Rukobia 600 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
RUKOBIA 600 mg, comprimé à libération prolongée
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à libération prolongée contient du trométhamine de fostemsavir équivalent à 600
mg de fostemsavir.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération prolongée (comprimé).
Comprimés ovales, pelliculés et biconvexes, de couleur beige, d'environ 19 mm de long, 10 mm de
large et 8 mm d'épaisseur et portant l'inscription « SV 1V7 » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Rukobia est indiqué, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement des
adultes infectés par le VIH-1 multirésistant chez lesquels il est autrement impossible d'établir un
schéma de traitement antirétroviral suppressif (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
Rukobia doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
La dose recommandée est de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour.
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose de fostemsavir, il doit prendre la dose manquée dès qu'il s'en
souvient, à moins qu'il soit presque temps de prendre la dose suivante. Dans ce cas, la dose oubliée
doit être sautée et la dose suivante doit être prise selon l'horaire habituel. Le patient ne doit pas
prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ou
chez les patients en hémodialyse (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
(voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de fostemsavir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2,
mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Voie orale.
Fostemsavir peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé à libération
prolongée doit être avalé en entier avec de l'eau, sans être mâché, écrasé ou divisé.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A, notamment les produits
suivants : carbamazépine, phénytoïne, mitotane, enzalutamide, rifampicine et millepertuis (voir
rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement
par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii
(anciennement P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué sans délai et un traitement
doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow,
l'hépatite auto-immune, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été
rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est
plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du
traitement.
Allongement de l'intervalle QTc
Une dose supra-thérapeutique de fostemsavir (à une Cmax environ 4,2 fois la dose thérapeutique)
allongeait significativement l'intervalle QTc sur l'électrocardiogramme (voir rubrique 5.1). Le
fostemsavir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'allongement de
l'intervalle QT, lorsqu'il est administré en même temps qu'un médicament comportant un risque
connu de torsade de pointes (par exemple : amiodarone, disopyramide, ibutilide, procaïnamide,
quinidine ou sotalol) ou chez des patients présentant une maladie cardiaque préexistante devant être
prise en compte. Chez les patients âgés, le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine
médicamenteuse peut être plus élevé.
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C
La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de
l'hépatite B et/ou C. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par une thérapie
antirétrovirale combinée présentent un risque accru de réactions indésirables hépatiques graves et
également vous référer aux informations relatives à ces médicaments.
Infections opportunistes
Les patients doivent être informés que le fostemsavir ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit
pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées
à l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une
surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies
associées au VIH.
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l'utilisation de corticoïdes, les
biphosphonates, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse
corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la
maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d'antirétroviraux au long
cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Limitation de l'activité antivirale
Les données in vitro indiquent que l'activité antivirale du temsavir est limitée aux souches de VIH-1
du groupe M. Rukobia ne doit pas être utilisé pour traiter des infections à des souches de VIH-1 autres
que celles du groupe M (voir rubrique 5.1).
Dans le groupe M du VIH-1, l'activité antivirale contre le virus CRF01_AE est considérablement
réduite. Les données disponibles indiquent que ce sous-type présente une résistance naturelle au
temsavir (voir rubrique 5.1). Il est recommandé de ne pas utiliser Rukobia pour traiter les infections
dues à des souches de VIH-1 du groupe M de sous-type CRF01_AE.
Interactions avec d'autres médicaments
La co-administration de fostemsavir et d'elbasvir/grazoprévir n'est pas recommandée car
l'augmentation des concentrations de grazoprévir peut accroître le risque d'élévation d'ALAT (voir
rubrique 4.5).
Des adaptations posologiques et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec
certaines statines qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP (rosuvastatine, atorvastatine,
pitavastatine, simvastatine et fluvastatine) en cas de co-administration avec le fostemsavir (voir
rubrique 4.5).
Lorsque le fostemsavir était co-administré avec des contraceptifs oraux, le temsavir augmentait les
concentrations d'éthinylestradiol. La posologie des traitements à base d'oestrogènes, parmi lesquels les
contraceptifs oraux, ne doit pas dépasser 30 g d'éthinylestradiol par jour chez les patients traités par
fostemsavir (voir rubrique 4.5). De plus, la prudence s'impose en particulier chez les patients avec des
facteurs de risque supplémentaires d'événements thromboemboliques.
Lorsque le fostemsavir est co-administré avec le ténofovir alafénamide (TAF), le temsavir devrait
augmenter les concentrations plasmatiques de TAF via l'inhibition de l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP.
La dose recommandée de TAF est de 10 mg lorsqu'elle est co-administrée avec le fostemsavir (voir
section 4.5).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du temsavir
resistance protein), mais pas des transporteurs d'anions organiques OATP1B1 ou OATP1B3. Sa
biotransformation en deux métabolites circulants, BMS-646915 et BMS-930644, est induite par des
estérases non identifiées (36,1%) et par le cytochrome P450 CYP3A4 (21,2%), respectivement.
Lorsque le fostemsavir était administré en même temps qu'un inducteur puissant du CYP3A, la
rifampicine, une réduction significative des concentrations plasmatiques du temsavir a été observée.
Une réduction significative des concentrations plasmatiques du temsavir est également susceptible de
survenir en cas d'administration concomitante avec d'autres inducteurs puissants du CYP3A, et
pourrait entraîner une diminution de la réponse virologique (voir rubrique 4.3).
Le fostemsavir peut être administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la
BCRP et/ou de la P-gp (par exemple : clarithromycine, itraconazole, posaconazole et voriconazole)
sans adaptation posologique d'après les résultats des études cliniques évaluant les interactions
médicamenteuses avec le cobicistat et le ritonavir.
Effet du temsavir sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
In vitro, le temsavir a inhibé OATP1B1 et OATP1B3 (CI50 = 32 et 16 M, respectivement). De plus, le
temsavir et ses deux métabolites (BMS-646915 et BMS-930644) ont inhibé la BCRP (CI50 = 12 ; 35 et
3,5 à 6,3 M, respectivement). D'après ces données, le temsavir devrait modifier la pharmacocinétique
des médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1/3 ou de la BCRP (par exemple : rosuvastatine,
atorvastatine, simvastatine, pitavastatine et fluvastatine). Par conséquent, des adaptations posologiques
et/ou une titration posologique attentive sont recommandées avec certaines statines.
Tableau d'interaction
Certaines interactions médicamenteuses sont présentées dans le Tableau 1. Les recommandations se
fondent soit sur les études d'interactions médicamenteuses, soit sur les interactions prévues du fait de
l'ampleur attendue de l'interaction et du potentiel d'effets indésirables graves ou de perte d'efficacité.
(Abréviations : = augmentation ; = diminution ; = pas de modification significative ; ASC =
aire sous la courbe concentration/temps ; Cmax = concentration maximale observée ; C =
concentration observée au terme d'un intervalle entre deux prises ; * = utilisation de comparaisons de
plusieurs études avec des données pharmacocinétiques historiques).

Tableau 1 : Interactions

Médicament concomitant Effet sur la concentration Recommandation pour la co-
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
Antirétroviraux anti-VIH-1
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse
Éfavirenz (EFV)
Temsavir
Cette interaction n'a pas été étudiée.
(induction des enzymes
L'éfavirenz devrait faire diminuer les
CYP3A)1
concentrations plasmatiques de
temsavir. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
Étravirine (ETR) sans
Temsavir
L'étravirine a fait diminuer les
inhibiteurs de protéase
ASC 50%
concentrations plasmatiques de
boostés
C
temsavir. Aucune adaptation
max 48%
C 52%
posologique de ces médicaments
(induction des enzymes
n'est nécessaire.
CYP3A)1
ETR
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
Névirapine (NVP)
Temsavir
Cette interaction n'a pas été étudiée.
(induction des enzymes
La névirapine devrait faire diminuer
CYP3A)1
les concentrations plasmatiques de
temsavir. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire.
Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
Ténofovir disoproxide
Temsavir
Aucune adaptation posologique de
(TDF)
ASC
ces médicaments n'est nécessaire.
Cmax 1%
C 13%
Ténofovir
ASC 19%
Cmax 18%
C 28%
Ténofovir alafénamide
TAF
Cette interaction n'a pas été étudiée.
(TAF)
(inhibition de l'OATP1B1/3 Le temsavir devrait faire augmenter
et/ou de la BCRP)
les concentrations plasmatiques de
ténofovir alafénamide. La dose
recommandée de TAF est de 10 mg
lorsqu'il est co-administré avec le
fostemsavir.
Inhibiteur de protéase
Atazanavir (ATV)
Temsavir
L'association atazanavir/ritonavir a
/ritonavir (RTV)
ASC 54%
fait augmenter les concentrations de
C
temsavir. Aucune adaptation
max 68%
C 57%
posologique de ces médicaments
(inhibition des enzymes
n'est nécessaire.
CYP3A et de la P-gp)1
ATV
RTV
Darunavir (DRV)/cobicistat Temsavir
L'association darunavir/cobicistat a
(COBI)
ASC 97%
fait augmenter les concentrations
C
plasmatiques de temsavir. Aucune
max 79%
C 124%
adaptation posologique n'est
(inhibition des enzymes
nécessaire.
CYP3A, de la P-gp et/ou
BCRP)1
Darunavir (DRV)/ritonavir Temsavir
L'association darunavir/ritonavir a
(RTV)
ASC 63%
fait augmenter les concentrations
C
plasmatiques de temsavir. Aucune
max 52%
C 88%
adaptation posologique de ces
(inhibition des enzymes
médicaments n'est nécessaire en cas
CYP3A et de la P-gp)1
d'administration concomitante.
DRV
ASC 6%
Cmax 2%
C 5%
RTV
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
ASC 15%
Cmax
C 19%
Darunavir (DRV)/ritonavir Temsavir
L'administration concomitante de
(RTV)+ étravirine (ETR)
ASC 34%
darunavir/ritonavir et d'étravirine a
C
fait augmenter les concentrations
max 53%
C 33%
plasmatiques de temsavir. Aucune
adaptation posologique de ces
Darunavir
médicaments n'est nécessaire en cas
ASC 6%
d'administration concomitante.
Cmax 5%
C 12%
Ritonavir
ASC 9%
Cmax 14%
C 7%
Étravirine
ASC 28%
Cmax 18%
C 28%
Potentialisateur pharmacocinétique
Cobicistat (COBI)
Temsavir
Le cobicistat a fait augmenter les
ASC 93%
concentrations plasmatiques de
C
temsavir. Aucune adaptation
max 71%
C 136%
posologique n'est nécessaire.
(inhibition des enzymes
CYP3A, de la P-gp et/ou
BCRP)1
Ritonavir (RTV)
Temsavir
Le ritonavir a fait augmenter les
ASC 45%
concentrations plasmatiques de
C
temsavir. Aucune adaptation
max 53%
C 44%
posologique de ces médicaments
(inhibition des enzymes
n'est nécessaire.
CYP3A et de la P-gp)1
RTV
Autres
Maraviroc (MVC)
Temsavir
Aucune adaptation posologique de
Cmax 13%
ces médicaments n'est nécessaire.
ASC 10%
C 10%
MVC
ASC 25%
Cmax 1%
C 37%
Raltégravir (RAL)
Temsavir *
Aucune adaptation posologique de
ces médicaments n'est nécessaire.
RAL *
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
Autres médicaments
Buprénorphine/naloxone
Buprénorphine
Aucune adaptation posologique n'est
ASC 30%
nécessaire.
Cmax 24%
Norbuprénorphine
ASC 39%
Cmax 24%
Méthadone
Méthadone
Aucune adaptation posologique n'est
nécessaire.
R-méthadone
ASC 13%
Cmax 15%
S-méthadone
ASC 15%
Cmax 15%
Antagonistes des récepteurs Temsavir
Aucune adaptation posologique n'est
H2 : Famotidine
ASC 4%
nécessaire en cas d'association avec
C
des médicaments qui font augmenter
max 1%
C 10%
le pH gastrique.
Contraceptifs oraux :
EE
La dose d'EE ne doit pas dépasser 30
Éthinylestradiol (EE)
ASC 39%
µg par jour. La prudence s'impose en
Cmax 40%
particulier chez les patients qui ont
(inhibition des enzymes
des facteurs de risque
CYP et/ou BCRP)1
supplémentaires d'événements
thromboemboliques (voir rubrique
4.4).
Acétate de noréthindrone
NE
Aucune adaptation posologique n'est
(NE)
ASC 8%
nécessaire.
Cmax 8%
Rifabutine
Temsavir
La rifabutine a fait diminuer les
ASC 30%
concentrations plasmatiques de
C
temsavir. Aucune adaptation
max 27%
C 41%
posologique n'est nécessaire.
(induction des enzymes
CYP3A)1
Rifabutine + ritonavir
Temsavir
L'administration concomitante de
ASC 66%
rifabutine et de ritonavir a fait
C
augmenter les concentrations
max 50%
C 158
plasmatiques de temsavir. Aucune
adaptation posologique n'est
nécessaire.
Rifampicine
Temsavir
L'administration concomitante de
ASC 82%
rifampicine est susceptible
C
d'entraîner une perte de la réponse
max 76%
(induction des enzymes
virologique au fostemsavir en raison
CYP3A)
de la diminution des concentrations
plasmatiques de temsavir due à la
forte induction du CYP3A4.
L'utilisation concomitante du
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
fostemsavir et de la rifampicine est
par conséquent contre-indiquée.
Bien qu'il n'y ait pas eu d'étude,
l'utilisation concomitante du
fostemsavir et d'autres inducteurs
puissants du CYP3A4 est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
Inhibiteurs de la
Rosuvastatine
L'administration concomitante de
HMG-CoA réductase :
ASC 69%
fostemsavir fait augmenter les
Rosuvastatine
C
concentrations plasmatiques de
max 78%
Atorvastatine
(inhibition de l'OATP1B1/3 rosuvastatine du fait de l'inhibition de
Pitavastatine
et/ou de la BCRP)
l'OATP1B1/3 et/ou de la BCRP par
Fluvastatine
le temsavir. C'est pourquoi la
Simvastatine
posologie initiale de rosuvastatine
doit être la plus faible possible et doit
être surveillée avec prudence.
Bien que non étudié, il convient
d'initier les autres statines qui sont
substrats de l'OATP1B1/3 et/ou de la
BRCP par la posologie initiale la plus
faible en surveillant avec précaution
les effets indésirables associés aux
inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase.
Pravastatine
Pravastatine
Bien qu'il n'y ait pas eu d'étude, une
augmentation cliniquement
significative des concentrations
plasmatiques de la pravastatine est
peu probable car il ne s'agit pas d'un
substrat de la BCRP. Aucune
adaptation posologique ne devrait être
nécessaire.
Antiviraux d'action directe Grazoprévir
Cette interaction n'a pas été étudiée.
contre le virus de l'hépatite (inhibition d'OATP1B1/3)
Le temsavir est susceptible de faire
C (AAD VHC) :
augmenter les concentrations
Elbasvir/grazoprévir
plasmatiques de grazoprévir de façon
cliniquement significative du fait de
l'inhibition d'OATP1B1/3 par le
temsavir. L'administration
concomitante de fostemsavir et
d'elbasvir/grazoprévir n'est pas
recommandée, car l'augmentation des
concentrations de grazoprévir peut
accroître le risque d'élévation des
concentrations d'ALAT.
Sofosbuvir
HCV-DAA
Bien qu'il n'y ait pas eu d'étude, le
Lédipasvir
temsavir est susceptible de faire
Velpatasvir
augmenter les concentrations
Voxilaprévir
plasmatiques d'autres AAD VHC.
Ombitasvir
par aire thérapeutique
du temsavir ou du
médicament concomitant
administration
Paritaprévir
Aucune adaptation posologique n'est
Dasabuvir
nécessaire.
Glécaprévir
Pibrentasvir
Daclatasvir
1Mécanisme(s) d'action potentiel(s) des interactions médicamenteuses
Médicaments prolongeant l'intervalle QT
Il n'y a pas d'informations disponibles sur le potentiel d'interaction pharmacodynamique entre le
fostemsavir et les médicaments qui prolongent l'intervalle QTc de l'ECG. Toutefois, sur la base d'une
étude de sujets sains, dans laquelle une dose supra-thérapeutique de fostemsavir a prolongé l'intervalle
QTc, le fostemsavir doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est co-administré avec un médicament
présentant un risque connu de torsade de pointes (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l'utilisation du fostemsavir
chez les femmes enceintes.
Les études menées chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne
la toxicité pour la reproduction à des niveaux d'exposition au temsavir correspondant à la dose
recommandée pour l'homme (voir rubrique 5.3). Chez les rates gravides, le fostemsavir et/ou ses
métabolites traversent le placenta et sont distribués dans tous les tissus foetaux.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Rukobia pendant la grossesse.
Allaitement
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
On ignore si le fostemsavir/temsavir sont excrétés dans le lait humain. Les données toxicocinétiques
disponibles chez les rates en lactation ont montré l'excrétion de fostemsavir/temsavir dans le lait (voir
rubrique 5.3).
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du fostemsavir sur la fertilité chez l'Homme. Des études
menées chez l'animal indiquent que le fostemsavir n'a aucun effet sur la fertilité des mâles et des
femelles à des doses cliniques significatives (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Fostemsavir a une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Les patients
doivent être informés que des maux de tête, des étourdissements et de la somnolence ont été signalés
pendant le traitement au fostemsavir (voir rubrique 4.8). L'état clinique du patient et le profil des
réactions indésirables associées au fostemsavir doivent être pris en compte lors de l'évaluation de
l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.
Résumé du profil de sécurité
L'effet indésirable le plus grave était le syndrome inflammatoire de restauration immunitaire (voir
rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents survenant en cours de traitement étaient :
diarrhées (24%), céphalées (17%), nausée (15%), éruption cutanée (12%), douleur abdominale (12%)
et vomissements (11%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables identifiés au cours d'essais cliniques sont listés dans le Tableau 2 par classe
d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent ( 1/10), fréquent (
1/100 à 1/10), peu fréquent ( 1/1000 à < 1/100), rare ( 1/10000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10000).
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables
Classe de systèmes
Fréquence1
Effets indésirables
d'organes
Affections du système Fréquent
Syndrome de restauration immunitaire2 (voir rubrique
immunitaire
4.4)
Affections
Fréquent
Insomnie

psychiatriques
Affections du système Très fréquent Céphalées
nerveux
Fréquent
Sensation vertigineuse, somnolence, dysgueusie
Affections cardiaques Fréquent
Prolongement de l'intervalle QT à
l'électrocardiogramme (voir rubrique 4.4)
Affections gastro-
Très fréquent Diarrhées, nausée, douleur abdominale3, vomissements
intestinales
Fréquent
Dyspepsie, flatulence
Affections
Fréquent
Elévation des transaminases4
hépatobiliaires
Affections de la peau
Très fréquent Eruption cutanée5
et du tissu sous-cutané Fréquent
Prurit6
Affections musculo-
Fréquent
Myalgie
squelettiques et
systémique
Troubles généraux et Fréquent
Fatigue
anomalies au site
d'administration
Investigations
Fréquent
Elévation de la créatinine sanguine, élévation de la
créatine phosphokinase sanguine
1Calculé sur la base des données de sécurité de 570 sujets (n = 370 dans l'étude de phase III
[BRIGHTE] à 144 semaines, et n = 200 dans l'étude de phase IIb d'une durée moyenne de 174
semaines).
2Comprend la réponse inflammatoire de restauration immunitaire du système nerveux central et le
syndrome inflammatoire de restauration immunitaire.
3Comprend la gêne abdominale, la douleur abdominale et la douleur abdominale supérieure.
4Comprend les augmentations d'ALAT, d'ASAT, d'enzymes hépatiques et de transaminases.
5Comprend les éruptions cutanées, les éruptions érythémateuses, les éruptions généralisées, les
éruptions maculaires, les éruptions maculo-papuleuses, les éruptions papulaires, les éruptions
prurigineuses et les éruptions vésiculaires.
6Comprend le prurit et le prurit généralisé.
Description de certains effets indésirables
Anomalies biologiques

Des cas d'élévation de la créatine phosphokinase (CPK) ont été observés après un traitement par
rarement associées à des troubles musculosquelettiques et ne sont pas considérées comme
cliniquement significatives.
L'élévation cliniquement significative de la créatinine sérique a principalement concerné des patients
présentant des facteurs de risque identifiables d'atteinte de la fonction rénale, notamment des
antécédents médicaux de maladie rénale et/ou des traitements concomitants connus pour provoquer
une élévation de la créatinine. Aucun lien de causalité entre le fostemsavir et l'élévation de la
créatinine sérique n'a été établi.
Les élévations asymptomatiques de la créatinine, de la créatine phosphokinase et des enzymes
hépatiques étaient principalement de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité l'interruption du traitement.
Une élévation de la bilirubine directe (conjuguée) a été observée après le traitement par fostemsavir.
Les cas cliniquement significatifs étaient peu fréquents et leur interprétation était rendue difficile par
la présence d'événements comorbides graves intercurrents non liés à l'administration du médicament
de l'étude (par exemple : sepsis, cholangiocarcinome ou autres complications liées à la concomitance
d'une hépatite virale). Dans les autres cas, l'élévation de la bilirubine directe (sans signe clinique
d'ictère) était généralement transitoire, était survenue sans élévation des transaminases hépatiques et
avait été résolue malgré la poursuite du traitement par fostemsavir.

Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage de fostemsavir. En cas de surdose, il est
recommandé de surveiller le patient pour détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et de
lui administrer un traitement symptomatique approprié. Une prise en charge symptomatique doit être
mise en place selon les besoins, y compris la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de
l'état clinique du patient. Comme le temsavir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.
Une prise en charge complémentaire selon la manifestation clinique ou telle que recommandée par le
centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible.


5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC :
J05AX29.
Mécanisme d'action
Le fostemsavir est une prodrogue sans activité antivirale significative, qui est hydrolysé en une forme
active, le temsavir, lors du clivage d'un groupe phosphonooxyméthyl in vivo (voir rubrique 5.2). Le
temsavir se lie directement à la sous-unité gp120 dans la glycoprotéine d'enveloppe gp160 du VIH-1 et
inhibe de façon sélective l'interaction entre le virus et les récepteurs cellulaires CD4, empêchant ainsi
l'entrée du virus dans les cellules hôtes et leur infection.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale en cultures cellulaires
Le temsavir a montré une activité variable selon le sous-type de VIH-1. Les CI50 du temsavir variaient
les PBMC. Le temsavir n'était pas actif contre le VIH-2. En raison des hautes fréquences de
polymorphisme S375H (98%) et S375M/M426L/M434I (100%), le temsavir n'est pas actif contre les
virus du groupe O et du groupe N (voir rubrique 4.4).
Sur un panel de 1337 isolats cliniques évaluées avec le test PhenoSense Entry, la valeur moyenne de la
CI50 était de 1,73 nM (plage de 0,018 à > 5000 nM). Les isolats testés comprenaient le sous-type B (n =
881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) et CRF01_AE (n =
5). En général, le sous-type CRF01_AE était associé à des CI50 plus élevées (5/5 isolats avec des valeurs
de CI50 de temsavir > 100 nM). CRF01_AE est considéré comme naturellement résistant au temsavir
sur la base des données disponibles, en raison de la présence de polymorphismes aux positions S375H
et M475I (voir ci-dessous).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Lors des tests in vitro avec le temsavir, aucun antagonisme n'a été vu avec : abacavir, didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir disoproxil, zidovudine, éfavirenz, névirapine,
atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, enfuvirtide, maraviroc, ibalizumab, delavirdine,
rilpivirine, darunavir, dolutégravir ou raltégravir. En outre, les antiviraux sans activité anti-VIH
inhérente (entécavir, ribavirine) n'ont pas d'effet manifeste sur l'activité du temsavir.
Résistance in vitro
Le passage en série de souches de laboratoire LAI, NL4-3 ou Bal, à des concentrations croissantes de
temsavir (TMR) pendant 14 à 49 jours a entraîné des substitutions de la gp120 en position L116, A204,
M426, M434 et M475. Les phénotypes de virus LAI recombinants contenant des substitutions
sélectionnées par le TMR ont été étudiés. De plus, les phénotypes de virus présentant des substitutions
à la position S375 qui ont été identifiés dans les échantillons avant traitement lors des études cliniques
sur le fostemsavir ont été évalués. Les phénotypes de ceux qui ont été jugés cliniquement pertinents sont
présentés dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).

Tableau 3 : Phénotypes de virus recombinants de LAI contenant des substitutions gp120
cliniquement pertinentes
Substitutions
Fold change par rapport au
Fréquence dans la base de données
type sauvage EC50
LANL 2018
%
Type sauvage
1
-
S375H
48
10,71
S375I
17
1,32
S375M
47
1,17
S375N
1
1,96
S375T
1
8,86
S375V
5,5
-
S375Y
> 10000
0,04
M426L
81
5,33
M426V
3,3
0.31
M434I
11
10,19
M434T
15
0.55
M475I
4,8
8,84
M475L
17
0,09
M475V
9,5
0,12
Remarque : les phénotypes de substitution au niveau de L116 et A204 ont été exclus du tableau car ils
ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.
Le temsavir est resté actif contre des virus indépendants du CD4 provenant de laboratoires.
Résistance croisée
Il n'y a pas eu de preuve de résistance croisée à d'autres antirétroviraux (ARV). Le temsavir a conservé
lamivudine, ténofovir, zidovudine ; aux IP atazanavir et darunavir et à l'enfuvirtide inhibiteur de fusion
gp41.
Certains virus à tropisme CCR5 et résistants au maraviroc ont présenté une sensibilité diminuée au
temsavir. L'ibalizumab, inhibiteur post-attachement dirigé contre les CD4, et le fostemsavir, inhibiteur
pré-attachement dirigé contre la gp120, développent tous deux des mutations de résistance au niveau de
la gp120. Dans les isolats cliniques, cinq des sept virus résistants à l'ibalizumab ont conservé leur
sensibilité au temsavir, tandis que les deux autres virus avaient une sensibilité réduite à la fois au
temsavir (sensibilité réduite de plus de 1400 fois) et à l'ibalizumab.
De plus, le maraviroc, l'ibalizumab et l'enfuvirtide ont conservé une activité contre des mutants dirigés
pour avoir une sensibilité réduite au temsavir, ou contre des enveloppes cliniques avec une sensibilité
réduite au temsavir à l'inclusion et contenant les substitutions S375H, M426L ou M426L plus M475I.
Réponse virologique au Jour 8 par génotype et phénotype dans BRIGHTE
L'effet des polymorphismes associés à la résistance (PAR) à la gp120 sur la réponse à la monothérapie
fonctionnelle au fostemsavir au Jour 8 a été évalué dans l'étude de phase III (BRIGHTE [205888])
menée chez des patients adultes lourdement prétraités. La présence de PAR de la gp120 sur les sites clés
S375, M426, M434 ou M475 a été associée à une diminution plus faible de l'ARN VIH-1 et à moins de
sujets présentant une baisse > 0,5 log10 de l'ARN VIH-1 par rapport aux sujets n'ayant subi aucun
changement sur ces sites (Tableau 4).
Le changement de sensibilité au temsavir (fold change, FC) des isolats des sujets au moment à la
sélection était très variable, allant de 0,06 à 6 651. L'effet de la sélection du phénotype du fostemsavir
sur la réponse d'une diminution > 0,5 log10 au Jour 8 a été évalué dans la population ITT-E (Tableau 5).
Bien qu'il semble y avoir une tendance à la réduction de la réponse clinique à des valeurs de CI50 du
TMR plus élevées, cette variable de base ne permet pas de prédire de manière fiable les résultats
d'efficacité dans la population prévue.

Tableau 4 : Réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par présence de
polymorphismes associés à la résistance à la gp120 (PAR) à l'inclusion ­ Population ITT-E

Cohorte randomisée FTR
600 mg deux fois par jour
(N = 203)
n (%)
Catégorie de réponsea
0.5 log10 Manquantb
> 1.0 log10
> 0.5 to
1.0
n
log10
n
203
93
38
64
8
Séquencés
194


Pas de PAR de la gp120
(aux positions
106
54 (51)
25 (24)
24 (23)
3 (3)
prédéfinies)
PAR de la gp120
prédéfinies
(S375H/I/M/N/T, M426L,
88
36 (41)
12 (14)
37 (42)
3 (3)
M434I, M475I)
S375


S375H/I/M/N/T
64
29 (45)
9 (14)
23 (36)
3 (5)
S375H
1
0
0
1 (100)
0
S375M
5
1 (20)
0
4 (80)
0
S375N
22
10 (45)
3 (14)
8 (36)
1 (5)
M426L
22
7 (32)
3 (14)
12 (55)
0
M434I
9
5 (56)
0
4 (44)
0
M475I
1
0
0
1 (100)
0
1 PAR de la gp120
80
31 (39)
12 (15)
34 (43)
3 (4)
Cohorte randomisée FTR
600 mg deux fois par jour
(N = 203)
n (%)
Catégorie de réponsea
0.5 log10 Manquantb
> 1.0 log10
> 0.5 to
1.0
n
log10
2 PAR de la gp120
8
5 (63)
0
3 (38)
0
a. Variation de l'ARN VIH-1 (log10 c/mL) du Jour 1 au Jour 8, n (%)
b. Sujets dont la catégorie de réponse virologique du Jour 8 est inestimable en raison de l'absence
de l'ARN VIH-1 du Jour 1 ou du Jour 8, n (%)
Remarque : le S375Y n'a pas été inclus dans la liste des substitutions prédéfinies pour l'analyse dans
l'étude de phase III, bien qu'il ait été identifié par la suite comme un nouveau polymorphisme et
qu'il ait été démontré qu'il diminue substantiellement la sensibilité au TMR dans une enveloppe de
virus LAI in vitro.
PAR = polymorphismes associés à la résistance

Tableau 5 : Catégorie de réponse virologique au Jour 8 (cohorte randomisée) par phénotype à
l'inclusion - Population ITT-E
Catégorie du FC de la CI50 du Temsavir à
Réponse virologique au Jour 8
l'inclusion
(diminution > 0,5 log10 en ARN VIH-1 du
Jour 1 au Jour 8)
n = 203
FC CI50 non rapportée
5/9 (56%)
0-3
96/138 (70%)
>3-10
11/13 (85%)
>10-200
12/23 (52%)
>200
7/20 (35%)

Activité antivirale contre le sous-type AE
Dans le groupe M du VIH-1, le temsavir a montré une activité antivirale considérablement réduite contre
les isolats de sous-type AE. Rukobia n'est pas recommandé pour traiter les infections dues aux souches
CRF01_AE du VIH-1 du groupe M. Le génotypage des virus de sous-type AE a permis d'identifier des
polymorphismes d'acides aminés aux positions S375H et M475I dans la gp120, qui ont été associés à
une sensibilité réduite au fostemsavir. Le sous-type AE est un sous-type prédominant en Asie du Sud-
Est, mais qui n'est pas trouvé fréquemment ailleurs.
Deux sujets de la cohorte randomisée avaient le virus de sous-type AE au moment de la sélection. Un
sujet (variation de l'EC50 > 4 747 fois et substitutions de la gp120 en S375H et M475I à l'inclusion) n'a
pas répondu au fostemsavir au Jour 8. Le deuxième sujet (variation de l'EC50 298 fois et substitution par
la gp120 au niveau de S375N à l'inclusion) a reçu un placebo pendant la monothérapie fonctionnelle.
Les deux sujets avaient un ARN VIH < 40 copies/mL à la Semaine 96 tout en recevant le fostemsavir
plus un TFO qui comprenait le dolutégravir.
Emergence de Résistance in vivo
Le pourcentage de sujets ayant connu un échec virologique au cours de l'analyse de la Semaine 96 était
de 25% (69/272) dans la cohorte randomisée (Tableau 6). Dans l'ensemble, 50% (26/52) des virus des
patients évaluables en échec virologique dans la cohorte randomisée présentaient des substitutions
génotypiques émergentes de la gp120 sur 4 sites clés (S375, M426, M434, et M475).
La variation médiane (FC) de la EC50 du temsavir en cas d'échec, dans les isolats des patients randomisés
évaluables présentant des substitutions émergentes de la gp120 aux positions 375, 426, 434 ou 475 (n =
26), était de 1 755, alors qu'elle était de 3dans des isolats ne présentant pas de substitutions émergentes
de la gp120 à ces positions (n = 26).
De ces 25 sujets évaluables dans la cohorte randomisée avec un échec virologique et des substitutions
(22/25) avaient un fold change (FC) ratio de la CI50 du temsavir > 3 (le ratio FC est le FC de la CI50 du
temsavir sous traitement par rapport à l'inclusion).
Au total, 21/69 (30%) des isolats de virus des patients en échec virologique dans la cohorte randomisée
avaient des résistances génotypiques ou phénotypiques à au moins un médicament du TFO à la sélection.
Dans 48% (31/64) des échecs virologiques ayant des données post-inclusion, les isolats du virus avaient
une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.
Dans la cohorte non-randomisée, des échecs virologiques ont été observés dans 51% (50/99) des cas
jusqu'à la Semaine 96 (Tableau 6). Alors que la proportion de virus présentant des substitutions de la
gp120 associées à une résistance était similaire à la sélection entre les patients des cohortes randomisée
et non-randomisée, la proportion d'isolats de virus présentant des substitutions émergentes de la gp120
associées à la résistance au moment de l'échec était plus élevée chez les patients non-randomisés (75%
contre 50%). La variation médiane (FC) de la CE50 du temsavir au moment de l'échec dans les isolats
de sujets évaluables non-randomisés avec des substitutions émergentes aux positions 375, 426, 434 ou
475 (n = 33) était de 4 216 contre un FC de 402 pour les isolats sans substitutions à ces positions (n =
11).
Sur les 32 échecs virologiques évaluables dans la cohorte non-randomisée avec les substitutions
émergentes S375N et M426L et (moins fréquemment) S375H/M, M434I et M475I, 91% (29/32)
présentaient un FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois.
Dans l'ensemble, 45/50 (90 %) des virus des patients présentant un échec virologique dans la cohorte
non-randomisée présentaient une résistance génotypique ou phénotypique à au moins un médicament
du TFO à la sélection. Dans 55 % (27/49) des échecs virologiques avec données post-inclusion, les
isolats de virus présentaient une résistance émergente à au moins un médicament du TFO.

Cohorte randomisée
Cohorte non-
Total
randomisée
Total
Nombre d'échecs virologiques
69/272 (25%)
50/99 (51%)
Échecs virologiques avec les données gp120
68/272 (25%)
48/99 (48%)
disponibles à l'inclusion
À l'inclusion PAR RE
42/68 (62%)
26/48 (54%)
Échecs virologiques avec les données gp120
52
44
post-inclusion
Avec toute émergence SAR REa
26/52 (50%)
33/44 (75%)
Avec émergence SAR REb
25/52 (48%)
32/44 (73%)
S375H
1/52 (2%)
2/44 (5%)
S375M
1/52 (2%)
3/44 (7%)
S375N
13/52 (25%)
17/44 (39%)
M426L
17/52 (33%)
21/44 (48%)
M434I
5/52 (10%)
4/44 (9%)
M475I
6/52 (12%)
5/44 (11%)
Avec SAR RE et avec un FC ratio de la CI50 du 22/52 (42%)
29/44 (66%)
temsavir > 3b,c
Sans SAR RE et avec un FC ratio de la CI50 du
3/52 (6%)
2/44 (5%)
temsavir > 3c
PAR RE = Polymorphismes associés à la résistance de l'enveloppe ; SAR RE = Substitutions associées
à la résistance de l'enveloppe.
a. Substitutions aux positions : S375, M426, M434, M475.
b. Substitutions : S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c. FC ratio de la CI50 du temsavir > 3 fois est en dehors de la variabilité habituelle observée dans le
test PhenoSense Entry.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude de QT dédiée, randomisée, contrôlée par placebo et traitement actif, menée en double
aveugle avec cross over, 60 sujets sains ont reçu un placebo par voie orale, 1 200 mg de fostemsavir une
fois par jour, 2 400 mg de fostemsavir deux fois par jour et 400 mg de moxifloxacine (contrôle actif) en
séquence aléatoire. Le fostemsavir administré à raison de 1 200 mg une fois par jour, n'a pas eu d'effet
clinique significatif sur l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale de QTc ajustée en fonction
du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par rapport à
l'inclusion, corrigée selon la méthode Fridericia (QTcF), était de 4,3 (6,3) millisecondes (sous le seuil
d'intérêt clinique de 10 millisecondes). Toutefois, le fostemsavir administré à raison de 2 400 mg deux
fois par jour (à une Cmax environ 4,2 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours était associé à un
allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc car la variation moyenne maximale ajustée en
fonction du temps (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% bilatérale) et du placebo par
rapport à l'inclusion de l'intervalle QTcF était de 11,2 (13,3) millisecondes. L'administration de 600
mg de fostemsavir deux fois par jour a entraîné à l'état d'équilibre une Cmax moyenne de temsavir
approximativement divisée par 4,2 par rapport à la concentration de temsavir faisant théoriquement
augmenter l'intervalle QTcF de 10 millisecondes (voir rubrique 4.4).
Efficacité clinique
L'efficacité du fostemsavir chez des patients adultes infectés par le VIH lourdement prétraités repose
sur les données d'une étude internationale de phase III, partiellement randomisée, en double aveugle,
contrôlée par placebo (BRIGHTE [205888]), menée chez 371 patients infectés par le VIH-1, lourdement
prétraités et présentant une résistance à plusieurs classes d'antirétroviraux. Tous les patients devaient
avoir une charge virale supérieure ou égale à 400 copies/mL et 2 classes d'antirétroviraux (ARV)
restant à l'inclusion du fait d'une résistance, intolérance, contre-indication ou autres problèmes de
Lors de la sélection, les patients de la cohorte randomisée avaient un, ou au maximum deux,
médicaments ARV pleinement actifs et disponibles qui étaient associés dans le cadre d'un traitement de
fond efficace. 272 patients ont reçu soit le fostemsavir en aveugle, à raison de 600 mg deux fois par jour
(n = 203), soit un placebo (n = 69), en plus de leur traitement en cours sans effet, pendant 8 jours de
monothérapie fonctionnelle. Au-delà du Jour 8, les patients de la cohorte randomisé recevaient en ouvert
600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un traitement de fond optimisé (TFO). La cohorte
randomisée fournit les preuves principales de l'efficacité de fostemsavir.
Dans la cohorte non-randomisée, 99 patients sans ARV pleinement actif approuvé lors de la sélection
ont reçu en ouvert 600 mg de fostemsavir deux fois par jour associé à un TFO à partir du Jour 1.
L'utilisation de médicaments expérimentaux dans le TFO était autorisée.

Tableau 7 : Résumé des caractéristiques démographiques et de base dans l'essai BRIGHTE-
Population
ITT-E
Cohorte Randomisée
Cohorte Non-
FTR
Randomisée

600 mg
FTR 600 mg
TOTAL
Placeboa
deux fois
Total
deux fois par
(N = 371)
(N = 69)
par jour
(N = 272)
jour
(N = 203)
(N = 99)
Sexe, n (%)
Homme
57 (83)
143 (70)
200 (74)
89 (90)
289 (78)
Age (ansb)
Médiane
45,0
48,0
48,0
50,0
49,0
65, n (%)
1(1)
9(4)
10(4)
2(2)
12(3)
Origine ethnique, n (%)
Blanc
48 (70)
137 (67)
185 (68)
74 (75)
259 (70)
ARN VIH-1 (log10 c/mL) à l'inclusion
Médian
4,6
4,7
4,7
4,3
4,6
CD4+ (cel ules/mm3) à l'inclusion
Médian
100,0
99,0
99,5
41,0
80,0
CD4+ (cel ules/mm3), n (%) à l'inclusion
< 20
17 (25)
55 (27)
72 (26)
40 (40)
112 (30)
< 200
49(71)
150(73)
199(72)
79(79)
278(75)
Antécédents de SIDA, n (%)c
Oui
61 (88)
170 (84)
231 (85)
89 (90)
320 (86)
Nombre d'années de traitement pour l'infection par le VIH, n (%)
> 15
40(58)
142(69)
182(67)
80(81)
262(70)
Nombre de traitements ARV antérieurs (y compris le traitement actuel en échec) n (%)
5 or more
57 (83)
169 (83)
226 (83)
90 (91)
316 (85)
Nombre d'agents pleinement actifs dans leur TFO initial, n (%)
0
1(1)
15(7)
16(6)
80(81)
96(26)
1
34(49)
108(53)
142(52)
19(19)d
161(43)
2
34(49)
80(39)
114(42)
0
114(31)
Nombre ayant des antécédents de co-infection par l'hépatite B et/ou C
n (%)
6(9)
15(7)
21(8)
8(9)
29(8)
a. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu 600 mg de fostemsavir deux fois par jour pendant la phase
ouverte.
b. L'âge est imputé lorsque la date de naissance complète n'est pas fournie.
c. Antécédents de SIDA = Oui si un sujet a un taux de CD4+ au Nadir < 200 cellules/mm3, ou si la réponse à la
question "Le sujet a-t-il le SIDA ?" sur les antécédents médicaux sur le CRF est Oui.
d. N = 15 (15%) ont reçu de l'ibalizumab, qui était un agent expérimental au début de l'étude BRIGHTE
L'analyse du critère d'évaluation principal, reposant sur la diminution moyenne ajustée du taux d'ARN
par rapport au placebo (diminution de 0,79 vs. 0,17 log10 respectivement ; p < 0,0001, population en
intention de traiter exposée [ITT-E]) (Tableau 8).
Tableau 8 : Variation du taux plasmatique d'ARN VIH-1 en log10 (copies/mL) entre le Jour 1 et
le Jour 8 (cohorte randomisée) dans l'étude BRIGHTE, population ITT-E
Traitement randomisé
n
Moyenne ajustéea
Différenceb
Valeur pc
(IC à 95%)
(IC à 95%)
Placebo
69
-0,166
-
-
(-0,326 ; -0,007)
Fostemsavir 600 mg deux 201d
-0,791
-0,625
< 0,0001
fois par jour
(-0,885 ; -0,698)
(-0,810 ; 0,441)
a. Moyenne ajustée en fonction du taux d'ARN VIH-1 en log10 au Jour 1.
b. Dif érence : Fostemsavir ­ Placebo.
c. Valeur moyenne de variation de la charge virale par rapport à l'inclusion (fostemsavir = placebo).
Remarque : valeur p d'après le test d'égalité de variances de Levene 0,2082.
d. Deux patients (tous deux dans le bras fostemsavir) dont les taux d'ARN VIH-1 au Jour 1 manquaient n'ont pas été
inclus dans l'analyse.
Au Jour 8, 65% (131/203) et 46% (93/203) des patients du groupe fostemsavir présentaient une
diminution de leur charge virale par rapport à l'inclusion > 0,5 log10 c/mL et > 1 log10 c/mL,
respectivement, par rapport à 19% (13/69) et 10% (7/69) des patients, respectivement, dans le groupe
traité par placebo.
Selon l'analyse en sous-groupe, les patients de la cohorte randomisée traités par fostemsavir et qui
avaient un taux d'ARN VIH-1 > 1 000 c/mL à l'inclusion ont atteint une diminution médiane de leur
charge virale de 1,02 log10 c/mL au Jour 8, par rapport à 0,00 log10 c/mL chez les patients traités en
aveugle par placebo.
La variation médiane de l'ARN VIH-1 en log10 c/mL entre le Jour 1 et le Jour 8 de la monothérapie
fonctionnelle de FTR était similaire chez les sujets porteurs du virus de sous-type B et de sous-type non
B (F1, BF1 et C). Une réponse médiane réduite a été observée au Jour 8 pour les sous-types A1 (n = 2)
et AE (n = 1), mais la taille de l'échantillon était limitée (Tableau 9).
Tableau 9 : ARN VIH-1 (log10 c/mL) Changement du Jour 1 au Jour 8 par sous-type de VIH à
l'inclusion
Cohorte randomisée FTR 600 mg deux fois par jour (N = 203)

Plasma VIH-1 ARN (log10 copies/mL) Changement du Jour 1 au Jour 8
Sous-type
de VIH à
n
Moyenne
SD
Médiane
Q1
Q3
Min.
Max.
l'inclusion
n
199a
-0,815
0,7164
-0,877
-1,324
-0,317
-2,70
1,25
B
159a
-0,836
0,7173
-0,923
-1,360
-0,321
-2,70
1,25
F1
14
-0,770
0,6478
-0,760
-1,287
-0,417
-1,61
0,28
BF1
10
-0,780
0,5515
-0,873
-1,074
-0,284
-1,75
-0,01
C
6
-0,888
0,6861
-0,823
-1,155
-0,558
-2,02
0,05
A1
2
-0,095
0,3155
-0,095
-0,318
0,128
-0,32
0,13
AE
1
0,473
0,473
0,473
0,473
0,47
0,47
Autreb
7
-0,787
1,0674
-1,082
-1,529
-0,034
-2,11
1,16
Note : La monothérapie FTR fait référence à une monothérapie fonctionnelle où le FTR est administré en plus du
traitement ARV en échec.
d. Nombre de patients pour lesquels les données du Jour 1 et du Jour 8 sont disponibles
e. 'Autre' inclut (n) : Non analysable/Non déclaré (1), G (2) ; Virus recombinants/Mélanges (4).
Les résultats virologiques de l'analyse snapshot de la population ITT-E à 24, 48 et 96 semaines sont
présentés dans les Tableaux 10 et 11 pour les cohortes randomisée et non-randomisée, respectivement.
avec le fostemsavir (600 mg deux fois par jour) + traitement de fond optimisé (cohorte
randomisée) dans l'étude BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)

Fostemsavir 600 mg deux fois par jour
Semaine 24
Semaine 48
Semaine 96
(N = 272)
(N = 272)
(N = 272)
ARN VIH-1 < 40 copies/mL
53%
54%
60%
ARN VIH-1 40 copies/mL
40%
38%
30%
Données disponibles dans la fenêtre de
32%
26%
12%
l'étude, charge virale non < 40
copies/mL
Arrêt pour inefficacité
< 1%
2%
4%
Arrêt pour autres raisons
1%
3%
6%
Changement de traitement ARV
6%
7%
8%
Absence de donnée virologique
7%
8%
10%
Raisons


Arrêt pour effet indésirable ou décès
4%
5%
6%
Arrêt pour autres raisons
2%
3%
3%
Données manquantes dans la fenêtre
1%
< 1%
2%
mais patients inclus dans l'étude
ARN VIH-1 < 40 copies/mL par covariables d'inclusion n/N (%)
Charge virale à l'inclusion (copies/mL)

< 100 000
116 / 192 (60%) 118 / 192 (61%) 124 / 192 (65%)
100 000
28 / 80 (35%)
28 / 80 (35%)
39 / 80 (49%)
CD4+ à l'inclusion (cel ules/mm3)



< 20
23 / 72 (32%)
25 / 72 (35%)
33 / 72 (46%)
20 à < 50
12 / 25 (48%)
12 / 25 (48%)
14 / 25 (56%)
50 à < 200
59 / 102 (58%)
59 / 102 (58%) 62 / 102 (61%)
200
50 / 73 (68%)
50 / 73 (68%)
54 / 73 (74%)
Nombre de classes d'antirétroviraux



(ARV) pleinement actifs et disponibles
dans le TFO initial
0*
5 / 16 (31%)
5 / 16 (31%)
3 / 16 (19%)
1
80 / 142 (56%)
82 / 142 (58%) 92 / 142 (65%)
2
59 / 114 (52%)
59 / 114 (52%) 68 / 114 (60%)
Réponse du DTG en tant que composante du TFO
DTG
129 / 229 (56%)
127 / 229(55%)
146 / 229 (64%)
DTG (une fois par jour)
35 / 58 (60%)
34 / 58 (59%)
40 / 58 (69%)
DTG (deux fois par jour)
94 / 171 (55%)
93 / 171 (54%)
106 / 171 (62%)
Pas de DTG
15 / 43 (35%)
19 / 43 (44%)
17 / 43 (40%)

Réponse du DTG et du DRV en tant que composante du TFO
DTG et DRV
68 / 117 (58%)
60 / 117 (51%) 75 / 117 (64%)
Avec DTG, sans DRV
61 / 112 (54%)
67 / 112 (60%) 71 / 112 (63%)
Sans DTG, avec DRV
5 / 17 (29%)
8 / 17 (47%)
8 / 17 (47%)
Sans DTG, sans DRV
10 / 26 (38%)
11 / 26 (42%)
9 / 26 (35%)
Sexe



Homme
104 / 200 (52%) 102 / 200 (51%) 118 / 200 (59%)
Femme
40 / 72 (56%)
44 / 72 (61%)
45 / 72 (63%)
Origine ethnique

Caucasiens
90 / 185 (49%)
92 / 185 (50%) 103 / 185 (56%)
Noirs ou Afro-Américains/Autres
54 / 87 (62%)
54 / 87 (62%)
60 / 87 (69%)
Âge (ans)

< 50
81 / 162 (50%)
81 / 162 (50%)
96 / 162 (59%)
50
63 / 110 (57%)
65 / 110 (59%) 67 / 110 (61%)
N = nombre de patients dans la cohorte randomisée.
TFO = traitement de fond optimisé. DRV= Darunavir ; DTG = Dolutégravir
avaient au moins un agent ARV actif disponible lors de la sélection mais ne l'utilisaient pas dans le cadre du TFO initial.
Dans la cohorte randomisée, une charge virale < 200 copies d'ARN VIH-1/mL a été atteinte par 68%,
69% et 64% des patients à 24, 48 et 96 semaines respectivement. Lors de ces points d'évaluation, la
proportion de patients dont la charge virale était < 400 copies d'ARN VIH-1/mL était respectivement
de 75%, 70% et 64% (population ITT-E, algorithme Snapshot). Les variations moyennes du taux de
lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion ont continué à augmenter avec le temps (90 cellules/mm3
à 24 semaines, 139 cellules/mm3 à 48 semaines et 205 cellules/mm3 à 96 semaines). D'après une sous-
analyse effectuée dans la cohorte randomisée, les patients ayant les taux les plus faibles de lymphocytes
T CD4+ à l'inclusion (< 20 cellules/mm3) avaient une augmentation semblable du taux de CD4+ au fil
du temps comparé aux patients qui avaient un taux de lymphocytes T CD4+ plus élevé à l'inclusion (>
50, > 100, > 200 cellules/mm3).

Tableau 11 : Résultats virologiques (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) aux semaines 24, 48 et 96 avec
fostemsavir (600 mg deux fois par jour) plus traitement de fond optimisé (cohorte non-
randomisée) dans l'essai BRIGHTE (population ITT-E, algorithme Snapshot)

Fostemsavir 600 mg deux fois par jour
Semaine 24
Semaine 48
Semaine 96
(N = 99)
(N = 99)
(N = 99)
ARN VIH-1 < 40 copies/mL
37%
38%
37%
ARN VIH-1 40 copies/mL
55%
53%
43%
Données disponibles dans la fenêtre de l'étude,
44%
33%
15%
charge virale non < 40 copies/mL
Arrêt pour inefficacité
0%
2%
3%
Arrêt pour autres raisons
2%
3%
6%
Changement de traitement ARV
8%
14%
19%
Absence de donnée virologique
8%
9%
19%
Raisons


Arrêt pour effet indésirable ou décès
4%
7%
14%
Arrêt pour autres raisons
0%
2%
4%
Données manquantes dans la fenêtre mais
4%
0%
1%
patients inclus dans l'étude
Dans la cohorte non-randomisée (sujets n'ayant pas d'ARV pleinement actifs et approuvés disponibles
à la sélection), la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 200 copies/mL était de 42%, 43% et 39%,
et la proportion de sujets ayant un ARN VIH-1 < 400 copies/mL était de 44%, 44% et 40%, aux semaines
24, 48 et 96, respectivement (ITT-E, algorithme Snapshot). Les changements moyens du nombre de
cellules CD4+ par rapport au niveau de référence ont augmenté avec le temps : 41 cellules/mm3 à la
Semaine 24, 64 cellules/mm3 à la Semaine 48 et 119 cellules/mm3 à la Semaine 96.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec fostemsavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l'infection à VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du temsavir après administration de fostemsavir sont semblables
entre les patients sains et les patients infectés par le VIH-1. Chez les patients infectés par le VIH-1, la
variabilité entre patients (% du CV) de la Cmax plasmatique de temsavir et de l'ASC était comprise
entre 20,5 et 63%, et entre 20 et 165% pour la C. La variabilité entre patients de la clairance orale et
population de sujets sains de certaines études de phase I et de patients infectés par le VIH était
respectivement de 43% et 48%.
Absorption
Le fostemsavir est une prodrogue qui est métabolisée en temsavir par la phosphatase alcaline à la surface
luminale de l'intestin grêle ; il est généralement non détectable dans le plasma après une administration
par voie orale. La forme active, le temsavir, est rapidement absorbée, le délai médian de concentrations
plasmatiques maximales (Tmax) étant de 2 heures après l'administration (à jeun). Le temsavir est absorbé
au niveau de l'intestin grêle et du cæcum/côlon ascendant proximal.
Les paramètres pharmacocinétiques après plusieurs administrations orales de 600 mg de fostemsavir
deux fois par jour à des patients adultes infectés par le VIH-1 sont présentés dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Paramètres pharmacocinétiques après plusieurs administrations orales de temsavir
à raison de 600 mg de fostemsavir deux fois par jour
Paramètres pharmacocinétiques
Moyenne géométrique (CV %)a
Cmax (µg/mL)
1,77 (39,9)
ASC (µg*h/mL)
12,90 (46,4)
C12 (µg/mL)
0,478 (81,5)
a. D'après des analyses pharmacocinétiques de population avec ou sans prise alimentaire, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux.
CV = coefficient de variation.
La biodisponibilité absolue du temsavir était de 26,9% après l'administration par voie orale d'une
seule dose de 600 mg de fostemsavir.
Effets des aliments
La biodisponibilité du temsavir (ASC) n'était pas influencée par un repas standard (environ 423 kcal,
36% de lipides) mais augmentait de 81% avec un repas riche en lipides (environ 985 kcal, 60% de
lipides) ; elle n'est pas considérée comme cliniquement significative. Indépendamment du contenu
calorique et lipidique, la nourriture n'avait pas d'impact sur la Cmax plasmatique du temsavir.
Distribution
Le temsavir est lié à 88% environ aux protéines plasmatiques humaines d'après des données in vivo.
L'albumine sérique humaine est le principal contributeur à la liaison du temsavir aux protéines
plasmatiques humaines. Le volume de distribution du temsavir à l'état d'équilibre (Vee) après une
administration par voie intraveineuse est estimé à 29,5 l. Le rapport sang/plasma de la Cmax totale
radiomarquée au carbone était d'environ 0,74, ce qui indique une association minimale du temsavir ou
de ses métabolites avec les globules rouges. La fraction libre de temsavir dans le plasma était d'environ
12 à 18% chez les sujets sains, de 23% chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère,
de 19% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et de 12% chez les patients infectés
par le VIH-1.
Biotransformation
In vivo, le temsavir est principalement métabolisé par l'hydrolyse des estérases (36,1% de la dose
administrée) et accessoirement par des voies oxydatives induites par le CYP3A4 (21,2% de la dose
administrée). Les autres métabolites non induits par le CYP3A4 représentent 7,2% de la dose
administrée. La glucuronidation est une voie métabolique mineure (< 1% de la dose administrée).
Le temsavir est très largement métabolisé, ce qui explique que l'on retrouve seulement 3% de la dose
administrée dans l'urine et les selles humaines. Le temsavir est biotransformé en deux métabolites
désalkylation).
Interactions
Des interactions significatives ne sont pas attendues lorsque le fostemsavir est co-administré avec des
substrats de CYP, des uridine diphosphate glucuronosyl transférases (UGT), de la P-gp, de la protéine
de multirésistance aux médicaments (MRP)2, de la pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP), du
polypeptide de co-transport du taurocholate de sodium (NTCP), de l'OAT1, de l'OAT3, des transporteurs
de cations organiques (OCT)1 et de l'OCT2, selon les données in vitro et les données cliniques sur les
interactions médicamenteuses. D'après les données in vitro, le temsavir et ses deux métabolites (BMS-
646915 et BMS-930644) ont inhibé la protéine d'extrusion multidrogue et de toxine (MATE)1/2K.
Cependant, cette interaction ne devrait pas avoir de signification clinique.
Élimination
La demi-vie terminale du temsavir est d'environ 11 heures. La clairance plasmatique du temsavir après
administration par voie intraveineuse était de 17,9 l/h et la clairance apparente (CL/F) après
administration orale était de 66,4 l/h. Après l'administration orale d'une seule dose de 300 mg de
fostemsavir marqué au carbone 14 (14C) dans le cadre d'une étude humaine de bilan de masse, on
retrouvait 51% et 33% de la radioactivité respectivement dans l'urine et les selles. D'après le recueil
limité de la bile dans cette étude (3 à 8 heures après l'administration), la clairance biliaire représentait
5% de la dose radioactive, ce qui peut signifier qu'une fraction de l'excrétion fécale provient de
l'excrétion biliaire.
Linéarité/non-linéarité
Après une administration unique et répétée de comprimés LP de fostemsavir, l'augmentation de
l'exposition plasmatique au temsavir (Cmax et ASC) était proportionnelle à la dose ou légèrement au-
delà, chez les sujets infectés par le VIH-1.
Populations particulières

Population pédiatrique
La pharmacocinétique du temsavir n'a pas été évaluée chez les enfants et adolescents de moins de 18
ans.
Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique de population du temsavir effectuée à partir des données concernant des
adultes infectés par le VIH-1 a montré que l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur
l'exposition au temsavir.
Les données pharmacocinétiques du temsavir chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées. Chez les
patients âgés, le risque d'allongement de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse peut être plus grand
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition au temsavir après une seule dose de 600 mg de
fostemsavir a été évalué dans le cadre d'une étude menée en ouvert chez 30 patients adultes ayant une
fonction rénale normale, ou une atteinte légère, modérée ou sévère de la fonction rénale, ou encore en
insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) sous hémodialyse (n = 6 par groupe). Selon le débit de
filtration glomérulaire estimé (DFGe), définit ainsi : 60 DFGe 89 (IR légère), 30 DFGe < 60 (IR
modérée), DFGe < 30 (IR sévère et IRCT avec hémodialyse) mL/min/1,73 m2, l'atteinte de la fonction
rénale n'a eu aucun effet clinique significatif sur les paramètres pharmacocinétiques d'exposition (Cmax
et ASC) du temsavir (total et non lié). La moyenne de la fraction non liée du TMR pour le groupe
d'insuffisance rénale sévère était environ 58% plus élevée que celle dans le groupe de patients avec une
fonction rénale normale. Pour les groupes de patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée et
(fraction non liée) dans le plasma 15%, et 30% pour l'ASC La Cmax (liée et non liée) était inférieure
au seuil de Cmax augmenté d'environ 4,2 fois (7500 ng/mL) établi sur la base de l'exposition-réponse au
temsavir. Le temsavir n'était pas éliminé rapidement par l'hémodialyse ; une séance d'hémodialyse de
4 heures éliminait environ 12,3% de la dose administrée. L'hémodialyse débutée 4 heures après
l'administration du temsavir était associée à une augmentation moyenne de 46% de la Cmax plasmatique
totale du temsavir et à une diminution moyenne de 11% de l'ASC par rapport à la pharmacocinétique
hors hémodialyse.
Insuffisance hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition au temsavir après une seule dose de 600 mg de
fostemsavir a été évalué dans le cadre d'une étude menée en ouvert chez 30 patients adultes présentant
une fonction hépatique normale (n = 12) ou une insuffisance hépatique légère (score Child-Pugh A, n =
6), modérée (score Child-Pugh B, n = 6) ou sévère (score Child-Pugh C, n = 6). Chez des patients
présentant une insuffisance hépatique légère à sévère, l'exposition à la Cmax totale et non liée et l'ASC
étaient multipliées de 1,2 à 2,2 fois. Toutefois, les limites supérieures de l'IC à 90% bilatéral pour
l'impact de l'insuffisance hépatique sur la Cmax plasmatique du temsavir total et non lié sont inférieures
au seuil de Cmax augmenté d'environ 4,2 fois (7500 ng/mL) établi sur la base de l'exposition-réponse au
temsavir (voir rubrique 5.1 ­ Effets sur l'électrocardiogramme).
Sexe
Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont indiqué aucun effet cliniquement significatif du
sexe sur l'exposition au temsavir. Sur les 764 sujets inclus dans l'analyse, 216 (28%) étaient des femmes.
Origine ethnique
Des analyses pharmacocinétiques de population n'ont indiqué aucun effet cliniquement significatif de
l'ethnie sur l'exposition au temsavir.
5.3 Données de sécurité préclinique
Carcinogénicité et mutagénicité
Ni le fostemsavir, ni le temsavir n'ont eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro
effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo
du micronoyau chez des rongeurs. Le fostemsavir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études menées
à long terme chez la souris et le rat après gavage oral jusqu'à 26 et 100 semaines respectivement.
Études de toxicité reproductive
Chez les rats, la fertilité masculine n'a pas été affectée à des expositions au TMR jusqu'à 125 fois la dose
recommandée chez l'être humain (DRH), malgré la toxicité testiculaire et épididymaire. La fertilité
féminine et le début de la grossesse n'ont pas non plus été affectés par des expositions jusqu'à 186 fois
plus élevées que l'exposition humaine à la DRH. Bien que l'exposition embryo-foetale ait été démontrée
dans une étude de distribution séparée chez des rates gravides avec administration orale de 14C-FTR,
aucun effet sur le développement embryo-foetal n'a été noté chez cette espèce à des expositions jusqu'à
200 fois l'exposition humaine à la DRH. Chez les lapins, le développement embryo-foetal n'a pas non
plus été affecté à des expositions jusqu'à 30 fois plus élevées que l'exposition humaine à la DRH. Le
développement prénatal et postnatal, y compris l'atteinte de la puberté et la mémoire d'apprentissage
chez la progéniture, n'a pas été influencé chez les rats à des expositions jusqu'à 50 fois supérieures à
l'exposition humaine à la DRH. À des expositions maternelles qui sont jusqu'à 130 fois plus élevées que
l'ASC humaine au niveau de la DRH, une réduction de la viabilité postnatale, probablement due à une
exposition accrue au TMR pendant la lactation, a été constatée chez la progéniture. Le TMR est présente
dans le lait des rates en lactation et dans le sang des petits des rates exposées pendant la lactation.
Toxicité en administration répétée
(jusqu'à 26 semaines) et chez des chiens (jusqu'à 39 semaines). Des études de télémétrie
cardiovasculaire ont indiqué que le FTR et le TMR prolongeaient tous les deux de façon minimale
l'intervalle QT chez le chien (environ 8 à 18 msec) à des concentrations plasmatiques de TMR > 2x
DRH Cmax. Les principaux résultats étaient une toxicité testiculaire (dégénérescence de l'épithélium
séminifère, diminution de la mobilité des spermatozoïdes et altérations morphologiques spermatiques),
une toxicité rénale (diminution du pH des urines, dilatation des tubules rénaux, augmentation du poids
des reins et du volume urinaire), une toxicité surrénalienne (angiectasie, augmentation de la taille et du
poids des glandes) et une toxicité hépatique (dépôts de pigment biliaire canaliculaire hépatique et dépôts
du pigment lipofuscine dans les cellules de Kupffer). Ces résultats ont été observés chez des rats
uniquement (à des expositions systémiques 30 fois l'exposition clinique humaine de 600 mg deux fois
par jour d'après l'ASC), sauf la toxicité hépatique signalée chez des chiens (à des expositions multiples
3). La majorité de ces effets dépendaient de la durée et étaient réversibles en cas d'arrêt du traitement.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Hydroxypropylcellulose
Hypromellose
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3350
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) blancs, équipés d'une fermeture de sécurité enfant en
polypropylène avec un opercule thermoscellé par induction en polyéthylène. Chaque boîte comprend
un ou trois flacons, contenant chacun 60 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1518/001
EU/1/20/1518/002

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 04 février 2021
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parme, 43056
Italie
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


EMBALLAGE EXTÉRIEUR - ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rukobia 600 mg, comprimé à libération prolongée
fostemsavir

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient du trométhamine de fostemsavir équivalent à 600
mg de fostemsavir.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé à libération prolongée
60 comprimés à libération prolongée
180 (3 flacons de 60) comprimés à libération prolongée

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1518/001
EU/1/20/1518/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
rukobia

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN



ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Rukobia 600 mg, comprimé à libération prolongée
fostemsavir

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé à libération prolongée contient du trométhamine de fostemsavir équivalent à 600
mg de fostemsavir.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 comprimés à libération prolongée

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ViiV Healthcare BV

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1518/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS


















B. NOTICE

Rukobia 600 mg, comprimé à libération prolongée
fostemsavir

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :
1. Qu'est-ce que Rukobia et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rukobia
3. Comment prendre Rukobia
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Rukobia
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rukobia et dans quels cas est-il utilisé
Rukobia contient du fostemsavir et est un médicament contre le VIH (antirétroviral) de la famille des
inhibiteurs de l'attachement (IA). Il agit en s'attachant au virus et en l'empêchant d'entrer dans les
cellules du sang.
Rukobia est utilisé, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (multithérapie), pour
traiter l'infection à VIH chez des adultes ayant des options de traitement limitées (les autres
médicaments antirétroviraux ne sont pas suffisamment efficaces ou ne sont pas adaptés).
Rukobia ne guérit pas l'infection par le VIH ; il diminue la quantité de virus dans votre organisme et la
maintient à un niveau bas. Etant donné que le VIH réduit le nombre de cellules CD4 dans l'organisme,
maintenir le VIH à un faible taux permet d'augmenter le nombre de cellules CD4 dans le sang. Les
cellules CD4 sont un type de globules blancs, importants pour aider votre corps à combattre les
infections.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Rukobia
Ne prenez pas
Rukobia
· si vous êtes
al ergique au fostemsavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
· si vous prenez l'un de ces médicaments :
o
carbamazépine ou
phénytoïne (médicaments utilisés pour traiter l'
épilepsie et prévenir
les crises)
o
mitotane (pour traiter plusieurs types de
cancer)
plantes utilisé contre la
dépression).

Si vous pensez être concerné(e) par l'un de ces médicaments, ne prenez pas Rukobia avant
d'avoir vérifié auprès de votre médecin.

Avertissements et précautions
Problèmes auxquels vous devez faire attention
Certaines personnes prenant des médicaments contre l'infection à VIH peuvent développer d'autres
symptômes qui peuvent être graves. Il s'agit notamment :
· d'infection et d'inflammation
· de douleur dans les articulations, raideur et problèmes osseux
Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et symptômes importants devant vous alerter pendant
votre traitement par Rukobia.
Voir la rubrique 4 de cette notice.
Avant que vous ne preniez Rukobia, votre médecin doit savoir :
· si vous avez ou avez eu un
problème cardiaque, ou si vous constatez des changements
inhabituels de votre rythme cardiaque (par exemple, si votre coeur bat trop vite ou trop lentement).
Rukobia peut modifier votre rythme cardiaque.
· si vous avez ou avez eu une
maladie du foie, y compris une hépatite B ou une hépatite C.

Adressez-vous à votre médecin si cela vous concerne. Vous pourriez être amené à subir des
examens supplémentaires, y compris des analyses de sang, pendant votre traitement.
Vous devrez régulièrement faire des analyses de sang
Tant que vous prendrez Rukobia, votre médecin vous prescrira régulièrement des analyses de sang
afin de mesurer la quantité de VIH dans votre sang et détecter tout effet indésirable. Cette notice
contient des informations plus détaillées concernant ces effets indésirables à la
rubrique 4.
Restez régulièrement en contact avec votre médecin
Rukobia permet de contrôler votre maladie, mais il ne guérit pas l'infection à VIH. Vous devez
continuer à le prendre chaque jour afin d'empêcher l'aggravation de votre maladie. Comme Rukobia
ne guérit pas l'infection à VIH, vous risquez tout de même de développer d'autres infections et
maladies liées à l'infection à VIH.
Restez en contact avec votre médecin et n'arrêtez pas de prendre Rukobia sans l'avis de votre
médecin.
Enfants et adolescents
Rukobia est déconseillé chez les personnes de moins de 18 ans car il n'a pas été étudié dans cette
tranche d'âge.

Autres médicaments et Rukobia
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre
médicament, ou si vous commencez à en prendre de nouveaux.
Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Rukobia.
Ne prenez pas les médicaments suivants avec Rukobia :
·
carbamazépine ou
phénytoïne, utilisés pour traiter l'
épilepsie et prévenir les crises
·
mitotane, pour traiter plusieurs types de
cancer
·
enzalutamide, pour traiter le
cancer de la prostate
· produits contenant du
millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes utilisé
contre la
dépression).
Ce médicament n'est pas recommandé avec Rukobia :
· elbasvir/grazoprévir, pour traiter
l'infection par le virus de l'hépatite C.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous êtes traité par ces médicaments.
Certains médicaments peuvent modifier l'effet de Rukobia
Ou certains médicaments peuvent augmenter la probabilité de survenue de ses effets indésirables.
Rukobia peut modifier le mécanisme d'action de certains autres médicaments.
Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
· amiodarone, disopyramide, ibutilide, procaïnamide, quinidine ou sotalol, médicaments utilisés
pour traiter
des maladies cardiaques
·
statines (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine ou simvastatine), utilisées
pour
abaisser le taux de cholestérol
· éthinylestradiol, utilisé comme
contraceptif
· ténofovir alafénamide, utilisé comme
antiviral.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un de ces médicaments. Votre
médecin décidera éventuellement de modifier votre posologie ou de vous prescrire des analyses
supplémentaires.

Grossesse
Si vous êtes
enceinte, ou
si vous pensez l'être, ou si vous
planifiez une grossesse, ne prenez pas
Rukobia avant d'avoir demandé conseil à votre médecin.
Votre médecin discutera avec vous le
bénéfice et le risque pour votre enfant si vous prenez Rukobia pendant la grossesse.
Allaitement
L'allaitement
n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l'infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l'intermédiaire du lait maternel
.
On ne sait pas si les composants de Rukobia peuvent passer dans le lait maternel et être nocifs à votre
enfant. Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez
en discuter avec votre médecin dès que
possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Rukobia peut vous donner des étourdissements et entraîner d'autres effets indésirables vous rendant
moins alerte.
Vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines tant que vous n'êtes pas certain(e) de ne pas
présenter ces symptômes.
3.
Comment prendre Rukobia

Veil ez à toujours prendre Rukobia en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute.
·
La dose habituel e de Rukobia est d'un comprimé de 600 mg deux fois par jour.
·
Rukobia doit être avalé entier, avec une boisson.
Les comprimés ne doivent pas être mâchés,
écrasés ou divisés ; sinon, le médicament risque d'être libéré trop rapidement dans l'organisme.
· Vous pouvez prendre Rukobia
avec ou sans nourriture.
Si vous avez pris trop de comprimés de Rukobia,
adressez-vous à votre médecin ou votre
pharmacien. Si possible, montrez-lui la boîte de Rukobia.


Si vous oubliez de prendre Rukobia
Prenez-le dès que vous y pensez. Cependant, s'il est temps de prendre votre prochaine dose, ne prenez
pas la dose oubliée et continuez selon votre rythme habituel de prise.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
En cas de doute sur ce que vous devez faire,
adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre Rukobia
N'arrêtez pas Rukobia sans avis médical.
Pour contrôler votre infection à VIH et empêcher son aggravation, prenez Rukobia aussi longtemps
que votre médecin vous le conseille. N'interrompez pas votre traitement, sauf si votre médecin vous a
demandé de le faire.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde,
donc il est très important que vous informiez
votre médecin de tout changement de votre état de santé.

Des symptômes d'infection et d'inflammation sont fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne
sur 10).

Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection à VIH (SIDA) est affaibli,
ce qui peut favoriser la survenue d'infections graves (infections opportunistes). Au début du
traitement, le système immunitaire se renforce, ainsi le corps commence à combattre les infections.
Des symptômes d'infection et d'inflammation peuvent survenir, causés par :
· d'anciennes infections cachées qui reviennent alors que le corps lutte contre celles-ci
· l'attaque des tissus sains du corps par le système immunitaire (maladies auto-immunes).
Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du
traitement contre votre infection à VIH.
Ces symptômes peuvent inclure :
· une
faiblesse musculaire et/ou une
douleur musculaire
· des
douleurs articulaires ou
un gonflement articulaire
· une
faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc
· des
palpitations ou des
tremblements
· des impatiences et des mouvements excessifs (hyperactivité).

Si vous présentez des symptômes d'infection
et d'inflammation ou si vous remarquez l'un des
symptômes ci-dessus :
Informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d'autres médicaments pour traiter
l'infection sans avis médical.
Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter
plus de 1 personne sur 10) :
· nausées
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables fréquents (peuvent affecter
jusqu'à 1 personne sur 10) :
· indigestion (dyspepsie)
· manque d'énergie (fatigue)
· perturbation du rythme cardiaque visible à l'ECG (intervalle QT prolongé)
· douleur musculaire (myalgie)
· somnolence
· sensations vertigineuses
· perturbation du goût (dysgueusie)
· flatulences
· difficultés à dormir (insomnie)
· démangeaisons (prurit).
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin.
Certains effets indésirables peuvent être visibles seulement dans les tests sanguins et ne pas apparaître
immédiatement après avoir commencé le traitement de Rukobia.
Effets indésirables fréquents visibles dans les tests sanguins :
· élévation des enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase, signe d'atteinte
musculaire)
· élévation de la créatinine, indicateur du fonctionnement des reins
· élévation des enzymes produites dans le foie (transaminases, signe d'atteinte hépatique).
Autres effets indésirables visibles dans les tests sanguins
D'autres effets indésirables sont survenus chez certaines personnes, mais leur fréquence exacte est
indéterminée :
· élévation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang.

Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux
Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une
maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par
manque d'irrigation sanguine de l'os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les
personnes qui :
· prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps
· prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes
· consomment de l'alcool
· ont un système immunitaire très affaibli
· sont en surpoids.
Les signes évocateurs d'ostéonécrose comprennent :
· une raideur des articulations
· des douleurs dans les articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l'épaule)
Si vous remarquez l'un de ces symptômes :

informez-en votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rukobia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas Rukobia après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention
EXP.
Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Rukobia
- La substance active est le fostemsavir. Chaque comprimé à libération prolongée contient du
trométhamine de fostemsavir équivalent à 600 mg de fostemsavir.
- Les autres composants sont : hydroxypropylcellulose, hypromellose, silice colloïdale anhydre,
stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc,
oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Comment se présente Rukobia et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés de Rukobia sont de couleur beige, ovales, biconvexes et pelliculés, d'environ 19 mm
de long, 10 mm de large et 8 mm d'épaisseur et portent le code « SV 1V7 » sur une face.
Chaque boîte comprend un ou trois flacons, contenant chacun 60 comprimés à libération prolongée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Pays-Bas

Fabricant
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A
Strada Provinciale Asolana, 90
San Polo di Torrile
Parme, 43056
Italie

représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel : + 32 (0)
10 85 65 00
Tel : + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te. : + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel : + 32 (0) 10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline, s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel : + 420 222 001 111
Tel. : + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf : + 45 36 35 91 00
Tel : + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel. : + 49 (0)89 203 0038-10
Tel : + 31 (0)33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel : + 372 8002640
Tlf : + 47 22 70 20 00


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel : + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel : + 34 900 923 501
Tel. : + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél. : + 33 (0)1 39 17 69 69
Tel : + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel : + 385 800787089
Tel: + 40800672524


Irlande
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel : + 353 (0)1 4955000
Tel : + 386 80688869

Ísland
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Sími : +354 535 7000
Tel : + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel : + 39 (0)45 7751600
Puh/Tel : + 358 (0)10 30 30 30
Finland.tuoteinfo@gsk.com


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel : + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija
Royaume-Uni (Irlande du Nord)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel : + 371 80205045
Tel : + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.