Samsca 7,5 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Samsca, 7,5 mg comprimés
Samsca, 15 mg comprimés
Samsca, 30 mg comprimés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Samsca, 7,5 mg comprimés
Chaque comprimé contient 7,5 mg de tolvaptan.
Excipient à effet notoire
51 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé
Samsca, 15 mg comprimés
Chaque comprimé contient 15 mg de tolvaptan.
Excipient à effet notoire
35 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé
Samsca, 30 mg comprimés
Chaque comprimé contient 30 mg de tolvaptan.
Excipient à effet notoire
70 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé
Samsca, 7,5 mg comprimés
Comprimés bleu, de forme rectangulaire, mince et convexe, de dimensions 7,7 × 4,35 × 2,5 mm avec
les mentions « OTSUKA » et « 7.5 » en creux sur une face.
Samsca, 15 mg comprimés
Comprimés bleu, de forme triangulaire, mince et convexe, de dimensions 6,58 × 6,2 × 2,7 mm, avec
les mentions « OTSUKA » et « 15 » en creux sur une face.
Samsca, 30 mg comprimés
Comprimés bleu, rond, mince et convexe, de dimensions Ø8 × 3.0 mm avec les mentions
« OTSUKA » et « 30 » en creux sur une face.
4.
DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Samsca est indiqué chez l'adulte pour le traitement de l'hyponatrémie secondaire au syndrome de
sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

4.2 Posologie et mode d'administration
En raison de la nécessité d'une phase d'augmentation des doses avec surveillance étroite de la
natrémie et du bilan volémique (voir rubrique 4.4), le traitement par Samsca doit être instauré en
milieu hospitalier.

Tolvaptan doit être instauré à une dose de 15 mg une fois par jour. En fonction de la tolérance du
patient, cette dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 60 mg par jour en une seule prise pour
atteindre la concentration sérique en sodium recherchée.
Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide de la natrémie, par exemple les patients
atteints de maladies oncologiques, les patients dont la concentration plasmatique de sodium à l'origine
est très faible, les patients prenant des diurétiques ou une supplémentation en sodium, la dose de
7,5 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
Pendant la période d'augmentation des doses, la natrémie et le bilan volémique des patients doivent
être surveillés (voir rubrique 4.4). En cas d'amélioration insuffisante de la natrémie, d'autres options
de traitement devront être envisagées à la place ou en plus du tolvaptan. L'utilisation du tolvaptan en
association avec d'autres options de traitement peut augmenter le risque de correction trop rapide de la
natrémie (voir rubriques 4.4 et 4.5). Chez les patients pour lesquels l'augmentation de la concentration
sérique en sodium est adéquate, une surveillance de la pathologie sous-jacente et de la natrémie devra
être effectuée à intervalles réguliers afin d'évaluer si la poursuite du traitement par le tolvaptan est
toujours nécessaire. Dans le contexte d'une hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la
pathologie sous-jacente et son traitement. Le traitement par le tolvaptan devrait durer jusqu'à ce que la
pathologie sous-jacente soit convenablement traitée ou jusqu'à ce que l'hyponatrémie ne représente
plus un problème clinique.
Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie (voir rubrique 4.3). Le tolvaptan n'a
pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son efficacité et sa sécurité
d'emploi dans cette population ne sont pas bien établies.
D'après les données disponibles, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients
atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Aucune donnée n'est disponible chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de
Child-Pugh classe C). Chez ces patients, le traitement doit être administré avec prudence et les
électrolytes et le bilan volémique surveillés (voir rubrique 4.4). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la
posologie chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh
classes A et B).
Patients âgés
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les sujets âgés.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas encore été établies. Samsca n'est pas recommandé chez ces patients.
Mode d'administration
Voie orale.
L'administration doit avoir lieu de préférence le matin, pendant ou en dehors du repas. Les comprimés
doivent être avalés sans les croquer, avec un verre d'eau.

·
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à
la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (voir rubrique 4.4)
·
Anurie
·
Déplétion volémique
·
Hyponatrémie avec hypovolémie
·
Hypernatrémie
·
Patients qui ne ressentent pas la soif
·
Grossesse (voir rubrique 4.6)
·
Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Nécessité urgente d'augmenter la natrémie de façon importante
Le tolvaptan n'a pas été étudié dans les cas nécessitant une augmentation urgente et importante de la
natrémie. Un autre traitement doit être envisagé pour ces patients.
Accès à l'eau
Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d'eau tels que la soif, une sécheresse
buccale et une déshydratation (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent avoir accès à de
l'eau et pouvoir en boire en quantité suffisante. Pour le traitement des patients limitant leur apport
liquidien, des précautions supplémentaires sont nécessaires afin d'éviter la survenue d'une
déshydratation trop importante.
Déshydratation
Le bilan volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan, car le traitement par
tolvaptan peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque d'insuffisance
rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises qui peuvent
nécessiter l'interruption du traitement par tolvaptan ou une réduction de la posologie ainsi qu'une
augmentation de l'apport hydrique.
Obstruction des voies urinaires
La diurèse doit être assurée. Les patients souffrant d'une obstruction partielle des voies urinaires, par
exemple les patients souffrant d'une hypertrophie de la prostate ou de troubles mictionnels
(diminution de la miction) ont un risque plus important de développer des rétentions urinaires aiguës.
Equilibre hydro-électrolytique
L'équilibre hydro-électrolytique doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez les
patients atteints d'insuffisances rénale ou hépatique. L'administration de tolvaptan peut provoquer une
augmentation trop rapide de la natrémie ( 12 mmol/L par 24 heures, voir ci-dessous). Chez tous les
patients, la surveillance de la natrémie doit donc démarrer au plus tard dans les 4 à 6 heures après
l'instauration du traitement. Pendant un a deux jours et jusqu'à ce que la dose de tolvaptan soit
stabilisée, la natrémie et le bilan volémique doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.
Correction trop rapide de la natrémie
Les patients présentant des natrémies initiales très basses peuvent être exposés à un risque plus
important de correction trop rapide de la natrémie.
Une correction trop rapide de l'hyponatrémie (augmentation 12 mmol/L/24 heures) peut provoquer
une démyélinisation osmotique, responsable de dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie,
modifications de l'humeur, quadriparésie spastique, convulsions, coma ou décès.
l'instauration du traitement (voir ci-dessus).
Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l'hyponatrémie, l'augmentation de la natrémie
ne doit pas dépasser 10 mmol/L/24 heures à 12 mmol/L/24 heures, et doit être inférieure à
18 mmol/L/48 heures. Des limites de précaution plus importantes sont donc nécessaires pendant la
phase de traitement précoce.
Si la correction du niveau de sodium dépasse 6 mmol/L au cours des 6 premières heures
d'administration ou 8 mmol/L au cours des 6 à 12 premières heures, la correction de la natrémie peut
s'avérer être trop rapide. Chez ces patients, il est nécessaire de surveiller plus fréquemment la
natrémie et l'administration d'une solution hypotonique est recommandée. En cas d'augmentation de
la natrémie 12 mmol/L en 24 heures ou 18 mmol/L en 48 heures, le traitement par tolvaptan doit
être interrompu ou arrêté et une solution hypotonique doit ensuite être administrée.
Chez les patients exposés à un risque important de survenue de syndromes démyélinisants, par
exemple ceux présentant une hypoxie, un alcoolisme ou une malnutrition, le niveau approprié de
correction du sodium peut être inférieur à celui des patients ne présentant pas ces facteurs de risque.
Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Les patients ayant reçu un autre traitement de l'hyponatrémie ou des médicaments qui augmentent la
natrémie (voir rubrique 4.5) avant l'instauration d'un traitement par Samsca doivent être traités avec
une grande prudence. En raison d'effets additifs potentiels, ces patients peuvent être exposés à un
risque plus important de correction rapide de la natrémie pendant les deux premiers jours du
traitement.
L'administration concomitante de Samsca et d'autres traitements de l'hyponatrémie et de
médicaments qui augmentent la natrémie n'est donc pas recommandée pendant le traitement initial ou
chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses (voir rubrique 4.5).
Diabète
Les patients diabétiques ayant une glycémie élevée (par ex., supérieure à 300 mg/dL) peuvent
présenter une pseudo-hyponatrémie. Cet état pathologique doit être exclu avant et pendant tout
traitement par le tolvaptan. Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Par
conséquent, les patients diabétiques sous tolvaptan seront traités avec prudence. Cette prudence
s'applique particulièrement aux patients atteints d'un diabète de type II mal équilibré.
Hépatotoxicité idiosyncrasique
Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans le cadre d'essais cliniques
étudiant une différente indication (polykystose rénale de transmission autosomique dominante
[PKRAD]) avec administration à long terme du tolvaptan à des doses plus élevées que pour
l'indication homologuée (voir rubrique 4.8).
Depuis sa commercialisation chez des patients atteints de PKRAD, une insuffisance hépatique aiguë
ayant requis une transplantation hépatique a été rapportée (voir rubrique 4.8).
Au cours de ces essais cliniques, des élévations cliniquement significatives des taux d'alanine amino-
transférase sérique (ALT) (supérieures à 3 × la limite supérieure de la normale [ULN pour Upper
Limit of Normal en anglais]) ainsi que des élévations cliniquement significatives des taux de bilirubine
sérique totale (supérieures à 2 × ULN) ont été observées chez 3 patients traités par tolvaptan. En outre,
une incidence accrue d'élévations importantes des taux d'ALT a été observée chez des patients traités
par le tolvaptan [4,4 % (42/958)] comparé à ceux recevant le placebo [1,0 % (5/484)]. Une élévation
(> 3 × ULN) des taux d'aspartate amino-transférase sérique (AST) a été observée chez 3,1 % (30/958)
des patients sous tolvaptan et chez 0,8 % (4/484) des patients sous placebo. La majorité des altérations
des enzymes hépatiques ont été observées au cours des 18 premiers mois du traitement. Les élévations
sont graduellement revenues à la normale après l'arrêt du tolvaptan. Ces résultats indiquent que le
tolvaptan peut potentiellement causer des lésions hépatiques irréversibles pouvant être mortelles.
SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et des transaminases élevées ont été observés (voir
rubrique 4.8).
Des explorations de la fonction hépatique doivent être rapidement réalisées chez les patients sous
tolvaptan rapportant des symptômes qui pourraient indiquer la présence de lésions hépatiques, y
compris fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urines foncées ou jaunisse. En cas de
suspicion de lésion hépatique, le tolvaptan doit être immédiatement arrêté, le traitement approprié doit
être instauré, et des examens doivent être réalisés pour déterminer la cause probable. Le tolvaptan ne
doit pas être réinstauré avant d'avoir définitivement établi que la cause des lésions hépatiques
observées n'est pas liée au traitement par tolvaptan.
Anaphylaxie
Depuis sa commercialisation, de rares cas d'anaphylaxie (notamment choc anaphylactique et éruption
cutanée généralisée) ont été signalés après l'administration de Samsca. Les patients doivent être
surveillés attentivement pendant le traitement. Les patients ayant des antécédents de réactions
d'hypersensibilité à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple le bénazépril, le
conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine) peuvent présenter une réaction
d'hypersensibilité au tolvaptan (voir rubrique 4.3 Contre-indications).
En cas de réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves, l'administration de
tolvaptan doit être immédiatement arrêtée et un traitement approprié doit être instauré.
L'hypersensibilité étant une contre-indication (voir rubrique 4.3), le traitement ne doit jamais être
repris après une réaction anaphylactique ou d'autres réactions allergiques graves.
Lactose
Samsca contient du lactose comme excipient. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Administration concomitante avec d'autres traitements de l'hyponatrémie et des médicaments qui
augmentent la natrémie
Aucune donnée issue d'essais cliniques contrôlés n'est disponible concernant l'utilisation
concomitante de Samsca et d'autres traitements de l'hyponatrémie tels qu'une solution hypertonique
de chlorure de sodium, des préparations orales de sodium et des médicaments qui augmentent la
natrémie. Les médicaments ayant une teneur élevée en sodium, tels que les préparations analgésiques
effervescentes et certains traitements de la dyspepsie contenant du sodium, peuvent également
augmenter la natrémie. L'utilisation concomitante de Samsca et d'autres traitements de l'hyponatrémie
ou d'autres médicaments qui augmentent la natrémie peut entraîner un risque plus important de
correction rapide de la natrémie (voir rubrique 4.4) et n'est donc pas recommandée pendant le
traitement initial ou chez les autres patients présentant des natrémies initiales très basses où la
correction rapide peut représenter un risque de démyélinisation osmotique (voir rubrique 4.4).
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tolvaptan
Inhibiteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 a entraîné une augmentation des
concentrations plasmatiques de tolvaptan se traduisant par une augmentation jusqu'à 5,4 fois de l'aire
sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC). Les inhibiteurs du CYP3A4 (par ex.,
kétoconazole, antibiotiques macrolides, diltiazem) ne seront administrés en association avec le
tolvaptan qu'avec prudence.
l'exposition au tolvaptan 1,8 fois supérieure. Les patients sous tolvaptan doivent éviter de boire du jus
de pamplemousse.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration d'inducteurs du CYP3A4 a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques
en tolvaptan jusqu'à 87 % (ASC). Il convient de faire preuve de prudence en cas d'administration
concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par ex., rifampicine, barbituriques) et de tolvaptan.
Effets du tolvaptan sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
Chez le sujet sain, le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, n'a eu aucun effet sur les concentrations
plasmatiques d'autres substrats du CYP3A4 (par ex., warfarine ou amiodarone). Par ailleurs le
tolvaptan a augmenté la concentration plasmatique de la lovastatine de 1,3 fois à 1,5 fois. Bien que
cette augmentation soit sans conséquence clinique, elle suggère que le tolvaptan pourrait augmenter
l'exposition à des substrats du CYP3A4.
Substrats des transporteurs
Substrats de la glycoprotéine P
Les études in vitro indiquent que le tolvaptan est un substrat et un inhibiteur compétitif de la
glycoprotéine P (P-gp). Les concentrations de la digoxine à l'état d'équilibre ont augmenté (d'un
facteur 1,3 pour la concentration plasmatique maximale observée [Cmax] et d'un facteur 1,2 pour l'aire
sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps entre deux administrations
[ASC]) après l'administration concomitante répétée d'une dose de 60 mg de tolvaptan une fois par
jour. Les patients recevant de la digoxine ou d'autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite
(par exemple le dabigatran étexilate) doivent donc être traités avec précaution et surveillés afin de
rechercher d'éventuels effets majorés pendant le traitement par tolvaptan.
BCRP et OCT1
L'administration concomitante de tolvaptan (90 mg) et de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la
BCRP, a augmenté la Cmax et l'ASCt de la rosuvastatine de 54 % et 69 %, respectivement. Si des
substrats de la BCRP (par exemple la sulfasalazine) sont co-administrés avec le tolvaptan, les patients
doivent être traités avec précaution et surveillés afin de rechercher d'éventuels effets majorés de ces
médicaments.
En cas d'administration concomitante de substrats de l'OCT1 (par exemple la metformine) et de
tolvaptan, les patients doivent être traités avec précaution et surveillés pour détecter les effets majorés
de ces médicaments.
Diurétiques
Malgré l'absence apparente d'un effet synergique ou additif d'une utilisation concomitante de
tolvaptan avec les diurétiques de l'anse et les diurétiques thiazidiques, chaque classe d'agent
thérapeutique peut provoquer une déshydratation sévère qui constitue un facteur de risque
d'insuffisance rénale. En cas de déshydratation manifeste, il convient de prendre les mesures requises
qui peuvent nécessiter l'interruption du traitement par tolvaptan et/ou par les diurétiques ou une
réduction de la posologie ainsi qu'une augmentation de l'apport hydrique. Les autres causes
potentielles d'une insuffisance rénale ou d'une déshydratation doivent être évaluées et examinées.
Administration concomitante avec des analogues de la vasopressine
En plus de l'augmentation de l'élimination de l'eau, le tolvaptan peut bloquer les récepteurs
vasculaires de la vasopressine V2 qui participent à la libération des facteurs de coagulation (facteur de
von Willebrand par exemple) à partir des cellules endothéliales. Ainsi, en cas d'administration
être diminué chez les patients traités par ces analogues pour empêcher ou contrôler des hémorragies.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données, ou il existe des données limitées, sur l'utilisation du tolvaptan chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'Homme n'est pas connu. Samsca est
contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser
des mesures de contraception efficaces pendant le traitement par tolvaptan.
Allaitement
On ne sait pas si tolvaptan est excrété dans le lait maternel humain. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du tolvaptan
dans le lait maternel (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'Homme n'est
pas connu. Samsca est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque
potentiel chez l'homme n'est pas connu.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Samsca n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Toutefois, lors de la conduite ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que
des vertiges, une asthénie ou des syncopes peuvent survenir occasionnellement lors du traitement.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil d'effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH a été établi à partir d'une base de données
d'essais cliniques menés chez 3 294 patients traités par tolvaptan. Ce profil est conforme à la
pharmacologie de la substance active. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et
prévisibles au plan pharmacodynamique sont la soif, la sécheresse buccale et la pollakiurie, qui
surviennent chez environ 18 %, 9 % et 6 % des patients, respectivement.
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Les fréquences des effets indésirables des études cliniques sont définies comme suit : très fréquent
(1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000),
très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
pas être déterminée puisqu'ils sont dérivés de notifications spontanées. En conséquence, la fréquence
de ces effets indésirables est qualifiée d'« indéterminée ».
Classe de
Fréquence
systèmes
d'organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections du

Choc
système
anaphylactique,
immunitaire
Éruption cutanée
généralisée
Troubles du
Polydipsie,

métabolisme et
Déshydration,
de la nutrition
Hyperkaliémie,
Hyperglycémie,
Hypoglycémie1,
Hypernatrémie1,
Hyperuricémie1,
Appétit diminué
Affections du
Syncope1,
Dysgueusie
système nerveux
Céphalée1,
Sensation
vertigineuse1
Affections
Hypotension

vasculaires
orthostatique
Affections
Nausées
Constipation,

gastro-
Diarrhée1,
intestinales
Bouche sèche
Affections de la
Ecchymose,
Rash
peau et du tissu
Prurit
prurigineuxe1
sous-cutané
Affections du
Pollakiurie,
Insuffisance
rein et des voies
Polyurie
rénale
urinaires
Troubles
Soif
Asthénie,

généraux et
Pyrexie,
anomalies au site
Malaise1
d'administration
Affections

Troubles
hépatobiliaires
hépathiques2,
Insuffisance
hépatique aiguë3
Investigations
Présence de sang
Bilirubine
Transaminases
dans l'urine1,
augmentée
élevées2
Alanine
(voir
aminotransférase
rubrique 4.4)1
augmentée (voir
rubrique 4.4)1,
Aspartate
aminotransférase
augmentée (voir
rubrique 4.4)1,
Créatinine sanguine
augmentée
Fréquence
systèmes
d'organes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Actes médicaux
Correction

et chirurgicaux
rapide de
l'hyponatrémie,
entraînant
parfois des
symptômes
neurologiques
1
observé dans les essais cliniques étudiants d'autres indications
2
de l'étude de sécurité post-autorisation dans l'hyponatrémie secondaire au SIADH
3
observée pendant la surveillance post-commercialisation du tolvaptan dans l'indication
PKRAD. Une transplantation hépatique a été nécessaire
Description des effets indésirables sélectionnés
Correction rapide de l'hyponatrémie
Dans une étude de sécurité post-autorisation sur le tolvaptan dans l'hyponatrémie secondaire au
SIADH, incluant une forte proportion de patients atteints de tumeurs (en particulier un cancer à petites
cellules du poumon), les patients ayant des concentrations sériques de sodium de base très faibles,
ainsi que les patients faisant un usage concomitant de diurétiques et/ou de solution de chlorure de
sodium, l'incidence de la correction rapide de l'hyponatrémie s'est avérée être plus élevée que dans les
essais cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Des doses uniques allant jusqu'à 480 mg et des doses répétées allant jusqu'à 300 mg par jour pendant
5 jours ont été bien tolérées lors d'essais cliniques chez des volontaires sains. Il n'existe pas d'antidote
spécifique en cas d'intoxication au tolvaptan. On peut s'attendre à ce que les signes et symptômes
d'un surdosage aigu soient ceux d'un effet pharmacologique excessif : augmentation de la natrémie,
polyurie, soif et déshydratation/hypovolémie (clairance d'eau libre abondante et prolongée).
En cas de suspicion d'un surdosage de tolvaptan, une évaluation des signes vitaux, un ionogramme, un
ECG et un contrôle de la volémie sont recommandés. Un apport en eau et/ou en électrolytes approprié
pour compenser les pertes doit être poursuivi jusqu'à diminution de l'aquarèse. La dialyse peut
s'avérer inefficace pour éliminer tolvaptan en raison de sa forte affinité pour les protéines
plasmatiques humaines (> 98 %).
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : diurétiques, antagonistes de la vasopressine, Code ATC : C03XA01
Mécanisme d'action
Le tolvaptan est un antagoniste sélectif du récepteur V2 de la vasopressine bloquant spécifiquement la
liaison de l'arginine vasopressine (AVP) sur les récepteurs V2 des parties distales du néphron.
Chez les sujets sains adultes, l'administration orale de doses comprises entre 7,5 mg et 120 mg de
tolvaptan a entraîné une augmentation significative du débit urinaire dans les 2 heures qui suivent.
Après administration de doses orales uniques de 7,5 mg à 60 mg, le volume d'urine sur 24 heures a
augmenté proportionnellement à la dose avec un volume quotidien variant de 3 à 9 litres. Pour toutes
les doses, le débit urinaire est revenu aux valeurs initiales au bout de 24 heures. Pour les doses uniques
variant de 60 mg à 480 mg, en moyenne, environ 7 litres ont été excrétés entre 0 et 12 heures, quelle
que soit la dose. Des doses sensiblement plus élevées de tolvaptan entraînent des réponses plus
durables, sans pour autant influer sur l'ampleur de l'excrétion, les concentrations efficaces de
tolvaptan étant maintenues plus longtemps.
Efficacité et sécurité cliniques
Hyponatrémie
Lors de deux études cliniques pivotales réalisées en double aveugle contrôlées versus placebo, un total
de 424 patients atteints d'hyponatrémie avec euvolémie ou hypervolémie (natrémie < 135 mEq/L)
d'étiologie diverse (insuffisance cardiaque [IC], cirrhose, SIADH et autres) ont été traités pendant
30 jours par tolvaptan (n = 216) ou par placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg/jour. La dose
pouvait être augmentée à 30 mg/jour puis à 60 mg/jour si nécessaire, en fonction de la réponse au
traitement, en suivant un schéma posologique d'augmentation sur 3 jours. La natrémie moyenne était
de 129 mEq/L (intervalle de 114 mEq/L à 136 mEq/L) à l'inclusion.
Le critère principal de jugement de ces essais était la variation de l'ASC journalière moyenne de la
natrémie entre les valeurs basales et le 4ème Jour et entre les valeurs basales et le 30ème jour. Le
tolvaptan est supérieur au placebo (p < 0,0001) pour ces deux périodes, dans les deux essais. Cet effet
a été observé chez tous les patients quelque soit le degré de sévérité de leur hyponatrémie : patients
gravement atteints (natrémie < 130 mEq/L) ou légèrement atteints (natrémie : 130 mEq/L
à < 135 mEq/L) et quelle que soit l'étiologie de la maladie (par ex., IC, cirrhose, SIADH / autre). Sept
jours après l'arrêt du traitement, les taux de sodium ont diminué pour atteindre ceux des patients sous
placebo.
Après 3 jours de traitement, l'analyse groupée des deux essais a montré une normalisation des
natrémies chez cinq fois plus de patients sous tolvaptan que sous placebo (49 % contre 11 %). Cet
effet s'est prolongé jusqu'au 30ème jour chez 60 % des patients traités par tolvaptan contre 27 % des
patients traités par placebo. Ces résultats ont été observés quelle que soit la pathologie sous-jacente.
Les résultats de l'auto-évaluation de l'état de santé utilisant le questionnaire SF-12, ont montré une
amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des scores mentaux chez les
patients traités par tolvaptan en comparaison au placebo.
Les données de sécurité et d'efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées jusqu'à
106 semaines lors d'un essai clinique chez des patients (quelle que soit l'étiologie) qui sont arrivés au
terme de l'un des deux essais pivot sur l'hyponatrémie. Au total, 111 patients ont reçu un traitement
par tolvaptan lors d'un essai d'extension en ouvert indépendamment de leur randomisation précédente.
Une amélioration des natrémies a été observée dès le premier jour d'administration et s'est maintenue
lors des évaluations suivantes jusqu'à la 106ème semaine. A l'arrêt du traitement, les natrémies ont
diminué pour revenir approximativement aux valeurs basales, malgré la réintroduction d'une
thérapeutique standard.
Dans une étude pilote randomisée (1:1:1), menée en double aveugle chez 30 patients atteints
d'hyponatrémie secondaire à un SIADH, les paramètres pharmacodynamiques du tolvaptan, suite à des
doses uniques de 3,75 mg, 7,5 mg et 15 mg, ont été évalués. Les résultats étaient extrêmement
variables avec un fort chevauchement entre les groupes de dose ; les variations n'étaient pas
significativement corrélées à l'exposition au tolvaptan. Les variations maximales moyennes des
concertations sériques en sodium étaient les plus élevées après la dose de 15 mg (7,9 mmol/L), mais
les variations maximales médianes étaient les plus élevées pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol/L). Les
augmentations individuelles maximales des concentrations sériques de sodium étaient négativement
diminution dépendante de la dose. La variation moyenne du volume urinaire cumulé et du taux
d'excrétion urinaire par rapport à l'origine était 2 fois plus élevée pour la dose de 15 mg comparée aux
doses de 7,5 mg et 3,75 mg, qui montraient des réponses similaires.
Insuffisance cardiaque
L'étude EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with
Tolvaptan [Efficacité de l'antagonisme de la vasopressine dans l'étude des résultats sur l'insuffisance
cardiaque avec Tolvaptan]) est un essai clinique à long terme contrôlé en double aveugle chez des
patients hospitalisés avec aggravation de l'IC et présentant des symptômes objectifs et subjectifs de
surcharge volémique. Dans l'essai à long terme, 2 072 patients au total ont reçu 30 mg de tolvaptan en
association avec une thérapeutique standard (TS) et 2 061, un placebo en association avec TS. Le
principal objectif de l'étude était de comparer les effets du tolvaptan + TS et ceux du placebo + TS sur
le délai de survenue avant décès toutes causes confondues et sur le délai de survenue du premier
événement de type : décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou hospitalisation pour IC. Le traitement
par tolvaptan n'a pas eu d'effet favorable ou défavorable statistiquement significatif sur le critère
survie globale ou sur le critère combiné de mortalité CV / hospitalisation pour IC. Il n'a apporté
aucune preuve convaincante d'un bénéfice clinique.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Samsca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'hyponatrémie par dilution (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques
maximales sont obtenues environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est
d'environ 56 %. L'administration concomitante d'une dose de 60 mg avec un repas riche en graisse
augmente 1,4 fois les concentrations maximales sans variation de l'ASC ni du volume urinaire. Après
l'administration de doses orales uniques 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales
forment un plateau, probablement en raison d'une saturation de l'absorption.
Distribution
Tolvaptan se lie de façon réversible (98 %) aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
Le tolvaptan est majoritairement métabolisé par le foie. Moins de 1 % de la substance active intacte est
excrétée sans changement dans les urines.
Les études in vitro indiquent que le tolvaptan ou son métabolite oxobutyrique peuvent potentiellement
inhiber les transporteurs OATP1B1, OAT3, BCRP et OCT1. L'administration de rosuvastatine
(substrat de l'OATP1B1) ou de furosémide (substrat de l'OAT3) à des sujets sains présentant des
concentrations plasmatiques élevées du métabolite acide oxobutyrique (inhibiteur de l'OATP1B1 et de
l'OAT3) n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la rosuvastatine ou du
furosémide. Voir rubrique 4.5.
Elimination
La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 8 heures et les concentrations à l'état d'équilibre du
tolvaptan ont été obtenues après la première dose.

retrouvée dans les urines et 59 % dans les selles, où le tolvaptan inchangé représentait 32 % de la
radioactivité. Le tolvaptan sous forme libre est peu présent dans le plasma (3 %).
Linéarité
Le tolvaptan présente une pharmacocinétique linéaire pour des doses comprises entre 7,5 mg et 60 mg.
Pharmacocinétique chez des groupes de patients spéciaux
Age
L'âge n'a pas d'influence significative sur la clairance du tolvaptan.
Insuffisance hépatique
L'effet d'une fonction hépatique légèrement à modérément altérée (scores Child-Pugh classes A et B)
sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été évalué chez 87 patients atteints de pathologies hépatiques
d'origines variées. Aucune modification cliniquement significative de la clairance n'a été observée
pour les doses comprises entre 5 mg et 60 mg. Les informations disponibles chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère (scores Child-Pugh classe C) sont extrêmement limitées.
Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients souffrant d'oedème hépatique a
montré que l'ASC du tolvaptan chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (scores
Child-Pugh classe C) et légère à modérée (scores Child-Pugh classes A et B) était 3,1 fois et 2,3 fois
plus élevée que chez les sujets sains.
Insuffisance rénale
Une analyse de la pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque
a montré que les concentrations de tolvaptan chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine [Ccr] de 50 mL/min à 80 mL/min) ou modérée (Ccr de 20 mL/min à
50 mL/min) n'étaient pas significativement différentes de celles des patients dont la fonction rénale
était normale (Ccr de 80 mL/min à 150 mL/min). L'efficacité et la tolérance du tolvaptan chez les
patients présentant une clairance de la créatinine < 10 mL/min n'ont pas été évaluées et sont, par
conséquent, inconnues.

5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogenèse ne révèlent pas de risque
particulier pour l'homme.
Une tératogénicité a été remarquée chez les lapins qui ont reçu 1 000 mg/kg/jour (3,9 fois l'exposition
chez l'homme à la dose de 60 mg recommandée, sur la base de l'ASC). Aucun effet tératogène n'a été
observé chez les lapins à 300 mg/kg/jour (jusqu'à 1,9 fois l'exposition chez l'homme à la dose de
60 mg recommandée, sur la base de l'ASC). Dans une étude péri- et post-natale chez les rats, une
ossification retardée et un poids corporel réduit chez les jeunes rats ont été observés à la dose élevée
de 1 000 mg/kg/jour.
Deux études de fertilité chez le rat ont mis en évidence des effets sur la génération parentale
(diminution de la consommation alimentaire et de la prise de poids corporel, salivation), mais le
tolvaptan n'a pas affecté les capacités de reproduction des mâles et aucun effet sur les foetus n'a été
observé. Chez les femelles, des cycles oestraux anormaux ont été constatés au cours des deux études.
La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour les effets sur la reproduction chez les femelles
(100 mg/kg/jour) était d'environ 6,7 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 60 mg recommandée,
sur la base de l'ASC.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Amidon de maïs
Hydroxypropylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Laque d'aluminium carmin d'indigo (E 132)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
Samsca, 7,5 mg comprimés
5 ans
Samsca, 15 mg comprimés et Samsca, 30 mg comprimés
4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Samsca, 7,5 mg comprimés
10 comprimés en plaquettes PP/alu
30 comprimés en plaquettes PP/alu
10 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
30 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
Samsca, 15 mg comprimés et Samsca, 30 mg comprimés
10 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
30 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Pays-Bas
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Samsca 7,5 mg comprimés
EU/1/09/539/005 (10 comprimés)
EU/1/09/539/006 (30 comprimés)
EU/1/09/539/007 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/008 (30 × 1 comprimé)
Samsca 15 mg comprimés
EU/1/09/539/001 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/002 (30 × 1 comprimé)
Samsca 30 mg comprimés
EU/1/09/539/003 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/004 (30 × 1 comprimé)
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première utilisation : 03 aout 2009
Date du dernier renouvellement : 19 juin 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60
Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 7,5 mg comprimés
Tolvaptan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg de tolvaptan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 comprimés
30 comprimés
10 × 1 comprimé
30 × 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/539/005 (10 comprimés)
EU/1/09/539/006 (30 comprimés)
EU/1/09/539/007 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/008 (30 × 1 comprimé)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Samsca 7,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES THERMOFORMÉES ET PLAQUETTES THERMOFORMÉES PERFORÉES
POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 7,5 mg comprimés
Tolvaptan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Otsuka
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 15 mg comprimés
Tolvaptan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 15 mg de tolvaptan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 × 1 comprimé
30 × 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/539/001 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/002 (30 × 1 comprimé)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Samsca 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES THERMOFORMÉES PERFORÉES POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 15 mg comprimés
Tolvaptan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Otsuka
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 30 mg comprimés
Tolvaptan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 30 mg de tolvaptan.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé
10 × 1 comprimé
30 × 1 comprimé
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/539/003 (10 × 1 comprimé)
EU/1/09/539/004 (30 × 1 comprimé)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Samsca 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS

PLAQUETTES THERMOFORMÉES PERFORÉES POUR DÉLIVRANCE À L'UNITÉ
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Samsca 30 mg comprimés
Tolvaptan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Otsuka
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE


B. NOTICE


Samsca 7,5 mg comprimés
Samsca 15 mg comprimés
Samsca 30 mg comprimés
Tolvaptan

Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Samsca et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Samsca
3.
Comment prendre Samsca
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Samsca
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Samsca et dans quels cas est-il utilisé ?
Samsca, qui contient la substance active nommée tolvaptan, appartient à un groupe de médicaments
appelés antagonistes de la vasopressine. La vasopressine est une hormone qui aide à prévenir la perte
d'eau dans l'organisme en réduisant le débit urinaire. Antagoniste signifie que ces médicaments
empêchent la vasopressine d'agir sur la rétention d'eau. En augmentant la production d'urine, cette
action conduit à une réduction de la quantité d'eau présente dans l'organisme ce qui a pour
conséquence d'augmenter le taux ou la concentration de sodium dans le sang.
Samsca est utilisé pour traiter les faibles niveaux de sodium dans le sang chez l'adulte. Ce médicament
vous a été prescrit car vous avez un faible niveau de sodium dans le sang suite à une maladie appelée
« syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique » (SIADH) dans laquelle les reins
retiennent trop d'eau. Cette maladie est à l'origine de la production inappropriée d'une hormone, la
vasopressine, qui fait baisser les niveaux de sodium dans votre sang de manière trop importante
(hyponatrémie). Ceci peut entraîner des problèmes de concentration et de mémoire, ou encore
d'équilibre.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Samsca ?

Ne prenez jamais Samsca
·
si vous êtes allergique (hypersensible) au tolvaptan ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ou si vous êtes allergique à la benzazépine
ou aux dérivés de la benzazépine (par exemple le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de
fenoldopam ou la mirtazapine),

·
si vos reins ne fonctionnent pas (pas de production d'urine),
·
si vous avez une maladie qui augmente la quantité de sel dans votre sang (« hypernatrémie »),
·
si vous avez une maladie qui entraîne un très faible volume de sang,
·
si vous ne ressentez pas la soif,
·
si vous êtes enceinte,
si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Samsca :
·
si vous ne pouvez pas boire suffisamment d'eau, ou si vous limitez votre apport en liquide
·
si vous avez des difficultés à uriner ou une augmentation de volume de la prostate,
·
si vous avez une maladie du foie,
·
si vous avez présenté une réaction allergique à la benzazépine ou aux dérivés de la benzazépine
(par exemple le bénazépril, le conivaptan, le mésylate de fenoldopam ou la mirtazapine), ou au
tolvaptan ou à l'un des autres composants de ce médicament par le passé (énoncés en
rubrique 6),
·
si vous avez une maladie rénale appelée polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD),
·
si vous êtes diabétique.
Consommation suffisante d'eau
Samsca entraîne une perte d'eau car il augmente la production d'urine. Cette perte d'eau peut se
traduire par des effets indésirables tels qu'une bouche sèche et la soif ou même des effets indésirables
plus sévères comme des problèmes rénaux (voir rubrique 4). Par conséquent, il est essentiel que vous
ayez accès à de l'eau et que vous soyez capable de boire des quantités suffisantes d'eau lorsque vous
avez soif.

Enfants et adolescents
Samsca n'est pas adapté aux enfants et aux adolescents (moins de 18 ans).

Autres médicaments et Samsca
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Ceci concerne également tous les médicaments obtenus sans ordonnance.
Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets de ce médicament :
·
le kétoconazole (contre les infections fongiques)
·
les macrolides (antibiotiques)
·
le diltiazem (traitement de l'hypertension artérielle et des douleurs thoraciques)
·
tout autre produit qui augmente la quantité de sel dans votre sang ou qui contient des quantités
importantes de sel.
Les médicaments suivants peuvent diminuer les effets de ce médicament :
·
les barbituriques (utilisés pour traiter l'épilepsie/les crises convulsives et certains troubles du
sommeil)
·
la rifampicine (contre la tuberculose).
Ce médicament peut augmenter l'effet des médicaments suivants :
·
la digoxine (utilisée pour le traitement des irrégularités des battements cardiaques et de
l'insuffisance cardiaque)
·
le dabigatran étexilate (utilisé pour fluidifier le sang)
·
la metformine (utilisée pour traiter le diabète)
·
la sulfasalazine (utilisée pour traiter les maladies inflammatoires de l'intestin ou la polyarthrite
rhumatoïde).
Ce médicament peut diminuer l'effet des médicaments suivants :
·
la desmopressine (utilisée pour augmenter les facteurs de coagulation du sang).
Vous pourrez peut-être malgré tout prendre ces médicaments et Samsca en même temps. Votre
médecin décidera du traitement qui vous convient.

Samsca avec des aliments et boissons
Evitez de boire du jus de pamplemousse quand vous prenez Samsca.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Des mesures de contraception adéquates doivent être utilisées durant le traitement avec ce
médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que Samsca affecte votre capacité à conduire ou à utiliser une machine. Toutefois,
il peut occasionnellement entraîner des étourdissements, une sensation de faiblesse, ou des
évanouissements pendant une courte période.

Samsca contient du lactose.
Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3.
Comment prendre Samsca ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
·
Le traitement par Samsca doit être instauré à l'hôpital
·
Pour le traitement de votre faible taux de sodium (hyponatrémie), votre médecin démarrera le
traitement avec une dose de 15 mg et pourra ensuite l'augmenter jusqu'à 60 mg au maximum
afin d'obtenir le taux souhaité de sodium dans le sang.
Pour atteindre le taux souhaité de sodium dans le sang, votre médecin peut prescrire dans
certains cas une dose plus faible de 7,5 mg Pour surveiller les effets de Samsca, votre médecin
fera des examens sanguins réguliers.
·
Avalez le comprimé avec un verre d'eau, sans le mâcher.
·
Prenez les comprimés une fois par jour, de préférence le matin, au cours ou en dehors des repas.

Si vous avez pris plus de Samsca que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que la dose prescrite,
buvez beaucoup d'eau et contactez
immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. N'oubliez pas d'apporter avec vous
l'emballage du médicament pour permettre aux médecins de l'identifier précisément.

Si vous oubliez de prendre Samsca
Si vous oubliez de prendre votre médicament, vous devez prendre la dose manquante dès que vous
vous en rendez compte, le jour même. Si vous n'avez pas pris le comprimé un jour, prenez la dose
normale le jour suivant. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Samsca
Si vous arrêtez de prendre Samsca, vos concentrations en sodium sont susceptibles de redevenir trop
faibles. Par conséquent, n'arrêtez de prendre Samsca que si vous remarquez des effets indésirables
nécessitant un avis médical urgent (voir rubrique 4) ou si votre médecin vous le demande.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, vous pouvez avoir besoin de soins
médicaux d'urgence.
Arrêtez de prendre Samsca et contactez immédiatement un médecin ou
rendez-vous à l'hôpital le plus proche si vous :
·
avez des difficultés à uriner,
·
avez un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, des démangeaisons, une éruption
cutanée généralisée, ou encore un sifflement ou essoufflement grave (symptômes d'une réaction
allergique).
Consultez votre médecin en cas de survenue de symptômes de fatigue, perte d'appétit, gène
abdominale dans la partie supérieure droite, urines foncées ou jaunisse (jaunissement de la peau ou des
yeux).

Autres effets indésirables

Très fréquent (peut toucher plus d'une personne sur 10)
·
malaise
·
soif
·
augmentation rapide du taux de sodium.

Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
·
consommation excessive d'eau
·
perte hydrique
·
niveaux élevés de sodium, de potassium, de créatinine, d'acide urique et de sucre dans le sang
·
baisse du taux de sucre dans le sang
·
diminution de l'appétit
·
évanouissement
·
maux de tête
·
vertiges
·
baisse de la tension artérielle lors du passage à la position debout
·
constipation
·
diarrhée
·
bouche sèche
·
saignements par plaques sur la peau
·
démangeaisons
·
besoin accru d'uriner ou d'uriner plus souvent
·
fatigue, faiblesse généralisée
·
fièvre
·
sensation généralisée de mal-être
·
présence de sang dans les urines
·
augmentation des enzymes hépatiques dans le sang
·
augmentation du taux de créatinine dans le sang.

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
·
modification du goût
·
problèmes rénaux

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
·
réactions allergiques (voir ci-dessus)
·
problèmes hépatiques
·
insuffisance hépatique aiguë (IHA)
·
augmentation des enzymes hépatiques.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration :
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Samsca
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et sur la plaquette
thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Samsca
·
La substance active est le tolvaptan.
Chaque comprimé de Samsca 7,5 mg contient 7,5 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de Samsca 15 mg contient 15 mg de tolvaptan.
Chaque comprimé de Samsca 30 mg contient 30 mg de tolvaptan.
·
Les autres composants sont le lactose monohydraté, l'amidon de maïs, la cellulose
microcristalline, l'hydroxypropylcellulose, le stéarate de magnésium, la laque d'aluminium
carmin d'indigo (E 132).

Qu'est-ce que Samsca et contenu de l'embal age extérieur
Samsca 7,5 mg : Comprimés bleu, de forme rectangulaire, mince et convexe, de dimensions
7,7 × 4,35 × 2,5 mm avec les mentions « OTSUKA » et « 7.5 » en creux sur une face.
Samsca 15 mg : Comprimés bleu, de forme triangulaire, mince et convexe, de dimensions
6,58 × 6,2 × 2,7 mm, avec les mentions « OTSUKA » et « 15 » en creux sur une face.
Samsca 30 mg : Comprimés bleu, rond, mince et convexe, de dimensions Ø8 × 3.0 mm avec les
mentions « OTSUKA » et « 30 » en creux sur une face.
Samsca, 7,5 mg comprimés sont disponibles sous forme de
10 comprimés en plaquettes PP/alu
30 comprimés en plaquettes PP/alu
10 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
30 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
Samsca, 15 mg comprimés et Samsca, 30 mg comprimés sous forme de
10 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
30 × 1 comprimé en plaquettes prédécoupées unitaires PVC/alu
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Herikerbergweg 292
1101 CT, Amsterdam
Pays-Bas

Fabricant
Millmount Healthcare Limited
Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien
Lietuva
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél/Tel : +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555



Luxembourg/Luxemburg
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Te : +31 (0) 20 85 46 555
Tel/ Tél : +31 (0) 20 85 46 555


Ceská republika
Magyarország
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555


Danmark
Malte
Otsuka Pharma Scandinavia AB
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tlf : +46854 528 660
Tél: +31 (0) 20 85 46 555


Deutschland
Nederland
Otsuka Pharma GmbH
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +49691 700 860
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

Eesti
Norge
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharma Scandinavia AB
Tél: +31 (0) 20 85 46 555
Tlf : +46854 528 660


Österreich
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Th : +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555


España
Polska
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Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +3493 2081 020
Tél: +31 (0) 20 85 46 555


France
Portugal
Otsuka Pharmaceutical France SAS
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél : +33 1 47 08 0000
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

Hrvatska
România
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

Slovenija
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

Ísland
Slovenská republika
Otsuka Pharma Scandinavia AB
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Sími: +46854 528 660
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

Italia
Suomi/Finland
Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l.
Otsuka Pharma Scandinavia AB
Tél: +39 02 00 63 27 10
Tel/ Puh : +46854 528 660



Sverige
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharma Scandinavia AB
Th : +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +46854 528 660


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.
Tél: +31 (0) 20 85 46 555
Tél: +31 (0) 20 85 46 555

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament : http://www.ema.europa.eu.