Signifor 0.3 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
Signifor 0,6 mg solution injectable
Signifor 0,9 mg solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Signifor 0,3 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,6 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,9 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (solution injectable).
Solution incolore limpide.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas
envisageable ou en cas d’échec de la chirurgie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose initiale recommandée est de 0,6 mg de pasiréotide en injection sous-cutanée deux fois par
jour.
Le bénéfice clinique doit être évalué après deux mois de traitement par Signifor. Chez les patients qui
présentent une diminution significative du taux de cortisol libre urinaire (CLU), le traitement par
Signifor doit être poursuivi tant qu’il apporte un bénéfice. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut
être envisagée sur la base de la réponse au traitement, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien
tolérée par le patient. En l’absence de réponse à Signifor au bout de deux mois, l’arrêt du traitement
doit être envisagé.
A tout moment pendant le traitement, la prise en charge d’effets indésirables suspectés peut nécessiter
une réduction temporaire de la dose de Signifor. Il est recommandé de diminuer la dose par paliers de
0,3 mg deux fois par jour.
Si une dose de Signifor est oubliée, l’injection suivante doit être administrée au moment habituel. La
dose ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.
2
Passage de la forme intramusculaire à la forme sous-cutanée
Aucune donnée clinique n’est disponible sur le passage de la forme intramusculaire du pasiréotide à la
forme sous-cutanée. Si un tel changement est nécessaire, il est recommandé d’attendre au moins
28 jours entre la dernière injection intramusculaire et la première injection sous-cutanée, et d’initier les
injections sous-cutanées à la dose de 0,6 mg de pasiréotide deux fois par jour. La réponse au
traitement et la tolérance du patient doivent être surveillées et des ajustements de dose peuvent être
nécessaires.
Populations particulières
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Signifor chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les données concernant l’utilisation de Signifor chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées,
mais aucune observation ne semble indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez ces
patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 0,3 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.2). La
dose maximale recommandée chez ces patients est de 0,6 mg deux fois par jour. Signifor ne doit pas
être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir
rubrique 4.3 et 4.4).
Mode d'administration
Signifor doit être administré par voie sous-cutanée, en auto-injection par le patient. Le médecin ou un
professionnel de santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.
L’utilisation du même site pour deux injections consécutives doit être évitée. L’injection ne doit pas
être administrée sur un site présentant des signes d’inflammation ou d’irritation. Les sites préférables
pour les injections sous-cutanées sont le haut des cuisses et l’abdomen (à l’exception du nombril ou de
la taille).
Pour plus de détails concernant la manipulation du médicament, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Métabolisme glucidique
Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des
patients recevant le pasiréotide. Des cas d’hyperglycémie et, moins fréquemment, d’hypoglycémie,
ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (voir rubrique 4.8).
3
Le niveau d’hyperglycémie semble être plus élevé chez les patients présentant un état pré-diabétique
ou un diabète installé. Au cours de l'étude clinique pivotale, les taux d'HbA
1c
ont augmenté de manière
significative et se sont stabilisés, mais ils ne sont pas revenus aux valeurs initiales (voir rubrique 4.8).
La plupart des cas d'arrêt du traitement et un taux plus élevé d'événements indésirables sévères liés à
l’hyperglycémie ont été rapportés chez les patients traités à la dose de 0,9 mg deux fois par jour.
Le développement d’une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d’insuline (en
particulier pendant la période post-dose) et d’hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et
GIP [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]).
Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A
1C
[GAJ/HbA
1C
]) doit être évalué avant
l’instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l’HbA
1C
pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L’auto-surveillance de la glycémie
et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les deux à
trois premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les
deux à quatre semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la
glycémie à jeun à 4 semaines et de l'HbA
1C
3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.
En cas de développement d’une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé
d’instaurer ou d’adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques
établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l’hyperglycémie non contrôlée persiste malgré
un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être diminuée ou le traitement arrêté (voir
également rubrique 4.5).
Des cas d’acidocétose ont été rapportés sous Signifor en post-commercialisation chez des patients
avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui
présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu’ils aient ou non
des antécédents de diabète.
Chez les patients qui présentent un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d’HbA
1c
> 8 %
sous traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées
avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.
Paramètres hépatiques
Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients
traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine
aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et
après une, deux, quatre, huit et douze semaines de traitement. Par la suite, la fonction hépatique doit
être surveillée quand cela est cliniquement indiqué.
Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent avoir une deuxième
évaluation de la fonction hépatique afin de confirmer cette observation. Si celle-ci est confirmée, le
patient doit être suivi par des contrôles fréquents de la fonction hépatique jusqu'au retour des valeurs
aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un
ictère ou d'autres signes évocateurs d'une dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas
d'augmentation prolongée de l'ASAT (aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à ≥ 5 x LSN ou en
cas d'élévations simultanées de l'ALAT ou de l’ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN.
Après l'arrêt du traitement par pasiréotide, les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des
problèmes. Le traitement ne doit pas être repris.
Evénements cardiovasculaires
Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite
est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de
4
bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d’infarctus du
myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou
IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la
dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à
contrôler l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.5).
Dans deux études spécifiques chez des volontaires sains, le pasiréotide a entraîné un allongement de
l’intervalle QT sur l’ECG. La pertinence clinique de cet allongement n’est pas connue.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie de Cushing, un intervalle
QTcF > 500 ms a été observé chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques et ne sont
survenus qu’une fois, sans répercussions cliniques observées. Il n’a pas été rapporté d’épisodes de
torsades de pointes dans ces études ou dans les études cliniques menées dans d’autres populations de
patients.
Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement
évalué chez les patients présentant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QTc, par
exemple en cas de :
-
syndrome du QT long congénital.
-
cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance
cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
-
traitement par des antiarythmiques ou par d’autres substances connues pour entraîner un
allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
-
hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.
Il est recommandé de surveiller un effet sur l’intervalle QTc et un ECG doit être pratiqué avant
l’instauration du traitement par Signifor, une semaine après le début du traitement et lorsque cela est
cliniquement indiqué par la suite. L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées
avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le traitement.
Hypocortisolisme
Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d’ACTH (hormone
corticotrope) chez les patients présentant une maladie de Cushing. L’inhibition rapide, complète ou
presque complète de la sécrétion d’ACTH peut entraîner une diminution des taux sanguin de cortisol
et éventuellement un hypocortisolisme/hypoadrénalisme transitoire.
Il est donc nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur les signes et symptômes associés à
l’hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension,
hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d’hypocortisolisme documenté, un traitement de
substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de
la dose ou l’interruption du traitement par Signifor peuvent s’avérer nécessaires.
Vésicule biliaire et événements associés
La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé à l’utilisation au long cours
d’analogues de la somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées
avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation
chez des patients traités par Signifor. La majorité de ces cas de cholangite ont été rapportés comme
étant une complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la
vésicule biliaire avant l’instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant
le traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement
asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la
pratique clinique.
5
Hormones hypophysaires
L’activité pharmacologique du pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des
hormones hypophysaires autres que l’ACTH ne peut pas être exclu. Une surveillance de la fonction
hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre, GH/IGF-1) avant l’instauration du traitement par Signifor et
régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement indiqué.
Effet sur la fécondité
Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution ou d’une normalisation des taux sériques de cortisol
pourraient éventuellement restaurer la fertilité chez les patientes présentant une maladie de Cushing. Il
est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate au cours du
traitement par Signifor (voir rubrique 4.6).
Insuffisance rénale
En raison de l’augmentation de l’exposition au médicament sous sa forme non liée, Signifor doit être
utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale
terminale (voir rubrique 5.2).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur pasiréotide
L’effet du vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, sur la pharmacocinétique du pasiréotide administré par
voie sous-cutanée a été évalué dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains. Aucun
effet sur la pharmacocinétique (taux ou degré d’exposition) du pasiréotide n’a été observé.
Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur d’autres médicaments
Le pasiréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine. En cas d’association de
pasiréotide et de ciclosporine, une adaptation de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour
maintenir les concentrations thérapeutiques.
Interactions pharmacodynamiques prévisibles
Médicaments induisant un allongement de l’intervalle QT
Pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des médicaments entraînant
un allongement de l’intervalle QT tels que : antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine,
procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dronédarone,
sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antibactériens (érythromycine intraveineuse, pentamidine
injectable, clarithromycine, moxifloxacine), certains neuroleptiques (par exemple chlorpromazine,
thioridazine, fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone),
certains antihistaminiques (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine), antipaludéens (par
exemple chloroquine, halofantrine, luméfantrine), certains antifongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) (voir également rubrique 4.4).
Médicaments bradycardisants
Une surveillance clinique de la fréquence cardiaque, en particulier en début de traitement, est
recommandée chez les patients recevant du pasiréotide en association avec des médicaments à effet
bradycardisant tels que les bêta-bloquants (par exemple métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol), les
inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (par exemple rivastigmine, physostigmine), certains inhibiteurs
6
calciques (par exemple vérapamil, diltiazem, bépridil), certains antiarythmiques (voir également
rubrique 4.4).
Insuline et médicaments antidiabétiques
Des adaptations posologiques (diminution ou augmentation) de l’insuline et des antidiabétiques (par
exemple metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide) peuvent être nécessaires en cas de
co-administration avec pasiréotide (voir également rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation de pasiréotide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées
chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de
pasiréotide n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si pasiréotide est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles chez la ratte ont
mis en évidence l’excrétion du pasiréotide dans le lait (voir rubrique 5.3). L’allaitement doit être
interrompu au cours du traitement avec Signifor.
Fertilité
Les études effectuées chez le rat ont mis en évidence des effets sur les paramètres de la reproduction
chez la femelle (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets chez l’homme n’est pas
connue.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Signifor peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de
l'utilisation de machines s'ils ressentent une fatigue, des vertiges ou des maux de tête pendant le
traitement par Signifor.
4.8
Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Au total, 201 patients présentant une maladie de Cushing ont reçu Signifor dans les études de phases II
et III. Le profil de tolérance de Signifor a concordé avec celui de la classe des analogues de la
somatostatine, à l’exception de l’occurrence d’hypocortisolisme et du degré d’hyperglycémie.
Les données présentées ci-dessous sont celles de l’exposition à Signifor de 162 patients présentant une
maladie de Cushing dans l’étude de phase III. Lors de l’inclusion dans l’étude, les patients ont été
randomisés pour recevoir deux doses quotidiennes de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor. L’âge moyen des
patients était d’environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des
patients (83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients
(≤ 5 %) de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.
L’exposition médiane au traitement jusqu’à la date de clôture de l’analyse principale de l’efficacité et
de la sécurité était de 10,37 mois (0,03-37,8), avec une exposition d’au moins 6 mois chez 66,0 % des
patients.
Des effets indésirables de grades 1 et 2 ont été rapportés chez 57,4 % des patients. Des effets
indésirables de grade 3 ont été observés chez 35,8 % des patients et des effets indésirables de grade 4
chez 2,5 % des patients. Les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été liés essentiellement à
7
l’hyperglycémie. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) ont été : diarrhée,
nausées, douleurs abdominales, lithiase biliaire, réactions au site d'injection, hyperglycémie, diabète,
fatigue et augmentation de l’hémoglobine glyquée.
Tableau des effets indésirables
Les événements indésirables rapportés jusqu’à la date de clôture de l’analyse sont présentés dans le
Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes principale
MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par
fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent
(≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée
sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Effets indésirables observés dans l’étude de phase III et après commercialisation
chez des patients présentant une maladie de Cushing
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système nerveux
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles
généraux et
anomalies au site
d’administration
Anémie
Insuffisance
surrénalienne
Hyperglycémie, Diminution de l’appétit,
diabète
diabète de type 2,
intolérance au glucose
Céphalées, vertiges
Bradycardie sinusale,
allongement de
l’intervalle QT
Hypotension
Diarrhée,
douleurs
abdominales,
nausées
Lithiase biliaire
Vomissements, douleurs
abdominales hautes
Acidocétose
diabétique
Cholécystite*, cholestase
Alopécie, prurit
Myalgie, arthralgie
Réaction au site
d’injection,
fatigue
8
Elévation des gamma-
glutamyltransférases,
élévation des alanines
aminotransférases,
élévation des aspartate
aminotransférases,
élévation de la lipase,
élévation de la glycémie,
élévation de
l’amylasémie,
allongement du temps de
Quick
* La cholécystite inclut la cholécystite aiguë
Description d’effets indésirables sélectionnés
Troubles du métabolisme glucidique
L’élévation de la glycémie a été l’anomalie biologique de grade 3 la plus fréquente (23,2 % des
patients) dans l’étude de phase III menée chez des patients présentant une maladie de Cushing. Les
augmentations moyennes de l’HbA
1c
ont été moins prononcées chez les patients qui avaient une
glycémie normale (n = 62 au total) lors de l’inclusion dans l’étude (respectivement 5,29 % et 5,22 %
lors de l’inclusion et 6,50 % et 6,75 % au mois 6 pour les groupes de dose 0,6 et 0,9 mg deux fois par
jour) par rapport aux patients ayant un prédiabète (n = 38 au total ; 5,77 % et 5,71 % lors de
l’inclusion et 7,45 % et 7,13 % au mois 6) ou aux patients diabétiques (n = 54 au total ; 6,50 % et
6,42 % lors de l’inclusion et 7,95 % et 8,30 % au mois 6). Les augmentations des valeurs moyennes de
la glycémie à jeun ont été fréquentes au cours du premier mois de traitement, une diminution et une
stabilisation étant observées les mois suivants. Les valeurs de la glycémie à jeun et de l’HbA
1c
ont
généralement diminué dans les 28 jours suivant l’arrêt du pasiréotide mais sont restées supérieures aux
valeurs initiales. Des données de suivi à long terme ne sont pas disponibles. Les patients qui avaient
un taux initial d’HbA
1c
≥ 7 % ou qui recevaient des agents antidiabétiques avant la randomisation ont
eu tendance à présenter des modifications moyennes de la glycémie à jeun et de l’HbA
1c
plus
importantes que les autres patients. Des effets indésirables d’hyperglycémie et de diabète ont entraîné
la sortie de l’étude de respectivement 5 (3,1 %) et 4 (2,5 %) patients. Un cas de cétose et un cas
d'acidocétose ont été rapportés lors de l'usage compassionnel de Signifor.
Il est recommandé de surveiller la glycémie chez les patients traités par Signifor (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Des affections gastro-intestinales ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par Signifor.
Ces effets ont été généralement de faible grade, n’ont pas nécessité d’intervention et ont régressé avec
la poursuite du traitement.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 13,6 % des patients inclus dans l’étude de
phase III dans la maladie de Cushing. Des réactions au site d’injection ont également été rapportées
dans les études cliniques menées dans d’autres populations. Les réactions ont été rapportées le plus
fréquemment comme une douleur locale, un érythème, un hématome, un saignement et un prurit. Ces
réactions se sont résolues spontanément et n’ont pas nécessité d’intervention.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les analogues de la
somatostatine et ont également été observées chez les patients recevant du pasiréotide dans les études
cliniques. Les élévations ont été la plupart du temps asymptomatiques, de faible grade et réversibles
avec la poursuite du traitement. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT à > 3 x LSN et de
la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés. Tous les cas d'élévations concomitantes ont été identifiés au
cours des dix jours suivant l'instauration du traitement par Signifor. Les patients ont récupéré sans
séquelles cliniques et les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus aux valeurs initiales
9
Investigations
Augmentation
de
l’hémoglobine
glyquée
après l'arrêt du traitement.
La surveillance des enzymes hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Signifor
(voir rubrique 4.4) si elle est cliniquement justifiée.
Enzymes pancréatiques
Des élévations asymptomatiques de la lipase et de l’amylase ont été observées chez des patients
recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été généralement
asymptomatiques, de faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. La pancréatite est un
effet indésirable potentiel du traitement par les analogues de la somatostatine en raison de l’association
entre lithiase biliaire et pancréatite aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Après administration de doses allant jusqu’à 2,1 mg chez des volontaires sains, des effets indésirables
de diarrhée ont été observés à une fréquence élevée.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, en fonction de
l’état clinique du patient, jusqu’à la résolution des symptômes.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues,
somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05
Mécanisme d’action
Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique.
Comme les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée
également SRIF
[Somatotropin Release Inhibiting Factor])
et les autres analogues de la somatostatine,
le pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq
sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de
récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les
analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir
Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.
Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l’octréotide et
du lantréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine
(SSTR1-5)
Substance
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
active
Somatostatine
0,930,12
0,150,02
0,560,17
1,50,4
0,290,04
(SRIF-14)
Pasiréotide
> 1 000
9,30,1
1,00,1
1,50,3
0,160,01
Octréotide
> 1 000
28080
0,380,08
7,11,4
6,31,0
Lanréotide
18020
0,540,08
149
23040
175
Les résultats sont présentés sous forme de moyenne
erreur type de la moyenne des valeurs CI
50
10
exprimées en nmol/l.
Effets pharmacodynamiques
Les récepteurs à la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les
tumeurs endocrines qui sécrètent une quantité excessive d’hormones, incluant l’ACTH dans la maladie
de Cushing.
Les études
in vitro
ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales
corticotropes chez les patients présentant une maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types de
récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau significativement plus faible.
Pasiréotide se lie à quatre des cinq sous-types de récepteurs et les active, en particulier SSTR5, dans
les cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l’ACTH, ce qui entraîne l’inhibition de la
sécrétion d’ACTH.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude randomisée multicentrique de phase III a été menée pour évaluer la sécurité d’emploi et
l’efficacité de différentes doses de Signifor pendant une période de traitement de douze mois chez des
patients présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie
de novo
qui
n’étaient pas candidats à la chirurgie ou qui refusaient l’intervention.
Dans cette étude, 162 patients ayant un taux de CLU initial > 1,5 x LSN ont été randomisés selon un
rapport 1/1 pour recevoir une injection sous-cutanée de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor deux fois par
jour. Après trois mois de traitement, les patients qui avaient un taux moyen de CLU sur 24 heures
≤ 2 x LSN et inférieur ou égal à leur taux initial ont poursuivi le traitement en aveugle à la dose
randomisée jusqu’au mois 6. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et
la dose a été augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. Après les six premiers mois de l’étude, les
patients sont entrés dans une période de traitement en ouvert de six mois supplémentaires. En
l’absence de réponse au mois 6 ou si la réponse n’était pas maintenue pendant la période de traitement
en ouvert, la posologie pouvait être augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. A tout moment pendant
l’étude, la dose pouvait être diminuée par paliers de 0,3 mg deux fois par jour en cas d’intolérance.
Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu une
normalisation du taux moyen de CLU sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez
lesquels la dose n’avait pas été augmentée (par rapport à la dose attribuée par randomisation) pendant
cette période. Les critères secondaires étaient entre autres les modifications par rapport au début de
l'étude : du CLU sur 24 heures, de l’ACTH plasmatique, de la cortisolémie et des signes et symptômes
cliniques de la maladie de Cushing. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base des groupes de
doses randomisées.
Les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de
doses randomisées et concordaient avec l’épidémiologie de la maladie. L’âge moyen des patients était
d’environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des patients
(83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients (≤ 5 %)
de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.
Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées, à
l’exception d’une différence notable dans la valeur moyenne du taux de CLU sur 24 heures
(1156 nmol/24 h pour le groupe 0,6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h pour le groupe 0,9 mg
deux fois par jour ; valeurs normales : 30-145 nmol/24 h).
Résultats
Au mois 6, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée respectivement chez 14,6 % (IC à
95 % : 7,0-22,3) et 26,3 % (IC à 95 % : 16,6-35,9) des patients randomisés dans les groupes
pasiréotide 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour. L’étude a satisfait l’objectif principal d’efficacité pour
le groupe 0,9 mg deux fois par jour puisque la limite inférieure de l’IC à 95 % est supérieure au seuil
11
de 15 % prédéfini. La réponse dans le groupe de dose 0,9 mg a semblé plus élevée chez les patients
ayant un taux moyen de CLU plus faible au début de l’étude. Le taux de réponse au mois 12 a été
comparable à celui observé au mois 6, avec respectivement 13,4 % et 25,0 % dans les groupes 0,6 mg
et 0,9 mg deux fois par jour.
Une analyse d’efficacité de confirmation a été effectuée, dans laquelle les patients ont été classés en
trois catégories de réponse, sans tenir compte des augmentations de dose au mois 3 : patients
complètement contrôlés (CLU ≤ 1 x LSN), partiellement contrôlés (CLU > 1 x LSN, mais avec une
réduction du CLU ≥ 50 % par rapport aux valeurs initiales) ou non contrôlés (réduction du CLU
< 50 %). La proportion totale de patients avec un contrôle complet ou partiel du CLU moyen au
mois 6 a été de 34 % et de 41 % des patients randomisés pour recevoir les doses de 0,6 mg et 0,9 mg
respectivement. Il est probable que les patients non contrôlés aux mois 1 et 2 (90 %) ne seront pas
contrôlés aux mois 6 et 12.
Dans les deux groupes de dose, Signifor a induit une diminution du taux moyen de CLU après un mois
de traitement, qui s’est maintenue dans le temps.
Des diminutions ont également été démontrées par la variation du pourcentage total des taux moyens
et médians de CLU aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 3). Des réductions
des taux d’ACTH plasmatique ont également été observées à chaque temps d’évaluation dans chaque
groupe de dose.
Tableau 3 Variation en pourcentage des taux moyens et médians de CLU par groupe de dose
randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales
Pasiréotide 0,6 mg deux fois
par jour
Variation en % (n)
-27,5* (52)
-41,3 (37)
Pasiréotide 0,9 mg deux fois
par jour
Variation en % (n)
-48,4 (51)
-54,5 (35)
Variation moyenne du
Mois 6
CLU (% par rapport à
Mois 12
la valeur initiale)
Variation médiane du
Mois 6
-47,9 (52)
-47,9 (51)
CLU (% par rapport à
Mois 12
-67,6 (37)
-62,4 (35)
la valeur initiale)
*
Inclut un patient qui avait des résultats significativement aberrants, avec une modification de
+542,2 % par rapport à la valeur initiale.
Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, de l’indice de
masse corporelle (IMC) et du cholestérol total ont été observées dans les deux groupes de dose au
mois 6. Les réductions globales de ces paramètres ont été observées chez des patients avec un contrôle
total ou partiel du CLU moyen, mais elles ont eu tendance à être plus importantes chez les patients
dont le taux de CLU était normalisé. Des tendances similaires ont été observées au mois 12.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
la maladie de Cushing hypophysaire, l’hypersécrétion hypophysaire d’ACTH et l’hypercorticisme
d’origine hypophysaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les volontaires sains, pasiréotide est absorbé rapidement et la concentration plasmatique
maximale est atteinte en 0,25-0,5 heure. La C
max
et l’ASC sont à peu près dose-proportionnelles après
administration de doses uniques et répétées.
12
Il n’a pas été mené d’études pour évaluer la biodisponibilité du pasiréotide chez l’homme.
Distribution
Chez les volontaires sains, pasiréotide est largement distribué, avec un volume de distribution apparent
élevé (V
z
/F > 100 litres). La distribution entre les cellules sanguines et le plasma est indépendante de
la concentration et montre que pasiréotide est présent essentiellement dans le plasma (91 %). La
liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et indépendante de la concentration.
Sur la base des données
in vitro,
pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux P-gp
(glycoprotéine P). Sur la base des données
in vitro,
pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur
d’efflux BCRP (breast
cancer resistance protein)
ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic
cation
transporter 1),
OATP (organic
anion-transporting polypeptide)
1B1, 1B3 ou 2B1. Aux doses
thérapeutiques, pasiréotide n'est pas non plus un inhibiteur des UGT1A1, OATP, 1B1 ou 1B3, P-gp,
BCRP, MRP2 et BSEP.
Biotransformation
Pasiréotide présente une stabilité métabolique élevée et les données
in vitro
montrent que pasiréotide
n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des principales isoenzymes du CYP450. Chez les
volontaires sains, le pasiréotide est retrouvé essentiellement sous forme inchangée dans le plasma, les
urines et les fèces.
Elimination
Pasiréotide est éliminé essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible
contribution de la voie rénale. Dans une étude ADME chez l’homme, 55,9 ± 6,63 % de la dose
radioactive ont été récupérés pendant les 10 premiers jours suivant l’administration, dont
48,3 ± 8,16 % de la radioactivité dans les fèces et 7,63 ± 2,03 % dans les urines.
La clairance du pasiréotide est lente (CL/F ~7,6 litres/h chez les volontaires sains et ~3,8 litres/h chez
les patients atteints de la maladie de Cushing). Sur la base des rapports d'accumulation pour l'ASC, la
demi-vie effective (t
1/2 eff
) calculée chez les volontaires sains a été d'environ 12 heures.
Linéarité et temps-dépendance
Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, la pharmacocinétique du pasiréotide est linéaire et
indépendante du temps dans l’intervalle de doses de 0,3 mg à 1,2 mg deux fois par jour. Une analyse
de pharmacocinétique de population semble indiquer que sur la base de la C
max
et de l’ASC, 90 % de
la concentration à l’état d’équilibre sont atteints après environ 1,5 et 15 jours respectivement chez les
patients présentant une maladie de Cushing.
Populations particulières
Population pédiatrique
Il n’a pas été mené d’études chez l’enfant et l’adolescent.
Patients insuffisants rénaux
La clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination du pasiréotide chez l’homme. Dans une
étude clinique menée chez des sujets ayant une fonction rénale altérée et recevant une dose unique de
900 µg de pasiréotide par voie sous cutanée, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou une
maladie rénale terminale n'a pas eu d'impact significatif sur l’exposition plasmatique totale de
pasiréotide. L’exposition plasmatique au pasiréotide sous sa forme non liée (ASC
inf,u
) a été augmentée
chez les sujets ayant une insuffisance rénale (légère : 33 %, modérée : 25 %, sévère : 99 %, terminale :
143 %) comparée au groupe contrôle.
13
Patients présentant une insuffisance hépatique
Dans une étude clinique menée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A,
B et C), des différences statistiquement significatives n’ont été observées que les sujet atteints
d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh B et C). Chez les sujets présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère, l’ASC
inf
a été augmentée de 60 % et 79 %, la C
max
de 67 % et 69 % et la
CL/F a été diminuée de 37 % et 44 % respectivement.
Patients âgés (≥ 65 ans)
L’âge a été une covariable dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients
présentant une maladie de Cushing. Une diminution de la clairance corporelle totale et une
augmentation de l’exposition pharmacocinétique avec l’âge ont été observées. Il est attendu que dans
l'éventail d'âges étudié, à savoir 18 à 73 ans, l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre pendant un
intervalle de 12 heures entre deux doses (ASC
ss
) soit comprise entre 86 % et 111 % de celle d'un
patient type de 41 ans. Cette variation est modérée et elle est considérée comme peu pertinente en
considérant le large éventail d’âges dans lequel cet effet a été observé.
Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant une maladie de Cushing sont limitées,
mais elles ne suggèrent aucune différence cliniquement significative de tolérance ou d'efficacité par
rapport aux patients plus jeunes.
Caractéristiques démographiques
Les analyses pharmacocinétiques de population de Signifor semblent indiquer que l’origine ethnique
et le sexe n’ont pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques.
Le poids a été une covariable dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients
présentant une maladie de Cushing. Il est attendu que pour un poids de 60 à 100 kg, la diminution de
l’ASC
ss
avec l’augmentation du poids soit d’environ 27 %, ce qui est considéré comme modéré et
d’une pertinence clinique mineure.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques de tolérance issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La plupart des
anomalies observées dans les études de toxicologie en administration répétée ont été réversibles et
imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des
expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de
signification clinique.
Pasiréotide n’a pas été génotoxique dans les essais
in vitro
et
in vivo.
Les études de cancérogenèse menées chez des rats et des souris transgéniques n’ont pas mis en
évidence de potentiel cancérogène.
Pasiréotide n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles, mais comme cela était prévisible du fait de
sa pharmacologie, des cycles anormaux ou une absence de cycles et une diminution des nombres de
corps jaunes et de sites d’implantation ont été observés chez les femelles. Une toxicité embryonnaire a
été observée chez le rat et le lapin à des doses induisant une toxicité maternelle, mais aucun potentiel
tératogène n’a été détecté. Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat,
pasiréotide n’a pas eu d’effet sur le travail et la mise bas mais a entraîné un léger retard du
déploiement du pavillon de l’oreille et une diminution du poids des petits.
Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du pasiréotide
dans le lait.
14
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol
Acide tartrique
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule en verre incolore de type I avec système de rupture One Point contenant 1 ml de solution.
Chaque ampoule est conditionnée dans une plaquette en carton placée dans un emballage extérieur.
Boîtes contenant 6 ampoules ou emballages multiples contenant 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) ou
60 (10 x 6) ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Signifor solution injectable doit se présenter sous forme de solution incolore limpide sans particules.
Ne pas utiliser Signifor si la solution n’est pas limpide ou contient des particules.
Pour les informations sur les instructions d’utilisation, se reporter à la fin de la notice au « Comment
injecter Signifor ».
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Signifor 0,3 mg solution injectable
EU/1/12/753/001-004
15
Signifor 0,6 mg solution injectable
EU/1/12/753/005-008
Signifor 0,9 mg solution injectable
EU/1/12/753/009-0012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 avril 2012
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
16
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour suspension injectable (poudre pour injection).
Poudre : poudre légèremment jaunâtre à jaunâtre.
Solvant : solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Traitement de l’acromégalie chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas envisageable
ou n’a pas été curative et qui sont insuffisamment contrôlés par un autre analogue de la somatostatine.
Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas
envisageable ou en cas d’échec de la chirurgie.
Le dosage à 60 mg doit être réservé au traitement de l’acromégalie.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Acromégalie
La dose initiale recommandée pour le traitement de l’acromégalie est de 40 mg de pasiréotide toutes
les 4 semaines.
17
La dose peut être augmentée jusqu’à 60 mg au maximum chez les patients dont les taux d’hormone de
croissance (GH) et/ou d’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) ne sont pas totalement contrôlés après
3 mois de traitement par Signifor à la dose de 40 mg.
La prise en charge d’effets indésirables suspectés ou de réponse exagérée au traitement (IGF-
1 < limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction temporaire de la dose de Signifor. La
dose peut être diminuée de façon temporaire ou définitive.
Maladie de Cushing
La dose initiale recommandée pour le traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg de pasiréotide
par injection intramusculaire profonde toutes les 4 semaines.
Le bénéfice clinique pour le patient doit être évalué après le premier mois de traitement puis de façon
régulière. La dose peut être adaptée tous les 2 à 4 mois en fonction de la réponse et de la tolérance. La
dose maximale de Signifor pour la maladie de Cushing est de 40 mg toutes les 4 semaines. Si aucun
bénéfice clinique n’est observé à la dose maximale tolérée, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
La prise en charge d’effets indésirables ou d’une réponse exagérée au traitement (taux de
cortisol < limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de dose, l’interruption ou l’arrêt
du Signifor.
Passage de la forme sous-cutanée à la forme intramusculaire dans la maladie de Cushing
Aucune donnée clinique n’est disponible sur le passage de la forme sous-cutanée du pasiréotide à la
forme intramusculaire. Si un tel changement est nécessaire, la dose initiale recommandée dans le
traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg de pasiréotide en injection intramusculaire profonde
toutes les 4 semaines. La réponse au traitement et la tolérance du patient doivent être surveillées et des
ajustements de dose peuvent être nécessaires.
Dose oubliée
Si une dose de Signifor est oubliée, l’injection oubliée doit être administrée le plus rapidement
possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection afin de reprendre le
schéma thérapeutique normal d'une dose toutes les 4 semaines.
Populations particulières
Patients âgés (≥ 65 ans)
Les données concernant l’utilisation de Signifor chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées,
mais aucune observation ne semble indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez ces
patients (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (Child Pugh A).
Acromégalie : la dose initiale recommandée chez les patients acromégales présentant une insuffisance
hépatique modérée (Child Pugh B) est de 20 mg toutes les 4 semaines et la dose maximale
recommandée chez ces patients est de 40 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.2).
Maladie de Cushing : la dose initiale recommandée chez les patients présentant une maladie de
Cushing associée à une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 10 mg toutes les
4 semaines, et la dose maximale recommandée chez ces patients est de 20 mg toutes les 4 semaines
(voir rubrique 5.2).
18
Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child
Pugh C) (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Signifor chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Signifor doit être administré par injection intramusculaire profonde, par un professionnel de santé
expérimenté. La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.
Il est nécessaire d’alterner les sites d'injections intramusculaires répétées entre les muscles fessiers
gauche et droit.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Métabolisme glucidique
Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des
patients recevant le pasiréotide. Des cas d’hyperglycémie et, moins fréquemment, d’hypoglycémie,
ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant développé une hyperglycémie répondaient en général au traitement antidiabétique.
Lors des études cliniques évaluant pasiréotide, l’hyperglycémie a été peu fréquemment la cause d’une
réduction de dose ou d’un arrêt du traitement par pasiréotide.
Le développement d’une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d’insuline et
d’hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et GIP [glucose-dependent insulinotropic
polypeptide]).
Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A
1C
[GAJ/HbA
1C
]) doit être évalué avant
l’instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l’HbA
1C
pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L’auto-surveillance de la glycémie
et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les trois
premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les quatre à
six semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la glycémie à jeun à
4 semaines et de l'HbA
1C
3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.
En cas de développement d’une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé
d’instaurer ou d’adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques
établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l’hyperglycémie non contrôlée persiste malgré
un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être diminuée ou le traitement arrêté (voir
également rubrique 4.5).
Des cas d’acidocétose ont été rapportés sous Signifor en post-commercialisation chez des patients
avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui
présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu’ils aient ou non
19
des antécédents de diabète.
Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d’HbA
1c
> 8 % sous
traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées
avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.
Paramètres hépatiques
Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients
traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine
aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (voir
rubrique 4.8). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement
par pasiréotide par voie intramusculaire, dans les deux à trois semaines qui suivent le début du
traitement, puis tous les mois pendant trois mois. Par la suite, la fonction hépatique doit être surveillée
quand cela est cliniquement indiqué.
Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent être suivis à
intervalles fréquents jusqu'au retour des valeurs aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par
pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une
dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas d'augmentation prolongée de l'ASAT
(aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à ≥ 5 x LSN ou en cas d'élévations simultanées de l'ALAT
ou de l’ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN. Après l'arrêt du traitement par pasiréotide,
les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des problèmes. Le traitement ne doit pas être
repris si les anomalies de la fonction hépatique sont suspectées d’être liées à pasiréotide.
Evénements cardiovasculaires
Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite
est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de
bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d’infarctus du
myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou
IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la
dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à
contrôler l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.5).
Dans deux études spécifiques menées chez des volontaires sains avec la formulation sous-cutanée, le
pasiréotide a entraîné un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG. La pertinence clinique de cet
allongement n’est pas connue. Les études cliniques de phase III réalisées chez des patients
acromégales n’ont identifié aucune différence cliniquement significative en termes d’allongement de
l’intervalle QT entre pasiréotide administré par voie intramusculaire et les analogues de la
somatostatine utilisés comme comparateurs actifs. Tous les événements liés à l’allongement de
l’intervalle QT ont été transitoires et se sont résolus sans intervention thérapeutique.
Aucun épisode de torsades de pointes n'a été observé dans les études cliniques réalisées avec
pasiréotide.
Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement
évalué chez les patients présentant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QTc, par
exemple en cas de :
-
syndrome du QT long congénital.
-
cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance
cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
-
traitement par des antiarythmiques ou par d’autres substances connues pour entraîner un
allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).
-
hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.
Il est recommandé de réaliser un ECG de référence avant l’instauration du traitement par Signifor. Il
20
est conseillé de contrôler si l’intervalle QTc est modifié 21 jours après le début du traitement et
lorsque cela est cliniquement indiqué par la suite. L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie doivent
être corrigées avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le
traitement.
Hypocortisolisme
La suppression de la sécrétion d’ACTH (hormone corticotrope) peut conduire à un hypocortisolisme
chez les patients traités par Signifor. Il est donc nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur
les signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie,
nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas
d’hypocortisolisme documenté, un traitement de substitution temporaire par stéroïde exogène
(hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de la dose ou l’interruption du traitement par
Signifor peuvent s’avérer nécessaires. Les diminutions rapides des taux de cortisol peuvent être
associées à des diminutions de la numération des globules blancs.
Vésicule biliaire et événements associés
La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé aux analogues de la
somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées avec pasiréotide
(voir rubrique 4.8). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation chez des
patients traités par Signifor. La majorité des cas de cholangite ont été rapportés comme étant une
complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule
biliaire avant l’instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le
traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement
asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la
pratique clinique.
Hormones hypophysaires
L’activité pharmacologique de pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des
hormones hypophysaires autres que la GH et/ou l’IGF-1 chez les patients ayant une acromégalie et
l’ACTH/cortisol chez les patients présentant une maladie de Cushing ne peut pas être exclu. Une
surveillance de la fonction hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre) avant l’instauration du traitement
par Signifor et régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement
indiqué.
Effet sur la fertilité féminine
Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux d’hormone de croissance (GH) et d’une
normalisation de la concentration d’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) chez les patientes présentant
une acromégalie et d’une diminution ou d’une normalisation des taux sériques de cortisol chez les
patientes présentant une maladie de Cushing peuvent restaurer la fertilité. Il est conseillé aux femmes
en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate, si nécessaire, au cours du traitement par
Signifor (voir rubrique 4.6).
Anomalies de la coagulation
Les patients présentant un allongement significatif du taux de prothrombine (TP) et du temps de
céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés
de l’héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de
l’association avec ces anticoagulants n’a pas été établi. Si l’utilisation concomitante d’anticoagulants
dérivés de la coumarine ou dérivés de l’héparine et de Signifor par voie intramusculaire ne peut être
évitée, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler toute modification
des paramètres de la coagulation (TP et TCA) et la dose d’anticoagulants doit être adaptée en
conséquence.
21
Insuffisance rénale
En raison de l’augmentation de l’exposition au médicament sous sa forme non liée, Signifor doit être
utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale
terminale (voir rubrique 5.2).
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur pasiréotide
L’effet du vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, sur la pharmacocinétique du pasiréotide administré par
voie sous-cutanée a été évalué dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains. Aucun
effet sur la pharmacocinétique (taux ou degré d’exposition) du pasiréotide n’a été observé.
Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur d’autres médicaments
Le pasiréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine. En cas d’association de
pasiréotide et de ciclosporine, une adaptation de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour
maintenir les concentrations thérapeutiques.
Interactions pharmacodynamiques prévisibles
Médicaments induisant un allongement de l’intervalle QT
Pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des médicaments entraînant
un allongement de l’intervalle QT tels que : antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine,
procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dronédarone,
sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antibactériens (érythromycine intraveineuse, pentamidine
injectable, clarithromycine, moxifloxacine), certains neuroleptiques (par exemple chlorpromazine,
thioridazine, fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone),
certains antihistaminiques (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine), antipaludéens (par
exemple chloroquine, halofantrine, luméfantrine), certains antifongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) (voir également rubrique 4.4).
Médicaments bradycardisants
Une surveillance clinique de la fréquence cardiaque, en particulier en début de traitement, est
recommandée chez les patients recevant du pasiréotide en association avec des médicaments à effet
bradycardisant tels que les bêta-bloquants (par exemple métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol), les
inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (par exemple rivastigmine, physostigmine), certains inhibiteurs
calciques (par exemple vérapamil, diltiazem, bépridil), certains antiarythmiques (voir également
rubrique 4.4).
Insuline et médicaments antidiabétiques
Des adaptations posologiques (diminution ou augmentation) de l’insuline et des antidiabétiques (par
exemple metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide) peuvent être nécessaires en cas de
co-administration avec pasiréotide (voir également rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation de pasiréotide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées
chez l’animal avec pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont mis en évidence une toxicité sur la
22
reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de pasiréotide n’est pas recommandée pendant la
grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si pasiréotide est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles chez les rattes
ayant reçu pasiréotide par voie sous-cutanée ont mis en évidence l’excrétion du pasiréotide dans le lait
(voir rubrique 5.3). L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Signifor.
Fertilité
Les études effectuées chez le rat dans lesquelles pasiréotide était administré par voie sous-cutanée ont
mis en évidence des effets sur les paramètres de la reproduction chez la femelle (voir rubrique 5.3). La
pertinence clinique de ces effets chez l’homme n’est pas connue.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Signifor peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de
l'utilisation de machines s'ils ressentent une fatigue, une sensation d’étourdissement ou des maux de
tête pendant le traitement par Signifor.
4.8
Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité
Le profil de tolérance de pasiréotide administré par voie intramusculaire est comparable à celui de la
classe des analogues de la somatostatine, à l’exception d’hyperglycémies de grade et de fréquence plus
élevés observées avec pasiréotide par voie intramusculaire. Le profil de tolérance de pasiréotide
administré par voie intramusculaire était largement similaire dans les deux indications acromégalie et
maladie de cushing.
Acromégalie
Pour l’acromégalie, le profil de tolérance a été évalué sur la base de 491 patients ayant reçu pasiréotide
(419 patients ont reçu pasiréotide par voie intramusculaire et 72 par voie sous-cutanée) au cours des
études de phases I, II et III.
Selon les données de sécurité groupées issues des études de phase III C2305 et C2402, les effets
indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) ont été les suivants (par ordre décroissant) : diarrhée
(plus fréquente dans l’étude C2305), lithiase biliaire, hyperglycémie (plus fréquente dans l’étude
C2402) et diabète. Les effets indésirables de grades 3 et 4 selon les Critères Communs de Toxicité
(CTC) ont été liés essentiellement à l’hyperglycémie.
Maladie de Cushing
Pour la maladie de Cushing, le profil de tolérance de la formulation intramusculaire a été évalué sur la
base de 150 patients ayant reçu pasiréotide dans l’étude de phase III G2304 (durée médiane
d’exposition : 57 semaines). Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir des
doses initiales de 10 mg ou de 30 mg de pasiréotide, avec possibilité d’adaptation posologique jusqu’à
une dose maximale de 40 mg tous les 28 jours. Les effets indésirables les plus fréquents
(incidence ≥ 1/10) dans l’étude de phase III G2304 ont été l’hyperglycémie, la diarrhée, la lithiase
biliaire et le diabète. La fréquence et la sévérité des effets indésirables tendaient à être plus élevées
avec la dose initiale > 30 mg, mais ces tendances n’étaient pas observées pour tous les effets
indésirables.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables indiqués dans le Tableau 1 incluent les événements rapportés dans les études
23
pivots avec la formulation intramusculaire chez les patients présentant une acromégalie et une maladie
de Cushing. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes principale
MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par
fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 Effets indésirables du pasiréotide par voie intramusculaire, selon le terme privilégié
Classe de
systèmes
d’organes
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système nerveux
Affections
cardiaques
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Anémie
Hyperglycémie,
diabète
Insuffisance
surrénalienne*
Diabète de type 2,
intolérance au glucose,
diminution de l’appétit
Céphalées, vertiges
Bradycardie sinusale*,
allongement de
l’intervalle QT
Distension abdominale,
vomissements
Acidocétose
diabétique
Affections gastro-
Diarrhée,
intestinales
nausées,
douleur
abdominale*
Affections
Lithiase biliaire
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
Fatigue*
généraux et
anomalies au site
d’administration
Cholécystite*,
cholestase
Alopécie, prurit
Réaction au site
d’injection*
24
Investigations
*
Augmentation de
Elévation de
l’hémoglobine glyquée, l’amylase,
élévation des alanines
allongement du
aminotransférases,
temps de Quick
élévation des aspartates
aminotransférases,
élévation des gamma-
glutamyltransférases,
élévation de la
glycémie, élévation de
la créatine
phosphokinase (CPK)
sanguine, élévation de la
lipase
Termes groupés : L’insuffisance surrénalienneinclut l’insuffisance surrénalienne et la
diminution de la cortisolémie. La bradycardie sinusale inclut la bradycardie et la bradycardie
sinusale. Les douleurs abdominales incluent les douleurs abdominales et les douleurs
abdominales hautes. Les réactions au site d’injection incluent la douleur au site d’injection, le
nodule au site d’injection, la gêne au niveau du site d’injection, l’ecchymose au site d’injection,
le prurit au site d’injection, la réaction au site d’injection, l’hypersensibilité au site d’injection
et le gonflement au site d’injection. La cholécystite inclut la cholécystite aiguë et la
cholécystite chronique. La fatigue inclut la fatigue et l’asthénie.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Troubles du métabolisme glucidique
Acromégalie
Chez les patients acromégales, l’élévation de la glycémie à jeun a été l’anomalie biologique de grade 3
à 4 la plus fréquente dans les deux études de phase III. Dans l’étude C2305, des élévations de la
glycémie à jeun ont été rapportées pour le grade 3 chez 9,7 % et 0,6 % des patients avec acromégalie
traités respectivement par pasiréotide par voie intramusculaire et octréotide par voie intramusculaire et
pour le grade 4 chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients. Dans l’étude C2402, des élévations de
la glycémie à jeun de grade 3 ont été rapportées chez 14,3 % et 17,7 % des patients avec acromégalie
traités respectivement par pasiréotide par voie intramusculaire 40 mg et 60 mg, et chez aucun patient
dans le groupe traité par le comparateur actif. Deux cas d’urgences liées à une hyperglycémie
(acidocétose diabétique et coma hyperglycémique diabétique) ont été rapportés à la suite d’une
augmentation de la dose de pasiréotide à 60 mg chez des patients naïfs de traitement médical ; l’un
chez un patient présentant une hyperglycémie non traitée et HbA
1c
> 8 % avant l’initiation de
pasiréotide et l’autre chez un patient présentant une hyperglycémie non traitée et une glycémie à jeun
de 359 mg/dl, respectivement. Dans les deux études, les valeurs moyennes de la glycémie à jeun et de
l’HbA1c atteignent leur niveau maximal durant les trois premiers mois de traitement par pasiréotide
par voie intramusculaire. Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement médical antérieur
(étude C2305), l’augmentation moyenne absolue de la glycémie à jeun et de l’HbA1c chez tous les
patients traités par pasiréotide par voie intramusculaire a été similaire à la plupart des temps
d’évaluation, quelles que soient les valeurs initiales.
Dans les deux études pivots menées chez des patients atteints d’acromégalie, le degré et la fréquence
des hyperglycémies observées ont été plus élevés avec Signifor par voie intramusculaire qu’avec le
comparateur actif (octréotide par voie intramusculaire ou lanréotide par injection sous-cutanée
profonde). Dans une analyse poolée des deux études pivots, les incidences globales des effets
indésirables liés à l’hyperglycémie ont été, pour Signifor par voie intramusculaire, de 58,6 % (tous
grades confondus) et 9,9 % (grades 3 et 4 CTC) versus 18,0 % (tous grades confondus) et 1,1 %
(grades 3 et 4 CTC) pour le comparateur actif. Dans l’étude pivot ayant inclus des patients
insuffisamment contrôlés par un autre analogue de la somatostatine, la proportion de patients non
préalablement traités par des antidiabétiques qui ont dû commencer un traitement antidiabétique au
cours de l’étude a été de 17,5 % et 16,1 % dans les bras Signifor 40 mg et 60 mg versus 1,5 % dans le
bras comparateur actif. Dans l’étude pivot ayant inclus des patients n’ayant pas reçu de traitement
25
médical antérieur, le pourcentage de patients qui ont dû commencer un traitement antidiabétique au
cours de l’étude a été de 36 % dans le bras Signifor versus 4,4 % dans le bras comparateur actif.
Maladie de Cushing
Chez les patients présentant une maladie de Cushing, l’élévation de la glycémie à jeun a été l’anomalie
biologique de grade 3 CTC la plus fréquente (14,7 % des patients) dans l’étude de phase III G2304 ;
aucun cas de Grade 4 n’a été rapporté. Les augmentations moyennes de l’HbA
1c
ont été moins
prononcées chez les patients qui avaient une glycémie normale lors de l’inclusion dans l’étude
comparativement aux patients pré-diabétiques ou aux patients diabétiques. Les augmentations des
valeurs moyennes de la glycémie à jeun ont été fréquentes au cours du premier mois de traitement, une
diminution et une stabilisation étant observées les mois suivants. Les augmentations de la glycémie à
jeun et de l’HbA
1c
ont été dose-dépendantes, et les valeurs ont généralement diminué à l’arrêt du
pasiréotide administré par voie intramusculaire mais sont restées supérieures aux valeurs initiales. Les
incidences globales des effets indésirables liés à l’hyperglycémie ont été de 75,3 % (tous grades
confondus) et de 22,7 % (grade 3 CTC). Les effets indésirables de type hyperglycémie et diabète ont
entraîné la sortie de l’étude de 3 (2,0 %) et 4 patients (2,7 %) respectivement.
Les élévations de la glycémie à jeun et de l’HbA1c observées avec pasiréotide administré par voie
intramusculaire sont réversibles après l’arrêt du traitement.
Il est recommandé de surveiller la glycémie chez les patients traités par Signifor (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Des affections gastro-intestinales ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par Signifor.
Ces effets ont été généralement de faible grade, n’ont pas nécessité d’intervention et ont régressé avec
la poursuite du traitement. Chez les patients acromégales, les affections gastro-intestinales ont été
moins fréquentes chez les patients insuffisamment contrôlés que chez les patients n’ayant pas reçu de
traitement médical antérieur.
Réactions au site d'injection
Dans les études de phase III, les réactions au site d’injection (ex : douleur au site d’injection, gêne au
niveau du site d’injection) ont essentiellement été de sévérité de grade 1 ou 2. L’incidence de ces
événements était plus élevée durant les trois premiers mois de traitement. Dans les études sur
l’acromégalie, les événements étaient comparables entre patients traités par pasiréotide administré par
voie intramusculaire et patients traités par octréotide administré par voie intramusculaire, et étaient
moins fréquents chez les patients insuffisamment contrôlés que chez les patients n’ayant pas reçu de
traitement médical antérieur.
Allongement de l’intervalle QT
Dans l’étude C2305 chez les patients acromégales, la proportion de patients ayant nouvellement
présenté des modifications notables des intervalles QT/QTc a été, jusqu’à la phase de cross-over
,comparable dans le groupe traité par pasiréotide par voie intramusculaire et le groupe traité par
octréotide par voie intramusculaire avec peu de valeurs hors norme notables. Un intervalle
QTcF > 480 ms a été rapporté chez 3 patients dans le groupe traité par pasiréotide par voie
intramusculaire versus 2 dans le groupe traité par octréotide par voie intramusculaire, et un
allongement de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur initiale a été rapporté respectivement
chez 2 patients versus 1. Dans l’étude C2402, la seule élévation notable fut un intervalle
QTcF > 480 ms chez 1 patient du groupe traité par pasiréotide 40 mg par voie intramusculaire. Dans
l’étude G2304 sur la maladie de Cushing, un intervalle QTcF > 480 ms a été rapporté chez 2 patients.
Aucun intervalle QTcF > 500 ms n’a été observé dans aucune des études pivots.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les analogues de la
somatostatine et ont également été observées chez les sujets sains et les patients recevant du
pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été la plupart du temps asymptomatiques, de
faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. Quelques cas d'élévations concomitantes de
l'ALAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés avec la formulation sous-cutanée,
26
mais pas chez les patients traités par pasiréotide par voie intramusculaire. Tous les cas d'élévations
concomitantes observés ont été identifiés au cours des dix jours suivant l'instauration du traitement.
Les patients ont récupéré sans séquelles cliniques et les résultats des tests de la fonction hépatique sont
revenus aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement.
La surveillance des enzymes hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Signifor
(voir rubrique 4.4) si elle est cliniquement justifiée.
Enzymes pancréatiques
Des élévations asymptomatiques de la lipase et de l’amylase ont été observées chez des patients
recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été généralement
asymptomatiques, de faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. La pancréatite est un
effet indésirable potentiel du traitement par les analogues de la somatostatine en raison de l’association
entre lithiase biliaire et pancréatite aiguë.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, en fonction de
l’état clinique du patient, jusqu’à la résolution des symptômes.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues,
somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05
Mécanisme d’action
Le pasiréotide est un analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique. Comme
les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée également
SRIF
[Somatotropin Release Inhibiting Factor])
et les autres analogues de la somatostatine, le
pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq
sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de
récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les
analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir
Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.
Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l’octréotide et
du lanréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine
(SSTR1-5)
Substance
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
active
Somatostatine
0,930,12
0,150,02
0,560,17
1,50,4
0,290,04
(SRIF-14)
Pasiréotide
> 1 000
9,30,1
1,00,1
1,50,3
0,160,01
Octréotide
> 1 000
28080
0,380,08
7,11,4
6,31,0
Lanréotide
18020
0,540,08
149
23040
175
Les résultats sont présentés sous forme de moyenne
erreur type de la moyenne des valeurs CI
50
27
exprimées en nmol/l.
Effets pharmacodynamiques
Les récepteurs à la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les
tumeurs neuroendocrines qui sécrètent une quantité excessive d’hormones, incluant la GH dans
l’acromégalie et l’ACTH dans la maladie de Cushing.
Les études
in vitro
ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales
corticotropes chez les patients présentant une maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types de
récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau plus faible. Pasiréotide se lie à quatre
des cinq sous-types de récepteurs et les active, en particulier SSTR5, dans les cellules corticotropes
des adénomes sécrétant de l’ACTH, ce qui entraîne l’inhibition de la sécrétion d’ACTH.
En raison de son profil de liaison aux récepteurs de la somatostatine étendu, pasiréotide peut stimuler
les sous-types de récepteurs SSTR2 et SSTR5 intervenant dans l’inhibition de la sécrétion de GH et
d’IGF-1 et, par conséquent, être efficace dans le traitement de l’acromégalie.
Métabolisme du glucose
Dans une étude du mécanisme d’action randomisée et conduite en double aveugle chez des volontaires
sains, l’apparition d’une hyperglycémie avec pasiréotide administré par voie sous-cutanée à des doses
de 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour a été relié à la diminution significative de la sécrétion d’insuline
ainsi que d’hormones incrétines (c’est-à-dire, de GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et de GIP [glucose-
dependent insulinotropic polypeptide]). Pasiréotide n’a pas modifié la sensibilité à l’insuline.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du pasiréotide par voie intramusculaire a été démontrée dans deux études multicentriques
de phase III menées chez des patients présentant une acromégalie et dans une étude multicentrique de
phase III chez des patients présentant une maladie de Cushing.
Etude C2402 dans l’acromégalie, patients insuffisamment contrôlés
L’étude C2402 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, à trois
bras, évaluant pasiréotide par voie intramusculaire 40 mg et 60 mg en double aveugle par rapport à
octréotide par voie intramusculaire 30 mg ou lanréotide en injection sous-cutanée profonde 120 mg en
ouvert chez des patients acromégales insuffisamment contrôlés. Au total, 198 patients ont été
randomisés pour recevoir pasiréotide par voie intramusculaire 40 mg (n = 65), pasiréotide par voie
intramusculaire 60 mg (n = 65) ou un comparateur actif (n = 68). Cent quatre-vingt douze patients ont
été traités. Au total, 181 patients ont terminé la phase principale (24 semaines) de l’étude.
Dans l’étude C2402, les patients insuffisamment contrôlés étaient définis comme des patients ayant
une concentration moyenne de GH (profil à partir de 5 points sur 2 heures) supérieure à 2,5 µg/L et
une concentration d’IGF-1 ajustée en fonction de l'âge et du sexe supérieure à 1,3 x LSN. Les patients
devaient avoir été traités avec les doses maximales indiquées d’octréotide par voie intramusculaire
(30 mg) ou de lanréotide en injection sous-cutanée profonde (120 mg) pendant au moins 6 mois avant
la randomisation. Les trois quarts des patients avaient préalablement été traités par octréotide par voie
intramusculaire et un quart par lanréotide en injection sous-cutanée profonde. Près de la moitié des
patients avaient déjà reçu un traitement médical autre que des analogues de la somatostatine pour leur
acromégalie. Deux tiers des patients avaient préalablement fait l’objet d’une intervention chirurgicale.
Les concentrations moyennes initiales de GH étaient de 17,6 µg/L, 12,1 µg/L et 9,5 µg/L dans les
groupes recevant 40 mg, 60 mg et le comparateur actif, respectivement. Les concentrations moyennes
initiales d’IGF-1 étaient de 2,6, 2,8 et 2,9 x LSN, respectivement.
Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle biologique
(défini par une concentration moyenne de GH < 2,5 µg/L et une normalisation de la concentration
d’IGF-1 ajustée en fonction de l’âge et du sexe) à la semaine 24 avec pasiréotide par voie
intramusculaire 40 mg ou 60 mg par rapport au comparateur actif en traitement continu (octréotide par
28
voie intramusculaire 30 mg ou lanréotide en injection sous-cutanée profonde 120 mg), séparément. Le
critère d’efficacité principal de l’étude a été satisfait pour les deux doses de pasiréotide administré par
voie intramusculaire. Le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle biologique à 24 semaines
était de 15,4 % (valeur p = 0, 0006) et 20,0 % (valeur p <0, 0001) pour le pasiréotide par voie
intramusculaire 40 mg et 60 mg, respectivement, versus zéro dans le bras traité par le comparateur
actif (Tableau 3).
Tableau 3 Principaux résultats à la semaine 24 (étude C2402)
Comparateur
Signifor
actif
voie
intramusculaire
N = 68
60 mg
n (%)
N = 65
n (%), valeur p
GH < 2,5 μg/L et IGF-1
10 (15,4 %),
13 (20,0 %),
0 (0 %)
normalisée*
p = 0,0006
p < 0,0001
16 (24,6 %),
17 (26,2 %),
Normalisation de l’IGF-1
0 (0 %)
p < 0,0001
p < 0,0001
GH < 2,5 μg/L
23 (35,4 %)-
28 (43,1 %)-
9 (13,2 %)
* Critère d’évaluation principal (les patients ayant une concentration d’IGF-1 inférieure à la limite
inférieure de la normale (LIN) n’étaient pas considérés comme « répondeurs »).
Signifor
voie intramusculaire
40 mg
N = 65
n (%), valeur p
Chez les patients traités par pasiréotide par voie intramusculaire qui ont présenté une diminution des
concentrations de GH et d’IGF-1, ces modifications sont survenues durant les 3 premiers mois de
traitement et se sont maintenues jusqu’à la semaine 24.
Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution ou aucune modification du volume de la
tumeur hypophysaire à la semaine 24 était de 81,0 % et 70,3 % avec pasiréotide par voie
intramusculaire 40 mg et 60 mg, respectivement, versus 50,0 % avec le comparateur actif. En outre, le
pourcentage de patients ayant présenté une diminution du volume tumoral d’au moins 25 % était plus
élevé dans les bras traités par pasiréotide par voie intramusculaire (18,5 % et 10,8 % pour 40 mg et
60 mg, respectivement) que dans le bras traité par le comparateur actif (1,5 %).
L’évaluation de la qualité de vie liée à la santé mesurée à l’aide du questionnaire AcroQol a montré,
entre le début de l’étude et la semaine 24, une amélioration statistiquement significative des scores
relatifs aux dimensions physique, psychologique , apparence, et global dans le groupe recevant 60 mg
et du sous-score de la dimension physique dans le groupe recevant 40 mg. Les modifications
observées dans le groupe traité par octréotide par voie intramusculaire ou lanréotide en injection sous-
cutanée profonde n’étaient pas statistiquement significatives. L’amélioration observée jusqu’à la
semaine 24 entre les groupes de traitement n’était pas non plus statistiquement significative.
Etude C2305 dans l’acromégalie, patients n’ayant reçu aucun traitement médical antérieur
Une étude de phase III, multicentrique, randomisée et en aveugle a été menée pour évaluer la sécurité
et l’efficacité de pasiréotide par voie intramusculaire versus octréotide par voie intramusculaire chez
des patients présentant une acromégalie active et n’ayant reçu aucun traitement médical antérieur. Au
total, 358 patients ont été randomisés et traités. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1
dans l’un des deux groupes de traitement, au sein de chacune des deux strates suivantes : 1) patients
ayant fait l’objet d’une ou plusieurs interventions chirurgicales hypophysaires mais n’ayant pas reçu
de traitement médical ou 2) patients
de novo
présentant un adénome hypophysaire visible à l’IRM et
ayant refusé de se faire opérer ou pour qui la chirurgie hypophysaire était contre-indiquée.
Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques
et pathologiques initiales. Le pourcentage de patients n’ayant fait l’objet d’aucune intervention
chirurgicale hypophysaire (de
novo)
était de 59,7 % dans le groupe traité par pasiréotide par voie
29
intramusculaire et de 56 % dans le groupe traité par octréotide par voie intramusculaire.
La dose initiale était de 40 mg pour pasiréotide par voie intramusculaire et de 20 mg pour octréotide
par voie intramusculaire. Une augmentation de la dose pour une meilleure efficacité était autorisée à la
discrétion des investigateurs après trois et six mois de traitement si les paramètres biologiques
montraient une concentration moyenne de GH ≥ 2,5 µg/L et/ou d’IGF-1 > LSN (pour l’âge et le sexe).
La dose maximale autorisée était de 60 mg pour pasiréotide par voie intramusculaire et de 30 mg pour
octréotide par voie intramusculaire.
Le critère d’efficacité principal était la proportion de patients ayant présenté une diminution de la
concentration moyenne de GH inférieure à 2,5 µg/L et une normalisation de la concentration d’IGF-1
(pour l’âge et le sexe) à 12 mois. Le critère d’efficacité principal a été satisfait ; le pourcentage de
patients ayant obtenu un contrôle biologique était de 31,3 % et 19,2 % pour pasiréotide par voie
intramusculaire et octréotide par voie intramusculaire, respectivement, mettant ainsi en évidence un
résultat significativement supérieur, sur le plan statistique, en faveur de pasiréotide par voie
intramusculaire (valeur p = 0,007) (Tableau 4).
Tableau 4 Principaux résultats à 12 mois – étude de phase III chez des patients acromégales
Pasiréotide
Octréotide
Valeur p
voie
voie
intramusculaire
intramusculaire
n (%)
n (%)
N = 176
N = 182
GH < 2,5 μg/L et IGF-1 normalisée*
31,3 %
19,2%
p = 0,007
GH < 2,5 μg/L et IGF-1 ≤ LSN
35,8 %
20,9 %
-
IGF-1normalisée
38,6 %
23,6 %
p = 0,002
GH < 2,5 μg/L
48,3 %
51,6 %
p = 0,536
* Critère d’évaluation principal (les patients ayant une concentration d’IGF-1 inférieure à la limite
inférieure de la normale (LIN) n’étaient pas considérés comme « répondeurs »).
LSN = limite supérieure de la normale
Un contrôle biologique a été obtenu rapidement au cours de l’étude (à 3 mois) par une proportion de
patients plus élevée dans le bras traité par pasiréotide par voie intramusculaire que dans le bras traité
par octréotide par voie intramusculaire (30,1 % et 21,4 %) et a été maintenu lors de toutes les
évaluations suivantes durant la phase principale.
A 12 mois, la diminution du volume tumoral était comparable dans les deux groupes de traitement
ainsi que chez les patients ayant fait l’objet et n’ayant pas fait l’objet d’une intervention chirurgicale
hypophysaire antérieure. Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution du volume tumoral
supérieure à 20 % à 12 mois était de 80,8 % pour pasiréotide par voie intramusculaire et de 77,4 %
pour octréotide par voie intramusculaire.
L’évaluation de la qualité de vie liée à la santé à l’aide du questionnaire AcroQol a montré à 12 mois
une amélioration statistiquement significative des scores relatifs aux dimensions physique,
psychologique (apparence) et générale dans les deux groupes de traitement. Les améliorations
moyennes par rapport au début de l’étude étaient plus importantes pour pasiréotide par voie
intramusculaire que pour octréotide par voie intramusculaire, mais sans signification statistique.
Phase d’extension
A l’issue de la phase principale, les patients ayant obtenu un contrôle biologique ou ayant tiré bénéfice
du traitement, selon l’évaluation de l’investigateur, pouvaient continuer à recevoir le traitement à
l’essai qui leur avait été initialement attribué par randomisation dans le cadre d’une phase d’extension.
Durant la phase d’extension, 74 patients ont continué à recevoir pasiréotide par voie intramusculaire et
46 patients ont continué à recevoir octréotide par voie intramusculaire. A 25 mois, 48,6 % des patients
(36/74) ont obtenu un contrôle biologique dans le groupe traité par pasiréotide par voie
30
intramusculaire, versus 45,7 % (21/46) dans le groupe traité par octréotide par voie intramusculaire.
Le pourcentage de patients ayant présenté une concentration moyenne de GH inférieure à 2,5 µg/L et
une normalisation de l’IGF-1 au même temps d’évaluation était également comparable dans les deux
bras de traitement.
Durant la phase d’extension, le volume tumoral a continué à diminuer.
Phase de cross-over
A l’issue de la phase principale, les patients ne répondant pas suffisamment à leur traitement initial
étaient autorisés à changer de traitement. Quatre-vingt-un patients sont passés d’octréotide par voie
intramusculaire à pasiréotide par voie intramusculaire, et 38 patients sont passés de pasiréotide par
voie intramusculaire à octréotide par voie intramusculaire.
Douze mois après le cross-over, le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle biologique était
de 17,3 % (14/81) pour pasiréotide par voie intramusculaire et de 0 % (0/38) pour octréotide par voie
intramusculaire. Le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle biologique, y compris les
patients présentant une concentration d’IGF-1 < LIN, était de 25,9 % dans le groupe traité par
pasiréotide par voie intramusculaire et de 0 % dans le groupe traité par octréotide par voie
intramusculaire.
Une nouvelle diminution du volume tumoral a été observée dans les deux groupes de traitement
12 mois après le cross-over, et celle-ci était plus importante chez les patients ayant changé de bras
pour recevoir pasiréotide par voie intramusculaire (-24,7 %) que chez les patients ayant changé de bras
pour recevoir octréotide par voie intramusculaire (-17,9 %).
Étude G2304 dans la maladie de Cushing
L’efficacité et la tolérance du pasiréotide administré par voie intramusculaire ont été évaluées dans
une étude multicentrique de phase III pendant une période de traitement de 12 mois chez des patients
présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie
de novo
pour qui la
chirurgie était contre-indiquée ou qui refusaient l’intervention. Les critères d’éligibilité incluaient un
taux moyen de cortisol libre urinaire (CLUm) compris entre 1,5 et 5 fois la limite supérieure de la
normale (LSN) à la sélection. L’étude a recruté 150 patients. L’âge moyen était de 35,8 ans, et la
majorité des patients étaient des femmes (78,8 %). La plupart des patients (82,0 %) ont fait l’objet
d’une intervention chirurgicale hypophysaire antérieure, et la moyenne des CLUm initiaux était de
470 nmol/24 h (LSN : 166,5 nmol/24 h).
Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir une dose de départ soit de 10 mg
soit de 30 mg de pasiréotide administré par voie intramusculaire toutes les 4 semaines. Après quatre
mois de traitement, les patients présentant un CLUm ≤ 1,5 x LSN ont poursuivi le traitement en
aveugle à la dose à laquelle ils avaient été randomisés, et les patients présentant un CLUm
> 1,5 x LSN ont augmenté leur dose en aveugle de 10 mg à 30 mg, ou de 30 mg à 40 mg, sous réserve
qu’il n’existe aucun problème de tolérance. Des adaptations posologiques additionnelles (jusqu’à un
maximum de 40 mg) ont été autorisées aux mois 7 et 9 de la phase principale. Le critère principal
d’efficacité était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu un taux moyen de CLU
sur 24 heures ≤ LSN après 7 mois de traitement, quelle que soit l’augmentation de dose précédente.
Les critères d’évaluation secondaires incluaient les modifications par rapport au début de l’étude : du
CLU sur 24 heures, de l’ACTH plasmatique, de la cortisolémie et des signes et symptômes cliniques
de la maladie de Cushing. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base des groupes randomisés de
doses.
Résultats
L’objectif principal d’efficacité a été atteint pour les deux groupes de dose (limite inférieure de l’IC à
95 % pour le taux de réponse de chaque bras de traitement > 15 %). Au mois 7, 41,9 % et 40,8 % des
patients randomisés pour recevoir une dose de départ de 10 mg et de 30 mg, respectivement ont obtenu
une réponse en termes de CLUm. Le pourcentage de patients ayant atteint soit un CLUm ≤ LSN soit
une réduction du CLUm d’au moins 50 % par rapport au début de l’étude était de 50,0 % dans le
groupe recevant la dose de 10 mg et de 56,6 % dans les groupes recevant la dose de 30 mg
31
(Tableau 5).
Dans les deux groupes de dose, Signifor a induit une diminution du taux moyen de CLU après un mois
de traitement, qui s’est maintenue dans le temps. Des diminutions ont également été démontrées par la
variation du pourcentage global des taux moyens et médians de CLUm aux mois 7 et 12 par rapport
aux valeurs initiales. Des réductions des taux de cortisol sérique et d’ACTH plasmatique ont
également été observées aux mois 7 et 12 dans chaque groupe de dose.
Tableau 5 Principaux résultats - étude de phase III chez des patients présentant une maladie
de Cushing (formulation intramusculaire)
Pasiréotide 10 mg
N = 74
Pasiréotide 30 mg
N = 76
Pourcentage de patients avec :
CLUm ≤ LSN au mois 7 (IC à 95 %) *
41,9 (30,5, 53,9)
40,8 (29,7, 52,7)
CLUm ≤ LSN et aucune augmentation de
28,4 (18,5, 40,1)
31,6 (21,4, 43,3)
dose avant le mois 7 (IC à 95 %)
CLUm ≤ LSN ou diminution par rapport
50,0 (38,1, 61,9)
56,6 (44,7, 67,9)
au début de l’étude ≥ 50 % au mois 7 (IC à
95 %)
Changement du CLUm médian (min, max) en %
-47,9 (-94,2, 651,1)
-48,5 (-99,7, 181,7)
par rapport au début de l’étude au mois 7
Changement du CLUm médian (min, max) en %
-52,5 (-96,9, 332,8)
-51,9 (-98,7, 422,3)
par rapport au début de l’étude au mois 12
* Critère principal d’évaluation utilisant la DOR (dernière observation reportée)
CLUm : taux moyen de cortisol libre urinaire ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle
de confiance
Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique et du poids corporel ont été
observées dans les deux groupes de dose au mois 7. Dans l’ensemble, les réductions de ces paramètres
avaient tendance à être plus importantes chez les patients qui étaient répondeurs en termes de CLUm.
Des tendances similaires ont été observées au mois 12.
Au mois 7, la plupart des patients ont montré soit une amélioration soit une stabilisation des
symptômes de la maladie de Cushing tels que l’hirsutisme, les vergetures, les ecchymoses et la force
musculaire. Les rougeurs du visage ont été améliorées chez 43,5 % (47/108) des patients, et plus d’un
tiers des patients ont montré une amélioration du coussinet adipeux supra-claviculaire (34,3 %) et du
coussinet adipeux dorsal (34,6 %). Des résultats similaires ont également été observés au mois 12.
La qualité de vie liée à l’état de santé a été évaluée par une échelle spécifique à la pathologie
complétée par le patient (CushingQoL) et une échelle de qualité de vie générique (SF-12v2 General
Health Survey). Des améliorations ont été observées dans les deux groupes de dose pour le score
CushingQoL et le résumé de la composante mentale (RCM) du score SF-12v2, mais pas pour le
résumé de la composante physique (RCP) du score SF-12v2.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’acromégalie et le gigantisme hypophysaire, et dans la maladie de Cushing hypophysaire,
l’hypersécrétion hypophysaire d’ACTH et l’hypercorticisme d’origine hypophysaire (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le pasiréotide par voie intramusculaire se présente sous forme de microsphères pour libération
prolongée. Après une seule injection, la concentration plasmatique de pasiréotide présente un pic le
32
jour de l’injection, suivi d’une diminution prononcée du jour 2 au jour 7, puis d’une lente
augmentation jusqu’à atteindre la concentration maximale aux environs du jour 21, et d’une phase de
lent déclin les semaines suivantes, coïncidant avec la phase de dégradation terminale de la matrice en
polymère de la forme pharmaceutique.
Absorption
La biodisponibilité relative de pasiréotide administré par voie intramusculaire par rapport à pasiréotide
administré par voie sous-cutanée est totale. Aucune étude n’a été menée pour évaluer la
biodisponibilité absolue de pasiréotide chez l’homme.
Distribution
Chez les volontaires sains, pasiréotide administré par voie intramusculaire est largement distribué,
avec un volume de distribution apparent élevé (V
z
/F > 100 litres). La distribution entre les cellules
sanguines et le plasma est indépendante de la concentration et montre que pasiréotide est présent
essentiellement dans le plasma (91 %). La liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et
indépendante de la concentration.
Sur la base des données
in vitro,
pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux P-gp
(glycoprotéine P). Sur la base des données
in vitro,
pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur
d’efflux BCRP (breast
cancer resistance protein)
ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic
cation
transporter 1),
OATP (organic
anion-transporting polypeptide)
1B1, 1B3 ou 2B1. Aux doses
thérapeutiques, pasiréotide n'est pas non plus un inhibiteur des UGT1A1, OATP1B1 ou 1B3, OAT1
ou OAT3, OCT1 ou OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 et BSEP.
Biotransformation
Pasiréotide présente une stabilité métabolique élevée et les données
in vitro
montrent que pasiréotide
n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur du CYP450. Chez les volontaires sains, le
pasiréotide est retrouvé essentiellement sous forme inchangée dans le plasma, les urines et les fèces.
Elimination
Pasiréotide est éliminé essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible
contribution de la voie rénale. Dans une étude ADME chez l’homme, 55,9 ± 6,63 % de la dose
radioactive de pasiréotide administré par voie sous-cutanée ont été récupérés pendant les 10 premiers
jours suivant l’administration, dont 48,3 ± 8,16 % de la radioactivité dans les fèces et 7,63 ± 2,03 %
dans les urines.
La clairance apparente (CL/F) de pasiréotide administré par voie intramusculaire chez les volontaires
sains est en moyenne de 4,5-8,5 litres/h. Selon les analyses de pharmacocinétique de population (PK),
la CL/F estimée était d’environ 4,8 à 6,5 litres/h pour les patients présentant une maladie de Cushing
type, et d’environ 5,6 à 8,2 litres/h pour les patients présentant une acromégalie type.
Linéarité et temps-dépendance
L’état d’équilibre pharmacocinétique de pasiréotide administré par voie intramusculaire est atteint en
trois mois. Après plusieurs doses mensuelles, pasiréotide administré par voie intramusculaire présente
une exposition pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose dans l’intervalle de
doses allant de 10 mg à 60 mg toutes les 4 semaines.
Populations particulières
Population pédiatrique
Il n’a pas été mené d’études chez l’enfant et l’adolescent.
33
Patients insuffisants rénaux
La clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination du pasiréotide chez l’homme. Dans une
étude clinique menée chez des sujets ayant une fonction rénale altérée et recevant une dose unique de
900 µg de pasiréotide par voie sous cutanée, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou une
maladie rénale terminale n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition plasmatique totale de
pasiréotide. L’exposition plasmatique au pasiréotide sous sa forme non liée (ASC
inf,u
) a été augmentée
chez les sujets ayant une insuffisance rénale (légère : 33 %, modérée : 25 %, sévère : 99 %, terminale :
143 %) comparée au groupe contrôle.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Aucune étude clinique portant sur pasiréotide par voie intramusculaire n’a été réalisée chez des sujets
présentant une insuffisance hépatique. Dans une étude clinique évaluant une dose unique de
pasiréotide par voie sous-cutanée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique, des
différences statistiquement significatives n’ont été observées que les sujet atteints d’insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh B et C). Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée
ou sévère, l’ASC
inf
a été augmentée de 60 % et 79 %, la C
max
de 67 % et 69 % et la CL/F a été
diminuée de 37 % et 44 % respectivement.
Patients âgés (≥ 65 ans)
L’âge n’est pas une covariable significative dans l’analyse pharmacocinétique de population chez les
patients.
Caractéristiques démographiques
Les analyses de PK de population de pasiréotide par voie intramusculaire semblent indiquer que
l’origine ethnique n’a pas d’effet sur les paramètres PK. L’exposition PK présentait une légère
corrélation avec le poids corporel dans l’étude portant sur les patients n’ayant reçu aucun traitement
médical antérieur pour l’acromégalie, mais pas dans l’étude portant sur les patients insuffisamment
contrôlés. Les femmes acromégales avaient une exposition plus élevée que les hommes de 32 % et
51 % dans les études menées chez les patients n’ayant reçu aucun traitement médical antérieur et chez
les patients insuffisamment contrôlés, respectivement ; ces différences d’exposition n’étaient pas
cliniquement pertinentes sur la base des données d’efficacité et de sécurité.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques de tolérance issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse menées avec pasiréotide
administré par voie sous-cutanée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. De plus, des
études de tolérance et de toxicologie en administration répétée ont été menées avec pasiréotide par
voie intramusculaire. La plupart des anomalies observées dans les études de toxicologie en
administration répétée ont été réversibles et imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Des effets
n’ont été observés dans les études non cliniques qu’à des expositions largement supérieures à
l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
Pasiréotide administré par voie sous-cutanée n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles, mais
comme cela était prévisible du fait de sa pharmacologie, des cycles anormaux ou une absence de
cycles et une diminution des nombres de corps jaunes et de sites d’implantation ont été observés chez
les femelles. Une toxicité embryonnaire a été observée chez le rat et le lapin à des doses induisant une
toxicité maternelle, mais aucun potentiel tératogène n’a été détecté. Dans une étude du développement
prénatal et postnatal chez le rat, pasiréotide n’a pas eu d’effet sur le travail et la mise bas mais a
entraîné un léger retard du déploiement du pavillon de l’oreille et une diminution du poids des petits.
Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du pasiréotide
dans le lait.
34
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Poudre
Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50)
Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)
Solvant
Carmellose sodique
Mannitol
Poloxamer 188
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre : flacon brun (en verre) muni d’un bouchon en caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle),
contenant la substance active (pasiréotide).
Solvant : seringue incolore (en verre) préremplie et munie d’un capuchon ainsi que d’un bouchon-
piston (en caoutchouc chlorobutyle), contenant 2 ml de solvant.
Boîtes unitaires (tous les dosages) : chaque boîte unitaire contient une barquette avec un kit d’injection
(un flacon et, dans la partie distincte scellée, une seringue pré-remplie, un adaptateur pour flacon et
une aiguille à injection munie d’un dispositif de sécurité).
Conditionnements multiples (dosages 40 mg et 60 mg uniquement) : chaque conditionnement multiple
contient 3 boîtes intermédiaires, contenant chacune une barquette avec un kit d’injection (un flacon et,
dans une partie distincte scellée, une seringue pré-remplie, un adaptateur pour flacon et une aiguille à
injection munie d’un dispositif de sécurité).
Toutes les présentations ou dosages peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
La reconstitution de Signifor comporte deux étapes importantes.
Le non-respect de ces étapes
pourrait entraîner une mauvaise administration de l’injection.
•
Le kit d’injection doit être amené à température ambiante.
Retirez le kit d’injection du
réfrigérateur et laissez-le à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la
reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
•
Après avoir ajouté le solvant,
agitez modérément le flacon
pendant au moins 30 secondes
jusqu’à la formation d’une suspension uniforme.
35
Sont inclus dans le kit d’injection
:
a
Un flacon contenant la poudre
b
Une seringue préremplie contenant le solvant
c
Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution du médicament
d
Une aiguille à injection sécurisée (20G x 1,5″)
Suivez scrupuleusement les instructions ci-dessous pour reconstituer correctement Signifor poudre et
solvant pour suspension injectable avant de procéder à l’injection intramusculaire profonde.
La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.
Signifor doit être administré par un professionnel de santé expérimenté.
Pour préparer Signifor afin de procéder à l’injection intramusculaire profonde, veuillez suivre les
instructions suivantes :
1.
Retirez le kit d’injection de Signifor du réfrigérateur.
ATTENTION : il est essentiel que
le kit d’injection soit amené à température ambiante avant de commencer le
processus de reconstitution. Laissez le kit à température ambiante pendant au moins
30 minutes avant la reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
Si le kit d’injection
n’est pas utilisé dans les 24 heures, il peut être remis au réfrigérateur.
Retirez le capuchon en plastique du flacon et nettoyez le bouchon en caoutchouc de ce
dernier avec un tampon imbibé d’alcool.
Enlevez l’opercule de l’emballage contenant l’adaptateur pour flacon, mais ne retirez
PAS l’adaptateur de son emballage.
En tenant l’adaptateur par l’emballage, placez l’adaptateur pour flacon sur le haut du
flacon et enfoncez-le au maximum jusqu’à ce qu'il se mette en place et qu’un « clic » se
fasse entendre.
Retirez l’emballage de l’adaptateur pour flacon en le soulevant bien droit.
Retirez le capuchon de la seringue préremplie de solvant et
vissez
la seringue sur
l’adaptateur pour flacon.
Poussez lentement le piston à fond pour transférer la totalité du solvant dans le flacon.
ATTENTION :
maintenez le piston enfoncé et agitez le flacon
modérément pendant au
moins 30 secondes
jusqu’à ce que la poudre soit complètement mise en suspension.
Agiter de nouveau modérément pendant 30 secondes si la poudre n’est pas
complètement mise en suspension.
Retournez la seringue et le flacon, tirez
lentement
sur le piston et aspirez tout le contenu
du flacon dans la seringue.
Dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon.
Vissez l’aiguille à injection sécurisée sur la seringue.
Enlevez l’embout protecteur de l’aiguille en tirant bien droit. Pour éviter la
sédimentation, vous pouvez agiter doucement la seringue afin de conserver une
suspension uniforme. Tapotez doucement la seringue pour éliminer les bulles d’air
éventuellement présentes et expulsez-les de la seringue. La suspension reconstituée de
Signifor est maintenant prête pour une administration
immédiate.
Signifor doit être administré par injection intramusculaire profonde uniquement. Nettoyez
le site d’injection avec un tampon imbibé d’alcool. Insérez entièrement l’aiguille dans le
muscle fessier gauche ou droit à un angle de 90 degrés. Tirez doucement sur le piston
pour vérifier qu’aucun vaisseau sanguin n’a été atteint (changez de site d’injection si un
vaisseau sanguin a été atteint). Appuyez lentement sur le piston jusqu’à ce que la seringue
soit vide. Retirez l’aiguille du site d’injection et activez le dispositif de sécurité.
Activez le dispositif de sécurité pour recouvrir l’aiguille de l’une des deux manières
suivantes :
-
soit en appuyant la partie articulée du dispositif de sécurité contre une surface dure
-
soit en poussant la charnière vers l’avant avec votre doigt.
Un « clic » sonore confirme le verrouillage du dispositif. Jetez immédiatement la seringue
dans un récipient pour déchets piquants coupants ou tranchants.
36
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/018
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/013
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/019
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/014-015
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/016-017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 avril 2012
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
37
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
38
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
C.
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
D.
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
39
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
40
A. ÉTIQUETAGE
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
42
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
6 ampoules
EU/1/12/753/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
43
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
44
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/002
EU/1/12/753/003
EU/1/12/753/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
46
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/002
EU/1/12/753/003
EU/1/12/753/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE L'AMPOULE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
49
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
6 ampoules
EU/1/12/753/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
51
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/006
EU/1/12/753/007
EU/1/12/753/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
53
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/006
EU/1/12/753/007
EU/1/12/753/008
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE L'AMPOULE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
56
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
6 ampoules
EU/1/12/753/009
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
58
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/010
EU/1/12/753/011
EU/1/12/753/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
60
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
18 ampoules (3x6)
30 ampoules (5x6)
60 ampoules (10x6)
EU/1/12/753/010
EU/1/12/753/011
EU/1/12/753/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
61
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE L'AMPOULE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
1 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d’un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
63
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/018
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 10 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
64
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 10 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
10 mg
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
2 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d’un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
67
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 20 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
68
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 20 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
20 mg
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
69
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
2 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
70
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d’un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
71
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/019
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 30 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
72
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 30 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
30 mg
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
73
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
2 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
74
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d’un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
75
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/014
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 2 ml de solvant + 1 aiguille munie d’un dispositif de
sécurité + 1 adaptateur pour flacon.
Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
77
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
EU/1/12/753/015
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
78
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension
Conditionnement multiple : 3 boîtes contenant 1 kit d’injection
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
79
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
EU/1/12/753/015
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
80
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 40 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
40 mg
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
2 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d’un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
83
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/016
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
84
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMÉDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 2 ml de solvant + 1 aiguille munie d’un dispositif de
sécurité + 1 adaptateur pour flacon.
Elément d’un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
85
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
EU/1/12/753/017
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
86
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension
Conditionnement multiple : 3 boîtes contenant 1 kit d’injection
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
87
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
10.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
EU/1/12/753/017
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC:
SN:
NN:
88
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Signifor 60 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
60 mg
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
89
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
MODE D’ADMINISTRATION
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
2 ml
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
90
B. NOTICE
91
Notice : Information de l’utilisateur
Signifor 0,3 mg solution injectable
Signifor 0,6 mg solution injectable
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère
ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu’est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Signifor
3.
Comment utiliser Signifor
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Signifor
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
1.
Signifor est un médicament qui contient la substance active pasiréotide. Il est utilisé pour traiter la
maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas une option ou pour
lesquels la chirurgie a échoué.
La maladie de Cushing est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) de l’hypophyse (glande à la base
du cerveau) appelée adénome hypophysaire. Cela provoque une production excessive d’une hormone
appelée hormone corticotrope (ACTH), ce qui à son tour entraîne une production excessive d’une
autre hormone appelée cortisol.
L’organisme humain synthétise naturellement une substance appelée somatostatine, qui inhibe la
production de certaines hormones, dont l’ACTH. Le pasiréotide agit de façon très similaire à la
somatostatine. Signifor peut donc inhiber la production d’ACTH, permettant de contrôler la
production excessive de cortisol et d’améliorer les symptômes de la maladie de Cushing.
Si vous avez d’autres questions sur la façon dont Signifor agit ou sur la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, demandez plus d’informations à votre médecin.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Signifor
2.
N’utilisez jamais Signifor :
-
si vous êtes allergique au pasiréotide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Signifor, si vous avez ou avez déjà eu :
-
un taux de sucre dans le sang anormal, soit trop élevé (comme dans l’hyperglycémie/le diabète)
92
-
-
-
-
soit trop faible (hypoglycémie) ;
des problèmes cardiaques, tels qu'une crise cardiaque récente, une insuffisance cardiaque
congestive (un type de maladie cardiaque dans laquelle le cœur ne peut pas pomper
suffisamment de sang dans l'ensemble du corps) ou des douleurs thoraciques soudaines et
oppressantes (habituellement ressenties comme une pression, une lourdeur, un resserrement, une
compression ou des douleurs dans la poitrine) ;
une anomalie du rythme cardiaque, telle que des battements de cœur irréguliers ou un signal
électrique anormal appelé « allongement de l’intervalle QT » ou « allongement du QT » ;
un taux faible de potassium ou de magnésium dans le sang ;
des calculs biliaires.
Pendant le traitement par Signifor
-
Signifor contrôle la production excessive de cortisol. Le contrôle peut être trop puissant et vous
pourriez présenter des signes ou symptômes associés à un manque de cortisol, tels que faiblesse
extrême, fatigue, perte de poids, nausées, vomissements ou hypotension. Dans ce cas, prévenez
immédiatement votre médecin.
-
Signifor peut provoquer une augmentation du taux de sucre dans le sang (glycémie). Votre
médecin décidera peut-être de surveiller votre glycémie et de débuter un traitement
antidiabétique ou de l’adapter.
-
Signifor peut ralentir le rythme cardiaque. Votre médecin pourra contrôler votre fréquence
cardiaque à l’aide d’un appareil qui mesure l’activité électrique du cœur (ECG, ou
électrocardiogramme). Si vous utilisez un médicament pour traiter une affection cardiaque, il
pourra également être nécessaire que votre médecin adapte sa posologie.
-
votre médecin voudra peut-être aussi contrôler périodiquement votre vésicule biliaire, vos
enzymes hépatiques et vos hormones hypophysaires, qui peuvent être toutes modifiées par ce
médicament.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament compte tenu
de l’absence de données disponibles dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et Signifor
Signifor peut modifier la manière dont certains autres médicaments agissent. Si vous utilisez d'autres
médicaments en même temps que Signifor (y compris des médicaments délivrés sans ordonnance),
votre médecin devra peut-être surveiller votre cœur plus attentivement ou modifier la dose de Signifor
ou des autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment
utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Particulièrement, informez votre médecin si vous utilisez :
-
des médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers, tels que les médicaments
contenant disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, dofétilide, ibutilide, amiodarone, ou
dronédarone ;
-
des médicaments pour traiter les infections bactériennes (par voie orale : clarithromycine,
moxifloxacine ; par voie injectable : érythromycine, pentamidine) ;
-
des médicaments pour traiter les infections fongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) ;
-
des médicaments pour traiter certains troubles psychiatriques (chlorpromazine, thioridazine,
fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone) ;
-
des médicaments pour traiter le rhume des foins et d'autres allergies (terfénadine, astémizole,
mizolastine) ;
-
des médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement du paludisme (chloroquine,
halofantrine, luméfantrine) ;
-
des médicaments pour contrôler la pression artérielle, tels que :
•
bêtabloquants (métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol)
•
inhibiteurs calciques (bépridil, vérapamil, diltiazem)
•
inhibiteurs de la cholinestérase (rivastigmine, physostigmine) ;
-
des médicaments pour contrôler l'équilibre des électrolytes (potassium, magnésium) dans votre
corps.
93
Il est particulièrement important que vous précisiez si vous prenez l'un des médicaments suivants :
-
ciclosporine (utilisée dans la transplantation d'organe pour réduire l'activité du système
immunitaire) ;
-
médicaments pour traiter les taux de sucre dans le sang qui sont trop élevés (comme dans le
diabète) ou trop faibles (hypoglycémie), tels que :
•
insuline ;
•
metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide (médicaments antidiabétiques).
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser tout médicament.
-
Signifor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Si vous
êtes enceinte ou si vous pensez l’être, il est important d’informer votre médecin qui vous dira si
vous pouvez utiliser Signifor pendant votre grossesse.
-
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Signifor. On ne sait pas si Signifor passe
dans le lait maternel humain.
-
Si vous avez des relations sexuelles,vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement. Demandez conseil à votre médecin quant à la necessité d’une
contraception avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Signifor peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
car certains effets indésirables que vous pouvez ressentir en utilisant Signifor, tels que les vertiges, les
maux de tête et la fatigue peuvent réduire votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Informations importantes concernant certains composants de Signifor
Signifor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Signifor
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Ce médicament est fourni dans une
ampoule, c’est-à-dire un petit récipient en verre.
Dose de Signifor à utiliser
La dose recommandée est de une ampoule de Signifor 0,6 mg deux fois par jour. Le fait de prendre
Signifor à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre médicament.
Après avoir commencé le traitement, votre médecin pourra également décider d'augmenter la dose à
une ampoule de Signifor 0,9 mg deux fois par jour.
Si des effets indésirables se produisent, votre médecin pourra réduire temporairement la dose de
0,3 mg par injection.
Si vous souffrez d'une maladie du foie avant le début du traitement par Signifor, votre médecin voudra
peut-être commencer votre traitement par une dose d’une ampoule de Signifor 0,3 mg deux fois par
jour.
Des ampoules de Signifor de différents dosages (0,3 mg, 0,6 mg et 0,9 mg) sont disponibles pour
parvenir à la dose spécifique prescrite par votre médecin.
Il contrôlera régulièrement comment vous répondez au traitement par Signifor et déterminera quelle
est la dose la plus appropriée pour vous.
94
Comment utiliser Signifor
Votre médecin ou l’infirmière vous indiquera comment effectuer vous-même l’injection de Signifor.
Vous devez également lire les instructions figurant à la fin de cette notice. Pour toutes questions,
contactez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
Signifor doit être administré par voie sous-cutanée, ce qui signifie qu’il est injecté à l’aide d’une petite
aiguille dans le tissu adipeux (« gras ») juste sous la peau. Les cuisses et l’abdomen sont des régions
appropriées pour les injections sous-cutanées. Vous devez choisir un site différent pour chaque
injection afin d’éviter un endolorissement ou une irritation cutanée. Vous devez également éviter les
injections sur des sites sensibles ou présentant une irritation cutanée.
Ne pas utiliser Signifor si vous remarquez que la solution n’est pas limpide ou qu’elle contient des
particules. La solution doit être limpide, incolore et exempte de particules visibles.
Durée du traitement par Signifor
Vous devez continuer à utiliser Signifor aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit.
Si vous avez utilisé plus de Signifor que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé accidentellement plus de Signifor que la dose prescrite, contactez immédiatement
votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
Si vous oubliez d’utiliser Signifor
N’injectez pas de dose double de Signifor pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si
vous avez oublié d’injecter une dose de Signifor, injectez simplement la prochaine dose au moment
habituel.
Si vous arrêtez d’utiliser Signifor
Si vous interrompez votre traitement par Signifor, votre taux de cortisol peut augmenter à nouveau et
vos symptômes réapparaître. Par conséquent, vous ne devez pas arrêter d’utiliser Signifor sans l’avis
de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous
ressentez un des effets suivants :
Très fréquent (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10)
-
Modification du taux de sucre dans le sang, pouvant se manifester par une soif excessive, des
urines abondantes, une augmentation de l’appétit avec perte de poids, une fatigue, des nausées,
des vomissements, des douleurs abdominales.
-
Calculs biliaires ou complications associées, pouvant se manifester par de la fièvre, des frissons,
un jaunissement de la peau/des yeux, une douleur subite dans le dos ou dans le côté droit de
l’abdomen.
-
Fatigue extrême.
Fréquent (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
-
Taux faible de cortisol, pouvant se manifester par une faiblesse extrême, une fatigue, une perte
de poids, des nausées, des vomissements et une hypotension.
-
Rythme cardiaque lent.
-
Pression artérielle basse. Vous pouvez ressentir des vertiges et des étourdissements ou vous
95
-
-
évanouir en vous levant.
Problèmes d’écoulement de la bile (cholestase), pouvant se manifester par un jaunissement de la
peau, des urines foncées, des selles pâles et des démangeaisons.
Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite).
Les autres effets indésirables de Signifor sont :
Très fréquent (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
-
Diarrhée
-
Nausées
-
Douleurs gastriques
-
Douleur au site d’injection
Fréquent (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
-
Allongement de l’intervalle QT (signal électrique anormal dans votre cœur, qui peut être
observé lors de tests)
-
Manque d’appétit
-
Vomissements
-
Maux de tête
-
Vertiges
-
Chute de cheveux
-
Démangeaisons (prurit)
-
Douleurs musculaires (myalgie)
-
Douleurs articulaires (arthralgie)
-
Anomalies des enzymes hépatiques
-
Anomalies des enzymes pancréatiques
-
Anomalies des paramètres de la coagulation sanguine
Peu fréquent (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
-
Taux faible de globules rouges (anémie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
-
Augmentation des taux de corps cétoniques (un groupe de substances produites dans le foie)
dans vos urines ou votre sang (acidocétose diabétique) qui est une complication de
l’augmentation du taux de sucre dans votre sang, pouvant se manifester par une haleine fruitée,
des difficultés à respirer et une confusion.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
-
-
Comment conserver Signifor
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette de l'ampoule
et sur l'emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
-
-
96
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Signifor
-
La substance active est le pasiréotide.
Signifor 0,3 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,6 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,9 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
-
Les autres composants sont : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium et eau pour
préparations injectables.
Comment se présente Signifor et contenu de l’emballage extérieur
Signifor solution injectable est une solution incolore limpide contenue dans une ampoule. Chaque
ampoule contient 1 ml de solution injectable.
Signifor se présente en boîtes contenant 6 ampoules ou dans des emballages multiples contenant
18 (3 boîtes de 6), 30 (5 boîtes de 6) ou 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Fabricant
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
България
Recordati Rare Diseases
Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58
Фра½ция
Lietuva
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Švedija
Luxembourg/Luxemburg
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien
97
Česká republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Danmark
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Deutschland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franciaország
Malta
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 1 47 73 64 58
Franza
Nederland
Recordati
Tel: +32 2 46101 36
België
Norge
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Österreich
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
Polska
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
Portugal
Jaba Recordati S.A.
Tel: +351 21 432 95 00
România
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franţa
Slovenija
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francija
Slovenská republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francúzsko
Suomi/Finland
Recordati AB.
Puh/Tel : +46 8 545 80 230
Sverige
Eesti
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Ελλάδα
Recordati Hellas
Τηλ: +30 210 6773822
España
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Tel: + 34 91 659 28 90
France
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Hrvatska
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Ireland
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Ísland
Recordati AB.
Simi: + 46 8 545 80 230
Svíþjóð
Italia
Recordati Rare Diseases Italy Srl
Tel: +39 02 487 87 173
98
Κύπρος
Recordati Rare Diseases
Τηλ : +33 1 47 73 64 58
Γαλλία
Latvija
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Zviedrija
Sverige
Recordati AB.
Tel : +46 8 545 80 230
United Kingdom (Northern Ireland)
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: +44 (0)1491 414333
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
99
MODE D’EMPLOI DE SIGNIFOR SOLUTION INJECTABLE
Ce médicament est fourni dans une ampoule, c’est-à-dire un petit récipient en verre. Signifor doit être
administré en utilisant des seringues et des aiguilles d'injection stériles.
Votre médecin ou l’infirmière vous aura montré comment utiliser les ampoules de Signifor.
Cependant, veuillez lire attentivement les informations ci-dessous avant d’utiliser l’ampoule. Si vous
n'êtes pas sûr de vous pour effectuer l'injection ou si vous avez des questions, veuillez demander de
l'aide à votre médecin ou votre infirmière.
L’injection peut être préparée en utilisant deux aiguilles différentes pour aspirer et injecter la solution
ou une aiguille d’injection courte et fine pour les deux étapes. Selon les pratiques cliniques locales,
votre médecin ou l’infirmière vous dira quelle méthode utiliser. Merci de suivre leurs instructions.
Conserver les ampoules de Signifor conformément aux conditions de conservation mentionnées sur la
boîte.
Informations importantes de sécurité
Attention : les ampoules doivent être maintenues hors de portée des enfants.
Ce dont j'ai besoin
Pour effectuer l'injection, vous aurez besoin des matériels suivants :
1.
Une ampoule de Signifor
2.
Des tampons imbibés d'alcool ou équivalent
3.
Une seringue stérile
4.
Une aiguille émoussée stérile longue et épaisse pour aspirer la solution (votre médecin ou
l’infirmière vous dira si elle est nécessaire)
5.
Une aiguille stérile courte et fine
6.
Un récipient pour objets pointus ou autre récipient collecteur rigide fermé
Le site d’injection
Le site d’injection est l’endroit de votre corps où vous allez effectuer l’injection. Signifor doit être
administré par voie sous-cutanée, ce qui signifie qu’il est injecté à l’aide d’une petite aiguille dans le
tissu adipeux (« gras ») juste sous la peau. Les cuisses et l’abdomen sont des régions appropriées pour
les injections sous-cutanées. Vous devez choisir un site différent pour chaque injection afin d’éviter un
endolorissement ou une irritation cutanée. Vous devez également éviter les injections sur des sites
sensibles ou une présentant une irritation cutanée.
Pour commencer
Lorsque vous êtes prêt à effectuer l'injection, suivez soigneusement les étapes ci-dessous :
-
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon.
-
Utilisez des nouvelles aiguilles et des nouvelles seringues jetables à chaque fois que vous
effectuez une injection. N'utilisez qu'une seule fois les seringues et les aiguilles. Ne partagez
jamais
les aiguilles et les seringues.
-
Sortez l'ampoule de la boîte.
-
Inspectez l'ampoule. NE L’UTILISEZ PAS si elle est cassée ou si le liquide semble trouble ou
contient des particules. Dans tous ces cas, rapportez la boîte complète à la pharmacie.
Pour diminuer la gêne au niveau local, il est recommandé que la solution soit à température ambiante
avant l’administration.
Les ampoules doivent être ouvertes juste avant l’administration, et toutes parties inutilisées jetées.
Contrôlez la date de péremption et la dose
Contrôlez la date de péremption mentionnée sur l'étiquette de l'ampoule (après « EXP ») et contrôlez
que l'ampoule contient la dose prescrite par votre médecin.
100
NE PAS UTILISER si le médicament est périmé ou si la dose est incorrecte. Dans ces deux cas,
rapportez la boîte complète à la pharmacie.
Comment injecter Signifor
Etape 1 :
La solution injectable de Signifor est contenue dans
une ampoule autocassable. Le point coloré à la partie
supérieure indique la zone de rupture du col de
l’ampoule. Tapotez l'ampoule avec votre doigt afin de
vous assurer qu'il n'y a pas de liquide dans la partie
supérieure lorsque vous ouvrez l'ampoule.
Etape 2 :
Méthode recommandée : tenez l’ampoule en position
verticale, le point coloré face à vous. Tenez la base de
l’ampoule avec une main. En appuyant vos pouces de
part et d’autre du col de l’ampoule, cassez l’ampoule
au niveau du point de rupture. Une fois l’ampoule
ouverte, placez-la à la verticale sur une surface propre
et plate.
Etape 3 :
Prenez la seringue stérile et fixez-y l'aiguille. S’il vous
a été dit d’utiliser deux aiguilles, vous devez utiliser
pour cette étape l’aiguille émoussée longue et épaisse.
Avant de passer à l’étape 4, nettoyez le site d’injection
avec un tampon imbibé d’alcool.
101
Etape 4 :
Retirez le capuchon de l’aiguille. Placez l'aiguille dans
l'ampoule et tirez le piston pour aspirer le contenu
entier de l'ampoule dans la seringue.
S’il vous a été dit d’utiliser deux aiguilles, vous devez
maintenant remplacer l’aiguille longue par la courte.
Etape 5 :
Tenez la seringue dans une main, entre deux doigts,
avec la base du piston sur votre pouce. Tapotez la
seringue avec vos doigts afin de chasser les bulles
d’air. Vérifiez qu'il n'y a pas de bulle d'air dans la
seringue en appuyant sur le piston jusqu'à l'apparition
de la première goutte à l'extrémité de l'aiguille.
Ne laissez pas l'aiguille toucher quoi que ce soit. Vous
êtes désormais prêt pour l'injection.
Etape 6 :
Pincez doucement la peau au site d’injection et, tout en
maintenant l'aiguille à un angle d’approximativement
45 degrés (tel que montré sur l’image), insérez-la dans
le site d'injection.
Tirez légèrement sur le piston pour vérifier que vous
n'avez pas transpercé de vaisseau sanguin. Si vous
voyez du sang dans la seringue, commencez par retirer
l'aiguille de la peau, puis remplacez l’aiguille courte
par une nouvelle et insérez-la dans un autre site
d'injection.
Etape 7 :
Tout en gardant la peau pincée, appuyez lentement à
fond sur le piston jusqu'à ce que toute la solution soit
injectée. En conservant le piston enfoncé, maintenez la
seringue en place pendant 5 secondes.
102
Etape 8 :
Relâchez lentement le pli cutané et retirez
délicatement l'aiguille. Remettez le capuchon sur
l'aiguille.
Etape 9 :
Eliminez immédiatement la seringue et l’aiguille
usagées dans un récipient pour objets pointus ou autre
récipient collecteur rigide fermé. Tout produit non
utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
103
Notice : Information de l’utilisateur
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère
ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu’est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Signifor
3.
Comment utiliser Signifor
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Signifor
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
1.
Signifor est un médicament qui contient la substance active pasiréotide. Il est utilisé pour traiter
l’acromégalie chez les patients adultes. Il est également utilisé pour traiter la maladie de Cushing chez
les patients adultes pour lesquels la chirurgie n’est pas une option ou pour lesquels la chirurgie a
échoué.
Acromégalie
L’acromégalie est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) qui se développe dans l’hypophyse
(glande à la base du cerveau) appelée adénome hypophysaire. L’adénome provoque une production
excessive des hormones qui contrôlent la croissance des tissus, des organes et des os, ce qui entraîne
une augmentation de ceux-ci, en particulier au niveau des mains et des pieds.
Signifor réduit la production de ces hormones, voire même la taille de l’adénome. Par conséquent, il
atténue les symptômes de l’acromégalie, qui comprennent des maux de tête, une transpiration plus
abondante, un engourdissement des mains et des pieds, de la fatigue et des douleurs articulaires.
Maladie de Cushing
La maladie de Cushing est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) de l’hypophyse (glande à la base
du cerveau) appelée adénome hypophysaire. Cela provoque une production excessive d’une hormone
appelée hormone corticotrope (ACTH), ce qui à son tour entraîne une production excessive d’une
autre hormone appelée cortisol.
L’organisme humain synthétise naturellement une substance appelée somatostatine, qui inhibe la
production de certaines hormones, dont l’ACTH. Le pasiréotide agit de façon très similaire à la
somatostatine. Signifor peut donc inhiber la production d’ACTH, permettant de contrôler la
production excessive de cortisol et d’améliorer les symptômes de la maladie de Cushing.
104
Si vous avez d’autres questions sur la façon dont Signifor agit ou sur la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, demandez plus d’informations à votre médecin.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Signifor
2.
N’utilisez jamais Signifor :
-
si vous êtes allergique au pasiréotide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Signifor, si vous avez ou avez déjà eu :
-
un taux de sucre dans le sang anormal, soit trop élevé (comme dans l’hyperglycémie/le diabète)
soit trop faible (hypoglycémie) ;
-
des problèmes cardiaques, tels qu'une crise cardiaque récente, une insuffisance cardiaque
congestive (un type de maladie cardiaque dans laquelle le cœur ne peut pas pomper
suffisamment de sang dans l'ensemble du corps) ou des douleurs thoraciques soudaines et
oppressantes (habituellement ressenties comme une pression, une lourdeur, un resserrement, une
compression ou des douleurs dans la poitrine) ;
-
une anomalie du rythme cardiaque, telle que des battements de cœur irréguliers ou un signal
électrique anormal appelé « allongement de l’intervalle QT » ou « allongement du QT » ;
-
un taux faible de potassium ou de magnésium dans le sang ;
-
des calculs biliaires ;
-
ou si vous prenez des anticoagulants (médicaments utilisés pour diminuer la capacité du sang à
coaguler), votre médecin surveillera vos paramètres de coagulation et pourra adapter votre dose
d’anticoagulants.
Pendant le traitement par Signifor
-
Signifor peut provoquer une augmentation du taux de sucre dans le sang (glycémie). Votre
médecin décidera peut-être de surveiller votre glycémie et de débuter un traitement
antidiabétique ou de l’adapter.
-
Signifor contrôle la production excessive de cortisol. Le contrôle peut être trop puissant et vous
pourriez présenter des signes ou symptômes associés à un manque de cortisol, tels que faiblesse
extrême, fatigue, perte de poids, nausées, vomissements ou hypotension. Dans ce cas, prévenez
immédiatement votre médecin.
-
Signifor peut ralentir le rythme cardiaque. Votre médecin pourra contrôler votre fréquence
cardiaque à l’aide d’un appareil qui mesure l’activité électrique du cœur (ECG, ou
électrocardiogramme). Si vous utilisez un médicament pour traiter une affection cardiaque, il
pourra également être nécessaire que votre médecin adapte sa posologie.
-
votre médecin voudra peut-être aussi contrôler périodiquement votre vésicule biliaire, vos
enzymes hépatiques et vos hormones hypophysaires, qui peuvent être toutes modifiées par ce
médicament.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament compte tenu
de l’absence de données disponibles dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et Signifor
Signifor peut modifier la manière dont certains autres médicaments agissent. Si vous utilisez d'autres
médicaments en même temps que Signifor (y compris des médicaments délivrés sans ordonnance),
votre médecin devra peut-être surveiller votre cœur plus attentivement ou modifier la dose de Signifor
ou des autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment
utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Particulièrement, informez votre médecin si vous utilisez :
-
des médicaments utilisés dans la transplantation d’organe pour réduire l’activité du système
immunitaire (ciclosporine) ;
105
-
-
-
-
-
-
-
-
-
des médicaments pour traiter les taux de sucre dans le sang qui sont trop élevés (comme dans le
diabète) ou trop faibles (hypoglycémie), tels que :
•
insuline
•
metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide (médicaments antidiabétiques);
des médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers, tels que les médicaments
contenant disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, dofétilide, ibutilide, amiodarone, ou
dronédarone ;
des médicaments pour traiter les infections bactériennes (par voie orale : clarithromycine,
moxifloxacine ; par voie injectable : érythromycine, pentamidine) ;
des médicaments pour traiter les infections fongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) ;
des médicaments pour traiter certains troubles psychiatriques (chlorpromazine, thioridazine,
fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone) ;
des médicaments pour traiter le rhume des foins et d'autres allergies (terfénadine, astémizole,
mizolastine) ;
des médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement du paludisme (chloroquine,
halofantrine, luméfantrine) ;
des médicaments pour contrôler la pression artérielle, tels que :
•
bêtabloquants (métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol)
•
inhibiteurs calciques (bépridil, vérapamil, diltiazem)
•
inhibiteurs de la cholinestérase (rivastigmine, physostigmine) ;
des médicaments pour contrôler l'équilibre des électrolytes (potassium, magnésium) dans votre
corps.
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser tout médicament.
-
Signifor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une grossesse, demandez
conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament, car on ne
sait pas si Signifor passe dans le lait maternel humain.
-
Si vous avez des relations sexuelles, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement. Demandez conseil à votre médecin quant à la necessité d’une
contraception avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Signifor peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
car certains effets indésirables que vous pouvez ressentir en utilisant Signifor, tels que les maux de
tête, des vertiges et la fatigue peuvent réduire votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Informations importantes concernant certains composants de Signifor
Signifor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Signifor
Ce médicament vous sera administré par un professionnel de santé expérimenté.
Dose de Signifor à utiliser
Acromégalie
La dose de départ recommandée de Signifor dans l’acromégalie est de 40 mg toutes les 4 semaines.
Après avoir commencé le traitement, votre médecin peut réévaluer votre dose. Cela peut nécessiter la
mesure du taux d’hormone de croissance ainsi que d’autres hormones dans votre sang. Selon les
résultats et votre état de santé, il peut être nécessaire de réduire ou d’augmenter la dose de Signifor
106
administrée lors de chaque injection. La dose ne doit pas dépasser 60 mg. Si vous souffrez d'une
maladie du foie avant le début du traitement par Signifor pour traiter votre acromégalie, votre médecin
voudra peut-être commencer votre traitement par une dose de 20 mg.
Maladie de Cushing
La dose de départ habituelle de Signifor en cas de maladie de Cushing est de 10 mg toutes les
4 semaines. Après avoir commencé le traitement, votre médecin peut réévaluer votre dose. Cela peut
nécessiter la mesure du taux de cortisol dans votre sang ou vos urines. Selon les résultats et votre état
de santé, il peut être nécessaire de réduire ou d’augmenter la dose de Signifor administrée lors de
chaque injection. La dose ne doit pas dépasser 40 mg.
Il contrôlera régulièrement comment vous répondez au traitement par Signifor et déterminera quelle
est la dose la plus appropriée pour vous.
Comment utiliser Signifor
Votre médecin ou votre infirmier/ère vous injectera Signifor. Pour toutes questions, contactez votre
médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
Signifor doit être administré par voie intramusculaire, ce qui signifie qu’il est injecté à l’aide d’une
aiguille dans les muscles fessiers.
Durée du traitement par Signifor
Il s’agit d’un traitement de longue durée, qui pourrait durer plusieurs années. Votre médecin
surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l’effet désiré. Vous devez
continuer à utiliser Signifor aussi longtemps que votre médecin le jugera nécessaire.
Si vous arrêtez d’utiliser Signifor
Si vous interrompez votre traitement par Signifor, vos symptômes peuvent réapparaître. Par
conséquent, vous ne devez pas arrêter d’utiliser Signifor sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous
ressentez un des effets suivants :
Très fréquent (peuvent toucher plus d’une personne sur 10)
-
Taux élevé de sucre dans le sang, pouvant se manifester par une soif excessive, des urines
abondantes, une augmentation de l’appétit avec perte de poids, une fatigue, des nausées, des
vomissements, des douleurs abdominales.
-
Calculs biliaires ou complications associées, pouvant se manifester par de la fièvre, des frissons,
un jaunissement de la peau/des yeux, une douleur subite dans le dos ou dans le côté droit de
l’abdomen.
Fréquent (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
-
Taux faible de cortisol, pouvant se manifester par une faiblesse extrême, une fatigue, une perte
de poids, des nausées, des vomissements et une hypotension.
-
Rythme cardiaque lent.
-
Allongement de l’intervalle QT (signal électrique anormal dans votre cœur, qui peut être
observé lors d’examens)
107
-
-
Problèmes d’écoulement de la bile (cholestase), pouvant se manifester par un jaunissement de la
peau, des urines foncées, des selles pâles et des démangeaisons.
Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite).
Les autres effets indésirables de Signifor sont :
Très fréquent (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
-
Diarrhée
-
Nausées
-
Douleur abdominale
-
Fatigue
Fréquent (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
-
Fatigue, peau pâle (signes d’un faible taux de globules rouges)
-
Perte d’appétit
-
Maux de tête
-
Ballonnements
-
Vomissements
-
Vertiges
-
Douleur, gêne, démangeaisons et gonflement au site d’injection
-
Modification des résultats des tests de la fonction hépatique
-
Anomalies des tests sanguins (signe d’un taux élevé de créatine phosphokinase, d’hémoglobine
glyquée ou de lipase dans le sang)
-
Chute de cheveux
Peu fréquent (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
-
Modification des tests sanguins de la fonction pancréatique (amylase)
-
Anomalies des paramètres de la coagulation sanguine
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
-
Augmentation des taux de corps cétoniques (un groupe de substances produites dans le foie)
dans vos urines ou votre sang (acidocétose diabétique) qui est une complication de
l’augmentation du taux de sucre dans votre sang, pouvant se manifester par une haleine fruitée,
des difficultés à respirer et une confusion.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
-
-
Comment conserver Signifor
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et la
seringue préremplie après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
-
-
108
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Signifor
-
La substance active est le pasiréotide.
Signifor 10 mg : chaque flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 20 mg : chaque flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 30 mg : chaque flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 40 mg : chaque flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 60 mg : chaque flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
-
Les autres composants sont :
-
Dans la poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40.50), poly(D,L-lactide-co-
glycolide) (50:50).
-
Dans le solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations
injectables.
Comment se présente Signifor et contenu de l’emballage extérieur
La poudre de Signifor est une poudre légèrement jaunâtre à jaunâtre contenue dans un flacon. Le
solvant est une solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune contenue dans une
seringue préremplie.
Signifor 10 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 10 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 20 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 20 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 30 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 30 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 40 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 40 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 60 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 60 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Chaque boîte unitaire contient le flacon et la seringue préremplie en plaquette avec un adaptateur pour
flacon et une aiguille à injection munie d’un dispositif de sécurité.
Signifor 40 mg et Signifor 60 mg se présentent également en conditionnements multiples contenant
3 boîtes intermédiaires.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Fabricant
109
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
България
Recordati Rare Diseases
Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58
Фра½ция
Česká republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Danmark
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Deutschland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Lietuva
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Švedija
Luxembourg/Luxemburg
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franciaország
Malta
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 1 47 73 64 58
Franza
Nederland
Recordati
Tel: +32 2 46101 36
België
Norge
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Österreich
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
Polska
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
Eesti
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Ελλάδα
Recordati Hellas
Τηλ: +30 210 6773822
España
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Tel: + 34 91 659 28 90
110
France
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Hrvatska
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Ireland
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Ísland
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Simi: + 46 8 545 80 230
Svíþjóð
Italia
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Tel: +39 02 487 87 173
Κύπρος
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Γαλλία
Latvija
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Tel: + 46 8 545 80 230
Zviedrija
Portugal
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România
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Franţa
Slovenija
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Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francija
Slovenská republika
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Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francúzsko
Suomi/Finland
Recordati AB.
Puh/Tel : +46 8 545 80 230
Sverige
Sverige
Recordati AB.
Tel : +46 8 545 80 230
United Kingdom (Northern Ireland)
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: +44 (0)1491 414333
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
111
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
MODE D’EMPLOI DE SIGNIFOR POUDRE ET SOLVANT POUR SUSPENSION
INJECTABLE
POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE UNIQUEMENT.
ATTENTION :
La reconstitution de Signifor comporte deux étapes critiques.
Le non-respect de ces étapes
pourrait entraîner une mauvaise administration de l’injection.
•
•
Le kit d’injection doit être amené à température ambiante.
Retirez le kit d’injection du
réfrigérateur et laissez-le à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la
reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
Après avoir ajouté le solvant,
agitez modérément le flacon
pendant au moins 30 secondes
jusqu’à la formation d’une suspension uniforme.
Sont inclus dans le kit d’injection
:
a
b
c
d
Un flacon contenant la poudre
Une seringue préremplie contenant le solvant
Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution du médicament
Une aiguille à injection sécurisée (20G x 1,5″)
Suivez scrupuleusement les instructions ci-dessous pour reconstituer correctement Signifor poudre et
solvant pour suspension injectable avant de procéder à l’injection intramusculaire profonde.
La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.
Signifor doit être administré uniquement par un professionnel de santé expérimenté.
112
Étape 1
Retirez le kit d’injection de Signifor du
réfrigérateur.
ATTENTION : il est essentiel que le kit
d’injection soit amené à température ambiante
avant de commencer le processus de
reconstitution. Laissez le kit à température
ambiante pendant au moins 30 minutes avant
la reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
Remarque : si le kit d’injection n’est pas utilisé
dans les 24 heures, il peut être remis au
réfrigérateur.
Étape 2
Retirez le capuchon en plastique du flacon et
nettoyez le bouchon en caoutchouc de ce dernier
avec un tampon imbibé d’alcool.
30
min
Enlevez l’opercule de l’emballage contenant
l’adaptateur pour flacon, mais ne retirez PAS
l’adaptateur de son emballage.
En tenant l’adaptateur par l’emballage, placez
l’adaptateur pour flacon sur le haut du flacon et
enfoncez-le au maximum jusqu'à ce qu'il se mette
en place et qu’un « clic » se fasse entendre.
Retirez l’emballage de l’adaptateur pour flacon en
le soulevant bien droit comme indiqué.
113
Étape 3
Retirez le capuchon de la seringue préremplie de
solvant et
vissez
la seringue sur l’adaptateur pour
flacon.
Poussez lentement le piston à fond pour transférer
la totalité du solvant dans le flacon.
Étape 4
ATTENTION :
maintenez le piston enfoncé et
agitez le flacon
modérément pendant au moins
30 secondes
jusqu’à ce que la poudre soit
complètement mise en suspension.
Agiter de
nouveau modérément pendant 30 secondes si
la poudre n’est pas complètement mise en
suspension.
Étape 5
Retournez la seringue et le flacon, tirez
lentement
sur le piston et aspirez tout le contenu
du flacon dans la seringue.
Dévissez la seringue de l’adaptateur pour flacon.
114
Étape 6
Vissez l’aiguille à injection sécurisée sur la
seringue.
Enlevez l’embout protecteur de l’aiguille en tirant
bien droit. Pour éviter la sédimentation, vous
pouvez agiter doucement la seringue afin de
conserver une suspension uniforme. Tapotez
doucement la seringue pour éliminer les bulles
d’air éventuellement présentes et expulsez-les de
la seringue. La suspension reconstituée de
Signifor est maintenant prête pour une
administration
immédiate.
Étape 7
Signifor doit être administré par injection
intramusculaire profonde uniquement.
Nettoyez le site d’injection avec un tampon
imbibé d’alcool.
Insérez entièrement l’aiguille dans le muscle
fessier gauche ou droit à un angle de 90 degrés.
Tirez doucement sur le piston pour vérifier
qu’aucun vaisseau sanguin n’a été atteint
(changez de site d’injection si un vaisseau
sanguin a été atteint).
Appuyez lentement sur le piston jusqu’à ce que la
seringue soit vide. Retirez l’aiguille du site
d’injection et activez le dispositif de sécurité
(comme indiqué dans l’étape 8).
Étape 8
Activez le dispositif de sécurité pour recouvrir
l’aiguille de l’une des deux manières indiquées :
-
soit en appuyant la partie articulée du
dispositif de sécurité contre une surface
dure (figure A),
-
soit en poussant la charnière vers l’avant
avec votre doigt (figure B).
Un « clic » sonore confirme le verrouillage du
dispositif.
Jetez immédiatement la seringue dans un
récipient pour déchets piquants coupants ou
tranchants.
Angle à
Sites d’injection
115
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
Signifor 0,6 mg solution injectable
Signifor 0,9 mg solution injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Signifor 0,3 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,6 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,9 mg solution injectable
Une ampoule de 1 ml contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (solution injectable).
Solution incolore limpide.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas
envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose initiale recommandée est de 0,6 mg de pasiréotide en injection sous-cutanée deux fois par
jour.
Le bénéfice clinique doit être évalué après deux mois de traitement par Signifor. Chez les patients qui
présentent une diminution significative du taux de cortisol libre urinaire (CLU), le traitement par
Signifor doit être poursuivi tant qu'il apporte un bénéfice. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut
être envisagée sur la base de la réponse au traitement, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien
tolérée par le patient. En l'absence de réponse à Signifor au bout de deux mois, l'arrêt du traitement
doit être envisagé.
A tout moment pendant le traitement, la prise en charge d'effets indésirables suspectés peut nécessiter
une réduction temporaire de la dose de Signifor. Il est recommandé de diminuer la dose par paliers de
0,3 mg deux fois par jour.
Si une dose de Signifor est oubliée, l'injection suivante doit être administrée au moment habituel. La
dose ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.
syndrome du QT long congénital.
-
cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance
cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
-
traitement par des antiarythmiques ou par d'autres substances connues pour entraîner un
allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).
-
hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.
Il est recommandé de surveiller un effet sur l'intervalle QTc et un ECG doit être pratiqué avant
l'instauration du traitement par Signifor, une semaine après le début du traitement et lorsque cela est
cliniquement indiqué par la suite. L'hypokaliémie et/ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées
avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le traitement.
Hypocortisolisme
Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d'ACTH (hormone
corticotrope) chez les patients présentant une maladie de Cushing. L'inhibition rapide, complète ou
presque complète de la sécrétion d'ACTH peut entraîner une diminution des taux sanguin de cortisol
et éventuellement un hypocortisolisme/hypoadrénalisme transitoire.
Il est donc nécessaire de surveiller et d'informer les patients sur les signes et symptômes associés à
l'hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension,
hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d'hypocortisolisme documenté, un traitement de
substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de
la dose ou l'interruption du traitement par Signifor peuvent s'avérer nécessaires.
Vésicule biliaire et événements associés
La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé à l'utilisation au long cours
d'analogues de la somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées
avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation
chez des patients traités par Signifor. La majorité de ces cas de cholangite ont été rapportés comme
étant une complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la
vésicule biliaire avant l'instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant
le traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement
asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la
pratique clinique.
chez des patients présentant une maladie de Cushing
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections
Anémie
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections
Insuffisance
endocriniennes
surrénalienne
Troubles du
Hyperglycémie, Diminution de l'appétit,
Acidocétose
métabolisme et
diabète
diabète de type 2,
diabétique
de la nutrition
intolérance au glucose
Affections du
Céphalées, vertiges
système nerveux
Affections
Bradycardie sinusale,
cardiaques
allongement de
l'intervalle QT
Affections
Hypotension
vasculaires
Affections
Diarrhée,
Vomissements, douleurs
gastro-
douleurs
abdominales hautes
intestinales
abdominales,
nausées
Affections
Lithiase biliaire Cholécystite*, cholestase
hépatobiliaires
Affections de la
Alopécie, prurit
peau et du tissu
sous-cutané
Affections
Myalgie, arthralgie
musculo-
squelettiques et
systémiques
Troubles
Réaction au site
généraux et
d'injection,
anomalies au site fatigue
d'administration
Augmentation
Elévation des gamma-
de
glutamyltransférases,
l'hémoglobine
élévation des alanines
glyquée
aminotransférases,
élévation des aspartate
aminotransférases,
élévation de la lipase,
élévation de la glycémie,
élévation de
l'amylasémie,
allongement du temps de
Quick
* La cholécystite inclut la cholécystite aiguë
Description d'effets indésirables sélectionnés
Troubles du métabolisme glucidique
L'élévation de la glycémie a été l'anomalie biologique de grade 3 la plus fréquente (23,2 % des
patients) dans l'étude de phase III menée chez des patients présentant une maladie de Cushing. Les
augmentations moyennes de l'HbA1c ont été moins prononcées chez les patients qui avaient une
glycémie normale (n = 62 au total) lors de l'inclusion dans l'étude (respectivement 5,29 % et 5,22 %
lors de l'inclusion et 6,50 % et 6,75 % au mois 6 pour les groupes de dose 0,6 et 0,9 mg deux fois par
jour) par rapport aux patients ayant un prédiabète (n = 38 au total ; 5,77 % et 5,71 % lors de
l'inclusion et 7,45 % et 7,13 % au mois 6) ou aux patients diabétiques (n = 54 au total ; 6,50 % et
6,42 % lors de l'inclusion et 7,95 % et 8,30 % au mois 6). Les augmentations des valeurs moyennes de
la glycémie à jeun ont été fréquentes au cours du premier mois de traitement, une diminution et une
stabilisation étant observées les mois suivants. Les valeurs de la glycémie à jeun et de l'HbA1c ont
généralement diminué dans les 28 jours suivant l'arrêt du pasiréotide mais sont restées supérieures aux
valeurs initiales. Des données de suivi à long terme ne sont pas disponibles. Les patients qui avaient
un taux initial d'HbA1c 7 % ou qui recevaient des agents antidiabétiques avant la randomisation ont
eu tendance à présenter des modifications moyennes de la glycémie à jeun et de l'HbA1c plus
importantes que les autres patients. Des effets indésirables d'hyperglycémie et de diabète ont entraîné
la sortie de l'étude de respectivement 5 (3,1 %) et 4 (2,5 %) patients. Un cas de cétose et un cas
d'acidocétose ont été rapportés lors de l'usage compassionnel de Signifor.
Il est recommandé de surveiller la glycémie chez les patients traités par Signifor (voir rubrique 4.4).
Affections gastro-intestinales
Des affections gastro-intestinales ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par Signifor.
Ces effets ont été généralement de faible grade, n'ont pas nécessité d'intervention et ont régressé avec
la poursuite du traitement.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 13,6 % des patients inclus dans l'étude de
phase III dans la maladie de Cushing. Des réactions au site d'injection ont également été rapportées
dans les études cliniques menées dans d'autres populations. Les réactions ont été rapportées le plus
fréquemment comme une douleur locale, un érythème, un hématome, un saignement et un prurit. Ces
réactions se sont résolues spontanément et n'ont pas nécessité d'intervention.
Enzymes hépatiques
Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les analogues de la
somatostatine et ont également été observées chez les patients recevant du pasiréotide dans les études
cliniques. Les élévations ont été la plupart du temps asymptomatiques, de faible grade et réversibles
avec la poursuite du traitement. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT à > 3 x LSN et de
la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés. Tous les cas d'élévations concomitantes ont été identifiés au
cours des dix jours suivant l'instauration du traitement par Signifor. Les patients ont récupéré sans
séquelles cliniques et les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus aux valeurs initiales
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues,
somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05
Mécanisme d'action
Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique.
Comme les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée
également SRIF [Somatotropin Release Inhibiting Factor]) et les autres analogues de la somatostatine,
le pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq
sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de
récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les
analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir
Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.
Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l'octréotide et
du lantréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine
(SSTR1-5)
Substance
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
active
Somatostatine
0,930,12
0,150,02
0,560,17
1,50,4
0,290,04
(SRIF-14)
Pasiréotide
9,30,1
1,00,1
1,50,3
> 1 000
0,160,01
Octréotide
28080
0,380,08
7,11,4
> 1 000
6,31,0
Lanréotide
18020
0,540,08
149
23040
175
Les résultats sont présentés sous forme de moyenne erreur type de la moyenne des valeurs CI50
randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales
Pasiréotide 0,6 mg deux fois
Pasiréotide 0,9 mg deux fois
par jour
par jour
Variation en % (n)
Variation en % (n)
Variation moyenne du
Mois 6
-27,5* (52)
-48,4 (51)
CLU (% par rapport à
Mois 12
-41,3 (37)
-54,5 (35)
la valeur initiale)
Variation médiane du
Mois 6
-47,9 (52)
-47,9 (51)
CLU (% par rapport à
Mois 12
-67,6 (37)
-62,4 (35)
la valeur initiale)
*
Inclut un patient qui avait des résultats significativement aberrants, avec une modification de
+542,2 % par rapport à la valeur initiale.
Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, de l'indice de
masse corporelle (IMC) et du cholestérol total ont été observées dans les deux groupes de dose au
mois 6. Les réductions globales de ces paramètres ont été observées chez des patients avec un contrôle
total ou partiel du CLU moyen, mais elles ont eu tendance à être plus importantes chez les patients
dont le taux de CLU était normalisé. Des tendances similaires ont été observées au mois 12.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
la maladie de Cushing hypophysaire, l'hypersécrétion hypophysaire d'ACTH et l'hypercorticisme
d'origine hypophysaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Chez les volontaires sains, pasiréotide est absorbé rapidement et la concentration plasmatique
maximale est atteinte en 0,25-0,5 heure. La Cmax et l'ASC sont à peu près dose-proportionnelles après
administration de doses uniques et répétées.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol
Acide tartrique
Hydroxyde de sodium
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule en verre incolore de type I avec système de rupture One Point contenant 1 ml de solution.
Chaque ampoule est conditionnée dans une plaquette en carton placée dans un emballage extérieur.
Boîtes contenant 6 ampoules ou emballages multiples contenant 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) ou
60 (10 x 6) ampoules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Signifor solution injectable doit se présenter sous forme de solution incolore limpide sans particules.
Ne pas utiliser Signifor si la solution n'est pas limpide ou contient des particules.
Pour les informations sur les instructions d'utilisation, se reporter à la fin de la notice au « Comment
injecter Signifor ».
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Signifor 0,3 mg solution injectable
EU/1/12/753/001-004
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 avril 2012
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour suspension injectable (poudre pour injection).
Poudre : poudre légèremment jaunâtre à jaunâtre.
Solvant : solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l'acromégalie chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas envisageable
ou n'a pas été curative et qui sont insuffisamment contrôlés par un autre analogue de la somatostatine.
Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas
envisageable ou en cas d'échec de la chirurgie.
Le dosage à 60 mg doit être réservé au traitement de l'acromégalie.
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Acromégalie
La dose initiale recommandée pour le traitement de l'acromégalie est de 40 mg de pasiréotide toutes
les 4 semaines.
syndrome du QT long congénital.
-
cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance
cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.
-
traitement par des antiarythmiques ou par d'autres substances connues pour entraîner un
allongement de l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).
-
hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.
Il est recommandé de réaliser un ECG de référence avant l'instauration du traitement par Signifor. Il
céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés
de l'héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de
l'association avec ces anticoagulants n'a pas été établi. Si l'utilisation concomitante d'anticoagulants
dérivés de la coumarine ou dérivés de l'héparine et de Signifor par voie intramusculaire ne peut être
évitée, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler toute modification
des paramètres de la coagulation (TP et TCA) et la dose d'anticoagulants doit être adaptée en
conséquence.
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
systèmes
indéterminée
d'organes
Affections
Anémie
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections
Insuffisance
endocriniennes
surrénalienne*
Troubles du
Hyperglycémie, Diabète de type 2,
Acidocétose
métabolisme et
diabète
intolérance au glucose,
diabétique
de la nutrition
diminution de l'appétit
Affections du
Céphalées, vertiges
système nerveux
Affections
Bradycardie sinusale*,
cardiaques
allongement de
l'intervalle QT
Affections gastro- Diarrhée,
Distension abdominale,
intestinales
nausées,
vomissements
douleur
abdominale*
Affections
Lithiase biliaire Cholécystite*,
hépatobiliaires
cholestase
Affections de la
Alopécie, prurit
peau et du tissu
sous-cutané
Troubles
Fatigue*
Réaction au site
généraux et
d'injection*
anomalies au site
d'administration
Augmentation de
Elévation de
l'hémoglobine glyquée,
l'amylase,
élévation des alanines
allongement du
aminotransférases,
temps de Quick
élévation des aspartates
aminotransférases,
élévation des gamma-
glutamyltransférases,
élévation de la
glycémie, élévation de
la créatine
phosphokinase (CPK)
sanguine, élévation de la
lipase
*
Termes groupés : L'insuffisance surrénalienneinclut l'insuffisance surrénalienne et la
diminution de la cortisolémie. La bradycardie sinusale inclut la bradycardie et la bradycardie
sinusale. Les douleurs abdominales incluent les douleurs abdominales et les douleurs
abdominales hautes. Les réactions au site d'injection incluent la douleur au site d'injection, le
nodule au site d'injection, la gêne au niveau du site d'injection, l'ecchymose au site d'injection,
le prurit au site d'injection, la réaction au site d'injection, l'hypersensibilité au site d'injection
et le gonflement au site d'injection. La cholécystite inclut la cholécystite aiguë et la
cholécystite chronique. La fatigue inclut la fatigue et l'asthénie.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Troubles du métabolisme glucidique
Acromégalie
Chez les patients acromégales, l'élévation de la glycémie à jeun a été l'anomalie biologique de grade 3
à 4 la plus fréquente dans les deux études de phase III. Dans l'étude C2305, des élévations de la
glycémie à jeun ont été rapportées pour le grade 3 chez 9,7 % et 0,6 % des patients avec acromégalie
traités respectivement par pasiréotide par voie intramusculaire et octréotide par voie intramusculaire et
pour le grade 4 chez respectivement 0,6 % et 0 % des patients. Dans l'étude C2402, des élévations de
la glycémie à jeun de grade 3 ont été rapportées chez 14,3 % et 17,7 % des patients avec acromégalie
traités respectivement par pasiréotide par voie intramusculaire 40 mg et 60 mg, et chez aucun patient
dans le groupe traité par le comparateur actif. Deux cas d'urgences liées à une hyperglycémie
(acidocétose diabétique et coma hyperglycémique diabétique) ont été rapportés à la suite d'une
augmentation de la dose de pasiréotide à 60 mg chez des patients naïfs de traitement médical ; l'un
chez un patient présentant une hyperglycémie non traitée et HbA1c > 8 % avant l'initiation de
pasiréotide et l'autre chez un patient présentant une hyperglycémie non traitée et une glycémie à jeun
de 359 mg/dl, respectivement. Dans les deux études, les valeurs moyennes de la glycémie à jeun et de
l'HbA1c atteignent leur niveau maximal durant les trois premiers mois de traitement par pasiréotide
par voie intramusculaire. Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement médical antérieur
(étude C2305), l'augmentation moyenne absolue de la glycémie à jeun et de l'HbA1c chez tous les
patients traités par pasiréotide par voie intramusculaire a été similaire à la plupart des temps
d'évaluation, quelles que soient les valeurs initiales.
Dans les deux études pivots menées chez des patients atteints d'acromégalie, le degré et la fréquence
des hyperglycémies observées ont été plus élevés avec Signifor par voie intramusculaire qu'avec le
comparateur actif (octréotide par voie intramusculaire ou lanréotide par injection sous-cutanée
profonde). Dans une analyse poolée des deux études pivots, les incidences globales des effets
indésirables liés à l'hyperglycémie ont été, pour Signifor par voie intramusculaire, de 58,6 % (tous
grades confondus) et 9,9 % (grades 3 et 4 CTC) versus 18,0 % (tous grades confondus) et 1,1 %
(grades 3 et 4 CTC) pour le comparateur actif. Dans l'étude pivot ayant inclus des patients
insuffisamment contrôlés par un autre analogue de la somatostatine, la proportion de patients non
préalablement traités par des antidiabétiques qui ont dû commencer un traitement antidiabétique au
cours de l'étude a été de 17,5 % et 16,1 % dans les bras Signifor 40 mg et 60 mg versus 1,5 % dans le
bras comparateur actif. Dans l'étude pivot ayant inclus des patients n'ayant pas reçu de traitement
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues,
somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05
Mécanisme d'action
Le pasiréotide est un analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique. Comme
les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée également
SRIF [Somatotropin Release Inhibiting Factor]) et les autres analogues de la somatostatine, le
pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq
sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de
récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les
analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir
Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.
Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l'octréotide et
du lanréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine
(SSTR1-5)
Substance
SSTR1
SSTR2
SSTR3
SSTR4
SSTR5
active
Somatostatine
0,930,12
0,150,02
0,560,17
1,50,4
0,290,04
(SRIF-14)
Pasiréotide
9,30,1
1,00,1
1,50,3
> 1 000
0,160,01
Octréotide
28080
0,380,08
7,11,4
> 1 000
6,31,0
Lanréotide
18020
0,540,08
149
23040
175
Les résultats sont présentés sous forme de moyenne erreur type de la moyenne des valeurs CI50
Signifor
Signifor
Comparateur
voie intramusculaire voie
actif
40 mg
intramusculaire
N = 68
N = 65
60 mg
n (%)
n (%), valeur p
N = 65
n (%), valeur p
GH < 2,5 g/L et IGF-1
10 (15,4 %),
13 (20,0 %),
0 (0 %)
normalisée*
p = 0,0006
p < 0,0001
Normalisation de l'IGF-1
16 (24,6 %),
17 (26,2 %),
0 (0 %)
p < 0,0001
p < 0,0001
GH < 2,5 g/L
23 (35,4 %)-
28 (43,1 %)-
9 (13,2 %)
* Critère d'évaluation principal (les patients ayant une concentration d'IGF-1 inférieure à la limite
inférieure de la normale (LIN) n'étaient pas considérés comme « répondeurs »).
Chez les patients traités par pasiréotide par voie intramusculaire qui ont présenté une diminution des
concentrations de GH et d'IGF-1, ces modifications sont survenues durant les 3 premiers mois de
traitement et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution ou aucune modification du volume de la
tumeur hypophysaire à la semaine 24 était de 81,0 % et 70,3 % avec pasiréotide par voie
intramusculaire 40 mg et 60 mg, respectivement, versus 50,0 % avec le comparateur actif. En outre, le
pourcentage de patients ayant présenté une diminution du volume tumoral d'au moins 25 % était plus
élevé dans les bras traités par pasiréotide par voie intramusculaire (18,5 % et 10,8 % pour 40 mg et
60 mg, respectivement) que dans le bras traité par le comparateur actif (1,5 %).
L'évaluation de la qualité de vie liée à la santé mesurée à l'aide du questionnaire AcroQol a montré,
entre le début de l'étude et la semaine 24, une amélioration statistiquement significative des scores
relatifs aux dimensions physique, psychologique , apparence, et global dans le groupe recevant 60 mg
et du sous-score de la dimension physique dans le groupe recevant 40 mg. Les modifications
observées dans le groupe traité par octréotide par voie intramusculaire ou lanréotide en injection sous-
cutanée profonde n'étaient pas statistiquement significatives. L'amélioration observée jusqu'à la
semaine 24 entre les groupes de traitement n'était pas non plus statistiquement significative.
Etude C2305 dans l'acromégalie, patients n'ayant reçu aucun traitement médical antérieur
Une étude de phase III, multicentrique, randomisée et en aveugle a été menée pour évaluer la sécurité
et l'efficacité de pasiréotide par voie intramusculaire versus octréotide par voie intramusculaire chez
des patients présentant une acromégalie active et n'ayant reçu aucun traitement médical antérieur. Au
total, 358 patients ont été randomisés et traités. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1
dans l'un des deux groupes de traitement, au sein de chacune des deux strates suivantes : 1) patients
ayant fait l'objet d'une ou plusieurs interventions chirurgicales hypophysaires mais n'ayant pas reçu
de traitement médical ou 2) patients de novo présentant un adénome hypophysaire visible à l'IRM et
ayant refusé de se faire opérer ou pour qui la chirurgie hypophysaire était contre-indiquée.
Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques démographiques
et pathologiques initiales. Le pourcentage de patients n'ayant fait l'objet d'aucune intervention
chirurgicale hypophysaire (de novo) était de 59,7 % dans le groupe traité par pasiréotide par voie
Pasiréotide
Octréotide
Valeur p
voie
voie
intramusculaire
intramusculaire
n (%)
n (%)
N = 176
N = 182
GH < 2,5 g/L et IGF-1 normalisée*
31,3 %
19,2%
p = 0,007
GH < 2,5 g/L et IGF-1 LSN
35,8 %
20,9 %
-
IGF-1normalisée
38,6 %
23,6 %
p = 0,002
GH < 2,5 g/L
48,3 %
51,6 %
p = 0,536
* Critère d'évaluation principal (les patients ayant une concentration d'IGF-1 inférieure à la limite
inférieure de la normale (LIN) n'étaient pas considérés comme « répondeurs »).
LSN = limite supérieure de la normale
Un contrôle biologique a été obtenu rapidement au cours de l'étude (à 3 mois) par une proportion de
patients plus élevée dans le bras traité par pasiréotide par voie intramusculaire que dans le bras traité
par octréotide par voie intramusculaire (30,1 % et 21,4 %) et a été maintenu lors de toutes les
évaluations suivantes durant la phase principale.
A 12 mois, la diminution du volume tumoral était comparable dans les deux groupes de traitement
ainsi que chez les patients ayant fait l'objet et n'ayant pas fait l'objet d'une intervention chirurgicale
hypophysaire antérieure. Le pourcentage de patients ayant présenté une diminution du volume tumoral
supérieure à 20 % à 12 mois était de 80,8 % pour pasiréotide par voie intramusculaire et de 77,4 %
pour octréotide par voie intramusculaire.
L'évaluation de la qualité de vie liée à la santé à l'aide du questionnaire AcroQol a montré à 12 mois
une amélioration statistiquement significative des scores relatifs aux dimensions physique,
psychologique (apparence) et générale dans les deux groupes de traitement. Les améliorations
moyennes par rapport au début de l'étude étaient plus importantes pour pasiréotide par voie
intramusculaire que pour octréotide par voie intramusculaire, mais sans signification statistique.
Phase d'extension
A l'issue de la phase principale, les patients ayant obtenu un contrôle biologique ou ayant tiré bénéfice
du traitement, selon l'évaluation de l'investigateur, pouvaient continuer à recevoir le traitement à
l'essai qui leur avait été initialement attribué par randomisation dans le cadre d'une phase d'extension.
Durant la phase d'extension, 74 patients ont continué à recevoir pasiréotide par voie intramusculaire et
46 patients ont continué à recevoir octréotide par voie intramusculaire. A 25 mois, 48,6 % des patients
(36/74) ont obtenu un contrôle biologique dans le groupe traité par pasiréotide par voie
de Cushing (formulation intramusculaire)
Pasiréotide 10 mg
Pasiréotide 30 mg
N = 74
N = 76
Pourcentage de patients avec :
CLUm LSN au mois 7 (IC à 95 %) *
41,9 (30,5, 53,9)
40,8 (29,7, 52,7)
CLUm LSN et aucune augmentation de
28,4 (18,5, 40,1)
31,6 (21,4, 43,3)
dose avant le mois 7 (IC à 95 %)
CLUm LSN ou diminution par rapport
50,0 (38,1, 61,9)
56,6 (44,7, 67,9)
au début de l'étude 50 % au mois 7 (IC à
95 %)
Changement du CLUm médian (min, max) en %
-47,9 (-94,2, 651,1)
-48,5 (-99,7, 181,7)
par rapport au début de l'étude au mois 7
Changement du CLUm médian (min, max) en %
-52,5 (-96,9, 332,8)
-51,9 (-98,7, 422,3)
par rapport au début de l'étude au mois 12
* Critère principal d'évaluation utilisant la DOR (dernière observation reportée)
CLUm : taux moyen de cortisol libre urinaire ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle
de confiance
Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique et du poids corporel ont été
observées dans les deux groupes de dose au mois 7. Dans l'ensemble, les réductions de ces paramètres
avaient tendance à être plus importantes chez les patients qui étaient répondeurs en termes de CLUm.
Des tendances similaires ont été observées au mois 12.
Au mois 7, la plupart des patients ont montré soit une amélioration soit une stabilisation des
symptômes de la maladie de Cushing tels que l'hirsutisme, les vergetures, les ecchymoses et la force
musculaire. Les rougeurs du visage ont été améliorées chez 43,5 % (47/108) des patients, et plus d'un
tiers des patients ont montré une amélioration du coussinet adipeux supra-claviculaire (34,3 %) et du
coussinet adipeux dorsal (34,6 %). Des résultats similaires ont également été observés au mois 12.
La qualité de vie liée à l'état de santé a été évaluée par une échelle spécifique à la pathologie
complétée par le patient (CushingQoL) et une échelle de qualité de vie générique (SF-12v2 General
Health Survey). Des améliorations ont été observées dans les deux groupes de dose pour le score
CushingQoL et le résumé de la composante mentale (RCM) du score SF-12v2, mais pas pour le
résumé de la composante physique (RCP) du score SF-12v2.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l'acromégalie et le gigantisme hypophysaire, et dans la maladie de Cushing hypophysaire,
l'hypersécrétion hypophysaire d'ACTH et l'hypercorticisme d'origine hypophysaire (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le pasiréotide par voie intramusculaire se présente sous forme de microsphères pour libération
prolongée. Après une seule injection, la concentration plasmatique de pasiréotide présente un pic le
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Poudre
Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50)
Poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50)
Solvant
Carmellose sodique
Mannitol
Poloxamer 188
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre : flacon brun (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc (caoutchouc chlorobutyle),
contenant la substance active (pasiréotide).
Solvant : seringue incolore (en verre) préremplie et munie d'un capuchon ainsi que d'un bouchon-
piston (en caoutchouc chlorobutyle), contenant 2 ml de solvant.
Boîtes unitaires (tous les dosages) : chaque boîte unitaire contient une barquette avec un kit d'injection
(un flacon et, dans la partie distincte scellée, une seringue pré-remplie, un adaptateur pour flacon et
une aiguille à injection munie d'un dispositif de sécurité).
Conditionnements multiples (dosages 40 mg et 60 mg uniquement) : chaque conditionnement multiple
contient 3 boîtes intermédiaires, contenant chacune une barquette avec un kit d'injection (un flacon et,
dans une partie distincte scellée, une seringue pré-remplie, un adaptateur pour flacon et une aiguille à
injection munie d'un dispositif de sécurité).
Toutes les présentations ou dosages peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
La reconstitution de Signifor comporte deux étapes importantes.
Le non-respect de ces étapes
pourrait entraîner une mauvaise administration de l'injection.
·
Le kit d'injection doit être amené à température ambiante. Retirez le kit d'injection du
réfrigérateur et laissez-le à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la
reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
·
Après avoir ajouté le solvant,
agitez modérément le flacon pendant au moins 30 secondes
jusqu'à la formation d'une suspension uniforme.
Un flacon contenant la poudre
b
Une seringue préremplie contenant le solvant
c
Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution du médicament
d
Une aiguille à injection sécurisée (20G x 1,5)
Suivez scrupuleusement les instructions ci-dessous pour reconstituer correctement Signifor poudre et
solvant pour suspension injectable avant de procéder à l'injection intramusculaire profonde.
La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.
Signifor doit être administré par un professionnel de santé expérimenté.
Pour préparer Signifor afin de procéder à l'injection intramusculaire profonde, veuillez suivre les
instructions suivantes :
1.
Retirez le kit d'injection de Signifor du réfrigérateur.
ATTENTION : il est essentiel que
le kit d'injection soit amené à température ambiante avant de commencer le
processus de reconstitution. Laissez le kit à température ambiante pendant au moins
30 minutes avant la reconstitution, mais pas plus de 24 heures. Si le kit d'injection
n'est pas utilisé dans les 24 heures, il peut être remis au réfrigérateur.
2.
Retirez le capuchon en plastique du flacon et nettoyez le bouchon en caoutchouc de ce
dernier avec un tampon imbibé d'alcool.
3.
Enlevez l'opercule de l'emballage contenant l'adaptateur pour flacon, mais ne retirez
PAS l'adaptateur de son emballage.
4.
En tenant l'adaptateur par l'emballage, placez l'adaptateur pour flacon sur le haut du
flacon et enfoncez-le au maximum jusqu'à ce qu'il se mette en place et qu'un « clic » se
fasse entendre.
5.
Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon en le soulevant bien droit.
6.
Retirez le capuchon de la seringue préremplie de solvant et
vissez la seringue sur
l'adaptateur pour flacon.
7.
Poussez lentement le piston à fond pour transférer la totalité du solvant dans le flacon.
8.
ATTENTION : maintenez le piston enfoncé et agitez le flacon
modérément pendant au
moins 30 secondes jusqu'à ce que la poudre soit complètement mise en suspension.
Agiter de nouveau modérément pendant 30 secondes si la poudre n'est pas
complètement mise en suspension.
9.
Retournez la seringue et le flacon, tirez
lentement sur le piston et aspirez tout le contenu
du flacon dans la seringue.
10. Dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon.
11. Vissez l'aiguille à injection sécurisée sur la seringue.
12. Enlevez l'embout protecteur de l'aiguille en tirant bien droit. Pour éviter la
sédimentation, vous pouvez agiter doucement la seringue afin de conserver une
suspension uniforme. Tapotez doucement la seringue pour éliminer les bulles d'air
éventuellement présentes et expulsez-les de la seringue. La suspension reconstituée de
Signifor est maintenant prête pour une administration
immédiate.
13. Signifor doit être administré par injection intramusculaire profonde uniquement. Nettoyez
le site d'injection avec un tampon imbibé d'alcool. Insérez entièrement l'aiguille dans le
muscle fessier gauche ou droit à un angle de 90
degrés. Tirez doucement sur le piston
pour vérifier qu'aucun vaisseau sanguin n'a été atteint (changez de site d'injection si un
vaisseau sanguin a été atteint). Appuyez lentement sur le piston jusqu'à ce que la seringue
soit vide. Retirez l'aiguille du site d'injection et activez le dispositif de sécurité.
14. Activez le dispositif de sécurité pour recouvrir l'aiguille de l'une des deux manières
suivantes :
-
soit en appuyant la partie articulée du dispositif de sécurité contre une surface dure
-
soit en poussant la charnière vers l'avant avec votre doigt.
Un « clic » sonore confirme le verrouillage du dispositif. Jetez immédiatement la seringue
dans un récipient pour déchets piquants coupants ou tranchants.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/018
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/013
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/019
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/014-015
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
EU/1/12/753/016-017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 avril 2012
Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/001
6 ampoules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/002
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/003
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/004
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/002
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/003
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/004
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,3 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 0,3 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/005
6 ampoules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/006
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/007
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/008
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/006
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/007
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/008
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,6 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 0,6 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/009
6 ampoules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
6 ampoules. Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/010
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/011
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/012
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution injectable contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations
injectables. Lire la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
Conditionnement multiple : 18 (3 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 30 (5 boîtes de 6) ampoules.
Conditionnement multiple : 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/010
18 ampoules (3x6)
EU/1/12/753/011
30 ampoules (5x6)
EU/1/12/753/012
60 ampoules (10x6)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 0,9 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d'un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/018
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 10 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d'un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/013
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 20 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
20 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d'un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ELIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/019
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 30 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d'un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/014
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 2 ml de solvant + 1 aiguille munie d'un dispositif de
sécurité + 1 adaptateur pour flacon.
Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/015
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension
Conditionnement multiple : 3 boîtes contenant 1 kit d'injection
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/015
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 40 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 40 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
40 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre
1 seringue préremplie de 2 ml de solvant
1 aiguille munie d'un dispositif de sécurité
1 adaptateur pour flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/016
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension injectable
1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 2 ml de solvant + 1 aiguille munie d'un dispositif de
sécurité + 1 adaptateur pour flacon.
Elément d'un conditionnement multiple. Ne peut pas être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/017
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également :
Poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40-50), poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50:50).
Solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour suspension
Conditionnement multiple : 3 boîtes contenant 1 kit d'injection
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
A usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intramusculaire.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/753/017
Conditionnement multiple contenant 3 boîtes intermédiaires
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Signifor 60 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Signifor 60 mg poudre pour injection
pasiréotide
IM
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
60 mg
6.
AUTRES
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour Signifor
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
2 ml
6.
AUTRES
B. NOTICE
Signifor 0,3 mg solution injectable
Signifor 0,6 mg solution injectable
Signifor 0,9 mg solution injectable
pasiréotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère
ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Signifor
3.
Comment utiliser Signifor
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Signifor
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
Signifor est un médicament qui contient la substance active pasiréotide. Il est utilisé pour traiter la
maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas une option ou pour
lesquels la chirurgie a échoué.
La maladie de Cushing est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) de l'hypophyse (glande à la base
du cerveau) appelée adénome hypophysaire. Cela provoque une production excessive d'une hormone
appelée hormone corticotrope (ACTH), ce qui à son tour entraîne une production excessive d'une
autre hormone appelée cortisol.
L'organisme humain synthétise naturellement une substance appelée somatostatine, qui inhibe la
production de certaines hormones, dont l'ACTH. Le pasiréotide agit de façon très similaire à la
somatostatine. Signifor peut donc inhiber la production d'ACTH, permettant de contrôler la
production excessive de cortisol et d'améliorer les symptômes de la maladie de Cushing.
Si vous avez d'autres questions sur la façon dont Signifor agit ou sur la raison pour laquelle ce
médicament vous a été prescrit, demandez plus d'informations à votre médecin.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Signifor
N'utilisez jamais
Signifor :
-
si vous êtes allergique au pasiréotide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Signifor, si vous avez ou avez déjà eu :
-
un taux de sucre dans le sang anormal, soit trop élevé (comme dans l'hyperglycémie/le diabète)
-
des problèmes cardiaques, tels qu'une crise cardiaque récente, une insuffisance cardiaque
congestive (un type de maladie cardiaque dans laquelle le coeur ne peut pas pomper
suffisamment de sang dans l'ensemble du corps) ou des douleurs thoraciques soudaines et
oppressantes (habituellement ressenties comme une pression, une lourdeur, un resserrement, une
compression ou des douleurs dans la poitrine) ;
-
une anomalie du rythme cardiaque, telle que des battements de coeur irréguliers ou un signal
électrique anormal appelé « allongement de l'intervalle QT » ou « allongement du QT » ;
-
un taux faible de potassium ou de magnésium dans le sang ;
-
des calculs biliaires.
Pendant le traitement par Signifor
-
Signifor contrôle la production excessive de cortisol.
Le contrôle peut être trop puissant et vous
pourriez présenter des signes ou symptômes associés à un manque de cortisol, tels que
faiblesse
extrême, fatigue, perte de poids, nausées, vomissements ou hypotension. Dans ce cas, prévenez
immédiatement votre médecin.
-
Signifor peut provoquer une augmentation du taux de sucre dans le sang (glycémie).
Votre
médecin décidera peut-être de surveiller votre glycémie et de débuter un traitement
antidiabétique ou de l'adapter.
-
Signifor peut ralentir le rythme cardiaque. Votre médecin pourra contrôler votre fréquence
cardiaque à l'aide d'un appareil qui mesure l'activité électrique du coeur (ECG, ou
électrocardiogramme). Si vous utilisez un médicament pour traiter une affection cardiaque, il
pourra également être nécessaire que votre médecin adapte sa posologie.
-
votre médecin voudra peut-être aussi contrôler périodiquement votre vésicule biliaire, vos
enzymes hépatiques et vos hormones hypophysaires, qui peuvent être toutes modifiées par ce
médicament.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament compte tenu
de l'absence de données disponibles dans ce groupe d'âge.
Autres médicaments et Signifor
Signifor peut modifier la manière dont certains autres médicaments agissent. Si vous utilisez d'autres
médicaments en même temps que Signifor (y compris des médicaments délivrés sans ordonnance),
votre médecin devra peut-être surveiller votre coeur plus attentivement ou modifier la dose de Signifor
ou des autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment
utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Particulièrement, informez votre médecin si vous utilisez :
-
des médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers, tels que les médicaments
contenant disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, dofétilide, ibutilide, amiodarone, ou
dronédarone ;
-
des médicaments pour traiter les infections bactériennes (par voie orale : clarithromycine,
moxifloxacine ; par voie injectable : érythromycine, pentamidine) ;
-
des médicaments pour traiter les infections fongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) ;
-
des médicaments pour traiter certains troubles psychiatriques (chlorpromazine, thioridazine,
fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone) ;
-
des médicaments pour traiter le rhume des foins et d'autres allergies (terfénadine, astémizole,
mizolastine) ;
-
des médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement du paludisme (chloroquine,
halofantrine, luméfantrine) ;
-
des médicaments pour contrôler la pression artérielle, tels que :
·
bêtabloquants (métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol)
·
inhibiteurs calciques (bépridil, vérapamil, diltiazem)
·
inhibiteurs de la cholinestérase (rivastigmine, physostigmine) ;
-
des médicaments pour contrôler l'équilibre des électrolytes (potassium, magnésium) dans votre
corps.
ciclosporine (utilisée dans la transplantation d'organe pour réduire l'activité du système
immunitaire) ;
-
médicaments pour traiter les taux de sucre dans le sang qui sont trop élevés (comme dans le
diabète) ou trop faibles (hypoglycémie), tels que :
·
insuline ;
·
metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide (médicaments antidiabétiques).
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser tout médicament.
-
Signifor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Si vous
êtes enceinte ou si vous pensez l'être, il est important d'informer votre médecin qui vous dira si
vous pouvez utiliser Signifor pendant votre grossesse.
-
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Signifor. On ne sait pas si Signifor passe
dans le lait maternel humain.
-
Si vous avez des relations sexuelles,vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement. Demandez conseil à votre médecin quant à la necessité d'une
contraception avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Signifor peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
car certains effets indésirables que vous pouvez ressentir en utilisant Signifor, tels que les vertiges, les
maux de tête et la fatigue peuvent réduire votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Informations importantes concernant certains composants de Signifor
Signifor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Signifor
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Ce médicament est fourni dans une
ampoule, c'est-à-dire un petit récipient en verre.
Dose de Signifor à utiliser
La dose recommandée est de une ampoule de Signifor 0,6 mg deux fois par jour. Le fait de prendre
Signifor à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre médicament.
Après avoir commencé le traitement, votre médecin pourra également décider d'augmenter la dose à
une ampoule de Signifor 0,9 mg deux fois par jour.
Si des effets indésirables se produisent, votre médecin pourra réduire temporairement la dose de
0,3 mg par injection.
Si vous souffrez d'une maladie du foie avant le début du traitement par Signifor, votre médecin voudra
peut-être commencer votre traitement par une dose d'une ampoule de Signifor 0,3 mg deux fois par
jour.
Des ampoules de Signifor de différents dosages (0,3 mg, 0,6 mg et 0,9 mg) sont disponibles pour
parvenir à la dose spécifique prescrite par votre médecin.
Il contrôlera régulièrement comment vous répondez au traitement par Signifor et déterminera quelle
est la dose la plus appropriée pour vous.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous
ressentez un des effets suivants :
Très fréquent
(peuvent affecter plus d'1 patient sur 10)
-
Modification du taux de sucre dans le sang, pouvant se manifester par une soif excessive, des
urines abondantes, une augmentation de l'appétit avec perte de poids, une fatigue, des nausées,
des vomissements, des douleurs abdominales.
-
Calculs biliaires ou complications associées, pouvant se manifester par de la fièvre, des frissons,
un jaunissement de la peau/des yeux, une douleur subite dans le dos ou dans le côté droit de
l'abdomen.
-
Fatigue extrême.
Fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
Taux faible de cortisol, pouvant se manifester par une faiblesse extrême, une fatigue, une perte
de poids, des nausées, des vomissements et une hypotension.
-
Rythme cardiaque lent.
-
Pression artérielle basse. Vous pouvez ressentir des vertiges et des étourdissements ou vous
-
Problèmes d'écoulement de la bile (cholestase), pouvant se manifester par un jaunissement de la
peau, des urines foncées, des selles pâles et des démangeaisons.
-
Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite).
Les autres effets indésirables de Signifor sont :
Très fréquent (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
-
Diarrhée
-
Nausées
-
Douleurs gastriques
-
Douleur au site d'injection
Fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
Allongement de l'intervalle QT (signal électrique anormal dans votre coeur, qui peut être
observé lors de tests)
-
Manque d'appétit
-
Vomissements
-
Maux de tête
-
Vertiges
-
Chute de cheveux
-
Démangeaisons (prurit)
-
Douleurs musculaires (myalgie)
-
Douleurs articulaires (arthralgie)
-
Anomalies des enzymes hépatiques
-
Anomalies des enzymes pancréatiques
-
Anomalies des paramètres de la coagulation sanguine
Peu fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Taux faible de globules rouges (anémie)
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
-
Augmentation des taux de corps cétoniques (un groupe de substances produites dans le foie)
dans vos urines ou votre sang (acidocétose diabétique) qui est une complication de
l'augmentation du taux de sucre dans votre sang, pouvant se manifester par une haleine fruitée,
des difficultés à respirer et une confusion.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Signifor
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette de l'ampoule
et sur l'emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
-
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
-
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Signifor
-
La substance active est le pasiréotide.
Signifor 0,3 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,6 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
Signifor 0,9 mg : Une ampoule de 1 ml de solution contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme
de diaspartate de pasiréotide).
-
Les autres composants sont : mannitol, acide tartrique, hydroxyde de sodium et eau pour
préparations injectables.
Comment se présente Signifor et contenu de l'emballage extérieur
Signifor solution injectable est une solution incolore limpide contenue dans une ampoule. Chaque
ampoule contient 1 ml de solution injectable.
Signifor se présente en boîtes contenant 6 ampoules ou dans des emballages multiples contenant
18 (3 boîtes de 6), 30 (5 boîtes de 6) ou 60 (10 boîtes de 6) ampoules.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Fabricant
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Recordati
Recordati AB.
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Tel: + 46 8 545 80 230
Svedija
Luxembourg/Luxemburg
Recordati Rare Diseases
Recordati
Te.: +33 (0)1 47 73 64 58
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Franciaország
Danmark
Malta
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases
Tlf: + 46 8 545 80 230
Tel: +33 1 47 73 64 58
Sverige
Franza
Deutschland
Nederland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Recordati
Tel: +49 731 140 554 0
Tel: +32 2 46101 36
België
Eesti
Norge
Recordati AB.
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tlf: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Sverige
Österreich
Recordati Hellas
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
: +30 210 6773822
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
España
Polska
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Recordati Rare Diseases
Tel: + 34 91 659 28 90
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
France
Portugal
Recordati Rare Diseases
Jaba Recordati S.A.
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +351 21 432 95 00
Hrvatska
România
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Frana
Ireland
Slovenija
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Francija
Ísland
Slovenská republika
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases
Simi: + 46 8 545 80 230
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Svíþjóð
Francúzsko
Italia
Suomi/Finland
Recordati Rare Diseases Italy Srl
Recordati AB.
Tel: +39 02 487 87 173
Puh/Tel : +46 8 545 80 230
Sverige
Sverige
Recordati Rare Diseases
Recordati AB.
: +33 1 47 73 64 58
Tel : +46 8 545 80 230
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tel: +44 (0)1491 414333
Zviedrija
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Une ampoule de Signifor
2.
Des tampons imbibés d'alcool ou équivalent
3.
Une seringue stérile
4.
Une aiguille émoussée stérile longue et épaisse pour aspirer la solution (votre médecin ou
l'infirmière vous dira si elle est nécessaire)
5.
Une aiguille stérile courte et fine
6.
Un récipient pour objets pointus ou autre récipient collecteur rigide fermé
Le site d'injection
Le site d'injection est l'endroit de votre corps où vous allez effectuer l'injection. Signifor doit être
administré par voie sous-cutanée, ce qui signifie qu'il est injecté à l'aide d'une petite aiguille dans le
tissu adipeux (« gras ») juste sous la peau. Les cuisses et l'abdomen sont des régions appropriées pour
les injections sous-cutanées. Vous devez choisir un site différent pour chaque injection afin d'éviter un
endolorissement ou une irritation cutanée. Vous devez également éviter les injections sur des sites
sensibles ou une présentant une irritation cutanée.
Pour commencer
Lorsque vous êtes prêt à effectuer l'injection, suivez soigneusement les étapes ci-dessous :
-
Lavez-vous soigneusement les mains à l'eau et au savon.
-
Utilisez des nouvelles aiguilles et des nouvelles seringues jetables à chaque fois que vous
effectuez une injection. N'utilisez qu'une seule fois les seringues et les aiguilles. Ne partagez
jamais les aiguilles et les seringues.
-
Sortez l'ampoule de la boîte.
-
Inspectez l'ampoule. NE L'UTILISEZ PAS si elle est cassée ou si le liquide semble trouble ou
contient des particules. Dans tous ces cas, rapportez la boîte complète à la pharmacie.
Pour diminuer la gêne au niveau local, il est recommandé que la solution soit à température ambiante
avant l'administration.
Les ampoules doivent être ouvertes juste avant l'administration, et toutes parties inutilisées jetées.
Contrôlez la date de péremption et la dose
Contrôlez la date de péremption mentionnée sur l'étiquette de l'ampoule (après « EXP ») et contrôlez
que l'ampoule contient la dose prescrite par votre médecin.
Etape 1 :
La solution injectable de Signifor est contenue dans
une ampoule autocassable. Le point coloré à la partie
supérieure indique la zone de rupture du col de
l'ampoule. Tapotez l'ampoule avec votre doigt afin de
vous assurer qu'il n'y a pas de liquide dans la partie
supérieure lorsque vous ouvrez l'ampoule.
Etape 2 :
Méthode recommandée : tenez l'ampoule en position
verticale, le point coloré face à vous. Tenez la base de
l'ampoule avec une main. En appuyant vos pouces de
part et d'autre du col de l'ampoule, cassez l'ampoule
au niveau du point de rupture. Une fois l'ampoule
ouverte, placez-la à la verticale sur une surface propre
et plate.
Etape 3 :
Prenez la seringue stérile et fixez-y l'aiguille. S'il vous
a été dit d'utiliser deux aiguilles, vous devez utiliser
pour cette étape l'aiguille émoussée longue et épaisse.
Avant de passer à l'étape 4, nettoyez le site d'injection
avec un tampon imbibé d'alcool.
Etape 5 :
Tenez la seringue dans une main, entre deux doigts,
avec la base du piston sur votre pouce. Tapotez la
seringue avec vos doigts afin de chasser les bulles
d'air. Vérifiez qu'il n'y a pas de bulle d'air dans la
seringue en appuyant sur le piston jusqu'à l'apparition
de la première goutte à l'extrémité de l'aiguille.
Ne laissez pas l'aiguille toucher quoi que ce soit. Vous
êtes désormais prêt pour l'injection.
Etape 6 :
Pincez doucement la peau au site d'injection et, tout en
maintenant l'aiguille à un angle d'approximativement
45 degrés (tel que montré sur l'image), insérez-la dans
le site d'injection.
Tirez légèrement sur le piston pour vérifier que vous
n'avez pas transpercé de vaisseau sanguin. Si vous
voyez du sang dans la seringue, commencez par retirer
l'aiguille de la peau, puis remplacez l'aiguille courte
par une nouvelle et insérez-la dans un autre site
d'injection.
Etape 7 :
Tout en gardant la peau pincée, appuyez lentement à
fond sur le piston jusqu'à ce que toute la solution soit
injectée. En conservant le piston enfoncé, maintenez la
seringue en place pendant 5 secondes.
Etape 9 :
Eliminez immédiatement la seringue et l'aiguille
usagées dans un récipient pour objets pointus ou autre
récipient collecteur rigide fermé. Tout produit non
utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable
Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable
pasiréotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre
pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère
ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Signifor
3.
Comment utiliser Signifor
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Signifor
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Signifor et dans quels cas est-il utilisé
Signifor est un médicament qui contient la substance active pasiréotide. Il est utilisé pour traiter
l'acromégalie chez les patients adultes. Il est également utilisé pour traiter la maladie de Cushing chez
les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas une option ou pour lesquels la chirurgie a
échoué.
Acromégalie
L'acromégalie est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) qui se développe dans l'hypophyse
(glande à la base du cerveau) appelée adénome hypophysaire. L'adénome provoque une production
excessive des hormones qui contrôlent la croissance des tissus, des organes et des os, ce qui entraîne
une augmentation de ceux-ci, en particulier au niveau des mains et des pieds.
Signifor réduit la production de ces hormones, voire même la taille de l'adénome. Par conséquent, il
atténue les symptômes de l'acromégalie, qui comprennent des maux de tête, une transpiration plus
abondante, un engourdissement des mains et des pieds, de la fatigue et des douleurs articulaires.
Maladie de Cushing
La maladie de Cushing est due à une hypertrophie (tumeur bénigne) de l'hypophyse (glande à la base
du cerveau) appelée adénome hypophysaire. Cela provoque une production excessive d'une hormone
appelée hormone corticotrope (ACTH), ce qui à son tour entraîne une production excessive d'une
autre hormone appelée cortisol.
L'organisme humain synthétise naturellement une substance appelée somatostatine, qui inhibe la
production de certaines hormones, dont l'ACTH. Le pasiréotide agit de façon très similaire à la
somatostatine. Signifor peut donc inhiber la production d'ACTH, permettant de contrôler la
production excessive de cortisol et d'améliorer les symptômes de la maladie de Cushing.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Signifor
N'utilisez jamais
Signifor :
-
si vous êtes allergique au pasiréotide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Signifor, si vous avez ou avez déjà eu :
-
un taux de sucre dans le sang anormal, soit trop élevé (comme dans l'hyperglycémie/le diabète)
soit trop faible (hypoglycémie) ;
-
des problèmes cardiaques, tels qu'une crise cardiaque récente, une insuffisance cardiaque
congestive (un type de maladie cardiaque dans laquelle le coeur ne peut pas pomper
suffisamment de sang dans l'ensemble du corps) ou des douleurs thoraciques soudaines et
oppressantes (habituellement ressenties comme une pression, une lourdeur, un resserrement, une
compression ou des douleurs dans la poitrine) ;
-
une anomalie du rythme cardiaque, telle que des battements de coeur irréguliers ou un signal
électrique anormal appelé « allongement de l'intervalle QT » ou « allongement du QT » ;
-
un taux faible de potassium ou de magnésium dans le sang ;
-
des calculs biliaires ;
-
ou si vous prenez des anticoagulants (médicaments utilisés pour diminuer la capacité du sang à
coaguler), votre médecin surveillera vos paramètres de coagulation et pourra adapter votre dose
d'anticoagulants.
Pendant le traitement par Signifor
-
Signifor peut provoquer une augmentation du taux de sucre dans le sang (glycémie).
Votre
médecin décidera peut-être de surveiller votre glycémie et de débuter un traitement
antidiabétique ou de l'adapter.
-
Signifor contrôle la production excessive de cortisol.
Le contrôle peut être trop puissant et vous
pourriez présenter des signes ou symptômes associés à un manque de cortisol, tels que
faiblesse
extrême, fatigue, perte de poids, nausées, vomissements ou hypotension. Dans ce cas, prévenez
immédiatement votre médecin.
-
Signifor peut ralentir le rythme cardiaque. Votre médecin pourra contrôler votre fréquence
cardiaque à l'aide d'un appareil qui mesure l'activité électrique du coeur (ECG, ou
électrocardiogramme). Si vous utilisez un médicament pour traiter une affection cardiaque, il
pourra également être nécessaire que votre médecin adapte sa posologie.
-
votre médecin voudra peut-être aussi contrôler périodiquement votre vésicule biliaire, vos
enzymes hépatiques et vos hormones hypophysaires, qui peuvent être toutes modifiées par ce
médicament.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament compte tenu
de l'absence de données disponibles dans ce groupe d'âge.
Autres médicaments et Signifor
Signifor peut modifier la manière dont certains autres médicaments agissent. Si vous utilisez d'autres
médicaments en même temps que Signifor (y compris des médicaments délivrés sans ordonnance),
votre médecin devra peut-être surveiller votre coeur plus attentivement ou modifier la dose de Signifor
ou des autres médicaments. Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment
utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.
Particulièrement, informez votre médecin si vous utilisez :
-
des médicaments utilisés dans la transplantation d'organe pour réduire l'activité du système
immunitaire (ciclosporine) ;
des médicaments pour traiter les taux de sucre dans le sang qui sont trop élevés (comme dans le
diabète) ou trop faibles (hypoglycémie), tels que :
·
insuline
·
metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide (médicaments antidiabétiques);
-
des médicaments pour traiter les battements cardiaques irréguliers, tels que les médicaments
contenant disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, dofétilide, ibutilide, amiodarone, ou
dronédarone ;
-
des médicaments pour traiter les infections bactériennes (par voie orale : clarithromycine,
moxifloxacine ; par voie injectable : érythromycine, pentamidine) ;
-
des médicaments pour traiter les infections fongiques (kétoconazole, sauf dans les
shampoings) ;
-
des médicaments pour traiter certains troubles psychiatriques (chlorpromazine, thioridazine,
fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone) ;
-
des médicaments pour traiter le rhume des foins et d'autres allergies (terfénadine, astémizole,
mizolastine) ;
-
des médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement du paludisme (chloroquine,
halofantrine, luméfantrine) ;
-
des médicaments pour contrôler la pression artérielle, tels que :
·
bêtabloquants (métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol)
·
inhibiteurs calciques (bépridil, vérapamil, diltiazem)
·
inhibiteurs de la cholinestérase (rivastigmine, physostigmine) ;
-
des médicaments pour contrôler l'équilibre des électrolytes (potassium, magnésium) dans votre
corps.
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser tout médicament.
-
Signifor ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Si vous
êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une grossesse, demandez
conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
-
Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament, car on ne
sait pas si Signifor passe dans le lait maternel humain.
-
Si vous avez des relations sexuelles, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace
pendant le traitement. Demandez conseil à votre médecin quant à la necessité d'une
contraception avant de prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Signifor peut avoir un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
car certains effets indésirables que vous pouvez ressentir en utilisant Signifor, tels que les maux de
tête, des vertiges et la fatigue peuvent réduire votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Informations importantes concernant certains composants de Signifor
Signifor contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Signifor
Ce médicament vous sera administré par un professionnel de santé expérimenté.
Dose de Signifor à utiliser
Acromégalie
La dose de départ recommandée de Signifor dans l'acromégalie est de 40 mg toutes les 4 semaines.
Après avoir commencé le traitement, votre médecin peut réévaluer votre dose. Cela peut nécessiter la
mesure du taux d'hormone de croissance ainsi que d'autres hormones dans votre sang. Selon les
résultats et votre état de santé, il peut être nécessaire de réduire ou d'augmenter la dose de Signifor
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être sévères. Informez immédiatement votre médecin si vous
ressentez un des effets suivants :
Très fréquent (peuvent toucher plus d'une personne sur 10)
-
Taux élevé de sucre dans le sang, pouvant se manifester par une soif excessive, des urines
abondantes, une augmentation de l'appétit avec perte de poids, une fatigue, des nausées, des
vomissements, des douleurs abdominales.
-
Calculs biliaires ou complications associées, pouvant se manifester par de la fièvre, des frissons,
un jaunissement de la peau/des yeux, une douleur subite dans le dos ou dans le côté droit de
l'abdomen.
Fréquent (peuvent toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
-
Taux faible de cortisol, pouvant se manifester par une faiblesse extrême, une fatigue, une perte
de poids, des nausées, des vomissements et une hypotension.
-
Rythme cardiaque lent.
-
Allongement de l'intervalle QT (signal électrique anormal dans votre coeur, qui peut être
observé lors d'examens)
Problèmes d'écoulement de la bile (cholestase), pouvant se manifester par un jaunissement de la
peau, des urines foncées, des selles pâles et des démangeaisons.
-
Inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite).
Les autres effets indésirables de Signifor sont :
Très fréquent (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
-
Diarrhée
-
Nausées
-
Douleur abdominale
-
Fatigue
Fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 10)
-
Fatigue, peau pâle (signes d'un faible taux de globules rouges)
-
Perte d'appétit
-
Maux de tête
-
Ballonnements
-
Vomissements
-
Vertiges
-
Douleur, gêne, démangeaisons et gonflement au site d'injection
-
Modification des résultats des tests de la fonction hépatique
-
Anomalies des tests sanguins (signe d'un taux élevé de créatine phosphokinase, d'hémoglobine
glyquée ou de lipase dans le sang)
-
Chute de cheveux
Peu fréquent (peuvent affecter jusqu'à 1 patient sur 100)
-
Modification des tests sanguins de la fonction pancréatique (amylase)
-
Anomalies des paramètres de la coagulation sanguine
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
-
Augmentation des taux de corps cétoniques (un groupe de substances produites dans le foie)
dans vos urines ou votre sang (acidocétose diabétique) qui est une complication de
l'augmentation du taux de sucre dans votre sang, pouvant se manifester par une haleine fruitée,
des difficultés à respirer et une confusion.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou
votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Signifor
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, le flacon et la
seringue préremplie après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce
mois.
-
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
-
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Signifor
-
La substance active est le pasiréotide.
Signifor 10 mg : chaque flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 20 mg : chaque flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 30 mg : chaque flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 40 mg : chaque flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
Signifor 60 mg : chaque flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de
pasiréotide).
-
Les autres composants sont :
-
Dans la poudre : poly(D,L-lactide-co-glycolide) (50-60:40.50), poly(D,L-lactide-co-
glycolide) (50:50).
-
Dans le solvant : carmellose sodique, mannitol, poloxamer 188, eau pour préparations
injectables.
Comment se présente Signifor et contenu de l'emballage extérieur
La poudre de Signifor est une poudre légèrement jaunâtre à jaunâtre contenue dans un flacon. Le
solvant est une solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune contenue dans une
seringue préremplie.
Signifor 10 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 10 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 20 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 20 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 30 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 30 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 40 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 40 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Signifor 60 mg se présente en boîtes unitaires contenant un flacon de poudre de 60 mg de pasiréotide
et une seringue préremplie de 2 ml de solvant.
Chaque boîte unitaire contient le flacon et la seringue préremplie en plaquette avec un adaptateur pour
flacon et une aiguille à injection munie d'un dispositif de sécurité.
Signifor 40 mg et Signifor 60 mg se présentent également en conditionnements multiples contenant
3 boîtes intermédiaires.
Toutes les présentations ou tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
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Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
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België/Belgique/Belgien
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: +30 210 6773822
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Portugal
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Francúzsko
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Tel: +44 (0)1491 414333
Zviedrija
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
MODE D'EMPLOI DE SIGNIFOR POUDRE ET SOLVANT POUR SUSPENSION
INJECTABLE
POUR INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE UNIQUEMENT.
ATTENTION :
La reconstitution de Signifor comporte deux étapes critiques.
Le non-respect de ces étapes
pourrait entraîner une mauvaise administration de l'injection.
·
Le kit d'injection doit être amené à température ambiante. Retirez le kit d'injection du
réfrigérateur et laissez-le à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la
reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
·
Après avoir ajouté le solvant,
agitez modérément le flacon pendant au moins 30 secondes
jusqu'à la formation d'une suspension uniforme.
Sont inclus dans le kit d'injection :
a
Un flacon contenant la poudre
b
Une seringue préremplie contenant le solvant
c
Un adaptateur pour flacon pour la reconstitution du médicament
d
Une aiguille à injection sécurisée (20G x 1,5)
Suivez scrupuleusement les instructions ci-dessous pour reconstituer correctement Signifor poudre et
solvant pour suspension injectable avant de procéder à l'injection intramusculaire profonde.
La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.
Signifor doit être administré uniquement par un professionnel de santé expérimenté.
30
avant de commencer le processus de
reconstitution. Laissez le kit à température
ambiante pendant au moins 30 minutes avant
min
la reconstitution, mais pas plus de 24 heures.
Remarque : si le kit d'injection n'est pas utilisé
dans les 24 heures, il peut être remis au
réfrigérateur.
Étape 2
Retirez le capuchon en plastique du flacon et
nettoyez le bouchon en caoutchouc de ce dernier
avec un tampon imbibé d'alcool.
Enlevez l'opercule de l'emballage contenant
l'adaptateur pour flacon, mais ne retirez PAS
l'adaptateur de son emballage.
En tenant l'adaptateur par l'emballage, placez
l'adaptateur pour flacon sur le haut du flacon et
enfoncez-le au maximum jusqu'à ce qu'il se mette
en place et qu'un « clic » se fasse entendre.
Retirez l'emballage de l'adaptateur pour flacon en
le soulevant bien droit comme indiqué.
Poussez lentement le piston à fond pour transférer
la totalité du solvant dans le flacon.
Étape 4
ATTENTION : maintenez le piston enfoncé et
agitez le flacon
modérément pendant au moins
30 secondes jusqu'à ce que la poudre soit
complètement mise en suspension.
Agiter de
nouveau modérément pendant 30 secondes si
la poudre n'est pas complètement mise en
suspension.
Étape 5
Retournez la seringue et le flacon, tirez
lentement sur le piston et aspirez tout le contenu
du flacon dans la seringue.
Dévissez la seringue de l'adaptateur pour flacon.
Étape 6
Vissez l'aiguille à injection sécurisée sur la
seringue.
Enlevez l'embout protecteur de l'aiguille en tirant
bien droit. Pour éviter la sédimentation, vous
pouvez agiter doucement la seringue afin de
conserver une suspension uniforme. Tapotez
doucement la seringue pour éliminer les bulles
d'air éventuellement présentes et expulsez-les de
la seringue. La suspension reconstituée de
Signifor est maintenant prête pour une
administration
immédiate.
Étape 7
Signifor doit être administré par injection
intramusculaire profonde uniquement.
Nettoyez le site d'injection avec un tampon
imbibé d'alcool.
Insérez entièrement l'aiguille dans le muscle
Angle à
fessier gauche ou droit à un angle de 90 degrés.
Tirez doucement sur le piston pour vérifier
qu'aucun vaisseau sanguin n'a été atteint
(changez de site d'injection si un vaisseau
sanguin a été atteint).
Appuyez lentement sur le piston jusqu'à ce que la
Sites d'injection
seringue soit vide. Retirez l'aiguille du site
d'injection et activez le dispositif de sécurité
(comme indiqué dans l'étape 8).
Étape 8
Activez le dispositif de sécurité pour recouvrir
l'aiguille de l'une des deux manières indiquées :
-
soit en appuyant la partie articulée du
dispositif de sécurité contre une surface
dure (figure A),
-
soit en poussant la charnière vers l'avant
avec votre doigt (figure B).
Un « clic » sonore confirme le verrouillage du
dispositif.
Jetez immédiatement la seringue dans un
récipient pour déchets piquants coupants ou
tranchants.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS