Sitagliptin/metformin hydrochloride accord 50 mg - 850 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rose, portant l'inscription « SM2 » sur une face et
sans inscription sur l'autre face.
Dimension : 20 x 10 mm.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge, portant l'inscription « SM3 » sur une face et
sans inscription sur l'autre face.
Dimension : longueur : 21 x 10 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
Chez les patients adultes diabétiques de type 2 :
Il est indiqué pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de
l'exercice physique :
- chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou
chez les patients déjà traités par l'association sitagliptine/metformine ;
- en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées de
metformine et de sulfamide ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
- en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma
(PPAR) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de l'agoniste des
récepteurs PPAR ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ;
- en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables, ne
permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
2
adaptée au patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans
dépasser la dose maximale quotidienne recommandée de 100 mg de sitagliptine.
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG 90 mL/min)
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale
habituelle doit être : sitagliptine à raison de 50 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être instauré aux doses de sitagliptine et de
metformine déjà prises par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses
maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque l'association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est utilisée en association à un sulfamide hypoglycémiant, une
réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et agoniste des récepteurs PPAR
aux doses maximales tolérées
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale
tolérée
La posologie doit apporter 50 mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100 mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque l'association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est utilisée en association à l'insuline, une réduction de la
posologie de l'insuline peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, l'association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine est disponible aux dosages de 50 mg de sitagliptine et 850 mg ou 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé, avec une
répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] 60 mL/min). Le DFG doit être évalué avant toute
initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par
la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la
fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir
rubrique 4.4) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez
les patients avec un DFG < 60 mL/min.
3
individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.
DFG mL/min Metformine
Sitagliptine
60-89
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale
3 000 mg. Une diminution de la dose
est de 100 mg.
peut être envisagée selon la
détérioration de la fonction rénale.
45-59
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale
2 000 mg.
est de 100 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
La dose quotidienne maximale
1 000 mg.
est de 50 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
< 30
La metformine est contre-indiquée.
La dose quotidienne maximale
est de 25 mg.
Insuffisance hépatique
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire, l'association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être administrée avec prudence chez les patients âgés. La
fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en
particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord ne doit pas être utilisé chez les enfants et les
adolescents âgés de 10 ans à 17 ans en raison d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement
disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine
Accord n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 10 ans.
Mode d'administration
Voie orale.
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être prise deux fois par jour au cours des
repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

4.3 Contre-indications
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine est contre-indiquée chez les patients avec :
-
hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
(voir rubriques 4.4 et 4.8) ;
-
tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;
-
précoma diabétique ;
-
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4) ;
-
affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
- déshydratation,
- infection grave,
- choc,
- administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4) ;
-
maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
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- insuffisance cardiaque ou respiratoire,
- infarctus du myocarde récent,
- choc ;
-
insuffisance hépatique ;
-
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme ;
-
allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne doit pas être utilisée chez les patients
diabétiques de type 1 et ne doit absolument pas être utilisée pour le traitement de l'acidocétose
diabétique.
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de survenue de pancréatite aiguë.
Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë : douleur
abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, l'association
sitagliptine/chlorhydrate de metformine ainsi que les autres médicaments potentiellement responsables
doivent être arrêtés ; si la pancréatite aiguë est confirmée, l'association sitagliptine/chlorhydrate de
metformine ne doit pas être réintroduite. À utiliser avec prudence chez les patients ayant des
antécédents de pancréatite.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose
lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes
musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le
patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic
biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates
plasmatiques (> 5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine est contre-indiquée chez les patients avec un
5
fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Hypoglycémie
Il existe un risque d'hypoglycémie en cas de co-administration de sitagliptine/chlorhydrate de
metformine avec un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du
sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut donc s'avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par la sitagliptine, des cas
graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio-oedème et lésions
cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens-Johnson. Ces réactions sont apparues dans les
3 premiers mois après l'initiation du traitement par la sitagliptine, certains cas apparaissant après la
première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, l'association sitagliptine/chlorhydrate
de metformine doit être arrêtée, les autres causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre
traitement pour le diabète doit être instauré (voir rubrique 4.8).
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients
traités par des inhibiteurs de la DPP-4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d'une pemphigoïde
bulleuse, l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée.
Interventions chirurgicales
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être interrompue au moment de
l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut
être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à
condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.
Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d'acidose lactique. L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée
avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de
48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.3 et
4.5).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement équilibré
Si un patient diabétique de type 2, bien contrôlé par sitagliptine/chlorhydrate de metformine,
développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague
et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose
lactique. Les explorations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie
et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de
metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, le traitement doit être arrêté
immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
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la metformine après co-administration de doses répétées (sitagliptine, 50 mg deux fois par jour -
metformine, 1 000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Les interactions pharmacocinétiques de l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine avec
d'autres médicaments n'ont pas été étudiées ; ces études ont toutefois été menées avec chacune des
substances actives, la sitagliptine et la metformine.
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de
l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la
fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.3 et 4.4.
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
L'utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaire rénaux
communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du
système de transport cationique organique-2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin
extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter
l'exposition systémique à la metformine et le risque d'acidose lactique. Les bénéfices et les risques de
ces associations doivent être pris en considération. Il convient de contrôler étroitement la glycémie,
d'adapter la dose dans l'intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du
traitement antidiabétique lorsque de tels produits sont co-administrés.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la
glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement
par l'autre médicament et après son arrêt.
Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine
Les données in vitro et cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d'interactions
cliniquement significatives en cas d'association avec d'autres médicaments est faible.
Des études in vitro ont montré que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu'un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut jouer un rôle plus important dans l'élimination de la
sitagliptine dans le cadre d'une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les
7
du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent
modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans
le cadre d'une insuffisance rénale n'ont pas été évalués dans les études cliniques.
Les études de transport in vitro ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et
du système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par
l'intermédiaire du système anionique organique OAT3 a été inhibé in vitro par le probénécide, bien
que le risque d'interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L'administration
concomitante d'inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n'a pas été évaluée in
vivo.
Ciclosporine : une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant
de la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une
dose unique par voie orale de 100 mg de sitagliptine et d'une dose unique par voie orale de 600 mg de
ciclosporine a augmenté l'ASC et la Cmax de la sitagliptine, respectivement d'environ 29 % et 68 %.
Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été considérées comme étant
cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon
significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la
glycoprotéine P.
Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments
Digoxine : la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25 mg de digoxine et de 100 mg de sitagliptine par jour pendant
10 jours, l'ASC plasmatique de la digoxine a été augmentée de 11 % en moyenne et la Cmax
plasmatique de 18 % en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n'est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine, une
surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
Des données in vitro suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible capacité à provoquer
des interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport
cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P in vivo.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la sitagliptine chez la femme enceinte. Les
études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la
metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou foetal, la mise bas ou le développement post-natal (voir également rubrique 5.3).
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une
patiente envisage une grossesse ou découvre qu'elle est enceinte, il convient d'arrêter le traitement et
de traiter la patiente par insuline le plus tôt possible.
Allaitement
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ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives ont montré que la sitagliptine
et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en
petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait
maternel humain. Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord ne doit donc pas être utilisé
pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les données chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n'existe pas de données chez l'Homme.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord n'a pas d'effet, ou qu'un effet négligeable, sur
l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de
véhicules et l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements et une
somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie lorsque sitagliptine/chlorhydrate de
metformine est administré en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline.

4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Aucun essai thérapeutique n'a été mené avec les comprimés de sitagliptine/chlorhydrate de
metformine, mais la bioéquivalence de l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine avec la
sitagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée (voir rubrique 5.2).
Des effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.
Des hypoglycémies ont été rapportées en cas d'association à un sulfamide hypoglycémiant (13,8 %) et
à l'insuline (10,9 %).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Sitagliptine et metformine
Les effets indésirables sont répertoriés ci-après selon les termes MedDRA, par classe de systèmes
d'organes et par fréquence absolue (Tableau 1). Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000,
< 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine et la
metformine seules versus placebo et depuis la commercialisation

Effets indésirables
Fréquence des effets
indésirables


Affections hématologiques et du système lymphatique

thrombopénie
Rare



Affections du système immunitaire

réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
Fréquence indéterminée
anaphylactiques *,



Troubles du métabolisme et de la nutrition
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Fréquence des effets
indésirables
hypoglycémie
Fréquent


Affections du système nerveux

somnolence
Peu fréquent


Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
pneumopathie interstitielle *
Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales
diarrhée
Peu fréquent
nausées
Fréquent
flatulence
Fréquent
constipation
Peu fréquent
douleur abdominale haute
Peu fréquent
vomissements
Fréquent
pancréatite aiguë *,,
Fréquence indéterminée
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non fatale *, Fréquence indéterminée

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
prurit*
Peu fréquent
angio-oedème*,
Fréquence indéterminée
éruption cutanée*,
Fréquence indéterminée
urticaire*,
Fréquence indéterminée
vascularite cutanée *,
Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens- Fréquence indéterminée
Johnson *,
pemphigoïde bulleuse *
Fréquence indéterminée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

arthralgie*
Fréquence indéterminée
myalgie*
Fréquence indéterminée
douleur des extrémités *
Fréquence indéterminée
douleur dorsale*
Fréquence indéterminée
arthropathie*
Fréquence indéterminée

Affections du rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale *
Fréquence indéterminée
insuffisance rénale aiguë *
Fréquence indéterminée
* Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
Voir rubrique 4.4.
Voir Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS ci-après.
Description des effets indésirables sélectionnés
Lors des études sur l'utilisation de l'association de la sitagliptine et de la metformine en co-
administration avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés
plus fréquemment, par rapport aux études sur l'utilisation de la sitagliptine et la metformine seules.
Ces effets incluent l'hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co-administration avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline), la constipation (fréquent, en cas de co-administration avec un
sulfamide hypoglycémiant), l'oedème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec la
pioglitazone), ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rares, en cas de co-administration avec
l'insuline).
Sitagliptine
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placebo, les effets indésirables ont été les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les
étourdissements.
Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de cause à
effet avec le médicament chez au moins 5 % des patients. Ils comprenaient des infections des voies
respiratoires supérieures et des rhino-pharyngites. De plus, des cas d'arthrose et de douleur des
extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5 %
chez les patients traités par sitagliptine par rapport au groupe contrôle).
Metformine
Les symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et
après la commercialisation de la metformine. Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent lors de
l'initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas. D'autres effets
indésirables associés à la metformine comprennent un goût métallique (fréquent) ; acidose lactique, les
troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rares). Le traitement à
long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12
pouvant très rarement entraîner une carence cliniquement significative en vitamine B12 (anémie
mégaloblastique, par exemple). Les catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant
dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine disponible dans l'Union européenne.
Population pédiatrique
Dans les études cliniques conduites avec l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine chez
des patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans et présentant un diabète de type 2, le profil des effets
indésirables était généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients
pédiatriques sous insuline ou non, la sitagliptine a été associée à un risque accru d'hypoglycémie.
Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la
population en intention de traiter 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était 30 et
< 50 mL/min/1,73 m2), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque
cardiovasculaire. L'incidence globale des évènements indésirables graves a été similaire entre les
patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant à l'inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7 % chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5 % chez les patients recevant le placebo ; parmi les patients qui
n'étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l'inclusion, l'incidence des
hypoglycémies sévères a été de 1,0 % chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7 % chez les
patients recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3 %
chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Au cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
800 mg de sitagliptine ont été administrées. Des allongements minimes de l'intervalle QTc, qui n'ont
pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la dose de
800 mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800 mg dans
11
indésirables dose-dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à 600 mg
par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10 jours et à des doses allant jusqu'à 400 mg par jour
pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d'acidose lactique)
peut provoquer une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
Dans les études cliniques, environ 13,5 % de la dose ont été éliminés au cours d'une séance
d'hémodialyse de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est
cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en oeuvre, si nécessaire : par exemple
l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y
compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations d'agents
hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD07
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord associe deux médicaments antihyperglycémiants
ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les
patients diabétiques de type 2 : la sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le
chlorhydrate de metformine, un biguanide.
Sitagliptine

Mécanisme d'action
La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme dipeptidylpeptidase 4
(DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2. Les inhibiteurs de la
DPP-4 sont une classe d'agents qui agissent en augmentant les taux des incrétines. En inhibant
l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones incrétines actives connues, le
GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Les
incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de
l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP augmentent
la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. De plus, le GLP-1 diminue
également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas entraînant une réduction de la
production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la libération d'insuline n'est pas
stimulée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et
très sélectif de l'enzyme DPP-4 et elle n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées DPP-8 ou
DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possède une structure chimique et une action
pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1, de l'insuline, des sulfamides
hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des récepteurs activateurs de la
prolifération des peroxysomes gamma (PPAR), des inhibiteurs de l'alpha-glucosidase et des
analogues de l'amyline.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les
concentrations de la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme
active du GIP, mais pas la metformine.
12
En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de la
glycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des
réductions significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3.
L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à
celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids
initial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la
fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), le
rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Études de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité
d'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la
metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire
chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude,
l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou
le placebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour en
association à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Étude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité
d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride
associé à la metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a entraîné des
améliorations significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté
chez les patients traités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPAR
Une étude de 26 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité
d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association pioglitazone et
metformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapport
à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L'incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.
Étude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité
d'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au
moins 10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de
l'insuline prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant
13
44,3 U/jour. Les données concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent
dans le tableau 2. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives
des paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du
poids corporel par rapport au poids corporel initial.

Tableau 2 : Taux d'HbA1c dans les études versus placebo de l'association de la sitagliptine et de
la metformine*

Taux
Variation
d'HbA
Variation moyenne
moyenne des
1c
Étude
initiaux
des taux d'HbA1c par taux d'HbA1c
moyens
rapport aux valeurs
par rapport au

(%)
initiales (%)
placebo (%) (IC
95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la metformine%
8,0
-0,7
-0,7,
(-0,8 ; -0,5)
(N = 453)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l'association
8,3
-0,6
-0,9,
glimépiride/metformine%
(-1,1 ; -0,7)
(N = 115)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l'association
8,8
-1,2
-0,7,
pioglitazone/metformine¶
(-1,0 ; -0,5)
(N = 152)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par insuline + metformine %
8,7
-0,7§
-0,5§,
(-0,7 ; -0,4)
(N = 223)
Traitement initial (2 fois par jour)% :
50 mg de sitagliptine + 500 mg de
metformine
8,8
-1,4
-1,6,
(-1,8 ; -1,3)
(N = 183)
Traitement initial (2 fois par jour) % :
50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de
metformine
8,8
-1,9
-2,1,
(-2,3 ; -1,8)
(N = 178)
* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.
p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
% Taux d'HbA1c (%) à la semaine 24.
¶ Taux d'HbA1c (%) à la semaine 26.
§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'action
intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude de 52 semaines comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 mg de
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la
diminution du taux d'HbA1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52,
variation moyenne de - 0,7 % pour des taux initiaux d'HBA1c de 7,5 % environ dans les 2 groupes).
La dose moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ
40 % des patients nécessitant une dose de glipizide 5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant,
l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution
14
de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été
amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (32,0 %).
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité d'emploi de la sitagliptine
(100 mg une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins
1 500 mg) lors du renforcement de l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial
d'HbA1c était de 8,70 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients
de titrer l'insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance
glycémique capillaire. Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dose
quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jour
chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA1c chez les patients traités par
sitagliptine, metformine et insuline était -1,35 % comparée à -0,90 % chez les patients traités par
placebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -0,29]. L'incidence
des hypoglycémies était de 24,9 % chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et
de 37,8 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline. La différence était
principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté
3 épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,1 vs 19,8 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des
hypoglycémies sévères.
Metformine
Mécanisme d'action
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
-
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse
-
dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la
captation et l'utilisation périphérique du glucose
-
en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité clinique
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et
de triglycérides.
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
-
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0034)
15
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour 1 000 années-
patients, (p = 0,017)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événements
pour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 années-
patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1 000 années-patients
(p = 0,021)
-
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour 1 000 années-
patients (p = 0,01).
L'étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 671 patients, dans la population en
intention de traiter, avec un taux de HbA1c compris entre 6,5 et 8,0 % et présentant une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par
jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était 30 et
< 50 mL/min/1,73 m2), et 7 339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA1c et les facteurs de risque
cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 n'ont pas été inclus dans
cette étude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de 75 ans et 3 324 patients
présentant une insuffisance rénale (DFGe < 60 mL/min/1,73 m2).
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite : décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le
risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type 2 (Tableau 3).

Tableau 3 : Taux d'incidence des critères de jugement cardiovasculaires principal et secondaire

Sitagliptine 100 mg
Placebo
Taux
Taux
Hazard

d'incidence
d'incidence Ratio
Valeur
N (%)
pour
N (%) pour
(IC 95 %) de p
100 patients
100 patients
-années *
-années *

Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332
7 339
Critère composite
principal
(Décès d'origine
0,98 (0,89­
cardiovasculaire,
839 (11,4)
4,1
851 (11,6)
4,2
1,08)
< 0,001
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
16
pour angor instable
Critère composite
secondaire
(Décès d'origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
745 (10,2)
3,6
746 (10,2)
3,6
0,99 (0,89­
1,10)
< 0,001
non fatal ou accident
vasculaire cérébral non
fatal)

Autres critères secondaires
Décès d'origine
cardiovasculaire
380 (5,2)
1,7
366 (5,0)
1,7
1,03 (0,89-
1,19)
0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fatal)
300 (4,1)
1,4
316 (4,3)
1,5
0,95 (0,81­
1,11)
0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
178 (2,4)
0,8
183 (2,5)
0,9
0,97 (0,79­
fatal)
1,19)
0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6)
0,5
129 (1,8)
0,6
0,90 (0,70­
1,16)
0,419
Décès toutes causes
547 (7,5)
2,5
537 (7,3)
2,5
1,01 (0,90­
1,14)
0,875
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
228 (3,1)
1,1
229 (3,1)
1,1
1,00 (0,83­
1,20)
0,983
*Le taux d'incidence pour 100 patients-années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec 1 événement pendant
la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-
infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs
p correspondent à un test de la différence des taux d'incidence.
L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).
La sécurité et l'efficacité de l'ajout de la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 ans à
17 ans, présentant un diabète de type 2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sans
insuline, ont été évaluées dans deux études durant 54 semaines. L'ajout de la sitagliptine (administrée
sous forme de sitagliptine + metformine ou sitagliptine + metformine à libération prolongée (LP)) a
été comparé à l'ajout d'un placebo à la metformine ou à la metformine LP.
Alors que la supériorité de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP par rapport à la
metformine a été démontrée sur la réduction de l'HbA1c à la semaine 20 de l'analyse combinée de ces
deux études, les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une meilleure efficacité
de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n'a pas été
observée à la semaine 54. Par conséquent, l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine ne
doit pas être utilisée chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans en raison d'une efficacité
insuffisante (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Sitagliptine/chlorhydrate de metformine
17
sitagliptine/chlorhydrate de metformine est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et au
chlorhydrate de metformine co-administrés sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de l'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine.
Sitagliptine

Absorption
Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (Tmax médian) atteint entre 1 et 4 heures après la
dose, l'ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52 µM x h, la Cmax de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87 %. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la Cmax et de la C24h n'a pas été établie (la Cmax a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C24h a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38 %).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée, la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79 % de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine, environ 16 % de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP-4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données in vitro ont montré que la sitagliptine n'est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n'est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Élimination
Après administration d'une dose orale de [14C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100 % de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13 %) ou dans l'urine (87 %) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration. La t1/2 apparente terminale après l'administration d'une dose
orale de 100 mg de sitagliptine a été d'environ 12,4 heures. La sitagliptine ne s'accumule que de
manière minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ
350 mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains 3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n'est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2. In vitro, la
18
transport médié par la glycoprotéine P (jusqu'à 250 µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d'un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine P.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type 2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d'une dose
réduite de sitagliptine (50 mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse. De plus, les effets de l'insuffisance rénale sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris l'insuffisance rénale terminale) ont été évalués par
rapport aux données pharmacocinétiques de la population.
Comparé aux sujets témoins sains, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été augmentée
respectivement d'environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG 60 et < 90 mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG 45 et < 60 mL/min). Dans la mesure où des augmentations de cette ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement posologique chez ces patients n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a été environ doublée chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée (DFG 30 et < 45 mL/min et a été environ multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) y compris chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous hémodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5 % sur une séance
d'hémodialyse de 3 à 4 heures débutée 4 heures après l'administration).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée (score Child-Pugh 9). On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh > 9). Toutefois, comme la
sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
pharmacocinétique de population des données de phase I et de phase II. Les sujets âgés (65 à 80 ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19 % à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagliptine (à dose unique de 50 mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10 ans à 17 ans) présentant un diabète de type 2. Dans cette
population, l'ASC de la dose ajustée de sitagliptine dans le plasma était d'environ 18 % inférieure à
celle des patients adultes présentant un diabète de type 2 pour une dose de 100 mg. Aucune étude avec
la sitagliptine n'a été réalisée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
19
phase I et de phase II.
Metformine

Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des
sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai
de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 µg/mL. Dans les études cliniques
contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé
5 µg/mL, même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration
d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique
maximale (Cmax), une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à
la concentration maximale (Tmax). La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 L.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'Homme.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc
prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

5.3 Données de sécurité préclinique
L'association sitagliptine/chlorhydrate de metformine n'a pas été étudiée chez l'animal.
Dans des études de 16 semaines au cours desquelles les chiens étaient traités soit par de la metformine
seule, soit par l'association metformine/sitagliptine, aucune toxicité supplémentaire n'a été observée
avec l'association. La dose sans effet observé (NOEL) dans ces études représentait 6 fois environ
l'exposition humaine pour la sitagliptine et 2,5 fois environ l'exposition humaine pour la metformine.
Les données ci-dessous ont été observées dans les études menées avec la sitagliptine ou la metformine
séparément.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19 fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
20
a été supérieure de 58 fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23 fois l'exposition clinique : respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/ou posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23 fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de
6 fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58 fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19 fois la dose sans effet), ces modifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étude de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des foetus (côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29 fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29 fois l'exposition
humaine. Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un
risque pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes
dans le lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma : 4/1).
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction,
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcristalline (E460)
hydrogénophosphate de calcium
croscarmellose sodique (E468)
stéarate de magnésium (E470b)
povidone
laurylsulfate de sodium
Pelliculage
poly(alcool vinylique)
macrogol
21
dioxyde de titane (E171)
oxyde de fer rouge (E172)
oxyde de fer noir (E172) (uniquement pour 50 mg /1 000 mg)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC-aluminium et plaquettes thermoformées Alu-Alu.
Boîtes de 10, 28, 30, 56, 84, 168, 196, 200 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
EU/1/22/1661/001
EU/1/22/1661/002
EU/1/22/1661/003
EU/1/22/1661/004
EU/1/22/1661/005
EU/1/22/1661/006
EU/1/22/1661/007
EU/1/22/1661/008
EU/1/22/1661/009
EU/1/22/1661/010
EU/1/22/1661/011
EU/1/22/1661/012
EU/1/22/1661/013
EU/1/22/1661/014
EU/1/22/1661/015
EU/1/22/1661/016
22
EU/1/22/1661/017
EU/1/22/1661/018
EU/1/22/1661/019
EU/1/22/1661/020
EU/1/22/1661/021
EU/1/22/1661/022
EU/1/22/1661/023
EU/1/22/1661/024
EU/1/22/1661/025
EU/1/22/1661/026
EU/1/22/1661/027
EU/1/22/1661/028
EU/1/22/1661/029
EU/1/22/1661/030
EU/1/22/1661/031
EU/1/22/1661/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 juillet 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

23
ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

24
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Pologne
Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malte
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Pays-Bas
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

25
ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

26
A. ÉTIQUETAGE

27

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés pelliculés.
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés
10 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
84 comprimés
168 comprimés
196 comprimés
200 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
28
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1661/001 10 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/002 28 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/003 30 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/004 56 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/005 84 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/006 168 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/007 196 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/008 200 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/009 10 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/010 28 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/011 30 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/012 56 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/013 84 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/014 168 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/015 196 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/016 200 comprimés (alu/alu)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg
29
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

30
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES en PVC/PE/PVDC-aluminium
PLAQUETTES en aluminium-aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
31

EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés.
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à 50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés
10 comprimés
28 comprimés
30 comprimés
56 comprimés
84 comprimés
168 comprimés
196 comprimés
200 comprimés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
32
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A

LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1661/017 10 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/018 28 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/019 30 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/020 56 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/021 84 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/022 168 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/023 196 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/024 200 comprimés (PVC/PE/PVDC/alu)
EU/1/22/1661/025 10 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/026 28 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/027 30 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/028 56 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/029 84 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/030 168 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/031 196 comprimés (alu/alu)
EU/1/22/1661/032 200 comprimés (alu/alu)
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg
33
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN

34
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES en PVC/PE/PVDC-aluminium
PLAQUETTES en aluminium-aluminium
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
35
B. NOTICE
36

Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Accord
3.
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord et dans quel cas est-il
utilisé
Ce médicament contient deux médicaments différents appelés sitagliptine et metformine.
·
la sitagliptine appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4)
·
la metformine appartient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints
d'une forme de diabète appelée « diabète de type 2 ». Ce médicament aide à augmenter les taux
d'insuline produits après un repas et diminue la quantité de sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l'exercice physique, ce médicament aide à diminuer votre taux de
sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec certains autres médicaments
antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu'est-ce que le diabète de type 2 ?
Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d'insuline et
où l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de
metformine Accord

Ne prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
-
si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à la metformine ou à l'un des autres composants
37
-
si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale
-
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un précoma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté(e)
-
si vous devez subir des examens radiologiques avec injection d'un produit de contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendre ce médicament au moment de l'examen et pendant au
moins 2 jours après en suivant les indications de votre médecin, selon la façon dont vos reins
fonctionnent
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous consommez des quantités excessives d'alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne prenez pas ce médicament si l'un des points ci-dessus vous concerne et parlez à votre médecin des
autres façons de contrôler votre diabète. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

Avertissements et précautions
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été rapportés chez des patients traités par ce
médicament (voir rubrique 4).

Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s'agir d'un état appelé pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter ce médicament.

Risque d'acidose lactique
Ce médicament peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »,
en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose
lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d'infections graves, de jeûne prolongé ou
de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l'une de ces situations s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.

Arrêtez de prendre ce médicament pendant une courte période si vous souffrez d'une affection
susceptible d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.

Arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma. Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
-
vomissements
-
maux d'estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
38
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament :
-
si vous avez ou avez eu une maladie du pancréas (telle qu'une pancréatite)
-
si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l'alcool ou des taux de
triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang. Ces pathologies peuvent
augmenter votre risque d'avoir une pancréatite (voir rubrique 4)
-
si vous souffrez de diabète de type 1, parfois appelé diabète insulinodépendant
-
si vous avez ou avez eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à ce
médicament (voir rubrique 4)
-
si vous prenez un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que ce médicament, car il existe un risque d'hypoglycémie (faible taux de sucre
dans le sang). Votre médecin pourra diminuer la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de
l'insuline
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre ce médicament au
moment de l'opération et pendant un certain temps après l'intervention. Votre médecin décidera du
moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par ce médicament.
Si vous n'êtes pas certain(e) que l'un des points ci-dessus vous concerne, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Pendant votre traitement par ce médicament, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins
une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s'est détériorée.

Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas utiliser ce médicament. Il n'est pas
efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans à 17 ans. L'efficacité et la sécurité d'emploi de
ce médicament ne sont pas connues chez les enfants de moins de 10 ans.

Autres médicaments et Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre ce médicament avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par ce médicament.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de ce médicament. Il est particulièrement
important de signaler les médicaments suivants :
·
les médicaments (administrés oralement, en inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les
maladies accompagnées d'une inflammation telles que l'asthme et l'arthrite (corticoïdes)
·
les médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques)
·
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l'ibuprofène et le célécoxib)
·
certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l'ECA et
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II)
·
certains médicaments utilisés dans le traitement de l'asthme (-sympathomimétiques)
·
les produits de contraste à base d'iode ou les médicaments contenant de l'alcool
·
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l'estomac tels que la cimétidine
·
la ranolazine, un médicament utilisé pour traiter l'angine de poitrine
·
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l'infection par le VIH
·
le vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un certain type de cancer de la thyroïde (cancer
médullaire de la thyroïde)
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la digoxine (pour traiter les battements du coeur irréguliers et d'autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d'association
avec ce médicament.

Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord avec de l'alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de ce médicament, car cela peut
augmenter le risque d'acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).

Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne
devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse ou si vous allaitez. Voir rubrique 2 « Ne
prenez jamais Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord ».

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet, ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à la
conduite de véhicules et à l'utilisation de machines ou à travailler sans appui sûr.

Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
·
Prenez un comprimé :
· deux fois par jour, par voie orale
· au cours d'un repas pour diminuer le risque de troubles de l'estomac.
·
Votre médecin pourra juger nécessaire d'augmenter la posologie pour équilibrer votre taux de
sucre dans le sang.
·
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la
journée.
Il est peu probable que ce médicament, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
l'insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'insuline.

Si vous avez pris plus de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord que vous n'auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus forte que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin. Allez à l'hôpital si vous avez des symptômes d'acidose lactique tels
qu'une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou vomissements importants, des maux
d'estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration rapide (voir
rubrique « Avertissements et précautions »).
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Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d'administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la
dose que vous avez oubliée.

Si vous arrêtez de prendre Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir
le contrôle de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable. Si vous arrêtez de prendre ce médicament, votre taux de
sucre peut augmenter à nouveau.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRÊTEZ de prendre ce médicament et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l'un
des effets indésirables graves suivants :
·
douleur intense et persistante dans l'abdomen (au niveau de l'estomac) pouvant s'étendre
jusqu'à votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle-ci pourrait être le signe d'une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Ce médicament peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur
10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si
cela arrive,
arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement un médecin ou
rendez-vous à l'hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire, cloques sur la peau / desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et de la gorge qui peut provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Certains patients traités par la metformine ont présenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine :
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10) : hypoglycémie, nausées, flatulence, vomissements
Peu fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 100) : maux d'estomac, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d'estomac ou
vomissements au début du traitement par l'association sitagliptine/metformine (fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant tel que glimépiride :
Très fréquents (peut concerner plus d'1 patient sur 10) : hypoglycémie
Fréquents : constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la pioglitazone :
Fréquents : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à l'insuline :
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Peu fréquents : bouche sèche, maux de tête
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants dans les études cliniques au cours du
traitement par la sitagliptine seule (l'un des composants de ce médicament), ou après l'autorisation de
mise sur le marché de ce médicament ou de la sitagliptine seule ou avec d'autres antidiabétiques :
Fréquents : hypoglycémie, maux de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur des bras ou des jambes
Peu fréquents : étourdissements, constipation, démangeaisons
Rare : diminution du nombre de plaquettes
Fréquence indéterminée : problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse), vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, pneumopathie interstitielle,
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents : nausées, vomissements, diarrhées, maux d'estomac et perte d'appétit. Ces symptômes
peuvent apparaître en début de traitement par la metformine et disparaissent habituellement par la suite
Fréquents : goût métallique
Très rares : diminution du taux de vitamine B12, hépatite (maladie de foie), urticaire, rougeur de la
peau (éruption cutanée) ou démangeaisons

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la plaquette thermoformée et
l'emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. À conserver
à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord
- Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine.
- Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
o Chaque comprimé pelliculé de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/
850 mg (comprimé) contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à
50 mg de sitagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
o Chaque comprimé pelliculé de Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/
1 000 mg (comprimé) contient du chlorhydrate de sitagliptine monohydraté équivalent à
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-
Les autres composants sont : dans le noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460),
hydrogénophosphate de calcium, croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium
(E470b), povidone, laurylsulfate de sodium. Le pelliculage du comprimé contient : poly(alcool
vinylique), macrogol, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et
oxyde de fer noir (E172) (Pour 50 mg/1 000 mg uniquement). Voir la rubrique 2
« Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord contient du sodium ».

Comment se présente Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord et contenu de
l'emballage extérieur
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/850 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de couleur rose, en forme de gélule, portant l'inscription « SM2 » sur une face et
sans inscription sur l'autre face. Dimension : 20 x 10 mm.
Sitagliptine/Chlorhydrate de metformine Accord 50 mg/1 000 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé de couleur rouge, en forme de gélule, portant l'inscription « SM3 » sur une face et
sans inscription sur l'autre face. Dimension : 21 x 10 mm.
Plaquettes thermoformées en PVC/PE/PVDC-aluminium et plaquettes thermoformées en Alu-Alu.
Boîtes de 10, 28, 30, 56, 84, 168, 196, 200 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelone,
Espagne

Fabricant
Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o.
ul.Lutomierska 50,
95-200, Pabianice, Pologne
Pharmadox Healthcare Limited
KW20A Kordin Industrial Park,
Paola PLA 3000, Malte
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200,
3526 KV Utrecht, Pays-Bas

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est en
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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