage extérieur
Sivextro se présente sous forme de comprimé pelliculé ovale de couleur jaune portant la mention
` TZD ` gravée sur une face et ` 200 ` sur l'autre face.
Il est présenté en plaquettes unidose prédécoupées contenant 6 x 1 comprimés.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 299 8700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com.
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Sivextro 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.
phosphate de tédizolide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Sivextro et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Sivextro
3.
Comment Sivextro sera administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Sivextro
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Sivextro et dans quel cas est-il utilisé ?
Sivextro est un antibiotique qui contient comme substance active le phosphate de tédizolide. Il
appartient à un groupe de médicaments appelés « oxazolidinones ».
Il est utilisé chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus dans le traitement des infections
de la peau et des tissus mous sous la peau.
Il agit en arrêtant la croissance de certaines bactéries qui peuvent être responsables d'infections
graves.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Sivextro ?
N'utilisez jamais Sivextro :

si vous êtes allergique au phosphate de tédizolide ou à l'un des autres composants contenus dans
ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Votre médecin aura déterminé si Sivextro convient pour traiter votre infection.
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Sivextro si l'un des cas ci-dessous
vous concerne :
-
si vous souffrez de diarrhée ou avez souffert de diarrhée dans le passé pendant (ou jusqu'à
2 mois après) un traitement antibiotique.
-
si vous êtes allergique à d'autres médicaments appartenant au groupe des « oxazolidinones »
(par exemple linézolide, cyclosérine).
-
si vous avez des antécédents de saignements ou des bleus facilement (qui peuvent être le signe
d'un faible nombre de plaquettes, les petites cellules impliquées dans la coagulation de votre
sang).
-
si vous avez des problèmes au niveau des reins.
-
si vous prenez certains médicaments pour traiter la dépression, appelés antidépresseurs
tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou inhibiteurs de la
-
si vous prenez certains médicaments pour traiter la migraine appelés « triptans ». Voir Autres
médicaments et Sivextro pour des exemples.
Si vous ne savez pas avec certitude si vous prenez l'un de ces médicaments, adressez-vous à votre
médecin ou pharmacien.
Diarrhée
En cas de diarrhée pendant ou après le traitement, contactez immédiatement votre médecin. Ne prenez
aucun médicament pour traiter votre diarrhée sans l'avis préalable de votre médecin.
Résistance aux antibiotiques
Les bactéries peuvent devenir résistantes aux traitements antibiotiques au cours du temps. C'est le cas
lorsque les antibiotiques ne peuvent pas arrêter la croissance de bactéries et traiter votre infection.
Votre médecin déterminera si vous devez recevoir Sivextro pour traiter votre infection.
Effets indésirables possibles
Certains effets indésirables ont été observés avec Sivextro ou un autre antibiotique de la famille des
oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour
Sivextro. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des problèmes suivants
pendant le traitement par Sivextro :
taux faible de globules blancs ;
anémie (taux faible de globules rouges) ;
saignements ou une tendance aux ecchymoses ;
perte de sensibilité dans les mains ou les pieds (par exemple engourdissements, sensations de
fourmillements/picotements, ou douleurs fulgurantes) ;
troubles de la vision tels que vision floue, modifications de la vision des couleurs, difficultés
pour voir les détails ou si votre champ visuel devient limité.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans car il n'a pas été
suffisamment étudié dans cette population.
Autres médicaments et Sivextro
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Il est particulièrement important d'informer votre médecin si vous prenez
également :
amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulépine, doxépine, fluoxétine, fluvoxamine,
imipramine, isocarboxazide, lofépramine, moclobémide, paroxétine, phénelzine, sélégiline et
sertraline (utilisés pour traiter la dépression)
sumatriptan, zolmitriptan (utilisés pour traiter la migraine)
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou infirmier/ère avant d'utiliser ce médicament.
On ne sait pas si Sivextro passe dans le lait maternel humain. Demandez conseil à votre médecin avant
d'allaiter votre enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines si vous ressentez des vertiges ou une fatigue après
avoir pris ce médicament.
Sivextro contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Comment Sivextro sera administré ?
Sivextro vous sera administré par un/e infirmier/ère ou un médecin.
Il sera administré en perfusion directement dans une veine (voie intraveineuse) en une heure environ.
Vous recevrez une perfusion de 200 mg de Sivextro une fois par jour pendant 6 jours.
Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous
sentez moins bien après 6 jours.
Si vous avez reçu plus de Sivextro que vous n'auriez dû
Si vous pensez que vous pouvez avoir reçu une dose trop importante de Sivextro, informez
immédiatement votre médecin ou infirmier/ère.
Si une dose de Sivextro a été oubliée
Si vous pensez qu'une dose peut avoir été oubliée, informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
En cas de diarrhée pendant ou après le traitement,
contactez immédiatement votre médecin.
Les autres effets indésirables peuvent être :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Nausées
Vomissements
Maux de tête
Démangeaisons sur tout le corps
Fatigue
Vertiges
Douleur ou gonflement au site de perfusion.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Infections de la peau, de la bouche, et du vagin dues à un champignon (candidose
buccale/vaginale)
Démangeaisons (incluant des démangeaisons dues à une réaction allergique), chute de cheveux,
acné, éruption de plaques rouges et/ou qui démangent ou urticaire, transpiration excessive
Diminution ou perte de la sensibilité cutanée, sensations de fourmillements/picotements sur la
peau
Bouffées de chaleur ou rougeur du visage, du cou ou de la poitrine
Abcès (bouton gonflé rempli de pus)
Infection, inflammation ou démangeaisons du vagin
Anxiété, irritabilité, tremblement
Infection des voies respiratoires (des sinus, de la gorge et des poumons)
Sécheresse nasale, congestion pulmonaire, toux
Somnolence, rythme de sommeil anormal, difficultés pour dormir, cauchemars (rêves
désagréables/perturbants)
Sécheresse de la bouche, constipation, indigestion, douleur/gêne dans le ventre (abdomen),
haut-le-coeur, nausées, présence de sang rouge clair dans les selles
Reflux gastro-oesophagien (brûlures d'estomac, douleur en avalant ou difficultés pour avaler),
flatulences/« gaz »
Douleurs articulaires, spasmes musculaires, douleurs dans le dos, douleurs cervicales,
douleur/gêne dans les membres, diminution de la force de préhension
Vision floue, « corps flottants » (petites formes flottant dans le champ visuel)
Gonflement ou augmentation de la taille des ganglions lymphatiques
Réaction allergique
Déshydratation
Mauvais contrôle du diabète
Anomalies du goût
Rythme cardiaque lent
Fièvre
Gonflement (oedème) des chevilles et/ou des pieds
Odeur anormale des urines, résultats anormaux des analyses de sang
Réactions à la perfusion (frissons, tremblements accompagnés de fièvre, douleurs musculaires,
gonflement du visage, faiblesse, évanouissement, essoufflement, oppression thoracique et angine
de poitrine).
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Saignements ou des bleus facilement (en raison du faible nombre de plaquettes, les petites
cellules impliquées dans la coagulation de votre sang).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sivextro
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules ou si la solution est trouble.
Après ouverture, ce médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,
la solution reconstituée et diluée doit être conservée à température ambiante ou au réfrigérateur entre
2°C et 8°C, et administrée dans les 24 heures suivant la reconstitution.
Tout médicament non utilisé ou déchet, y compris le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution
et l'administration, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Sivextro
La substance active est le phosphate de tédizolide. Chaque flacon de poudre contient du
phosphate de tédizolide disodique équivalant à 200 mg de phosphate de tédizolide.
Les autres composants sont : mannitol, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) et acide
chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
Qu'est-ce que Sivextro et contenu de l'emballage extérieur
Sivextro est une poudre pour solution à diluer pour perfusion de couleur blanche à blanc cassé
présentée dans un flacon en verre. La poudre sera reconstituée dans le flacon avec 4 mL d'eau pour
préparations injectables. La solution reconstituée sera prélevée dans le flacon et transférée dans une
poche de solution de chlorure de sodium pour perfusion à 0,9 % à l'hôpital.
Disponibles en boîtes de 1 ou 6 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Patheon Italia S.p.A.
2° Trav. SX Via Morolense, 5
03013 Ferentino
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +361 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
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Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
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Tel: +43 (0) 1 26 044
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España
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Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
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Tel.: +48 22 549 51 00
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MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
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Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
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msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 299 8700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
talia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com.
Tel: +353 (0)1 2998700
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Important : veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) avant de prescrire.
Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut être poursuivi avec la forme orale
du traitement selon le contexte clinique.
Sivextro doit être reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué dans 250 mL de
solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.
Il n'existe que des données limitées sur la compatibilité de Sivextro avec d'autres substances
intraveineuses ; par conséquent, des additifs ou d'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés dans
les flacons à usage unique de Sivextro ni administrés simultanément. Si la même ligne intraveineuse
est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée
avant et après la perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas utiliser de solution
injectable de Lactate Ringer ou de Hartmann.
Reconstitution
Des conditions aseptiques doivent être appliquées pour préparer la solution pour perfusion.
Reconstituer le contenu du flacon avec 4 mL d'eau pour préparations injectables, et faire tourner
doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Éviter d'agiter ou d'effectuer des mouvements
rapides car cela pourrait provoquer la formation de mousse.
Dilution
Pour l'administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 250 mL de solution de
chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas agiter la poche. La solution obtenue est une solution limpide
incolore ou jaune clair.
Perfusion
Avant l'administration, la solution reconstituée doit être examinée visuellement pour vérifier l'absence
de particules. Ne pas utiliser de solutions reconstituées contenant des particules visibles.
Sivextro est administré en perfusion intraveineuse d'environ 1 heure.
La solution reconstituée ne doit être administré qu'en perfusion intraveineuse. Elle ne doit pas être
administrée en bolus intraveineux. Sivextro ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Chaque flacon est à usage unique.