Sitagliptin/metformin hydrochloride mylan 50 mg - 850 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalant à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Sitagliptine/Chlorhydrate de Metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalant à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé en forme de gélule, biconvexe, à bord biseauté, de couleur rose portant l’inscription « M »
sur une face et « SM5 » sur l’autre face. Dimension : 20 mm x 10 mm environ.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé en forme de gélule, biconvexe, à bord biseauté, de couleur pêche à marron, portant
l’inscription « M » sur une face et « SM7 » sur l’autre face. Dimension : 21 mm x 10 mm environ.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Chez les patients adultes diabétiques de type 2 :
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie,
en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique chez les patients insuffisamment
contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par
l’association sitagliptine/metformine.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan est indiqué en association à un sulfamide
hypoglycémiant (trithérapie) en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique chez les
patients insuffisamment contrôlés avec des doses maximales tolérées de metformine et de sulfamide.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan est indiqué en trithérapie avec un agoniste des
récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ) (thiazolidinedione) en
complément du régime alimentaire et de l’exercice physique, chez les patients insuffisamment
contrôlés aux doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des récepteurs PPARγ.
2
Sitagliptine/ Chlorhydrate de metformine Mylan est indiqué en addition à l'insuline (trithérapie) pour
améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique,
lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne permettent pas d'obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie du traitement antihyperglycémiant par sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être
adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans
dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥
90 mL/min)
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale
habituelle doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être instauré aux doses de sitagliptine et de
metformine déjà prises par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses
maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg)
et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque l’association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine est utilisée en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie
du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir
rubrique 4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPAR
γ
aux doses maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg)
et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale
tolérée
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de 100 mg)
et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est utilisée en association à l’insuline, une réduction de la
posologie de l’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, l’association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé, avec une
répartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée.
3
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (débit de filtration glomérulaire [DFG]
≥
60 mL/min). Le DFG doit être évalué avant toute
initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par
la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la
fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’une acidose lactique (voir
rubrique 4.4) doivent être évalués avant d’envisager l’initiation d’un traitement par la metformine chez
les patients avec un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine n’est disponible, les
composants individuels doivent être utilisés à la place de l’association fixe.
DFG mL/min
60-89
Metformine
La dose journalière maximale est de
3 000 mg. Une diminution de la dose
peut être envisagée selon la détérioration
de la fonction rénale.
La dose quotidienne maximale est de
2 000 mg.
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La dose quotidienne maximale est de
1 000 mg.
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La metformine est contre-indiquée.
Sitagliptine
La dose quotidienne maximale est de
100 mg.
La dose quotidienne maximale est de
100 mg.
La dose quotidienne maximale est de
50 mg.
La dose quotidienne maximale est de
25 mg.
45-59
30-44
< 30
Insuffisance hépatique
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être administrée avec prudence chez les patients âgés. La
fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en
particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les
adolescents âgés de 10 ans à 17 ans en raison d’une efficacité insuffisante. Les données actuellement
disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. L’association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine n’a pas été étudiée chez les enfants de moins de 10 ans.
4
Mode d’administration
Voie orale.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan doit être prise deux fois par jour au cours des repas
pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.
4.3
Contre-indications
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine est contre-indiquée chez les patients avec :
-
-
-
-
-
hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
(voir rubriques 4.4 et 4.8)
tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique)
précoma diabétique
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4)
affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que :
-
déshydratation,
-
infection grave,
-
choc,
-
administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4)
maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
-
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
infarctus du myocarde récent,
-
choc,
insuffisance hépatique
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme
allaitement.
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
-
-
-
-
4.4
Générales
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée chez les patients
diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisée pour le traitement de l’acidocétose
diabétique.
Pancréatite aiguë
L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë.
Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d’une pancréatite aiguë : douleur
abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traitement d’appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables
doivent être arrêtés ; si la pancréatite aiguë est confirmée, l’association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine ne doit pas être réintroduite. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des
antécédents de pancréatite.
Acidose lactique
L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
5
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive
d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose
lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes
musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le
patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic
biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates
plasmatiques (> 5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport
lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine est contre-indiquée chez les patients avec un
DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la
fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Hypoglycémie
Il existe un risque d’hypoglycémie en cas de co-administration de l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline. Une
réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut donc s’avérer nécessaire.
Réactions d’hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas
graves de réactions d’hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-œdème et lésions
cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les
3 premiers mois après l’initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la
première prise. Si une réaction d’hypersensibilité est suspectée, l’association sitagliptine/chlorhydrate
de metformine doit être arrêtée, les autres causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre
traitement pour le diabète doit être instauré (voir rubrique 4.8).
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients
traités par des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d’une pemphigoïde
bulleuse, l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée.
Interventions chirurgicales
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être interrompue au moment de
l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut
être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l’alimentation orale, et à
condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
6
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée
avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de
48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.3
et 4.5).
Modification de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré
Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par l’association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau
clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou
d’acidose lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la
glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la
concentration de metformine. En cas de survenue d’une forme quelconque d’acidose, le traitement doit
être arrêté immédiatement et d’autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
Excipient(s)
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de
la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour -
metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Les interactions pharmacocinétiques de l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine avec
d’autres médicaments n’ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des
substances actives, la sitagliptine et la metformine.
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de
l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la
fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d’emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d’acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l’enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l’anse. Lors de l’introduction ou de l’utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
L’utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaire rénaux
communs impliqués dans l’élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du
système de transport cationique organique-2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin
extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter
7
l’exposition systémique à la metformine et le risque d’acidose lactique. Les bénéfices et les risques de
ces associations doivent être pris en considération. Il convient de contrôler étroitement la glycémie,
d’adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d’envisager une modification du
traitement antidiabétique lorsque de tels médicaments sont co-administrés.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d’informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l’autre
médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la
glycémie. Si nécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement
par l’autre médicament et après son arrêt.
Effets d’autres médicaments sur la sitagliptine
Les données
in vitro
et cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions
cliniquement significatives en cas d’association avec d’autres médicaments est faible.
Des études
in vitro
ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l’élimination de la
sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les
patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puissants
du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent
modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans
le cadre d’une insuffisance rénale n’ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport
in vitro
ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et
du système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par
l’intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé
in vitro
par le probénécide, bien
que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration
concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’a pas été évaluée
in vivo.
Ciclosporine :
une étude a été réalisée afin d’évaluer l’effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant
de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L’administration simultanée d’une
dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d’une dose unique par voie orale de 600 mg de
ciclosporine a augmenté l’ASC et la C
max
de la sitagliptine, respectivement d’environ 29 % et 68 %.
Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n’ont pas été considérées comme étant
cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n’a pas été modifiée de façon
significative. Aucune interaction significative n’est donc attendue avec d’autres inhibiteurs de la
glycoprotéine P.
Effets de la sitagliptine sur d’autres médicaments
Digoxine
: la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant
10 jours, l’ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la C
max
plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n’est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une
surveillance doit être effectuée en cas d’administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
Des données
in vitro
suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n’a pas modifié de façon significative la
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pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo
d’une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport
cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P
in vivo.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de sitagliptine chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèrent que l’utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l’animal avec la
metformine n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal (voir également rubrique 5.3).
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Si
une patiente envisage une grossesse ou découvre qu’elle est enceinte, il convient d’arrêter le traitement
et de traiter la patiente par insuline le plus tôt possible.
Allaitement
Aucune étude n’a été menée chez des animaux allaitants avec l’association des substances actives de
ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine
et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en
petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait
maternel humain. L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit donc pas être utilisée
pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les données chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n’existe pas de données chez l’Homme.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine n’a aucun effet ou un effet négligeable, sur
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de
véhicules et l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une
somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est administrée en association à un sulfamide hypoglycémiant
ou à l’insuline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Aucune étude thérapeutique n’a été menée avec l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine
comprimés, mais la bioéquivalence de l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine avec la
sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2). Des effets
indésirables graves incluant pancréatite et réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Des
hypoglycémies ont été rapportées en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant (13,8 %) et à
l’insuline (10,9 %).
9
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Sitagliptine et metformine
Les effets indésirables sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classe de systèmes
d’organes et par fréquence absolue (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
(≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100)
; rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine et la
metformine seules
versus
placebo et depuis la commercialisation
Effets indésirables
Affections hématologiques
lymphatique
thrombopénie
et
du
système
Rare
Fréquence des effets indésirables
Affections du système immunitaire
réactions d’hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,†
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
†
Affections du système nerveux
somnolence
Affections
respiratoires,
thoraciques
médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle
*
Affections gastro-intestinales
diarrhée
nausées
flatulence
constipation
douleur abdominale haute
vomissements
pancréatite aiguë
,†,‡
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non-
fatale
*,†
et
Fréquence indéterminée
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Peu fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
10
Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
prurit
*
angio-œdème
*,†
éruption cutanée*,†
urticaire
*,†
vascularite cutanée
*,†
lésions cutanées exfoliatives y compris
syndrome de Stevens-Johnson
*,†
pemphigoïde bulleuse
*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
arthralgie
*
myalgie
*
douleur des extrémités
*
douleur dorsale
*
arthropathie
*
Affections du rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale
*
insuffisance rénale aiguë
*
* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
† Voir rubrique 4.4.
‡ Voir
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
ci-après.
Description des effets indésirables sélectionnés
Fréquence des effets indésirables
Peu fréquent
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Fréquence indéterminée
Lors des études sur l’utilisation de l’association de la sitagliptine et de la metformine en
co-administration avec d’autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été
observés plus fréquemment, par rapport aux études sur l’utilisation de la sitagliptine et la metformine
seules. Ces effets incluent l’hypoglycémie (très fréquent, en cas de co-administration avec un
sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline), la constipation (fréquent, en cas de co-administration avec
un sulfamide hypoglycémiant), l’œdème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec le
pioglitazone), ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rare, en cas de co-administration avec
l’insuline).
Sitagliptine
Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100 mg de sitagliptine, une fois par jour,
versus
placebo, les effets indésirables ont été les céphalées, l’hypoglycémie, la constipation et les
étourdissements.
Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à
effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils comprenaient des infections des voies
respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. De plus, des cas d’arthrose et de douleur des
extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5 %
chez les patients traités par sitagliptine par rapport au groupe contrôle).
Metformine
Les symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et
après la commercialisation de la metformine. Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit apparaissent le plus souvent lors de
11
l’initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. D’autres effets
indésirables associés à la metformine comprennent un goût métallique (fréquent) ; acidose lactique, les
troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare). Le traitement à long
terme par la metformine a été associé à une diminution de l’absorption de la vitamine B12 pouvant très
rarement entraîner une carence cliniquement significative en vitamine B12 (anémie mégaloblastique,
par exemple). Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé
des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l’Union européenne.
Population pédiatrique
Dans les études cliniques conduites avec l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine chez
des patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans et présentant un diabète de type 2, le profil des effets
indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients
pédiatriques sous insuline ou non, la sitagliptine a été associée à un risque accru d’hypoglycémie.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L’étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la
population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque
la valeur à l’inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥
30
et < 50 mL/min/1,73 m
2
), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire. L’incidence globale des événements indésirables graves a été similaire entre les
patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant à l’inclusion, l’incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui
n’étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l’inclusion, l’incidence des
hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les
patients recevant le placebo. L’incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 %
chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Au cours des études cliniques contrôlées conduites chez des sujets sains, des doses uniques allant
jusqu’à 800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l’intervalle QTc,
qui n’ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la
dose de 800 mg de sitagliptine. On ne dispose d’aucune expérience pour des doses supérieures à
800 mg dans les études cliniques. Dans les études de phase I à doses répétées, il n’a pas été observé
d’effets indésirables dose-dépendants lors de l’administration de sitagliptine à des doses allant jusqu’à
600 mg par jour pendant des périodes allant jusqu’à 10 jours et à des doses allant jusqu’à 400 mg par
jour pendant des périodes allant jusqu’à 28 jours.
Un surdosage important de metformine (ou l’existence de risques concomitants d’acidose lactique)
peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l’hémodialyse.
Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d’une séance
d’hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est
cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
12
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en œuvre, si nécessaire : par exemple
l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y
compris électrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations d’agents
hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD07
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan associe deux médicaments antihyperglycémiants
ayant des mécanismes d’action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les
patients diabétiques de type 2 : la sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le
chlorhydrate de metformine, un biguanide.
Sitagliptine
Mécanisme d’action
La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’enzyme dipeptidylpeptidase 4
(DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la
DPP-4 sont une classe d’agents qui agissent en augmentant les taux des incrétines. En inhibant
l’enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones incrétines actives connues, le
GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les
incrétines font partie d’un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de
l’homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent
la synthèse et la libération d’insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue
également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas entraînant une réduction de la
production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d’insuline n’est pas
stimulée et la sécrétion de glucagon n’est pas supprimée. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et
très sélectif de l’enzyme DPP-4 et elle n’inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou
DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possède une structure chimique et une action
pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1, de l’insuline, des sulfamides
hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs activateurs de la
prolifération des peroxysomes gamma (PPARγ), des inhibiteurs de l’alpha-glucosidase et des
analogues de l’amyline.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L’administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les
concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme
active du GIP, mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité cliniques
En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la
glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des
réductions significatives de l’hémoglobine A
1c
(HbA
1c
) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3.
L’incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à
celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n’a pas augmenté par rapport au poids
initial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la
fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β
(Homeostasis
Model Assessment-β),
le
13
rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Études de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude clinique de 24 semaines
versus
placebo menée pour évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de l’ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la
metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire
chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude,
l’incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou
le placebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines
versus
placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en
association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l’association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n’a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L’incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Étude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24 semaines
versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride
associé à la metformine. L’ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a entraîné des
améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté
chez les patients traités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPARγ
Une étude de 26 semaines
versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l’association pioglitazone et
metformine. L’ajout de la sitagliptine à l’association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification de poids corporel par rapport à
la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L’incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et l’insuline
Une étude de 24 semaines
versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l’insuline (à dose stable pendant au
moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de
l’insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de
l’insuline non mélangée (d’action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de
44,3 U/jour. Les données concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent
dans le tableau 2. L’addition de la sitagliptine à l’insuline a entraîné des améliorations significatives
des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n’y a eu de modification significative du
poids corporel par rapport au poids corporel initial.
14
Tableau 2 : Taux d’HbA
1c
dans les études
versus
placebo de l’association de la sitagliptine et de
la metformine*
Taux
d’HbA
1c
initiaux
moyens (%)
Variation moyenne
des taux d’HbA
1c
par rapport aux
valeurs initiales
(%)
-0,7
Variation moyenne des taux
d’HbA
1c
par rapport au
placebo (%) (IC 95 %)
Étude
Ajout de 100 mg de
sitagliptine une fois par
jour à un traitement en
cours par la metformine
II
(N = 453)
Ajout de 100 mg de
sitagliptine une fois par
jour à un traitement en
cours par l’association
glimépiride/metformine
II
(N = 115)
Ajout de 100 mg de
sitagliptine une fois par
jour à un traitement en
cours par l’association
pioglitazone/metformine
¶
(N = 152)
Ajout de 100 mg de
sitagliptine une fois par
jour à un traitement en
cours par insuline +
metformine
II
(N = 223)
Traitement initial (2 fois
par jour)
II
:
50 mg de sitagliptine +
1 000 mg de metformine
(N = 183)
8,0
†
-0,7
†
,
‡
(-0,8 ; -0,5)
8,3
-0,6
†
-0,9
†
,
‡
(-1,1 ; -0,7)
-0,7
†
,
‡
(-1,0 ; -0,5)
8,8
-1,2
†
8,7
-0,7
§
-0,5
§,
‡
(-0,7 ; -0,4)
8,8
-1,4
†
-1,6
†
,
‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2 fois
par jour)
II
:
-2,1
†
,
‡
†
50 mg de sitagliptine +
8,8
-1,9
(-2,3 ; -1,8)
1 000 mg de metformine
(N = 178)
∗
Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et
de la valeur initiale.
‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
II
HbA
1c
(%) à la semaine 24.
¶ HbA
1c
(%) à la semaine 26.
§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d’insuline utilisé à la Visite 1
(prémélangée ou non [d’action intermédiaire ou d’action lente]) et de la valeur initiale.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude de 52 semaines comparant l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ajout de 100 mg de
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la
diminution du taux d’HbA
1c
était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52, variation
moyenne de -0,7 % pour des taux initiaux d’HBA
1c
de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dose
15
moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 %
des patients nécessitant une dose de glipizide
≤
5 mg par jour tout au long de l’étude. Cependant,
l’interruption du traitement pour manque d’efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution
moyenne significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-1,5 kg) contre un gain
de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l’efficacité de la synthèse et de la libération de l’insuline, a été
amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L’incidence des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (32 %).
Une étude contrôlée
versus
placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d’évaluer l’efficacité en termes d’épargne insulinique et de sécurité d’emploi de la sitagliptine
(100 mg une fois par jour) en association à l’insuline glargine avec ou sans metformine (au moins
1 500 mg) lors du renforcement de l’insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial
d’HbA
1c
était de 8,70 % et la dose d’insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients
de titrer l’insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance
glycémique capillaire. Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l’augmentation de la dose
quotidienne d’insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour
chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d’HbA
1c
chez les patients traités par
sitagliptine, metformine et insuline était -1,35 % comparée à -0,90 % chez les patients traités par
placebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -0,29]. L’incidence
des hypoglycémies était de 24,9 % chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et
de 37,8 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline. La différence était
principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté
3 épisodes ou plus d’hypoglycémie (9,1 vs 19,8 %). Il n’y avait aucune différence dans l’incidence des
hypoglycémies sévères.
Metformine
Mécanisme d’action
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas
d’hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
-
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse dans les muscles,
-
en augmentant légèrement la sensibilité à l’insuline, ce qui favorise la captation et l’utilisation
périphérique du glucose,
-
en retardant l’absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité cliniques
Chez l’Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et
de triglycérides.
L’étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L’analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
-
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régime
16
-
-
-
alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0034)
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour 1 000 années-
patients, (p = 0,017)
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements
pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 années-
patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1 000 années-patients
(p = 0,021)
une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde : metformine,
11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour 1 000 années-
patients (p = 0,01).
L’étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en
intention de traiter, avec un taux de HbA
1c
compris entre ≥
6,5 et 8,0 % et présentant une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par
jour lorsque la valeur à l’inclusion du Débit de Filtration
Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥
30 et
< 50 mL/min/1,73 m
2
), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe < 30 mL/min/1,73 m
2
n’ont pas été inclus dans
cette étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de
≥
75 ans et 3 324 patients
présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
).
Au cours de l’étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l’HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p < 0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n’a augmenté ni le
risque de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d’hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type 2 (Tableau 3).
17
Tableau 3 : Taux d’incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et secondaire
Sitagliptine 100 mg
Taux
N (%)
d’incidence
pour
100 patients-
années*
Analyse dans la population en intention de traiter
N (%)
Placebo
Taux
d’incidence
pour
100 patients-
années*
Hazard
ratio
(IC 95 %)
Valeur
de p
†
Nombre de patients
7 332
7 339
839
4,1
851
4,2
0,98 (0,89– < 0,001
Critère composite
principal
(Décès
(11,4)
(11,6)
1,08)
d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral
non fatal ou
hospitalisation pour
angor instable)
745
3,6
746
3,6
0,99 (0,89-
< 0,001
Critère composite
secondaire
(Décès
(10,2)
(10,2)
1,10)
d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral
non fatal)
Autres critères secondaires
Décès d’origine
380
1,7
366
1,7
1,03 (0,89-
0,711
cardiovasculaire
(5,2)
(5,0)
1,19)
Infarctus du myocarde
300
1,4
316
1,5
0,95 (0,81-
0,487
(fatal ou non fatal)
(4,1)
(4,3)
1,11)
Accident vasculaire
178
0,8
183
0,9
0,97 (0,79-
0,760
cérébral (fatal ou non
(2,4)
(2,5)
1,19)
fatal)
Hospitalisation pour
116
0,5
129
0,6
0,90 (0,70-
0,419
angor instable
(1,6)
(1,8)
1,16)
Décès toutes causes
547
2,5
537
2,5
1,01 (0,90-
0,875
(7,5)
(7,3)
1,14)
Hospitalisation pour
228
1,1
229
1,1
1,00 (0,83-
0,983
insuffisance
(3,1)
(3,1)
1,20)
‡
cardiaque
* Le taux d’incidence pour 100 patients-années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec
≥
1 événement pendant la période d’exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
† Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p
correspondent à un test de non-infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur
à 1,3. Pour tous les autres critères d’évaluation, les valeurs p correspondent à un test de la différence
des taux d’incidence.
‡ L’analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents
d’insuffisance cardiaque à l’inclusion.
18
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
La sécurité et l’efficacité de l’ajout de la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 ans à
17 ans, présentant un diabète de type 2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sans
insuline, ont été évaluées dans deux études durant 54 semaines. L’ajout de la sitagliptine (administrée
sous forme de sitagliptine + metformine ou sitagliptine + metformine à libération prolongée (LP)) a
été comparé à l’ajout d’un placebo à la metformine ou à la metformine LP.
Alors que la supériorité de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP par rapport à la
metformine a été démontrée sur la réduction de l’HbA
1c
à la semaine 20 de l’analyse combinée de ces
deux études, les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une meilleure efficacité
de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n’a pas été
observée à la semaine 54. Par conséquent, l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne
doit pas être utilisée chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans en raison d’une efficacité
insuffisante (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Sitagliptine/metformine
Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l’association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est bioéquivalente au chlorhydrate de metformine et au
phosphate de sitagliptine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d’une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T
max
médian) atteint entre 1 et 4 heures après la
dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d’environ 87 %. La prise simultanée d’un repas riche en
graisses et de sitagliptine n’ayant pas d’effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la C
max
et de la C
24 h
n’a pas été établie (la C
max
a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C
24 h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose unique par voie
intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d’environ 198 litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l’urine sous forme inchangée, la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
19
Après administration d’une dose orale de [
14
C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l’activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études
in vitro
ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données
in vitro
ont montré que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Élimination
Après administration d’une dose orale de [
14
C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l’urine (87 %) au cours de la
semaine qui a suivi l’administration. La t
1/2
apparente terminale après l’administration d’une dose
orale de 100 mg de sitagliptine a été d’environ 12,4 heures La sitagliptine ne s’accumule que de
manière minimale en cas d’administration de doses multiples. La clairance rénale a été d’environ
350 mL/min.
L’élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT–3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT–3 dans le transport de la sitagliptine n’a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n’a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2.
In vitro,
la
sitagliptine n’a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI 50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycoprotéine P (jusqu’à 250 µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine P.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type 2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d’évaluer la pharmacocinétique d’une dose
réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d’insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains normaux. L’étude a inclus des patients atteints
d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse. De plus, les effets de l’insuffisance rénale sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris l’insuffisance rénale terminale) ont été évalués par
rapport aux données pharmacocinétiques de la population.
Comparé aux sujets témoins sains, l’ASC plasmatique de la sitagliptine a été augmentée
respectivement d’environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG
≥
60 et < 90 mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG
≥
45 et < 60 mL/min).
Dans la mesure où des augmentations de cette ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes,
l’ajustement posologique chez ces patients n’est pas nécessaire.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a été environ doublée chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée (DFG
≥
30 et < 45 mL/min et a été environ multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) y compris chez les patients en insuffisance rénale
20
terminale sous hémodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance
d’hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l’administration).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de sitagliptine n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh
≤
9). On ne dispose d’aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la
sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. L’âge n’a pas eu d’impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d’une analyse
pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d’environ 19 % à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagliptine (à dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à 17 ans) présentant un diabète de type 2. Dans cette
population, l’ASC de la dose ajustée de sitagliptine dans le plasma était d’environ 18 % inférieure à
celle des patients adultes présentant un diabète de type 2 pour une dose de 100 mg. Aucune étude avec
la sitagliptine n’a été réalisée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe, de l’origine ethnique ou de
l’indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n’ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d’une analyse composite des données
pharmacocinétiques de phase I et d’une analyse pharmacocinétique de population des données de
phase I et de phase II.
Metformine
Absorption
Après administration d’une dose orale de metformine, le T
max
est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg de metformine est d’environ 50 % à 60 % chez des
sujets sains. Après administration d’une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l’absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans un délai
de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1
μg/mL.
Dans les études cliniques
contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) de metformine n’ont pas excédé
5
μg/mL,
même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l’absorption de la metformine. Après administration
d’une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique
maximale (C
max
), une diminution de 25 % de l’ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu’à
la concentration maximale (T
max
). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.
21
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n’a été identifié chez
l’Homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi-vie apparente
d’élimination terminale est d’environ 6,5 heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d’élimination est donc
prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
5.3
Données de sécurité préclinique
L’association sitagliptine/metformine n’a pas été étudiée chez l’animal.
Dans des études de 16 semaines au cours desquelles des chiens étaient traités soit par de la metformine
seule, soit par l’association metformine/sitagliptine, aucune toxicité supplémentaire n’a été observée
avec l’association. La dose sans effet observé (NOEL) dans ces études représentait 6 fois environ
l’exposition humaine pour la sitagliptine et 2,5 fois environ l’exposition humaine pour la metformine.
Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la sitagliptine ou la metformine
séparément.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d’exposition systémique correspondant à 58 fois l’exposition humaine alors que la dose sans effet
toxique était observée à 19 fois l’exposition humaine. Des anomalies des incisives ont été observées
chez des rats à des expositions correspondant à 67 fois l’exposition clinique ; la dose sans effet au
regard de cette toxicité a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d’une étude de
14 semaines chez le rat. La pertinence de ces observations pour l’homme est inconnue. Des signes
physiques transitoires liés au traitement, dont certains sont évocateurs d’une neurotoxicité, ont été
observés chez des chiens à des niveaux d’exposition d’environ 23 fois l’exposition clinique :
respiration bouche ouverte, salivation, vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements,
diminution de l’activité et/ou posture voûtée. De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques,
qualifiée de très légère à légère, a également été observée en histologie à des doses produisant une
exposition systémique d’environ 23 fois l’exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces
toxicités a été notée à une exposition de 6 fois l’exposition clinique.
La sitagliptine n’a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n’a pas été
cancérogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l’incidence d’adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d’exposition systémique correspondant à 58 fois l’exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l’hépatotoxicité et l’induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l’hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l’homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et au cours de l’accouplement.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n’a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l’incidence des malformations costales des fœtus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d’exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l’exposition
22
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l’exposition
humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu’il y ait un
risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes
dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administrations répétées, génotoxicité, cancérogenèse et des fonctions de la
reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Silice colloïdale anhydre
Croscarmellose sodique
Laurylsulfate de sodium
Povidone
Fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Poly(alcool vinylique)
Macrogol
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Poly(alcool vinylique)
Macrogol
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
23
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVdC – aluminium
Plaquettes thermoformées contenant 14, 56, 98 ou 196 comprimés pelliculés et un conditionnement
multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés.
Plaquettes thermoformées unitaires contenant 14 x 1, 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés pelliculés.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD)
Flacons en PEHD munis d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène avec revêtement en
aluminium pour scellage par induction
Flacons contenant 90 ou 196 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/21/1619/001
EU/1/21/1619/002
EU/1/21/1619/003
EU/1/21/1619/004
EU/1/21/1619/005
EU/1/21/1619/006
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
EU/1/21/1619/017
EU/1/21/1619/018
24
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/21/1619/009
EU/1/21/1619/010
EU/1/21/1619/011
EU/1/21/1619/012
EU/1/21/1619/013
EU/1/21/1619/014
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
EU/1/21/1619/019
EU/1/21/1619/020
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 16 février 2022
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
25
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
26
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott Laboratories Limited opérant sous la dénomination commerciale Gerard Laboratories
opérant sous la dénomination commerciale Mylan Dublin
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13
Irlande
Medis International a.s.
Prumyslova 961/16, Bolatice,
747 23, République tchèque
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1, 2900 Komárom
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352,
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
27
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour les plaquettes et le flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquette thermoformée :
14 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
Flacon :
90 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
31
8.
EXP
9.
10.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/001
EU/1/21/1619/002
EU/1/21/1619/003
EU/1/21/1619/004
EU/1/21/1619/005
EU/1/21/1619/006
EU/1/21/1619/017
EU/1/21/1619/018
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg
32
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage intermédiaire pour les plaquettes en conditionnement multiple de 2 étuis – sans Blue
Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalant à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
98 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut pas être vendu
séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALES(S), SI NÉCÉSSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
34
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande.
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/018
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Étiquette du flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
90 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
36
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NUMÉRO DU LOT
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette et plaquette unitaire prédécoupée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/850 mg, comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour les plaquettes et le flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquette thermoformée :
14 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
14 x 1 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
60 x 1 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
Flacon :
90 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
39
8.
EXP
9.
10.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/009
EU/1/21/1619/010
EU/1/21/1619/011
EU/1/21/1619/012
EU/1/21/1619/013
EU/1/21/1619/014
EU/1/21/1619/019
EU/1/21/1619/020
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
13.
Lot
14.
15.
16.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
NUMÉRO DU LOT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg
40
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage intermédiaire pour les plaquettes en conditionnement multiple de 2 étuis – sans Blue
Box
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVES(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalant à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
98 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut pas être vendu
séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
42
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande.
12.
NUMÉROS(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/020
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
NUMÉRO DU LOT
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Étiquette du flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
4.
LISTE DES EXCIPIENTS
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
90 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
DATE DE PÉREMPTION
44
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
11.
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
13.
Lot
14.
15.
16.
17.
18.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
INFORMATIONS EN BRAILLE
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NUMÉRO DU LOT
45
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
Plaquette et plaquette unitaire prédécoupée
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
46
B. NOTICE
47
Notice : information du patient
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et dans quel cas est-il
utilisé
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan contient deux médicaments différents appelés
sitagliptine et metformine.
•
la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4)
•
la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints
d’une forme de diabète appelée « diabète de type 2 ». Ce médicament aide à augmenter les taux
d’insuline produits après un repas et diminue la quantité de sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l’exercice physique, ce médicament aide à diminuer votre taux de
sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec certains autres médicaments
antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu’est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d’insuline et
où l’insuline produite par votre corps n’agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s’accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
48
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan
Ne prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan :
-
si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale
-
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d’acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d’acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l’estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir des examens radiologiques avec injection d’un produit de contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan au
moment de l’examen et pendant au moins 2 jours après en suivant les indications de votre
médecin, selon la façon dont vos reins fonctionnent
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous consommez des quantités excessives d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne prenez pas Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan si l’un des points ci-dessus vous
concerne et parlez à votre médecin des autres façons de contrôler votre diabète. En cas de doute,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Avertissements et précautions
Des cas d’inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan (voir rubrique 4).
Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s’agir d’un état appelé pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d’arrêter Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Risque d’acidose lactique
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan peut provoquer un effet indésirable rare, mais très
grave, appelé « acidose lactique », en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le
risque de développer une acidose lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé,
d’infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d’alcool, de déshydratation (voir
informations complémentaires ci-dessous), de problèmes au foie et toutes autres affections médicales
pour lesquelles une partie du corps reçoit un apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës
sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan pendant une courte période
si vous souffrez d’une affection susceptible d’être associée à une déshydratation
(perte importante
de liquides corporels) tels des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la
chaleur ou si vous buvez moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour
obtenir des instructions supplémentaires.
49
Arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contactez immédiatement
un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique,
car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
-
vomissements
-
maux d’estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan :
-
si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas (telle qu’une pancréatite)
-
si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l’alcool ou des taux de
triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang. Ces pathologies peuvent
augmenter votre risque d’avoir une pancréatite (voir rubrique 4)
-
si vous souffrez de diabète de type 1, parfois appelé diabète insulinodépendant
-
si vous avez ou avez eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à
l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine (voir rubrique 4)
-
si vous prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine, car il existe un risque
d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang). Votre médecin pourra diminuer la dose du
sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan au moment de l’opération et pendant un certain temps
après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre
traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Si vous n’êtes pas certain(e) que l’un des points ci-dessus vous concerne, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Pendant votre traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan, votre médecin contrôlera
votre fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre
fonction rénale s’est détériorée.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament.
Il n’est pas efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans. L’efficacité et la sécurité
d’emploi de ce médicament ne sont pas connues chez les enfants de moins de 10 ans.
Autres médicaments et Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan avant ou au moment de l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous
devrez arrêter et reprendre votre traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
•
les médicaments (administrés oralement, en inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les
maladies accompagnées d’une inflammation telles que l’asthme et l’arthrite (corticoïdes)
50
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques)
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib)
certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II)
certains médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme (β-sympathomimétiques)
les produits de contraste à base d’iode ou les médicaments contenant de l’alcool
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’estomac tels que la cimétidine
la ranolazine, un médicament utilisé pour traiter l’angine de poitrine
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l’infection par le VIH
le vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un certain type de cancer de la thyroïde (cancer
médullaire de la thyroïde)
la digoxine (pour traiter les battements du cœur irréguliers et d’autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association
avec Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan avec de l’alcool
Éviter une consommation excessive d’alcool pendant la prise de Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan, car cela peut augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne
devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse ou si vous allaitez. Voir rubrique 2 « Ne
prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n’a aucun effet, ou qu’un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d’étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l’utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de l’insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à la
conduite de véhicules et à l’utilisation de machines ou à travailler sans appui sûr.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à.d qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
•
Prenez un comprimé :
•
deux fois par jour, par voie orale
•
au cours d’un repas pour diminuer le risque de troubles de l’estomac.
Votre médecin pourra juger nécessaire d’augmenter la posologie pour équilibrer votre taux de
sucre dans le sang.
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
•
•
51
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la
journée.
Il est peu probable que ce médicament, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
l’insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou l’insuline.
Si vous avez pris plus de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus forte que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin. Allez à l’hôpital si vous avez des symptômes d’acidose lactique tels
qu’une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou vomissements importants, des maux
d’estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration rapide (voir
rubrique « Avertissements et précautions »).
Si vous oubliez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu’au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d’administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament.
Si vous arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir
le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable. Si vous arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan, votre taux de sucre peut augmenter à nouveau.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contactez immédiatement un
médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants :
•
douleur intense et persistante dans l’abdomen (au niveau de l’estomac) pouvant s’étendre
jusqu’à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan peut provoquer un effet indésirable très rare (qui peut
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »). Si cela arrive,
arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus
proche,
car l’acidose lactique peut entraîner un coma.
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire, cloques sur la peau / desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et de la gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
52
Certains patients traités par la metformine ont présenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine :
Fréquents (qui peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulence,
vomissements
Peu fréquents (qui peut concerner jusqu’à 1 patient sur 100) : maux d’estomac, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d’estomac ou
vomissements au début du traitement par l’association sitagliptine/metformine (fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant tel que glimépiride :
Très fréquents (qui peut concerner plus d’1 patient sur 10) : hypoglycémie
Fréquents : constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la pioglitazone :
Fréquents : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à l’insuline :
Très fréquents : hypoglycémie
Peu fréquents : bouche sèche, maux de tête
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants dans les études cliniques au cours du
traitement par la sitagliptine seule (l’un des composants de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan), ou après l’autorisation de mise sur le marché de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan ou de la sitagliptine seule ou avec d’autres antidiabétiques :
Fréquents : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur des bras ou des jambes
Peu fréquents : étourdissements, constipation, démangeaisons
Rare : diminution du nombre de plaquettes
Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse), vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle,
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents : nausées, vomissements, diarrhées, maux d’estomac et perte d’appétit. Ces symptômes
peuvent apparaître en début de traitement par la metformine et disparaissent habituellement par la suite
Fréquents : goût métallique
Très rares : diminution du taux de vitamine B12, hépatite (maladie du foie), urticaire, rougeur de la
peau (éruption cutanée) ou démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
53
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l’emballage après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
-
Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine.
-
Chaque comprimé pelliculé de 50 mg/850 mg (comprimé) contient du chlorhydrate
monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate
de metformine.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la silice colloïdale anhydre, la
croscarmellose sodique, le laurylsulfate de sodium, la povidone, le fumarate de stéaryle sodique,
le poly(alcool vinylique), le macrogol, le talc, le dioxyde de titane (E171), l’oxyde de fer rouge
(E172) et l’oxyde de fer jaune (E172). Voir rubrique 2 « Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan contient du sodium »
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contenu de l’emballage
extérieur
Le comprimé de 50 mg/850 mg est un comprimé en forme de gélule, biconvexe, à bord biseauté, de
couleur rose portant l’inscription « M » sur une face et « SM5 » sur l’autre face.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan est disponible en :
-
boîtes de plaquettes thermoformées contenant 14, 56, 98 ou 196 comprimés pelliculés,
-
conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés,
-
boîtes de plaquettes thermoformées unitaires contenant 14 x 1, 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés
pelliculés,
-
boîtes de flacon contenant 90 ou 196 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
Fabricant(s)
McDermott Laboratories Limited opérant sous la dénomination commerciale Gerard Laboratories
opérant sous la dénomination commerciale Mylan Dublin, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange
Road, Dublin 13, Irlande
Medis International a.s., Prumyslova 961/16, Bolatice, 747 23, République tchèque
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongrie
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Allemagne
54
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká
republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark*
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tél: +49 800 0700 800
Eesti*
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
filiaal
Tél: + 372 6363 052
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ:
+30 210 993 6410
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tél: + 34 900 102 712
France*
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tél: +385 1 23 50 599
Irlande
Mylan Ireland Limited
Tél: +353 1 8711600
Ísland*
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tél: + 39 02 612 46921
Lietuva*
Mylan Healthcare UAB
Tél: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tél.: + 36 1 465 2100
Malte
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tél: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan BV
Tél: +31 (0)20 426 3300
Norge*
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tél: +43 1 416 2418
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tél.: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tél: + 351 21 412 72 56
România
BGP Products SRL
Tél: +40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tél: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tél: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland*
Viatris OY
Puh/Tél.: +358 20 720 9555
55
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ:
+357 2220 7700
Latvija*
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055 80
Sverige*
Viatris AB
Tél: +46 (0)8 630 19 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
+353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
56
Notice : information du patient
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et dans quel cas est-il
utilisé
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan contient deux médicaments différents appelés
sitagliptine et metformine.
•
la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4)
•
la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints
d’une forme de diabète appelée « diabète de type 2 ». Ce médicament aide à augmenter les taux
d’insuline produits après un repas et diminue la quantité de sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l’exercice physique, ce médicament aide à diminuer votre taux de
sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec certains autres médicaments
antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu’est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d’insuline et
où l’insuline produite par votre corps n’agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s’accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
57
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan
Ne prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan :
-
si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-
si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale
-
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d’acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d’acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l’estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir des examens radiologiques avec injection d’un produit de contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan au
moment de l’examen et pendant au moins 2 jours après en suivant les indications de votre
médecin, selon la façon dont vos reins fonctionnent
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous consommez des quantités excessives d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne prenez pas Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan si l’un des points ci-dessus vous
concerne et parlez à votre médecin des autres façons de contrôler votre diabète. En cas de doute,
demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament.
Avertissements et précautions
Des cas d’inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan (voir rubrique 4).
Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s’agir d’un état appelé pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d’arrêter Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Risque d’acidose lactique
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan peut provoquer un effet indésirable rare, mais très
grave, appelé « acidose lactique », en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le
risque de développer une acidose lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé,
d’infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d’alcool, de déshydratation (voir
informations complémentaires ci-dessous), de problèmes au foie et toutes autres affections médicales
pour lesquelles une partie du corps reçoit un apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës
sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan pendant une courte période
si vous souffrez d’une affection susceptible d’être associée à une déshydratation
(perte importante
de liquides corporels) tels des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la
chaleur ou si vous buvez moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour
obtenir des instructions supplémentaires.
58
Arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contactez immédiatement
un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique,
car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
-
vomissements
-
maux d’estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan :
-
si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas (telle qu’une pancréatite)
-
si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l’alcool ou des taux de
triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang. Ces pathologies peuvent
augmenter votre risque d’avoir une pancréatite (voir rubrique 4)
-
si vous souffrez de diabète de type 1, parfois appelé diabète insulinodépendant
-
si vous avez ou avez eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à
l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine (voir rubrique 4)
-
si vous prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que l’association sitagliptine/chlorhydrate de metformine, car il existe un risque
d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang). Votre médecin pourra diminuer la dose du
sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan au moment de l’opération et pendant un certain temps
après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre
traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Si vous n’êtes pas certain(e) que l’un des points ci-dessus vous concerne, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Pendant votre traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan, votre médecin contrôlera
votre fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre
fonction rénale s’est détériorée.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament.
Il n’est pas efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans. L’efficacité et la sécurité
d’emploi de ce médicament ne sont pas connues chez les enfants de moins de 10 ans.
Autres médicaments et Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan avant ou au moment de l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous
devrez arrêter et reprendre votre traitement par Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
•
les médicaments (administrés oralement, en inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les
maladies accompagnées d’une inflammation telles que l’asthme et l’arthrite (corticoïdes)
59
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques)
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib)
certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II)
certains médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme (β-sympathomimétiques)
les produits de contraste à base d’iode ou les médicaments contenant de l’alcool
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’estomac tels que la cimétidine
la ranolazine, un médicament utilisé pour traiter l’angine de poitrine
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l’infection par le VIH
le vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un certain type de cancer de la thyroïde (cancer
médullaire de la thyroïde)
la digoxine (pour traiter les battements du cœur irréguliers et d’autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association
avec Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan avec de l’alcool
Éviter une consommation excessive d’alcool pendant la prise de Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan, car cela peut augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne
devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse ou si vous allaitez. Voir rubrique 2 « Ne
prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n’a aucun effet, ou qu’un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d’étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l’utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de l’insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à la
conduite de véhicules et à l’utilisation de machines ou à travailler sans appui sûr.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
•
Prenez un comprimé :
•
deux fois par jour, par voie orale
•
au cours d’un repas pour diminuer le risque de troubles de l’estomac.
Votre médecin pourra juger nécessaire d’augmenter la posologie pour équilibrer votre taux de
sucre dans le sang.
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
•
•
60
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la
journée.
Il est peu probable que ce médicament, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
l’insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou l’insuline.
Si vous avez pris plus de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus forte que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin. Allez à l’hôpital si vous avez des symptômes d’acidose lactique tels
qu’une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou vomissements importants, des maux
d’estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration rapide (voir
rubrique « Avertissements et précautions »).
Si vous oubliez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu’au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d’administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament.
Si vous arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir
le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable. Si vous arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan, votre taux de sucre peut augmenter à nouveau.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contactez immédiatement un
médecin si vous ressentez l’un des effets indésirables graves suivants :
•
douleur intense et persistante dans l’abdomen (au niveau de l’estomac) pouvant s’étendre
jusqu’à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan peut provoquer un effet indésirable très rare (qui peut
affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »). Si cela arrive,
arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Mylan et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus
proche,
car l’acidose lactique peut entraîner un coma.
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire, cloques sur la peau / desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et de la gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
61
Certains patients traités par la metformine ont présenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine :
Fréquents (qui peut concerner jusqu’à 1 patient sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulence,
vomissements
Peu fréquents (qui peut concerner jusqu’à 1 patient sur 100) : maux d’estomac, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d’estomac ou
vomissements au début du traitement par l’association sitagliptine/metformine (fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant tel que glimépiride :
Très fréquents (qui peut concerner plus d’1 patient sur 10) : hypoglycémie
Fréquents : constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la pioglitazone :
Fréquents : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à l’insuline :
Très fréquents : hypoglycémie
Peu fréquents : bouche sèche, maux de tête
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants dans les études cliniques au cours du
traitement par la sitagliptine seule (l’un des composants de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan), ou après l’autorisation de mise sur le marché de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan ou de la sitagliptine seule ou avec d’autres antidiabétiques :
Fréquents : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur des bras ou des jambes
Peu fréquents : étourdissements, constipation, démangeaisons
Rare : diminution du nombre de plaquettes
Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse), vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle,
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents : nausées, vomissements, diarrhées, maux d’estomac et perte d’appétit. Ces symptômes
peuvent apparaître en début de traitement par la metformine et disparaissent habituellement par la suite
Fréquents : goût métallique
Très rares : diminution du taux de vitamine B12, hépatite (maladie du foie), urticaire, rougeur de la
peau (éruption cutanée) ou démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
62
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et
l’emballage après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan
-
Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine.
-
Chaque comprimé pelliculé de 50 mg/1 000 mg (comprimé) contient du chlorhydrate
monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de sitagliptine et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, la silice colloïdale anhydre, la
croscarmellose sodique, le laurylsulfate de sodium, la povidone, le fumarate de stéaryle sodique,
le poly(alcool vinylique), le macrogol, le talc, le dioxyde de titane (E171), l’oxyde de fer rouge
(E172) et l’oxyde de fer noir (E172). Voir rubrique 2 « Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Mylan contient du sodium »
Qu’est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan et contenu de l’emballage
extérieur
Le comprimé de 50 mg/1 000 mg est un comprimé en forme de gélule, biconvexe, à bord biseauté, de
couleur pêche à marron portant l’inscription « M » sur une face et « SM7 » sur l’autre face.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Mylan est disponible en :
-
boîtes de plaquettes thermoformées contenant 14, 56, 98 et 196 comprimés pelliculés,
-
conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés,
-
boîtes de plaquettes thermoformées unitaires contenant 14 x 1, 56 x 1 ou 60 x 1 comprimés
pelliculés,
-
boîtes de flacon contenant 90 ou 196 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
Fabricant(s)
McDermott Laboratories Limited opérant sous la dénomination commerciale Gerard Laboratories
opérant sous la dénomination commerciale Mylan Dublin, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange
Road, Dublin 13, Irlande
Medis International a.s., Prumyslova 961/16, Bolatice, 747 23, République tchèque
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongrie
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Allemagne
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
България
Майла½ ЕООД
Тел: +359 2 44 55 400
Česká
republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Danmark*
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tél: +49 800 0700 800
Eesti*
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
filiaal
Tél: + 372 6363 052
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ:
+30 210 993 6410
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U
Tél: + 34 900 102 712
France*
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tél: +385 1 23 50 599
Irlande
Mylan Ireland Limited
Tél: +353 1 8711600
Ísland*
Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tél: + 39 02 612 46921
Lietuva*
Mylan Healthcare UAB
Tél: +370 5 205 1288
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tél.: + 36 1 465 2100
Malte
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tél: + 356 21 22 01 74
Nederland
Mylan BV
Tél: +31 (0)20 426 3300
Norge*
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tél: +43 1 416 2418
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tél.: + 48 22 546 64 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tél: + 351 21 412 72 56
România
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Tél: +40 372 579 000
Slovenija
Mylan Healthcare d.o.o.
Tél: + 386 1 23 63 180
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tél: +421 2 32 199 100
Suomi/Finland*
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Puh/Tél.: +358 20 720 9555
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Κύπρος
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+357 2220 7700
Latvija*
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Tel: +371 676 055 80
Sverige*
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United Kingdom (Northern Ireland)
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+353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS