Rydapt 25 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
Excipients à effet notoire
Chaque capsule molle contient environ 83 mg d'éthanol anhydre et 415 mg d'hydroxystéarate de
macrogolglycérol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
FORME
PHARMACEUTIQUE
3.
Capsule molle (capsule)
Capsule oblongue orange clair portant l’inscription « PKC NVR » en rouge. Les dimensions
approximatives de la capsule sont de 25,4 x 9,2 mm.
INFORMATIONS
CLINIQUES
Indications thérapeutiques
4.
4.1
Rydapt est indiqué :
•
dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM)
nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une
chimiothérapie standard d’induction associant daunorubicine et cytarabine et une
chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en
rémission complète, d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie (voir
rubrique 4.2) ;
•
dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA),
une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une
leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.
2
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par Rydapt doit être initié par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements
anticancéreux.
Chez les patients présentant une LAM, la mutation du gène FLT3 (duplication interne en tandem
[ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) doit être confirmée au moyen d’un test validé avant le début
du traitement par midostaurine.
Posologie
Rydapt doit être pris par voie orale, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle. Les capsules
doivent être prises avec des aliments (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Un traitement antiémétique peut être administré à titre préventif, conformément aux pratiques
médicales locales et selon la tolérance du patient.
LAM
La dose de Rydapt recommandée est de 50 mg deux fois par jour, par voie orale.
Rydapt est administré aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation,
puis pour les patients en rémission complète, tous les jours comme traitement d’entretien en
monothérapie jusqu’à la survenue d’une rechute pour une durée maximale de 12 cycles de 28 jours
chacun (voir rubrique 4.1). Chez les patients qui vont recevoir une greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH), le traitement par Rydapt doit être interrompu 48 heures avant de débuter le
protocole de conditionnement de la greffe.
3
Modifications de la dose dans la LAM
Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients atteints de
LAM sont indiquées dans le Tableau 1.
Tableau 1 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de
Rydapt chez les patients présentant une LAM
Phase
Induction,
consolidation et
entretien
Critères
Infiltrats pulmonaires de
Grade 3/4
Autres toxicités non-
hématologiques de Grade 3/4
Intervalle QTc >470 ms et
≤500 ms
Administration de Rydapt
Interrompre Rydapt pour le reste du cycle.
Reprendre Rydapt à la même dose après retour
des infiltrats à un Grade ≤ 1.
Interrompre Rydapt jusqu’à ce que les toxicités
liées à Rydapt soient de Grade ≤ 2, puis
reprendre Rydapt.
Diminuer la dose de Rydapt à 50 mg une fois
par jour pendant le reste du cycle. Reprendre
Rydapt à la dose initiale au cycle suivant si
l’intervalle QTc est ≤470 ms au début de ce
cycle. Sinon, poursuivre Rydapt à 50 mg/jour.
Différer ou interrompre le traitement par Rydapt
pour le reste du cycle. Si l’intervalle QTc est
≤470 ms juste avant le prochain cycle, reprendre
Rydapt à la dose initiale. Si l’intervalle QTc ne
s’est pas normalisé à temps pour le cycle
suivant, ne pas administrer Rydapt pendant ce
cycle. Le traitement par Rydapt peut être
suspendu pendant le nombre de cycles
nécessaire, jusqu’à normalisation de l’intervalle
QTc.
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit
≥1,0 x 10
9
/l, puis reprendre à la dose de 50 mg
deux fois par jour.
Si la neutropénie (NAN <1,0 x 10
9
/l) persiste
>2 semaines et qu’un lien avec Rydapt est
suspecté, arrêter Rydapt.
Une toxicité de Grade 1 ou 2 persistante jugée
intolérable par le patient peut justifier une
interruption de traitement jusqu’à 28 jours.
Intervalle QTc >500 ms
Entretien
uniquement
Neutropénie de Grade 4 (NAN
<0,5 x 10
9
/l)
Toxicité de Grade 1/2
persistante
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles
MSA, MS-AHM et LM
La dose initiale de Rydapt recommandée est de 100 mg deux fois par jour, par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à
l’apparition d’une toxicité inacceptable.
4
Modifications de la dose dans la MSA, la MS-AHM et la LM
Les recommandations concernant les modifications de la dose de Rydapt chez les patients présentant
une MSA, une MS-AHM ou une LM sont indiquées dans le Tableau 2.
Tableau 2 Recommandations d'interruption, de réduction et d'arrêt de l'administration de
Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM
Critères
NAN <1,0 x 10
9
/l attribué à Rydapt chez les
patients sans LM, ou NAN inférieur à 0,5 x 10
9
/l
attribué à Rydapt chez les patients ayant un NAN
initial de 0,5-1,5 x 10
9
/l
Administration de Rydapt
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit
≥1,0 x 10
9
/l, puis reprendre Rydapt à la dose de
50 mg deux fois par jour ; si le médicament est
bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg
deux fois par jour.
Arrêter Rydapt si le NAN reste bas pendant une
durée >21 jours et que cette diminution est
suspectée d’être liée à Rydapt.
9
Numération plaquettaire inférieure à 50 x 10 /l
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que la numération
attribuée à Rydapt chez les patients sans MCL, ou plaquettaire soit supérieure ou égale à 50 x 10
9
/l,
numération plaquettaire inférieure à 25 x 10
9
/l
puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
chez les patients ayant une numération
fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
9
plaquettaire initiale de 25-75 x 10 /l
augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par
jour.
Arrêter Rydapt si la numération plaquettaire reste
basse pendant une durée >21 jours et que cette
diminution est suspectée d’être liée à Rydapt.
Taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dl attribué à
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le taux
Rydapt chez les patients sans LM, ou une anémie d’hémoglobine soit supérieur ou égal à 8 g/dl,
attribuée à Rydapt mettant en jeu le pronostic
puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
vital chez les patients ayant un taux
fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
d’hémoglobine initial de 8-10 g/dl
augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par
jour.
Arrêter Rydapt si le taux d’hémoglobine reste bas
pendant une durée >21 jours et que cette
diminution est suspectée d’être liée à Rydapt.
Nausées de Grade 3/4 et/ou vomissements
Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses),
persistants malgré un traitement antiémétique
puis reprendre à la dose de 50 mg deux fois par
jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter
progressivement la dose jusqu'à 100 mg deux fois
par jour.
Autres toxicités non-hématologiques de Grade 3/4 Interrompre Rydapt jusqu’au retour des effets
indésirables à un Grade ≤2, puis reprendre Rydapt
à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le
médicament est bien toléré, augmenter la dose
jusqu'à 100 mg deux fois par jour.
Arrêter Rydapt si la toxicité n’est pas revenue à
un Grade ≤2 dans les 21 jours, ou si une toxicité
sévère réapparait à une dose réduite de Rydapt.
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles
Sévérité CTCAE : Grade 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères ;
4 = symptômes mettant en jeu le pronostic vital.
Oubli de doses
En cas d’oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l’heure prévue.
En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de Rydapt, mais doit
prendre la dose suivante à l’heure prévue.
5
Populations particulières
Patients âgés (≥65 ans)
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir
rubrique 5.2). Dans la LAM, les données concernant l’utilisation de la midostaurine chez les patients
âgés de 60-70 ans sont limitées et il n’y a pas de données chez les patients de plus de 70 ans. Pour les
patients âgés de 60 ans ou plus, Rydapt ne doit être utilisé que chez les patients éligibles à une
chimiothérapie d’induction intensive avec un score de performance suffisant et sans comorbidités
associées.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. L'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est
limitée et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale
(voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (Child-Pugh A ou B) (voir rubrique 5.2). L’exposition à la midostaurine et à son
métabolite actif CGP62221 est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance
hépatique sévère que chez les patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 5.2).
Cependant, il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère pour montrer qu’un ajustement de dose est requis.
Leucémie aigüe promyélocytaire
Rydapt n’a pas été étudié chez les patients atteints de leucémie aigüe promyélocytaire, son utilisation
n’est donc pas recommandée dans cette population de patients.
Population pédiatrique
Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies
intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de
reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une
thrombocytopénie) (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Mode d’administration
Rydapt est utilisé par voie orale.
Les capsules doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent pas être ouvertes,
écrasées ou mâchées, ceci afin de s’assurer que la dose correcte a été prise et afin d’éviter le goût
désagréable du contenu de la capsule.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le
millepertuis (Hypericum
perforatum),
la carbamazépine, l’enzalutamide, la phénytoïne (voir
rubrique 4.5)
6
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Neutropénie et infections
Une neutropénie est survenue chez des patients recevant Rydapt en monothérapie ou en association
avec une chimiothérapie (voir rubrique 4.8). Dans les études menées sur la MSA, la MS-AHM ou la
LM, la neutropénie sévère (NAN <0,5 x 10
9
/l) était généralement réversible après l’interruption du
traitement par Rydapt jusqu’au retour à des valeurs normales et après l’arrêt du traitement. La
numération des globules blancs doit être surveillée régulièrement, en particulier au début du
traitement.
Chez les patients développant une neutropénie sévère inexpliquée, il est recommandé d'interrompre le
traitement par Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit ≥1,0 x 10
9
/l, comme indiqué dans les Tableaux 1
et 2. Il est recommandé d’arrêter Rydapt chez les patients qui développent une neutropénie sévère
récurrente ou prolongée suspectée d'être liée à Rydapt (voir rubrique 4.2).
Toute infection grave active doit être maîtrisée avant le début de la monothérapie par Rydapt. Il
convient de surveiller les signes et symptômes d’infection chez les patients, y compris les infections
liées aux dispositifs médicaux, et si un diagnostic d'infection est posé, un traitement approprié doit être
initié rapidement, incluant si nécessaire l'arrêt de Rydapt.
Dysfonctionnement cardiaque
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études
cliniques. Dans les études sur la MSA, la MS-AHM et la LM, des dysfonctionnements cardiaques,
comme une insuffisance cardiaque congestive (ICC) (avec certains cas d’issue fatale) et des
diminutions transitoires de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), sont survenus. Dans
l’étude randomisée sur la LAM, il n’a pas été observé de différence en ce qui concerne l’ICC entre les
bras Rydapt + chimiothérapie et placebo + chimiothérapie. Chez les patients à risque, il convient
d'utiliser Rydapt avec prudence et de surveiller étroitement le patient en évaluant la fraction d’éjection
ventriculaire gauche (FEVG) si cliniquement indiqué (au début et pendant le traitement).
Une augmentation de la fréquence des cas d’allongement de l’intervalle QTc a été relevée chez les
patients traités par midostaurine (voir rubrique 4.8), cependant, l’origine mécanistique de cette
observation n’est pas connue. La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez
des patients présentant un risque d’allongement de l’intervalle QTc (ex. administration concomitante
de médicaments et/ou déséquilibres électrolytiques). La surveillance de l’intervalle QTc à l’ECG doit
être envisagée lorsque Rydapt est administré en association avec des médicaments qui sont
susceptibles de prolonger l’intervalle QTc.
Toxicité pulmonaire
Des pneumopathies interstitielles (PI) et des pneumopathies inflammatoires, dans certains cas fatales,
sont survenues chez des patients traités par Rydapt en monothérapie ou en association avec une
chimiothérapie. L’apparition de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PI ou d’une pneumopathie
inflammatoire doit être surveillée et Rydapt doit être arrêté chez les patients qui présentent des
symptômes pulmonaires évocateurs de PI ou de pneumopathie inflammatoire sans étiologie infectieuse
≥Grade 3 (NCI CTCAE).
7
Toxicité embryofœtale et allaitement
Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus ; il doit être
recommandé aux femmes en âge de procréer d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours avant le
début du traitement par Rydapt et d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
En raison du risque d’effets indésirables graves de Rydapt chez les enfants nourris au lait maternel, les
femmes doivent arrêter l’allaitement pendant leur traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois
après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).
Patients pédiatriques
Rydapt ne doit pas être utilisé dans la LAM pédiatrique avec des associations de chimiothérapies
intensives incluant les anthracyclines, la fludarabine et la cytarabine en raison du risque de
reconstitution hématologique prolongée (telle qu'une neutropénie sévère prolongée et une
thrombocytopénie) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Insuffisance rénale sévère
La prudence est requise en cas d’administration de la midostaurine chez des patients ayant une
insuffisance rénale sévère ou terminale et ces patients doivent être étroitement surveillés pour détecter
tout signe de toxicité (voir rubrique 5.2)
Interactions
La prudence est requise lors de la prescription concomitante de la midostaurine avec des médicaments
qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant entre autres, les antifongiques (ex.
kétoconazole), certains antiviraux (ex. ritonavir), les antibiotiques de la famille des macrolides (ex.
clarithromycine) et la néfazodone car ces produits peuvent augmenter les concentrations plasmatiques
de la midostaurine particulièrement lors d’une initiation ou d’une reprise du traitement par
midostaurine (voir rubrique 4.5). Il faut privilégier les médicaments qui ne sont pas de puissants
inhibiteurs du CYP3A4. Dans les situations où il n’existe pas d’alternative thérapeutique satisfaisante,
les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité lié à la midostaurine.
Excipients
Ce médicament contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux
d’estomac et des diarrhées.
Ce médicament contient 666 mg d'alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale),
équivalent à 14 vol. % d'éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament
équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament
n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L’alcool peut être nocif pour les patients ayant des
problèmes liés à l’alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques ou au cours de la grossesse ou de
l’allaitement.
8
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
La midostaurine est fortement métabolisée dans le foie, principalement par les enzymes du CYP3A4,
qui peuvent être soit induites, soit inhibées, par un certain nombre de médicaments pris de façon
concomitante.
Effet d'autres médicaments sur Rydapt
Les médicaments ou substances connus pour affecter l'activité du CYP3A4 peuvent avoir une
influence sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc la sécurité et/ou l'efficacité de
Rydapt.
Inducteurs puissants du CYP3A4
L’administration concomitante de Rydapt avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la
carbamazépine, la rifampicine, l’enzalutamide, la phénytoïne, le millepertuis [Hypericum
perforatum])
est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Les inducteurs puissants du CYP3A4 entrainent une diminution
de l’exposition à la midostaurine et à ses métabolites actifs (CGP52421 et CGP62221). Dans une étude
conduite chez des sujets sains, la co-administration de la rifampicine (600 mg par jour) - un puissant
inducteur du CYP3A4 - à l'état d'équilibre avec une dose unique de 50 mg de midostaurine a diminué
la C
max
de la midostaurine de 73 % et l’ASC
inf
de 96 % en moyenne. Le CGP62221 a présenté des
caractéristiques similaires. L’ASC
last
moyenne du CGP52421 a diminué de 60 %.
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines de
midostaurine. Dans une étude menée chez 36 sujets sains, la co-administration de kétoconazole
(inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre, avec une seule dose de 50 mg de midostaurine a
conduit à une augmentation significative de l’exposition à la midostaurine (augmentation de la C
max
d’un facteur 1,8 et de l’ASC
inf
d’un facteur 10), et à une augmentation d’un facteur 3,5 de l’ASC
inf
du
CGP62221, tandis que les C
max
des métabolites actifs (CGP62221 et CGP52421) ont diminué de
moitié (voir rubrique 5.2). A l’état d’équilibre de la midostaurine (50 mg deux fois par jour pendant
21 jours), avec l’itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4) à l'état d'équilibre chez un sous-groupe
de patients (N = 7), l’exposition à la midostaurine à l'état d'équilibre (C
min
) était augmentée d’un
facteur 2,09. La C
min
du CGP52421 était augmentée d’un facteur 1,3 alors qu’aucun effet significatif
sur l’exposition au CGP62221 n’était observé (voir rubrique 4.4).
Effet de Rydapt sur d'autres médicaments
Substrats des enzymes CYP
Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec
plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre a diminué l’ASC
inf
et
l’ASC
last
du bupropion de 48 % et 49 % respectivement et la C
max
de 55 % par rapport à
l’administration de bupropion seul. Cela indique que la midostaurine est un inducteur modéré du
CYP2B6. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP2B6 (ex.
bupropion ou efavirenz) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière
concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une
exposition optimale.
D’après les données
in vitro,
la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221,
sont des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs du CYP1A2. Par conséquent, les
médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP1A2 (ex. tizanidine) et du
CYP2E1 (ex. chlorzoxazone) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de
manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour
maintenir une exposition optimale.
9
Substrats des transporteurs
Chez les sujets sains, la co-administration d’une dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP)
avec une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté l’ASC
inf
et l’ASC
last
de la rosuvastatine de
37 % et 48 % respectivement ; la C
max
a approximativement doublé (2,01 fois) par rapport à
l’administration de rosuvastatine seule. Cela indique que la midostaurine a un effet inhibiteur modéré
sur les substrats de la BCRP. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats
du transporteur BCRP (ex. rosuvastatine ou atorvastatine) doivent être utilisés avec précaution
lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un
ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale.
Contraceptifs hormonaux
Il n’y a pas eu d'interaction médicamenteuse pharmacocinétique cliniquement significative entre
plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par jour) à l'état d'équilibre et des contraceptifs
oraux contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel chez les sujets sains de sexe féminin. En
conséquence, il n’est pas attendu que la fiabilité contraceptive de cette association soit compromise
par la co-administration de midostaurine.
Interactions avec les aliments
Chez les sujets sains, l’absorption de la midostaurine (ASC) était augmentée de 22 % en moyenne
lorsque Rydapt était co-administré avec un repas standard, et de 59 % en moyenne lors d’une co-
administration avec un repas riche en matières grasses. Le pic de concentration de la midostaurine
(C
max
) était diminué de 20 % avec un repas standard et de 27 % avec un repas riche en matières grasses
par rapport à un estomac vide (voir rubrique 5.2).
Il est recommandé d’administrer Rydapt avec de la nourriture.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées que les études animales ont montré que la
midostaurine nuit au développement du fœtus. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui sont
sexuellement actives d’effectuer un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement
par Rydapt et d'utiliser une contraception efficace (méthodes qui permettent des taux de grossesse
inférieurs à 1 %) lors de l'utilisation de Rydapt et pendant au moins 4 mois après avoir arrêté le
traitement par Rydapt.
Grossesse
La midostaurine peut nuire au développement du fœtus lorsqu'elle est administrée à une femme
enceinte. Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes. Les
études de reproduction chez les rats et les lapins ont démontré que la midostaurine est fœtotoxicique
(voir rubrique 5.3). Rydapt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de
procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées du risque
potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si la midostaurine ou ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait humain. Les
données disponibles chez l’animal ont montré que la midostaurine et ses métabolites actifs passent
dans le lait des rates allaitantes. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Rydapt et
pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
10
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de Rydapt sur la fertilité humaine. Les études menées chez
l’animal ont montré une altération de la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rydapt a un effet mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
étourdissements et des vertiges ont été rapportés chez des patients traités par Rydapt ; cela doit être
pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
LAM
L'évaluation de la sécurité d’emploi de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez des patients présentant
une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 repose sur une étude de phase III
randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, incluant 717 patients. La durée médiane
globale d’exposition était de 42 jours (comprise entre 2 et 576 jours) pour les patients du bras Rydapt
plus chimiothérapie standard versus 34 jours (comprise entre 1 et 465 jours) pour les patients du bras
placebo plus chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras
placebo) entrés dans la phase d’entretien, la durée médiane d’exposition pendant la phase d’entretien
était de 11 mois dans les deux bras (de 16 à 520 jours pour les patients du bras Rydapt et de 22 à
381 jours pour les patients du bras placebo).
Les effets indésirables les plus fréquents dans le bras Rydapt étaient les suivants : neutropénie fébrile
(83,4 %), nausées (83,4 %), dermatite exfoliatrice (61,6 %), vomissements (60,7 %), céphalées
(45,9 %), pétéchies (35,8 %) et pyrexie (34,5 %). Les effets indésirables de Grade 3/4 les plus
fréquents étaient : neutropénie fébrile (83,5 %), lymphopénie (20,0 %), infection liée au dispositif
(15,7 %), dermatite exfoliatrice (13,6 %), hyperglycémie (7,0 %) et nausées (5,8 %). Les anomalies de
laboratoire les plus fréquentes étaient la diminution de l’hémoglobine (97,3 %), la diminution du NAN
(86,7 %), l’augmentation de l’ALAT (84,2 %), l’augmentation de l’ASAT (73,9 %) et l’hypokaliémie
(61,7 %). Les anomalies de Grade 3/4 les plus fréquentes étaient la diminution du NAN (85,8 %), la
diminution de l’hémoglobine (78,5 %), l’augmentation de l’ALAT (19,4 %) et l’hypokaliémie
(13,9 %).
Des effets indésirables graves sont survenus à des fréquences similaires chez les patients du bras
Rydapt et chez les patients du bras placebo. L’effet indésirable grave le plus fréquent dans les deux
bras était la neutropénie fébrile (16 %).
Des arrêts de traitement dus à un effet indésirable sont survenus chez 3,1 % des patients du bras
Rydapt versus 1,3 % des patients du bras placebo. L'effet indésirable de Grade 3/4 le plus fréquent
conduisant à l'arrêt dans le bras Rydapt était la dermatite exfoliatrice (1,2 %).
11
Profil de sécurité pendant la phase d’entretien
Le Tableau 3 fournit l’incidence des effets indésirables sur la durée totale de l'étude, mais lorsque la
phase d’entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo) était évaluée séparément, une différence de
type et de sévérité des effets indésirables était observée. L’incidence globale des effets indésirables
pendant la phase d’entretien était plus faible d'une manière générale que pendant la phase d’induction
et la phase de consolidation. La survenue des effets indésirables était cependant plus élevée dans le
bras Rydapt que dans le bras placebo pendant la phase d’entretien. Pendant la phase d’entretien les
effets indésirables plus fréquemment observés dans le bras midostaurine par rapport au bras placebo
étaient les nausées (46,4 % versus 17,9 %), l’hyperglycémie (20,2 % versus 12,5 %), les
vomissements (19 % versus 5,4 %) et l’allongement de l’intervalle QT (11,9 % versus 5,4 %).
La plupart des anomalies hématologiques signalées sont survenues pendant la phase d'induction et de
consolidation, lorsque les patients recevaient Rydapt ou un placebo en association avec une
chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquentes signalées chez les
patients pendant la phase d’entretien par Rydapt étaient une diminution du NAN (20,8 % versus
18,8 %) et une leucopénie (7,5 % versus 5,9 %).
Les effets indésirables rapportés pendant la phase d’entretien ont conduit à des arrêts de traitement
chez 1,2 % des patients dans le bras Rydapt et aucun dans le bras placebo.
MSA, MS-AHM et LM
Le profil de tolérance de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez des patients
présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM a été évalué chez 142 patients dans deux études
multicentriques, à un seul bras, menées en ouvert. La durée médiane d'exposition à Rydapt était de
11,4 mois (comprise entre 0 et 81 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants : nausées (82 %), vomissements (68 %),
diarrhées (51 %), œdème périphérique (35 %) et fatigue (31 %). Les effets indésirables de grade 3/4
les plus fréquents étaient : fatigue (8,5 %), sepsis (7,7 %), pneumonie (7 %), neutropénie fébrile (7 %)
et diarrhée (6,3 %). Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes étaient :
hyperglycémie (93,7 %), augmentation de la bilirubine totale (40,1 %), augmentation de la lipase
(39,4 %), augmentation de l’aspartate aminotransférase - ASAT - (33,8 %) et augmentation de
l’alanine aminotransférase - ALAT - (33,1 %), et les anomalies biologiques hématologiques les plus
fréquentes étaient : une diminution de la numération absolue des lymphocytes (73,2 %) et une
diminution du NAN (58,5 %). Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes étaient une
diminution du nombre absolu de lymphocytes (45,8 %), une diminution du NAN (26,8 %), une
hyperglycémie (19 %), et une augmentation de la lipase (17,6 %).
Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) dues aux effets indésirables ont concerné
31 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose
(incidence ≥5 %) étaient des nausées et des vomissements.
Des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement sont survenus chez 9,2 % des patients. Les plus
fréquents (incidence ≥1 %) étaient la neutropénie fébrile, les nausées, les vomissements et
l’épanchement pleural.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon la classification
MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre
décroissant de fréquence, avec l’effet indésirable le plus fréquent apparaissant en premier, en utilisant
la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
12
LAM
Le Tableau 3 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables signalés dans l'étude de
phase III menée chez des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation
FLT3 et au cours de la période post-commercialisation.
Tableau 3 Effets indésirables observés dans la LAM
Tout
Grade
Rydapt
+
Chimio
n=229
1
%
24
5,2
Grade 3/4
Rydapt +
chimio
N=345
1
%
Catégorie de
fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Infection liée à un dispositif
Infection des voies respiratoires supérieures
15,7
0,6
3,5
83,5
1,2
20
0,6
0,6
0
2,6
4,6
0
0
5,5
1,2
2,3
0,6
2,6
0,6
4,9
5,5
0,9
0
2,3
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Sepsis neutropénique
0,9
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
83,4
Pétéchies
35,8
Lymphopénie
16,6
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
15,7
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperuricémie
8,3
Affections psychiatriques
Insomnie
12,2
Affections du système nerveux
Céphalées
45,9
Syncope
5,2
Tremblements
3,9
Affections oculaires
Œdème palpébral
3,1
Affections cardiaques
Hypotension artérielle
14,4
Tachycardie sinusale
9,6
Hypertension artérielle
7,9
Epanchement péricardique
3,5
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
27,5
Douleurs laryngées
11,8
Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie
11,4
inflammatoire
2
Dyspnée
10,9
Epanchement pleural
5,7
Rhinopharyngite
8,7
Syndrome de détresse respiratoire aiguë
2,2
13
Affections gastro-intestinales
Nausées
83,4
5,8
Très fréquent
Vomissements
60,7
2,9
Très fréquent
Stomatite
21,8
3,5
Très fréquent
Douleurs abdominales supérieures
16,6
0
Très fréquent
Hémorroïdes
15,3
1,4
Très fréquent
Gêne anorectale
7
0,9
Fréquent
Gêne abdominale
3,5
0
Fréquent
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Dermatite exfoliatrice
61,6
13,6
Très fréquent
Hyperhydrose
14,4
0
Très fréquent
Sécheresse cutanée
7
0
Fréquent
Kératite
6,6
0,3
Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleurs dorsales
21,8
1,4
Très fréquent
Arthralgies
14
0,3
Très fréquent
Douleurs osseuses
9,6
1,4
Fréquent
Douleurs dans les extrémités
9,6
1,4
Fréquent
Cervicalgies
7,9
0,6
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fièvre
34,5
3,2
Très fréquent
Thrombose sur cathéter
3,5
2
Fréquent
Investigations
Diminution de l’hémoglobine*
97,3
78,5
Très fréquent
Diminution du NAN*
86,7
85,8
Très fréquent
Augmentation de l’ALAT*
84,2
19,4
Très fréquent
Augmentation de l’ASAT*
73,9
6,4
Très fréquent
Hypokaliémie*
61,7
13,9
Très fréquent
Hyperglycémie
20,1
7
Très fréquent
Hypernatrémie*
20
1,2
Très fréquent
Allongement de l’intervalle QT à
19,7
5,8
Très fréquent
l’électrocardiogramme
3
Prolongation du temps de céphaline activée
12,7
2,6
Très fréquent
Hypercalcémie*
6,7
0,6
Fréquent
Prise de poids
6,6
0,6
Fréquent
1
Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets
indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4
étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement
pour les patients n’étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets
indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à
l’étude.
2
Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation. La
pneumopathie interstitielle est issue de l’expérience post-commercialisation avec Rydapt par le
biais de cas de notification spontanée et de cas de la littérature. Aucun cas de pneumopathie
interstitielle n’a été rapporté dans l’étude de phase III.
3
Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation.
*La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.
14
MSA, MS-AHM et LM
Le Tableau 4 présente la catégorie de fréquence des effets indésirables basée sur les données groupées
de deux études menées chez des patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM.
Tableau 4 Effets indésirables observés dans la MSA, la MS-AHM et la LM
Effet indésirable
Rydapt (100 mg deux fois par jour)
N = 142
Tout grade
Grades 3/4
%
%
2,8
1,4
7,0
7,7
0
0
0
0,7
1,4
0,7
7,0
0
0,7
1,4
0
0
0
0
2,1
0,7
5,6
0,7
4,2
2,8
0
0
Catégorie de
fréquence
Infections et infestations
Infection des voies urinaires
13
Infection des voies respiratoires
11
supérieures
Pneumonie
8,5
Sepsis
7,7
Bronchite
5,6
Herpès buccal
4,9
Cystite
4,2
Sinusite
4,2
Erysipèle
3,5
Zona
3,5
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
7,7
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
2,1
Choc anaphylactique
0,7
Affections du système nerveux
Céphalées
26
Sensation vertigineuse
13
Troubles de l'attention
7
Tremblements
6,3
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Vertiges
4,9
Affections vasculaires
Hypotension artérielle
9,2
Hématomes
6,3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
18
Toux
16
Epanchement pleural
13
Epistaxis
12
Douleurs oropharyngées
4,2
Pneumopathie
2,1
interstitielle/Pneumopathie
inflammatoire
1
Affections gastro-intestinales
Nausées
82
Vomissements
68
Diarrhées
51
Constipation
29
Dyspepsie
5,6
Hémorragie gastro-intestinale
4,2
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Uncommon
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
5,6
5,6
6,3
0,7
0
3,5
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
15
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Œdèmes périphériques
35
3,5
Très fréquent
Fatigue
31
8,5
Très fréquent
Pyrexie
27
4,2
Très fréquent
Asthénie
4,9
0,7
Fréquent
Frissons
4,9
0
Fréquent
Œdème
4,2
0,7
Fréquent
Investigations
93,7
19,0
Hyperglycémie (à jeun)*
Très fréquent
Diminution du nombre absolu de
73,2
45,8
Très fréquent
lymphocytes*
58,5
26,8
Diminution du NAN*
Très fréquent
40,1
4,9
Augmentation de la bilirubine totale*
Très fréquent
39,4
17,6
Très fréquent
Augmentation de la lipase*
Augmentation de l’ASAT*
33,8
2,8
Très fréquent
33,1
3,5
Augmentation de l’ALAT*
Très fréquent
20,4
7,0
Très fréquent
Augmentation de l’amylase*
Allongement de l’intervalle QT à
10,6
0,7
Très fréquent
1
l’électrocardiogramme
Prise de poids
5,6
2,8
Fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
6,3
0
Fréquent
Chute
4,2
0,7
Fréquent
* La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire.
1
Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de
MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces
évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des
patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits
dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments
prophylactiques de support.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
annexe V.
4.9
Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à
600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés
étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements.
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent
être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d’effet indésirable, et un
traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.
16
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EX10
Mécanisme d’action
La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et
KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou
surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le
récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données
in vitro
indiquent que la
midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteur de la mutation D816V aux niveaux d’exposition
atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI
50
). Les données
in vitro
indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces
concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI
50
). La midostaurine interfère avec la
signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération
d’histamine des mastocytes.
De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur
du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de
l’endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine
kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation
mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la
croissance.
La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine,
idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées
cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Deux métabolites majeurs ont été identifiés dans les modèles murins et humains, le CGP62221 et le
CGP52421. Dans des essais de prolifération avec des cellules exprimant la mutation FLT3-ITD, le
CGP62221 a montré une puissance similaire à celle du composé parent, toutefois le CGP52421 était
approximativement 10 fois moins puissant.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude spécifique de l’intervalle QT chez 192 sujets sains à une dose de 75 mg deux fois par jour
n'a pas révélé d’allongement cliniquement significatif du QT avec la midostaurine et le CGP62221
mais la durée de l’étude n'était pas suffisante pour estimer les effets sur l’allongement de l’intervalle
QTc du métabolite CGP52421 à longue durée d'action. Par conséquent, la modification du QTcF par
rapport à sa valeur à l’inclusion en fonction de la concentration de midostaurine et des deux
métabolites a été étudiée de manière plus approfondie dans une étude de phase II chez 116 patients
présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Aux pics de concentrations C
min
médians atteints à la
dose de 100 mg deux fois par jour, ni la midostaurine, ni le CGP62221, ni le CGP52421 n’ont montré
de potentiel de prolongation cliniquement significative du QTcF, car les limites supérieures de la
modification prédite à ces niveaux de concentration étaient inférieures à 10 ms (respectivement 5,8,
2,4 et 4,0 ms). Dans cette population de patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM,
25,4 % ont eu au moins un ECG avec un QTcF supérieur à 450 ms et 4,7 % supérieur à 480 ms.
17
Efficacité et sécurité cliniques
LAM
L’efficacité et la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard
comparativement à un placebo plus chimiothérapie standard et dans le cadre d’un traitement
d’entretien en monothérapie ont été étudiées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de
phase III randomisée en double aveugle. Des patients présentant une LAM nouvellement
diagnostiquée avec mutation FLT3 confirmée par un test ont été randomisés (selon un rapport 1/1)
pour recevoir la midostaurine 50 mg deux fois par jour (n = 360) ou un placebo (n = 357) de manière
séquentielle en association avec une induction standard par daunorubicine (60 mg/m
2
par jour aux
jours 1 à 3) / cytarabine (200 mg/m
2
par jour aux jours 1 à 7) et une consolidation par cytarabine à
dose élevée (3 g/m
2
toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5), suivi d'un traitement par midostaurine ou
placebo continu selon l'affectation initiale pendant un maximum de 12 cycles (28 jours/cycle). L’étude
incluait des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, mais les patients
ayant une leucémie promyélocytaire aiguë (M3) ou une LAM secondaire à un traitement étaient
exclus. Les patients étaient stratifiés en fonction du statut de mutation FLT3 : TKD, ITD avec rapport
allélique <0,7, et ITD avec rapport allélique ≥0,7.
Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de paramètres
démographiques et de caractéristiques de la maladie à l’inclusion. L’âge médian des patients était de
47 ans (compris entre 18 et 60 ans), une majorité de ces patients avaient un statut de performance
ECOG de 0 ou 1 (88,3 %), et la plupart des patients avaient une LAM
de novo
(95 %). Parmi les
patients pour lesquels l’information était disponible, 88,1% étaient caucasiens. La majorité des
patients (77,4 %) avaient des mutations FLT3-ITD, la plupart d’entre eux (47,6 %) avec un ratio
allélique faible (<0,7), et 22,6 % des patients avaient des mutations FLT3-TKD. Quarante-huit
pourcent des patients étaient des hommes dans le bras midostaurine et 41 % dans le bras placebo.
Les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont arrêté le traitement
à l'étude avant le début du protocole de conditionnement de la greffe de CSH. Le taux global de greffe
de CSH était de 59,4 % (214/360) chez les patients du bras midostaurine plus chimiothérapie standard
versus 55,2 % (197/357) chez les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Tous les
patients ont fait l’objet d’un suivi de la survie.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie globale (SG), évaluée à partir de la date de
randomisation et jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause. L'analyse primaire a été conduite après un
suivi minimal d’environ 3,5 ans après la randomisation du dernier patient. L'étude a démontré une
amélioration statistiquement significative de la SG avec une réduction du risque de décès de 23 %
avec midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo plus chimiothérapie
standard (voir Tableau 6 et Figure 1).
18
Figure 1
100
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, non censurée en cas de greffe de CSH
Midostaurine (n = 360)
Médiane : 74,7 mois
Placebo (n = 357)
Médiane : 25,6 mois
HR : 0,774 (IC 95 %, 0,629-
0,953)
p = 0,0078
Probabilité de survie globale, %
80
60
40
20
0
0
Patients à risque
Mois
Midostaurine
Placebo
0
360
357
6
314
284
12
269
221
18
234
179
24
208
163
30
189
152
36
181
148
42
174
141
48
133
110
54
120
95
60
77
71
66
50
45
72
22
20
78
1
1
84
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Mois
Le critère clé d'évaluation secondaire était la survie sans événement (SSE ; un événement SSE étant
défini comme la non-obtention d'une rémission complète (RC) dans les 60 jours suivant le début du
traitement défini par le protocole, ou la rechute, ou le décès quelle qu’en soit la cause). Une
amélioration statistiquement significative de la SSE a été mise en évidence dans le groupe
midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au groupe placebo plus chimiothérapie
standard (HR : 0,78 [IC à 95%, 0,66 à 0,93] p = 0,0024), et une SSE médiane de 8,2 mois et de
3,0 mois respectivement; voir Tableau 5.
19
Tableau 5 Efficacité de la midostaurine dans la LAM
Paramètre d’efficacité
Midostaurine
n = 360
Placebo
n = 357
HR
*
(IC 95 %)
Valeur
p
¥
Survie globale (SG)
1
SG médiane en mois (IC 95 %)
74,7 (31,5-NE) 25,6 (18,6-42,9) 0,77 (0,63-0,95)
0,0078
Estimations de Kaplan-Meier à
0,51 (0,45-0,56) 0,43 (0,38-0,49)
5 ans (IC 95 %)
Survie sans événement (SSE)
2
SSE médiane en mois, avec une
8,2 (5,4-10, 7)
3,0 (1,9-5, 9)
0,78 (0,66-0,93)
0,0024
RC dans les 60 jours suivant le
début du traitement (IC 95 %)
SSE médiane en mois, avec une
10,2 (8,1-13,9)
5,6 (2,9-6, 7)
0,73 (0,61-0,87)
0,0001
RC à n’importe quel moment
pendant l’induction (IC 95 %)
Survie sans maladie (SSM)
SSM médiane en mois (IC 95 %)
26,7 (19,4-NE) 15,5 (11,3-23,5) 0,71 (0,55-0,92)
0,0051
Rémission complète (RC)
dans les 60 jours suivant le début
212 (58,9)
191(53,5)
NE
0,073
§
du traitement (%)
à n’importe quel moment pendant
234 (65,0)
207 (58,0)
NE
0,027
§
l’induction (%)
Incidence cumulée des rechutes
(ICR)
Médiane (IC à 95%)
NE (25,7-NE)
17,6 (12,7-46,3) 0,68 (0,52-0,89)
0,0023
1
2
Critère principal d'évaluation. Critère clé d'évaluation secondaire ; NE : Non évalué
*
Hazard ratio (HR) estimé en utilisant un modèle de régression de Cox stratifié en fonction du facteur de
mutation FLT3 de randomisation.
¥
Valeur p unilatérale calculée en utilisant le test du logrank stratifié en fonction du facteur de mutation FLT3
de randomisation.
§
Non significatif
Une tendance en faveur de la midostaurine était observée pour le taux de RC au jour 60 dans le bras
midostaurine (58,9 % versus 53,5 % ; p = 0,073), se maintenant lorsque l’on tenait compte de toutes
les RC pendant l’induction (65,0 % versus 58,0 % ; p = 0,027). En outre, chez les patients ayant
obtenu une rémission complète pendant l’induction, l’incidence cumulée des rechutes à 12 mois était
de 26 % dans le bras midostaurine versus 41 % dans le bras placebo.
Les analyses de sensibilité de la SG et de la SSE en cas de censure au moment d’une greffe de CSH
indiquaient également un bénéfice clinique de la midostaurine plus chimiothérapie standard
comparativement au placebo.
Les résultats de SG avec ou sans greffe de CSH sont présentés dans la Figure 2. En ce qui concerne la
SSE en considérant les rémissions complètes dans les 60 jours suivant le début du traitement ; le HR
était de 0,602 (IC à 95 % : 0,372 ;0,974) pour les patients ayant reçu une greffe de CSH et de 0,827
[IC à 95 % :0,689 ;0,993]) en l’absence de greffe de CSH, ces résultats étant en faveur de la
midostaurine.
20
Figure 2
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la LAM avec ou sans greffe de
CSH
Survie
médiane
Evènement (mois)
100 74,7
105 35,9
71 31,7
81 14,7
100%
80%
Probabilité de survie (%)
Probability of Survival (%)
MIDOSTAURINE – avec greffe de CSH
PLACEBO – avec greffe de CSH
MIDOSTAURINE – sans greffe de CSH
PLACEBO – sans greffe de CSH
Patients
214
197
146
160
95% IC
37,3 N.E.
22,6 N.E.
16,9 N.E.
10,0 36.9
60%
40%
20%
0%
0
1 :
MIDOSTAURIN - SCT
– avec greffe de CSH
1:
MIDOSTAURINE
2 :
PLACEBO - SCT
2:
PLACEBO – avec greffe de CSH
3:
MIDOSTAURINE –
3 :
MIDOSTAURIN - no SCT
sans greffe de CSH
4:
PLACEBO – sans
4 :
PLACEBO - no SCT
greffe de CSH
Censored
Censure
6
12
18
24
30
36
42
HR (IC à 95%) – avec CSH
HR (IC à 95%)) – sans CSH
0,780 (0,593-1,026)
0,798 (0,580-1,098)
48
54
60
66
72
78
84
Overall survival (months)
Survie globale (mois)
Nombre de patients
No. of patients still at risk
1
2
3
4
214
197
146
160
207
184
107
100
encore à risque
178
151
91
70
154
118
80
61
137
105
71
58
122
97
67
55
117
93
64
55
112
90
62
51
84
67
49
43
76
58
44
37
50
42
27
29
33
28
17
17
12
12
10
8
1
1
0
0
0
0
Une analyse de sous-groupe n’a pas permis de mettre en évidence un bénéfice de SG apparent pour les
femmes, cependant, un bénéfice du traitement a été observé chez les femmes pour tous les critères
secondaires d’efficacité (voir Tableau 6).
Tableau 6 Présentation de la SG, la SSE, des RC, de la SSM et de l’ICR en fonction du sexe
chez les patients atteints de LAM
Global
Hommes
Femmes
IC à 95 %
IC à 95 %
IC à 95 %
SG (HR)
0,774
0,533
1,007
(0,629-0,953)
(0,392-0,725)
(0,757-1,338)
SSE (RC induction)
0,728
0,660
0,825
(HR)
(0,613-0,866)
(0,506-0,861)
(0,656-1,037)
RC induction (OR)
0,743*
0,675*
0,824*
(0,550-1,005)
(0,425-1,072)
(0,552-1,230)
SSM (RC induction)
0,663
0,594
0,778
(HR)
(0,516-0,853)
(0,408-0,865)
(0,554-1,093)
ICR (RC induction)
0,676
0,662
0,742
(HR)
(0,515-0,888)
(0,436-1,006)
(0,516-1,069)
*L’odds ratio est calculé de la manière suivante (Absence de rémission complète sous traitement/
rémission complète sous traitement) / (Absence de rémission complète sous placebo/ rémission
complète sous placebo)
HR = Hazard ratio ; OR = odds ratio
L’efficacité et la tolérance chez les patients âgés de > 60 à 70 ans ont été évaluées dans le cadre d’une
étude académique de phase II, à un seul bras, de la midostaurine en association à une chimiothérapie
intensive d’induction et de consolidation avec greffe allogénique de CSH et en traitement d’entretien
en monothérapie chez les patients présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD. Sur la base de
l’analyse finale, le taux de survie sans évènement à 2 ans (critère primaire) était de 34 % (IC à 95% :
27,44) et la médiane de la SG était de 22,7 mois chez les patients âgés de plus de 60 ans (128 patients
sur 440).
Critère
21
MSA, MS-AHM et LM
L’efficacité de la midostaurine chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM,
collectivement désignées par le terme mastocytose systémique (MS) avancée, a été évaluée dans deux
études multicentriques à un seul bras menées en ouvert (142 patients au total).
L'étude pivot était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez 116 patients
présentant une MS avancée (étude CPKC412D2201). La midostaurine était administrée par voie orale
à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité intolérable.
Parmi les 116 patients recrutés, 89 ont été considérés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse
et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité. Parmi ceux-ci, 73 patients
présentaient une MSA (57 avec une AHN), et 16 patients présentaient une MCL (6 avec une AHN).
L'âge médian dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité était de 64 ans, avec
approximativement la moitié des patients âgés de ≥65 ans. Environ un tiers (36 %) avaient reçu un
précédent traitement antinéoplasique pour la MSA, la MS-AHM ou la LM. À l'inclusion dans la
population d'évaluation du critère principal d'efficacité, 65 % des patients présentaient ≥1 symptôme
mesurable de C-finding (thrombopénie, hypoalbuminémie, anémie, bilirubine totale élevée, anémie
dépendante des transfusions, perte de poids, neutropénie, élévation des ALAT ou ASAT). La mutation
KIT D816V a été détectée chez 82 % des patients.
Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG). Les taux de réponse étaient
évalués sur la base des critères de Valent et Cheson modifiés et les réponses étaient confirmées par un
comité de pilotage de l’étude. Les critères secondaires d'évaluation étaient notamment la durée de la
réponse, le délai jusqu'à la réponse et la survie globale. Les réponses au traitement par midostaurine
sont présentées dans le Tableau 7. L'activité était observée indépendamment du nombre de traitements
antérieurs et de la présence ou de l'absence d'une AHN. Des réponses confirmées ont été observées à
la fois chez les patients porteurs d’une mutation KIT D816V (ORR = 63%) et chez les patients non
porteurs d’une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé (ORR = 43,8%). Cependant, la
médiane de survie pour les patients porteurs d’une mutation KIT D816V était plus longue, i.e.
33,9 mois (IC à 95 % : 20,7-42), que pour les patients non porteurs d’une mutation D816V ou de statut
mutationnel indéterminé, i.e. 10 mois (IC à 95 % : 6,9-17,4). Quarante-six pour cent des patients
présentaient une diminution de plus de 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58 % des
patients avaient une diminution de plus de 50 % des taux de tryptase sérique. Le volume splénique
avait diminué de ≥10 % chez 68,9 % des patients avec au moins 1 évaluation post-inclusion (26,7 %
des patients présentaient une réduction ≥35 %, ce qui est corrélé avec une diminution de 50 % à la
palpation).
Le délai médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (compris entre 0,1 et 3,7 mois). La durée médiane
de suivi était de 43 mois.
22
Tableau 7 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM : population
d'évaluation du critère principal d'efficacité
Tous
N = 89
MSA
N = 16
MS-AHM
N = 57
LM
N = 16
Critère principal
d'évaluation
Réponse globale, n (%)
53 (59,6)
12 (75,0)
33 (57,9)
8 (50,0)
(IC 95 %)
(48,6-69,8)
(47,6-92,7)
(44,1-70,9)
(24,7-75,3)
Réponse majeure, n
40 (44,9)
10 (62,5)
23 (40,4)
7 (43,8)
(%)
Réponse partielle, n
13 (14,6)
2 (12,5)
10 (17,5)
1 (6,3)
(%)
Maladie stabilisée, n
11 (12,4)
1 (6,3)
7 (12,3)
3 (18,8)
(%)
Maladie en progression,
10 (11,2)
1 (6,3)
6 (10,5)
3 (18,8)
n (%)
Critères secondaires
d'évaluation
Durée médiane de la
18,6 (9,9-34,7)
36,8 (5,5- NE)
10,7 (7,4- 22,8)
NR (3,6-NE)
réponse, mois (IC 95 %)
Survie globale médiane, 26,8 (17,6-34,7) 51,1 (28,7-NE)
20,7 (16,3-33,9)
9,4 (7,5-NE)
mois (IC 95 %)
Estimation de Kaplan-
26,1 (14,6-39,2) 34,8 (1,7-76,2)
19,9 (8,6-34,5)
33,7 (12,3-56,8)
Meier à 5 ans (IC 95 %)
NE : Non évalué, NA : Non atteint
Les patients ayant reçu un traitement antinéoplasique non prévu au protocole ont été considérés en
progression au moment de l’introduction du nouveau traitement.
Bien que l’étude ait été conçue pour être évaluée selon les critères de Valent et Cheson modifiés, en
tant qu’analyse
post-hoc
exploratoire, l’efficacité a aussi été évaluée par le critère de 2013 de
l’International
Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European
Competence Network on Mastocytosis
(IWG-MRT-ECNM). La réponse à Rydapt a été déterminée en
utilisant un algorithme de calcul appliqué sans arbitrage. Sur les 116 patients, 113 présentaient un
symptôme de C-finding défini par le critère de réponse IWG (excluant les ascites reconnues comme
signe C). Toutes les réponses ont été prises en compte et exigées lors de la confirmation à 12 semaines
(voir Tableau 8).
23
Table 8
Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM évaluée par le
critère IWG-MRT-ECNM en utilisant une approche algorithmique
Tous les
patients
évalués
N = 113
32 (28,3)
(20,2-37,6)
MSA
MS-AHM
LM
Sous-type
inconnu
N=5
1 (20,0)
(0,5-71,6)
Taux de survie globale, n
(%)
(IC à 95 %)
Meilleure réponse globale, n
(%)
Rémission complète
Rémission partielle
Amélioration clinique
Durée de réponse*
n/N (%)
médiane (IC à 95 %)
Survie globale
n/N (%)
N = 15
9 (60,0)
(32,3-83,7)
N = 72
15 (20,8)
12,2-32,0)
N = 21
7 (33,3)
(14,6-57,0)
1 (0,9)
17 (15,0)
14 (12,4)
11/32 (34,4)
NE (27,0-
NE)
0
5 (33,3)
4 (26,7)
4/9 (44,4)
36,8
(10,3-36,8)
0
8 (11,1)
7 (9,7)
4/15 (26,7)
NE
(17,3-NE)
1 (4,8)
3 (14,3)
3 (14,3)
3/7 (42,9)
NE (4,1-
NE)
0
1 (20,0)
0
0/1 (0,0)
NE
65/113
4/15 (26,7)
49/72
12/21
0/5 (0,0)
(57,5)
(68,1)
(57,1)
médiane (IC à 95 %)
29,9
51,1
22,1
22,6
NE
(20,3-42,0)
(34,7-NE)
(16,8-32,2)
(8,3-NE)
*Toutes les réponses ont dû être confirmées à 12 semaines
L’analyse exclue les ascites reconnues comme un signe C
Les patients ayant reçu une thérapie anti-néoplasique hors de l’étude ont été considérés comme en
progression à la date de leur nouveau traitement.
L'étude support était une étude de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert chez
26 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM (CPKC412A2213). La midostaurine était
administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, pendant des cycles de 28 jours.
L'absence de réponse majeure (RM) ou de réponse partielle (RP) à la fin du second cycle nécessitait
un arrêt du traitement à l'étude. Vingt (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec une AHN)
et 6 patients (23,1 %) avaient une MCL (2 [33,3 %] avec une AHN). L'âge médian était de 64,5 ans,
avec la moitié des patients âgés de ≥65 ans. À l'inclusion, 88,5 % avaient >1 symptôme de C-finding
de la maladie et 69,2 % avaient reçu au moins un précédent traitement antinéoplasique.
Le critère principal d'évaluation était le TRG évalué par les critères de Valent pendant les 2 premiers
cycles de traitement. Dix-neuf patients (73,1 % ; IC 95 % = [52,2, 88,4]) présentaient une réponse
pendant les deux premiers cycles de traitement (13 RM ; 6 RP). La durée médiane du suivi était de
73 mois, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La médiane de survie globale était de
40,0 mois (les patients n’étaient suivis que pendant un an pour la survie après l'arrêt du traitement).
24
Population pédiatrique
Dans une étude de phase II, la midostaurine a été étudiée en association avec une chimiothérapie chez
des patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués présentant une LAM avec mutation FLT3. Parmi
les trois patients atteints de LAM avec mutation FLT3 inclus dans l'étude, deux patients (10 et 14 ans)
ont présenté des toxicités limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la
midostaurine (à 30 mg/m
2
deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (composée de la
cytarabine 2 g/m
2
/jour, jours 1 à 5; de la fludarabine 30 mg/m
2
/jour, jours 1 à 5 et de l’idarubicine
12 mg/m
2
/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté des reconstitutions hématologiques
nettement retardées (c’est-à-dire une thrombopénie prolongée de grade 4 pendant 44 jours chez le
premier patient et 51 jours chez le deuxième patient et une neutropénie de grade 4 pendant 46 jours
chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la
midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Rydapt dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans
le traitement de la mastocytose maligne et de la leucémie à mastocytes (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Rydapt dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La midostaurine est peu soluble et a une bonne absorption. Deux de ses métabolites (CGP52421 et
CGP62221) ont démontré des activités pharmacologiques. Après une administration à doses multiples,
la midostaurine et le CGP62221 présentaient des profils pharmacocinétiques temps-dépendants, avec
une augmentation initiale observée durant la première semaine suivie d’une diminution des
concentrations jusqu’à atteindre un état d’équilibre au jour 28. Les concentrations du CGP52421 ne
diminuaient pas de manière aussi significative que celles de la midostaurine et du CGP62221.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la midostaurine après une administration orale n’est pas connue.
Chez l'homme, l'absorption de la midostaurine marquée était rapide après l'administration orale, avec
un T
max
de radioactivité totale observée entre 1 et 3 heures post-administration. L’analyse de
pharmacocinétique de population indiquait que l’absorption chez les patients est plus faible que si elle
était proportionnelle aux doses >50 mg deux fois par jour.
Chez les sujets sains, après l’administration d’une dose orale unique de 50 mg de midostaurine avec de
la nourriture, l’ASC de la midostaurine était augmentée à 20800 ng*h/ml et la C
max
était diminuée
à 963 ng/ml (voir rubrique 4.5).De façon similaire, pour le CGP52421 et le CGP62221 les ASC ont été
augmentées à 19000 et 29200 ng*h/ml et les C
max
ont été diminuées à 172 et 455 ng/ml,
respectivement. Le temps pour atteindre le pic de concentration a également été retardé en présence
d’un repas riche en matières grasses. Le T
max
a été retardé pour toutes les entités, le T
max
médian de la
midostaurine était de 3 h, et pour CGP52421 et CGP62221 le T
max
a été retardé à 6 et 7 heures
respectivement.
25
Dans les études cliniques, l’efficacité et la tolérance de Rydapt ont été évaluées après administration
avec un repas léger. Après l’administration par d’une dose orale unique de 100 mg de midostaurine
après un repas chez des patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM, l’ASC
inf
, la C
max
et le T
max
de la midostaurine étaient respectivement de 49600 ng*h*ml, de 2940 ng/ml et de 3 h. Pour le
CGP52421, l’ASC
0-12h
et la C
max
étaient respectivement de 2770 ng*h/ml et de 299 ng/ml. L’ASC
0-12h
et la C
max
pour le CGP62221 étaient respectivement de 8700 ng*h/ml et de 931 ng/ml. Après
l’administration de doses orales multiples de 100 mg de midostaurine deux fois par jour, la C
min.ss
de la
midostaurine plasmatique dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de
patients atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 919 et de 1060 ng/ml. La
C
min.ss
du CGP62221 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients
atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 1610 ng/ml et de 2020 ng/ml. La
C
min.ss
du CGP52421 dans la population de patients atteints de LAM et dans la population de patients
atteints de MSA, de MS-AHM et de LM étaient respectivement de 8630 ng/ml et de 2860 ng/ml.
Distribution
La midostaurine présente une distribution tissulaire de moyenne géométrique 95,2 l (Vz/F). La
midostaurine et ses métabolites sont distribués essentiellement dans le plasma plutôt que dans les
globules rouges. Les données
in vitro
ont montré que la midostaurine est liée à plus de 98 % aux
protéines plasmatiques, comme l’albumine, l’α-1-glycoprotéine acide (AGP) et la lipoprotéine.
Biotransformation
La midostaurine est métabolisée par le CYP3A4, essentiellement par des voies oxydatives. Les
composants plasmatiques principaux incluaient la midostaurine et deux métabolites actifs majeurs, le
CGP62221 (par O-déméthylation) et le CGP52421 (par hydroxylation), représentant respectivement
27,7 ± 2,7 % et 38,0 ± 6,6 % de l’exposition plasmatique totale 96 heures après l’administration d’une
dose unique de 50 mg de midostaurine.
Élimination
Les demi-vies terminales médianes de la midostaurine, du CGP62221 et du CGP52421 dans le plasma
sont d’environ 20,9, 32,3 et 471 heures. La clairance plasmatique apparente moyenne (CL/F) était de
2,4-3,1 l/h chez les sujets sains. Chez les patients atteints de LAM et de MSA, de MS-AHM et de LM,
les estimations de pharmacocinétique de population pour la clairance de la midostaurine à l’état
d’équilibre étaient respectivement de 5,9 l/h et 4,4 l/h. Les résultats de l’étude du bilan de masse chez
l’Homme ont indiqué que l'excrétion fécale est la principale voie d'excrétion (78 % de la dose), et
principalement sous forme de métabolites (73 % de la dose), tandis que la midostaurine sous forme
non modifiée représente 3 % de la dose. Seulement 4 % de la dose sont retrouvés dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
De manière générale, la midostaurine et ses métabolites ne présentaient pas de déviation majeure par
rapport à la dose-proportionnalité après une dose unique comprise entre 25 mg et 100 mg. Toutefois, il
a été observé une augmentation proportionnellement inférieure de l'exposition après l’administration
de multiples doses comprises entre 50 mg et 225 mg par jour.
Après l’administration de multiples doses orales, la midostaurine présentait un profil
pharmacocinétique temps-dépendant, avec une augmentation de la concentration plasmatique initiale
pendant la première semaine (pic C
min
) suivie d'une baisse avec le temps jusqu’à un état d'équilibre
après environ 28 jours (diminution d’un facteur 2,5). Le mécanisme exact de diminution de la
concentration de midostaurine n’est pas clair, mais il est probable qu’elle soit due à l’auto-induction de
la midostaurine et de ses deux métabolites CGP52421 et CPG62221 sur le CYP3A4. Le profil
pharmacocinétique du métabolite CGP62221 présentait une tendance similaire. Toutefois, les
concentrations de CGP52421 présentaient une augmentation d’un facteur allant jusqu’à 2,5 pour la
MSA, la MS-AHM et la LM et 9 pour la LAM comparativement à la midostaurine après un mois de
traitement.
26
Évaluation
in vitro
du potentiel d'interactions médicamenteuses
D’après les données
in vitro,
la midostaurine et ses métabolites actifs, le CGP52421 et le CGP62221,
sont considérés comme des inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2E1 et des inducteurs des CYP2B6
(induction médiée par le CAR) et CYP1A2 (induction médiée par le AhR).
Les essais
in vitro
montrent que la midostaurine, le CGP52421 et le CGP62221 peuvent
potentiellement inhiber la BCRP et la BSEP. Des simulations utilisant des modèles
pharmacocinétiques physiologiques (PBPK) ont prédit que la midostaurine administrée à la dose de
50 mg ou 100 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre n’est pas susceptible d’entraîner une inhibition
cliniquement pertinente de l’OATP1B.
Populations particulières
Population âgée
D’après des analyses de pharmacocinétique de population, aucun impact significatif de l’âge sur la
pharmacocinétique de la midostaurine et de ses deux métabolites actifs n’a été identifié chez les
patients âgés de 65 à 85 ans. Chez les patients adultes présentant une MSA, une MS-AHM, une LM ou
une LAM, aucun ajustement de la dose de midostaurine n'est requis en fonction de l'âge.
Population pédiatrique
L’utilisation de Rydapt n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.2).
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la midostaurine chez les patients pédiatriques ont été
explorées dans une étude de phase I en monothérapie avec escalade de dose menée chez 22 patients
(12 patients âgés de 0-2 ans et 10 patients âgés de 10-17 ans) présentant une LAM ou une LAL avec
réarrangement du gène MLL, en utilisant une approche de pharmacocinétique de population. Les
valeurs des paramètres pharmacocinétiques de la midostaurine étaient plus faibles que si elles étaient
proportionnelles aux doses de 30 mg/m
2
et 60 mg/m
2
après une dose unique ou répetée. En raison de
données pharmacocinétiques limitées chez les patients pédiatriques, aucune comparaison avec les
propriétés pharmacocinétiques de la midostaurine chez l’adulte ne peut être donnée.
Sexe
D’après les analyses de modèles pharmacocinétiques de population portant sur l’effet du sexe sur la
clairance de la midostaurine et de ses métabolites actifs, aucune différence statistiquement
significative n’a été observée et les changements anticipés de l’exposition (<20 %) n’étaient pas jugés
cliniquement pertinents. Aucun ajustement de la dose de midostaurine n’est requis en fonction du
sexe.
Race/ethnicité
Il n'existe pas de différence de profil pharmacocinétique entre les sujets caucasiens et noirs. D'après
une étude de phase 1 menée chez des volontaires sains japonais, les profils pharmacocinétiques de la
midostaurine et de ses métabolites (CGP62221 et CGP52421) sont similaires à ceux observés dans
d'autres études pharmacocinétiques menées chez des caucasiens et des noirs. Aucun ajustement de la
dose de midostaurine n’est requis en fonction de l’ethnicité.
27
Insuffisance hépatique
Une étude dédiée à l'insuffisance hépatique a évalué l'exposition systémique à la midostaurine après
une administration orale de 50 mg deux fois par jour pendant 6 jours et d’une dose unique de 50 mg le
jour 7 chez des sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée à l'inclusion (Child-Pugh
Classe A ou B, respectivement) et après une administration d’une dose unique de 50 mg chez des
sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) en comparaison à des sujets
témoins avec une fonction hépatique normale. Dans tous les groupes, la concentration maximale de
midostaurine était atteinte entre 2 et 3 heures après l’administration d’une dose unique ou répétée. Au
jour 1, l’ASC
0-12
et le C
max
étaient respectivement de 8130 ng*h/ml et 1206 ng/ml chez les sujets sains.
L’ASC
0-12
diminuait de 39 % et 36 % chez les sujets atteint d’insuffisance hépatique légère et
modérée, respectivement. Au jour 7, l’ASC
trough
(exposition sous la courbe du C
trough
du jour 1 au
jour 7) était de 5410 ng*h/ml chez les sujets sains et diminuait de 35 % et 20 % chez les sujets ayant
une insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. L’ASC
tau
a diminué respectivement de
28% et de 20% au jour 7. Enfin, les données à long terme des patients ont été analysées en utilisant
une approche de pharmacocinétique de population. Aucun impact d’une insuffisance hépatique n’a été
identifié chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée chez les patients atteints
de MSA, de MS-AHM, de LM ou de LAM.
Les moyennes géométriques de la C
max
et de l’ASC
inf
de la midostaurine chez les sujets ayant une
insuffisance hépatique sévère étaient plus faibles comparées à celles du groupe témoin (C
max
:
1360 ng/ml, ASC
inf
: 30100 ng*h/ml). La C
max
et l’ASC
inf
de la midostaurine ont diminué en moyenne
respectivement de 78 % et 59 % chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.
Globalement, il n'y avait pas d'augmentation de l'exposition (ASC) à la midostaurine plasmatique et
ses métabolites actifs (CGP62221 et CGP5242) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique
légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucun
ajustement de la dose n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou
modérée au début du traitement. L’exposition à la midostaurine et à son métabolite actif CGP62221
est nettement plus faible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère que chez les
patients avec une fonction hépatique normale (voir rubrique 4.2). Cependant, il n’y a pas suffisamment
de données d’efficacité chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour montrer
qu’un ajustement de dose est requis.
Insuffisance rénale
L’élimination rénale est une voie mineure d’élimination de la midostaurine. Aucune étude dédiée à
l’insuffisance rénale n’a été conduite avec la midostaurine. Les analyses pharmacocinétiques de
population ont été conduites en utilisant les données obtenues dans les études cliniques sur les patients
atteints de LAM (n = 180) et de MSA, MS-AHM ou de LM (n = 141). Sur les 321 patients inclus,
177 présentaient une insuffisance rénale préexistante légère (n = 113), modérée (n = 60) ou sévère
(n = 4) (15 ml/min ≤ clairance de la créatinine [CrCL] <90 ml/min). 144 patients présentaient une
fonction rénale normale (CrCL >90 ml/min) à l’inclusion. Sur la base des analyses
pharmacocinétiques de population, la clairance de la midostaurine n’a pas été significativement
modifiée par l’insuffisance rénale et par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.
28
5.3
Données de sécurité préclinique
En raison d’une toxicité limitant la dose, les niveaux d’exposition thérapeutiques cliniques n’ont pas
pu être atteints chez l’animal. Tous les résultats obtenus chez l’animal décrits ci-dessous ont été
observés à une exposition à la midostaurine significativement inférieure aux niveaux thérapeutiques.
Pharmacologie de sécurité et toxicité à dose unique/répétée
Les études de pharmacologie de sécurité indiquent que la midostaurine n’interfère probablement pas
avec les fonctions vitales du système nerveux central.
In vitro,
la midostaurine n'a pas inhibé l'activité
du canal hERG jusqu'à la limite de solubilité de 12 µM. Les deux principaux métabolites chez
l'homme, le GGP52421 et le CGP62221 (également testés à la limite de solubilité), ont inhibé le
courant hERG avec des marges de sécurité modérées. Au cours des études en doses répétées chez le
chien, une diminution de la fréquence cardiaque, une prolongation de l’intervalle P-Q, et des blocs
auriculo-ventriculaires sporadiques ont été observés chez des animaux individuels.
Lors des études en doses répétées, les organes cibles pour la toxicité ont été le tractus gastro-intestinal
(vomissements chez les chiens et les singes, diarrhées et altération de la muqueuse), les testicules
(diminution de la spermatogenèse), la moelle osseuse (hypocellularité) et les organes lymphoïdes
(déplétion/atrophie). L'effet sur la moelle osseuse et les organes lymphoïdes a été accompagné de
changements hématologiques, à savoir une diminution des globules blancs, des lymphocytes et des
paramètres érythrocytaires. Une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) a
toujours été observée chez les rats, les chiens et les singes dans les études à long terme d’une durée
≥3 mois, sans corrélations histopathologiques.
Reprotoxicité
Lors des études de fertilité chez le rat, la midostaurine a été associée à une réduction de la fertilité, une
dégénérescence et une atrophie testiculaires, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une
oligospermie / une aspermie, une augmentation des résorptions, une diminution du taux de grossesse et
du nombre d'implantations et d'embryons vivants.
Lors des études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, une augmentation du
nombre de résorptions tardives, une réduction du poids fœtal et de l'ossification squelettique ont été
observées.
Lors d’une étude sur le développement pré- et post-natal, une dystocie maternelle et une réduction de
la taille des portées, un poids corporel plus faible des petits, une accélération de l'ouverture complète
des yeux et un retard du développement de la réponse de sursaut au bruit ont été observés.
Études sur des animaux juvéniles
Lors d’ une étude de toxicité sur des rats juvéniles, la midostaurine a été administrée entre le 7ème et
le 70ème jour post-partum. Une réduction du poids corporel, une hémorragie et une infiltration de
cellules mixtes dans les poumons, ainsi qu’une érythrocytose/érythrophagocytose dans les ganglions
lymphatiques mésentériques, ont été observées. Il n'y a eu aucun effet sur le développement physique,
les fonctions sensorielles ou les fonctions comportementales. L’indice d’accouplement, l’indice de
fertilité et le taux de conception ont été réduits aux doses de 0, 5 et 15 mg/kg/jour, mais pas à la dose
de 2 mg/kg/jour.
Génotoxicité
Les études de génotoxicité
in vitro
et
in vivo
couvrant les critères d'évaluation de génotoxicité
importants n'ont montré aucun signe d'activité mutagène ou clastogène. Aucune étude de
carcinogénicité n'a été réalisée.
29
Évaluation du risque environnemental
Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que la midostaurine est potentiellement
persistante, a un potentiel de bioaccumulation et est potentiellement toxique pour l’environnement.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la capsule
Hydroxystéarate de macrogolglycérol
Macrogol
Éthanol anhydre
Mono-di-triglycérides d'huile de maïs
Tocophérol, tout rac-alpha
Enveloppe de la capsule
Gélatine
Glycérol
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Eau purifiée
Encre d’impression
Carmin (E120)
Hypromellose
Propylène glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes PA/Al/PVC-Al. Une plaquette contient 4 capsules molles.
Conditionnement contenant 56 (2 boîtes de 28) ou 112 (4 boîtes de 28) capsules molles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
30
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/17/1218/001-002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 septembre 2017
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
31
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRISTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
C.
D.
32
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
B.
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
C.
•
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
33
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
•
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après:
Description
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d’évaluer l’efficacité chez les
patients âgés, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit conduire
l’étude A2408 et soumettre ses résultats. Cette étude vise à évaluer l’efficacité et
la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard
d’induction et de consolidation, suivie par un traitement par midostaurine en
monothérapie pendant 12 mois, chez les patients adultes (âgés ≥18 ans)
présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3.
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d’évaluer l’efficacité chez les
patients âgés, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit conduire
l’étude E2301 et soumettre ses résultats. Il s’agit d’une étude randomisée, en
double aveugle de la midostaurine versus placebo en association avec une
chimiothérapie d’induction et de consolidation, suivie par un traitement par
midostaurine en monothérapie pendant 12 mois, chez les patients adultes (âgés
≥18 ans) présentant une LAM nouvellement diagnostiquée, sans mutation du
gène FLT3. Le protocole prévoit un recueil exhaustif des données à l’inclusion (y
compris les biomarqueurs), des traitements postérieurs à l’étude, et l’évaluation
de la maladie résiduelle minimale (MRD).
Date
Rapport
final :
Décembre
2022
Rapport
final :
Décembre
2021
34
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
35
A. ÉTIQUETAGE
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l’éthanol anhydre. Voir la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Capsule molle.
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.
37
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
12.
EU/1/17/1218/001
EU/1/17/1218/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rydapt 25 mg
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
17.
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE INTERMÉDIAIRE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l’éthanol anhydre. Voir la notice pour plus
d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Capsule molle.
28 capsules molles. Ne peut être vendu séparément.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.
39
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
12.
EU/1/17/1218/001
EU/1/17/1218/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rydapt 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
40
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules
midostaurine
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
2.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
41
B. NOTICE
42
Notice : Information du patient
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce que Rydapt et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rydapt
Comment prendre Rydapt
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Rydapt
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Rydapt et dans quels cas est-il utilisé
1.
Qu’est-ce que Rydapt
Rydapt contient la substance active midostaurine. Il appartient à une classe de médicaments appelés
inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quels cas Rydapt est-il utilisé
Rydapt est utilisé pour traiter la leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les adultes présentant une
anomalie dans un gène appelé
FLT3.
La leucémie aiguë myéloïde est une forme de cancer de certains
globules blancs (appelés « blastes myéloïdes ») que l’organisme produit en quantité anormalement
élevée.
Rydapt est aussi utilisé chez les adultes pour traiter la mastocystose systémique agressive (MSA), la
mastocytose systémique associée à une hémopathie maligne non mastocytaire (MS-AHM), ou la
leucémie à mastocytes (LM). Il s'agit d’une affection dans laquelle l’organisme produit trop de
mastocytes, un type de globule blanc. Les symptômes apparaissent lorsqu’un trop grand nombre de
mastocytes entrent dans des organes comme le foie, la moelle osseuse ou la rate, et libèrent des
substances telles que l'histamine dans le sang.
Comment agit Rydapt
La midostaurine empêche l'action de certaines enzymes (kinases) présentes dans les cellules anormales
et stoppe la division et la croissance de ces cellules anormales.
Au début du traitement de la LAM, Rydapt est toujours utilisé en association avec des chimiothérapies
(médicaments utilisés pour traiter le cancer).
Si vous avez des questions sur la manière dont Rydapt agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
43
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rydapt
Suivez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent différer des informations générales de
cette notice.
Ne prenez jamais Rydapt
-
si vous êtes allergique à la midostaurine ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pouvez être allergique,
demandez l’avis de votre médecin.
-
Si vous prenez déjà l’un des médicaments suivants :
-
Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose, comme la rifampicine ;
-
Médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
-
L’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
-
Le millepertuis (aussi appelé
Hypericum perforatum),
une plante médicinale utilisée dans
le traitement de la dépression.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Rydapt. Prévenez votre médecin
si on vous a demandé de commencer à prendre l’un de ces médicaments pendant votre
traitement par Rydapt.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Rydapt :
-
si vous avez une infection.
-
si vous avez une affection cardiaque.
-
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer.
-
si vous avez des problèmes rénaux
Prévenez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez l’un de ces
symptômes pendant le traitement par Rydapt :
-
en cas de fièvre, de maux de gorge ou de plaies dans la bouche, car ils peuvent indiquer que
votre taux de globules blancs est faible.
-
en cas de symptômes nouveaux ou d’aggravation de symptômes existants, comme une fièvre,
une toux productive ou non, des douleurs au niveau du thorax, des troubles respiratoires ou un
essoufflement, car il peut s'agir de signes de problèmes pulmonaires.
-
en cas de douleur ou de gêne thoracique, d’étourdissements, d'évanouissement, d’état
vertigineux, de coloration bleue des lèvres, des mains ou des pieds, d’essoufflement ou de
gonflement des membres inférieurs (œdème) ou de la peau, car ils peuvent être des signes de
problèmes cardiaques.
Votre médecin pourrait devoir ajuster, arrêter temporairement ou interrompre définitivement votre
traitement par Rydapt.
Surveillance pendant votre traitement par Rydapt
Votre médecin effectuera des analyses de sang régulières pendant le traitement par Rydapt, afin de
surveiller la quantité de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) et
d'électrolytes (par exemple, calcium, potassium, magnésium) dans votre corps. Vos fonctions
cardiaque et pulmonaire seront également contrôlées régulièrement.
Enfants et adolescents
Rydapt ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent
également une autre chimiothérapie, car cela pourrait entraîner une diminution sévère de certains types
de cellules sanguines.
44
Autres médicaments et Rydapt
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, Rydapt peut modifier le fonctionnement de certains médicaments.
Certains autres médicaments peuvent également modifier le fonctionnement de Rydapt.
Les médicaments suivants doivent être évités pendant le traitement par Rydapt :
-
médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, comme la rifampicine ;
-
médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
-
l’enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
-
millepertuis (également connue sous le nom de
Hypericum perforatum),
une plante médicinale
utilisée pour traiter la dépression.
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
-
certains médicaments utilisés pour traiter les infections, tels que le kétoconazole ou la
clarithromycine ;
-
certains médicaments utilisés pour traiter le VIH, comme le ritonavir ou l’efavirenz ;
-
certains médicaments utilisés pour traiter la dépression, comme la néfazodone ou le bupropion ;
-
certains médicaments utilisés pour contrôler le niveau de graisses dans le sang, comme
l’atorvastatine ou la rosuvastatine ;
-
la tizanidine, un médicament utilisé pour détendre les muscles ;
-
la chlorzoxanone, un médicament utilisé pour traiter la gêne causée par les spasmes
musculaires.
Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourrait vous prescrire un médicament
différent pendant votre traitement par Rydapt.
Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Rydapt et qu’un nouveau
médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit pendant le traitement par Rydapt.
Si vous n’êtes pas sûr(e) que votre médicament est l’un des médicaments mentionnés ci-dessus,
demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
Grossesse et allaitement
Rydapt peut nuire à votre bébé à naître et n’est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes
enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin
avant de prendre ce médicament.
Rydapt peut nuire à votre bébé. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Rydapt et pendant
au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Contraception chez les femmes
Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rydapt cela peut nuire à votre bébé. Votre médecin
vous demandera de réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt, afin de
vérifier que vous n’êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une méthode appropriée de contraception
pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Votre médecin
vous aidera à choisir la méthode de contraception qui vous convient le mieux.
Si vous tombez enceinte ou pensez être enceinte, vous devez en informer votre médecin
immédiatement.
Fertilité
Rydapt peut réduire la fertilité des hommes et des femmes. Il est important d’en discuter avec votre
médecin avant de débuter le traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Prenez des précautions lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines car vous
pouvez être sujet à des vertiges pendant votre traitement par Rydapt.
45
Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool)
Ce médicament contient 666 mg d’alcool (éthanol) par dose de 200 mg (dose journalière maximale)
équivalent à 14 vol. % d’éthanol anhydre. La quantité dans une dose de 200 mg de ce médicament
équivaut à 17 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament
n’est pas susceptible d’entraîner d’effet notable. L'alcool peut être dangereux si vous avez des
problèmes liés à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes de foie, ou si vous êtes enceinte ou allaitez.
Rydapt contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin)
Ce médicament contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol, qui peut provoquer des maux
d’estomac et une diarrhée.
3.
Comment prendre Rydapt
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin.
Dose de Rydapt à prendre
Votre médecin vous indiquera le nombre exact de capsules molles que vous devez prendre.
-
Patients présentant une LAM
La dose quotidienne habituelle est de 50 mg (2 capsules molles) deux fois par jour.
-
Patients présentant une MSA, une MS-AHM, ou une LM
La dose quotidienne habituelle est de 100 mg (4 capsules molles) deux fois par jour.
Selon la manière dont vous répondez à Rydapt, il est possible que votre médecin diminue votre dose
ou interrompe le traitement de manière temporaire.
Prise du médicament
-
En prenant Rydapt à la même heure chaque jour, vous vous rappellerez plus facilement de
prendre votre médicament.
-
Prenez Rydapt deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle environ (par exemple, au petit
déjeuner et au dîner).
-
Prenez Rydapt avec des aliments.
-
Les capsules molles doivent être avalées entières avec un verre d’eau. Elles ne doivent pas être
ouvertes, écrasées ni mâchées pour garantir que vous recevez la bonne dose et pour éviter le
goût désagréable du contenu de la capsule.
-
Chez les patients présentant une LAM, Rydapt est administré en association avec des
médicaments de chimiothérapie. Il est très important de bien suivre les recommandations de
votre médecin.
-
Si vous vomissez après avoir avalé les capsules, ne prenez pas de capsules supplémentaires
avant la dose suivante prévue.
Pendant combien de temps prendre Rydapt
-
Continuez de prendre Rydapt aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Votre médecin
surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l’effet désiré.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAM, après la fin de la période d’administration de Rydapt avec
les chimiothérapies, vous recevrez Rydapt seul pendant une durée maximale de 12 mois.
-
Si vous êtes traité(e) pour une MSA, une MS-AHM, ou une LM, vous recevrez Rydapt à long
terme, peut-être pendant plusieurs mois ou plusieurs années.
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par Rydapt, parlez-en à votre médecin ou
pharmacien.
46
Si vous avez pris plus de Rydapt que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de capsules molles que vous n’auriez dû, ou si une autre personne a pris votre
médicament, contactez un médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital en apportant la boîte du
médicament, car un traitement médical est peut-être nécessaire.
Si vous oubliez de prendre Rydapt
Si vous oubliez de prendre Rydapt, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure
habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Attendez plutôt le moment prévu pour la dose suivante.
Si vous arrêtez de prendre Rydapt
Arrêter votre traitement par Rydapt peut entrainer une aggravation de votre santé. N'arrêtez pas de
prendre votre médicament, sauf si votre médecin vous le demande.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Rydapt et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un
des effets indésirables suivants,
car ceux-ci peuvent être les signes d’une réaction allergique :
-
difficultés à respirer ou à avaler
-
sensation vertigineuse
-
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
-
démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption cutanée rouge ou des cloques en relief
Certains effets indésirables chez les patients atteints de LAM peuvent être graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l’un des effets suivants :
-
faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections répétées avec des signes de type fièvre,
frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules sanguines).
-
fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou
essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie
inflammatoire).
-
essoufflement important, respiration difficile et anormalement rapide, vertiges, étourdissements,
confusion et fatigue extrême (signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë).
-
infections, fièvre, pression artérielle basse, diminution de la production d'urine, pouls rapide,
respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).
Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de LAM
D’autres effets sont énumérés dans la liste ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques
semaines de traitement.
47
Très fréquent (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)
-
infection au niveau du site d’un cathéter
-
taches en tête d'épingle plates, rouges ou violettes, sous la peau (pétéchies)
-
difficultés à s’endormir (insomnie)
-
maux de tête
-
essoufflement, respiration difficile (dyspnée)
-
anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez
une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT
-
sensation vertigineuse, étourdissements (faible pression artérielle)
-
saignements de nez
-
maux de gorge (douleur laryngée)
-
plaies dans la bouche (stomatite)
-
nausées, vomissements
-
douleur abdominale haute
-
hémorroïdes
-
transpiration excessive
-
éruption cutanée avec desquamation (dermatite exfoliatrice)
-
douleurs dorsales
-
douleurs articulaires (arthralgie)
-
fièvre
-
soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre
dans le sang, désigné par hyperglycémie)
-
faiblesse musculaire, somnolence, confusion, convulsions, altération de l’état de conscience
(signes d’un taux élevé de sodium dans le sang, désigné par hypernatrémie)
-
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, anomalies du rythme cardiaque (signes d’un taux bas
de potassium dans le sang, désigné par hypokaliémie)
-
ecchymoses et saignements (trouble de coagulation du sang)
-
résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines
parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou
d’aspartate aminotransférase (ASAT) (indicateurs du fonctionnement du foie)
Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
-
infections des voies respiratoires supérieures
-
nausées, vomissements, constipation, douleurs à l’estomac, émission d’urine fréquente, soif,
faiblesse musculaire et contractions musculaires (signes d’un taux élevé de calcium dans le sang,
désigné par hypercalcémie)
-
évanouissement
-
tremblements involontaires du corps
-
maux de tête, sensation vertigineuse (hypertension artérielle)
-
battements cardiaques rapides (tachycardie sinusale)
-
accumulation de liquide autour du cœur qui, si elle est sévère, peut réduire la capacité du cœur à
pomper le sang (épanchement péricardique)
-
accumulation de liquide dans les poumons/cage thoracique, qui, si elle est sévère, peut vous
couper le souffle (épanchement pleural)
-
maux de gorge et écoulement nasal
-
gonflement des paupières
-
gêne au niveau de l’anus et du rectum
-
douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation (gêne abdominale)
-
sécheresse cutanée
-
douleurs oculaires, vision trouble, intolérance à la lumière (kératite)
-
douleurs dans la nuque
-
douleurs osseuses
-
douleurs dans les membres
-
prise de poids
-
caillots sanguins dans le cathéter
-
résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines
parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d’acide urique
48
Certains effets indésirables chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM peuvent
être graves.
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l’un des effets suivants :
-
faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections fréquentes avec des signes de type
fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d’un faible taux de cellules
sanguines).
-
fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans le thorax
lors de la respiration (signes de pneumonie).
-
fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou
essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie
inflammatoire).
-
infections, fièvre, vertiges, étourdissements, diminution de la production d'urine, pouls rapide,
respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).
-
vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes (signes d’hémorragie gastro-intestinale).
Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM
D’autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si l’un de ces effets indésirables devient grave,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques
semaines de traitement.
Très fréquent (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)
-
infection des voies urinaires
-
infection des voies respiratoires supérieures
-
maux de tête
-
sensation vertigineuse
-
essoufflement, respiration difficile (dyspnée)
-
toux
-
accumulation de liquide dans la cavité pulmonaire/le thorax, qui, si elle est sévère, peut vous
couper le souffle (épanchement pleural)
-
anomalies à l’électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez
une anomalie de l’activité électrique de votre cœur appelée allongement de l’intervalle QT
-
saignements du nez
-
nausées, vomissements
-
diarrhées
-
constipation
-
gonflement des membres (mollets, chevilles)
-
grande fatigue
-
fièvre
-
soif, forte émission d’urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre
dans le sang, désigné par hyperglycémie)
-
coloration jaune de la peau et des yeux (signe d’un taux élevé de bilirubine dans le sang)
-
résultats anormaux des tests sanguins qui indiquent des éventuels problèmes au pancréas (taux
élevés de lipase ou amylase) et au foie (taux élevés d’alanine aminotransférase (ALAT) ou
d’aspartate aminotransférase (ASAT))
49
Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
-
tremblements involontaires du corps
-
toux avec expectorations, douleur dans le thorax, fièvre (bronchite)
-
boutons de fièvre dans la bouche à cause d’une infection virale (herpès buccal)
-
émission d’urine fréquente et douloureuse (cystite)
-
sensation de pression ou de douleur dans les joues et le front (sinusite)
-
éruption cutanée douloureuse rouge, avec gonflement, sur une zone quelconque de la peau
(érysipèles)
-
zona
-
troubles de l'attention
-
étourdissements avec l'impression de « tête qui tourne » (vertige)
-
hématome
-
maux d'estomac, indigestion
-
faiblesse (asthénie)
-
frissons
-
gonflement généralisé (œdème)
-
prise de poids
-
contusion (ecchymoses)
-
chutes
-
sensation vertigineuse, étourdissements (pression artérielle basse)
-
maux de gorge
-
prise de poids rapide
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
-
-
-
-
-
Comment conserver Rydapt
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l'humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
50
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Rydapt
-
La substance active est la midostaurine. Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
-
Les autres composants sont : hydroxystéarate de macrogolglycérol (voir « Rydapt contient de
l’hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) » dans la rubrique 2), gélatine, macrogol,
glycérol, éthanol anhydre (voir « Rydapt contient de l’éthanol anhydre (alcool) » dans la
rubrique 2), mono-di-triglycérides d’huile de maïs, dioxyde de titane (E171), tocophérol tout-
rac-alpha, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), carmin (E120), hypromellose,
propylène glycol, eau purifiée.
Comment se présente Rydapt et contenu de l’emballage extérieur
Les capsules molles de Rydapt 25 mg (capsules) sont des capsules oblongues orange clair portant
l’inscription « PKC NVR » en rouge.
Les capsules molles sont présentées en plaquettes et disponibles en conditionnement contenant
56 capsules molles (2 boîtes de 28 capsules molles) ou 112 capsules molles (4 boîtes de 28 capsules
molles). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
51
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
52
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
53
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
Excipients à effet notoire
Chaque capsule molle contient environ 83 mg d'éthanol anhydre et 415 mg d'hydroxystéarate de
macrogolglycérol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Capsule molle (capsule)
Capsule oblongue orange clair portant l'inscription « PKC NVR » en rouge. Les dimensions
approximatives de la capsule sont de 25,4 x 9,2 mm.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Rydapt est indiqué :
·
dans le traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM)
nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3, en association avec une
chimiothérapie standard d'induction associant daunorubicine et cytarabine et une
chimiothérapie de consolidation avec cytarabine à haute dose, suivie pour les patients en
rémission complète, d'un traitement d'entretien par Rydapt en monothérapie (voir
rubrique 4.2) ;
·
dans le traitement des patients adultes présentant une mastocytose systémique agressive (MSA),
une mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne (MS-AHM), ou une
leucémie à mastocytes (LM), en monothérapie.
Rydapt chez les patients présentant une LAM
Phase
Critères
Administration de Rydapt
Induction,
Infiltrats pulmonaires de
Interrompre Rydapt pour le reste du cycle.
consolidation et
Grade 3/4
Reprendre Rydapt à la même dose après retour
entretien
des infiltrats à un Grade 1.
Autres toxicités non-
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que les toxicités
hématologiques de Grade 3/4
liées à Rydapt soient de Grade 2, puis
reprendre Rydapt.
Intervalle QTc >470 ms et
Diminuer la dose de Rydapt à 50 mg une fois
500 ms
par jour pendant le reste du cycle. Reprendre
Rydapt à la dose initiale au cycle suivant si
l'intervalle QTc est 470 ms au début de ce
cycle. Sinon, poursuivre Rydapt à 50 mg/jour.
Intervalle QTc >500 ms
Différer ou interrompre le traitement par Rydapt
pour le reste du cycle. Si l'intervalle QTc est
470 ms juste avant le prochain cycle, reprendre
Rydapt à la dose initiale. Si l'intervalle QTc ne
s'est pas normalisé à temps pour le cycle
suivant, ne pas administrer Rydapt pendant ce
cycle. Le traitement par Rydapt peut être
suspendu pendant le nombre de cycles
nécessaire, jusqu'à normalisation de l'intervalle
QTc.
Entretien
Neutropénie de Grade 4 (NAN Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit
uniquement
<0,5 x 109/l)
1,0 x 109/l, puis reprendre à la dose de 50 mg
deux fois par jour.
Si la neutropénie (NAN <1,0 x 109/l) persiste
>2 semaines et qu'un lien avec Rydapt est
suspecté, arrêter Rydapt.
Toxicité de Grade 1/2
Une toxicité de Grade 1 ou 2 persistante jugée
persistante
intolérable par le patient peut justifier une
interruption de traitement jusqu'à 28 jours.
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles
MSA, MS-AHM et LM
La dose initiale de Rydapt recommandée est de 100 mg deux fois par jour, par voie orale.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à
l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Rydapt chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM
Critères
Administration de Rydapt
NAN <1,0 x 109/l attribué à Rydapt chez les
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le NAN soit
patients sans LM, ou NAN inférieur à 0,5 x 109/l
1,0 x 109/l, puis reprendre Rydapt à la dose de
attribué à Rydapt chez les patients ayant un NAN
50 mg deux fois par jour ; si le médicament est
initial de 0,5-1,5 x 109/l
bien toléré, augmenter la dose jusqu'à 100 mg
deux fois par jour.
Arrêter Rydapt si le NAN reste bas pendant une
durée >21 jours et que cette diminution est
suspectée d'être liée à Rydapt.
Numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que la numération
attribuée à Rydapt chez les patients sans MCL, ou plaquettaire soit supérieure ou égale à 50 x 109/l,
numération plaquettaire inférieure à 25 x 109/l
puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
chez les patients ayant une numération
fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
plaquettaire initiale de 25-75 x 109/l
augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par
jour.
Arrêter Rydapt si la numération plaquettaire reste
basse pendant une durée >21 jours et que cette
diminution est suspectée d'être liée à Rydapt.
Taux d'hémoglobine inférieur à 8 g/dl attribué à
Interrompre Rydapt jusqu'à ce que le taux
Rydapt chez les patients sans LM, ou une anémie
d'hémoglobine soit supérieur ou égal à 8 g/dl,
attribuée à Rydapt mettant en jeu le pronostic
puis reprendre Rydapt à la dose de 50 mg deux
vital chez les patients ayant un taux
fois par jour ; si le médicament est bien toléré,
d'hémoglobine initial de 8-10 g/dl
augmenter la dose jusqu'à 100 mg deux fois par
jour.
Arrêter Rydapt si le taux d'hémoglobine reste bas
pendant une durée >21 jours et que cette
diminution est suspectée d'être liée à Rydapt.
Nausées de Grade 3/4 et/ou vomissements
Interrompre Rydapt pendant 3 jours (6 doses),
persistants malgré un traitement antiémétique
puis reprendre à la dose de 50 mg deux fois par
jour ; si le médicament est bien toléré, augmenter
progressivement la dose jusqu'à 100 mg deux fois
par jour.
Autres toxicités non-hématologiques de Grade 3/4 Interrompre Rydapt jusqu'au retour des effets
indésirables à un Grade 2, puis reprendre Rydapt
à la dose de 50 mg deux fois par jour ; si le
médicament est bien toléré, augmenter la dose
jusqu'à 100 mg deux fois par jour.
Arrêter Rydapt si la toxicité n'est pas revenue à
un Grade 2 dans les 21 jours, ou si une toxicité
sévère réapparait à une dose réduite de Rydapt.
NAN : Nombre Absolu de Neutrophiles
Sévérité CTCAE : Grade 1 = symptômes légers ; 2 = symptômes modérés ; 3 = symptômes sévères ;
4 = symptômes mettant en jeu le pronostic vital.
Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose, le patient devra prendre la dose suivante à l'heure prévue.
En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire de Rydapt, mais doit
prendre la dose suivante à l'heure prévue.
Tout
Grade 3/4
Grade
Rydapt
Rydapt +
Catégorie de
Effet indésirable
+
chimio
fréquence
Chimio
N=3451
n=2291
%
%
Infections et infestations
Infection liée à un dispositif
24
15,7
Très fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures
5,2
0,6
Fréquent
Sepsis neutropénique
0,9
3,5
Peu fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
83,4
83,5
Très fréquent
Pétéchies
35,8
1,2
Très fréquent
Lymphopénie
16,6
20
Très fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
15,7
0,6
Très fréquent
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperuricémie
8,3
0,6
Fréquent
Affections psychiatriques
Insomnie
12,2
0
Très fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées
45,9
2,6
Très fréquent
Syncope
5,2
4,6
Fréquent
Tremblements
3,9
0
Fréquent
Affections oculaires
OEdème palpébral
3,1
0
Fréquent
Affections cardiaques
Hypotension artérielle
14,4
5,5
Très fréquent
Tachycardie sinusale
9,6
1,2
Fréquent
Hypertension artérielle
7,9
2,3
Fréquent
Epanchement péricardique
3,5
0,6
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
27,5
2,6
Très fréquent
Douleurs laryngées
11,8
0,6
Très fréquent
Pneumopathie interstitielle/Pneumopathie
11,4
4,9
Très fréquent
inflammatoire2
Dyspnée
10,9
5,5
Très fréquent
Epanchement pleural
5,7
0,9
Fréquent
Rhinopharyngite
8,7
0
Fréquent
Syndrome de détresse respiratoire aiguë
2,2
2,3
Fréquent
83,4
5,8
Très fréquent
Vomissements
60,7
2,9
Très fréquent
Stomatite
21,8
3,5
Très fréquent
Douleurs abdominales supérieures
16,6
0
Très fréquent
Hémorroïdes
15,3
1,4
Très fréquent
Gêne anorectale
7
0,9
Fréquent
Gêne abdominale
3,5
0
Fréquent
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
Dermatite exfoliatrice
61,6
13,6
Très fréquent
Hyperhydrose
14,4
0
Très fréquent
Sécheresse cutanée
7
0
Fréquent
Kératite
6,6
0,3
Fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleurs dorsales
21,8
1,4
Très fréquent
Arthralgies
14
0,3
Très fréquent
Douleurs osseuses
9,6
1,4
Fréquent
Douleurs dans les extrémités
9,6
1,4
Fréquent
Cervicalgies
7,9
0,6
Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fièvre
34,5
3,2
Très fréquent
Thrombose sur cathéter
3,5
2
Fréquent
Investigations
Diminution de l'hémoglobine*
97,3
78,5
Très fréquent
Diminution du NAN*
86,7
85,8
Très fréquent
Augmentation de l'ALAT*
84,2
19,4
Très fréquent
Augmentation de l'ASAT*
73,9
6,4
Très fréquent
Hypokaliémie*
61,7
13,9
Très fréquent
Hyperglycémie
20,1
7
Très fréquent
Hypernatrémie*
20
1,2
Très fréquent
Allongement de l'intervalle QT à
19,7
5,8
Très fréquent
l'électrocardiogramme3
Prolongation du temps de céphaline activée
12,7
2,6
Très fréquent
Hypercalcémie*
6,7
0,6
Fréquent
Prise de poids
6,6
0,6
Fréquent
1Pour les sites situés en Amérique du Nord, les effets de tout grade étaient collectés pour 13 effets
indésirables pré-définis. Pour tous les autres effets indésirables, seuls les effets de grades 3 et 4
étaient collectés. Par conséquent, les effets indésirables de tout grade sont résumés seulement
pour les patients n'étant pas issus des centres situés en Amérique du Nord, alors que les effets
indésirables de Grades 3 et 4 sont résumés pour tous les patients de tous les sites participant à
l'étude.
2Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation. La
pneumopathie interstitielle est issue de l'expérience post-commercialisation avec Rydapt par le
biais de cas de notification spontanée et de cas de la littérature. Aucun cas de pneumopathie
interstitielle n'a été rapporté dans l'étude de phase III.
3Cet effet indésirable a été inclus après avoir été identifié en période post-commercialisation.
*La fréquence est basée sur les valeurs de laboratoire.
Effet indésirable
Rydapt (100 mg deux fois par jour)
Catégorie de
N = 142
fréquence
Tout grade
Grades 3/4
%
%
Infections et infestations
Infection des voies urinaires
13
2,8
Très fréquent
Infection des voies respiratoires
11
1,4
Très fréquent
supérieures
Pneumonie
8,5
7,0
Fréquent
Sepsis
7,7
7,7
Fréquent
Bronchite
5,6
0
Fréquent
Herpès buccal
4,9
0
Fréquent
Cystite
4,2
0
Fréquent
Sinusite
4,2
0,7
Fréquent
Erysipèle
3,5
1,4
Fréquent
Zona
3,5
0,7
Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Neutropénie fébrile
7,7
7,0
Fréquent
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
2,1
0
Fréquent
Choc anaphylactique
0,7
0,7
Uncommon
Affections du système nerveux
Céphalées
26
1,4
Très fréquent
Sensation vertigineuse
13
0
Très fréquent
Troubles de l'attention
7
0
Fréquent
Tremblements
6,3
0
Fréquent
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Vertiges
4,9
0
Fréquent
Affections vasculaires
Hypotension artérielle
9,2
2,1
Fréquent
Hématomes
6,3
0,7
Fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée
18
5,6
Très fréquent
Toux
16
0,7
Très fréquent
Epanchement pleural
13
4,2
Très fréquent
Epistaxis
12
2,8
Très fréquent
Douleurs oropharyngées
4,2
0
Fréquent
Pneumopathie
2,1
0
Fréquent
interstitielle/Pneumopathie
inflammatoire1
Affections gastro-intestinales
Nausées
82
5,6
Très fréquent
Vomissements
68
5,6
Très fréquent
Diarrhées
51
6,3
Très fréquent
Constipation
29
0,7
Très fréquent
Dyspepsie
5,6
0
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale
4,2
3,5
Fréquent
35
3,5
Très fréquent
Fatigue
31
8,5
Très fréquent
Pyrexie
27
4,2
Très fréquent
Asthénie
4,9
0,7
Fréquent
Frissons
4,9
0
Fréquent
OEdème
4,2
0,7
Fréquent
Investigations
Hyperglycémie (à jeun)*
93,7
19,0
Très fréquent
Diminution du nombre absolu de
73,2
45,8
Très fréquent
lymphocytes*
Diminution du NAN*
58,5
26,8
Très fréquent
Augmentation de la bilirubine totale*
40,1
4,9
Très fréquent
Augmentation de la lipase*
39,4
17,6
Très fréquent
Augmentation de l'ASAT*
33,8
2,8
Très fréquent
Augmentation de l'ALAT*
33,1
3,5
Très fréquent
Augmentation de l'amylase*
20,4
7,0
Très fréquent
Allongement de l'intervalle QT à
10,6
0,7
Très fréquent
l'électrocardiogramme1
Prise de poids
5,6
2,8
Fréquent
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Contusion
6,3
0
Fréquent
Chute
4,2
0,7
Fréquent
* La fréquence est basée sur des valeurs de laboratoire.
1Ces effets indésirables ont été inclus après avoir été identifiés en période post-commercialisation.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Des nausées, des vomissements et des diarrhées ont été observés chez les patients atteints de LAM, de
MSA, de MS-AHM ou de LM. Chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM ou de LM, ces
évènements ont conduit à un ajustement de dose ou à une interruption de traitement chez 26 % des
patients et à un arrêt de traitement chez 4,2 % des patients. La plupart des évènements se sont produits
dans les 6 premiers mois après le début du traitement et ont été gérés avec des médicaments
prophylactiques de support.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir annexe V.
4.9 Surdosage
Les cas rapportés de surdosage chez l'Homme sont très limités. Des doses uniques allant jusqu'à
600 mg ont été administrées avec une tolérance immédiate acceptable. Les effets indésirables observés
étaient des diarrhées, des douleurs abdominales et des vomissements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la midostaurine. En cas de surdosage, les patients doivent
être étroitement surveillés pour repérer tout signe ou symptôme évocateur d'effet indésirable, et un
traitement symptomatique et de support appropriés doivent être initiés.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC :
L01EX10
Mécanisme d'action
La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et
KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou
surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le
récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données in vitro indiquent que la
midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteur de la mutation D816V aux niveaux d'exposition
atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI50). Les données in vitro
indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces
concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI50). La midostaurine interfère avec la
signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération
d'histamine des mastocytes.
De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur
du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de
l'endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine
kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation
mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la
croissance.
La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine,
idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées
cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Deux métabolites majeurs ont été identifiés dans les modèles murins et humains, le CGP62221 et le
CGP52421. Dans des essais de prolifération avec des cellules exprimant la mutation FLT3-ITD, le
CGP62221 a montré une puissance similaire à celle du composé parent, toutefois le CGP52421 était
approximativement 10 fois moins puissant.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude spécifique de l'intervalle QT chez 192 sujets sains à une dose de 75 mg deux fois par jour
n'a pas révélé d'allongement cliniquement significatif du QT avec la midostaurine et le CGP62221
mais la durée de l'étude n'était pas suffisante pour estimer les effets sur l'allongement de l'intervalle
QTc du métabolite CGP52421 à longue durée d'action. Par conséquent, la modification du QTcF par
rapport à sa valeur à l'inclusion en fonction de la concentration de midostaurine et des deux
métabolites a été étudiée de manière plus approfondie dans une étude de phase II chez 116 patients
présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Aux pics de concentrations Cmin médians atteints à la
dose de 100 mg deux fois par jour, ni la midostaurine, ni le CGP62221, ni le CGP52421 n'ont montré
de potentiel de prolongation cliniquement significative du QTcF, car les limites supérieures de la
modification prédite à ces niveaux de concentration étaient inférieures à 10 ms (respectivement 5,8,
2,4 et 4,0 ms). Dans cette population de patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM,
25,4 % ont eu au moins un ECG avec un QTcF supérieur à 450 ms et 4,7 % supérieur à 480 ms.
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, non censurée en cas de greffe de CSH
100
Midostaurine (n = 360)
Médiane : 74,7 mois
Placebo (n = 357)
80
Médiane : 25,6 mois
e, %
bal
HR : 0,774 (IC 95 %, 0,629-
lo
0,953)
60
ie g
p = 0,0078
de surv
40
té
li
Probabi
20
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Mois
Patients à risque
Mois
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Midostaurine
360
314
269
234
208
189
181
174
133
120
77
50
22
1
0
Placebo
357
284
221
179
163
152
148
141
110
95
71
45
20
1
0
Le critère clé d'évaluation secondaire était la survie sans événement (SSE ; un événement SSE étant
défini comme la non-obtention d'une rémission complète (RC) dans les 60 jours suivant le début du
traitement défini par le protocole, ou la rechute, ou le décès quelle qu'en soit la cause). Une
amélioration statistiquement significative de la SSE a été mise en évidence dans le groupe
midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au groupe placebo plus chimiothérapie
standard (HR : 0,78 [IC à 95%, 0,66 à 0,93] p = 0,0024), et une SSE médiane de 8,2 mois et de
3,0 mois respectivement; voir Tableau 5.
Paramètre d'efficacité
Midostaurine
Placebo
HR*
Valeur
n = 360
n = 357
(IC 95 %)
p¥
Survie globale (SG)1
SG médiane en mois (IC 95 %)
74,7 (31,5-NE)
25,6 (18,6-42,9) 0,77 (0,63-0,95)
0,0078
Estimations de Kaplan-Meier à
0,51 (0,45-0,56) 0,43 (0,38-0,49)
5 ans (IC 95 %)
Survie sans événement (SSE)2
SSE médiane en mois, avec une
8,2 (5,4-10, 7)
3,0 (1,9-5, 9)
0,78 (0,66-0,93)
0,0024
RC dans les 60 jours suivant le
début du traitement (IC 95 %)
SSE médiane en mois, avec une
10,2 (8,1-13,9)
5,6 (2,9-6, 7)
0,73 (0,61-0,87)
0,0001
RC à n'importe quel moment
pendant l'induction (IC 95 %)
Survie sans maladie (SSM)
SSM médiane en mois (IC 95 %)
26,7 (19,4-NE)
15,5 (11,3-23,5) 0,71 (0,55-0,92)
0,0051
Rémission complète (RC)
dans les 60 jours suivant le début
212 (58,9)
191(53,5)
NE
0,073§
du traitement (%)
à n'importe quel moment pendant
234 (65,0)
207 (58,0)
NE
0,027§
l'induction (%)
Incidence cumulée des rechutes
(ICR)
Médiane (IC à 95%)
NE (25,7-NE)
17,6 (12,7-46,3) 0,68 (0,52-0,89)
0,0023
1Critère principal d'évaluation. 2Critère clé d'évaluation secondaire ; NE : Non évalué
*Hazard ratio (HR) estimé en utilisant un modèle de régression de Cox stratifié en fonction du facteur de
mutation FLT3 de randomisation.
¥Valeur p unilatérale calculée en utilisant le test du logrank stratifié en fonction du facteur de mutation FLT3
de randomisation.
§Non significatif
Une tendance en faveur de la midostaurine était observée pour le taux de RC au jour 60 dans le bras
midostaurine (58,9 % versus 53,5 % ; p = 0,073), se maintenant lorsque l'on tenait compte de toutes
les RC pendant l'induction (65,0 % versus 58,0 % ; p = 0,027). En outre, chez les patients ayant
obtenu une rémission complète pendant l'induction, l'incidence cumulée des rechutes à 12 mois était
de 26 % dans le bras midostaurine versus 41 % dans le bras placebo.
Les analyses de sensibilité de la SG et de la SSE en cas de censure au moment d'une greffe de CSH
indiquaient également un bénéfice clinique de la midostaurine plus chimiothérapie standard
comparativement au placebo.
Les résultats de SG avec ou sans greffe de CSH sont présentés dans la Figure 2. En ce qui concerne la
SSE en considérant les rémissions complètes dans les 60 jours suivant le début du traitement ; le HR
était de 0,602 (IC à 95 % : 0,372 ;0,974) pour les patients ayant reçu une greffe de CSH et de 0,827
[IC à 95 % :0,689 ;0,993]) en l'absence de greffe de CSH, ces résultats étant en faveur de la
midostaurine.
Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la LAM avec ou sans greffe de
CSH
100%
Survie
médiane
Patients Evènement (mois) 95% IC
MIDOSTAURINE avec greffe de CSH
214
100
74,7 37,3 N.E.
PLACEBO avec greffe de CSH
35,9
80%
197
105
22,6 N.E.
MIDOSTAURINE sans greffe de CSH
146
71
31,7 16,9 N.E.
)
PLACEBO sans greffe de CSH
160
81
14,7 10,0 36.9
%
( (%)
l
a e i
v
i v
60%
v
%
r ur
u s
S
f e
o
d
y
t
i
l é
i t
b
40%
a
b
o
r
P Probabili
HR (IC à 95%) avec CSH
0,780 (0,593-1,026)
20%
1
1: : M
: I
M D
I O
MI S
O
D T
SO A
TSU
ATRI
A N
IU -
RS
C
S
IN T
E avec greffe de CSH
HR (IC à 95%)) sans CSH
0,798 (0,580-1,098)
2: :
P
: L
P
P A
LC
A E
A B
E O
B
CE
O -
S
BO C
S T
avec greffe de CSH
3: :
M
: I
M D
I O
MI S
O
D T
SOA
TSU
ATRI
A N
IU -
Rn
o
IN S
EC
S T
sans greffe de CSH
4: :
P
: L
P
P A
LC
A E
A B
E O
B
CE
O -
n
BO o
S
C
Ss T
ans greffe de CSH
0%
Cen
Censo
ured
%
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
72
78
84
Ov
O e
v rall s
urvi
v va
v l (
month
t s)
Survie globale (mois)
No. o
N f opa
m tien
brets
sti
de ll at
pat irisk
ents encore à risque
1
214
207
178
154
137
122
117
112
84
76
50
33
12
1
0
2
197
184
151
118
105
97
93
90
67
58
42
28
12
1
0
3
146
107
91
80
71
67
64
62
49
44
27
17
10
0
4
160
100
70
61
58
55
55
51
43
37
29
17
8
0
Une analyse de sous-groupe n'a pas permis de mettre en évidence un bénéfice de SG apparent pour les
femmes, cependant, un bénéfice du traitement a été observé chez les femmes pour tous les critères
secondaires d'efficacité (voir Tableau 6).
Tableau 6 Présentation de la SG, la SSE, des RC, de la SSM et de l'ICR en fonction du sexe
chez les patients atteints de LAM
Critère
Global
Hommes
Femmes
IC à 95 %
IC à 95 %
IC à 95 %
SG (HR)
0,774
0,533
1,007
(0,629-0,953)
(0,392-0,725)
(0,757-1,338)
SSE (RC induction)
0,728
0,660
0,825
(HR)
(0,613-0,866)
(0,506-0,861)
(0,656-1,037)
RC induction (OR)
0,743*
0,675*
0,824*
(0,550-1,005)
(0,425-1,072)
(0,552-1,230)
SSM (RC induction)
0,663
0,594
0,778
(HR)
(0,516-0,853)
(0,408-0,865)
(0,554-1,093)
ICR (RC induction)
0,676
0,662
0,742
(HR)
(0,515-0,888)
(0,436-1,006)
(0,516-1,069)
*L'odds ratio est calculé de la manière suivante (Absence de rémission complète sous traitement/
rémission complète sous traitement) / (Absence de rémission complète sous placebo/ rémission
complète sous placebo)
HR = Hazard ratio ; OR = odds ratio
L'efficacité et la tolérance chez les patients âgés de > 60 à 70 ans ont été évaluées dans le cadre d'une
étude académique de phase II, à un seul bras, de la midostaurine en association à une chimiothérapie
intensive d'induction et de consolidation avec greffe allogénique de CSH et en traitement d'entretien
en monothérapie chez les patients présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD. Sur la base de
l'analyse finale, le taux de survie sans évènement à 2 ans (critère primaire) était de 34 % (IC à 95% :
27,44) et la médiane de la SG était de 22,7 mois chez les patients âgés de plus de 60 ans (128 patients
sur 440).
d'évaluation du critère principal d'efficacité
Tous
MSA
MS-AHM
LM
N = 89
N = 16
N = 57
N = 16
Critère principal
d'évaluation
Réponse globale, n (%)
53 (59,6)
12 (75,0)
33 (57,9)
8 (50,0)
(IC 95 %)
(48,6-69,8)
(47,6-92,7)
(44,1-70,9)
(24,7-75,3)
Réponse majeure, n
40 (44,9)
10 (62,5)
23 (40,4)
7 (43,8)
(%)
Réponse partielle, n
13 (14,6)
2 (12,5)
10 (17,5)
1 (6,3)
(%)
Maladie stabilisée, n
11 (12,4)
1 (6,3)
7 (12,3)
3 (18,8)
(%)
Maladie en progression,
10 (11,2)
1 (6,3)
6 (10,5)
3 (18,8)
n (%)
Critères secondaires
d'évaluation
Durée médiane de la
18,6 (9,9-34,7)
36,8 (5,5- NE)
10,7 (7,4- 22,8)
NR (3,6-NE)
réponse, mois (IC 95 %)
Survie globale médiane,
26,8 (17,6-34,7)
51,1 (28,7-NE)
20,7 (16,3-33,9)
9,4 (7,5-NE)
mois (IC 95 %)
Estimation de Kaplan-
26,1 (14,6-39,2)
34,8 (1,7-76,2)
19,9 (8,6-34,5)
33,7 (12,3-56,8)
Meier à 5 ans (IC 95 %)
NE : Non évalué, NA : Non atteint
Les patients ayant reçu un traitement antinéoplasique non prévu au protocole ont été considérés en
progression au moment de l'introduction du nouveau traitement.
Bien que l'étude ait été conçue pour être évaluée selon les critères de Valent et Cheson modifiés, en
tant qu'analyse post-hoc exploratoire, l'efficacité a aussi été évaluée par le critère de 2013 de
l'International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European
Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). La réponse à Rydapt a été déterminée en
utilisant un algorithme de calcul appliqué sans arbitrage. Sur les 116 patients, 113 présentaient un
symptôme de C-finding défini par le critère de réponse IWG (excluant les ascites reconnues comme
signe C). Toutes les réponses ont été prises en compte et exigées lors de la confirmation à 12 semaines
(voir Tableau 8).
Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM évaluée par le
critère IWG-MRT-ECNM en utilisant une approche algorithmique
Tous les
MSA
MS-AHM
LM
Sous-type
patients
inconnu
évalués
N = 113
N = 15
N = 72
N = 21
N = 5
Taux de survie globale, n
32 (28,3)
9 (60,0)
15 (20,8)
7 (33,3)
1 (20,0)
(%)
(IC à 95 %)
(20,2-37,6)
(32,3-83,7)
12,2-32,0)
(14,6-57,0)
(0,5-71,6)
Meilleure réponse globale, n
(%)
Rémission complète
1 (0,9)
0
0
1 (4,8)
0
Rémission partielle
17 (15,0)
5 (33,3)
8 (11,1)
3 (14,3)
1 (20,0)
Amélioration clinique
14 (12,4)
4 (26,7)
7 (9,7)
3 (14,3)
0
Durée de réponse*
n/N (%)
11/32 (34,4)
4/9 (44,4)
4/15 (26,7)
3/7 (42,9)
0/1 (0,0)
médiane (IC à 95 %)
NE (27,0-
36,8
NE
NE (4,1-
NE
NE)
(10,3-36,8)
(17,3-NE)
NE)
Survie globale
n/N (%)
65/113
4/15 (26,7)
49/72
12/21
0/5 (0,0)
(57,5)
(68,1)
(57,1)
médiane (IC à 95 %)
29,9
51,1
22,1
22,6
NE
(20,3-42,0)
(34,7-NE)
(16,8-32,2)
(8,3-NE)
*Toutes les réponses ont dû être confirmées à 12 semaines
L'analyse exclue les ascites reconnues comme un signe C
Les patients ayant reçu une thérapie anti-néoplasique hors de l'étude ont été considérés comme en
progression à la date de leur nouveau traitement.
L'étude support était une étude de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert chez
26 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM (CPKC412A2213). La midostaurine était
administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, pendant des cycles de 28 jours.
L'absence de réponse majeure (RM) ou de réponse partielle (RP) à la fin du second cycle nécessitait
un arrêt du traitement à l'étude. Vingt (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec une AHN)
et 6 patients (23,1 %) avaient une MCL (2 [33,3 %] avec une AHN). L'âge médian était de 64,5 ans,
avec la moitié des patients âgés de 65 ans. À l'inclusion, 88,5 % avaient >1 symptôme de C-finding
de la maladie et 69,2 % avaient reçu au moins un précédent traitement antinéoplasique.
Le critère principal d'évaluation était le TRG évalué par les critères de Valent pendant les 2 premiers
cycles de traitement. Dix-neuf patients (73,1 % ; IC 95 % = [52,2, 88,4]) présentaient une réponse
pendant les deux premiers cycles de traitement (13 RM ; 6 RP). La durée médiane du suivi était de
73 mois, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La médiane de survie globale était de
40,0 mois (les patients n'étaient suivis que pendant un an pour la survie après l'arrêt du traitement).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la capsule
Hydroxystéarate de macrogolglycérol
Macrogol
Éthanol anhydre
Mono-di-triglycérides d'huile de maïs
Tocophérol, tout rac-alpha
Enveloppe de la capsule
Gélatine
Glycérol
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Eau purifiée
Encre d'impression
Carmin (E120)
Hypromellose
Propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PA/Al/PVC-Al. Une plaquette contient 4 capsules molles.
Conditionnement contenant 56 (2 boîtes de 28) ou 112 (4 boîtes de 28) capsules molles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1218/001-002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 septembre 2017
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRISTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
·
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après:
Description
Date
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d'évaluer l'efficacité chez les
Rapport
patients âgés, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit conduire
final :
l'étude A2408 et soumettre ses résultats. Cette étude vise à évaluer l'efficacité et
Décembre
la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard
2022
d'induction et de consolidation, suivie par un traitement par midostaurine en
monothérapie pendant 12 mois, chez les patients adultes (âgés 18 ans)
présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3.
Étude d'efficacité post-autorisation (PAES) : Afin d'évaluer l'efficacité chez les
Rapport
patients âgés, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit conduire
final :
l'étude E2301 et soumettre ses résultats. Il s'agit d'une étude randomisée, en
Décembre
double aveugle de la midostaurine versus placebo en association avec une
2021
chimiothérapie d'induction et de consolidation, suivie par un traitement par
midostaurine en monothérapie pendant 12 mois, chez les patients adultes (âgés
18 ans) présentant une LAM nouvellement diagnostiquée, sans mutation du
gène FLT3. Le protocole prévoit un recueil exhaustif des données à l'inclusion (y
compris les biomarqueurs), des traitements postérieurs à l'étude, et l'évaluation
de la maladie résiduelle minimale (MRD).
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l'éthanol anhydre. Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Capsule molle.
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1218/001
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
EU/1/17/1218/002
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Rydapt 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'hydroxystéarate de macrogolglycérol et de l'éthanol anhydre. Voir la notice pour plus
d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Capsule molle.
28 capsules molles. Ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1218/001
112 (4 boîtes de 28) capsules molles
EU/1/17/1218/002
56 (2 boîtes de 28) capsules molles
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Rydapt 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rydapt 25 mg capsules
midostaurine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
B. NOTICE
Rydapt 25 mg capsules molles
midostaurine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Rydapt et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rydapt
3.
Comment prendre Rydapt
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Rydapt
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rydapt
et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Rydapt
Rydapt contient la substance active midostaurine. Il appartient à une classe de médicaments appelés
inhibiteurs de protéine kinase.
Dans quels cas Rydapt est-il utilisé
Rydapt est utilisé pour traiter la leucémie aiguë myéloïde (LAM) chez les adultes présentant une
anomalie dans un gène appelé FLT3. La leucémie aiguë myéloïde est une forme de cancer de certains
globules blancs (appelés « blastes myéloïdes ») que l'organisme produit en quantité anormalement
élevée.
Rydapt est aussi utilisé chez les adultes pour traiter la mastocystose systémique agressive (MSA), la
mastocytose systémique associée à une hémopathie maligne non mastocytaire (MS-AHM), ou la
leucémie à mastocytes (LM). Il s'agit d'une affection dans laquelle l'organisme produit trop de
mastocytes, un type de globule blanc. Les symptômes apparaissent lorsqu'un trop grand nombre de
mastocytes entrent dans des organes comme le foie, la moelle osseuse ou la rate, et libèrent des
substances telles que l'histamine dans le sang.
Comment agit Rydapt
La midostaurine empêche l'action de certaines enzymes (kinases) présentes dans les cellules anormales
et stoppe la division et la croissance de ces cellules anormales.
Au début du traitement de la LAM, Rydapt est toujours utilisé en association avec des chimiothérapies
(médicaments utilisés pour traiter le cancer).
Si vous avez des questions sur la manière dont Rydapt agit ou pourquoi ce médicament vous a été
prescrit, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Rydapt
Suivez attentivement les instructions du médecin. Elles peuvent différer des informations générales de
cette notice.
Ne prenez jamais Rydapt
-
si vous êtes allergique à la midostaurine ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pouvez être allergique,
demandez l'avis de votre médecin.
-
Si vous prenez déjà l'un des médicaments suivants :
-
Médicaments utilisés dans le traitement de la tuberculose, comme la rifampicine ;
-
Médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
-
L'enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
-
Le millepertuis (aussi appelé Hypericum perforatum), une plante médicinale utilisée dans
le traitement de la dépression.
Ces médicaments doivent être évités pendant le traitement par Rydapt. Prévenez votre médecin
si on vous a demandé de commencer à prendre l'un de ces médicaments pendant votre
traitement par Rydapt.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Rydapt :
-
si vous avez une infection.
-
si vous avez une affection cardiaque.
-
si vous avez des problèmes pulmonaires ou des difficultés à respirer.
-
si vous avez des problèmes rénaux
Prévenez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez l'un de ces
symptômes pendant le traitement par Rydapt :
-
en cas de fièvre, de maux de gorge ou de plaies dans la bouche, car ils peuvent indiquer que
votre taux de globules blancs est faible.
-
en cas de symptômes nouveaux ou d'aggravation de symptômes existants, comme une fièvre,
une toux productive ou non, des douleurs au niveau du thorax, des troubles respiratoires ou un
essoufflement, car il peut s'agir de signes de problèmes pulmonaires.
-
en cas de douleur ou de gêne thoracique, d'étourdissements, d'évanouissement, d'état
vertigineux, de coloration bleue des lèvres, des mains ou des pieds, d'essoufflement ou de
gonflement des membres inférieurs (oedème) ou de la peau, car ils peuvent être des signes de
problèmes cardiaques.
Votre médecin pourrait devoir ajuster, arrêter temporairement ou interrompre définitivement votre
traitement par Rydapt.
Surveillance pendant votre traitement par Rydapt
Votre médecin effectuera des analyses de sang régulières pendant le traitement par Rydapt, afin de
surveiller la quantité de cellules sanguines (globules blancs, globules rouges et plaquettes) et
d'électrolytes (par exemple, calcium, potassium, magnésium) dans votre corps. Vos fonctions
cardiaque et pulmonaire seront également contrôlées régulièrement.
Enfants et adolescents
Rydapt ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent
également une autre chimiothérapie, car cela pourrait entraîner une diminution sévère de certains types
de cellules sanguines.
médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, comme la rifampicine ;
-
médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie, comme la carbamazépine ou la phénytoïne ;
-
l'enzalutamide, un médicament utilisé dans le traitement du cancer de la prostate ;
-
millepertuis (également connue sous le nom de Hypericum perforatum), une plante médicinale
utilisée pour traiter la dépression.
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
-
certains médicaments utilisés pour traiter les infections, tels que le kétoconazole ou la
clarithromycine ;
-
certains médicaments utilisés pour traiter le VIH, comme le ritonavir ou l'efavirenz ;
-
certains médicaments utilisés pour traiter la dépression, comme la néfazodone ou le bupropion ;
-
certains médicaments utilisés pour contrôler le niveau de graisses dans le sang, comme
l'atorvastatine ou la rosuvastatine ;
-
la tizanidine, un médicament utilisé pour détendre les muscles ;
-
la chlorzoxanone, un médicament utilisé pour traiter la gêne causée par les spasmes
musculaires.
Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin pourrait vous prescrire un médicament
différent pendant votre traitement par Rydapt.
Vous devez également prévenir votre médecin si vous prenez déjà Rydapt et qu'un nouveau
médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit pendant le traitement par Rydapt.
Si vous n'êtes pas sûr(e) que votre médicament est l'un des médicaments mentionnés ci-dessus,
demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
Grossesse et allaitement
Rydapt peut nuire à votre bébé à naître et n'est pas recommandé pendant la grossesse. Si vous êtes
enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin
avant de prendre ce médicament.
Rydapt peut nuire à votre bébé. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Rydapt et pendant
au moins 4 mois après l'arrêt du traitement.
Contraception chez les femmes
Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Rydapt cela peut nuire à votre bébé. Votre médecin
vous demandera de réaliser un test de grossesse avant le début du traitement par Rydapt, afin de
vérifier que vous n'êtes pas enceinte. Vous devez utiliser une méthode appropriée de contraception
pendant le traitement par Rydapt et pendant au moins 4 mois après l'arrêt du traitement. Votre médecin
vous aidera à choisir la méthode de contraception qui vous convient le mieux.
Si vous tombez enceinte ou pensez être enceinte, vous devez en informer votre médecin
immédiatement.
Fertilité
Rydapt peut réduire la fertilité des hommes et des femmes. Il est important d'en discuter avec votre
médecin avant de débuter le traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Prenez des précautions lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines car vous
pouvez être sujet à des vertiges pendant votre traitement par Rydapt.
Comment prendre Rydapt
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne dépassez pas la dose prescrite par votre médecin.
Dose de Rydapt à prendre
Votre médecin vous indiquera le nombre exact de capsules molles que vous devez prendre.
-
Patients présentant une LAM
La dose quotidienne habituelle est de 50 mg (2 capsules molles) deux fois par jour.
-
Patients présentant une MSA, une MS-AHM, ou une LM
La dose quotidienne habituelle est de 100 mg (4 capsules molles) deux fois par jour.
Selon la manière dont vous répondez à Rydapt, il est possible que votre médecin diminue votre dose
ou interrompe le traitement de manière temporaire.
Prise du médicament
-
En prenant Rydapt à la même heure chaque jour, vous vous rappellerez plus facilement de
prendre votre médicament.
-
Prenez Rydapt deux fois par jour, à 12 heures d'intervalle environ (par exemple, au petit
déjeuner et au dîner).
-
Prenez Rydapt avec des aliments.
-
Les capsules molles doivent être avalées entières avec un verre d'eau. Elles ne doivent pas être
ouvertes, écrasées ni mâchées pour garantir que vous recevez la bonne dose et pour éviter le
goût désagréable du contenu de la capsule.
-
Chez les patients présentant une LAM, Rydapt est administré en association avec des
médicaments de chimiothérapie. Il est très important de bien suivre les recommandations de
votre médecin.
-
Si vous vomissez après avoir avalé les capsules, ne prenez pas de capsules supplémentaires
avant la dose suivante prévue.
Pendant combien de temps prendre Rydapt
-
Continuez de prendre Rydapt aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Votre médecin
surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l'effet désiré.
-
Si vous êtes traité(e) pour une LAM, après la fin de la période d'administration de Rydapt avec
les chimiothérapies, vous recevrez Rydapt seul pendant une durée maximale de 12 mois.
-
Si vous êtes traité(e) pour une MSA, une MS-AHM, ou une LM, vous recevrez Rydapt à long
terme, peut-être pendant plusieurs mois ou plusieurs années.
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par Rydapt, parlez-en à votre médecin ou
pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Rydapt et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un
des effets indésirables suivants, car ceux-ci peuvent être les signes d'une réaction allergique :
-
difficultés à respirer ou à avaler
-
sensation vertigineuse
-
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
-
démangeaisons sévères de la peau, avec une éruption cutanée rouge ou des cloques en relief
Certains effets indésirables chez les patients atteints de LAM peuvent être graves
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez
l'un des effets suivants :
-
faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections répétées avec des signes de type fièvre,
frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d'un faible taux de cellules sanguines).
-
fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou
essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie
inflammatoire).
-
essoufflement important, respiration difficile et anormalement rapide, vertiges, étourdissements,
confusion et fatigue extrême (signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë).
-
infections, fièvre, pression artérielle basse, diminution de la production d'urine, pouls rapide,
respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).
Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de LAM
D'autres effets sont énumérés dans la liste ci-dessous. Si l'un de ces effets indésirables devient grave,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques
semaines de traitement.
infection au niveau du site d'un cathéter
-
taches en tête d'épingle plates, rouges ou violettes, sous la peau (pétéchies)
-
difficultés à s'endormir (insomnie)
-
maux de tête
-
essoufflement, respiration difficile (dyspnée)
-
anomalies à l'électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez
une anomalie de l'activité électrique de votre coeur appelée allongement de l'intervalle QT
-
sensation vertigineuse, étourdissements (faible pression artérielle)
-
saignements de nez
-
maux de gorge (douleur laryngée)
-
plaies dans la bouche (stomatite)
-
nausées, vomissements
-
douleur abdominale haute
-
hémorroïdes
-
transpiration excessive
-
éruption cutanée avec desquamation (dermatite exfoliatrice)
-
douleurs dorsales
-
douleurs articulaires (arthralgie)
-
fièvre
-
soif, forte émission d'urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre
dans le sang, désigné par hyperglycémie)
-
faiblesse musculaire, somnolence, confusion, convulsions, altération de l'état de conscience
(signes d'un taux élevé de sodium dans le sang, désigné par hypernatrémie)
-
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, anomalies du rythme cardiaque (signes d'un taux bas
de potassium dans le sang, désigné par hypokaliémie)
-
ecchymoses et saignements (trouble de coagulation du sang)
-
résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines
parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou
d'aspartate aminotransférase (ASAT) (indicateurs du fonctionnement du foie)
Fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
-
infections des voies respiratoires supérieures
-
nausées, vomissements, constipation, douleurs à l'estomac, émission d'urine fréquente, soif,
faiblesse musculaire et contractions musculaires (signes d'un taux élevé de calcium dans le sang,
désigné par hypercalcémie)
-
évanouissement
-
tremblements involontaires du corps
-
maux de tête, sensation vertigineuse (hypertension artérielle)
-
battements cardiaques rapides (tachycardie sinusale)
-
accumulation de liquide autour du coeur qui, si elle est sévère, peut réduire la capacité du coeur à
pomper le sang (épanchement péricardique)
-
accumulation de liquide dans les poumons/cage thoracique, qui, si elle est sévère, peut vous
couper le souffle (épanchement pleural)
-
maux de gorge et écoulement nasal
-
gonflement des paupières
-
gêne au niveau de l'anus et du rectum
-
douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation (gêne abdominale)
-
sécheresse cutanée
-
douleurs oculaires, vision trouble, intolérance à la lumière (kératite)
-
douleurs dans la nuque
-
douleurs osseuses
-
douleurs dans les membres
-
prise de poids
-
caillots sanguins dans le cathéter
-
résultats anormaux des tests sanguins qui peuvent indiquer à votre médecin comment certaines
parties de votre corps fonctionnent : taux élevés d'acide urique
faiblesse, saignement ou hématome spontané, infections fréquentes avec des signes de type
fièvre, frissons, maux de gorge ou plaies dans la bouche (signes d'un faible taux de cellules
sanguines).
-
fièvre, toux, respiration difficile ou douloureuse, respiration sifflante, douleurs dans le thorax
lors de la respiration (signes de pneumonie).
-
fièvre, toux productive ou non, douleurs au niveau du thorax, troubles respiratoires ou
essoufflement (signes de pneumopathie interstitielle non infectieuse ou pneumopathie
inflammatoire).
-
infections, fièvre, vertiges, étourdissements, diminution de la production d'urine, pouls rapide,
respiration rapide (signes de sepsis ou de sepsis neutropénique).
-
vomissement de sang, selles noires ou sanguinolentes (signes d'hémorragie gastro-intestinale).
Autres effets indésirables éventuels chez les patients atteints de MSA, de MS-AHM, ou de LM
D'autres effets indésirables sont énumérés ci-dessous. Si l'un de ces effets indésirables devient grave,
informez-en votre médecin ou votre pharmacien.
La plupart des effets indésirables sont légers à modérés et disparaissent généralement après quelques
semaines de traitement.
Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10)
-
infection des voies urinaires
-
infection des voies respiratoires supérieures
-
maux de tête
-
sensation vertigineuse
-
essoufflement, respiration difficile (dyspnée)
-
toux
-
accumulation de liquide dans la cavité pulmonaire/le thorax, qui, si elle est sévère, peut vous
couper le souffle (épanchement pleural)
-
anomalies à l'électrocardiogramme qui peuvent indiquer à votre médecin que vous présentez
une anomalie de l'activité électrique de votre coeur appelée allongement de l'intervalle QT
-
saignements du nez
-
nausées, vomissements
-
diarrhées
-
constipation
-
gonflement des membres (mollets, chevilles)
-
grande fatigue
-
fièvre
-
soif, forte émission d'urine, urine foncée, peau rouge et sèche (signes d'un taux élevé de sucre
dans le sang, désigné par hyperglycémie)
-
coloration jaune de la peau et des yeux (signe d'un taux élevé de bilirubine dans le sang)
-
résultats anormaux des tests sanguins qui indiquent des éventuels problèmes au pancréas (taux
élevés de lipase ou amylase) et au foie (taux élevés d'alanine aminotransférase (ALAT) ou
d'aspartate aminotransférase (ASAT))
tremblements involontaires du corps
-
toux avec expectorations, douleur dans le thorax, fièvre (bronchite)
-
boutons de fièvre dans la bouche à cause d'une infection virale (herpès buccal)
-
émission d'urine fréquente et douloureuse (cystite)
-
sensation de pression ou de douleur dans les joues et le front (sinusite)
-
éruption cutanée douloureuse rouge, avec gonflement, sur une zone quelconque de la peau
(érysipèles)
-
zona
-
troubles de l'attention
-
étourdissements avec l'impression de « tête qui tourne » (vertige)
-
hématome
-
maux d'estomac, indigestion
-
faiblesse (asthénie)
-
frissons
-
gonflement généralisé (oedème)
-
prise de poids
-
contusion (ecchymoses)
-
chutes
-
sensation vertigineuse, étourdissements (pression artérielle basse)
-
maux de gorge
-
prise de poids rapide
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rydapt
-
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
-
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
-
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
-
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l'emballage est endommagé ou semble
avoir été ouvert.
-
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rydapt
-
La substance active est la midostaurine. Chaque capsule molle contient 25 mg de midostaurine.
-
Les autres composants sont : hydroxystéarate de macrogolglycérol (voir « Rydapt contient de
l'hydroxystéarate de macrogolglycérol (huile de ricin) » dans la rubrique 2), gélatine, macrogol,
glycérol, éthanol anhydre (voir « Rydapt contient de l'éthanol anhydre (alcool) » dans la
rubrique 2), mono-di-triglycérides d'huile de maïs, dioxyde de titane (E171), tocophérol tout-
rac-alpha, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), carmin (E120), hypromellose,
propylène glycol, eau purifiée.
Comment se présente Rydapt et contenu de l'emballage extérieur
Les capsules molles de Rydapt 25 mg (capsules) sont des capsules oblongues orange clair portant
l'inscription « PKC NVR » en rouge.
Les capsules molles sont présentées en plaquettes et disponibles en conditionnement contenant
56 capsules molles (2 boîtes de 28 capsules molles) ou 112 capsules molles (4 boîtes de 28 capsules
molles). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS