Segluromet 7,5 mg - 850 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
mg/850 mg, comprimés pelliculés
mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
mg/850 mg, comprimés pelliculés
mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 2,5
Segluromet 2,5
Segluromet 7,5
Segluromet 7,5
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 7,5
mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé beige, ovale, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 2,5/850 » gravée sur une
face et lisse sur
l’autre face.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, ovale, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 2,5/1 000 » gravée sur
une face et lisse sur l’autre face.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé marron foncé, ovale, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 7,5/850 » gravée
sur une face et lisse sur l’autre face.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rouge, ovale, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 7,5/1 000 » gravée
sur une face et lisse sur l’autre face.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Segluromet est indiqué dans le traitement des adultes avec un diabète de type 2, en complément du
régime alimentaire et de l'exercice physique :
•
•
•
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
en association à d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients
insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments
chez les patients déjà traités par l’association d’ertugliflozine et de metformine sous forme de
comprimés séparés.
Pour les résultats des études se rapportant aux associations de traitements, aux effets sur le contrôle de
la glycémie, aux événements cardiovasculaires et aux populations étudiées, voir rubriques 4.4, 4.5 et
5.1.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée est d'un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au
patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sur la base de la
dose journalière recommandée de 5 mg ou 15 mg
d’ertugliflozine, sans dépasser la dose journalière
maximale recommandée de metformine.
Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger ce paramètre
avant d’instaurer le traitement par Segluromet (voir rubrique
4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Les patients ne
doivent pas prendre une double dose de Segluromet en même temps.
Adultes dont la fonction rénale est normale (débit de filtration glomérulaire [DFG]
≥
90 mL/min)
Pour les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule soit en association à d'autres
médicaments pour le traitement du diabète)
La dose initiale recommandée de Segluromet doit apporter 2,5 mg
d’ertugliflozine deux fois par jour
(dose journalière de 5 mg) et une dose de metformine similaire à celle précédemment reçue. Chez les
patients tolérant une dose journalière totale de 5 mg
d’ertugliflozine, celle
-ci peut être augmentée à
15 mg
d’ertuglif
lozine par jour au total si le contrôle glycémique est insuffisant.
Pour les patients précédemment traités par des comprimés séparés d’
ertuglif
lozine et de metf
ormine
Les patients passant de comprimés séparés d’ertugliflozine (dose journalière totale de
5 mg ou 15 mg)
et de metformine à Segluromet doivent recevoir les mêmes doses journalières d’ertugliflozine et de
metformine que celles précédemment reçues ou la dose de metformine appropriée la plus proche
d’un
point de vue thérapeutique.
Lorsque Segluro
met est utilisé en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d’insuline,
plus faible
d'insuline ou du sécrétagogue d’insuline peut être requise pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
une dose
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque
3
de progresser encore et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment,
par exemple tous les 3 à 6 mois.
L’
initiation de ce médicament
n’est pas recommandée chez
les patients ayant un DFG < 45 mL/min
(voir rubrique 4.4).
L’efficacité glycémique de l’ertuglifozine étant réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale
modérée et probablement absente chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, si un contrôle
glycémique supplémentaire est nécessaire, l'ajout d'autres agents anti hyperglycémiants doit être
envisagé (voir rubrique 4.4).
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’acidose lactique (voir rubrique
4.4)
doive
nt être évalués avant d’envisager l’initiation d’un traitement par la metformine chez des patients
ayant un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Segluromet n'est disponible, les composants individuels doivent être
utilisés à la place de l’associat
ion fixe.
DFG en mL/min
60-89
Metformine
La dose journalière maximale est de
3 000 mg.
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
Ertugliflozine
La dose journalière maximale est
de 15 mg.
Initier avec 5 mg.
Augmenter à 15 mg si nécessaire
pour le contrôle glycémique.
La dose journalière maximale est
de 15 mg.
Initier avec 5 mg.
Augmenter à 15 mg si nécessaire
pour le contrôle glycémique.
45-59
La dose journalière maximale est de
2 000 mg.
La dose d’initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
1 000 mg.
L’
initiation est
déconseillée.
La dose d’initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
< 30
Le metformine est contre-indiquée.
Administration déconseillée.
Insuffisance hépatique
Segluromet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Sujets âgés (≥
65 ans)
Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Des
anomalies de la fonction rénale pouvant survenir après l’
initiation
de l’ertugliflozine, et la metformine
étant éliminée en grande partie par le rein, Segluromet doit être utilisé avec prudence chez les patients
âgés. La fonction rénale devra être surveillée régulièrement pour aider à prévenir une acidose lactique
associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubrique 4.4). La fonction rénale et
le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de Segluromet chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Segluromet doit être pris par voie orale deux fois par jour au cours des repas afin de diminuer les
effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. En cas de difficultés de déglutition, le
comprimé peut être coupé ou écrasé car il s'agit d'une forme galénique à libération immédiate.
4.3
-
-
-
-
-
Contre-indications
H
ypersensibilité aux substances actives
ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1 ;
tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose
diabétique) ;
-
-
-
pré-coma diabétique ;
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min), insuffisance rénale terminale (IRT), ou dialyse
(voir rubrique 4.4) ;
affection aiguë susceptible d’altérer la fonction rénale, telle que
:
-
déshydratation,
-
infection sévère,
-
choc ;
maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
-
infarctus du myocarde récent,
-
choc ;
insuffisance hépatique ;
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Générales
Segluromet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d’une
dégradation aiguë de la fonction rénale,
d’une
maladie cardio-respiratoire ou
d’une septicémie
.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de désh
ydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose
lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(> 5
mmol/L) ainsi qu’une
augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
5
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. Segluromet doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie
et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48
heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Insuffisance rénale
L'efficacité de l’ertugliflozine
pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale, et
l’efficacité
glycémique est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement
absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Segluromet ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFG < 45 mL/min. Segluromet doit
être arrêté si le DFG reste de façon persistante < 45 mL/min.
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
Un suivi plus fréquent de la fonction rénale est recommandé chez les patients ayant un DFG
< 60 mL/min. La metformine est contre-indiquée chez les patients ayant un DFG < 30 mL/min et doit
être temporairement interrompue dans les situations pouvant altérer la fonction rénale (voir
rubrique 4.3).
Intervention chirurgicale
Segluromet doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale en cas d’anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à
condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Hypotension/Déplétion volémique
L’ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire. Par
conséquent, une hypotension symptomatique peut se produire
après l’initiation de Segluromet (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFGe
< 60 mL/min/1,73 m
2
ou ClCr < 60 mL/min
), les patients âgés (≥
65 ans), les patients sous diurétiques
ou les patients sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d'hypotension
. Avant d’initier le
traitement par Segluromet, le statut volémique doit être évalué et corrigé si nécessaire. Surveiller
l'apparition de signes et symptômes après l’initiation du trait
ement.
En raison de son mécanisme d’action, l’ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux
de créatinine sérique et réduit le DFGe. Les augmentations de la créatinine sérique et les diminutions
du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir
rubrique 4.8).
En cas d
’affection
intercurrente pouvant entraîner une perte hydrique (par exemple, maladie gastro-
intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la
pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et du bilan électrolytique est
recommandée chez les patients recevant de l’ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement
par Segluromet doit être envisagée jusqu’à c
orrection de la perte hydrique.
Acidocétose diabétique
De rares cas d’acidocétose diabétique,
dont
des cas mettant en jeu le pronostic vital ou d’issue fatale,
ont été rapportés dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par
des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), incluant
l’ertugliflozine.
Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation
modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas
si l’
acidocétose
diabétique est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées
d’ertugliflozine
.
Le risque d’acidocétose diabétique doit être
envisagé en cas de survenue de symptômes non
spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à
6
respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut
immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment du niveau de la
glycémie.
En cas de suspicion ou de diagnostic d
’
acidocétose diabétique, le traitement par Segluromet doit être
immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préfé
ré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine)
. Le traitement par Segluromet ne peut être repris
que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une
stabilisation de l’état du patient.
Avant d’initier Segluromet, il faut tenir compte des
facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose
dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d’
acidocétose diabétique incluent les patients avec une
faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 avec un
taux bas de peptides C, les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec
un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire
réduite ou à
une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les
patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d’une affection médicale aiguë, d’une
intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les
inhibiteurs du SGLT2
doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d’un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d’acidocétose
diabétique sous traitement par inhibiteur du SGLT2 n’est pas recommandée sau
f si un autre facteur
déclenchant est clairement identifié et corrigé.
La tolérance et l’efficacité
de Segluromet chez les patients présentant un diabète de type
1 n’ont pas
été établies et Segluromet ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1.
Des données limitées provenant d’essais cliniques suggèrent que l’acidocétose diabétique apparait
fréquemment quand les patients avec un diabète de type 1 sont traités par inhibiteurs du SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
Dans une étude sur les effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV (eValuation of
ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), une étude chez des patients atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie, des amputations non
traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) ont été rapportées avec une incidence
de 2,0% (0,57 sujets avec
l’
événement pour 100 patients-années), 2,1% (0,60 sujets avec
l’
événement
pour 100 patients-années) et 1,6% (0,47 sujets avec
l’
événement pour 100 patients-années) pour les
groupes ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Les taux d'événements d'amputations des
membres inférieurs étaient de 0,75 et 0,96 versus 0,74 événements pour 100 patients-années pour
l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg versus placebo, respectivement. Une augmentation des
cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études
cliniques à long terme dans le diabète de type 2 avec des inhibiteurs du SGLT2. On ne sait pas s'il
s'agit d'un effet de classe. Il est important de conseiller les patients diabétiques sur les soins préventifs
courants du pied.
Hypoglycémie liée à l’utilisation concomitante d’insuline ou de sécrétagogues d’insuline
L’ertugliflozine peut augmenter le risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est utilisée en association avec
l’insuline et/ou un sécrétagogue d’insuline
, qui sont connus pour induire des hypoglycémies (voir
rubrique 4.8).
Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou de sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire
pour minimiser le risque d’hypoglycémie lorsque ces médicaments sont utilisés en association
avec
Segluromet (voir rubriques 4.2 et 4.5).
7
Mycoses génitales
L’ertugliflozine augmente le risque de mycoses génitales. Dans les essais avec des inhibiteurs du
SGLT2, les patients ayant des antécédents de mycoses génitales et les hommes non circoncis étaient
plus susceptibles de développer des mycoses génitales (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être
surveillés et traités de façon appropriée.
Infections des voies urinaires
L'excrétion urinaire du glucose peut être associée à un risque accru d'infections des voies urinaires
(voir rubrique 4.8)
. L'interruption temporaire d’ertugliflozin
e doit être envisagée
lors d’un traitement
pour pyélonéphrite ou urosepsis.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes
tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème
ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Segluromet doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Patients âgés
Les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de déplétion volémique et d'insuffisance rénale.
Les patients de 65 ans et plus, traités par l
’
ertugliflozine,
avaient une
incidence plus élevée d
’
effets
indésirables liés à une déplétion volémique que les patients plus jeunes.
Le risque d’acidose lactiqu
e
associée à la metformine augmente avec l’âge car les patients âgés sont plus susceptibles de présenter
une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Dans une étude sur les
effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV, la sécurité et l'efficacité étaient similaires pour les
patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients de moins de 65 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).
La fonction rénale des patients âgés doit être évaluée plus fréquemment.
Insuffisance cardiaque
L
’ertugliflozine n’a fait l’objet d’aucune étude clinique chez
les patients de classe IV selon la
classification de la New York Heart Association (NYHA).
Analyses d’urine
En raison du mécanisme d’action de l’ertugliflozine, les tests de détection du gl
ucose dans les urines
seront positifs chez les patients prenant Segluromet
. D’autres méthodes doivent être utilisées pour
surveiller le contrôle glycémique.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Le suivi du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-
AG n’est pas recommandé car les taux de
1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par
des inhibiteurs du SGLT2. D’autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôl
e
glycémique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
8
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interactions
médicamenteuses pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Segluromet ;
cependant, des études de ce type ont été menées avec chacune des substances actives de Segluromet, à
savoir l’ertugliflozine et la metformine.
Ertugliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l’effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d’hypotension (voir rubrique
4.4).
Insuline et sécrétagogues d’
insuline
L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent induire
une hypoglycémie. L’ertugliflozine peut augmenter le risque d’hypoglycémie lorsqu’elle est utilisée
en association avec l’insuline et/ou des sécrétagogues d’insuline. Ainsi, une dose plus faible d’insuline
ou de sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Segluromet (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Ef ets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ertuglif
f
lozine
Le métabolisme
par l’UGT1A9 et l’UGT2B7
est le principal mécanisme de clairance de
l’ertugliflozine.
Des études d’interactions menées chez des sujets sains selon
un schéma à dose unique suggèrent que la
pharmacocinétique de l’ertugliflozine n’est pas modifiée par la sitagliptine, la metformine, le
glimépiride ou la simvastatine.
L’administration de rifampicine (inducteur de l’UGT et du CYP) à doses multiples diminue l’ASC et
la C
max
de l’ertugliflozine respectivement de 39
% et 15%
. Cette baisse de l’exposition n’est pas
considérée comme cliniquement pertinente et par conséquent aucune adaptation posologique n’est
recommandée. Aucun effet cliniquement pertinent
n’est attendu lors de l’utilisation avec d’autres
inducteurs (par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
L'impact des inhibiteurs de l'UGT sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'a pas été étudié
cliniquement, toutefois
l’
augmentation potentielle de l'exposition à l'ertugliflozine due à l'inhibition de
l'UGT
n’est pas considérée comme
cliniquement pertinente.
Ef ets de l’
f
ertuglif
lozine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les études d’interactions menées chez des sujets sains volontaires suggèrent que l’ertugliflozine n’a
pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, de la metformine et du
glimépiride.
L’administration concomitante de simvastatine et d’ertugliflozine a entraîné des augmentations
respectives de 24% et 19%
de l’ASC et de la C
max
de la simvastatine, et de 30% et 16%
de l’ASC et
de
la C
max
de la simvastatine acide. Le mécanisme de ces faibles augmentations de la simvastatine et de la
simvastatine acide
n’
est pas connu et n'est pas causé par l'inhibition de l'OATP par l'ertugliflozine. Ces
augmentations ne sont pas considérées cliniquement significatives.
9
Metformine
Associations déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose
lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
Segluromet doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être repris qu’après
un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des
précautions d’
emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques
de l'anse. Lors de l’introduction
ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Transporteurs de cations organiques (OCT)
La metformine est un substrat des deux transporteurs OCT1 et OCT2.
Co-administration de la metformine avec
Les inhibiteurs de l'OCT1 (tels que le vérapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine.
Les inducteurs de l'OCT1 (tels que la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-
intestinale et l'efficacité de la metformine.
Les inhibiteurs de l'OCT2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime,
le vandétanib et l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et
entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.
Les inhibiteurs de l'OCT1 et de l'OCT2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer
l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.
La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale,
lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de
la metformine peut augmenter. Si nécessaire, un ajustement posologique de la metformine peut être
envisagé car les inhibiteurs/inducteurs d'OCT peuvent altérer l'efficacité de la metformine.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d
’informer
les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de
l’antihyperglycémiant
doit être adaptée pendant le traitement par
l’autre
médicament et après son arrêt.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
y a pas de données sur l
’
utilisation de Segluromet chez les femmes enceintes.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes
n’est
pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la
metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la
mise bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Les données relatives à l'utilisation de l’ertugliflozine chez l
es femmes enceintes sont limitées. Sur la
base des résultats d
’études chez l’animal, l’ertugliflozine peut affecter le développement et la
maturation du système rénal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Segluromet ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse.
10
Allaitement
Aucune donnée n’est disponible concernant la présence d’ertugliflozine dans le lait maternel et ses
effets sur le nourrisson allaité ou sur la lactation. La metformine est présente dans le lait maternel
humain. L’ertugliflozine et la metformine sont présentes dans le lait des rates allaitantes.
L'ertugliflozine a provoqué des effets sur la progéniture des rates ayant allaité.
Des effets à
médiation pharmacologique ont été observés chez de jeunes rats traités par l’ertugliflozine
(voir rubrique
5.3). Dans la mesure où la maturation rénale chez l’homme
débute
in utero
et se
poursuit au cours des 2 premières années de vie, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut
être exclu
en cas d’exposition
par le biais
de l’allaitement
. Segluromet ne doit pas être utilisé au cours
de l'allaitement.
Fertilité
L’effet de Segluromet sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Aucun effe
t de
l’ertugliflozine ou de la metformine sur la fertilité n’a été observé lors des études chez l’animal (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Segluromet n’a
pas
d’effet ou qu’un effet
négligeable,
sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation
conjointe de Segluromet avec l’insuline ou un sécrétagogue d’insuline et du risque accru d’effe
ts
indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges posturaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et
4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ertugliflozine et metformine
La tolérance de l’administration concomitante d’ertuglifl
ozine et de metformine a été évaluée chez
1 083 patients diabétiques de type 2 traités pendant 26 semaines dans un ensemble de deux essais
contrôlés
versus
placebo : ajout
de l’ertugliflozine
à la metformine et ajout
de l’ertugliflozine
à la
sitagliptine et à la metformine (voir rubrique
5.1). L’incidence de survenue et les types d’effets
indésirables observés dans ces deux essais étaient similaires à ceux observés avec l’ertugliflozine.
Aucun effet indésirable supplémentaire n’a été identifié dans cet ense
mble de deux essais contrôlés
versus
placebo incluant la metformine par rapport aux trois études de l’ertugliflozine contrôlées contre
placebo (voir ci-dessous).
Ertugliflozine
La sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine ont été évaluées dans 7 études contrôlées contre placebo
ou comparateur actif chez un total de 3 409 patients atteints de diabète de type 2 traités par
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg. De plus, la sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine chez des patients
atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie ont été
évaluées dans VERTIS CV (voir rubrique 5.1) chez un total de 5 493 patients traités par ertugliflozine
5 mg ou 15 mg et une durée moyenne d'exposition de 2,9 ans.
Ensemble des essais contrôlés versus placebo
L'évaluation de la tolérance a été principalement
réalisée à partir d’un ensemble de trois essais de
26 semaines contrôlés
versus
placebo. L’ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l’un des
essais et en rajout dans les deux autres (voir rubrique
5.1). Ces données reflètent l’exposition de
1 029
patients à l’ertugliflozine sur une durée moyenne d’approximativement 25
semaines. Les
patients ont reçu l’ertugliflozine 5
mg (N = 519) ou 15 mg (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois
par jour.
11
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre du programme clinique étaient les
mycoses vulvovaginales et
d’
autres mycoses génitales de la femme. Une acidocétose diabétique grave
est survenue dans de rares cas. Voir le paragraphe « Description de certains effets indésirables » pour
les fréquences de survenue et se reporter à la rubrique 4.4.
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables repertoriés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes
d’organes (SOC).
Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100 à
<
1/10), peu fréquent (≥
1/1 000 à <
1/100), rare (≥
1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables issus d'essais cliniques contrôlés contre placebo et comparateur
actif et de l'expérience post-commercialisation
Classe de système d’organes
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
Mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de la
femme*
,†,1
Infections des voies urinaires
†
,1
Balanite à Candida et autres mycoses génitales de
Fréquent
Fréquence indéterminée
l’homme*
,†,1
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)*
Hypoglycémie*
,†,1
Acidocétose diabétique*
,†,1
Acidose lactique*
,2
, carence en vitamine B
12
‡,2
Perturbation du goût
2
Déplétion volémique*
,†,1
Symptômes gastro-intestinaux
§,2
Tests hépatiques anormaux
2
, hépatite
2
Érythème
2
, prurit
2
, urticaire
2
Augmentation des mictions
‡,1
Dysurie
1
, créatinine sanguine augmentée/débit de filtration
glomérulaire diminué
†,1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Rare
Très rare
Affections du système nerveux
Fréquent
Affections vasculaires
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Prurit vulvovaginal
1
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Soif
#,1
Investigations
12
Fréquent
1
2
Lipides sériques modifiés
Þ,1
, hémoglobine augmentée
ß,1
,
urée sanguine augmentée
à,1
Effets indésirables avec l’ertugliflozine.
Effets indésirables avec la metformine.
* Voir rubrique 4.4.
†
Voir les sous-rubriques ci-
après pour plus d’info
rmations.
‡
Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l’absorption de la vitamine B12 qui peut,
dans de très rares cas, entraîner une carence en vitamine B12 cliniquement significative (anémie mégaloblastique par
exemple).
Des symptômes gastro-
intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit
surviennent le plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
Incluant : pollakiurie, impériosité mictionnelle, polyurie, volume urinaire augmenté et nycturie.
Incluant : soif et polydipsie.
Les variations moyennes en
pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg
versus
placebo
étaient respectivement : LDL-C 5,8% et 8,4%
versus
3,2% ; cholestérol total 2,8% et 5,7%
versus
1,1% ; toutefois, elles
étaient de 6,2% et 7,6%
versus
1,9% pour le HDL-C. Pour les triglycérides, les variations médianes en pourcentage par
rapport à la valeur initiale pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg
versus
placebo étaient respectivement de -3,9% et -1,7%
versus
4,5%.
La proportion de sujets ayant au moins une augmentation de l'hémoglobine > 2,0 g/dL était plus élevée dans les groupes
ertugliflozine 5 mg et 15 mg (4,7% et 4,1%, respectivement) par rapport au groupe placebo (0,6%).
La proportion de sujets présentant une augmentation d
’urée sanguine ≥
50% et une valeur > LSN (limite supérieure à la
normale) était numériquement plus élevée dans le groupe ertugliflozine 5 mg et plus élevée dans le groupe 15 mg (7,9% et
9,8%, respectivement) par rapport au groupe placebo (5,1%).
§
¶
#
Þ
ß
à
Description de certains effets indésirables
Déplétion volémique (ertugliflozine)
L’ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et entraîner
des effets indésirables liés à la déplétion volémique. Dans l’ensemble des études contrôlées
versus
placebo, l’incidence de survenue des événements indés
irables liés à une déplétion volémique
(déshydratation, étourdissements posturaux, pré-syncope, syncope, hypotension et hypotension
orthostatique) était faible (< 2%
)
et n’était pas particulièrement différente entre les groupes
ertugliflozine et placebo. Dans les analyses en sous-
groupe de l’ensemble plus vaste des études de
Phase 3
, l’incidence de survenue des déplétions volémiques était plus élevée chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
, les patients âgés de ≥
65 ans et les patients sous diurétiques du groupe
ertugliflozine que dans le groupe comparateur (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m
2
,
l’incidence était de 5,1
%, 2,6% et 0,5% respectivement pour
l’ertugliflozine 5
mg
, l’ertugliflozine 15
mg et le comparateur ; chez les patients ayant un DFGe entre
45 et < 60 mL/min/1,73 m
2
, elle était respectivement de 6,4%, 3,7% et 0%.
Hypoglycémie (ertugliflozine)
Dans le groupe des études contrôlées versus placebo, l'incidence des hypoglycémies documentées a été
augmentée pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) par rapport au placebo (2,9%). Dans
cette population, l’incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4
% dans chaque groupe. Lorsque
l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie, l'incidence des événements hypoglycémiques dans les
groupes recevant l'ertugliflozine était de 2,6% dans les deux groupes et de 0,7% dans le groupe
placebo. En ajout à la metformine, l'incidence des événements hypoglycémiques était de 7,2% dans le
groupe ertugliflozine 5 mg, de 7,8% dans le groupe ertugliflozine 15 mg et de 4,3% dans le groupe
placebo.
Lorsque l’ertugliflozine était rajoutée à la metformine et comparée à un sulfamide hypoglycémiant,
l’incidence des hypoglycémies était
plus élevée avec le
sulfamide hypoglycémiant
(27%
) qu’avec
l’ertugliflozine (5,6
% et 8,2%
pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg, respectivement).
Dans les sous-études de VERTIS CV, lorsque l'ertugliflozine était ajoutée à l'insuline avec ou sans
metformine, les incidences d'hypoglycémie documentée étaient de 39,4%, 38,9% et 37,5%
respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque l'ertugliflozine
était ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences d'hypoglycémie étaient de 7,3%, 9,3% et
4,2 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque
l'ertugliflozine était ajoutée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences
13
d'hypoglycémie étaient de 20,0%, 26,5% et 14,5% respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo
.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée recevant de l’insul
ine, un sulfamide
hypoglycémiant
ou du méglitinide en traitement de fond, les taux d’hypoglycémies documentées
étaient de 36%, 27% et 36%
respectivement pour l’ertugliflozine 5
mg
, l’ertugliflozine 15
mg et le
placebo (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).
Acidocétose diabétique (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, une acidocétose a été identifiée chez 19 (0,3%) patients traités par ertugliflozine et
chez 2 (0,1%) patients traités par placebo. Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de
développement
de l’ertugliflozine, une acidocétose a été identifiée chez 3
patients (0,1%) traités par
l’ertugliflozine et 0,0
% des patients traités par le comparateur (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la créatinine sérique/Diminution du débit de filtration glomérulaire et événements
liés au système rénal (ertugliflozine)
Les augmentations du taux moyen de créatinine et les diminutions du DFGe moyen observées en
début de traitement chez les patients recevant l’ertugliflozine étaient généralement transitoires en c
as
de poursuite du traitement. L
es patients avec une insuffisance rénale modérée à l’inclusion
présentaient des variations moyennes plus importantes sans retour aux valeurs initiales à la
semaine 26
; ces variations étaient réversibles après l’arrêt du tra
itement.
Dans VERTIS CV, le traitement par l'ertugliflozine a été associé à une diminution initiale du DFGe
moyen (à la semaine 6 : -2,7, -3,8 et -0,4 mL/min/1,73 m
2
dans les groupes ertugliflozine 5 mg,
ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement) suivi d'un retour aux valeurs initiales. Jusqu'à la
semaine 260, la poursuite du traitement par l'ertugliflozine a été associée à une diminution plus lente
du DFGe par rapport au placebo.
Dans VERTIS CV, les incidences des effets indésirables d'origine rénale (par exemple, lésion rénale
aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle) étaient de 4,2%, 4,3% et 4,7% chez
les patients traités respectivement par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo dans la
population globale, et étaient de 9,7%, 10,0% et 10,2% chez les patients traités respectivement par
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo pour les patients avec un DFGe de 30 à moins de
60 mL/min/1,73 m
2
.
Mycoses génitales (ertugliflozine)
Dans l’ensemble des trois essais cliniques
contrôlés
versus
placebo, les mycoses génitales de la femme
(par ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvo-
vaginale, mycose vulvo-vaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12% et
3,0% des patientes traitées par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Chez la femme, le
traitement a été arrêté en raison d’une mycose génitale chez respectivement 0
,6% et 0% des femmes
traitées par ertugliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).
Dans le même ensemble, les mycoses génitales chez l’homme (par ex. balanite à Candida,
balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient de 3,7%, 4,2%, et 0,4%
respectivement chez les patients traités par l’ertugliflozine 5
mg
, l’ertugliflozine 15
mg et le placebo.
Les mycoses génitales de l’homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. Chez
l’homme, le traitement a été arrêté en raison d’une mycose génitale chez 0,2
% et 0% des hommes
traités par l’ertugliflozine et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté
et une circoncision a parfois été effectuée (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires (ertuglifozine)
Dans VERTIS CV, des infections des voies urinaires sont survenues chez 12,2%, 12,0% et 10,2% des
patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Les incidences
des infections urinaires graves étaient de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo, respectivement.
14
Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de développement de l'ertugliflozine, les
incidences des infections des voies urinaires étaient de 4,0% et 4,1% pour les groupes ertugliflozine 5
mg et 15 mg et de 3,9% pour le placebo. La plupart des événements étaient légers ou modérés, et
aucun cas grave n'a été déclaré.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage de Segluromet, les mesures habituelles
seront mises en œuvre
(par exemple
élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en
route d'un traitement symptomatique
) en fonction de l’état clinique du patient
.
Ertugliflozine
L’ertugliflozine n’a pas fait preuve de toxicité chez les sujets s
ains à des doses orales uniques allant
jusqu’à 300
mg
et des doses multiples allant jusqu’à 100
mg par jour pendant 2 semaines. Aucun signe
ou symptôme aigu potentiel de surdosage n’a été identifié. L’élimination de l’ertugliflozine par
hémodialyse n’a pas
été étudiée.
Metformine
Des cas de surdosage de chlorhydrate de metformine se sont produits, y compris l’ingestion de
quantités supérieures à 50 g. Une hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais le lien
de causalité avec le chlorhydrate
de metformine n’a pas été établie. Une acidose lactique a été
rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine (voir rubrique
4.4). L’acidose
lactique est une urgence médicale et doit être traitée
à l’hôpital. La metformine est dialysable ave
c une
clairance allant jusqu’à 170
mL/min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, une
hémodialyse peut être utile pour éliminer le médicament accumulé chez les patients pour lesquels un
surdosage de metformine est suspecté.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments
hypoglycémiants par voie orale, code ATC : A10BD23.
Mécanisme d’action
Segluromet associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 :
l’ertugliflozine, un inhibiteur du cotransporteur de sodium
-glucose de type 2 (SGLT2) et le
chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Ertugliflozine
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire
vers la circulation. L’ertugliflozine est un inhibiteur puissant, sélectif e
t réversible du SGLT2. Par le
biais de l’inhibition du SGLT2, l’ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et
diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l’excrétion urinaire du glucose.
Metformine
La metformine est un agent anti-hyperglycémiant qui améliore la tolérance au glucose chez les
patients diabétiques de type 2, réduisant à la fois la glycémie basale et postprandiale. Ses mécanismes
d’action pharmacologiques diffèrent de ceux des autres classes d’agents anti
-hyperglycémiques oraux.
La metformine réduit la synthèse hépatique de glucose, réduit l’absorption intestinale du glucose et
15
améliore la sensibilité à l’insuline en augmentant la captation périphérique du glucose et son
utilisation. Contrairement aux sulfamide
s hypoglycémiants, la metformine n’induit pas
d’hypoglycémie chez les patients diabétiques de type
2 ou chez les sujets sains, sauf en cas de
circonstances particulières (voir rubrique
4.5), et n’entraîne pas d’hyperinsulinémie. Lors du
traitement par la m
etformine, la sécrétion d’insuline reste inchangée tandis que les taux d’insuline à
jeun et la réponse de l’insuline plasmatique tout au long de la journée peuvent même diminuer.
Effets pharmacodynamiques
Ertugliflozine
Excrétion urinaire du glucose et
volume d’urine
Des augmentations dose-
dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées
chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type
2 suite à l’administration d’une
dose unique ou de doses multiples d’
ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que
l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose quasi-maximale chez les
patients diabétiques de type 2, atteignant respectivement 87% et 96%
de l’inhibition maximale.
Efficacité et sécurité clinique
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaires font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
Contrôle glycémique
L’efficacité
glycémique
et la tolérance de l’ertugliflozine en association avec la metformine ont été
étudiées dans 4 études cliniques de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle,
contrôlées
versus
placebo et
versus
comparateur actif, menées chez 3 643 patients diabétiques de
type 2. Dans ces quatre études, la distribution raciale des patients était la suivante : 66,2% à 80,3% de
Blancs, 10,6% à 20,3%
d’Asiatiques, 1,9
% à 10,3% de Noirs et 4,5% à 7,4%
d’autres races. Les
patients hispaniques ou latino-américains représentaient 15,6% à 34,5%
de la population. L’âge
moyen des patients dans ces quatre études allait de 55,1 à 59,1 ans (intervalle allant de 21 ans à
86 ans) ; 15,6% à 29,9% des patients étai
ent âgés de ≥
65 ans et 0,6% à 3,8%
avaient ≥
75 ans.
Ertugliflozine en ajout à la metformine
Au total, 621 patients diabétiques de type
2 dont la glycémie n’était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine en monothérapie (≥
1 500 mg/jour) ont participé à un essai multicentrique,
randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo, d’une durée de 26
semaines, visant à évaluer
l’efficacité et la tolérance de l’ertugliflozine en association avec la metformine. Les patients ont été
randomisés pour r
ecevoir de l’ertugliflozine
5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en
complément du traitement de fond en cours par la metformine (voir Tableau 2).
16
Résultats à la semaine
26 d’une
l’ertugliflozine
en association avec la metformine*
Tableau 2 :
étude contrôlée
versus
placebo évaluant
Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine 15 mg
Placebo
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95%)
N = 207
8,1
-0,7
-0,7
‡
(-0,9 ; -0,5)
73 (35,3)
§
N = 205
8,1
-0,9
-0,9
‡
(-1,1 ; -0,7)
82 (40,0)
§
N = 209
8,2
-0,0
Patients [N (%)] ayant un taux d’HbA1c <
7%
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95%)
33 (15,8)
N = 207
84,9
-3,0
-1,7
‡
(-2,2 ; -1,1)
N = 205
85,3
-2,9
-1,6
‡
(-2,2 ; -1,0)
N = 209
84,5
-1,3
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial, de la strate de randomisation relative au statut ménopausique et de
l’interaction
entre le temps et le traitement.
‡
§
p
0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Étude factorielle avec ertugliflozine et sitagliptine en ajout à la metformine
Au total, 1 233 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif, d’une durée de 26
semaines, visant à évaluer
l’efficacité et la tolérance de l’association d’ertugliflozine 5
mg ou 15 mg avec sitagliptine 100 mg par
rapport aux composants individuels de l’association. Des patients diabéti
ques de type 2 dont la
glycémie n’était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie (≥
1 500 mg/jour)
ont été randomisés dans un des cinq groupes de traitement actif : ertugliflozine 5 mg ou 15 mg,
sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg
d’ertugliflozine, à
raison d’une prise par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine
(voir
Tableau 3).
17
Tableau 3 : Résultats à la semaine
26 d’une étude factorielle de l’ertugliflozine et de la sitagliptine
en ajout à la metformine par rapport à chacun des composants utilisé seul*
Ertugliflozine
5 mg
Ertugliflozine
15 mg
Sitagliptine
100 mg
Ertugliflozine
5 mg +
Sitagliptine
100 mg
N = 243
8,6
-1,5
Ertugliflozine
15 mg +
Sitagliptine
100 mg
N = 244
8,6
-1,5
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne des
MC
†
)
Différence par rapport à
Sitagliptine
Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine 15 mg
(moyenne des MC
†
, IC à
95%)
N = 250
8,6
-1,0
N = 248
8,6
-1,1
N = 247
8,5
-1,1
-0,4
‡
(-0,6 ; -0,3)
-0,5
‡
(-0,6 ; -0,3)
-0,5
‡
(-0,6 ; -0,3)
-0,4
‡
(-0,6 ; -0,3)
Patients [N (%)] ayant un
taux d’HbA1c <
7%
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale (moyenne des
MC
†
)
Différence par rapport à la
sitagliptine
(moyenne des MC
†
, IC à
95%)
66 (26,4)
79 (31,9)
81 (32,8)
127 (52,3)
§
120 (49,2)
§
N = 250
88,6
-2,7
N = 248
88,0
-3,7
N = 247
89,8
-0,7
N = 243
89,5
-2,5
N = 244
87,5
-2,9
-1,8
‡
(-2,5 ; -1,2)
-2,3
‡
(-2,9 ; -1,6)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l’interaction
entre le temps et le
traitement.
‡
p
< 0,001 par rapport au groupe témoin.
§
p
<
0,001 par rapport à la dose correspondante d’ertugliflozine ou de sitagliptine
(sur la base de comparaisons ajustées pour
le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les
données manquantes).
Ertugliflozine en ajout à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients diabétiques de type
2 dont la glycémie n’était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine (≥
1 500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo, d’une durée de 26
semaines,
visant à évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour
recevoir de l’ertugliflozine 5
mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du
traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine (voir Tableau 4).
18
Tableau 4 : Résultats à la semaine 26 d
’
une étude en ajout de l
’
ertugliflozine à l
’
association de la
metformine et de la sitagliptine
*
Ertugliflozine
5 mg
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des
MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des MC
†
,
IC à 95%)
Ertugliflozine
15 mg
N = 153
8,0
-0,9
-0,8
‡
(-0,9 ; -0,6)
61 (39,9)
§
Placebo
N = 153
8,0
-0,1
N = 156
8,1
-0,8
-0,7
‡
(-0,9 ; -0,5)
50 (32,1)
§
Patients [N (%)] ayant un taux d’HbA1c <
7%
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des
MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des MC
†
,
IC à 95%)
26 (17,0)
N = 156
87,6
-3,3
-2,0
‡
(-2,6 ; -1,4)
N = 153
86,6
-3,0
-1,7
‡
(-2,3 ; -1,1)
N = 153
86,5
-1,3
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial et de l’interaction entre le temps et le traitement
.
‡
§
p
0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Étude contrôlée versus
comparateur actifévaluant l’
ertuglif
lozine par rapport au glimépiride en
ajout
à la metformine
Au total, 1 326 patients diabétiques de type
2 dont la glycémie n’était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine en monothérapie ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double
aveugle, contrôlé
versus
comparateur ac
tif, d’une durée de 52 semaines, visant à évaluer l’efficacité et
la tolérance de l’ertugliflozine en association avec la metformine. Ces patients, qui recevaient de la
metformine en monothérapie (≥
1 500 mg
/jour), ont été randomisés pour recevoir de l’ert
ugliflozine
5 mg ou 15 mg ou du glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par
la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis était progressivement
augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale
approuvée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou prendre en charge
une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg (voir Tableau 5).
19
d’une étude
contrôlée
versus
produit actif comparant
l’ertugliflozine au glimépiride dans le cadre d’un traitement associé chez des patients dont la
glycémie n’était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine*
Tableau 5 : Résultats à la semaine
52
Ertugliflozine 5 mg
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au glimépiride (moyenne
des MC
†
, IC à 95%)
Ertugliflozine 15 mg
N = 440
7,8
-0,6
0,1
‡
(-0,0 ; 0,2)
167 (38,0)
Glimépiride
N = 437
7,8
-0,7
N = 448
7,8
-0,6
0,2 (0,1 ; 0,3)
154 (34,4)
Patients [N (%)] ayant un taux d’HbA1c <
7%
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au glimépiride (moyenne
des MC
†
, IC à 95%)
190 (43,5)
N = 448
87,9
-3,0
-3,9 (-4,4 ; -3,4)
N = 440
85,6
-3,4
-4,3
§
(-4,8 ; -3,8)
N = 437
86,8
0,9
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
†
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial et de l’interaction
entre le temps et le traitement.
‡
La non-infériorité est déclarée lorsque la lim
ite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95
% bilatéral pour la
différence moyenne est inférieure à 0,3%.
§
p
< 0,001 par rapport au glimépiride.
Ertugliflozine en ajout à l'insuline (avec ou sans metformine).
Au total, 1 065 patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à
l’athérosclérose
établie avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c entre 7% et 10,5%) par un
traitement de fond par
insuline ≥ 20
unités/jour (59% des patients recevaient également de la
metformine ≥1
500 mg/jour) ont participé à une sous-étude glycémique de VERTIS CV randomisée,
en double aveugle, multicentrique, contrôlée
versus
placebo de 18 semaines. Ces patients ont été
randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour
(voir Tableau 6).
20
Tableau 6 : Résultats à la semaine 18 d
’
une étude sur l
’
ajout de l
’
ertugliflozine à l
’
insuline (avec
ou sans metformine) chez des patients atteints de diabète de type 2*
Ertugliflozine
5 mg
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
Ertugliflozine
15 mg
N = 370
8,4
-0,8
-0,6
‡
(-0,8 ; -0,5)
§
Placebo
N = 347
8,4
-0,2
N = 348
8,4
-0,8
-0,6
‡
(-0,7 ; -0,4)
§
Patients [N
(%)]
ayant un taux d’HbA1c <
7 %
72 (20,7)
78 (21,1)
37 (10,7)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
*
†
‡
§
N = 348
93,8
-1,9
-1,6
‡
(-2,1 ; -1,1)
N = 370
92,1
-2,1
-1,9
‡
(-2,4 ; -1,4)
N = 347
93,3
-0,2
N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, strate d'insuline,
du DFGe initial et de l’interaction
entre le
temps et le traitement.
p
< 0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Ertuglifozine en ajout à la metformine et aux sulfamides hypoglycémiants
Au total, 330 patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à
l’athérosclérose
établie avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c entre 7% et 10,5%) avec un
traitement de fond
par metformine ≥ 1
500 mg/jour et un sulfamide hypoglycémiant, ont participé à
une sous-étude glycémique de VERTIS CV randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée
versus
placebo de 18 semaines. Ces patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Résultats à la semaine 18 d
’
une étude sur l
’
ajout de l
’
ertugliflozine à l
’
association de
la metformine et d’un sulfamide hypoglycémiant chez des p
atients atteints de diabète de type 2*
Ertugliflozine
5 mg
N = 100
8,4
-0,9
-0,7
‡
(-0 ,9 ; -0,4)
§
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
Ertugliflozine
15 mg
N = 113
8,3
-1,0
-0,8
‡
(-1,0 ; -0,5)
§
Placebo
N = 117
8,3
-0,2
Patients [N
(%)]
ayant un taux d’HbA1c <
7 %
37 (37,0)
37 (32,7)
15 (12,8)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
des MC
†
)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
MC
†
, IC à 95 %)
*
†
‡
§
N = 100
92,1
-2,0
-1,6
‡
(-2,3 ; -0,8)
N = 113
92,9
-2,4
-1,9
‡
(-2,6 ; -1,2)
N = 117
90,5
-0,5
N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du
temps, du DFGe initial et de l’interaction
entre le temps le traitement.
p
< 0,001 par rapport au placebo.
p
< 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds
ratio]
d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
21
placebo, l’ertugliflozine a permis des réductions statistiquement
significatives de la glycémie à jeun. Pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg, respectivement, les
réductions de la glycémie à jeun corrigées en fonction du placebo étaient de 1,92 et 2,44 mmol/L en
monothérapie, 1,48 et 2,12 mmol/L en ajout à la metformine, et 1,40 et 1,74 mmol/L en ajout à la
metformine et à la sitagliptine.
Glycémie à jeun
Dans trois études contrôlées
versus
L’association
d'ertugliflozine et de sitagliptine en complément du traitement de fond en cours par la
metformine a permis des réductions significativement plus importantes de la glycémie à jeun par
rapport à la sitagliptine ou à l'ertu
gliflozine seule. L’association
d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la
sitagliptine a permis des réductions progressives de la glycémie à jeun de 0,46 et 0,65 mmol/L par
rapport à l'ertugliflozine seule ou de 1,02 et 1,28 mmol/L par rapport à la sitagliptine seule,
respectivement.
Efficacité chez les patients ayant un taux initial de HbA1c
≥
9%
Dans l'étude de l’ertugliflozine en associati
on avec la metformine chez des patients ayant des taux
d’HbA1c initiaux allant de 7,0 à 10,5
%
, les réductions des taux d’HbA1c corrigées en fonction du
placebo dans le sous-
groupe de patients de l’étude ayant un taux d’HbA1c initial ≥
9% étaient
respectivement de 1,31% et 1,43%
pour l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg.
Dans l'étude menée chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la
metformine et ayant des taux d’HbA1c initiaux allant de 7,5 à 11,0
%, dans le sous-groupe de patients
ayant un taux d’HbA1C initial ≥
10%
, l'association d’ertugliflozine 5
mg ou 15 mg à la sitagliptine a
permis d’obtenir des réductions des taux d’HbA1c de respectivement 2,35
% et 2,66%, contre 2,10%,
1,30% et 1,82%
pour l’ertugliflozine 5
mg
, l’ertug
liflozine 15 mg et la sitagliptine seules.
Pression artérielle
En ajout à la metformine, l’ertugliflozine 5
mg et 15 mg ont entraîné une diminution corrigée en fonction
du placebo statistiquement significative de la PAS respectivement de 3,7 mmHg et 4,5 mmHg. En ajout
à la metformine et à la sitagliptine, l’ertugliflozine 5
mg et15 mg ont entraîné une diminution corrigée
en fonction du placebo statistiquement significative de la PAS respectivement de 2,9 mmHg et
3,9 mmHg.
Dans une étude contrôlée de 52 semaines
versus
glimépiride, la réduction de la PAS par rapport aux
valeurs initiales était respectivement de 2,2 mmHg et de 3,8 mmHg pour l'ertugliflozine 5 mg et
15 mg, alors que les sujets traités par le glimépiride présentaient une augmentation de la PAS par
rapport aux valeurs initiales de 1,0 mmHg.
Analyse de sous-groupes
Chez les patients diabétiques de type 2 traités par
l’ertugliflozine en
association à la metformine, des
réductions cliniquement significatives de l’HbA1c ont été
observées dans des sous-groupes définis par
l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, la région géographique, l’IMC initial, le taux d’HbA1c
initial, et l’ancienneté du diabète de type
2.
Effets cardiovasculaires
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire
liée à l’athérosclérose
établie a été évalué dans l'étude
VERTIS CV, un essai multicentrique, multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé
versus
placebo et basé sur les évènements. L'étude a comparé le risque de subir un événement
cardiovasculaire indésirable majeur (major adverse cardiovascular event, MACE) entre l'ertugliflozine
et le placebo lorsque ceux-ci étaient ajoutés et utilisés en même temps que les traitements standards du
diabète et des maladies cardiovasculaires liées
à l’athérosclérose
.
Au total, 8 246 patients ont été randomisés (placebo N = 2 747, ertugliflozine 5 mg N = 2 752,
ertugliflozine 15 mg N = 2 747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. L'âge moyen était de
64 ans et environ 70% étaient des hommes.
22
A l’inclusion, t
ous les patients de l'étude avaient un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c
supérieure ou égale à 7%). La durée moyenne du diabète de type 2 était de 13 ans, l'HbA1c moyenne
initiale était de 8,2% et le DFGe moyen était de 76 mL/min/1,73 m
2
. Au départ, les patients étaient
traités par un (32%) ou plusieurs (67%) antidiabétiques, dont la metformine (76%), l'insuline (47%),
les sulfamides hypoglycémiants (41%), les inhibiteurs de DPP-4 (11%) et les agonistes des récepteurs
GLP-1 (3%).
A l’inclusion, p
resque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire liée à
l’athérosclérose
établie. Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le
critère d'évaluation principal de VERTIS CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un MACE
(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral non
fatal).
L'ertugliflozine a démontré une non-infériorité comparée au placebo pour les MACE (voir Tableau 8).
Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les
groupes de doses combinées.
Chez les patients traités par ertugliflozine, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était
plus faible que chez les patients traités par placebo (voir Tableau 8 et Figure 1).
Tableau 8 : Analyses des MACE et de ses composants et hospitalisation pour insuffisance
cardiaque de l'étude VERTIS CV*
Placebo (N=2 747)
Critères
†
N (%)
Taux
d'événements
(pour
100 personnes-
années)
MACE (Décès CV, IM non
fatal ou AVC non fatal)
IM non fatal
148 (5,4)
1,6
310 (5,6)
1,7
327 (11,9)
4,0
653 (11,9)
Ertugliflozin (N=5 499)
N (%)
Taux
d'événements
(pour
100 personnes-
années)
3,9
0,97
(0,85 ; 1,11)
1.04
(0,86 ; 1,27)
Rapport des
risques vs
Placebo
(IC)
‡
AVC non fatal
78 (2,8)
0,8
157 (2,9)
0,8
1.00
(0,76 ; 1,32)
Décès CV
184 (6,7)
1,9
341 (6,2)
1,8
0.92
(0,77 ; 1,11)
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
#
99 (3,6)
1,1
139 (2,5)
0,7
0.70
(0,54 ; 0,90)
N=Nombre de patients, IC=Intervalle de confiance, CV=Cardiovasculaire, IM=Infarctus du myocarde.
* Ensemble d'analyse en intention de traiter.
†
Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et, pour les sujets qui ont
arrêté le médicament à l'étude avant la fin de celle-ci, les événements qui se sont produits plus de 365 jours après la dernière
dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les
événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le
nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère.
‡
Pour MACE, un IC à 95,6% est présenté, pour les autres critères, un IC à 95% est présenté.
#
Non évalué pour la signification statistique car il ne faisait pas partie de la procédure de test séquentiel prédéfinie.
23
Figure 1 : Délai jusqu'à la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque
Population pédiatrique
L
’
Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d
’
études dans
le diabète de type 2 réalisées avec Segluromet dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l
’
usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Segluromet
La
bioéquivalence de Segluromet et de l’administration concomitante de doses correspondantes
d’ertugliflozine et de metformine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.
Ertugliflozine
Introduction générale
La pharmacocinétique de l’ertugliflozine est
comparable chez les sujets sains et les patients atteints de
diabète de type
2. À l’état d'équilibre, l’ASC et la C
max
plasmatiques moyennes étaient respectivement
de 398
ng∙h/mL et 81 ng/mL pour l’ertugliflozine 5
mg administrée une fois par jour, et de
1,193
ng∙h/mL et 268 ng/mL pour l’ertugliflozine 15
mg administrée une fois par jour. L'état
d’équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours d’administration quotidienne d’ertugliflozine. La
pharmacocinétique de l’ertugliflozine n’est pas dépendante du temps et jusqu’à 10 à 40
% de la dose
s’accumulent dans le plasma en cas d’administration répétée.
Absorption
Après administration orale de doses uniques de 5 mg et 15 mg
d’ertugliflozine, les concentrations
plasmatiques maximales sont observées au bout d’1
heure (T
max
médian) en conditions de jeûne. L’ASC
et la C
max
plasmatiques de l’ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après
administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La
biodisponibilité orale absolue de l’ertugliflozine suite à l’administration d’une dose de 15
mg est
d’environ 100
%.
L’administration d’ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en
calories réduit sa C
max
de 29% et
prolonge son T
max
d’1 heure, mais n’altère pas son ASC par rapport à des conditions de jeûne. L’effet
observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l’ertugliflozine n’est pas considéré cliniquement
pertinent et l’e
rtugliflozine peut être administrée pendant ou en dehors des repas. Dans les essais
cliniques de Phase 3
, l’ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.
24
Les effets d’un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l’ertugliflozine et
de la metformine
administrées sous forme de comprimés de Segluromet sont comparables à ceux rapportés pour chacun
des deux médicaments. La prise d'aliments n'a pas eu d’effet significatif sur l’ASCinf de
l’ertugliflozine ou de la metformine, mais a réduit
la C
max
moyenne d
e l’ertugliflozine d’environ 41
%
et cell
e de la metformine d’environ 29
% par rapport à des conditions de jeûne.
L’ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P gp) et des transporteurs de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l’administration d’une dose intraveineuse
d’ertugliflozine est de 86 L. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l’ertugliflozine est de
93,6% et ne dépend pas de
s concentrations plasmatiques d’ertugliflozine. La liaison aux protéines
plasmatiques n’est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale
ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l’ertugliflozine est de 0
,66.
L'ertugliflozine n’est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des
transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), ou des polypeptides de transport d’anions
organiques (OATP1B1, OATP1B3)
in vitro.
Biotransformation
La t
ransformation métabolique constitue le principal mécanisme de clairance de l’ertugliflozine.
métabolisme de l’ertugliflozine s’effectue majoritairement par O
-glucuronidation médiée par
l’UGT1A9 et l’UGT2B7
; les deux métabolites glucuronides formés sont pharmacologiquement
médié par le CYP est minimal (12%).
Élimination
Le
inactifs aux concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolisme (oxydatif) de l’ertugliflozine
La clairance plasmatique systémique moyenne après administration d’une dose
intraveineuse de
100 µg est de 11 L/h. La demi-
vie d’élimination moyenne chez les patients diabétiques de type
2 ayant
une fonction rénale normale est de 17
heures selon les estimations basées sur l’analyse
pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [
14
C]
-
ertugliflozine en
solution à des sujets sains, environ 41% de la radioactivité liée au médicament sont éliminés dans les
fèces et 50% dans l'urine. Seulement 1,5%
de la dose d’ertugliflozine administrée est excrété sous
forme
inchangée dans l’urine, et 34
%
le sont dans les fèces, ce qui est probablement lié à l’excrétion
biliaire des métabolites glucuronides donnant lieu à la reformation de molécule mère par hydrolyse.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacologie clinique de Phase 1 chez des patients diabétiques de type 2
présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (selon le DFGe), après administration
d’une dose unique de 15
mg
d’ertugliflozine, l’ASC de l’ertugliflozine étai
t multipliée en moyenne par
≤ 1,7 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces augmentations de l’ASC
de l’ertugliflozine ne sont pas considérées cliniquement pertinentes. Aucune différence cliniquement
significative n'a été observée pour la C
max
de l’ertugliflozine entre les groupes correspondant aux
différents degrés d'altération de la fonction rénale. L’excrétion urinaire du glucose sur 24
heures
diminue en fonction de la sévérité de l’altération de la fonction rénale (voir rubrique
4.4). La liaison
aux protéines plasmatiques de l’ertugliflozine n’est pas affectée par la présence d’une altération de la
fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique modérée (sur la base de la classification de Child-
Pugh)
n’entraîne pas
d’augmentation de l’exposition à l’ertugliflozine. L’ASC de l’ertugliflozine est réduite d’environ 13
%
et sa C
max
d’environ 21
% par rapport à celles des patients présentant une fonction hépatique normale.
Cette baisse de l’exposition à l’ertugliflozine n’est pas considérée cliniquement significative. Il n’y a
aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C de
25
La liaison aux protéines plasmatiques de l’ertugliflozine n’est pas affectée par l
a
présence d’une insuffisance hépatique modérée.
Population pédiatrique
Aucune étude
avec l’
ertugliflozine n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Child-
Pugh (sévère).
Ef ets de l’
f
âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Sur la base d'une analyse pharmacocinéti
que de population, l’âge, le poids corporel, le sexe et la race
n’ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ertugliflozine.
Interactions médicamenteuses
Évaluation in vitro de l'ertugliflozine
Dans les études
in vitro
, l’ertugliflozine et ses
métabolites glucuronides n’ont pas inhibé ou inactivé
les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n’ont pas eu d’effet inducteur sur les CYP1A2,
2B6 ou 3A4. L’ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n’ont pas inhibé l’activité
des UGT1A6,
1A9 ou 2B7
in vitro
. L’ertugliflozine était
un faible inhibiteur des UGT1A1 et 1A4
in vitro
à des
concentrations plus élevées qui ne sont pas cliniquement pertinentes. Les métabolites glucuronides
d’ertugliflozine n’ont pas
eu
d’effet sur ces
isoformes.
Dans l’ensemble, l’ertugliflozine est peu
susceptible d’affecter la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante
éliminés par ces enzymes.
L’ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n’ont pas d’effet inhibiteur sign
ificatif sur la P-gp, les
transporteurs OCT2, OAT1 et OAT3 ou les transporteurs des polypeptides OATP1B1 et OATP1B3
in
vitro
à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans l’ensemble,
il est peu probable que
l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément qui sont des
substrats de ces transporteurs.
Metformine
Absorption
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à
jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de chlorhydrate de
metformine en comprimé allant de 500 mg à 1 500 mg et de 850 mg à 2 550 mg
indiquent qu’il existe
une absence de proportionnalité en fonction de la dose lors de l’administration de doses croissantes, ce
qui est consécutif à une baisse de l’absorption plutôt qu’à une altération de l'élimination. Aux doses et
schémas posologiques habituels en clinique pour le chlorhydrate de metformine en comprimé, les
concentrations plasmatiques de metformine à l’état d’é
quilibre sont atteintes dans un délai de 24 à
48 heures et elles sont généralement inférieures à 1
μg/mL. Dans les études cliniques contrôlées de la
metformine, les concentrations plasmatiques maximales de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL,
même aux doses maximales.
Les aliments réduisent l'ampleur et retardent légèrement l’absorption de la metformine, comme
l’illustrent la réduction d’environ 40
% de la concentration plasmatique maximale (C
max
) moyenne, la
réduction d’environ 25
%
de l’aire sous la courbe
des concentrations plasmatiques en fonction du
temps (ASC), et la prolongation de 35
minutes du délai d’obtention de la concentration plasmatique
maximale (T
max
) après administration d’un seul comprimé de 850
mg de metformine avec de la
nourriture, par rapport au même dosage administré à jeun. La pertinence clinique de ces réductions est
inconnue.
Distribution
Le volume apparent de distribution (V/F) de la metformine après administration de doses orales
uniques de comprimés de 850 mg de chlorhydrate de metformine est en moyenne de 654 ± 358 L. La
liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les
érythrocytes.
26
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'homme.
Élimination
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la
sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale,
environ 90% du médicament absorbé sont éliminés par voie rénale au cours des 24 premières heures,
la demi-vie d'élimination plasmatique étant d'environ 6,2 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une réduction de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine
de la metformine est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à la diminution du
DFGe (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharm
acocinétique de la metformine n’a été menée chez des
hépatiques.
patients insuffisants
Ef ets de l’
f
âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Des données limitées issues d’études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets
sains âgés suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, que la demi-vie
est prolongée, et que la C
max
est augmentée, par rapport à celles des sujets sains plus jeunes. Il apparaît
de l’analyse de ces données que la modification de la pharmacocinétique de la metformine liée à l’âge
est principalement due à une altération de la fonction rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement entre les
sujets sains et les patients diabétiques de type 2 lors des analyses selon le sexe. De même, lors des
études cliniques contrôlées chez des patients diabétiques de type
2, l’effet anti
-hyperglycémiant de la
metformine était comparable chez les hommes et les femmes.
Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon la race n'a été réalisée. Dans
des études cliniques contrôlées chez des patients diabétiques de type
2, l’effet anti
-hyperglycémique
était comparable chez les Blancs (n = 249), les Noirs (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité
aiguë, toxicité
en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Toxicité générale
Ertugliflozine
Des études de toxicité en administration répétée par voie orale ont été menées chez la souris, le rat et
le ch
ien pendant une durée allant respectivement jusqu’à 13, 26 et 39
semaines. Les manifestations de
toxicité jugées indésirables étaient généralement observées à des expositions supérieures ou égales à
77
fois l’exposition humaine au médicament libre (ASC) à
la dose maximale recommandée chez
l’homme (MRHD) de 15
mg/jour. La plupart des manifestations toxiques étaient cohérentes avec la
pharmacologie liée à la perte urinaire du glucose et comprenaient une diminution du poids corporel et
du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une
déshydratation, une baisse de la glycémie et des élévations d’autres paramètres sériques reflétant un
accroissement du métabolisme protéique et de la gluconéogenèse, ainsi que des déséquilibres
électrolytiques et des troubles urinaires tels qu’une p
olyurie, une glycosurie et une calciurie. Les
changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou la calciurie et observés uniquement chez les
27
rongeurs incluaient une dilatation des tubules rénaux, une hypertrophie de la zone glomérulée dans les
glandes
surrénales (chez le rat) et une augmentation de l’os trabéculaire (chez le rat).
Excepté les
vomissements, aucune
manifestation indésirable de toxicité n’a été mise en évidence chez le chien à
379
fois l’exposition humaine au médicament libre (ASC) à la do
se maximale recommandée chez
l’homme (MRHD) de 15
mg/jour.
Carcinogenèse
Ertugliflozine
Lors d’une l'étude de carcinogenèse sur 2 ans chez la souris, l’ertugliflozine a été administrée par
gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par
l’ertugliflozine n’a été observée aux doses allant jusqu’à 40
mg/kg/jour (environ 41
fois l’exposition
humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée chez l’homme [MRHD] de
15 mg
/jour sur la base de l’ASC). Lors d’une
étude de carcinogenèse sur 2 ans chez le rat,
l’ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15
mg/kg/jour. Les manifestations
néoplasiques induites par l’ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes
bénins au niveau de la médullo-surrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette
observation a été attribuée à une malabsorption des glucides entraînant une altération de l’homéostasie
du calcium et n’a pas été considérée comme posant un risque pertin
ent en clinique. La dose sans effet
nocif observé (DSENO) en ce qui concerne les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois
l’exposition
humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée [MRHD] de 15 mg/jour).
Metformine
Des études de carcinogenèse à long terme ont été réalisées chez le rat (administration sur
104 semaines) et la souris (administration sur 91 semaines) à des doses pouvant atteindre
respectivement 900 mg/kg/jour et 1 500 mg/kg/jour. Ces doses correspondent toutes deux à environ
quatre fois la dose journalière maximale recommandée chez l’homme de 2
000 mg sur la base de
comparaisons en fonction de la surface corporelle. Aucune manifestation de carcinogenèse n’a été
mise en évidence avec la metformine chez les souris mâles et femelles. De même, aucun potentiel
tumorigène n’a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Néanmoins, une augmentation de
l’incidence des polypes bénins au niveau du stroma utérin chez la rate traitée à la dose de
900 mg/kg/jour a été observée.
Mutagenèse
Ertugliflozine
L’ertugliflozine ne s’est pas révélée mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique lors
du test de mutations réverses sur bactéries (Ames), lors du test cytogénétique
in vitro
(lymphocytes
humains) et lors du test du micronoyau
in vivo
chez le rat.
Metformine
Aucun potentiel mutagène n'a été mis en évidence avec la metformine lors des tests
in vitro
suivants ;
test Ames (S.
typhimurium),
test de mutation génétique (cellules de lymphome de souris) et test
d’aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test du micronoyau
in vivo
chez la souris étaient également négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Ertugliflozine
Dans les études sur la fertilité et le développement de l’embryon chez le rat, des rats mâles et femelles
ont reçu de l’ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250
mg
/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité n’a été
observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386
fois l’exposition humaine au médicament libre à la
dose maximale recommandée chez l’homme [MRHD] de 15
mg/jour sur la base des comparaisons de
l’ASC). L’ertugliflozine n’a pas eu d’effet indésirable sur le développement des rats et des lapins à des
expositions maternelles correspondant respectivement à 239 et 1 069
fois l’exposition chez l
’
homme à
la dose clinique maximale de 15
mg
/jour, sur la base de l’ASC. À des doses toxiques pour la mère chez
le rat (250
mg
/kg/jour), une baisse de la viabilité fœtale et une augmentation de l’incidence des
28
malformations viscérales ont été observées à une exposition maternelle 510 fois supérieure à la dose
clinique maximale de 15
mg
/jour.
Lors des études de développement pré- et post-natal, une diminution de la croissance et du
développement post-
nataux a été observée après administration d’ertugliflozine chez la rate du jour
6
de la gestation au jour
21 de la lactation à une dose ≥
100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois
supérieure à l’exposition humaine à la dose
clinique maximale de 15 mg
/jour, sur la base de l’ASC).
La maturation sexuelle était retardée pour les deux sexes à la dose de 250 mg/kg/jour (dose estimée
620
fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme [MRHD] de 15
mg/jour, sur la
base d
e l’ASC).
Lorsque l’ertugliflozine était administré à de jeunes rats du jour
21 au jour 90 après la naissance,
période de développement rénal correspondant à la fin du deuxième et au troisième trimestre de la
grossesse chez l’homme, une augmentation du po
ids des reins, une dilatation du bassinet et des tubules
rénaux, et une minéralisation tubulaire rénale ont été observées à une exposition 13 fois supérieure à la
dose clinique maximale de 15 mg
/jour, sur la base de l’ASC. Des effets sur le tissu osseux (r
éduction
de la longueur du fémur, augmentation de
l’os
trabéculaire fémoral
) ainsi qu’un retard pubertaire ont
été observés à une exposition 817
fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme
[MRHD] de 15 mg
/jour, sur la base de l’ASC. Les effets sur le rein et le tissu osseux n’étaient pas
totalement résolus après la période de récupération d’1
mois.
Metformine
La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par la metformine suite à l'administration de
doses pouvant atteindre 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à trois fois la dose journalière
maximale recommandée chez l’homme sur la base des comparaisons de la surface corporelle.
La
metformine n’a pas eu d’effet délétère sur le développement lorsqu’elle était administrée
chez le rat et
le lapin à des doses allant jusqu’à 600
mg/kg/jour. Cela représente une exposition environ 2 à 6 fois
supérieure à celle correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme de 2
000 mg sur la
base des comparaisons de la surface corporelle pour le rat et le lapin, respectivement. La détermination
des concentrations fœtales a montré que la metformine franchit en partie la barrière placentaire.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Povidone K29-32 (E1201)
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone (E1202)
Laurilsulfate de sodium (E487)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Cire de carnauba (E903)
29
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés
pelliculés
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Cire de carnauba (E903)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu.
Boîtes de 14, 28, 56, 60, 168 ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées et
conditionnement multiple contenant 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49) sous plaquettes non
prédécoupées.
Boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
P
récautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/001
EU/1/18/1265/002
EU/1/18/1265/003
EU/1/18/1265/004
EU/1/18/1265/005
EU/1/18/1265/006
EU/1/18/1265/007
EU/1/18/1265/029
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/008
30
EU/1/18/1265/009
EU/1/18/1265/010
EU/1/18/1265/011
EU/1/18/1265/012
EU/1/18/1265/013
EU/1/18/1265/014
EU/1/18/1265/030
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/015
EU/1/18/1265/016
EU/1/18/1265/017
EU/1/18/1265/018
EU/1/18/1265/019
EU/1/18/1265/020
EU/1/18/1265/021
EU/1/18/1265/031
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/022
EU/1/18/1265/023
EU/1/18/1265/024
EU/1/18/1265/025
EU/1/18/1265/026
EU/1/18/1265/027
EU/1/18/1265/028
EU/1/18/1265/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
31
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
32
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
LE MARCHÉ
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
réduction du risque) est franchie.
33
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
34
A. ÉTIQUETAGE
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
36
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/003 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/004 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/005 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/006 (168 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/007 (180 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/029 (196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
37
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX
–
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés.
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
38
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/029
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
39
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
41
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
MARCHÉ
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
(14 comprimés pelliculés)
(28 comprimés pelliculés)
(30 x 1 comprimés pelliculés)
(56 comprimés pelliculés)
(60 comprimés pelliculés)
(168 comprimés pelliculés)
(180 comprimés pelliculés)
(196 comprimés pelliculés (4 x 49))
EU/1/18/1265/008
EU/1/18/1265/009
EU/1/18/1265/010
EU/1/18/1265/011
EU/1/18/1265/012
EU/1/18/1265/013
EU/1/18/1265/014
EU/1/18/1265/030
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX
–
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés.
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
43
11.
MARCHÉ
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/030
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
46
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES
MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
(14 comprimés pelliculés)
(28 comprimés pelliculés)
(30 x 1 comprimés pelliculés)
(56 comprimés pelliculés)
(60 comprimés pelliculés)
(168 comprimés pelliculés)
(180 comprimés pelliculés)
(196 comprimés pelliculés (4 x 49))
EU/1/18/1265/015
EU/1/18/1265/016
EU/1/18/1265/017
EU/1/18/1265/018
EU/1/18/1265/019
EU/1/18/1265/020
EU/1/18/1265/021
EU/1/18/1265/031
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX
–
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être v
endu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES
MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
48
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/031
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
49
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
50
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
51
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
LIEU
D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/022
EU/1/18/1265/023
EU/1/18/1265/024
EU/1/18/1265/025
EU/1/18/1265/026
EU/1/18/1265/027
EU/1/18/1265/028
EU/1/18/1265/032
(14 comprimés pelliculés)
(28 comprimés pelliculés)
(30 x 1 comprimés pelliculés)
(56 comprimés pelliculés)
(60 comprimés pelliculés)
(168 comprimés pelliculés)
(180 comprimés pelliculés)
(196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE
EXTÉRIEUR
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX
–
CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide
L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pellicu
lés.
Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES
MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
53
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/032
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
55
B. NOTICE
56
Notice : Information du patient
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous
avez d’autres questions,
infirmier/ère.
interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que Segluromet et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Segluromet
Comment prendre Segluromet
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Segluromet
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est
-ce que Segluromet et dans quels cas est-il utilisé
1.
Qu’est
-ce que Segluromet
Segluromet contient deux substances actives,
l’
ertugliflozine et la metformine.
L'ertugliflozine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
La metformine appartient à un groupe de médicaments appelés biguanides.
Dans quels cas Segluromet est-il utilisé
Segluromet diminue le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes (âgés de 18 ans ou
plus) atteints de diabète de type 2. Il peut également aider à prévenir l'insuffisance cardiaque.
Segluromet peut se substituer à la prise d’ertugliflozine et de metformine sous la forme de
comprimés séparés.
Segluromet peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments diminuant le taux de sucre dans
le sang.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l’exercice physique
pendant votre traitement par Segluromet.
Comment fonctionne Segluromet
L’ertugliflozine agit en bloquant la protéine SGLT2
présente dans vos reins. Ceci entraîne une
élimination du sucre présent dans votre sang par vos urines.
La metformine agit en empêchant votre foie de produire du sucre (glucose).
57
Qu'est-ce que le diabète de type 2
Le diabète de type 2 est une maladie au cours de laquelle votre organisme ne produit pas assez
d'insuline ou l'insuline produite par votre corps n'agit pas comme elle le devrait. Il se peut également
que votre organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang.
Cela peut conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale,
cécité et mauvaise circulation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Segluromet
Ne prenez jamais Segluromet
si vous êtes allergique à l’ertugliflozine, à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous souffrez d’
une détérioration sévère de la fonction rénale
ou avez besoin d’une dialyse
.
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques »
s’
accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté.
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires.
si vous avez des problèmes hépatiques.
si vous
consommez des quantités excessives d’alcool (
régulièrement ou de temps en temps).
Ne prenez pas Segluromet si l’un des cas ci
-dessus vous concerne. En cas de doute, consultez votre
médecin avant de prendre Segluromet.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Segluromet si vous :
avez des problèmes rénaux.
avez actuellement ou avez déjà eu par le passé une mycose du vagin ou du pénis.
avez un diabète de type 1 ; Segluromet ne doit pas être utilisé pour traiter cette maladie.
prenez d’autres médicaments
pour traiter le diabète ; certains médicaments peuvent augmenter
votre risque d’avoir un taux de sucre dans le sang trop faible
.
pouvez avoir un risque de déshydratation (par exemple, si vous prenez des médicaments qui
augmenten
t la production d’urine [diurétiques]
ou qui baissent votre pression artérielle ou si
vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans). Renseignez-vous sur la façon de prévenir une
déshydratation.
présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux de ventre, une
soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une
fatigue inhabituelles, une haleine ayant une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre
bouche ou une modification de l’odeur de vos ur
ines ou de votre transpiration, contactez
immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche
; ces symptômes peuvent être le signe
d’une «
acidocétose diabétique »
–
un problème que vous pouvez rencontrer avec votre diabète
en raison d’une élévation des
taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang, visible
par des tests ; le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté en cas de
jeûne prolongé, de consommation excessive d’alcool, de déshydratation, de diminution soudain
e
de la dose d’insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d’une intervention chirurgicale
majeure ou d’une maladie grave.
Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre
professionnel de santé concernant les soins de pieds.
58
Adressez-
vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu’une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou
« gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-
cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet
d’un traitement immédiat.
L
orsque ce médicament est utilisé en association avec l’insuline ou des médicaments qui augmentent
la libération d’insu
line par le pancréas, cela peut provoquer une baisse trop importante du taux de
sucre dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin pourra réduire votre dose d’insuline ou de l’autre
médicament que vous prenez.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Risque
d’acidose
lactique
Segluromet peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète non
contrôlé, d’infections gr
aves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toute affection médicale pour laquelle une partie du corps reçoit un apport réduit
en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si
l’une de ces situations s’applique à
vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Segluromet pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation
(perte importante de liquides corporels), telle que
des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur, ou si vous buvez
moins de liquides que d’habitude. Adressez
-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Segluromet et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique
, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent
:
vomissements,
maux d
’estomac
(douleurs abdominales)
crampes musculaires
sensation générale de se sentir mal associée à une grande fatigue
difficultés à respirer
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque.
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Segluromet au moment
de l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Segluromet.
Pendant votre traitement par Segluromet, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale se détériore.
Glucose urinaire
En raison du mode d'action de Segluromet, le test de détection du sucre (glucose) dans vos urines sera
positif pendant votre traitement.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament.
59
L'efficacité et la sécurité
d’emploi
de ce médicament n'ont pas été démontrées chez les enfants et
adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Segluromet
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous devrez peut-être effectuer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction rénale ou
votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Segluromet. Il est particulièrement important de
prévenir votre médecin :
si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétique
s).
si vous prenez d’autres médicaments qui diminuent
le sucre présent dans le sang, tels que de
l’insuline ou des médicaments qui augmentent la libération d’insuline par le pancréas
.
si vous prenez des médicaments utilisés pour traiter la douleur et
l’inflammation (AINS ou
inhibiteurs de la COX-
2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib)
.
si vous prenez certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine [IEC] et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine
[ARA] II).
Si l’un des cas ci
-dessus vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin.
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Segluromet avant ou au moment de
l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement
par Segluromet.
Segluromet avec de l’alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Segluromet, car cela peut augmenter
le risque
d’acidose
lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
On ignore si Segluromet peut avoir des effets nocifs pour
l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte,
consultez votre médecin pour déterminer la meilleure façon de contrôler votre taux de sucre dans le
sang pendant votre grossesse. Vous ne devez pas utiliser Segluromet si vous êtes enceinte.
On ne sait pas si Segluromet passe dans le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous recevez ce médicament. Vous ne devez pas
utiliser Segluromet si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n’a
pas
d’effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à con
duire des véhicules et à
utiliser des machines.
La prise de ce médicament en association avec l’insuline ou des médicaments
augmentant le taux
d’insuline
libéré par le pancréas peut entraîner une baisse trop importante du taux
de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des symptômes tels que des tremblements,
une transpiration excessive et des troubles de la vue, et qui peut affecter votre capacité à conduire des
véhicules ou utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas d’outils ou de
machines si vous ressentez des vertiges après avoir pris Segluromet.
Segluromet contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
60
3.
Comment prendre Segluromet
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de Segluromet est d’un comprimé deux fois par jour.
Le dosage de Segluromet que vous devrez utiliser dépendra de votre état et des doses
d’ertugliflozine et de metformine nécessaires pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Votre médecin vous prescrira le dosage approprié. Ne modifiez pas votre dose à moins que
votre médecin ne vous l'ait demandé.
Comment prendre ce médicament
Avalez le comprimé ; si vous avez des difficultés à avaler, le comprimé peut être coupé ou
écrasé.
Prenez un comprimé deux fois par jour. Essayez de le prendre aux mêmes heures chaque jour.
Cela vous aidera à vous rappeler de le prendre.
Il est préférable de prendre votre comprimé au cours d’un repas. Cela diminuera le risque de
troubles digestifs.
Vous
devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l’exercice physique
pendant votre traitement par Segluromet.
Si vous avez pris plus de Segluromet que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de Segluromet, consultez un médecin ou un pharmacien immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Segluromet
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d'administration.
Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Segluromet
N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin.
Votre taux de sucre dans le
sang pourra augmenter si vous arrêtez votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous ressentez l’un des effets
indésirables graves suivants :
Acidose lactique (très rare, pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 10 000)
Segluromet peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »
(voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela se produit, vous devez arrêter de prendre
Segluromet et contacter immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche, car l’acidose lactiqu
e
peut provoquer un coma.
61
Acidocétose diabétique (rare, pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 1 000)
Voici les signes d’une acidocétose diabétique (voir aussi rubrique «
Avertissements et précautions ») :
augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
mal au ventre
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelles
odeur sucrée de l’haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l’odeur
des urines ou de la transpiration
Ceci peut survenir indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut décider
d’arrêter votre traitement par Se
gluromet de façon temporaire ou définitive.
Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier (fréquence indéterminée, ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone
qui s’étend des parties
génitales à l’anus
(voir rubrique « Avertissements et précautions » pour les symptômes).
Si vous présentez l’un des effets indésirables ci
-dessus,
l’hôpital le plus proche.
contactez immédiatement un médecin ou
Contactez un médecin dès que possible si vous présentez les effets indésirables suivants :
Infection des voies urinaires (très fréquent, pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Les signes d'une infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure lors de l
’émission des
urines qui semblent troubles
urines
douleur dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés).
Bien que peu fréquent, si vous avez de la fièvre ou voyez du sang dans vos urines, informez-en
immédiatement votre médecin.
D
éshydratation (perte d'une quantité trop importante d’eau dans l’organisme
; fréquent,
pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 10)
Les symptômes de déshydratation incluent :
bouche sèche
sensations de tête qui tourne,
lever
évanouissement
d’étourdissement
, ou de faiblesse, en particulier au moment de se
Vous êtes plus susceptible d’être déshydraté(e) si vous
:
avez des problèmes rénaux
prenez des médicaments qui augmentent votre
production d’urine (diurétiques)
ou qui baissent
la pression artérielle
êtes âgé(e) de 65 ans ou plus
Baisse trop importante du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie ; fréquent)
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes ou symptômes ci-dessous. Votre médecin
pourra réduire la dose d’insuline ou de l’autre
médicament pour traiter le diabète que vous prenez.
Les signes et symptômes d’hypoglycémie peuvent inclure
:
maux de tête
somnolence
irritabilité
62
sensation de faim
étourdissements
confusion
sueurs
sensation de nervosité
faiblesse
rythme cardiaque rapide
Si vous présentez l’un des effets indésirables ci
-dessus, contactez votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables possibles :
Très fréquent
mycose vaginale (candidose)
envie de vomir (nausées)
vomissements
diarrhée
mal au ventre
perte d’appétit
Fréquent
mycose du pénis
modifications des mictions, y compris besoin urgent d’uriner plus
souvent, plus abondamment,
ou la nuit
soif
démangeaisons vaginales
modification du goût
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux d’urée dans votre sang
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux de cholestérol total et de mauvais
cholestérol (appelé cholestérol LDL, un type de graisse présent dans votre sang)
modifications des résultats de tests sanguins mesurant la quantité de globules rouges dans votre
sang (appelée hémoglobine)
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 100)
modifications des résultats de tests sanguins en lien avec la fonction rénale (tel que « créatinine »)
Très rare
baisse du taux de vitamine B
12
pouvant provoquer une anémie (taux faible de globules rouges)
perturbations des tests de la fonction hépatique
hépatite (problème au foie)
urticaire
rougeur de la peau
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout
effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Segluromet
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
63
N’utilisez pas ce médicament
après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N’utilisez pas ce médicament si l’emballage est endommagé ou si vous remarquez des signes visibles
de détérioration.
ord
ures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ni avec les
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Segluromet
Les substances actives
sont l’ertugliflozine et la metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 2,5 mg/850 mg contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide L
-
pyroglutamique) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 2,5 mg/1 000 mg contient 2,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 7,5 mg/850 mg contient 7,5 mg
o
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide L
-
pyroglutamique) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 7,5 mg/1 000 mg contient 7,5 mg
d’ertugliflozine (sous forme d’ertugliflozine
-acide L
-
pyroglutamique) et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : povidone (K29-32) (E1201), cellulose microcristalline (E460),
o
crospovidone (E1202), laurilsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage :
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/850 mg,
o
comprimés pelliculés : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de
titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir
(E172), cire de carnauba (E903).
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/1 000 mg,
o
comprimés pelliculés : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de
titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba (E903).
Comment se présente Segluromet
et contenu de l’emballage extérieur
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés beiges, ovales, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 2,5/850 »
gravée sur une face et lisses sur l’autre f
ace.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés roses, ovales, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 2,5/1 000 »
gravée sur une face et lisses sur l’autre face.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés marron foncé, ovales, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention
« 7,5/850
» gravée sur une face et lisses sur l’autre face.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés rouges, ovales, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 7,5/1 000 »
gravée sur une face et lisses sur l’autre face.
64
Segluromet est conditionné sous plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu. Boîtes de 14, 28, 56, 60, 168 et
180 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées, conditionnement multiple contenant 196
comprimés pelliculés (4 étuis de 49) sous plaquettes non prédécoupées et boîtes de 30 x 1 comprimés
pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché et fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN, Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel: + 370 5 2780247
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 888-5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: + 47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Teл.: +
359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel: + 372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +
30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
65
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Tel: + 421 (2) 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: + 358 (0)9 804650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tfn: + 46 (0)77 570 04 88
medicinskinfo@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673
+357 22866700
cyprus
_
info@merck
.
com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67 364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{
MM/AAAA
}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
66
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé beige, ovale, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 2,5/850 » gravée sur une
face et lisse sur l'autre face.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, ovale, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 2,5/1 000 » gravée sur
une face et lisse sur l'autre face.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé marron foncé, ovale, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 7,5/850 » gravée
sur une face et lisse sur l'autre face.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rouge, ovale, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 7,5/1 000 » gravée
sur une face et lisse sur l'autre face.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Segluromet est indiqué dans le traitement des adultes avec un diabète de type 2, en complément du
régime alimentaire et de l'exercice physique :
·
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
·
en association à d'autres médicaments pour le traitement du diabète chez les patients
insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments
·
chez les patients déjà traités par l'association d'ertugliflozine et de metformine sous forme de
comprimés séparés.
Pour les résultats des études se rapportant aux associations de traitements, aux effets sur le contrôle de
la glycémie, aux événements cardiovasculaires et aux populations étudiées, voir rubriques 4.4, 4.5 et
5.1.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La posologie recommandée est d'un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au
patient en fonction de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sur la base de la
dose journalière recommandée de 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, sans dépasser la dose journalière
maximale recommandée de metformine.
Chez les patients présentant une déplétion volémique, il est recommandé de corriger ce paramètre
avant d'instaurer le traitement par Segluromet (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre cette dose dès qu'il s'en rend compte. Les patients ne
doivent pas prendre une double dose de Segluromet en même temps.
Adultes dont la fonction rénale est normale (débit de filtration glomérulaire [DFG] 90 mL/min)
Pour les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule soit en association à d'autres
médicaments pour le traitement du diabète)
La dose initiale recommandée de Segluromet doit apporter 2,5 mg d'ertugliflozine deux fois par jour
(dose journalière de 5 mg) et une dose de metformine similaire à celle précédemment reçue. Chez les
patients tolérant une dose journalière totale de 5 mg d'ertugliflozine, celle-ci peut être augmentée à
15 mg d'ertugliflozine par jour au total si le contrôle glycémique est insuffisant.
Pour les patients précédemment traités par des comprimés séparés d'ertugliflozine et de metformine
Les patients passant de comprimés séparés d'ertugliflozine (dose journalière totale de 5 mg ou 15 mg)
et de metformine à Segluromet doivent recevoir les mêmes doses journalières d'ertugliflozine et de
metformine que celles précédemment reçues ou la dose de metformine appropriée la plus proche d'un
point de vue thérapeutique.
Lorsque Segluromet est utilisé en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline, une dose
plus faible d'insuline ou du sécrétagogue d'insuline peut être requise pour réduire le risque
d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque
L'initiation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients ayant un DFG < 45 mL/min
(voir rubrique 4.4).
L'efficacité glycémique de l'ertuglifozine étant réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modérée et probablement absente chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, si un contrôle
glycémique supplémentaire est nécessaire, l'ajout d'autres agents anti hyperglycémiants doit être
envisagé (voir rubrique 4.4).
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4.4)
doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez des patients
ayant un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Segluromet n'est disponible, les composants individuels doivent être
utilisés à la place de l'association fixe.
DFG en mL/min
Metformine
Ertugliflozine
60-89
La dose journalière maximale est de
La dose journalière maximale est
3 000 mg.
de 15 mg.
Une diminution de la dose peut être
Initier avec 5 mg.
envisagée selon la détérioration de la
Augmenter à 15 mg si nécessaire
fonction rénale.
pour le contrôle glycémique.
45-59
La dose journalière maximale est de
La dose journalière maximale est
2 000 mg.
de 15 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
Initier avec 5 mg.
Augmenter à 15 mg si nécessaire
pour le contrôle glycémique.
30-44
La dose journalière maximale est de
L'initiation est déconseillée.
1 000 mg.
La dose d'initiation ne peut dépasser
la moitié de la dose maximale.
< 30
Le metformine est contre-indiquée.
Administration déconseillée.
Insuffisance hépatique
Segluromet est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.4).
Sujets âgés ( 65 ans)
Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale. Des
anomalies de la fonction rénale pouvant survenir après l'initiation de l'ertugliflozine, et la metformine
étant éliminée en grande partie par le rein, Segluromet doit être utilisé avec prudence chez les patients
âgés. La fonction rénale devra être surveillée régulièrement pour aider à prévenir une acidose lactique
associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubrique 4.4). La fonction rénale et
le risque de déplétion volémique doivent être pris en considération (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Mode d'administration
Segluromet doit être pris par voie orale deux fois par jour au cours des repas afin de diminuer les
effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. En cas de difficultés de déglutition, le
comprimé peut être coupé ou écrasé car il s'agit d'une forme galénique à libération immédiate.
4.3
Contre-indications
-
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
-
tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique) ;
-
pré-coma diabétique ;
-
insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min), insuffisance rénale terminale (IRT), ou dialyse
(voir rubrique 4.4) ;
-
affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que :
-
déshydratation,
-
infection sévère,
-
choc ;
-
maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :
-
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
infarctus du myocarde récent,
-
choc ;
-
insuffisance hépatique ;
-
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Générales
Segluromet ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d'acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(> 5 mmol/L) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Insuffisance rénale
L'efficacité de l'ertugliflozine pour le contrôle glycémique dépend de la fonction rénale, et l'efficacité
glycémique est moindre chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et probablement
absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Segluromet ne doit pas être initié chez les patients présentant un DFG < 45 mL/min. Segluromet doit
être arrêté si le DFG reste de façon persistante < 45 mL/min.
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
Un suivi plus fréquent de la fonction rénale est recommandé chez les patients ayant un DFG
< 60 mL/min. La metformine est contre-indiquée chez les patients ayant un DFG < 30 mL/min et doit
être temporairement interrompue dans les situations pouvant altérer la fonction rénale (voir
rubrique 4.3).
Intervention chirurgicale
Segluromet doit être interrompu au moment de l'intervention chirurgicale en cas d'anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après
l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Hypotension/Déplétion volémique
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire. Par
conséquent, une hypotension symptomatique peut se produire après l'initiation de Segluromet (voir
rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (DFGe
< 60 mL/min/1,73 m2 ou ClCr < 60 mL/min), les patients âgés ( 65 ans), les patients sous diurétiques
ou les patients sous traitement antihypertenseur ayant des antécédents d'hypotension. Avant d'initier le
traitement par Segluromet, le statut volémique doit être évalué et corrigé si nécessaire. Surveiller
l'apparition de signes et symptômes après l'initiation du traitement.
En raison de son mécanisme d'action, l'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, augmente le taux
de créatinine sérique et réduit le DFGe. Les augmentations de la créatinine sérique et les diminutions
du DFGe ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir
rubrique 4.8).
En cas d'affection intercurrente pouvant entraîner une perte hydrique (par exemple, maladie gastro-
intestinale), une surveillance attentive de la volémie (par exemple, examen clinique, mesures de la
pression artérielle, bilans biologiques incluant l'hématocrite) et du bilan électrolytique est
recommandée chez les patients recevant de l'ertugliflozine. Une interruption temporaire du traitement
par Segluromet doit être envisagée jusqu'à correction de la perte hydrique.
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique, dont des cas mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale,
ont été rapportés dans les essais cliniques et après la commercialisation chez des patients traités par
des inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), incluant l'ertugliflozine.
Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, avec seulement une élévation
modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/L (250 mg/dL). On ne sait pas si l'acidocétose
diabétique est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées d'ertugliflozine.
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non
spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à
En cas de suspicion ou de diagnostic d'acidocétose diabétique, le traitement par Segluromet doit être
immédiatement arrêté.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par Segluromet ne peut être repris
que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l'état du patient.
Avant d'initier Segluromet, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose
dans les antécédents médicaux du patient.
Les patients qui peuvent être à risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients avec une
faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par ex. les patients atteints de diabète de type 2 avec un
taux bas de peptides C, les adultes atteints de diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec
un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire
réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les
patients ayant des besoins accrus en insuline en raison d'une affection médicale aiguë, d'une
intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2
doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
La reprise d'un traitement par inhibiteur du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d'acidocétose
diabétique sous traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée sauf si un autre facteur
déclenchant est clairement identifié et corrigé.
La tolérance et l'efficacité de Segluromet chez les patients présentant un diabète de type 1 n'ont pas
été établies et Segluromet ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1.
Des données limitées provenant d'essais cliniques suggèrent que l'acidocétose diabétique apparait
fréquemment quand les patients avec un diabète de type 1 sont traités par inhibiteurs du SGLT2.
Amputations des membres inférieurs
Dans une étude sur les effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV (eValuation of
ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), une étude chez des patients atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie, des amputations non
traumatiques des membres inférieurs (principalement de l'orteil) ont été rapportées avec une incidence
de 2,0% (0,57 sujets avec l'événement pour 100 patients-années), 2,1% (0,60 sujets avec l'événement
pour 100 patients-années) et 1,6% (0,47 sujets avec l'événement pour 100 patients-années) pour les
groupes ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Les taux d'événements d'amputations des
membres inférieurs étaient de 0,75 et 0,96 versus 0,74 événements pour 100 patients-années pour
l'ertugliflozine 5 mg et l'ertugliflozine 15 mg versus placebo, respectivement. Une augmentation des
cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études
cliniques à long terme dans le diabète de type 2 avec des inhibiteurs du SGLT2. On ne sait pas s'il
s'agit d'un effet de classe. Il est important de conseiller les patients diabétiques sur les soins préventifs
courants du pied.
Hypoglycémie liée à l'utilisation concomitante d'insuline ou de sécrétagogues d'insuline
L'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée en association avec
l'insuline et/ou un sécrétagogue d'insuline, qui sont connus pour induire des hypoglycémies (voir
rubrique 4.8). Ainsi, une dose plus faible d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire
pour minimiser le risque d'hypoglycémie lorsque ces médicaments sont utilisés en association avec
Segluromet (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Infections des voies urinaires
L'excrétion urinaire du glucose peut être associée à un risque accru d'infections des voies urinaires
(voir rubrique 4.8). L'interruption temporaire d'ertugliflozine doit être envisagée lors d'un traitement
pour pyélonéphrite ou urosepsis.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des
patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Segluromet doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Patients âgés
Les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de déplétion volémique et d'insuffisance rénale.
Les patients de 65 ans et plus, traités par l'ertugliflozine, avaient une incidence plus élevée d'effets
indésirables liés à une déplétion volémique que les patients plus jeunes. Le risque d'acidose lactique
associée à la metformine augmente avec l'âge car les patients âgés sont plus susceptibles de présenter
une insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque que les patients plus jeunes. Dans une étude sur les
effets cardiovasculaires à long terme VERTIS CV, la sécurité et l'efficacité étaient similaires pour les
patients âgés de 65 ans et plus par rapport aux patients de moins de 65 ans (voir rubriques 4.2 et 4.8).
La fonction rénale des patients âgés doit être évaluée plus fréquemment.
Insuffisance cardiaque
L'ertugliflozine n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez les patients de classe IV selon la
classification de la New York Heart Association (NYHA).
Analyses d'urine
En raison du mécanisme d'action de l'ertugliflozine, les tests de détection du glucose dans les urines
seront positifs chez les patients prenant Segluromet. D'autres méthodes doivent être utilisées pour
surveiller le contrôle glycémique.
Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
Le suivi du contrôle glycémique au moyen du dosage du 1,5-AG n'est pas recommandé car les taux de
1,5-AG ne permettent pas une évaluation fiable du contrôle glycémique chez les patients traités par
des inhibiteurs du SGLT2. D'autres méthodes doivent être utilisées pour surveiller le contrôle
glycémique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d'interactions médicamenteuses pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Segluromet ;
cependant, des études de ce type ont été menées avec chacune des substances actives de Segluromet, à
savoir l'ertugliflozine et la metformine.
Ertugliflozine
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
Ce médicament peut majorer l'effet des diurétiques et peut augmenter le risque de déshydratation et
d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Insuline et sécrétagogues d'insuline
L'insuline et les sécrétagogues d'insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent induire
une hypoglycémie. L'ertugliflozine peut augmenter le risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est utilisée
en association avec l'insuline et/ou des sécrétagogues d'insuline. Ainsi, une dose plus faible d'insuline
ou de sécrétagogue d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie lorsque ces
médicaments sont utilisés en association avec Segluromet (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine
Le métabolisme par l'UGT1A9 et l'UGT2B7 est le principal mécanisme de clairance de
l'ertugliflozine.
Des études d'interactions menées chez des sujets sains selon un schéma à dose unique suggèrent que la
pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas modifiée par la sitagliptine, la metformine, le
glimépiride ou la simvastatine.
L'administration de rifampicine (inducteur de l'UGT et du CYP) à doses multiples diminue l'ASC et
la Cmax de l'ertugliflozine respectivement de 39% et 15%. Cette baisse de l'exposition n'est pas
considérée comme cliniquement pertinente et par conséquent aucune adaptation posologique n'est
recommandée. Aucun effet cliniquement pertinent n'est attendu lors de l'utilisation avec d'autres
inducteurs (par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital).
L'impact des inhibiteurs de l'UGT sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'a pas été étudié
cliniquement, toutefois l'augmentation potentielle de l'exposition à l'ertugliflozine due à l'inhibition de
l'UGT n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Effets de l'ertugliflozine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les études d'interactions menées chez des sujets sains volontaires suggèrent que l'ertugliflozine n'a
pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la sitagliptine, de la metformine et du
glimépiride.
L'administration concomitante de simvastatine et d'ertugliflozine a entraîné des augmentations
respectives de 24% et 19% de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine, et de 30% et 16% de l'ASC et de
la Cmax de la simvastatine acide. Le mécanisme de ces faibles augmentations de la simvastatine et de la
simvastatine acide n'est pas connu et n'est pas causé par l'inhibition de l'OATP par l'ertugliflozine. Ces
augmentations ne sont pas considérées cliniquement significatives.
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
Segluromet doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être repris qu'après
un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
Transporteurs de cations organiques (OCT)
La metformine est un substrat des deux transporteurs OCT1 et OCT2.
Co-administration de la metformine avec
Les inhibiteurs de l'OCT1 (tels que le vérapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine.
Les inducteurs de l'OCT1 (tels que la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-
intestinale et l'efficacité de la metformine.
Les inhibiteurs de l'OCT2 (tels que la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime,
le vandétanib et l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et
entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine.
Les inhibiteurs de l'OCT1 et de l'OCT2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer
l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.
La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale,
lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de
la metformine peut augmenter. Si nécessaire, un ajustement posologique de la metformine peut être
envisagé car les inhibiteurs/inducteurs d'OCT peuvent altérer l'efficacité de la metformine.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'y a pas de données sur l'utilisation de Segluromet chez les femmes enceintes.
Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez les femmes enceintes n'est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la
metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou foetal, la mise bas ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Les données relatives à l'utilisation de l'ertugliflozine chez les femmes enceintes sont limitées. Sur la
base des résultats d'études chez l'animal, l'ertugliflozine peut affecter le développement et la
maturation du système rénal (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Segluromet ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse.
Des effets à médiation pharmacologique ont été observés chez de jeunes rats traités par l'ertugliflozine
(voir rubrique 5.3). Dans la mesure où la maturation rénale chez l'homme débute in utero et se
poursuit au cours des 2 premières années de vie, un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut
être exclu en cas d'exposition par le biais de l'allaitement. Segluromet ne doit pas être utilisé au cours
de l'allaitement.
Fertilité
L'effet de Segluromet sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Aucun effet de
l'ertugliflozine ou de la metformine sur la fertilité n'a été observé lors des études chez l'animal (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Segluromet n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation
conjointe de Segluromet avec l'insuline ou un sécrétagogue d'insuline et du risque accru d'effets
indésirables liés à la déplétion volémique, tels que des vertiges posturaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et
4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Ertugliflozine et metformine
La tolérance de l'administration concomitante d'ertugliflozine et de metformine a été évaluée chez
1 083 patients diabétiques de type 2 traités pendant 26 semaines dans un ensemble de deux essais
contrôlés versus placebo : ajout de l'ertugliflozine à la metformine et ajout de l'ertugliflozine à la
sitagliptine et à la metformine (voir rubrique 5.1). L'incidence de survenue et les types d'effets
indésirables observés dans ces deux essais étaient similaires à ceux observés avec l'ertugliflozine.
Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans cet ensemble de deux essais contrôlés
versus placebo incluant la metformine par rapport aux trois études de l'ertugliflozine contrôlées contre
placebo (voir ci-dessous).
Ertugliflozine
La sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine ont été évaluées dans 7 études contrôlées contre placebo
ou comparateur actif chez un total de 3 409 patients atteints de diabète de type 2 traités par
ertugliflozine 5 mg ou 15 mg. De plus, la sécurité et la tolérance de l'ertugliflozine chez des patients
atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie ont été
évaluées dans VERTIS CV (voir rubrique 5.1) chez un total de 5 493 patients traités par ertugliflozine
5 mg ou 15 mg et une durée moyenne d'exposition de 2,9 ans.
Ensemble des essais contrôlés versus placebo
L'évaluation de la tolérance a été principalement réalisée à partir d'un ensemble de trois essais de
26 semaines contrôlés versus placebo. L'ertugliflozine a été utilisée en monothérapie dans l'un des
essais et en rajout dans les deux autres (voir rubrique 5.1). Ces données reflètent l'exposition de
1 029 patients à l'ertugliflozine sur une durée moyenne d'approximativement 25 semaines. Les
patients ont reçu l'ertugliflozine 5 mg (N = 519) ou 15 mg (N = 510) ou un placebo (N = 515) une fois
par jour.
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les effets indésirables repertoriés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes
d'organes (SOC). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à
< 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 : Effets indésirables issus d'essais cliniques contrôlés contre placebo et comparateur
actif et de l'expérience post-commercialisation
Classe de système d'organes
Effet indésirable
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Mycose vulvovaginale et autres mycoses génitales de la
femme*,,1
Infections des voies urinaires,1
Fréquent
Balanite à Candida et autres mycoses génitales de
l'homme*,,1
Fréquence indéterminée
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent
Hypoglycémie*,,1
Rare
Acidocétose diabétique*,,1
Très rare
Acidose lactique*,2, carence en vitamine B ,2
12
Affections du système nerveux
Fréquent
Perturbation du goût2
Affections vasculaires
Fréquent
Déplétion volémique*,,1
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Symptômes gastro-intestinaux§,2
Affections hépatobiliaires
Très rare
Tests hépatiques anormaux2, hépatite2
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare
Érythème2, prurit2, urticaire2
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Augmentation des mictions,1
Peu fréquent
Dysurie1, créatinine sanguine augmentée/débit de filtration
glomérulaire diminué,1
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent
Prurit vulvovaginal1
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent
Soif#,1
Investigations
Lipides sériques modifiésÞ,1, hémoglobine augmentéeß,1,
urée sanguine augmentéeà,1
1 Effets indésirables avec l'ertugliflozine.
2 Effets indésirables avec la metformine.
* Voir rubrique 4.4.
Voir les sous-rubriques ci-après pour plus d'informations.
Le traitement au long cours par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut,
dans de très rares cas, entraîner une carence en vitamine B12 cliniquement significative (anémie mégaloblastique par
exemple).
§ Des symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit
surviennent le plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.
¶ Incluant : pollakiurie, impériosité mictionnelle, polyurie, volume urinaire augmenté et nycturie.
# Incluant : soif et polydipsie.
Þ Les variations moyennes en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg versus placebo
étaient respectivement : LDL-C 5,8% et 8,4% versus 3,2% ; cholestérol total 2,8% et 5,7% versus 1,1% ; toutefois, elles
étaient de 6,2% et 7,6% versus 1,9% pour le HDL-C. Pour les triglycérides, les variations médianes en pourcentage par
rapport à la valeur initiale pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg versus placebo étaient respectivement de -3,9% et -1,7%
versus 4,5%.
ß La proportion de sujets ayant au moins une augmentation de l'hémoglobine > 2,0 g/dL était plus élevée dans les groupes
ertugliflozine 5 mg et 15 mg (4,7% et 4,1%, respectivement) par rapport au groupe placebo (0,6%).
à La proportion de sujets présentant une augmentation d'urée sanguine 50% et une valeur > LSN (limite supérieure à la
normale) était numériquement plus élevée dans le groupe ertugliflozine 5 mg et plus élevée dans le groupe 15 mg (7,9% et
9,8%, respectivement) par rapport au groupe placebo (5,1%).
Description de certains effets indésirables
Déplétion volémique (ertugliflozine)
L'ertugliflozine induit une diurèse osmotique, qui peut réduire le volume intravasculaire et entraîner
des effets indésirables liés à la déplétion volémique. Dans l'ensemble des études contrôlées versus
placebo, l'incidence de survenue des événements indésirables liés à une déplétion volémique
(déshydratation, étourdissements posturaux, pré-syncope, syncope, hypotension et hypotension
orthostatique) était faible (< 2%) et n'était pas particulièrement différente entre les groupes
ertugliflozine et placebo. Dans les analyses en sous-groupe de l'ensemble plus vaste des études de
Phase 3, l'incidence de survenue des déplétions volémiques était plus élevée chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m2, les patients âgés de 65 ans et les patients sous diurétiques du groupe
ertugliflozine que dans le groupe comparateur (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients ayant un
DFGe < 60 mL/min/1,73 m2, l'incidence était de 5,1%, 2,6% et 0,5% respectivement pour
l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le comparateur ; chez les patients ayant un DFGe entre
45 et < 60 mL/min/1,73 m2, elle était respectivement de 6,4%, 3,7% et 0%.
Hypoglycémie (ertugliflozine)
Dans le groupe des études contrôlées versus placebo, l'incidence des hypoglycémies documentées a été
augmentée pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg (5,0% et 4,5%) par rapport au placebo (2,9%). Dans
cette population, l'incidence des hypoglycémies sévères était de 0,4% dans chaque groupe. Lorsque
l'ertugliflozine était utilisée en monothérapie, l'incidence des événements hypoglycémiques dans les
groupes recevant l'ertugliflozine était de 2,6% dans les deux groupes et de 0,7% dans le groupe
placebo. En ajout à la metformine, l'incidence des événements hypoglycémiques était de 7,2% dans le
groupe ertugliflozine 5 mg, de 7,8% dans le groupe ertugliflozine 15 mg et de 4,3% dans le groupe
placebo.
Lorsque l'ertugliflozine était rajoutée à la metformine et comparée à un sulfamide hypoglycémiant,
l'incidence des hypoglycémies était plus élevée avec le sulfamide hypoglycémiant (27%) qu'avec
l'ertugliflozine (5,6% et 8,2% pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg, respectivement).
Dans les sous-études de VERTIS CV, lorsque l'ertugliflozine était ajoutée à l'insuline avec ou sans
metformine, les incidences d'hypoglycémie documentée étaient de 39,4%, 38,9% et 37,5%
respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque l'ertugliflozine
était ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences d'hypoglycémie étaient de 7,3%, 9,3% et
4,2 % respectivement pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo. Lorsque
l'ertugliflozine était ajoutée à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, les incidences
Acidocétose diabétique (ertugliflozine)
Dans VERTIS CV, une acidocétose a été identifiée chez 19 (0,3%) patients traités par ertugliflozine et
chez 2 (0,1%) patients traités par placebo. Dans 7 autres essais cliniques de phase 3 du programme de
développement de l'ertugliflozine, une acidocétose a été identifiée chez 3 patients (0,1%) traités par
l'ertugliflozine et 0,0% des patients traités par le comparateur (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la créatinine sérique/Diminution du débit de filtration glomérulaire et événements
liés au système rénal (ertugliflozine)
Les augmentations du taux moyen de créatinine et les diminutions du DFGe moyen observées en
début de traitement chez les patients recevant l'ertugliflozine étaient généralement transitoires en cas
de poursuite du traitement. Les patients avec une insuffisance rénale modérée à l'inclusion
présentaient des variations moyennes plus importantes sans retour aux valeurs initiales à la
semaine 26 ; ces variations étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
Dans VERTIS CV, le traitement par l'ertugliflozine a été associé à une diminution initiale du DFGe
moyen (à la semaine 6 : -2,7, -3,8 et -0,4 mL/min/1,73 m2 dans les groupes ertugliflozine 5 mg,
ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement) suivi d'un retour aux valeurs initiales. Jusqu'à la
semaine 260, la poursuite du traitement par l'ertugliflozine a été associée à une diminution plus lente
du DFGe par rapport au placebo.
Dans VERTIS CV, les incidences des effets indésirables d'origine rénale (par exemple, lésion rénale
aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë fonctionnelle) étaient de 4,2%, 4,3% et 4,7% chez
les patients traités respectivement par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo dans la
population globale, et étaient de 9,7%, 10,0% et 10,2% chez les patients traités respectivement par
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo pour les patients avec un DFGe de 30 à moins de
60 mL/min/1,73 m2.
Mycoses génitales (ertugliflozine)
Dans l'ensemble des trois essais cliniques contrôlés versus placebo, les mycoses génitales de la femme
(par ex. candidose génitale, infection fongique génitale, infection vaginale, vulvite, candidose vulvo-
vaginale, mycose vulvo-vaginale, vulvo-vaginite) sont survenues chez respectivement 9,1%, 12% et
3,0% des patientes traitées par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo. Chez la femme, le
traitement a été arrêté en raison d'une mycose génitale chez respectivement 0,6% et 0% des femmes
traitées par ertugliflozine et placebo (voir rubrique 4.4).
Dans le même ensemble, les mycoses génitales chez l'homme (par ex. balanite à Candida,
balanoposthite, infection génitale, infection fongique génitale) étaient de 3,7%, 4,2%, et 0,4%
respectivement chez les patients traités par l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et le placebo.
Les mycoses génitales de l'homme étaient plus fréquentes chez les individus non circoncis. Chez
l'homme, le traitement a été arrêté en raison d'une mycose génitale chez 0,2% et 0% des hommes
traités par l'ertugliflozine et le placebo, respectivement. Dans de rares cas, un phimosis a été rapporté
et une circoncision a parfois été effectuée (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires (ertuglifozine)
Dans VERTIS CV, des infections des voies urinaires sont survenues chez 12,2%, 12,0% et 10,2% des
patients traités par ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg et placebo, respectivement. Les incidences
des infections urinaires graves étaient de 0,9%, 0,4% et 0,8% avec l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg et le placebo, respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de surdosage de Segluromet, les mesures habituelles seront mises en oeuvre (par exemple
élimination du produit non absorbé du tube digestif, instauration d'une surveillance clinique et mise en
route d'un traitement symptomatique) en fonction de l'état clinique du patient.
Ertugliflozine
L'ertugliflozine n'a pas fait preuve de toxicité chez les sujets sains à des doses orales uniques allant
jusqu'à 300 mg et des doses multiples allant jusqu'à 100 mg par jour pendant 2 semaines. Aucun signe
ou symptôme aigu potentiel de surdosage n'a été identifié. L'élimination de l'ertugliflozine par
hémodialyse n'a pas été étudiée.
Metformine
Des cas de surdosage de chlorhydrate de metformine se sont produits, y compris l'ingestion de
quantités supérieures à 50 g. Une hypoglycémie a été rapportée dans environ 10% des cas, mais le lien
de causalité avec le chlorhydrate de metformine n'a pas été établie. Une acidose lactique a été
rapportée dans environ 32% des cas de surdosage de metformine (voir rubrique 4.4). L'acidose
lactique est une urgence médicale et doit être traitée à l'hôpital. La metformine est dialysable avec une
clairance allant jusqu'à 170 mL/min dans de bonnes conditions hémodynamiques. Par conséquent, une
hémodialyse peut être utile pour éliminer le médicament accumulé chez les patients pour lesquels un
surdosage de metformine est suspecté.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations de médicaments
hypoglycémiants par voie orale, code ATC : A10BD23.
Mécanisme d'action
Segluromet associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 :
l'ertugliflozine, un inhibiteur du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et le
chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Ertugliflozine
Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire
vers la circulation. L'ertugliflozine est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible du SGLT2. Par le
biais de l'inhibition du SGLT2, l'ertugliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et
diminue le seuil rénal pour le glucose, augmentant ainsi l'excrétion urinaire du glucose.
Metformine
La metformine est un agent anti-hyperglycémiant qui améliore la tolérance au glucose chez les
patients diabétiques de type 2, réduisant à la fois la glycémie basale et postprandiale. Ses mécanismes
d'action pharmacologiques diffèrent de ceux des autres classes d'agents anti-hyperglycémiques oraux.
La metformine réduit la synthèse hépatique de glucose, réduit l'absorption intestinale du glucose et
Effets pharmacodynamiques
Ertugliflozine
Excrétion urinaire du glucose et volume d'urine
Des augmentations dose-dépendantes de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées
chez les sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration d'une
dose unique ou de doses multiples d'ertugliflozine. La modélisation dose-réponse indique que
l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg entraîne une excrétion urinaire du glucose quasi-maximale chez les
patients diabétiques de type 2, atteignant respectivement 87% et 96% de l'inhibition maximale.
Efficacité et sécurité clinique
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbidité et de la mortalité
cardiovasculaires font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
Contrôle glycémique
L'efficacité glycémique et la tolérance de l'ertugliflozine en association avec la metformine ont été
étudiées dans 4 études cliniques de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle,
contrôlées versus placebo et versus comparateur actif, menées chez 3 643 patients diabétiques de
type 2. Dans ces quatre études, la distribution raciale des patients était la suivante : 66,2% à 80,3% de
Blancs, 10,6% à 20,3% d'Asiatiques, 1,9% à 10,3% de Noirs et 4,5% à 7,4% d'autres races. Les
patients hispaniques ou latino-américains représentaient 15,6% à 34,5% de la population. L'âge
moyen des patients dans ces quatre études allait de 55,1 à 59,1 ans (intervalle allant de 21 ans à
86 ans) ; 15,6% à 29,9% des patients étaient âgés de 65 ans et 0,6% à 3,8% avaient 75 ans.
Ertugliflozine en ajout à la metformine
Au total, 621 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine en monothérapie ( 1 500 mg/jour) ont participé à un essai multicentrique,
randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer
l'efficacité et la tolérance de l'ertugliflozine en association avec la metformine. Les patients ont été
randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en
complément du traitement de fond en cours par la metformine (voir Tableau 2).
Ertugliflozine 5 mg Ertugliflozine 15 mg
Placebo
HbA1c (%)
N = 207
N = 205
N = 209
Valeur initiale (moyenne)
8,1
8,1
8,2
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-0,7
-0,9
-0,0
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-0,7 (-0,9 ; -0,5)
-0,9 (-1,1 ; -0,7)
MC, IC à 95%)
Patients [N (%)] ayant un taux d'HbA1c < 7%
73 (35,3)§
82 (40,0)§
33 (15,8)
Poids corporel (kg)
N = 207
N = 205
N = 209
Valeur initiale (moyenne)
84,9
85,3
84,5
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-3,0
-2,9
-1,3
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-1,7 (-2,2 ; -1,1)
-1,6 (-2,2 ; -1,0)
MC, IC à 95%)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial, de la strate de randomisation relative au statut ménopausique et de l'interaction entre le temps et le traitement.
p 0,001 par rapport au placebo.
§ p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Étude factorielle avec ertugliflozine et sitagliptine en ajout à la metformine
Au total, 1 233 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude multicentrique, randomisée, en
double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, d'une durée de 26 semaines, visant à évaluer
l'efficacité et la tolérance de l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg avec sitagliptine 100 mg par
rapport aux composants individuels de l'association. Des patients diabétiques de type 2 dont la
glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la metformine en monothérapie ( 1 500 mg/jour)
ont été randomisés dans un des cinq groupes de traitement actif : ertugliflozine 5 mg ou 15 mg,
sitagliptine 100 mg, ou sitagliptine 100 mg en association avec 5 mg ou 15 mg d'ertugliflozine, à
raison d'une prise par jour en complément du traitement de fond en cours par la metformine (voir
Tableau 3).
en ajout à la metformine par rapport à chacun des composants utilisé seul*
Ertugliflozine Ertugliflozine Sitagliptine
Ertugliflozine
Ertugliflozine
5 mg
15 mg
100 mg
5 mg +
15 mg +
Sitagliptine
Sitagliptine
100 mg
100 mg
HbA1c (%)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Valeur initiale (moyenne)
8,6
8,6
8,5
8,6
8,6
Variation par rapport à la
-1,0
-1,1
-1,1
-1,5
-1,5
valeur initiale (moyenne des
MC)
Différence par rapport à
Sitagliptine
-0,4 (-0,6 ; -0,3)
-0,5 (-0,6 ; -0,3)
Ertugliflozine 5 mg
-0,5 (-0,6 ; -0,3)
Ertugliflozine 15 mg
-0,4 (-0,6 ; -0,3)
(moyenne des MC, IC à
95%)
Patients [N (%)] ayant un
66 (26,4)
79 (31,9)
81 (32,8)
127 (52,3)§
120 (49,2)§
taux d'HbA1c < 7%
Poids corporel (kg)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Valeur initiale (moyenne)
88,6
88,0
89,8
89,5
87,5
Variation par rapport à la
-2,7
-3,7
-0,7
-2,5
-2,9
valeur initiale (moyenne des
MC)
Différence par rapport à la
-1,8 (-2,5 ; -1,2)
-2,3 (-2,9 ; -1,6)
sitagliptine
(moyenne des MC, IC à
95%)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction entre le temps et le
traitement.
p < 0,001 par rapport au groupe témoin.
§ p < 0,001 par rapport à la dose correspondante d'ertugliflozine ou de sitagliptine (sur la base de comparaisons ajustées pour
le rapport de cotes [odds ratio] d'après un modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les
données manquantes).
Ertugliflozine en ajout à la metformine et à la sitagliptine
Au total, 463 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine ( 1 500 mg/jour) et la sitagliptine 100 mg une fois par jour ont participé à un essai
multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo, d'une durée de 26 semaines,
visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de l'ertugliflozine. Les patients ont été randomisés pour
recevoir de l'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg ou un placebo une fois par jour en complément du
traitement de fond en cours par la metformine et la sitagliptine (voir Tableau 4).
metformine et de la sitagliptine*
Ertugliflozine
Ertugliflozine
Placebo
5 mg
15 mg
HbA1c (%)
N = 156
N = 153
N = 153
Valeur initiale (moyenne)
8,1
8,0
8,0
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des
-0,8
-0,9
-0,1
MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des MC,
-0,7 (-0,9 ; -0,5)
-0,8 (-0,9 ; -0,6)
IC à 95%)
Patients [N (%)] ayant un taux d'HbA1c < 7%
50 (32,1)§
61 (39,9)§
26 (17,0)
Poids corporel (kg)
N = 156
N = 153
N = 153
Valeur initiale (moyenne)
87,6
86,6
86,5
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne des
-3,3
-3,0
-1,3
MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des MC,
-2,0 (-2,6 ; -1,4)
-1,7 (-2,3 ; -1,1)
IC à 95%)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial et de l'interaction entre le temps et le traitement.
p 0,001 par rapport au placebo.
§ p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Étude contrôlée versus comparateur actif évaluant l'ertugliflozine par rapport au glimépiride en ajout
à la metformine
Au total, 1 326 patients diabétiques de type 2 dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate
par la metformine en monothérapie ont participé à un essai multicentrique, randomisé, en double
aveugle, contrôlé versus comparateur actif, d'une durée de 52 semaines, visant à évaluer l'efficacité et
la tolérance de l'ertugliflozine en association avec la metformine. Ces patients, qui recevaient de la
metformine en monothérapie ( 1 500 mg/jour), ont été randomisés pour recevoir de l'ertugliflozine
5 mg ou 15 mg ou du glimépiride une fois par jour en complément du traitement de fond en cours par
la metformine. La dose initiale de glimépiride était de 1 mg/jour, puis était progressivement
augmentée pour atteindre une dose maximale de 6 ou 8 mg/jour (en fonction de la dose maximale
approuvée dans chaque pays) ou la dose maximale tolérée, ou réduite pour éviter ou prendre en charge
une hypoglycémie. La dose journalière moyenne de glimépiride était de 3,0 mg (voir Tableau 5).
Ertugliflozine 5 mg Ertugliflozine 15 mg
Glimépiride
HbA1c (%)
N = 448
N = 440
N = 437
Valeur initiale (moyenne)
7,8
7,8
7,8
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-0,6
-0,6
-0,7
des MC)
Différence par rapport au glimépiride (moyenne
0,2 (0,1 ; 0,3)
0,1 (-0,0 ; 0,2)
des MC, IC à 95%)
Patients [N (%)] ayant un taux d'HbA1c < 7%
154 (34,4)
167 (38,0)
190 (43,5)
Poids corporel (kg)
N = 448
N = 440
N = 437
Valeur initiale (moyenne)
87,9
85,6
86,8
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-3,0
-3,4
0,9
des MC)
Différence par rapport au glimépiride (moyenne
-3,9 (-4,4 ; -3,4)
-4,3§ (-4,8 ; -3,8)
des MC, IC à 95%)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du traitement anti-hyperglycémiant antérieur, du DFGe
initial et de l'interaction entre le temps et le traitement.
La non-infériorité est déclarée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% bilatéral pour la
différence moyenne est inférieure à 0,3%.
§ p < 0,001 par rapport au glimépiride.
Ertugliflozine en ajout à l'insuline (avec ou sans metformine).
Au total, 1 065 patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à
l'athérosclérose établie avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c entre 7% et 10,5%) par un
traitement de fond par insuline 20 unités/jour (59% des patients recevaient également de la
metformine 1 500 mg/jour) ont participé à une sous-étude glycémique de VERTIS CV randomisée,
en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo de 18 semaines. Ces patients ont été
randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour
(voir Tableau 6).
ou sans metformine) chez des patients atteints de diabète de type 2*
Ertugliflozine
Ertugliflozine
Placebo
5 mg
15 mg
HbA1c (%)
N = 348
N = 370
N = 347
Valeur initiale (moyenne)
8,4
8,4
8,4
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-0,8
-0,8
-0,2
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-0,6 (-0,7 ; -0,4)
-0,6 (-0,8 ; -0,5)
MC, IC à 95 %)
Patients [N (%)] ayant un taux d'HbA1c < 7
%
72 (20,7) §
78 (21,1) §
37 (10,7)
Poids corporel (kg)
N = 348
N = 370
N = 347
Valeur initiale (moyenne)
93,8
92,1
93,3
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-1,9
-2,1
-0,2
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-1,6 (-2,1 ; -1,1)
-1,9 (-2,4 ; -1,4)
MC, IC à 95 %)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, strate d'insuline, du DFGe initial et de l'interaction entre le
temps et le traitement.
p < 0,001 par rapport au placebo.
§
p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
Ertuglifozine en ajout à la metformine et aux sulfamides hypoglycémiants
Au total, 330 patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à
l'athérosclérose établie avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c entre 7% et 10,5%) avec un
traitement de fond par metformine 1 500 mg/jour et un sulfamide hypoglycémiant, ont participé à
une sous-étude glycémique de VERTIS CV randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée
versus placebo de 18 semaines. Ces patients ont été randomisés pour recevoir l'ertugliflozine 5 mg,
l'ertugliflozine 15 mg ou un placebo une fois par jour (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Résultats à la semaine 18 d'
une étude sur l'ajout de l'ertugliflozine à l'association
de
la metformine et d'un sulfamide hypoglycémiant chez des patients atteints de diabète de type 2*
Ertugliflozine
Ertugliflozine
Placebo
5 mg
15 mg
HbA1c (%)
N = 100
N = 113
N = 117
Valeur initiale (moyenne)
8,4
8,3
8,3
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-0,9
-1,0
-0,2
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-0,7 (-0 ,9 ; -0,4)
-0,8 (-1,0 ; -0,5)
MC, IC à 95 %)
Patients [N
§
§
(%)] ayant un taux d'HbA1c < 7
%
37 (37,0)
37 (32,7)
15 (12,8)
Poids corporel (kg)
N = 100
N = 113
N = 117
Valeur initiale (moyenne)
92,1
92,9
90,5
Variation par rapport à la valeur initiale (moyenne
-2,0
-2,4
-0,5
des MC)
Différence par rapport au placebo (moyenne des
-1,6 (-2,3 ; -0,8)
-1,9 (-2,6 ; -1,2)
MC, IC à 95 %)
* N inclut la totalité des patients randomisés et traités pour lesquels au moins une mesure de la variable d'évaluation était
disponible.
Moyennes des moindres carrés ajustées en fonction du temps, du DFGe initial et de l'interaction entre le temps le traitement.
p < 0,001 par rapport au placebo.
§
p < 0,001 par rapport au placebo (sur la base de comparaisons ajustées pour le rapport de cotes [odds ratio] d'après un
modèle de régression logistique utilisant des imputations multiples pour les données manquantes).
L'association d'ertugliflozine et de sitagliptine en complément du traitement de fond en cours par la
metformine a permis des réductions significativement plus importantes de la glycémie à jeun par
rapport à la sitagliptine ou à l'ertugliflozine seule. L'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la
sitagliptine a permis des réductions progressives de la glycémie à jeun de 0,46 et 0,65 mmol/L par
rapport à l'ertugliflozine seule ou de 1,02 et 1,28 mmol/L par rapport à la sitagliptine seule,
respectivement.
Efficacité chez les patients ayant un taux initial de HbA1c 9%
Dans l'étude de l'ertugliflozine en association avec la metformine chez des patients ayant des taux
d'HbA1c initiaux allant de 7,0 à 10,5%, les réductions des taux d'HbA1c corrigées en fonction du
placebo dans le sous-groupe de patients de l'étude ayant un taux d'HbA1c initial 9% étaient
respectivement de 1,31% et 1,43% pour l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg.
Dans l'étude menée chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de façon adéquate par la
metformine et ayant des taux d'HbA1c initiaux allant de 7,5 à 11,0%, dans le sous-groupe de patients
ayant un taux d'HbA1C initial 10%, l'association d'ertugliflozine 5 mg ou 15 mg à la sitagliptine a
permis d'obtenir des réductions des taux d'HbA1c de respectivement 2,35% et 2,66%, contre 2,10%,
1,30% et 1,82% pour l'ertugliflozine 5 mg, l'ertugliflozine 15 mg et la sitagliptine seules.
Pression artérielle
En ajout à la metformine, l'ertugliflozine 5 mg et 15 mg ont entraîné une diminution corrigée en fonction
du placebo statistiquement significative de la PAS respectivement de 3,7 mmHg et 4,5 mmHg. En ajout
à la metformine et à la sitagliptine, l'ertugliflozine 5 mg et15 mg ont entraîné une diminution corrigée
en fonction du placebo statistiquement significative de la PAS respectivement de 2,9 mmHg et
3,9 mmHg.
Dans une étude contrôlée de 52 semaines versus glimépiride, la réduction de la PAS par rapport aux
valeurs initiales était respectivement de 2,2 mmHg et de 3,8 mmHg pour l'ertugliflozine 5 mg et
15 mg, alors que les sujets traités par le glimépiride présentaient une augmentation de la PAS par
rapport aux valeurs initiales de 1,0 mmHg.
Analyse de sous-groupes
Chez les patients diabétiques de type 2 traités par l'ertugliflozine en association à la metformine, des
réductions cliniquement significatives de l'HbA1c ont été observées dans des sous-groupes définis par
l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région géographique, l'IMC initial, le taux d'HbA1c
initial, et l'ancienneté du diabète de type 2.
Effets cardiovasculaires
L'effet de l'ertugliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de
type 2 et d'une maladie cardiovasculaire liée à l'athérosclérose établie a été évalué dans l'étude
VERTIS CV, un essai multicentrique, multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus
placebo et basé sur les évènements. L'étude a comparé le risque de subir un événement
cardiovasculaire indésirable majeur (major adverse cardiovascular event, MACE) entre l'ertugliflozine
et le placebo lorsque ceux-ci étaient ajoutés et utilisés en même temps que les traitements standards du
diabète et des maladies cardiovasculaires liées à l'athérosclérose.
Au total, 8 246 patients ont été randomisés (placebo N = 2 747, ertugliflozine 5 mg N = 2 752,
ertugliflozine 15 mg N = 2 747) et suivis pendant une durée médiane de 3 ans. L'âge moyen était de
64 ans et environ 70% étaient des hommes.
A l'inclusion, presque tous les patients (99%) avaient une maladie cardiovasculaire liée à
l'athérosclérose établie. Environ 24% des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le
critère d'évaluation principal de VERTIS CV était le délai jusqu'à la première survenue d'un MACE
(décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non fatal ou accident vasculaire cérébral non
fatal).
L'ertugliflozine a démontré une non-infériorité comparée au placebo pour les MACE (voir Tableau 8).
Les résultats pour les doses individuelles de 5 mg et 15 mg étaient cohérents avec les résultats pour les
groupes de doses combinées.
Chez les patients traités par ertugliflozine, le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était
plus faible que chez les patients traités par placebo (voir Tableau 8 et Figure 1).
Tableau 8 : Analyses des MACE et de ses composants et hospitalisation pour insuffisance
cardiaque de l'étude VERTIS CV*
Placebo (N=2
747)
Ertugliflozin (N=5
499)
Critères
N (%)
Taux
N (%)
Taux
Rapport des
d'événements
d'événements
risques vs
(pour
(pour
Placebo
100 personnes-
100 personnes-
(IC)
années)
années)
MACE (Décès CV, IM non
327 (11,9)
4,0
653 (11,9)
3,9
0,97
fatal ou AVC non fatal)
(0,85 ; 1,11)
IM non fatal
148 (5,4)
1,6
310 (5,6)
1,7
1.04
(0,86 ; 1,27)
AVC non fatal
78 (2,8)
0,8
157 (2,9)
0,8
1.00
(0,76 ; 1,32)
Décès CV
184 (6,7)
1,9
341 (6,2)
1,8
0.92
(0,77 ; 1,11)
Hospitalisation pour
99 (3,6)
1,1
139 (2,5)
0,7
0.70
insuffisance cardiaque#
(0,54 ; 0,90)
N=Nombre de patients, IC=Intervalle de confiance, CV=Cardiovasculaire, IM=Infarctus du myocarde.
* Ensemble d'analyse en intention de traiter.
Le MACE a été évalué chez les sujets qui ont pris au moins une dose du médicament de l'étude et, pour les sujets qui ont
arrêté le médicament à l'étude avant la fin de celle-ci, les événements qui se sont produits plus de 365 jours après la dernière
dose du médicament de l'étude ont été censurés. D'autres critères ont été évalués pour tous les sujets randomisés et les
événements survenus à tout moment après la première dose du médicament de l'étude jusqu'à la dernière date de contact. Le
nombre total de premiers événements a été analysé pour chaque critère.
Pour MACE, un IC à 95,6% est présenté, pour les autres critères, un IC à 95% est présenté.
# Non évalué pour la signification statistique car il ne faisait pas partie de la procédure de test séquentiel prédéfinie.
Figure 1 : Délai jusqu'à la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études dans
le diabète de type 2 réalisées avec Segluromet dans un ou plusieurs sous-groupes de la population
pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Segluromet
La bioéquivalence de Segluromet et de l'administration concomitante de doses correspondantes
d'ertugliflozine et de metformine sous forme de comprimés séparés a été démontrée.
Ertugliflozine
Introduction générale
La pharmacocinétique de l'ertugliflozine est comparable chez les sujets sains et les patients atteints de
diabète de type 2. À l'état d'équilibre, l'ASC et la Cmax plasmatiques moyennes étaient respectivement
de 398 ngh/mL et 81 ng/mL pour l'ertugliflozine 5 mg administrée une fois par jour, et de
1,193 ngh/mL et 268 ng/mL pour l'ertugliflozine 15 mg administrée une fois par jour. L'état
d'équilibre est atteint au bout de 4 à 6 jours d'administration quotidienne d'ertugliflozine. La
pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas dépendante du temps et jusqu'à 10 à 40% de la dose
s'accumulent dans le plasma en cas d'administration répétée.
Absorption
Après administration orale de doses uniques de 5 mg et 15 mg d'ertugliflozine, les concentrations
plasmatiques maximales sont observées au bout d'1 heure (Tmax médian) en conditions de jeûne. L'ASC
et la Cmax plasmatiques de l'ertugliflozine augmentent proportionnellement à la dose après
administration de doses uniques de 0,5 mg à 300 mg et de doses multiples de 1 mg à 100 mg. La
biodisponibilité orale absolue de l'ertugliflozine suite à l'administration d'une dose de 15 mg est
d'environ 100%.
L'administration d'ertugliflozine avec un repas riche en graisses et en calories réduit sa Cmax de 29% et
prolonge son Tmax d'1 heure, mais n'altère pas son ASC par rapport à des conditions de jeûne. L'effet
observé de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine n'est pas considéré cliniquement
pertinent et l'ertugliflozine peut être administrée pendant ou en dehors des repas. Dans les essais
cliniques de Phase 3, l'ertugliflozine était administrée indépendamment des repas.
L'ertugliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P gp) et des transporteurs de la protéine de
résistance du cancer du sein (BCRP).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse
d'ertugliflozine est de 86 L. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine est de
93,6% et ne dépend pas des concentrations plasmatiques d'ertugliflozine. La liaison aux protéines
plasmatiques n'est pas modifiée significativement chez les patients présentant une insuffisance rénale
ou hépatique. Le ratio de concentration sang/plasma de l'ertugliflozine est de 0,66.
L'ertugliflozine n'est pas un substrat des transporteurs d'anions organiques (OAT1, OAT3), des
transporteurs de cations organiques (OCT1, OCT2), ou des polypeptides de transport d'anions
organiques (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Biotransformation
La transformation métabolique constitue le principal mécanisme de clairance de l'ertugliflozine. Le
métabolisme de l'ertugliflozine s'effectue majoritairement par O-glucuronidation médiée par
l'UGT1A9 et l'UGT2B7 ; les deux métabolites glucuronides formés sont pharmacologiquement
inactifs aux concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolisme (oxydatif) de l'ertugliflozine
médié par le CYP est minimal (12%).
Élimination
La clairance plasmatique systémique moyenne après administration d'une dose intraveineuse de
100 µg est de 11 L/h. La demi-vie d'élimination moyenne chez les patients diabétiques de type 2 ayant
une fonction rénale normale est de 17 heures selon les estimations basées sur l'analyse
pharmacocinétique de population. Après administration d'une dose orale de [14C]-ertugliflozine en
solution à des sujets sains, environ 41% de la radioactivité liée au médicament sont éliminés dans les
fèces et 50% dans l'urine. Seulement 1,5% de la dose d'ertugliflozine administrée est excrété sous
forme inchangée dans l'urine, et 34% le sont dans les fèces, ce qui est probablement lié à l'excrétion
biliaire des métabolites glucuronides donnant lieu à la reformation de molécule mère par hydrolyse.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude de pharmacologie clinique de Phase 1 chez des patients diabétiques de type 2
présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (selon le DFGe), après administration
d'une dose unique de 15 mg d'ertugliflozine, l'ASC de l'ertugliflozine était multipliée en moyenne par
1,7 par rapport à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces augmentations de l'ASC
de l'ertugliflozine ne sont pas considérées cliniquement pertinentes. Aucune différence cliniquement
significative n'a été observée pour la Cmax de l'ertugliflozine entre les groupes correspondant aux
différents degrés d'altération de la fonction rénale. L'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures
diminue en fonction de la sévérité de l'altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). La liaison
aux protéines plasmatiques de l'ertugliflozine n'est pas affectée par la présence d'une altération de la
fonction rénale.
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique modérée (sur la base de la classification de Child-Pugh) n'entraîne pas
d'augmentation de l'exposition à l'ertugliflozine. L'ASC de l'ertugliflozine est réduite d'environ 13%
et sa Cmax d'environ 21% par rapport à celles des patients présentant une fonction hépatique normale.
Cette baisse de l'exposition à l'ertugliflozine n'est pas considérée cliniquement significative. Il n'y a
aucune expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique de classe C de
Population pédiatrique
Aucune étude avec l'ertugliflozine n'a été réalisée dans la population pédiatrique.
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et la race
n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ertugliflozine.
Interactions médicamenteuses
Évaluation in vitro de l'ertugliflozine
Dans les études in vitro, l'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas inhibé ou inactivé
les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ou 3A4, et n'ont pas eu d'effet inducteur sur les CYP1A2,
2B6 ou 3A4. L'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas inhibé l'activité des UGT1A6,
1A9 ou 2B7 in vitro. L'ertugliflozine était un faible inhibiteur des UGT1A1 et 1A4 in vitro à des
concentrations plus élevées qui ne sont pas cliniquement pertinentes. Les métabolites glucuronides
d'ertugliflozine n'ont pas eu d'effet sur ces isoformes. Dans l'ensemble, l'ertugliflozine est peu
susceptible d'affecter la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante
éliminés par ces enzymes.
L'ertugliflozine et ses métabolites glucuronides n'ont pas d'effet inhibiteur significatif sur la P-gp, les
transporteurs OCT2, OAT1 et OAT3 ou les transporteurs des polypeptides OATP1B1 et OATP1B3 in
vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans l'ensemble, il est peu probable que
l'ertugliflozine affecte la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément qui sont des
substrats de ces transporteurs.
Metformine
Absorption
La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine administré à
jeun est d'environ 50% à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de chlorhydrate de
metformine en comprimé allant de 500 mg à 1 500 mg et de 850 mg à 2 550 mg indiquent qu'il existe
une absence de proportionnalité en fonction de la dose lors de l'administration de doses croissantes, ce
qui est consécutif à une baisse de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination. Aux doses et
schémas posologiques habituels en clinique pour le chlorhydrate de metformine en comprimé, les
concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à
48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 g/mL. Dans les études cliniques contrôlées de la
metformine, les concentrations plasmatiques maximales de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL,
même aux doses maximales.
Les aliments réduisent l'ampleur et retardent légèrement l'absorption de la metformine, comme
l'illustrent la réduction d'environ 40% de la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne, la
réduction d'environ 25% de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du
temps (ASC), et la prolongation de 35 minutes du délai d'obtention de la concentration plasmatique
maximale (Tmax) après administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine avec de la
nourriture, par rapport au même dosage administré à jeun. La pertinence clinique de ces réductions est
inconnue.
Distribution
Le volume apparent de distribution (V/F) de la metformine après administration de doses orales
uniques de comprimés de 850 mg de chlorhydrate de metformine est en moyenne de 654 ± 358 L. La
liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les
érythrocytes.
Élimination
La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la
sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après administration orale,
environ 90% du médicament absorbé sont éliminés par voie rénale au cours des 24 premières heures,
la demi-vie d'élimination plasmatique étant d'environ 6,2 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une réduction de la fonction rénale, la demi-vie plasmatique et sanguine
de la metformine est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à la diminution du
DFGe (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients insuffisants
hépatiques.
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de la race
Des données limitées issues d'études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets
sains âgés suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est réduite, que la demi-vie
est prolongée, et que la Cmax est augmentée, par rapport à celles des sujets sains plus jeunes. Il apparaît
de l'analyse de ces données que la modification de la pharmacocinétique de la metformine liée à l'âge
est principalement due à une altération de la fonction rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement entre les
sujets sains et les patients diabétiques de type 2 lors des analyses selon le sexe. De même, lors des
études cliniques contrôlées chez des patients diabétiques de type 2, l'effet anti-hyperglycémiant de la
metformine était comparable chez les hommes et les femmes.
Aucune étude des paramètres pharmacocinétiques de la metformine selon la race n'a été réalisée. Dans
des études cliniques contrôlées chez des patients diabétiques de type 2, l'effet anti-hyperglycémique
était comparable chez les Blancs (n = 249), les Noirs (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité
aiguë, toxicité en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n'ont pas révélé de risque
particulier pour l'homme.
Toxicité générale
Ertugliflozine
Des études de toxicité en administration répétée par voie orale ont été menées chez la souris, le rat et
le chien pendant une durée allant respectivement jusqu'à 13, 26 et 39 semaines. Les manifestations de
toxicité jugées indésirables étaient généralement observées à des expositions supérieures ou égales à
77 fois l'exposition humaine au médicament libre (ASC) à la dose maximale recommandée chez
l'homme (MRHD) de 15 mg/jour. La plupart des manifestations toxiques étaient cohérentes avec la
pharmacologie liée à la perte urinaire du glucose et comprenaient une diminution du poids corporel et
du tissu adipeux, une augmentation de la consommation de nourriture, des diarrhées, une
déshydratation, une baisse de la glycémie et des élévations d'autres paramètres sériques reflétant un
accroissement du métabolisme protéique et de la gluconéogenèse, ainsi que des déséquilibres
électrolytiques et des troubles urinaires tels qu'une polyurie, une glycosurie et une calciurie. Les
changements microscopiques liés à la glycosurie et/ou la calciurie et observés uniquement chez les
Carcinogenèse
Ertugliflozine
Lors d'une l'étude de carcinogenèse sur 2 ans chez la souris, l'ertugliflozine a été administrée par
gavage à des doses de 5, 15 et 40 mg/kg/jour. Aucune manifestation néoplasique induite par
l'ertugliflozine n'a été observée aux doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 41 fois l'exposition
humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de
15 mg/jour sur la base de l'ASC). Lors d'une étude de carcinogenèse sur 2 ans chez le rat,
l'ertugliflozine a été administrée par gavage à des doses de 1,5, 5 et 15 mg/kg/jour. Les manifestations
néoplasiques induites par l'ertugliflozine incluaient une incidence accrue de phéochromocytomes
bénins au niveau de la médullo-surrénale chez les rats mâles à la dose de 15 mg/kg/jour. Cette
observation a été attribuée à une malabsorption des glucides entraînant une altération de l'homéostasie
du calcium et n'a pas été considérée comme posant un risque pertinent en clinique. La dose sans effet
nocif observé (DSENO) en ce qui concerne les néoplasies était de 5 mg/kg/jour (environ 16 fois
l'exposition humaine au médicament libre à la dose maximale recommandée [MRHD] de 15 mg/jour).
Metformine
Des études de carcinogenèse à long terme ont été réalisées chez le rat (administration sur
104 semaines) et la souris (administration sur 91 semaines) à des doses pouvant atteindre
respectivement 900 mg/kg/jour et 1 500 mg/kg/jour. Ces doses correspondent toutes deux à environ
quatre fois la dose journalière maximale recommandée chez l'homme de 2 000 mg sur la base de
comparaisons en fonction de la surface corporelle. Aucune manifestation de carcinogenèse n'a été
mise en évidence avec la metformine chez les souris mâles et femelles. De même, aucun potentiel
tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Néanmoins, une augmentation de
l'incidence des polypes bénins au niveau du stroma utérin chez la rate traitée à la dose de
900 mg/kg/jour a été observée.
Mutagenèse
Ertugliflozine
L'ertugliflozine ne s'est pas révélée mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique lors
du test de mutations réverses sur bactéries (Ames), lors du test cytogénétique in vitro (lymphocytes
humains) et lors du test du micronoyau in vivo chez le rat.
Metformine
Aucun potentiel mutagène n'a été mis en évidence avec la metformine lors des tests in vitro suivants ;
test Ames (S. typhimurium), test de mutation génétique (cellules de lymphome de souris) et test
d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test du micronoyau in vivo
chez la souris étaient également négatifs.
Toxicité sur la reproduction
Ertugliflozine
Dans les études sur la fertilité et le développement de l'embryon chez le rat, des rats mâles et femelles
ont reçu de l'ertugliflozine aux doses de 5, 25 et 250 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité n'a été
observé à la dose de 250 mg/kg/jour (environ 386 fois l'exposition humaine au médicament libre à la
dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg/jour sur la base des comparaisons de
l'ASC). L'ertugliflozine n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement des rats et des lapins à des
expositions maternelles correspondant respectivement à 239 et 1 069 fois l'exposition chez l'homme à
la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC. À des doses toxiques pour la mère chez
le rat (250 mg/kg/jour), une baisse de la viabilité foetale et une augmentation de l'incidence des
Lors des études de développement pré- et post-natal, une diminution de la croissance et du
développement post-nataux a été observée après administration d'ertugliflozine chez la rate du jour 6
de la gestation au jour 21 de la lactation à une dose 100 mg/kg/jour (dose estimée 239 fois
supérieure à l'exposition humaine à la dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC).
La maturation sexuelle était retardée pour les deux sexes à la dose de 250 mg/kg/jour (dose estimée
620 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg/jour, sur la
base de l'ASC).
Lorsque l'ertugliflozine était administré à de jeunes rats du jour 21 au jour 90 après la naissance,
période de développement rénal correspondant à la fin du deuxième et au troisième trimestre de la
grossesse chez l'homme, une augmentation du poids des reins, une dilatation du bassinet et des tubules
rénaux, et une minéralisation tubulaire rénale ont été observées à une exposition 13 fois supérieure à la
dose clinique maximale de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC. Des effets sur le tissu osseux (réduction
de la longueur du fémur, augmentation de l'os trabéculaire fémoral) ainsi qu'un retard pubertaire ont
été observés à une exposition 817 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme
[MRHD] de 15 mg/jour, sur la base de l'ASC. Les effets sur le rein et le tissu osseux n'étaient pas
totalement résolus après la période de récupération d'1 mois.
Metformine
La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée par la metformine suite à l'administration de
doses pouvant atteindre 600 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à trois fois la dose journalière
maximale recommandée chez l'homme sur la base des comparaisons de la surface corporelle. La
metformine n'a pas eu d'effet délétère sur le développement lorsqu'elle était administrée chez le rat et
le lapin à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour. Cela représente une exposition environ 2 à 6 fois
supérieure à celle correspondant à la dose maximale recommandée chez l'homme de 2 000 mg sur la
base des comparaisons de la surface corporelle pour le rat et le lapin, respectivement. La détermination
des concentrations foetales a montré que la metformine franchit en partie la barrière placentaire.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Povidone K29-32 (E1201)
Cellulose microcristalline (E460)
Crospovidone (E1202)
Laurilsulfate de sodium (E487)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Cire de carnauba (E903)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en Alu/PVC/PA/Alu.
Boîtes de 14, 28, 56, 60, 168 ou 180 comprimés pelliculés sous plaquettes non prédécoupées et
conditionnement multiple contenant 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49) sous plaquettes non
prédécoupées.
Boîtes de 30 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/001
EU/1/18/1265/002
EU/1/18/1265/003
EU/1/18/1265/004
EU/1/18/1265/005
EU/1/18/1265/006
EU/1/18/1265/007
EU/1/18/1265/029
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/008
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/015
EU/1/18/1265/016
EU/1/18/1265/017
EU/1/18/1265/018
EU/1/18/1265/019
EU/1/18/1265/020
EU/1/18/1265/021
EU/1/18/1265/031
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/18/1265/022
EU/1/18/1265/023
EU/1/18/1265/024
EU/1/18/1265/025
EU/1/18/1265/026
EU/1/18/1265/027
EU/1/18/1265/028
EU/1/18/1265/032
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 mars 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/003 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/004 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/005 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/006 (168 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/007 (180 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/029 (196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/029
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 2,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/008 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/009 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/010 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/011 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/012 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/013 (168 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/014 (180 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/030 (196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/030
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 2,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/015 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/016 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/017 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/018 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/019 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/020 (168 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/021 (180 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/031 (196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 850 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/031
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 7,5 mg/850 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
ETUI EXTERIEUR DE SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 x 1 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
168 comprimés pelliculés
180 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 196 comprimés pelliculés (4 étuis de 49)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/022 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/023 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/024 (30 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/025 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/026 (60 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/027 (168 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/028 (180 comprimés pelliculés)
EU/1/18/1265/032 (196 comprimés pelliculés (4 x 49))
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ETUI INTERMEDIAIRE SANS BLUE BOX CONDITIONNEMENTS MULTIPLES -
SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide
L-pyroglutamique) et 1 000 mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
49 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1265/032
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Not applicable.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Not applicable.
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE DE SEGLUROMET 7,5 mg/1 000 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés
ertugliflozine/chlorhydrate de metformine
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu'est-ce que Segluromet et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Segluromet
3. Comment prendre Segluromet
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Segluromet
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Segluromet et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Segluromet
Segluromet contient deux substances actives, l'ertugliflozine et la metformine.
L'ertugliflozine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs du cotransporteur
sodium-glucose de type 2 (SGLT2).
La metformine appartient à un groupe de médicaments appelés biguanides.
Dans quels cas Segluromet est-il utilisé
Segluromet diminue le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes (âgés de 18 ans ou
plus) atteints de diabète de type 2. Il peut également aider à prévenir l'insuffisance cardiaque.
Segluromet peut se substituer à la prise d'ertugliflozine et de metformine sous la forme de
comprimés séparés.
Segluromet peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments diminuant le taux de sucre dans
le sang.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l'exercice physique
pendant votre traitement par Segluromet.
Comment fonctionne Segluromet
L'ertugliflozine agit en bloquant la protéine SGLT2 présente dans vos reins. Ceci entraîne une
élimination du sucre présent dans votre sang par vos urines.
La metformine agit en empêchant votre foie de produire du sucre (glucose).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Segluromet
Ne prenez jamais Segluromet
si vous êtes allergique à l'ertugliflozine, à la metformine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous souffrez d'une détérioration sévère de la fonction rénale ou avez besoin d'une dialyse.
si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s'accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté.
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc » ou difficultés respiratoires.
si vous avez des problèmes hépatiques.
si vous consommez des quantités excessives d'alcool (régulièrement ou de temps en temps).
Ne prenez pas Segluromet si l'un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, consultez votre
médecin avant de prendre Segluromet.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Segluromet si vous :
avez des problèmes rénaux.
avez actuellement ou avez déjà eu par le passé une mycose du vagin ou du pénis.
avez un diabète de type 1 ; Segluromet ne doit pas être utilisé pour traiter cette maladie.
prenez d'autres médicaments pour traiter le diabète ; certains médicaments peuvent augmenter
votre risque d'avoir un taux de sucre dans le sang trop faible.
pouvez avoir un risque de déshydratation (par exemple, si vous prenez des médicaments qui
augmentent la production d'urine [diurétiques] ou qui baissent votre pression artérielle ou si
vous êtes âgé(e) de plus de 65 ans). Renseignez-vous sur la façon de prévenir une
déshydratation.
présentez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des maux de ventre, une
soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une
fatigue inhabituelles, une haleine ayant une odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans votre
bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre transpiration, contactez
immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche ; ces symptômes peuvent être le signe
d'une « acidocétose diabétique » un problème que vous pouvez rencontrer avec votre diabète
en raison d'une élévation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang, visible
par des tests ; le risque de développer une acidocétose diabétique peut être augmenté en cas de
jeûne prolongé, de consommation excessive d'alcool, de déshydratation, de diminution soudaine
de la dose d'insuline, ou de besoin accru en insuline en raison d'une intervention chirurgicale
majeure ou d'une maladie grave.
Il est important de vérifier régulièrement vos pieds et de suivre tout autre conseil donné par votre
professionnel de santé concernant les soins de pieds.
Lorsque ce médicament est utilisé en association avec l'insuline ou des médicaments qui augmentent
la libération d'insuline par le pancréas, cela peut provoquer une baisse trop importante du taux de
sucre dans le sang (hypoglycémie). Votre médecin pourra réduire votre dose d'insuline ou de l'autre
médicament que vous prenez.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Risque d'acidose lactique
Segluromet peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diabète non contrôlé, d'infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toute affection médicale pour laquelle une partie du corps reçoit un apport réduit
en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l'une de ces situations s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Segluromet pendant une courte période si vous souffrez d'une affection
susceptible d'être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels), telle que
des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur, ou si vous buvez
moins de liquides que d'habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Segluromet et contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d'une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l'acidose lactique comprennent :
vomissements,
maux d'estomac (douleurs abdominales)
crampes musculaires
sensation générale de se sentir mal associée à une grande fatigue
difficultés à respirer
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque.
L'acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l'hôpital.
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Segluromet au moment
de l'opération et pendant un certain temps après l'intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Segluromet.
Pendant votre traitement par Segluromet, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale se détériore.
Glucose urinaire
En raison du mode d'action de Segluromet, le test de détection du sucre (glucose) dans vos urines sera
positif pendant votre traitement.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans ne doivent pas prendre ce médicament.
Autres médicaments et Segluromet
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Vous devrez peut-être effectuer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction rénale ou
votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Segluromet. Il est particulièrement important de
prévenir votre médecin :
si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d'urine (diurétiques).
si vous prenez d'autres médicaments qui diminuent le sucre présent dans le sang, tels que de
l'insuline ou des médicaments qui augmentent la libération d'insuline par le pancréas.
si vous prenez des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l'inflammation (AINS ou
inhibiteurs de la COX-2, tels que l'ibuprofène et le célécoxib).
si vous prenez certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de
l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IEC] et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine
[ARA] II).
Si l'un des cas ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin.
Si vous devez recevoir une injection d'un produit de contraste contenant de l'iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Segluromet avant ou au moment de
l'injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement
par Segluromet.
Segluromet avec de l'alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Segluromet, car cela peut augmenter
le risque d'acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
On ignore si Segluromet peut avoir des effets nocifs pour l'enfant à naître. Si vous êtes enceinte,
consultez votre médecin pour déterminer la meilleure façon de contrôler votre taux de sucre dans le
sang pendant votre grossesse. Vous ne devez pas utiliser Segluromet si vous êtes enceinte.
On ne sait pas si Segluromet passe dans le lait maternel. Demandez à votre médecin quelle est la
meilleure façon de nourrir votre bébé pendant que vous recevez ce médicament. Vous ne devez pas
utiliser Segluromet si vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. La prise de ce médicament en association avec l'insuline ou des médicaments
augmentant le taux d'insuline libéré par le pancréas peut entraîner une baisse trop importante du taux
de sucre dans le sang (hypoglycémie), qui se manifeste par des symptômes tels que des tremblements,
une transpiration excessive et des troubles de la vue, et qui peut affecter votre capacité à conduire des
véhicules ou utiliser des machines. Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas d'outils ou de
machines si vous ressentez des vertiges après avoir pris Segluromet.
Segluromet contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Comment prendre Segluromet
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de Segluromet est d'un comprimé deux fois par jour.
Le dosage de Segluromet que vous devrez utiliser dépendra de votre état et des doses
d'ertugliflozine et de metformine nécessaires pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Votre médecin vous prescrira le dosage approprié. Ne modifiez pas votre dose à moins que
votre médecin ne vous l'ait demandé.
Comment prendre ce médicament
Avalez le comprimé ; si vous avez des difficultés à avaler, le comprimé peut être coupé ou
écrasé.
Prenez un comprimé deux fois par jour. Essayez de le prendre aux mêmes heures chaque jour.
Cela vous aidera à vous rappeler de le prendre.
Il est préférable de prendre votre comprimé au cours d'un repas. Cela diminuera le risque de
troubles digestifs.
Vous devez poursuivre votre régime alimentaire et continuer à faire de l'exercice physique
pendant votre traitement par Segluromet.
Si vous avez pris plus de Segluromet que vous n'auriez dû
Si vous avez pris trop de Segluromet, consultez un médecin ou un pharmacien immédiatement.
Si vous oubliez de prendre Segluromet
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
schéma habituel d'administration.
Ne prenez pas de dose double (deux doses le même jour) pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Segluromet
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin. Votre taux de sucre dans le
sang pourra augmenter si vous arrêtez votre traitement.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche si vous ressentez l'un des effets
indésirables graves suivants :
Acidose lactique (très rare, pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Segluromet peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »
(voir rubrique « Avertissements et précautions »). Si cela se produit, vous devez arrêter de prendre
Segluromet et contacter immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche, car l'acidose lactique
peut provoquer un coma.
augmentation des taux de « corps cétoniques » dans vos urines ou votre sang
perte de poids rapide
nausées ou vomissements
mal au ventre
soif excessive
respiration rapide et profonde
confusion
somnolence ou fatigue inhabituelles
odeur sucrée de l'haleine, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur
des urines ou de la transpiration
Ceci peut survenir indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut décider
d'arrêter votre traitement par Segluromet de façon temporaire ou définitive.
Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier (fréquence indéterminée, ne peut être
estimée sur la base des données disponibles)
Une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties
génitales à l'anus (voir rubrique « Avertissements et précautions » pour les symptômes).
Si vous présentez l'un des effets indésirables ci-dessus, contactez immédiatement un médecin ou
l'hôpital le plus proche.
Contactez un médecin dès que possible si vous présentez les effets indésirables suivants :
Infection des voies urinaires (très fréquent, pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Les signes d'une infection des voies urinaires sont :
sensation de brûlure lors de l'émission des urines
urines qui semblent troubles
douleur dans le bassin ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés).
Bien que peu fréquent, si vous avez de la fièvre ou voyez du sang dans vos urines, informez-en
immédiatement votre médecin.
Déshydratation (perte d'une quantité trop importante d'eau dans l'organisme ; fréquent,
pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Les symptômes de déshydratation incluent :
bouche sèche
sensations de tête qui tourne, d'étourdissement, ou de faiblesse, en particulier au moment de se
lever
évanouissement
Vous êtes plus susceptible d'être déshydraté(e) si vous :
avez des problèmes rénaux
prenez des médicaments qui augmentent votre production d'urine (diurétiques) ou qui baissent
la pression artérielle
êtes âgé(e) de 65 ans ou plus
Baisse trop importante du taux de sucre dans le sang (hypoglycémie ; fréquent)
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous présentez
l'un des signes ou symptômes ci-dessous. Votre médecin pourra réduire la dose d'insuline ou de l'autre
médicament pour traiter le diabète que vous prenez.
Les signes et symptômes d'hypoglycémie peuvent inclure :
maux de tête
somnolence
irritabilité
sensation de faim
étourdissements
confusion
sueurs
sensation de nervosité
faiblesse
rythme cardiaque rapide
Si vous présentez l'un des effets indésirables ci-dessus, contactez votre médecin dès que possible.
Autres effets indésirables possibles :
Très fréquent
mycose vaginale (candidose)
envie de vomir (nausées)
vomissements
diarrhée
mal au ventre
perte d'appétit
Fréquent
mycose du pénis
modifications des mictions, y compris besoin urgent d'uriner plus souvent, plus abondamment,
ou la nuit
soif
démangeaisons vaginales
modification du goût
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux d'urée dans votre sang
modifications des résultats de tests sanguins mesurant le taux de cholestérol total et de mauvais
cholestérol (appelé cholestérol LDL, un type de graisse présent dans votre sang)
modifications des résultats de tests sanguins mesurant la quantité de globules rouges dans votre
sang (appelée hémoglobine)
Peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
modifications des résultats de tests sanguins en lien avec la fonction rénale (tel que « créatinine »)
Très rare
baisse du taux de vitamine B12 pouvant provoquer une anémie (taux faible de globules rouges)
perturbations des tests de la fonction hépatique
hépatite (problème au foie)
urticaire
rougeur de la peau
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Segluromet
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
N'utilisez pas ce médicament si l'emballage est endommagé ou si vous remarquez des signes visibles
de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Segluromet
Les substances actives sont l'ertugliflozine et la metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 2,5 mg/850 mg contient 2,5 mg
d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 2,5 mg/1 000 mg contient 2,5 mg
d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 7,5 mg/850 mg contient 7,5 mg
d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé de Segluromet 7,5 mg/1 000 mg contient 7,5 mg
d'ertugliflozine (sous forme d'ertugliflozine-acide L-pyroglutamique) et 1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Les autres composants sont :
o
Noyau du comprimé : povidone (K29-32) (E1201), cellulose microcristalline (E460),
crospovidone (E1202), laurilsulfate de sodium (E487), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage :
o
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/850 mg,
comprimés pelliculés : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de
titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir
(E172), cire de carnauba (E903).
o
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés et Segluromet 7,5 mg/1 000 mg,
comprimés pelliculés : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de
titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), cire de carnauba (E903).
Comment se présente Segluromet et contenu de l'emballage extérieur
Segluromet 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés beiges, ovales, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention « 2,5/850 »
gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Segluromet 2,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés roses, ovales, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 2,5/1 000 »
gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Segluromet 7,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés marron foncé, ovales, mesurant 18 x 10 mm, portant la mention
« 7,5/850 » gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Segluromet 7,5 mg/1 000 mg, comprimés pelliculés (comprimé) se présente sous la forme de
comprimés pelliculés rouges, ovales, mesurant 19,1 x 10,6 mm, portant la mention « 7,5/1 000 »
gravée sur une face et lisses sur l'autre face.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'
autorisation de mise sur le marché et fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN, Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel: + 370 5 2780247
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Te.: + 359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: + 36 1 888-5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
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