Rybrevant 350 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rybrevant 350 mg solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un mL de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg d'amivantamab.
Un flacon de 7 mL contient 350 mg d'amivantamab.
L'amivantamab est un anticorps bispécifique de type Immunoglobuline G1 (IgG1) entièrement
humain dirigé contre les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGF) et du facteur de
transition mésenchymato-épithéliale (MET), produit par une lignée cellulaire de mammifère (Ovaires
de Hamster Chinois [OHC]) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
La solution est incolore à jaune pâle, avec un pH de 5,7 et une osmolalité d'environ 310 mOsm/kg.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Rybrevant est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer
bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec mutations activatrices du récepteur du facteur
de croissance épidermique (EGFR) par insertion dans l'exon 20, après échec d'un traitement à base de
sels de platine.
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement par Rybrevant doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans
l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Rybrevant doit être administré par un professionnel de santé disposant du matériel médical approprié
pour la gestion des réactions liées à la perfusion (RLP) en cas de survenue.
Avant l'initiation d'un traitement par Rybrevant, la présence de mutation par insertion dans
l'exon 20 de l'EGFR doit être établie à l'aide d'une méthode de détection validée (voir rubrique 5.1).
Posologie
Des prémédications doivent être administrées pour réduire le risque de RLP associé à Rybrevant (voir
ci-dessous « Modifications de la dose » et « Médicaments concomitants recommandés »).
La dose recommandée de Rybrevant est présentée dans le Tableau 1, et le calendrier d'administration
est fourni dans le Tableau 2 (voir ci-dessous « Débits de perfusion »).
Dose recommandée
Nombre de flacons
Moins de 80 kg
1 050 mg
3
Supérieur ou égal à 80 kg
1 400 mg
4
* Ajustements posologiques non requis pour les changements de poids ultérieurs.
Tableau 2 : Calendrier d'administration de Rybrevant
Semaines
Fréquence d'administration
Semaines 1 à 4
Hebdomadaire (4 doses au total)
À compter de la Semaine 5
Toutes les 2 semaines à compter de la Semaine 5
Durée du traitement
Il est recommandé de poursuivre le traitement par Rybrevant jusqu'à progression de la maladie ou
survenue d'une toxicité inacceptable.
Oubli de dose
Si une dose prévue est omise, la dose doit être administrée dès que possible et le calendrier
d'administration doit être ajusté en conséquence, en maintenant l'intervalle entre les doses.
Modifications de la dose
En cas d'effets indésirables de grade 3 ou 4, l'administration doit être interrompue jusqu'à retour de
l'effet indésirable à un grade 1 ou retour à l'état initial. En cas d'interruption de 7 jours ou moins,
reprendre à la dose en place avant interruption. En cas d'interruption de plus de 7 jours, il est
recommandé de reprendre le traitement à une dose réduite, tel que présenté dans le Tableau 3. Se
référer également au Tableau 3 ci-dessous pour les ajustements posologiques spécifiques en cas
d'effets indésirables particuliers.
Tableau 3 : Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables
1ère
2ème
3ème
Poids
modification
modification de
modification
(à l'initiation)
Dose initiale
de dose
dose
de dose
Moins de 80 kg
1 050 mg
700 mg
350 mg
Arrêter
Supérieur ou égal
1 400 mg
1 050 mg
700 mg
Rybrevant
à 80 kg
Réactions liées à la perfusion
Interrompre la perfusion au premier signe de RLP. Des traitements de support supplémentaires (par
exemple des glucocorticoïdes, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des antiémétiques
supplémentaires) doivent être administrés selon la situation clinique (voir rubrique 4.4).
Grade 1 à 3 (léger à sévère) : Après résolution des symptômes, reprendre la perfusion à 50 % du
débit précédent. En l'absence de nouveaux symptômes, le débit peut être augmenté selon le
débit de perfusion recommandé (voir Tableau 5). Des prémédications devront être administrées
avant la dose suivante (voir Tableau 4).
Grade 3 récurrent ou grade 4 (mise en jeu du pronostic vital) : Rybrevant doit être
définitivement arrêté
Réactions cutanées et unguéales
Si le patient développe une réaction cutanée ou unguéale de grade 2, des soins de support doivent être
initiés ; s'il n'y a aucune amélioration après 2 semaines, une diminution de la dose devra être envisagée
(voir Tableau 3). Si le patient développe une réaction cutanée ou unguéale de grade 3, des soins de
support doivent être initiés, et l'interruption de Rybrevant doit être envisagée jusqu'à l'amélioration de
l'effet indésirable. Après retour de la réaction cutanée ou unguéale à un grade 2, Rybrevant doit être
repris à une dose réduite. Si le patient développe une réaction cutanée de grade 4 (notamment une
nécrolyse épidermique toxique (NET)), Rybrevant doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.4).
Médicaments concomitants recommandés
Afin de réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes
doivent être administrés avant la perfusion (Semaine 1, Jours 1 et 2) (voir Tableau 4). Pour les doses
suivantes, des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés. Des antiémétiques
doivent être administrés si nécessaire.
Tableau 4 : Schéma posologique des prémédications
Fenêtre de prise
avant
Voie
l'administration
Prémédication
Dose
d'administration
de Rybrevant
Intraveineuse
15 à 30 minutes
Antihistaminique*
Diphénhydramine (25 à 50 mg)
ou équivalent
orale
30 à 60 minutes
Intraveineuse
15 à 30 minutes
Antipyrétique*
Paracétamol/Acétaminophène
(650 à 1 000 mg)
orale
30 à 60 minutes
Dexaméthasone (10 mg) ou
Glucocorticoïdes
Méthylprednisolone (40 mg) ou
Intraveineuse
45 à 60 minutes
équivalent
* Requis avant chaque administration.
Requis avant la dose initiale (Semaine 1, Jours 1 et 2) ; facultatif pour les doses suivantes.
Populations particulières
Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de l'amivantamab dans la population pédiatrique pour le
traitement du cancer bronchique non à petites cellules.
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.8, rubrique 5.1 et rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune étude formelle n'a été conduite pour évaluer l'amivantamab chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Sur la base des analyses de pharmacocinétique (PK) de population, aucun
ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée. La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère car
l'amivantamab n'a pas été étudié dans cette population (voir rubrique 5.2). Si un traitement est initié,
les patients doivent être surveillés et la posologie modifiée en cas d'effet indésirable selon les
recommandations ci-dessus.
Insuffisance hépatique
Aucune étude formelle n'a été conduite pour évaluer l'amivantamab chez les patients présentant une
insuffisance hépatique. Sur la base des analyses PK de population, aucun ajustement posologique n'est
nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La prudence est requise chez
les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère car l'amivantamab n'a pas été
étudié dans cette population (voir rubrique 5.2). Si un traitement est initié, les patients doivent être
surveillés et la posologie modifiée en cas d'effet indésirable selon les recommandations ci-dessus.
Mode d'administration
Rybrevant est destiné à l'administration par voie intraveineuse. Il est administré par perfusion
intraveineuse après dilution dans une solution stérile de glucose à 5 % ou dans une solution injectable
stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Rybrevant doit être administré à l'aide d'un filtre en
ligne.
Débit de perfusion
Après dilution, la perfusion doit être administrée par voie intraveineuse aux débits de perfusion
présentés dans le tableau 5 ci-dessous. En raison de la fréquence des RLP lors de la première dose,
l'amivantamab doit être perfusé via une veine périphérique à la Semaine 1 et à la Semaine 2 ; la
perfusion pourra être réalisée via une voie centrale les semaines suivantes lorsque le risque de RLP est
plus faible (voir rubrique 6.6). Il est recommandé que la préparation de la première dose soit aussi
rapprochée que possible de l'administration afin d'optimiser les chances de terminer la perfusion en
cas de survenue de RLP.
Tableau 5 : Débits de perfusion pour l'administration de Rybrevant
Dose de 1 050 mg
Semaine
Dose
Débit de
Débit de
(par poche
perfusion initial
perfusion
de 250 mL)
ultérieur
Semaine 1 (perfusion en dose
fractionnée)
Semaine 1 Jour 1
350 mg
50 mL/h
75 mL/h
Semaine 1 Jour 2
700 mg
50 mL/h
75 mL/h
Semaine 2
1 050 mg
85 mL/h
Semaines suivantes*
1 050 mg
125 mL/h
Dose de 1 400 mg
Semaine
Dose
Débit de
Débit de
(par poche
perfusion initial
perfusion
de 250 mL)
ultérieur
Semaine 1 (perfusion en dose
fractionnée)
Semaine 1 Jour 1
350 mg
50 mL/h
75 mL/h
Semaine 1 Jour 2
1 050 mg
35 mL/h
50 mL/h
Semaine 2
1 400 mg
65 mL/h
Semaine 3
1 400 mg
85 mL/h
Semaines suivantes*
1 400 mg
125 mL/h
* Après la Semaine 5, les patients reçoivent une dose toutes les 2 semaines.
En l'absence de RLP après 2 heures de perfusion au débit initial, augmentation du débit au débit de perfusion
ultérieur.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réactions liées à la perfusion
Des réactions liées à la perfusion sont fréquemment survenues chez les patients traités par
amivantamab (voir rubrique 4.8).
Avant la perfusion initiale (Semaine 1), des antihistaminiques, des antipyrétiques et des
glucocorticoïdes doivent être administrés afin de réduire le risque de RLP. Pour les doses suivantes,
des antihistaminiques et des antipyrétiques doivent être administrés. La dose initiale doit être
administrée de façon fractionnée sous forme de deux perfusions aux Jours 1 et 2 de la Semaine 1.
Pneumopathie interstitielle diffuse
Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des effets indésirables de type PID (par exemple une
pneumopathie inflammatoire) ont été rapportés chez des patients traités par l'amivantamab (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme évocateur d'une
PID/pneumopathie inflammatoire (par exemple dyspnée, toux, fièvre). Si des symptômes apparaissent,
le traitement par Rybrevant doit être interrompu pendant l'exploration de ces symptômes. Toute
suspicion de PID doit être évaluée et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. Rybrevant
devra être définitivement arrêté chez les patients présentant une PID confirmée (voir rubrique 4.2).
Réactions cutanées et unguéales
Des rashs (incluant des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée sont survenus
chez des patients traités par amivantamab (voir rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients de
limiter leur exposition au soleil pendant le traitement par Rybrevant et au cours des 2 mois qui suivent
l'arrêt du traitement. Il est conseillé de porter des vêtements couvrants et d'utiliser une crème solaire
anti-UVA/UVB à large spectre. Une crème émolliente sans alcool est recommandée pour les zones
sèches. Si des réactions cutanées apparaissent, des dermocorticoïdes et des antibiotiques topiques et/ou
oraux doivent être administrés. Pour les évènements de grade 3 ou de grade 2 mal tolérés, des
antibiotiques systémiques et des corticoïdes oraux doivent également être administrés. Les patients
doivent être orientés rapidement vers un dermatologue en cas d'apparition d'un rash sévère, d'aspect
ou de localisation atypique, ou en l'absence d'amélioration au cours des 2 semaines qui suivent cette
apparition. En fonction de la sévérité, l'administration de Rybrevant devra être poursuivie à une dose
réduite, interrompue, ou bien définitivement arrêtée (voir rubrique 4.2).
Un cas de nécrolyse épidermique toxique (NET) a été rapporté. Le traitement par ce médicament doit
être arrêté si une NET est confirmée.
Affections oculaires
Des affections oculaires, incluant des kératites, sont survenues chez des patients traités par
l'amivantamab (voir rubrique 4.8). Les patients dont les symptômes oculaires s'aggravent doivent
rapidement être orientés vers un ophtalmologiste et le port des lentilles de contact doit être interrompu
jusqu'à ce que les symptômes soient évalués. Pour les ajustements posologiques en cas d'affections
oculaires de grade 3 ou 4, voir rubrique 4.2.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ». Ce médicament peut être dilué dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%). Ceci est à prendre en compte chez les patients contrôlant leur
apport alimentaire en sodium (voir rubrique 6.6).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. S'agissant d'un anticorps monoclonal IgG1, il est peu
probable que l'excrétion rénale et la métabolisation par les enzymes hépatiques constituent les voies
d'élimination principales de l'amivantamab intact. Ainsi, on ne s'attend pas à ce que des variations des
enzymes métabolisant les médicaments affectent l'élimination de l'amivantamab. En raison de la forte
affinité pour un épitope unique sur l'EGFR et MET, on ne s'attend pas à une altération des enzymes
métabolisant les médicaments par l'amivantamab.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes susceptibles de procréer/Contraception
Les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant
toute la durée du traitement et la poursuivre pendant 3 mois après l'arrêt du traitement par
l'amivantamab.
Grossesse
Il n'existe pas de données chez l'homme pour évaluer le risque lié à l'utilisation de l'amivantamab au
cours de la grossesse. Aucune étude de reproduction n'a été conduite chez l'animal pour évaluer le
risque lié au médicament. L'administration de molécules inhibitrices de l'EGFR et de MET chez des
animaux en gestation a entrainé une augmentation de l'incidence des troubles du développement
embryofoetal, de la létalité embryonnaire et des avortements. Par conséquent, compte tenu de son
mécanisme d'action et des résultats sur les modèles animaux, l'amivantamab pourrait nuire au foetus
en cas d'administration chez la femme enceinte. L'amivantamab ne doit pas être utilisé pendant la
grossesse, à moins que le bénéfice du traitement pour la femme soit considéré comme supérieur au
risque pour le foetus. Si la patiente débute une grossesse alors qu'elle prend ce médicament, elle doit
être informée du risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si l'amivantamab est excrété dans le lait maternel. Chez l'homme, on sait que les IgG
sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours qui suivent la naissance, puis que leur
taux diminue pour atteindre de faibles concentrations peu après. Bien que les IgG soient probablement
dégradées dans le tractus gastro-intestinal de l'enfant allaité et ne soient pas absorbées, un risque pour
l'enfant allaité ne peut être exclu durant cette courte période juste après la naissance. Une décision doit
être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec
amivantamab en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du
traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'amivantamab sur la fertilité humaine. Dans les études
chez l'animal, les effets sur la fertilité des mâles et des femelles n'ont pas été évalués.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rybrevant peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Veuillez consulter la rubrique 4.8 (par exemple : sensations vertigineuses, fatigue, troubles
de la vision). Si les patients présentent des symptômes liés au traitement, notamment des effets
indésirables impactant la vision ou affectant leur capacité de concentration et de réaction, il est
recommandé de ne pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à disparition des effets.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient des rashs (76 %), des
réactions liées à la perfusion (67 %), une toxicité pour les ongles (47 %), une hypoalbuminémie
(31 %), des oedèmes (26 %), une fatigue (26 %), une stomatite (24 %), des nausées (23 %) et une
constipation (23 %). Les effets indésirables graves incluaient des PID (1,3 %), des RLP (1,1 %) et des
rashs (1,1 %). Trois pour cent des patients ont arrêté Rybrevant en raison d'effets indésirables. Les
effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt du traitement étaient les RLP (1,1 %),
les PID (0,5 %), et une toxicité pour les ongles (0,5 %).
Les données reflètent l'exposition à l'amivantamab de 380 patients atteints d'un cancer bronchique
non à petites cellules localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie à base de
sels de platine. Les patients avaient reçu l'amivantamab à la dose de 1 050 mg (pour les
patients < 80 kg) ou de 1 400 mg (pour les patients 80 kg). L'exposition médiane à l'amivantamab
était de 4,1 mois (intervalle : 0,0 à 39,7 mois).
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie
de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent
( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare
(< 1/10 000) et indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant
de gravité.
Tableau 6: Effets indésirables chez les patients recevant l'amivantamab
Classe de systèmes d'organes
Catégorie de
Tous grade
Grade 3-4
Effet indésirable
fréquence
(%)
(%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypoalbuminémiea (voir rubrique 5.1)
Très fréquent
31
2*
Appétit diminué
16
0,5*
Hypocalcémie
10
0,3*
Affections du système nerveux
Sensation vertigineuseb
Très fréquent
13
0,3*
Affections oculaires
Défauts visuelsc
Fréquent
3
0
Croissance des cilsd
1
0
Autres troubles oculairese
6
0
Kératite
Peu fréquent
0,5
0
Uvéite
0,3
0
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Pneumopathie interstitielle diffusef
Fréquent
3
0,5*
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Très fréquent
11
2*
Stomatiteg
24
0,5*
Nausées
23
0,5*
Constipation
23
0
Vomissements
12
0,5*
Douleur abdominaleh
Fréquent
9
0,8*
Affections hépatobiliaires
Alanine aminotransférase augmentée
Très fréquent
15
2
Aspartate aminotransférase augmentée
13
1
Phosphatase alcaline sanguine augmentée
12
0,5*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashi
Très fréquent
76
3*
Toxicité pour les onglesj
47
2*
Sècheresse cutanéek
19
0
Prurit
18
0
Nécrolyse épidermique toxique
Peu fréquent
0,3
0,3*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Myalgie
Très fréquent
11
0,3*
Oedèmel
Très fréquent
26
0,8*
Fatiguem
26
0,8*
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Réaction liée à la perfusion
Très fréquent
67
2
* Evènements de grade 3 uniquement
a
Hypoalbuminémie : albumine sanguine diminuée, hypoalbuminémie
b
Sensation vertigineuse : sensation vertigineuse, sensation vertigineuse à l'effort, vertiges
c
Défauts visuels : vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, défauts visuels
d
Croissance des cils : croissance des cils, trichomégalie
e
Autres troubles oculaires : blépharite, hyperémie conjonctivale, irritation cornéenne, sécheresse oculaire, épisclérite,
trouble de l'oeil, prurit de l'oeil, conjonctivite non infectieuse, hyperémie oculaire
f
Pneumopathie interstitielle diffuse : pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire
g
Stomatite : ulcère aphteux, chéilite, glossite, ulcération labiale, ulcération buccale, inflammation des muqueuses,
stomatite
h
Douleur abdominale : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute,
gêne épigastrique, douleur gastro-intestinale
i
Rash : acné, dermatite, dermatite acnéiforme, érythème, érythème polymorphe, folliculite, impétigo,
érythrodysesthésie palmo-plantaire, rash périnéal, dermatite péri-orale, pustule, rash, rash érythémateux, rash
maculeux, rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash prurigineux, rash pustuleux, rash vésiculeux, exfoliation
cutanée, lésion de la peau
j
Toxicité pour les ongles : ongle incarné, infection du lit de l'ongle, fissure de la cuticule unguéale, trouble unguéal,
striures unguéales, onychoclasie, onycholyse, périonyxis
k
Sécheresse cutanée : sécheresse cutanée, eczéma, eczéma craquelé, fissures cutanées, xérodermie.
l
OEdème : oedème de l'oeil, oedème palpé, oedème de la face, oedème généralisé, oedème localisé, oedème, oedème
périphérique, oedème périorbitaire, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement du visage
m
Fatigue : asthénie, fatigue
Description d'une sélection d'effets indésirables
Réactions liées à la perfusion-
Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 67 % des patients traités par amivantamab.
Quatre-vingt-dix-huit pour cent des RLP étaient de grade 1-2. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des
RLP sont survenues lors de la première perfusion, avec un délai médian d'apparition de 60 minutes, et
la majorité sont survenues dans les 2 heures après le début de la perfusion. Les signes et symptômes
les plus fréquents incluent frissons, dyspnée, nausées, bouffées congestives, gêne thoracique et
vomissements (voir rubrique 4.4).
Pneumopathie interstitielle diffuse
Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ou d'effets indésirables de type PID ont été rapportés
avec l'utilisation de l'amivantamab comme avec d'autres inhibiteurs de l'EGFR. Une pneumopathie
interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire a été rapportée chez 2,6 % des patients. Les
patients ayant des antécédents médicaux de PID, de PID induite par un traitement, de pneumopathie
radique ayant nécessité un traitement par corticoïde, ou présentant tout signe clinique de PID active
ont été exclus de l'étude clinique (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées et unguéales
Des rashs (incluant des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée sont survenus
chez 76 % des patients traités par l'amivantamab. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, des
évènements de type rash de grade 3 étant survenu chez 3 % des patients. Des rashs ont conduit à l'arrêt
de l'amivantamab chez 0,3 % des patients. Les rashs se sont généralement développés au cours des
4 premières semaines de traitement, avec un délai médian d'apparition de 14 jours. Des périonyxis
sont survenus chez des patients traités par l'amivantamab. La plupart des évènements étaient de
grade 1 ou 2, des périonyxis de grade 3 étant survenus chez 1,8 % des patients (voir rubrique 4.4).
Affections oculaires
Des affections oculaires, incluant des kératites (0,5 %), sont survenues chez 9 % des patients traités
par l'amivantamab. Les autres effets indésirables rapportés incluaient une croissance des cils, un
Autres populations particulières
Personnes âgées
Les données cliniques avec l'amivantamab chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées (voir
rubrique 5.1). Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité n'a été observée entre les
patients 65 ans et les patients < 65 ans.
Immunogénicité
Comme avec toute protéine thérapeutique, il existe un risque d'immunogénicité. Dans une étude
clinique chez des patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique traités par
l'amivantamab, 3 (0,9 %) des 347 patients évaluables ont été testés positifs aux anticorps anti-
amivantamab. Aucune altération de la pharmacocinétique, de l'efficacité, ou du profil de sécurité liée
aux anticorps anti-amivantamab n'a été démontrée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Dans une étude clinique au cours de laquelle les patients ont reçu jusqu'à 1 750 mg d'amivantamab
administrés par voie intraveineuse, aucune dose maximale tolérée n'a été déterminée. Il n'existe pas
d'antidote spécifique connu en cas de surdosage en amivantamab. En cas de surdosage, le traitement
par Rybrevant doit être arrêté, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme
d'évènements indésirables, et des mesures générales de prise en charge appropriées doivent
immédiatement être instaurées jusqu'à régression ou disparition de la toxicité clinique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicament, Code
ATC : L01FX18.
Mécanisme d'action
L'amivantamab est un anticorps bispécifique anti EGFR-MET de type IgG1, entièrement humain, à
faible teneur en fucose, présentant une activité immunitaire à médiation cellulaire, ciblant les tumeurs
présentant des mutations activatrices par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR. L'amivantamab se lie
aux domaines extracellulaires de l'EGFR et de MET.
L'amivantamab perturbe les fonctions de signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du
ligand et en accroissant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la
progression de la tumeur. La présence de l'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales
permet également de cibler ces cellules pour une destruction par les cellules effectrices immunitaires
telles que les cellules Natural Killer et les macrophages, via une cytotoxicité à médiation cellulaire
dépendante des anticorps (ADCC) et des mécanismes de trogocytose, respectivement.
Albumine
L'amivantamab a diminué les concentrations sériques d'albumine, un effet pharmacodynamique lié à
l'inhibition de MET, généralement durant les 8 premières semaines (voir rubrique 4.8) ; par la suite,
les concentrations en albumine se sont stabilisées pour le reste du traitement par l'amivantamab.
Efficacité et sécurité cliniques
CHRYSALIS est une étude multicentrique, multi-cohorte, en ouvert, évaluant l'efficacité et la sécurité
de Rybrevant chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. L'efficacité a
été évaluée chez 114 patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des
mutations par insertion dans l'exon 20 de l'EGFR, dont la maladie avait progressé pendant ou après
une chimiothérapie à base de sels de platine, et ayant bénéficié d'un suivi médian de 12,5 mois. Les
échantillons de tissu tumoral (93 %) et/ou de plasma (10 %) de tous les patients étaient analysés
localement pour déterminer le statut mutationnel d'insertion dans l'exon 20 de l'EGFR, au moyen
d'un séquençage de nouvelle génération (NGS) chez 46% des patients et/ou par réaction de
polymérisation en chaîne (PCR) chez 41% des patients. Pour 4% des patients la méthode d'analyse
n'était pas spécifiée. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées, ou des antécédants
de PID ayant nécessité un traitement prolongé par corticoïdes ou par d'autres agents
immunosuppresseurs au cours des 2 dernières années, n'étaient pas éligibles à l'étude. Rybrevant était
administré par voie intraveineuse à la dose de 1 050 mg pour les patients < 80 kg, ou de 1 400 mg pour
les patients 80 kg, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la
Semaine 5 jusqu'à perte du bénéfice clinique ou apparition d'une toxicité inacceptable. Le critère
d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse globale (ORR) évalué par l'investigateur,
défini comme une réponse complète (CR) ou une réponse partielle (PR) confirmée, selon les critères
RECIST v1.1. Par ailleurs, le critère d'évaluation principal était également évalué à l'aveugle par un
comité de revue centralisée indépendant (BICR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité
incluaient la durée de réponse (DOR).
Les données démographiques et les caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude étaient : âge
médian de 62 ans (intervalle : 36-84 ans ; avec 41 % de patients 65 ans) ; 61 % de
femmes ; 52 % d'asiatiques et 37 % de caucasiens. Le nombre médian de traitements antérieurs était
de 2 (intervalle : 1 à 7 traitements antérieurs). A l'inclusion, 29 % des patients présentaient un indice
de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 et 70 % un indice de performance
ECOG de 1 ; 57 % n'avaient jamais fumé ; 100 % présentaient un cancer de stade IV ; et 25 % avaient
reçu préalablement un traitement pour des métastases cérébrales. Des insertions dans l'exon 20 ont été
observées sur 8 résidus différents, les résidus les plus fréquents étant A767 (22 %), S768 (16 %),
D770 (12 %), et N771 (11 %).
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 7.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude CHRYSALIS
Evaluation
selon l'investigateur
(N=114)
Taux de réponse globalea, b (IC à 95 %)
37% (28% ; 46%)
Réponse complète
0%
Réponse partielle
37%
Durée de réponse
Médianec (IC à 95 %), en mois
12,5 (6,5 ; 16,1)
Patients avec une DOR 6 mois
64%
Réponse confirmée
b
Les résultats d'ORR et la DOR issus de l'évaluation selon l'investigateur étaient en ligne avec ceux issus de
l'évaluation selon BICR. L'ORR issu de l'évaluation selon BICR était de 43% (34% ; 53%), avec un taux de Réponse
Complète (CR) de 3% et un taux de Réponse Partielle (PR) de 40%, la durée médiane de réponse (DOR) issue de
l'évaluation selon BICR était de 10,8 mois (IC à 95 % : 6,9 ; 15,0), et 55 % des patients ont présenté une DOR
6 mois d'après l'évaluation selon BICR
c
Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier.
Une activité antitumorale a été observée sur l'ensemble des sous-type de mutations étudiés.
Personnes âgées
Dans l'ensemble, aucune différence en termes d'efficacité n'a été observée entre les patients 65 ans
et les patients < 65 ans
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Rybrevant dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
pour le cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).
Approbation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela
signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence
européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins
chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
L'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC1 semaine) de l'amivantamab
augmente de façon proportionnelle à la dose sur l'intervalle 350 ­ 1 750 mg.
Suite à l'administration de Rybrevant selon la dose et le calendrier recommandés, l'ASC1 semaine sérique
moyenne était environ 2,9 fois plus élevée après la 5ème dose, à la fin de la période d'administration
hebdomadaire, qu'après la 1èredose.
A la dose de 1 050 mg, l'état d'équilibre a été atteint environ 2 mois après le début de la période
d'administration toutes les 2 semaines (à partir de la 9ème perfusion), et l'ASC1 semaine sérique moyenne
était approximativement 2,4 fois plus élevée à l'état d'équilibre qu'après la 1ère dose.
Distribution
D'après les estimations des paramètres de pharmacocinétique de population, la moyenne géométrique
du volume total de distribution de l'amivantamab (% CV), était de 5,37 L (21 %) après administration
de la dose recommandée de Rybrevant.
Élimination
La clairance de l'amivantamab est plus importante à faibles doses (< 350 mg), mais linéaire sur
l'intervalle de dose thérapeutique. D'après les modélisations de pharmacocinétique de population, la
moyenne géométrique (% CV) de la clairance linéaire était estimée à 225 mL/jour (25 %). D'après les
estimations des paramètres PK de population, la moyenne géométrique (% CV) de la demi-vie
terminale associée à la clairance linéaire, était de 15,7 jours (26 %) après administration de la dose
recommandée de Rybrevant en monothérapie.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune difference cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été
observée selon l'âge (32-87 ans).
Insuffisance hépatique
Il est peu probable que les modifications au niveau de la fonction hépatique aient un effet sur
l'élimination de l'amivantamab car les molécules de type IgG1 telles que l'amivantamab ne sont pas
métabolisées par voie hépatique.
En cas d'insuffisance hépatique légère [(bilirubine totale LSN et ASAT > LSN) ou
(LSN < bilirubine totale 1,5 x LSN)], aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la
pharmacocinétique de l'amivantamab. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale
entre 1,5 et 3 fois la LSN) ou sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN) sur la pharmacocinétique de
l'amivantamab n'est pas connu.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de Rybrevant dans la population pédiatrique n'a pas été étudiée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Cancérogénicité et mutagénicité
Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour établir le potentiel cancérogène de l'amivantamab.
Les études de génotoxicité et de cancérogénicité de routine ne sont généralement pas applicables aux
médicaments biologiques car les protéines de grande taille ne peuvent pas diffuser dans les cellules et
ne peuvent pas interagir avec l'ADN ni avec le matériel chromosomique.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude n'a été conduite chez l'animal pour évaluer les effets sur la reproduction et le
développement foetal ; cependant, compte-tenu de son mécanisme d'action, l'amivantamab peut nuire
au foetus ou entrainer des troubles du développement. D'après les données de la littérature, la
réduction, l'interruption ou la perturbation de la voie de signalisation de l'EGFR chez la mère,
l'embryon ou le foetus, peut empêcher la nidation, provoquer des pertes de l'embryon ou du foetus à
différents stades de la gestation (au travers d'effets sur le développement placentaire), provoquer des
anomalies dans le développement de multiples organes ou une mort prématurée chez les foetus ayant
survécu. De même, l'inhibition de MET ou de son ligand, le facteur de croissance des hépatocytes
(HGF), a eu des effets létaux pour l'embryon en raison de perturbations importantes du
développement placentaire, et a entrainé des troubles du développement musculaire au niveau de
multiples organes chez le foetus. Les IgG1 humaines sont connues pour traverser le placenta. En
conséquence, la transmission de l'amivantamab de la mère au foetus est possible.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Sel disodique dihydraté d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA)
L-histidine
Chlorhydrate de L-histidine monohydraté
L-Méthionine
Polysorbate 80 (E433)
Saccharose
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert
24 mois
Après dilution
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 10 heures entre 15 °C et
25 °C sous lumière ambiante. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution
n'exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il
n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation
relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
7 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 muni d'un bouchon en élastomère et d'un
opercule en aluminium avec capsule amovible contenant 350 mg d'amivantamab. Boîte de 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparer la solution pour perfusion intraveineuse en utilisant une technique aseptique comme décrit ci-
dessous :
Préparation
Déterminer la dose requise (1 050 mg pour les patients < 80 kg ou 1 400 mg pour les patients
80 kg) et le nombre de flacons de Rybrevant nécessaires en fonction du poids du patient à
l'initiation du traitement (voir rubrique 4.2). Chaque flacon contient 350 mg d'amivantamab.
Vérifier que la solution de Rybrevant est incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de
changement de coloration ou si des particules étrangères sont observées.
Prélever puis jeter un volume de solution de glucose à 5 % ou de solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de la poche pour perfusion de 250 mL, égal au volume requis de
solution de Rybrevant à ajouter (jeter 7 mL de diluant de la poche pour perfusion pour chaque
flacon). Les poches pour perfusion doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de
polypropylène (PP), de polyéthylène (PE), ou de polyoléfine mixte (PP+PE).
Prélever 7 mL de Rybrevant de chaque flacon nécessaire, puis les ajouter dans la poche pour
perfusion. Chaque flacon contient un surplus de 0,5 mL afin de garantir un volume extractible
suffisant. Le volume final dans la poche pour perfusion doit être de 250 mL. Jeter toute fraction
inutilisée restant dans le flacon.
Retourner doucement la poche pour mélanger la solution. Ne pas agiter.
Avant administration, inspecter visuellement afin de vérifier l'absence de particules étrangères
et de changement de coloration. Ne pas utiliser si un changement de coloration ou des particules
étrangères sont observées.
Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un ensemble de perfusion
équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), stérile,
apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pore : 0,22 ou 0,2 micromètre). Les kits
d'administration doivent être en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP, ou PE.
Ne pas perfuser Rybrevant simultanément dans la même ligne de perfusion intraveineuse que
d'autres agents.
Les solutions diluées doivent être administrées dans les 10 heures (incluant la durée de la
perfusion) à température ambiante (15°C à 25°C) et sous lumière ambiante.
En raison de la fréquence des RLP lors de la première dose, l'amivantamab doit être perfusé via
une veine périphérique à la Semaine 1 et à la Semaine 2 ; la perfusion pourra être réalisée via
une voie centrale les semaines suivantes lorsque le risque de RLP est plus faible. Se référer à la
rubrique 4.2 pour les débits de perfusion.
Élimination
Ce médicament est à usage unique et tout produit inutilisé et qui n'est pas administré dans les
10 heures doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1594/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-
AUTORISATION CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy, Co. Cork
Irlande
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à
l'article 14-a, du règlement (CE) n°726/2004, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit
mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :
Description
Date
Afin de confirmer la sécurité et l'efficacité de l'amivantamab dans le traitement des 31/03/2023
patients adultes atteints d'un CBNPC avancé avec mutations activatrices de
l'EGFR par insertion dans l'exon 20, le titulaire de l'AMM devra soumettre les
résultats de l'étude 61186372NSC3001, une étude de Phase 3, randomisée, en
ouvert, comparant l'amivantamab associé à un traitement par
carboplatine-pemetrexed versus carboplatine-pemetrexed, en 1ère ligne chez les
patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique avec mutations activatrices de
l'EGFR par insertion dans l'exon 20
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rybrevant 350 mg solution à diluer pour perfusion
amivantamab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de 7 mL contient 350 mg d'amivantamab (50 mg/mL).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), L-histidine, chlorhydrate de L-histidine
monohydraté, L-méthionine, polysorbate 80, saccharose et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour utilisation par voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas agiter.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/21/1594/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Rybrevant 350 mg solution à diluer stérile
amivantamab
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
7 mL
6.
AUTRE
Rybrevant 350 mg solution à diluer pour perfusion
amivantamab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Rybrevant et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que l'on vous administre Rybrevant
3.
Comment Rybrevant est-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Rybrevant
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rybrevant et dans quels cas est-il utilisé
Qu'est-ce que Rybrevant
Rybrevant est un médicament anticancéreux. Il contient une substance active, « l'amivantamab », qui
est un anticorps (un type de protéine) conçu pour reconnaitre et se lier à des cibles spécifiques dans le
corps.
Dans quels cas Rybrevant est-il utilisé
Rybrevant est utilisé chez l'adulte présentant un type de cancer du poumon appelé « cancer
bronchique non à petites cellules ». Il est utilisé lorsque le cancer s'est propagé dans d'autres parties
de votre corps et est associé à certaines modifications (mutations par insertion dans l'exon 20) au
niveau d'un gène appelé « EGFR ».
Comment agit Rybrevant
La substance active de Rybrevant, l'amivantamab, cible deux protéines retrouvées au niveau des
cellules cancéreuses :
le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et
le facteur de transition mésenchymato-épithéliale (MET).
Ce médicament agit en se fixant à ces protéines. Cela peut aider à ralentir ou arrêter la croissance de
votre cancer du poumon. Cela peut également aider à réduire la taille de la tumeur.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que l'on vous administre Rybrevant
N'utilisez jamais Rybrevant
si vous êtes allergique à l'amivantamab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes dans la situation ci-dessus. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin ou à votre infirmier/ère avant que ce médicament vous soit administré.
vous avez déjà souffert d'une inflammation au niveau de vos poumons (maladie appelée
« pneumopathie interstitielle diffuse » ou « pneumopathie inflammatoire »).
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l'un des effets
indésirables suivants pendant votre traitement par ce médicament (voir rubrique 4 pour plus
d'informations) :
Tout effet indésirable survenant pendant que le médicament vous est administré à travers une
veine.
Difficulté soudaine à respirer, toux ou fièvre pouvant suggérer une inflammation au niveau des
poumons.
Problèmes cutanés. Durant le traitement par ce médicament, afin de réduire le risque de
problèmes cutanés, ne vous exposez pas au soleil, portez des vêtements qui protègent votre
peau, appliquez de l'écran solaire, et utilisez régulièrement des produits hydratants pour votre
peau et vos ongles. Vous devrez continuer à suivre ces mesures jusqu'à 2 mois après l'arrêt du
traitement.
Problèmes oculaires. Si vous présentez des troubles de la vision ou une douleur au niveau des
yeux, contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère. Si vous utilisez des
lentilles de contact et présentez de nouveaux symptômes oculaires, arrêtez l'utilisation des
lentilles de contact et parlez-en immédiatement à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans. En effet, on ne
sait pas si ce médicament est sûr et efficace dans cette tranche d'âge.
Autres médicaments et Rybrevant
Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Contraception
Si vous êtes susceptible de débuter une grossesse, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant toute la durée du traitement par Rybrevant et pendant 3 mois après l'arrêt
du traitement.
Grossesse

Si vous êtes enceinte, pensez que vous pourriez être enceinte ou prévoyez d'avoir un enfant,
informez votre médecin ou infirmier/ère avant que l'on vous administre ce médicament.
Il est possible que ce médicament puisse nuire aux enfants à naître. Si vous débutez une
grossesse au cours du traitement par ce médicament, informez-en immédiatement votre médecin
ou votre infirmier/ère. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice pour vous de poursuivre
ce traitement est supérieur au risque pour votre enfant à naître.
Allaitement
On ne sait pas si Rybrevant passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin avant
l'administration de ce médicament. Votre médecin et vous déciderez si le bénéfice de l'allaitement est
supérieur au risque pour votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous vous sentez fatigué, si vous avez une sensation vertigineuse, ou si vos yeux sont irrités ou
votre vision affectée après l'administration de Rybrevant, ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez
pas de machines.
Rybrevant contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ». Cependant, avant que Rybrevant vous soit administré, il peut être
3.
Comment Rybrevant est-il administré
Quelle dose vous est administrée ?
Votre médecin calculera la dose de Rybrevant adaptée à votre situation. La dose dépendra de votre
poids lors de l'initiation de votre traitement.
La dose recommandée de Rybrevant est de :
1 050 mg si vous pesez moins de 80 kg.
1 400 mg si vous pesez 80 kg ou plus.
Comment le médicament est-il administré
Ce médicament vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. L'administration se fait
dans une veine sous forme de perfusion (« perfusion intraveineuse ») pendant plusieurs heures.
Rybrevant est administré comme suit :
une fois par semaine pendant les 4 premières semaines.
Puis, une fois toutes les 2 semaines à partir de la Semaine 5, aussi longtemps que le traitement
vous apporte un bénéfice
La première semaine de traitement, votre médecin vous administrera la dose de Rybrevant de façon
fractionnée sur 2 jours consécutifs.
Médicaments administrés au cours du traitement par Rybrevant
Avant chaque perfusion de Rybrevant, vous recevrez des médicaments qui aident à diminuer le risque
de réactions liées à la perfusion. Ceux-ci peuvent inclure :
des médicaments utilisés contre les réactions allergiques (antihistaminiques)
des médicaments utilisés contre l'inflammation (corticoïdes)
des médicaments utilisés contre la fièvre (tels que le paracétamol).
Vous pourrez également recevoir d'autres médicaments selon les symptômes que vous pourrez
présenter.
Si vous avez reçu plus de Rybrevant que vous n'auriez dû
Ce médicament vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Dans le cas peu probable
où on vous en administrerait trop (surdosage), votre médecin surveillera l'apparition d'effets
indésirables.
Si vous oubliez votre rendez-vous prévu pour recevoir Rybrevant
Il est très important que vous vous rendiez à tous vos rendez-vous. Si vous ne pouvez pas vous rendre
à votre rendez-vous, planifiez-en un autre dès que possible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l'un des effets
indésirables graves suivants :
Signes de réactions liées à la perfusion
- tels que frissons, sensation de souffle court, envie de
vomir (nausées), rougissements, gêne au niveau du thorax ou vomissements pendant que le
médicament vous est administré. Ceci peut survenir surtout lors de la première dose. Votre
médecin pourra vous donner d'autres médicaments, ou il pourra être nécessaire de ralentir ou
d'arrêter la perfusion.
Problèmes cutanés - tels qu'une éruption cutanée (incluant de l'acné), une infection de la peau
autour des ongles, une sècheresse de la peau, des démangeaisons, une douleur ou une rougeur de
la peau. Informez votre médecin si les problèmes au niveau de votre peau ou de vos ongles
s'aggravent.
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
Problèmes oculaires - tels qu'une sécheresse oculaire, un gonflement de la paupière, une
démangeaison au niveau des yeux, des troubles de la vision, une croissance des cils.
Signes d'une inflammation au niveau des poumons - tels que difficulté soudaine à respirer, toux
ou fièvre. Ceci pourrait entrainer des dommages permanents (« pneumopathie interstitielle
diffuse »). Votre médecin peut souhaiter l'arrêt du traitement par Rybrevant si vous développez
cet effet indésirable.
Peu Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
Inflammation au niveau de la cornée (partie avant de l'oeil)
Inflammation à l'intérieur de l'oeil pouvant affecter la vision
Eruption cutanée engageant le pronostic vital, associant l'apparition de cloques et la peau qui
pèle sur une grande partie du corps (nécrolyse épidermique toxique),
Autres effets indésirables
Informez votre médecin si vous présentez l'un des effets indésirables suivants :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) :
faible taux d' « albumine », une protéine présente dans le sang
gonflement causé par l'accumulation de liquide dans le corps
sensation de forte fatigue
plaies buccales
constipation ou diarrhée
diminution de l'appétit
augmentation du taux de l'enzyme hépatique « alanine aminotransférase » dans le sang, signe
possible de problèmes hépatiques
augmentation du taux de l'enzyme hépatique « aspartate aminotransférase » dans le sang, signe
possible de problèmes hépatiques
sensation vertigineuse
augmentation du taux de l'enzyme « phosphatase alcaline » dans le sang
courbatures
faible taux de calcium dans le sang
Fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
douleur à l'estomac.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
Comment conserver Rybrevant
Rybrevant sera conservé à l'hôpital ou à la clinique.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et l'étiquette du
flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 10 heures entre 15 °C
et 25 °C sous lumière ambiante. D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de
dilution n'exclue tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation
relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rybrevant
La substance active est l'amivantamab. Un mL de solution à diluer pour perfusion
contient 50 mg d'amivantamab. Un flacon de 7 mL de solution à diluer contient 350 mg
d'amivantamab.
Les autres composants sont l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), la L-histidine, le
chlorhydrate de L-histidine monohydraté, la L-méthionine, le polysorbate 80, le saccharose et
l'eau pour préparations injectables (voir rubrique 2).
Comment se présente Rybrevant et contenu de l'emballage extérieur
Rybrevant est une solution à diluer pour perfusion et se présente sous forme de liquide incolore à
jaune pâle. Ce médicament est disponible dans une boîte en carton contenant 1 flacon en verre
de 7 mL de solution à diluer.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Pays-Bas
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB 'JOHNSON & JOHNSON'
Tel/Tél : +32 14 64 94 11
Tél. : +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél : +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tél. : +420 227 012 227
Tél. : +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tél. : +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tél : +49 2137 955 955
Tél : +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB « JOHNSON & JOHNSON » Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tél : +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T : +30 210 80 90 000
Tél : +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tél : +34 91 722 81 00
Tél. : +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél. : 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tél. : +351 214 368 600
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Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tél : +385 1 6610 700
Tél : +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tél : +353 1 800 709 122
Tél : +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tél. : +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tél. : 800.688.777/+39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
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Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
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Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tél: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées.
L'Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au
moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
ci-dessous.
Préparer la solution pour perfusion intraveineuse en utilisant une technique aseptique comme décrit ci-
dessous :
Préparation
Déterminer la dose requise (1 050 mg ou 1 400 mg) et le nombre de flacons de Rybrevant
nécessaires en fonction du poids du patient à l'initiation du traitement. Chaque flacon de
Rybrevant contient 350 mg d'amivantamab.
Vérifier que la solution de Rybrevant est incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser en cas de
changement de coloration ou si des particules étrangères sont observées.
Prélever puis jeter un volume de solution de glucose à 5 % ou de solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de la poche pour perfusion de 250 mL, égal au volume requis de
solution de Rybrevant à ajouter (jeter 7 mL de diluant de la poche pour perfusion pour chaque
flacon). Les poches pour perfusion doivent être constituées de polychlorure de vinyle (PVC), de
polypropylène (PP), de polyéthylène (PE), ou de polyoléfine mixte (PP+PE).
Prélever 7 mL de Rybrevant de chaque flacon nécessaire, puis les ajouter dans la poche pour
perfusion. Chaque flacon contient un surplus de 0,5 mL afin de garantir un volume extractible
suffisant. Le volume final dans la poche pour perfusion doit être de 250 mL. Jeter toute fraction
inutilisée restant dans le flacon.
Retourner doucement la poche pour mélanger la solution. Ne pas agiter.
Avant administration, inspecter visuellement le produit pour vérifier l'absence de particules
étrangères et de changement de coloration. Ne pas utiliser si un changement de coloration ou
des particules étrangères sont observées.
Administration
Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse en utilisant un ensemble de perfusion
équipé d'un régulateur de débit et d'un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), stérile,
apyrogène, à faible fixation protéique (taille de pore : 0,22 ou 0,2 micromètre). Utiliser des kits
d'administration en polyuréthane (PU), polybutadiène (PBD), PVC, PP, ou PE.
Ne pas perfuser Rybrevant simultanément dans la même ligne de perfusion intraveineuse que
d'autres traitements.
Les solutions diluées doivent être administrées dans les 10 heures (incluant la durée de la
perfusion) à température ambiante (15°C à 25°C) et sous lumière ambiante.
En raison de la fréquence des RLP lors de la première dose, l'amivantamab doit être perfusé via
une veine périphérique à la Semaine 1 et à la Semaine 2 ; la perfusion pourra être réalisée via
une voie centrale les semaines suivantes lorsque le risque de RLP est plus faible.
Élimination
Ce médicament est à usage unique et tout produit inutilisé et qui n'est pas administré dans
les 10 heures doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
CONCLUSIONS RELATIVES A LA DELIVRANCE DE L'AUTORISATION
CONDITIONNELLE DE MISE SUR LE MARCHE, PRESENTEES PAR L'AGENCE
EUROPEENNE DES MEDICAMENTS

Autorisation conditionnelle de mise sur le marché
Après examen de la demande, le CHMP estime que le rapport bénéfice/risque est favorable pour une
recommandation de délivrance de l'autorisation conditionnelle de mise sur le marché, comme expliqué
plus en détail dans le rapport européen public d'évaluation.