Roactemra 20 mg/ml
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de tocilizumab∗.
Chaque flacon contient 80 mg de tocilizumab∗ dans 4 mL (20 mg/mL).
Chaque flacon contient 200 mg de tocilizumab∗ dans 10 mL (20 mg/mL).
Chaque flacon contient 400 mg de tocilizumab∗ dans 20 mL (20 mg/mL).
∗
anticorps monoclonal IgG1 humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine-6 (IL-6) humaine,
produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par technique de l’ADN recombinant.
Excipients à effet notoire :
Chaque flacon de 80 mg contient 0,10 mmol (2,21 mg) de sodium.
Chaque flacon de 200 mg contient 0,20 mmol (4,43 mg) de sodium.
Chaque flacon de 400 mg contient 0,39 mmol (8,85 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente à opalescente, incolore à jaune pâle.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
•
•
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une
réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements
de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-
TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les
adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une
ventilation mécanique.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas
d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
2
RoActemra en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX. RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou lorsque la
poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
RoActemra est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou
menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique
chimérique (CAR-T) chez l’adulte et chez l’enfant âgé de 2 ans et plus.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le
traitement de la PR, de la COVID-19, de l’AJIs, de l’AJIp ou d’un SRC.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Posologie
Patients atteints de PR
La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines.
Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un
poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2)
Des posologies supérieures à 1,2 g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1).
Adaptations posologiques en cas d’anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie
de RoActemra à 4 mg/kg ou interrompre RoActemra jusqu’à la
normalisation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate
aminotransférase (ASAT)
Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction
de l’état clinique
> 3 à 5 x LSN
(confirmée par des
dosages répétés,
voir rubrique 4.4)
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
En cas d’augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par
RoActemra
Arrêter le traitement par RoActemra
> 5 x LSN
3
•
Diminution du nombre de neutrophiles
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L.
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement à la posologie de 4 mg/kg et l’augmenter à 8 mg/kg, si l’état
clinique le permet
< 500
•
Arrêter le traitement par RoActemra
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie de 4 mg/kg et l’augmenter à 8 mg/kg, si l’état
clinique le permet
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Patients atteints de la COVID-19
La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une
corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation
mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes
(voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après
la première dose, une perfusion supplémentaire de RoActemra 8 mg/kg peut être administrée.
L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures.
Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un
poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2).
L'administration de RoActemra n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19
présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques :
Paramètre biologique
Enzyme hépatique
Nombre de neutrophiles
Numération plaquettaire
Valeur
>10 x LSN
< 1000 cellules x 10
6
/L
< 50 000 x cellules /µL
Conduite à tenir
L'administration de RoActemra
n'est pas recommandée.
Syndrome de relargage de cytokines (chez l’adulte et l’enfant)
La posologie recommandée pour le traitement d’un SRC est de 8 mg/kg chez les patients dont le poids
est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. RoActemra est
administré par perfusion intraveineuse d’une durée de 60 minutes et peut être administré seul ou en
association avec des corticoïdes.
4
Si aucune amélioration clinique des signes et des symptômes du SRC n’apparait après la première
administration, il peut être administré jusqu’à 3 doses supplémentaires de RoActemra.
L’administration de 2 doses consécutives doit être espacée d’au moins 8 heures. Il n’est pas
recommandé d’utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d’un
SRC.
Les patients atteints d’un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent
fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous-
jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.
Populations spéciales
Population pédiatrique :
Patients atteints d’AJIs
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines
chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez
les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque
administration. La dose ne sera modifiée qu’en cas de variation significative du poids du patient au
cours du temps.
La tolérance et l’efficacité de RoActemra par voie intraveineuse n’ont pas été établies chez les enfants
âgés de moins de 2 ans.
Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d’AJIs en
cas d’anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous.
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l’administration du tocilizumab interrompue jusqu’à l’évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l’AJIs, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en raison d’une
anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour
chaque patient.
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu’à la normalisation des ALAT/ASAT
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 3 à 5 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
5
•
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'impact d'une réduction de la dose de
tocilizumab chez les patients atteints d'AJIs présentant des anomalies des paramètres biologiques.
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 6 semaines
suivant l’instauration du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps.
Patients atteints d’AJIp
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 4 semaines
chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 10 mg/kg toutes les 4 semaines chez
les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque
administration. La dose ne sera modifiée qu’en cas de variation significative du poids du patient au
cours du temps.
La tolérance et l’efficacité de RoActemra par voie intraveineuse n’ont pas été établies chez les enfants
âgés de moins de 2 ans.
6
Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d’AJIp
en cas d’anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous.
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l’administration du tocilizumab interrompue jusqu’à l’évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en raison d’une
anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour
chaque patient.
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu’à la normalisation des ALAT/ASAT
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 3 à 5 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
•
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
7
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la dose de tocilizumab en raison d’anomalies des paramètres biologiques n’a pas été
étudiée chez les patients atteints d’AJIp.
Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 12 semaines
suivant l’instauration du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère. RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique
RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Méthode d’administration
Après dilution, RoActemra doit être administré par perfusion intraveineuse d’une durée d’une heure
chez les patients atteints de PR, d’AJIs, d’AJIp, d’un SRC et de la COVID-19.
Patients ≥ 30
kg atteints de PR, d’AJIs, d’AJIp, d’un SRC et de la COVID-19
RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 100 mL à l’aide d’une solution de
chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d’asepsie.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Patients < 30 kg atteints d’AJIs, d’AJIp et d’un SRC
RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 50 mL à l’aide d’une solution de chlorure
de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d’asepsie.
8
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
En cas d’apparition de signes et symptômes de réaction liée à la perfusion, ralentir ou arrêter
immédiatement la perfusion et administrer le traitement médicamenteux et/ou les soins de support
appropriés, voir rubrique 4.4.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives, à l’exception de la COVID-19 (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Patients atteints de PR, d’AJIs et d'AJIp
Infections
Des infections graves et parfois d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le traitement par
RoActemra ne doit pas être instauré chez des patients atteints d’infections actives (voir rubrique 4.3).
Si un patient développe une infection grave, l’administration de RoActemra doit être interrompue
jusqu’à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre
toutes les précautions nécessaires avant d’utiliser RoActemra chez des patients présentant des
antécédents d’infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple,
diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et
les symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de
phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes
et symptômes d’une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche
une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants
atteints d’AJIs ou d’AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les
parents/tuteurs des enfants atteints d’AJIs ou d’AJIp, qu’ils doivent contacter immédiatement leur
médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à
une évaluation rapide et à l’administration du traitement approprié.
Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez les patients atteints de PR, d’AJIs et d’AJIp avant de commencer un traitement
par RoActemra. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux
avant l’instauration du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests
dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d’interféron gamma peuvent donner des
faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l’hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d’une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant
ou ayant un antécédent d’hépatite virale ont été exclus.
9
Complications de diverticulite
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment avec RoActemra chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être
utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’ulcération intestinale ou de
diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée,
par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal
avec fièvre doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin d’identifier précocement une
diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions graves d’hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion de
RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement
d’évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité lors des perfusions
précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques.
Un traitement adapté doit pouvoir être mis en œuvre immédiatement, en cas de survenue d’une
réaction anaphylactique au cours du traitement par RoActemra. Si une réaction anaphylactique ou
toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de
RoActemra doit être immédiatement arrêtée et le traitement par RoActemra doit être définitivement
arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu’un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l’état clinique, d’autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, y compris des cas d’insuffisance
hépatique aiguë, d’hépatite et d’ictère, ont été observés avec RoActemra (voir rubrique 4.8). Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement
par RoActemra. Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été
rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des
signes et des symptômes d’atteinte hépatique.
L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp
et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas
recommandé.
Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8
semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour
connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y
compris les règles d’arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas d’augmentations des
ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par RoActemra doit
être interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
10
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L. L’instauration d’un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n’est pas recommandée chez les patients atteints de PR,
AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 10
6
/L ou un nombre de plaquettes
< 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d’infections graves, bien qu’à ce
jour il n’y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d’infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines
après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour
connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de
plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d’AJIs et d’AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors
de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique
4.2.
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n’a pas été observé d’augmentation des indices
d’athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez les patients atteints d’AJIs, d’AJIp et de PR, l’évaluation des paramètres lipidiques doit être
effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être
contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des
dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d’une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d’une affection
maligne.
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n’a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, en particulier les patients atteints d’AJIs et d’AJIp, soient à jour de leurs vaccinations
conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par
RoActemra. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et le début du traitement par
RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments
immunosuppresseurs.
11
Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l’objet d’une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
Association avec les anti-TNF
Il n’y a aucune expérience sur l’utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d’autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR, d’AJIs ou d’AJIp. L’utilisation de RoActemra n’est pas
recommandée avec d’autres agents biologiques.
Sodium
Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1 200 mg. A
prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Les doses inférieures à
1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’elles
sont essentiellement « sans sodium ».
Patients atteints de la COVID-19
•
•
L'efficacité de RoActemra dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne
présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, voir rubrique 5.1.
RoActemra ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas
une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue
dans ce sous-groupe, voir rubrique 5.1.
Infections
Chez les patients atteints de la COVID-19, RoActemra ne doit pas être administré s'ils sont atteints
d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de
prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation de RoActemra chez des patients présentant des antécédents
d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un
diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections.
Hépatotoxicité
Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux
d’ALAT ou d’ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication
reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d’administrer le tocilizumab doit mettre en balance le
bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d’un traitement aigu par le
tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou
ASAT > 10 x LSN, l’administration d’un traitement par RoActemra n’est pas recommandée. Chez les
patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques
standard en vigueur.
Anomalies hématologiques
L’administration du traitement n’est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19
présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 10
9
/L ou un nombre de plaquettes < 50 x 10
3
/µL. La
numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques
cliniques standard en vigueur, voir rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Patients atteints d’AJIs
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d’AJIs. Dans les essais cliniques, le
tocilizumab n’a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
12
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
L’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l’exposition au MTX.
L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab.
L’expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l’IL-6,
qui stimulent l’inflammation chronique. Par conséquent, l’expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme le tocilizumab.
Des études
in vitro
menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidence que l’IL-6
entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
Tocilizumab normalise l’expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l’administration d’une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l’effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t
1/2
),
l’effet du tocilizumab sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l’arrêt du traitement.
4.6
Fécondité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu’à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation du tocilizumab chez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l’animal a mis en évidence une augmentation du risque
d’avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
13
Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L’excrétion du tocilizumab dans le lait n’a
pas été étudié chez l’animal. Une décision concernant la poursuite ou l’interruption de l’allaitement ou
la poursuite ou l’interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice
de l’allaitement pour l’enfant et de l’intérêt de RoActemra pour la mère.
Fécondité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fécondité sous traitement par
tocilizumab.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c’est-à-dire
survenus chez ≥
5 % des patients
traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD pour une PR, une AJIs,
une AJIp et un SRC) ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures,
rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d’hypersensibilité.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (c’est-à-dire
survenus chez ≥
5 % des patients
traités par tocilizumab pour la COVID-19) ont été les suivants : augmentation des transaminases
hépatiques, constipation et infection des voies urinaires.
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base des déclarations spontanées, des cas issus de la littérature et des cas issus
d’études non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par classes de
systèmes d’organes MedDRA. Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet
indésirable sont basées sur la convention suivante
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10) ;
peu fréquent (≥
1/1 000, <
1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Patients atteints de PR
Le profil de tolérance du tocilizumab a été analysé au cours de 4 études contrôlées versus placebo
(études II, III, IV et V), d’une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d’extension (voir
rubrique 5.1).
La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu’à
2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont
reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1 870 patients ont reçu
tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288
patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.
La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de
tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d’extension en
ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au
moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et
1222 pendant 3 ans.
14
Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients atteints de PR traités par
tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD pendant la phase
contrôlée en double-aveugle ou depuis la commercialisation.
Système organe
Classe MedDRA
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
système immunitaire
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du
système nerveux
Affections oculaires
Affections
vasculaires
Troubles
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Affections gastro-
intestinales
Hypothyroïdie
Hypercholestéro-
lémie*
Céphalées,
sensations
vertigineuses
Conjonctivite
Hypertension
Toux, dyspnée
Hypertriglycéri-
démie
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Cellulite,
pneumonie, herpès
labial, zona
Leucopénie,
neutropénie,
hypofibrinogénémi
e
Diverticulite
Très fréquent
Infections des
voies respiratoires
supérieures
Rare
Réaction
anaphylactique
(fatale)
1,2,3
Douleur
abdominale,
ulcération buccale,
gastrite
Stomatite,
ulcère gastrique
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Affections du rein et
des voies urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Rash, prurit,
urticaire
Néphrolithiase
Œdème
périphérique,
réactions
d’hypersensibilité
Lésion
hépatique
d’origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
Syndrome de
Stevens-
Johnson
3
15
Système organe
Classe MedDRA
Investigations
Très fréquent
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
Rare
*Ceci inclut des augmentations observées lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous).
1
Voir rubrique 4.3
2
Voir rubrique 4.4
3
Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d’infections rapportées avec tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d’infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d’infections graves avec tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l’étude en monothérapie, le taux
d’infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans la population exposée à long terme, le taux global d’infections graves (bactériennes, virales et
fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont
certaines d’issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme
pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose,
coccidioidomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-
entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d’infections opportunistes ont été
rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d’évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation Gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous tocilizumab ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
16
Réactions liées à la perfusion
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9 % des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1 % des patients dans le
groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été
principalement des épisodes d’hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d’une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n’ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 8 patients sur 4 009, soit 0,2 %) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu’avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d’hypersensibilité
cliniquement significatives associées à tocilizumab et nécessitant l’interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 56 patients sur 4 009 (soit 1,4 %) traités par tocilizumab au cours des
études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la
deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique
d’évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab, après sa mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6 %) ont développé des anticorps anti-
tocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d’hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 5 d’entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 10
6
/L a été observée chez 3,4 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 10
6
/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 10
6
/L ont été rapportées chez 0,3 % des patients recevant tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport
à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.
17
L’adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 %
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol
total
≥
6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol
≥
4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l’incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Patients atteints de COVID-19
L’évaluation des données de sécurité de RoActemra dans la COVID-19 est basée sur 3 essais
randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (études ML42528, WA42380 et WA42511).
Au total, 974 patients ont reçu RoActemra dans ces études. Le recueil des données de tolérance issues
de RECOVERY est limité et n’est pas présenté ici.
Les effets indésirables suivants, listés par classes de systèmes d’organes MedDRA dans le Tableau 2,
ont été définis à partir des événements survenus chez au moins 3 % des patients traités par RoActemra
et plus fréquemment que chez les patients sous placebo dans la population évaluable pour les données
de sécurité issues des études cliniques ML42528, WA42380 et WA42511 combinées.
18
Tableau 2 : Liste des effets indésirables
1
identifiés dans la population évaluable pour données de
sécurité issues des études cliniques combinées de RoActemra chez des patients atteints de la COVID-
19
2
Classes de systèmes d’organes
Très fréquent
Fréquent
MedDRA
Infections et infestations
Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Affections psychiatriques
Affections vasculaires
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
1
2
Hypokaliémie
Anxiété, insomnie
Hypertension
Constipation, diarrhée, nausées
Transaminases hépatiques
augmentées
Les patients sont comptabilisés une fois dans chaque catégorie quel que soit le nombre d’effets indésirables
Ceci inclut les effets indésirables rapportés dans les études WA42511, WA42380 et ML42528
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans la population évaluable pour les données de sécurité issues des études ML42528, WA42380 et
WA42511 combinées, les taux d’infections/événements infectieux graves étaient équilibrés entre les
patients atteints de la COVID-19 recevant le tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) et le placebo
(32,1 %/22,8 %, n = 483).
Le profil de sécurité observé dans le groupe de patients traités à l’inclusion par des corticoïdes
systémiques était cohérent avec le profil de sécurité du tocilizumab dans la population générale,
présenté dans le Tableau 2. Dans ce sous-groupe, des infections et des infections graves sont
survenues chez respectivement 27,8 % et 18,1 % des patients traités par tocilizumab IV et chez
respectivement 30,5 % et 22,9 % des patients recevant le placebo.
Anomalies des paramètres biologiques
L’incidence des anomalies de paramètres biologiques a généralement été similaire entre les patients
atteints de la COVID-19 ayant reçu une ou deux doses de RoActemra IV et ceux ayant reçu le placebo
dans les essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, à quelques exceptions près.
Les diminutions des nombres de plaquettes et de neutrophiles et les augmentations des ALAT et
ASAT ont été plus fréquentes parmi les patients recevant RoActemra IV versus placebo (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Patients atteints d’AJIp et AJIs
Le profil de tolérance du tocilizumab dans la population pédiatrique est résumé dans les sections AJIp
et AJIs ci-dessous. En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d’AJIp et
d’AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8.
Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’AJIp et d’AJIs traités par tocilizumab sont
listés dans le Tableau 3 et présentés par système organe classe MedDRA. La catégorie de fréquence
correspondante pour chaque effet indésirable répond à la convention suivante
: très fréquent (≥
1/10) ;
fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100).
19
Tableau 3. Liste des effets indésirables survenus dans les essais cliniques chez des patients atteints
d’AJIs et d’AJIp traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX
Système organe
Terme préférentiel
classe MedDRA
Infections et Infestations
Infections des voies
respiratoires
supérieures
Rhinopharyngite
Affections du système nerveux
Céphalées
Affections gastro-intestinales
Nausée
Diarrhée
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Réactions liées à la
perfusion
Investigations
Augmentation des
transaminases
hépatiques
Diminution du
nombre de
neutrophiles
Diminution du
nombre de plaquettes
Augmentation du
cholestérol
Fréquence
Très fréquent
AJIp, AJIs
Fréquent
Peu fréquent
AJIp, AJIs
AJIp
AJIs
AJIp
AJIp, AJIs
AJIp
1
, AJIs
2
AJIp
AJIs
AJIp
AJIs
AJIs
AJIp
AJIp
1. Chez les patients atteints d’AJIp, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants: céphalées,
nausée et hypotension
2. Chez les patients atteints d’AJIs, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants : rash,
urticaire, diarrhée, gêne épigastrique, arthralgie et céphalées
Patients atteints d’AJIp
Le profil de tolérance de RoActemra par voie intraveineuse dans l’AJIp a été étudié chez 188 patients
âgés de 2 à 17 ans. L’exposition totale était de 184,4 patients-années. La fréquence des effets
indésirables rapportés chez les patients atteints d’AJIp est précisée dans le Tableau 3. Le profil d’effets
indésirables chez les patients atteints d’AJIp a été similaire à celui observé chez les patients atteints de
PR et d’AJIs, voir rubrique 4.8. Par rapport à la population adulte PR, les événements suivants,
rhinopharyngite, céphalées, nausée et diminution du nombre de neutrophiles, ont été rapportés plus
fréquemment chez les patients atteints d’AJIp. L’augmentation du cholestérol a été rapportée moins
fréquemment chez les patients atteints d’AJIp que chez les adultes atteints de PR.
Infections
Le taux d’infections dans l’ensemble de la population exposée au tocilizumab a été de 163,7 pour
100 patients-années. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des rhinopharyngites et des
infections des voies respiratoires supérieures. Le taux d’infections graves a été numériquement
supérieur chez les patients ayant un poids < 30 kg traités par tocilizumab 10 mg/kg (12,2 pour 100
patients-années)
comparé à celui observé chez les patients ayant un poids ≥ 30 kg traités par
tocilizumab 8 mg/kg (4,0 pour 100 patients-années). La fréquence des infections ayant conduit à une
interruption de traitement a été également numériquement plus élevée chez les patients ayant un poids
< 30 kg traités par tocilizumab 10 mg/kg (21,4%) comparée à celle observée chez les patients ayant un
poids ≥ 30 kg traités par tocilizumab 8 mg/kg (7,6%).
20
Réactions liées à la perfusion
Chez les patients atteints d’AJIp, les réactions liées à la perfusion sont définies comme l’ensemble des
événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans l’ensemble de la
population exposée au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté des réactions liées à la perfusion
au cours de la perfusion et 38 patients (20, 2%) dans les 24 heures suivant la perfusion. Les
événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion ont été : céphalées, nausées et
hypotension, et ceux observés dans les 24 heures suivant la perfusion ont été : vertige et hypotension.
En général, le type d’effets indésirables observés pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion a
été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR et d’AJIs, voir rubrique 4.8.
Aucune réaction d’hypersensibilité cliniquement significative associée au tocilizumab et nécessitant
l’arrêt du traitement n’a été rapportée.
Immunogénicité
Un patient dans le groupe < 30 kg et traité par 10 mg/kg de tocilizumab a développé des anticorps
anti-tocilizumab positifs, sans présenter de réaction d’hypersensibilité, et est sorti de l’étude.
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 10
6
/L chez 3,7 % des patients exposés au tocilizumab.
Plaquettes
Au cours de la surveillance biologique de routine, une diminution de la numération plaquettaire en
dessous de 50 000/µL sans saignement associé a été observée chez 1 % des patients exposés au
tocilizumab.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x
LSN ont été observées chez respectivement 3,7 % et < 1 % des patients exposés au tocilizumab.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l’étude WA19977 menée avec RoActemra par
voie intraveineuse, 3,4% et 10,4% des patients ont présenté respectivement une élévation du LDL-
cholestérol ≥ 130 mg/dL et du cholestérol total ≥ 200 mg/dL quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Patients atteints d’AJIs
Le profil de tolérance de RoActemra par voie intraveineuse dans l’AJIs a été étudié chez 112 patients
âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle de 12 semaines, 75 patients ont reçu un
traitement par tocilizumab (8 mg/kg ou 12 mg/kg en fonction du poids). Après ces 12 semaines ou lors
du passage à RoActemra des patients du groupe placebo en raison d’une aggravation de leur maladie,
les patients ont été traités dans la phase d’extension en ouvert.
En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d’AJIs a été similaire à celui
observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8. La fréquence des effets indésirables
rapportés chez les patients atteints d’AJIs est précisée dans le Tableau 3. Par rapport à la population
adulte PR, les patients atteints d’AJIs ont présenté une fréquence plus élevée de rhinopharyngite,
diminution du nombre de neutrophiles, augmentation des transaminases hépatiques et diarrhée.
L’augmentation du cholestérol a été rapportée moins fréquemment chez les patients atteints d’AJIs
que chez les adultes atteints de PR.
Infections
Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, le taux global d’infections a été de 344,7 pour
100 patients-années dans le groupe RoActemra par voie intraveineuse et de 287,0 pour 100 patients-
années dans le groupe placebo. Pendant la phase d’extension en ouvert (partie II), le taux global
d’infections est resté similaire, à 306,6 pour 100 patients-années.
21
Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, le taux d’infections graves a été de 11,5 pour 100 patients-
années dans le groupe RoActemra par voie intraveineuse. À un an, pendant la phase d’extension en
ouvert, le taux global d’infections graves est resté stable à 11,3 pour 100 patients-années. Les
infections graves rapportées ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de PR,
auxquelles s’ajoutent la varicelle et l’otite moyenne.
Réactions liées à la perfusion
Les réactions liées à la perfusion sont définies comme l’ensemble des événements survenus pendant
ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 4% des patients
du groupe tocilizumab ont présenté des événements au cours de la perfusion. Un événement (œdème
de Quincke) a été considéré comme grave et engageant le pronostic vital, et le patient a arrêté le
traitement à l’étude.
Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 16 % des patients du groupe tocilizumab et 5,4% des
patients du groupe placebo ont présenté un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le
groupe tocilizumab, les événements observés ont été notamment les suivants : rash, urticaire, diarrhée,
gêne épigastrique, arthralgie et céphalées. L’un de ces événements, l’urticaire, a été considéré comme
grave.
Des réactions d’hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant
l’arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (< 1%) traités par tocilizumab pendant la
phase contrôlée et la phase d’extension en ouvert de l’essai clinique.
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez l’ensemble des 112 patients à
l’inclusion. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont l’un a présenté
une réaction d’hypersensibilité ayant entraîné sa sortie de l’étude. L’incidence de formation
d’anticorps anti-tocilizumab pourrait être sous-estimée, en raison de l’interférence du tocilizumab avec
le dosage des anticorps et de la concentration plus élevée de médicament observée chez l’enfant par
rapport à l’adulte.
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une
diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 10
6
/L chez 7 % des patients du groupe
tocilizumab et aucune diminution dans le groupe placebo.
Pendant la phase d’extension en ouvert, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de
1 000 x 10
6
/L a été observée chez 15 % des patients du groupe tocilizumab.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une
diminution de la numération plaquettaire en dessous de 100 000/µL chez 3 % des patients du groupe
placebo et 1 % du groupe tocilizumab.
Pendant la phase d’extension en ouvert, une diminution de la numération plaquettaire en dessous de
100 000/µL a été mise en évidence chez 3 % des patients du groupe tocilizumab, sans événements
hémorragiques associés.
Augmentation des transaminases hépatiques
Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines, des
augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été observées chez respectivement 5
% et 3 %
des patients du groupe tocilizumab, aucune dans le groupe placebo.
Pendant la phase d’extension en ouvert, des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été
observées chez respectivement 12 % et 4 % des patients du groupe tocilizumab.
22
Immunoglobulines G
Les taux d’IgG diminuent au cours du traitement. Une diminution jusqu’à la limite inférieure de la
normale a été observée chez 15 patients à un moment donné de l’étude.
Paramètres lipidiques
Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines (étude
WA18221), 13,4% et 33,3% des patients ont présenté respectivement une élévation du LDL-
cholestérol ≥ 130 mg/dL et du cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Pendant la phase d’extension en ouvert (étude WA18221), 13,2% et 27,7% des patients ont présenté
respectivement une élévation du LDL-cholestérol
≥ 130 mg/dL et du cholestérol total ≥ 200 mg/dL,
quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
Patients atteints d’un syndrome de relargage de cytokines
La tolérance du tocilizumab dans le SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données
provenant d’essais cliniques dans lesquels 51 patients ont été traités par tocilizumab par voie
intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (12 mg/kg pour les patients de moins de 30 kg) avec ou sans
administration supplémentaire de corticoïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le
pronostic vital induit par un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-
T). Une dose de tocilizumab en médiane a été administrée (intervalle de 1 à 4 doses).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg. Aucune réaction indésirable n’a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu’à 28 mg/kg, bien qu’une neutropénie limitant la dose ait été observée.
Population pédiatrique
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans la population pédiatrique.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d’interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d’action
Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (sIL-6R
et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des
lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse. Le rôle
23
de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les
affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab, une diminution
rapide de la CRP, de la vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A
et du fibrinogène a été observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de
l’inflammation, le traitement par tocilizumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes
en restant dans les valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées
s’expliquent par le fait que tocilizumab diminue les effets induits par l’IL-6 sur la production
d’hepcidine, et augmente ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités par tocilizumab, la
normalisation du taux de CRP a été constatée dès la 2
ème
semaine et maintenue tout au long du
traitement.
Chez les sujets sains ayant reçu du tocilizumab à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg, le
nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu’à leur plus bas niveau entre 3 et 5 jours suivant
l’administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière dose-dépendante.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont montré une évolution similaire du nombre absolu
de neutrophiles après l’administration du tocilizumab (voir rubrique 4.8).
Chez les patients atteints de COVID-19 ayant reçu une dose de tocilizumab 8 mg/kg administrée par
voie intraveineuse, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès le jour 7.
Patients atteints de PR
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d’au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American
College of Rheumatology,
ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l’inclusion.
Dans l’étude I, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l’association d’un placebo et du
MTX. Dans l’étude IV, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
L’étude I a évalué 673 patients n’ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la
randomisation, et n’ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d’effets toxiques
cliniquement importants ou d’une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. Le tocilizumab a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d’une période de huit semaines).
L’étude II, d’une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de tocilizumab. Parmi les patients qui ont terminé l’étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d’entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de tocilizumab au cours de la 2
ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l’amélioration des capacités fonctionnelles.
24
L’étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les
posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L’étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L’étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 4). Dans l’étude I, la supériorité du tocilizumab 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L’effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l’âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l’état de la maladie. Le délai
d’apparition de la réponse a été rapide (dès la 2
ème
semaine) et l’amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d’extension en ouvert I-V.
Chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d’articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d’autre DMARD dans toutes les études.
Les patients des études I à V avaient un score d’activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre
6,5 et 6,8 à l’inclusion. Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la
valeur à l’inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, ont été observées chez les patients traités par
tocilizumab, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement
supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe
contrôle (1 à 12%). Dans l’étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104
semaines, contre 48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59 % contre 50 %, 37 %
contre 27 %, et 18 % contre 11 %) dans le groupe du tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport
au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de
patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement
supérieure (respectivement 31 % contre 16 %) chez les patients recevant le tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
25
Tableau 4. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Étude I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/kg
N=
286
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
70 %***
N=
284
52 %
Étude II
LITHE
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
MTX
MTX
N=
398
56 %***
56 %***
32 %***
36 %***
13 %***
20 %***
N=
393
27 %
25 %
10 %
10 %
2%
4%
Étude III
OPTION
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
205
ACR 20
59 %***
ACR 50
44 %***
ACR 70
22 %***
N=
204
26 %
Étude IV
TOWARD
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
DMARD
DMARD
N=
803
61 %***
N=
413
24 %
Étude V
RADIATE
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
170
50 %***
N=
158
10 %
Sema
ine
44 %**
33 %
11 %
38 %***
9%
29 %***
4%
28 %**
15 %
2%
21 %***
3%
12 %**
1%
- Tocilizumab
- Méthotrexate
-Placebo
- traitement de fond
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec tocilizumab + MTX, 14 % des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d’une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l’étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d’érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par tocilizumab comparé au groupe contrôle (Tableau 5).
Durant la phase d’extension en ouvert de l’étude II, l’inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par tocilizumab + MTX a été maintenue durant la 2
ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp modifié par Genant entre
l’inclusion et la semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le
bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo +
MTX.
Tableau 5. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l’étude II
PBO+ MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Score total de Sharp modifié
par Genant
Score d’érosion
Score de pincement articulaire
PBO
MTX
TCZ
*
**
- Placebo
- Méthotrexate
- Tocilizumab
- p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29 *
0,17 *
0,12 **
26
Après 1 an de traitement avec tocilizumab + MTX, 85% des patients (n=348) n’ont présenté aucune
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp de zéro ou moins, contre 67 % chez les patients sous
placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt-treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n’ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l’état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par tocilizumab ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d’auto-évaluation (questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l’étude II, l’amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu’à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu’à la semaine 104 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec tocilizumab par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2
ème
semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu’à la 24
ème
semaine.
Tocilizumab versus adalimumab en monothérapie
L’étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l’adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d’adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l’activité de la maladie de l’inclusion à la semaine
24, d’une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d’autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 6).
Tableau 6. Résultats d’efficacité pour l’étude VI (WA19924)
ADA + Placebo (IV)
N = 162
TCZ + Placebo (SC)
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal – Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l’inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
95%)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
<0,0001
Critères secondaires – Pourcentage de répondeurs à la Semaine 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
Réponse ACR20, n (%)
Réponse ACR50, n (%)
Réponse ACR70 , n (%)
a
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
29 (17,9)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
53 (32,5)
<0,0001
<0,0001
0,0038
0,0002
0,0023
La
valeur de p est ajustée sur la région et l’ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l’inclusion pour toutes les variables
continues.
b
En cas de
données manquantes,
patients considérés comme
non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test
multiples
27
Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre tocilizumab et adalimumab.
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (tocilizumab 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d’effets indésirables
dans le groupe tocilizumab étaient cohérents avec le profil de tolérance connu du tocilizumab, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras tocilizumab (48%
versus 42%), mais sans différence sur l’incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l’amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
tocilizumab versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe tocilizumab et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe tocilizumab et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d’ALAT de grade CTC 2 ou plus. L’augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l’inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe tocilizumab et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe tocilizumab était cohérente avec le profil de
tolérance connu du tocilizumab et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n’a été
observé (voir Tableau 1).
PR récente, patients naïfs de MTX
L’étude VII (WA19926), d’une durée de 2 ans comportant une analyse primaire programmée à 52
semaines, a évalué 1162 patients adultes naïfs de MTX atteints de PR récente active, modérée à sévère
(durée moyenne de la maladie ≤ 6 mois). Environ
20% des patients avaient reçu un traitement
préalable par DMARDs autre que MTX. Cette étude a évalué l’efficacité du tocilizumab 4 ou 8 mg/kg
IV toutes les 4 semaines en association avec le MTX, du tocilizumab 8 mg/kg IV en monothérapie et
du MTX en monothérapie dans la réduction des signes et symptômes et du taux de progression des
dommages structuraux articulaires pendant 104 semaines. Le critère de jugement principal était la
proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines. Une
proportion significativement supérieure de patients dans les groupes tocilizumab 8mg/kg + MTX et
tocilizumab en monothérapie a répondu à ce critère de jugement principal comparée au MTX seul. Le
groupe tocilizumab 8 mg/kg IV + MTX a également présenté des résultats statistiquement significatifs
pour les principaux critères secondaires. Des réponses numériquement supérieures ont été observées
dans le groupe tocilizumab 8mg/kg en monothérapie sur tous les critères secondaires d’évaluation, y
compris les critères radiographiques, par rapport au groupe MTX seul. Dans cette étude, la rémission
ACR/EULAR (Booléenne et Index) a aussi été analysée comme critères exploratoires prévus dans
l’étude, avec des réponses supérieures observées dans les groupes tocilizumab. Les résultats de l’étude
VII sont présentés dans le tableau 7.
28
Tableau 7. Résultats d’efficacité de l’étude VII (WA19926) chez les patients naïfs de MTX, atteints de
PR récente
TCZ 8 mg/kg +
MTX
N=290
Critère de jugement principal
Rémission DAS28
Semaine 24
n (%)
130 (44,8)***
113 (38,7)***
92 (31,9)
43 (15,0)
TCZ 8 mg/kg +
placebo
N=292
TCZ 4 mg/kg +
MTX
N=288
Placebo +
MTX
N=287
Critères secondaires principaux
Rémission DAS 28
Semaine 52
ACR, n (%)
142 (49,0)***
115 (39,4)
98 (34,0)
56 (19,5)
Semaine 24
ACR20, n (%)
ACR50, n (%)
ACR70, n (%)
216 (74,5)*
165 (56,9)**
112 (38,6)**
195 (67,2)*
162 (55,9)**
125 (43,1)**
205 (70,2)
139 (47,6)
88 (30,1)
184 (63,0)
144 (49,3)
105 (36,0)
212 (73,6)
138 (47,9)
100 (34,7)
181 (62,8)
151 (52,4)
107 (37,2)
187 (65,2)
124 (43,2)
73 (25,4)
164 (57,1)
117 (40,8)
83 (28,9)
Semaine 52
ACR20, n (%)
ACR50, n (%)
ACR70, n (%)
HAQ-DI (
Variation moyenne ajustée par rapport à
l’inclusion
)
Semaine 52
-0,81*
-0,67
-0,75
-0,64
Critères radiographiques (
Variation moyenne par rapport à l’inclusion
)
Semaine 52
mTSS
Score d’érosion
JSN
Non-Progression Radiographique n (%) (
Variation
par rapport à l’inclusion
du mTSS ≤0)
Critères exploratoires
Semaine 24:
Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
Semaine 52:
Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
mTSS : Score total de Sharp modifié
JSN : Score de pincement articulaire
Toutes les comparaisons d’efficacité vs Placebo + MTX,
***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡ p < 0,05 vs. Placebo + MTX, mais le critère était exploratoire (non inclus dans la hiérarchie de test statistique et n’a donc
pas été utilisé pour les tests multiples)
59 (25,7)
‡
83 (36,1)
‡
43 (18,7)
69 (30,0)
48 (21,1)
66 (29,3)
34 (15,5)
49 (22,4)
47 (18,4)
‡
73 (28,5)
‡
38 (14,2)
60 (22,6)
43 (16,7)
‡
58 (22,6)
25 (10,0)
41 (16,4)
0,08***
0,05**
0,03
226 (83)
‡
0,26
0,15
0,11
226 (82)
‡
0,42
0,25
0,17
211 (79)
1,14
0,63
0,51
194 (73)
29
COVID-19
Efficacité clinique
Étude du groupe collaboratif RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) chez
les patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19
RECOVERY était une vaste étude de plateforme, multicentrique, contrôlée, randomisée, en ouvert,
conduite au Royaume-Uni afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de traitements potentiels chez les
patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Tous les patients éligibles recevaient les
soins standards et ont fait l’objet d’une randomisation initiale (principale). Les patients éligibles pour
l’essai présentaient une infection par le SARS-CoV-2 suspectée cliniquement ou confirmée en
laboratoire et aucune contre-indication médicale à l’un des traitements. Les patients avec des
manifestations cliniques de progression de la COVID-19 (définie comme une saturation en oxygène
< 92 % à l’air ambiant ou la nécessité d’une oxygénothérapie
et une CRP ≥
75 mg/L) étaient éligibles
à une seconde randomisation afin de recevoir le tocilizumab par voie intraveineuse ou les soins
standards seuls.
Des analyses de l’efficacité ont été réalisées dans la population en intention de traiter (ITT) composée
de 4 116 patients randomisés, 2 022 patients dans le bras tocilizumab + soins standards et
2 094 patients dans le bras soins standards seuls. Les données démographiques et les caractéristiques
de la maladie à l’inclusion dans la population ITT étaient bien équilibrées entre les bras de traitement.
L’âge moyen des participants était de 63,6 ans (écart type [ET] 13,6 ans). La majorité des patients
étaient de sexe masculin (67 %) et caucasiens (76 %). Le taux médian (intervalle) de la CRP était de
143 mg/L (75 à 982).
À l’inclusion, 0,2 % (n = 9) des patients n’étaient pas sous oxygénothérapie, 45 % des patients avaient
besoin d’une oxygénothérapie à faible débit, 41 % des patients nécessitaient une ventilation non
invasive ou d’une oxygénothérapie à fort débit et 14 % des patients avaient besoin d’une ventilation
mécanique invasive ; 82 % recevaient des corticoïdes systémiques (définis comme étant les patients
ayant débuté une corticothérapie systémique avant ou au moment de la randomisation). Les
comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète (28,4 %), les cardiopathies (22,6 %) et les
pneumopathies chroniques (23,3 %).
Le critère principal d’évaluation était le délai de survenue du décès jusqu’au jour 28. Le hazard ratio
comparant le bras tocilizumab
+
soins standards et le bras soins standards seuls a été de 0,85 (IC à
95 % : 0,76 à 0,94), un résultat statistiquement significatif (p
=
0,0028). Les probabilités de décéder
avant le 28ème ont été estimées à 30,7 % et 34,9 % dans les bras tocilizumab et soins standards seuls
respectivement. La différence de risque a été estimée à -4,1 % (IC à 95 % : -7,0 % à -1,3 %), comme
dans l’analyse principale. Le hazard ratio a été de 0,79 (IC à 95 % : 0,70 à 0,89) dans le sous-groupe
pré-défini des patients recevant des corticoïdes systémiques à l’inclusion et de 1,16 (IC à 95 % : 0,91 à
1,48) dans le sous-groupe pré-défini des patients ne recevant pas de corticoïdes systémiques à
l’inclusion.
Le délai médian de sortie de l’hôpital a été de 19 jours dans le bras tocilizumab + soins standards et de
> 28 jours dans le bras soins standards seuls (hazard ratio [IC à 95 %] = 1,22 [1,12 à 1,33]).
Parmi les patients ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive à l’inclusion, la proportion de
patients ayant eu besoin d’une ventilation mécanique ou étant décédés au jour 28 a été de 35 %
(619/1 754) dans les bras tocilizumab + soins standards et de 42 % (754/1 800) dans le bras soins
standards seuls (rapport de risque [IC à 95 %] = 0,84, [0,77 à 0,92] p < 0,0001).
30
Population pédiatrique
Patients atteints d’AJIs
Efficacité clinique
L’efficacité du tocilizumab pour le traitement de l’AJIs active a été évaluée au cours d’une étude de
12 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles
comportant deux bras de traitement. Les patients inclus dans l'essai présentaient une maladie d'au
moins 6 mois d’ancienneté et active, mais sans avoir fait de poussée aiguë nécessitant des doses de
corticoïdes supérieures à 0,5 mg/ kg d'équivalent prednisone. L'efficacité du tocilizumab dans le
traitement du syndrome d'activation macrophagique n'a pas été étudiée.
Les patients (traités ou non par MTX) ont été randomisés (tocilizumab:placebo = 2:1) dans l’un des
deux groupes de traitement suivants : 75 patients ont reçu des perfusions de tocilizumab toutes les
deux semaines, soit de 8
mg/kg pour les patients ≥ 30
kg soit de 12 mg/kg pour les patients < 30 kg et
37 patients ont reçu des perfusions de placebo toutes les deux semaines. Une réduction de la dose de
corticoïdes a été autorisée à partir de la sixième semaine pour les patients ayant atteint une réponse
ACR70 pédiatrique. Les patients ont été traités dans la phase d’extension en ouvert à une posologie
adaptée à leur poids, après 12 semaines ou lors de la mise sous tocilizumab des patients du groupe
placebo en raison d’une aggravation de leur maladie.
Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une amélioration d’au moins
30 % des critères de réponse ACR pour l’AJI (réponse ACR30 pédiatrique) à la semaine 12 avec une
absence de fièvre (pas de température ≥ 37,5
°C au cours des 7 jours précédents). Quatre-vingt-cinq
pour cent (64/75) des patients traités par tocilizumab et 24,3 % (9/37) des patients sous placebo ont
atteint ce critère de jugement principal, cette différence est très importante et statistiquement
significative (p<0,0001).
Les pourcentages de patients atteignant des réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique sont présentés
dans le Tableau .8
Tableau 8. Taux de réponse ACR pédiatrique à la semaine 12 (% patients)
Taux de réponse
ACR 30
pédiatrique
ACR 50
pédiatrique
ACR 70
pédiatrique
ACR 90
pédiatrique
1
Tocilizumab
N = 75
90,7 %
1
85,3 %
1
70,7 %
1
37,3 %
1
Placebo
N = 37
24,3 %
10,8 %
8,1 %
5,4 %
p<0,0001, tocilizumab par rapport au placebo
Effets systémiques
Chez les patients traités par tocilizumab, 85 % ayant présenté de la fièvre due à l’AJIs à l’inclusion
n’en avaient plus (pas de température ≥ 37,5
°C au cours des 14 jours précédents) à la semaine 12
versus 21 % des patients sous placebo (p<0,0001).
La diminution de la douleur a été évaluée selon la modification de la moyenne ajustée de l’EVA
douleur à 12 semaines de traitement. Une réduction de 41 points sur une échelle de 0 - 100 a été
observée dans le groupe tocilizumab versus une réduction de 1 point pour les patients sous placebo
(p<0,0001).
Réduction de la dose de corticoïdes
Une réduction de la dose des corticoïdes était autorisée chez les patients atteignant une réponse
ACR70 pédiatrique. Dix-sept (24 %) des patients traités par tocilizumab versus 1 (3 %) patient sous
placebo ont pu réduire leur dose de corticoïdes d’au moins 20 % sans présenter par la suite de rechute
(ACR30 pédiatrique) ou la survenue de symptômes systémiques à la semaine 12 (p=0,028). Cette
épargne de corticoïdes s’est poursuivie au cours de la phase d’extension et 44 patients ont arrêté les
corticoïdes oraux à la semaine 44, tout en maintenant des réponses ACR pédiatrique.
31
Résultats relatifs à l’état de santé et à la qualité de vie
À la semaine 12, le pourcentage de patients traités par tocilizumab présentant une amélioration
minimale cliniquement pertinente du score CHAQ-DI (questionnaire d’évaluation de l’état de santé
chez l’enfant) (définie par une diminution du score total individuel ≥ 0,13) était significativement plus
élevé que chez les patients sous placebo, 77 % versus 19 % (p<0,0001).
Paramètres biologiques
Cinquante patients sur soixante-quinze (67 %) traités par tocilizumab avaient un taux d’hémoglobine
< LIN à l’inclusion. Quarante (80 %) de ces patients ont présenté une correction de leur anémie
(normalisation de l’hémoglobine) à la semaine 12, contre 2 patients sur 29 (7 %) sous placebo ayant
présenté un taux d’hémoglobine < LIN à l’inclusion (p<0,0001).
Patients atteints d’AJIp
Efficacité clinique
L’efficacité du tocilizumab a été évaluée dans l’étude WA19977 menée en 3 phases, incluant une
extension en ouvert chez des enfants atteints d’AJIp active. La première phase consistait en une phase
initiale de 16 semaines de traitement actif par tocilizumab (n=188), suivie par la Phase II (n=163), à
savoir une période de 24 semaines de traitement randomisé en double aveugle, contrôlé versus
placebo, elle-même suivie par la Phase III, une période en ouvert de 64 semaines. Dans la Phase I, les
patients ≥ 30 kg inclus dans l'essai ont reçu 4 doses de tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines. Les patients <30 kg ont été randomisés dans la proportion 1 :1
pour recevoir du tocilizumab par voie intraveineuse soit à la posologie de 8 mg/kg soit de 10 mg/kg
toutes les 4 semaines pendant 16 semaines (4 doses). Les patients ayant terminé la Phase I de l’étude et
ayant obtenu au moins une réponse ACR30 pédiatrique à la semaine 16 (comparée à la valeur à
l’inclusion) sont entrés dans la période en aveugle (Phase II) de l’étude. Dans la Phase II, les patients
ont été randomisés dans la proportion 1 :1 soit sous tocilizumab (même dose que celle reçue dans la
Phase I) soit sous placebo. Les patients ont été stratifiés en fonction de la prise concomitante de MTX
et de la prise concomitante de corticoïdes. Chaque patient a poursuivi la Phase II de l’étude jusqu’à la
semaine 40 ou jusqu’à ce qu’il ait présenté une poussée définie par une aggravation de 30% des
critères ACR pédiatrique (par rapport à la semaine 16), justifiant le passage à un traitement de secours
par tocilizumab (même dose que celle reçue dans la Phase I).
Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée ACR30
pédiatrique à la semaine 40, par rapport à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des
patients traités par placebo ont présenté une poussée, comparés à 25,6 % (21/82) des patients traités
par tocilizumab. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0024).
A la fin de la première phase, les réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique ont été respectivement de
89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%.
Durant la phase en double aveugle (Phase II), les pourcentages de patients atteignant des réponses
ACR 30, 50 et 70 pédiatrique à la semaine 40, par rapport à l’inclusion sont présentés dans le
tableau 9. Dans cette analyse statistique, les patients ayant eu une poussée (et ayant reçu le traitement
de secours tocilizumab) pendant la Phase II ou étant sortis d’étude, ont été considérés comme non
répondeurs. Une analyse supplémentaire des réponses ACR pédiatriques, prenant en compte les
données observées à la semaine 40, indépendamment de la présence ou non d’une poussée, a montré
que 95,1% des patients ayant reçu un traitement continu par tocilizumab ont obtenu au moins une
réponse ACR 30 pédiatrique à la semaine 40.
32
Tableau 9. Taux de réponse ACR pédiatrique à la Semaine 40 par rapport à l’inclusion (% patients)
Taux de réponse
Tocilizumab
N = 82
74,4%
∗
73,2 %
∗
64,6 %
∗
Placebo
N = 81
54,3 %
∗
51,9 %
∗
42,0 %
∗
ACR 30
pédiatrique
ACR 50
pédiatrique
ACR 70
pédiatrique
∗
p< 0,01, tocilizumab versus placebo
Le nombre d’articulations actives a été significativement réduit par rapport à l’inclusion, chez les
patients recevant du tocilizumab comparé au placebo (variation de la moyenne ajustée de -14,3 versus
-11,4, p=0,0435). L’évaluation globale de l’activité de la maladie par le médecin, mesurée sur une
échelle de 0 - 100 mm, a montré une réduction plus importante de l’activité de la maladie sous
tocilizumab comparée au placebo (variation de la moyenne ajustée de -45,2 versus -35,2, p=0,0031).
La réduction de la moyenne ajustée de l’EVA douleur après 40 semaines de traitement par tocilizumab
a été de 32,4 mm sur une échelle de 0 - 100 mm versus une réduction de 22,3 mm pour les patients
sous placebo (réduction statistiquement significative (p=0,0076)).
Les taux de réponse ACR étaient numériquement plus faibles chez les patients ayant reçu au préalable
un traitement biologique, tel que décrit dans le Tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10. Patients présentant une poussée ACR30 pédiatrique et patients présentant une réponse
ACR 30/50/70/90 pédiatrique à la semaine 40, en fonction de l’utilisation antérieure d’un traitement
biologique (Population en intention de traiter (ITT) - Partie II de l’étude) (Nombre et proportion)
Placebo
Utilisation antérieure d’un
biologique
Poussée ACR30 pédiatrique
ACR 30 pédiatrique
ACR 50 pédiatrique
ACR 70 pédiatrique
ACR 90 pédiatrique
Oui (N
=
23)
n (%)
18 (78,3)
6 (26,1)
5 (21,7)
2 (8,7)
2 (8,7)
Non (N
=
58)
n (%)
21 (36,2)
38 (65,5)
37 (63,8)
32 (55,2)
17 (29,3)
Oui (N
=
27)
n (%)
12 (44,4)
15 (55,6)
14 (51,9)
13 (48,1)
5 (18,5)
TCZ
Non (N
=
55)
n (%)
9 (16,4)
46 (83,6)
46 (83,6)
40 (72,7)
32 (58,2)
Les patients randomisés dans le bras tocilizumab ont eu moins de poussées ACR30 et des réponses
ACR globales plus élevées que les patients recevant le placebo, indépendamment de l’utilisation
préalable d’un traitement biologique.
Syndrome de relargage de cytokines
L'efficacité de RoActemra pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des
données provenant d’essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur
antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes.
Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients < 30 kg) avec ou
sans administration supplémentaire de corticoïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le
pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population
évaluable pour l’efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51
patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le
début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La
résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d’utilisation de vasoconstricteurs pendant
au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans
les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses de RoActemra étaient
nécessaires et si aucun autre médicament que RoActemra et les corticoïdes n'était utilisé pour le
33
traitement. Trente-neuf patients (76,5 % ; IC 95 % : 62,5 %-87,2 %) ont été répondeurs. Dans une
cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l’axicabtagène
ciloleucel, 53 % des patients ont été répondeurs.
L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec RoActemra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l’indication du syndrome de relargage de cytokines induit par les traitements par lymphocytes T à
récepteur antigénique chimérique (CAR-T).
COVID-19
L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec RoActemra dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la COVID-19.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Voie intraveineuse
Patients atteints de PR
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d’une durée d’une heure de tocilizumab aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une injection sous-cutanée de 162 mg
de tocilizumab soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues
±
SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de tocilizumab administrée toutes les 4 semaines : à l’état d’équilibre l’AUC
=38000
±
13000 h.µg/mL, la C
min
=15,9
±
13,1
µg/mL
et la C
max
=182
±
50,4 µg/mL. Les ratios
d’accumulation pour l’AUC et la C
max
ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d’accumulation a été supérieur pour la C
min
(2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L’état d’équilibre a été atteint après la
première administration pour la C
max
, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l’AUC et la C
min
.
L’AUC, la C
min
et la C
max
du tocilizumab ont augmenté avec l’augmentation de poids. Pour un poids ≥
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l’état d’équilibre de l’AUC, la C
min
et la C
max
du
tocilizumab étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse du tocilizumab s’aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d’efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration du tocilizumab, de sorte que des augmentations significatives de l’efficacité clinique
n’aient pas été démontrées chez les patients traités avec du tocilizumab à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Patients atteints de COVID-19
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été caractérisées à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 380 patients adultes
atteints de COVID-19 dans l’étude WA42380 (COVACTA) et l’étude CA42481 (MARIPOSA),
traités par une seule perfusion de 8 mg/kg de tocilizumab ou deux perfusions espacées d’au moins
8 heures. Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues + ET) ont été estimés pour une dose de
8 mg/kg de tocilizumab : aire sous la courbe sur 28 jours (ASC
0-28
) = 18 312 (5 184) heure•µg/mL,
concentration au jour 28 (C
jour28
) = 0,934 (1,93) µg/mL et concentration maximale (C
max
) = 154 (34,9)
µg/mL. L’ASC
0-28
, la C
jour28
et la C
max
, après deux doses de 8 mg/kg de tocilizumab espacées de
8 heures, ont également été estimées (valeurs moyennes attendues + ET) : respectivement 42 240
(11 520) heure•µg/mL, 8,94 (8,5) µg/mL et 296 (64,7) µg/mL.
34
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’état
d’équilibre de 7,07 L.
Chez les patients adultes atteints de COVID-19, le volume central de distribution a été de 4,52 L, le
volume périphérique de distribution a été de 4,23 L, ce qui a conduit à un volume de distribution de
8,75 L.
Elimination
Après l’administration intraveineuse, le tocilizumab est éliminé de la circulation de manière
biphasique, avec une phase de clairance linéaire et une phase de clairance non linéaire dépendante de
la concentration. Chez les patients atteints de PR, la valeur de la clairance linéaire a été estimée à
9,5 mL/h. Chez les patients adultes atteints de COVID-19, la valeur de la clairance linéaire a été
estimée à 17,6 mL/h chez les patients en catégorie 3 à l’inclusion sur l’échelle ordinale (OS 3, patients
nécessitant une oxygénothérapie), 22,5 mL/h chez les patients en OS 4 à l’inclusion (patients
nécessitant une oxygénothérapie à fort débit ou une ventilation non invasive), 29 mL/h chez les
patients en OS 5 à l’inclusion (patients nécessitant une ventilation mécanique) et 35,4 mL/h chez les
patients en OS 6 à l’inclusion (patients nécessitant une oxygénation par membrane extracorporelle
(ECMO) ou une ventilation mécanique et un soutien organique supplémentaire). La clairance non
linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de
tocilizumab. Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées
de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
Chez les patients atteints de PR, la demi-vie (t
1/2
) de tocilizumab est dépendante de la concentration. A
l’état d’équilibre, après une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t
1/2
effective a
diminué de 18 à 6 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Chez les patients atteints de COVID-19, les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de
quantification 35 jours en moyenne après une seule perfusion de tocilizumab IV 8 mg/kg.
Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n’ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l’AUC et de la C
min
a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La C
max
a augmenté proportionnellement à la dose. À l’état
d’équilibre, l’AUC et la C
min
attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Populations spéciales
Insuffisance rénale :
Aucune étude spécifique concernant les effets de l’insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’a été effectuée. La plupart des patients de l’analyse
pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale
légère. L’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée avec la formule de Cockcroft-
Gault < 80
mL/min et ≥
50 mL/min) n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacocinétiques de
tocilizumab.
Insuffisance hépatique :
Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n’a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité :
Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et de COVID-19 ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab.
Les résultats de l’analyse PK de population chez les patients atteints de COVID-19 ont confirmé que
le poids corporel et la sévérité de la maladie sont deux covariables qui ont un impact important sur la
clairance linéaire du tocilizumab.
35
Patients atteints d’AJIs :
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données de 140 patients atteints d’AJIs traités
par 8 mg/kg en IV toutes les 2 semaines
(patients ≥ 30
kg), 12 mg/kg en IV toutes les 2 semaines
(patients < 30
kg), 162 mg en SC toutes les semaines (patients ≥ 30
kg), 162 mg en SC tous les 10
jours ou toutes les 2 semaines (patients < 30 kg).
Tableau 11. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration intraveineuse dans l’AJIs
Paramètres
pharmacocinétiques de
RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou
AUC
τ
*
8 mg/kg toutes les 2 semaines
≥ 30 kg
256 ± 60,8
69,7 ± 29,1
119 ± 36,0
1,42
3,20
2,01
12 mg/kg toutes les 2 semaines
moins de 30 kg
274
±
63,8
68,4
±
30,0
123
±
36,0
1,37
3,41
1,95
*
τ
= 2 semaines pour les schémas d’administration par voie intraveineuse
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 8 pour
la dose de 12 mg/kg (patients pesant < 30 kg) et pour la dose de 8 mg/kg (patients pesant ≥ 30 kg)
avec le schéma d’administration toutes les 2 semaines.
Chez les patients atteints d’AJIs, le volume central de distribution a été de 1,87 L et le volume
périphérique de distribution a été de 2 ,14 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’état
d’équilibre de 4,01 L. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 5,7 mL/h dans l’analyse
pharmacocinétique de population.
La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIs atteint 16 jours pour les deux catégories
de poids corporel (8 mg/kg pour un poids
≥
30 kg ou 12 mg/kg pour un poids < 30 kg) à la semaine
12.
Patients atteints d’AJIp :
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d’AJIp ont été
caractérisées par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8
mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines
(patients pesant ≥ 30 kg), 10 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée
toutes les 2 semaines (patients pesant ≥ 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée
toutes les 3 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
36
Tableau 12. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration intraveineuse dans l’AJIp
Paramètres
pharmacocinétiques de
RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou
AUC
τ
*
8 mg/kg toutes les 4 semaines
≥ 30 kg
183 ± 42,3
6,55 ± 7,93
42,2 ± 13,4
1,04
2,22
1,16
10 mg/kg toutes les 4 semaines
moins de 30 kg
168
±
24,8
1,47
±
2,44
31,6
±
7,84
1,01
1,43
1,05
*τ = 4 semaines pour les schémas d’administration par voie intraveineuse
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids < 30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids
≥
30 kg).
La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIp atteint jusqu'à 16 jours pour les deux
catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids
≥
30 kg ou 10 mg/kg pour un poids < 30 kg) à
l’état d’équilibre.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour
l’homme.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l’IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l’apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l’existence d’un
risque pour l’apparition ou la progression d’un cancer sous traitement par tocilizumab. En outre,
aucune lésion proliférative n’a été observée au cours d’une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n’a été mis en
évidence au cours d’une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n’ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l’IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
fœtale ou le contrôle immunologique de l’interface mère / fœtus, une relation entre cet effet et le
tocilizumab ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n’a pas entrainé de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n’a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
37
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Polysorbate 80
Phosphate disodique dodécahydraté
Phosphate monosodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation
Flacon avant ouverture :
30 mois
Produit dilué :
Après dilution, la solution pour perfusion préparée est physiquement et chimiquement
stable dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) à 30 °C pendant 24 heures.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas
d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution relèvent de la
seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température entre 2 °C
et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra est présenté en flacon (en verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyle)
contenant 4 mL, 10 mL ou 20 mL de solution à diluer. Boîtes de 1 et 4 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Instructions pour la dilution avant l’administration
Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en
évidence la présence de particules ou d’un changement de coloration avant l’administration. Seules les
solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles
doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour la préparation de RoActemra.
38
Patients
≥ 30 kg atteints de PR, d’un SRC et
patients atteints de la COVID-19
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Utilisation dans la population pédiatrique
Patients ≥ 30
kg atteints d’AJIs, d’AJIp et d’un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4
mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d’AJIs et d’un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,6
mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d’AJIp
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,5
mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
RoActemra est seulement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
39
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
40
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, humanisé recombinant de la sous-classe des
immunoglobulines G1 (IgG1) dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires de l’interleukine-6
humaine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en seringue préremplie.
Solution incolore à jaune pâle.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
•
•
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit
une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose
tumorale (anti-TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 1 an et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas
d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
RoActemra en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du
traitement par MTX est inadaptée.
41
RoActemra est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’artérite à cellules géantes
(ACG).
4.2
Posologie et mode d’administration
La formulation sous-cutanée de tocilizumab est administrée à l’aide d’une seringue préremplie à usage
unique munie d’un dispositif de mise en sécurité de l’aiguille. Le traitement doit être instauré par des
professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de l’AJIs, de l’AJIp
et/ou de l’ACG. La première injection doit être effectuée sous la supervision d'un professionnel de
santé qualifié. Un patient ou un parent/tuteur peut injecter lui-même RoActemra uniquement si le
médecin le juge approprié, si le patient ou le parent/tuteur accepte un suivi médical adéquat et s’il a été
bien formé à la technique d'auto-injection.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première dose sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d’un professionnel de santé qualifié.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Le médecin devra évaluer l’aptitude du patient ou des parents/tuteurs à l’utilisation du traitement par
voie sous-cutanée à domicile et les informer de la nécessité de prévenir un professionnel de santé
avant l’administration de la dose suivante s'il présente des symptômes d'une réaction allergique. Les
patients doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de réactions
allergiques graves (voir rubrique 4.4).
Posologie
PR
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée.
Les informations disponibles sont limitées quant au passage de la formulation intraveineuse de
RoActemra à la formulation sous-cutanée à dose fixe de RoActemra. La fréquence d’administration
d’une fois par semaine doit être respectée.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première administration sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d’un professionnel de santé qualifié.
ACG
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, en
association à une corticothérapie dégressive. RoActemra peut être utilisé seul après l’arrêt des
corticoïdes.
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour traiter une rechute aiguë (voir rubrique 4.4).
Compte tenu de la nature chronique de l’ACG, le traitement au-delà de 52 semaines doit être
déterminé selon l'activité de la maladie, le jugement médical et le choix du patient.
42
PR et ACG
Adaptations posologiques en cas d’anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du DMARD (PR) ou des immunomodulateurs associés
(ACG), si approprié.
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la fréquence
d’injection de RoActemra à une injection toutes les 2 semaines ou
interrompre RoActemra jusqu’à la normalisation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT).
Réinstaurer le traitement à la posologie d’une injection par semaine ou
toutes les deux semaines, en fonction de l’état clinique.
> 3 à 5 x LSN
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN.
En cas d’augmentations persistantes > 3 x LSN (confirmées par des dosages
répétés, voir rubrique 4.4), arrêter le traitement par RoActemra.
> 5 x LSN
•
Arrêter le traitement par RoActemra.
Diminution du nombre de neutrophiles
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L.
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée.
Interrompre le traitement par RoActemra .
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et
l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet.
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra.
43
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra.
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et
l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet.
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra.
PR et ACG
Dose oubliée
Le patient doit être prévenu, qu’en cas d’oubli d’une injection sous-cutanée hebdomadaire de
RoActemra, il doit reprendre l’injection à la prochaine date préalablement programmée, afin de
respecter un intervalle minimum de 7 jours entre 2 injections.
En cas d’injection sous-cutanée toutes les 2 semaines de RoActemra, si le patient se rend compte de
l’oubli dans les 7 jours suivant la date initialement prévue de l’injection, la dose oubliée doit être
injectée immédiatement et les injections suivantes doivent être poursuivies aux dates initialement
prévues.
Populations spéciales
Patients âgés :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique :
RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n’ont pas été établies chez les
enfants de moins de 1 an. Aucune donnée n’est disponible.
La dose ne sera modifiée qu’en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie ou en association au MTX.
Patients atteints d’AJIs :
La posologie recommandée chez les enfants âgés de plus de 1 an est de 162 mg une fois toutes les
semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou 162 mg une fois toutes les
deux semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. Les patients doivent avoir un poids minimum
de 10 kg afin de recevoir RoActemra par voie sous-cutanée.
Patients atteints d’AJIp:
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 162 mg une fois toutes les
deux semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou 162 mg une fois toutes
les trois semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
44
Adaptations posologiques en cas d’anomalies des paramètres biologiques (AJIs et AJIp)
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l’administration du tocilizumab interrompue jusqu’à l’évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en raison
d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l’évaluation médicale au cas par cas
pour chaque patient.
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu’à la normalisation des ALAT/ASAT
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 3 à 5 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
•
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
45
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la fréquence d'administration de tocilizumab en raison d’anomalies des paramètres
biologiques n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’AJIs ou d’AJIp.
La tolérance et l’efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n’ont pas été établies chez les
enfants à l’exception de l’AJIs ou l’AJIp.
Les données disponibles pour la formulation intraveineuse suggèrent qu’une amélioration clinique est
observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du
traitement doit être reconsidérée avec attention chez un patient ne présentant aucune amélioration dans
ce délai.
Dose oubliée
Si un patient atteint d’AJIs oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée à la prochaine
date prévue. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les 2
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en
aperçoit et la dose suivante devra être administrée à la date préalablement programmée.
Si un patient atteint d’AJIp oublie une injection sous-cutanée de RoActemra dans les 7 jours suivant la
date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en aperçoit et la dose suivante devra être
administrée à la date préalablement programmée. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de
RoActemra au-delà de 7 jours suivant la date prévue ou s’il ne sait pas quand s’injecter RoActemra, il
doit prendre contact avec son médecin ou son pharmacien.
Méthode d’administration
RoActemra est utilisé par voie sous-cutanée
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-
injecter RoActemra si leur médecin les considère aptes à le faire.
Le contenu (0,9 mL) d’une seringue préremplie doit être administré en totalité par injection sous-
cutanée. Les sites d'injection recommandés (abdomen, cuisse et partie supérieure du bras) doivent être
alternés et les injections ne doivent jamais être réalisées dans des grains de beauté, des cicatrices ou
des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure, ou non intacte.
La seringue préremplie ne doit pas être agitée.
Des instructions détaillées sur l'administration de RoActemra en seringue préremplie sont fournies
dans la notice, voir rubrique 6.6.
46
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée par voie
intraveineuse.
Dans l’AJIs, la forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée chez
l’enfant pesant moins de 10 kg.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Infections
Des infections graves et parfois d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8). Le traitement par RoActemra ne doit pas
être instauré chez des patients atteints d’infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe
une infection grave, l’administration de RoActemra doit être interrompue jusqu’à ce que celle-ci soit
contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions
nécessaires avant d’utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d’infections
chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et
pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que RoActemra, dans la
mesure où les signes et les symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la
suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP),
les neutrophiles et les signes et symptômes d’une infection doivent être pris en compte par le médecin
lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients (qui incluent de jeunes
enfants atteints d’AJIs ou d’AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes)
et les parents/tuteurs de patients atteints d’AJIs ou d’AJIp, doivent être informés de contacter
immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de
pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l’administration du traitement approprié.
Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par RoActemra. Les
patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l’instauration
du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine
et les tests sanguins de détection d’interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier
chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d’AJIs ou d’AJIp devront être informés de la
nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par
exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le
traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l’hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d’une PR. Dans les essais cliniques avec RoActemra, les patients présentant ou
ayant un antécédent d’hépatite virale ont été exclus.
47
Complications de diverticulite
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment chez les patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé
avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’ulcération intestinale ou de diverticulite.
Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple
une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre
doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin d’identifier précocement une diverticulite, qui
peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions graves d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en
association avec RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire
potentiellement d’évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité
lors de précédents traitements par RoActemra, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par
corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave
d'hypersensibilité apparaît, l’administration de RoActemra doit être immédiatement arrêtée, un
traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu’un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l’état clinique, d’autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, y compris des cas d’insuffisance
hépatique aiguë, d’hépatite et d’ictère, ont été observés avec RoActemra
(voir rubrique 4.8).
Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du
traitement par RoActemra. Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation
hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un
médecin s’ils présentent des signes et des symptômes d’atteinte hépatique.
L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une
augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé.
Chez les patients atteints de PR, ACG, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes
les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines.
Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y
compris les règles d’arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas d’augmentations des
ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement par RoActemra doit être interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
48
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L. L’instauration d’un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles < 500 x 10
6
/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d’infections graves, bien qu’à ce
jour il n’y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d’infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR et d’ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à
8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques
habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au
moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques
(voir rubrique 4.2).
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par RoActemra (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n’a pas été observé d’augmentation des indices
d’athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez tous les patients, l’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après
le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés conformément aux
recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d’une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d’une affection
maligne.
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n’a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, particulièrement les patients pédiatriques et les patients âgés, soient à jour de leurs
vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un
traitement par RoActemra. L’intervalle entre l’administration d’un vaccin vivant et le début du
traitement par RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les
médicaments immunosuppresseurs.
Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l’objet d’une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
49
Association avec les anti-TNF
Il n’y a aucune expérience sur l’utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d’autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR. L’utilisation de RoActemra n’est pas recommandée avec
d’autres agents biologiques.
ACG
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car
l’efficacité dans cette situation n’a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un
avis médical et selon les recommandations cliniques.
AJIs
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d’AJIs. Dans les essais cliniques,
RoActemra n’a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
L’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg/kg de RoActemra en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l’exposition au MTX.
L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance de RoActemra chez les
patients atteints de PR. Chez les patients atteints d’ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes
n’a été observé sur l’exposition à RoActemra.
L’expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l’IL-6,
qui stimulent l’inflammation chronique. Par conséquent, l’expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme RoActemra.
Des études
in vitro
menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidence que l’IL-6
entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
RoActemra normalise l’expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l’administration d’une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l’effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t
1/2
),
l’effet du tocilizumab sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l’arrêt du traitement.
50
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu’à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de RoActemrachez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l’animal a mis en évidence une augmentation du risque
d’avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L’excrétion de RoActemra dans le lait n’a
pas été étudiée chez l’animal. Une décision concernant la poursuite ou l’interruption de l’allaitement
ou la poursuite ou l’interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de l’intérêt de RoActemra pour la mère.
Fertilité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est établi sur la base de 4510 patients exposés à RoActemra dans des essais
cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des études sur la PR chez l'adulte (n=4009), tandis
que les patients restants proviennent d’études sur l’ACG (n=149), l’AJIp (n=240) et l’AJIs (n=112).
Le profil de sécurité de RoActemra demeure similaire et indifférencié d’une indication à l’autre.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies
respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d’hypersensibilité.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d’études
non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA.
Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la
convention suivante
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000,
< 1/100),
rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
51
Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients traités par RoActemra.
Système organe
Classe MedDRA
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
système immunitaire
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du
système nerveux
Affections oculaires
Affections
vasculaires
Troubles
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Affections gastro-
intestinales
Hypothyroïdie
Hypercholestéro-
lémie*
Céphalées,
sensations
vertigineuses
Conjonctivite
Hypertension
Toux, dyspnée
Hypertriglycéri-
démie
Très fréquent
Infections des
voies respiratoires
supérieures
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Cellulite,
pneumonie, herpès
labial, zona
Leucopénie,
neutropénie,
hypofibrinogénémi
e
Diverticulite
Rare
Réaction
anaphylactique
(fatale)
1,2,3
Douleur
abdominale,
ulcération buccale,
gastrite
Stomatite,
ulcère gastrique
Affections
hépatobiliaires
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Affections du rein et
des voies urinaires
Troubles généraux et Réaction au site
anomalies au site
d'injection
d’administration
Rash, prurit,
urticaire
Néphrolithiase
Œdème
périphérique,
réaction
d’hypersensibilité
Lésion
hépatique
d’origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
Syndrome de
Stevens-
Johnson
3
52
Système organe
Classe MedDRA
Investigations
Très fréquent
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
Rare
* Ceci inclut des augmentations observées lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous)
1
Voir rubrique 4.3
2
Voir rubrique 4.4
3
Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Voie sous-cutanée
PR
La sécurité de RoActemra sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique,
contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant
l'efficacité et la sécurité de RoActemra 162 mg administré une fois par semaine
versus
tocilizumab
8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les
patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour RoActemra administré par voie sous-cutanée
ont été cohérents avec le profil de sécurité connu de RoActemra intraveineux et aucun nouvel effet
indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au
site d'injection a été observée avec RoActemra sous-cutané
versus
le placebo sous-cutané (groupe
RoActemra intraveineux).
Réactions au site d'injection
Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site
d'injection a été de 10,1% (64/631) et de 2,4% (15/631) respectivement avec RoActemra sous-cutané
et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine
.
Ces
réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité
légère à modérée. La majorité d’entre elles s’est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt
du traitement.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 625 patients traités par
RoActemra 162 mg une fois par semaine au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I.
Cinq patients (0,8 %) ont développé des anticorps anti-RoActemra, tous ont développé des anticorps
neutralisants. Un patient a été testé positif pour l'isotype IgE (0,2 %).
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 434 patients traités par
RoActemra 162 mg toutes les deux semaines au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-
II. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, dont 6 (1,4%) ont développé des
anticorps neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype IgE (0,9%).
Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets
indésirables n'a été observée.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 10
6
/L chez 2,9% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra,
au cours des 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-I.
53
Il n’a pas été clairement établi de relation entre la diminution du nombre de neutrophiles en dessous de
1 000 x 10
6
/L et la survenue d’infections graves.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine n’a pas montré de diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra,
au cours des 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-I.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-
I,
des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été
observées chez respectivement 6,5%
et 1,4% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-
I, 19% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra ont présenté une
élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 9% ont présenté une
élévation prolongée du LDL> 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
AJIs (voie sous-cutanée)
La tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a été étudiée chez 51 patients pédiatriques (âgés de
1 à 17 ans) atteints d’une AJIs. En général, le type d’effets indésirables observés chez les patients
atteints d’AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique Effets
indésirables ci-dessus).
Infections
Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie sous-cutanée était
comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d’injection
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2% (21/51) des patients atteints
d'AJIs ont présenté des réactions au site d’injection suite à l’administration de RoActemra par voie
sous-cutanée. Les réactions au site d’injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et
gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d’injection rapportées étaient des
événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n’a nécessité l’arrêt
ou l’interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), 46 des 51 patients (90,2%) testés pour la
présence d’anticorps anti-tocilizumab à l’inclusion ont eu au moins un résultat de test de dépistage
après l’inclusion. Aucun patient n’a développé d’anticorps anti-tocilizumab positifs après l’inclusion.
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l’étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution
du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 10
6
/L est survenue chez 23,5% des patients traités
par RoActemra par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100
000 /µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant RoActemra par voie sous-cutanée. Une
élévation des ALAT ou ASAT
≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,8%
et 4,0% des patients
traités par RoActemra par voie sous-cutanée.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement,
23,4% et 35,4% des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDL-
cholestérol ≥ 130 mg/dL et
de
cholestérol total ≥ 200 mg/dL,
quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
54
AJIp (voie sous-cutanée)
Le profil de tolérance du tocilizumab par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients
pédiatriques atteints d’AJIp. L’exposition totale à RoActemra dans la population AJIp était de 184,4
patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De
manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil
de tolérance connu de RoActemra, à l'exception des réactions au site d’injection (voir tableau 1). Des
réactions au site d’injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints
d’AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR.
Infections
Dans l'étude conduite avec RoActemra par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients
atteints d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités
par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d’injection
Au total, 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d’injection suite
à l’administration de RoActemra par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44% des
patients pesant
≥ 30 kg
et chez 14,8% des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions au site
d’injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site
d'injection. Toutes les réactions au site d’injection rapportées étaient des événements non graves de
grade 1, et aucune n’a nécessité l’arrêt ou l’interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée, 5,8% (3/52) des patients ont développé des anticorps
anti-tocilizumab neutralisants, sans présenter de réaction d’hypersensibilité grave ou cliniquement
significative. Parmi ces 3 patients, un patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le
développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables n'a été observée.
Anomalies des paramètres biologiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l’ensemble de la population exposée à
RoActemra, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1000 × 10
6
/L est survenue chez
15,4% des patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT
≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,6% et 3,8% des patients traités par RoActemra
par voie
sous-cutanée. Aucun patient traité par RoActemra par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution
du nombre de plaquettes
≤
50 000/μL.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3% et 12,8% des patients ont présenté
une élévation de la valeur de LDL-cholestérol
≥ 130 mg/dL et de cholestérol total ≥ 200 mg/dL,
quel
que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
ACG (voie sous-cutanée)
La sécurité de RoActemra administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d’une étude de
phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d’ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en
double aveugle versus placebo, la durée totale d’exposition dans la population totale traitée par
RoActemra a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités
par RoActemra était cohérent avec le profil de sécurité connu de RoActemra (voir Tableau 1).
Infections
Le taux d’infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par RoActemra une fois par
semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100
patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone
(210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années).
55
Réactions au site d'injection
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6% (6/100) des
patients ont présenté un effet indésirable au site d’injection. Aucune réaction au site d’injection n’a été
rapportée comme un évènement indésirable grave ou n’a nécessité un arrêt de traitement.
Immunogénicité
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, un patient (1,1%,
1/95) a développé des anticorps neutralisants anti-RoActemra, bien qu’aucun ne soit d’isotype IgE. Ce
patient n’a pas développé de réaction d’hypersensibilité ni de réaction au site d’injection.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 x 10
6
/L a été observée chez
4% des patients recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n’a été observé
dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Plaquettes
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez
un patient (1%, 1/100) recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être
associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes en-dessous de 100 000/µL n’a
été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de
prednisone.
Augmentation des transaminases hépatiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une augmentation
des ALAT ≥ 3 x LSN
a été observée chez 3% des patients dans le groupe
traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2% des patients traités dans le
groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient
traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone.
Une augmentation des ASAT > 3 x LSN a été observée chez 1% des patients traités dans le groupe
RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités
par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Paramètres lipidiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, 34% des patients traités dans le groupe RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine
ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15% une
élévation prolongée du LDL
≥
4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Voie intraveineuse
PR
La tolérance de RoActemra a été analysée au cours de 5 études de phase III contrôlées en double-
aveugle et de leur phase d’extension.
La
population totale contrôlée
comprend tous les patients des phases en double-aveugle de chaque
étude de la randomisation jusqu'à la première modification du schéma thérapeutique ou jusqu’à deux
ans. La période contrôlée était de 6 mois pour 4 des études et jusqu’à 2 ans pour 1 étude. Au cours des
études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 4 mg/kg en
association avec le MTX, 1870 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en association
avec le MTX ou un autre DMARD et 288 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en
monothérapie.
La
population totale exposée
comprend tous les patients ayant reçu au moins une dose de RoActemra
aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d’extension en ouvert des
études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6
56
mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1222
pendant 3 ans.
Description de certains effets indésirables
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d’infections rapportées avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d’infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d’infections graves avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l’étude en monothérapie, le taux
d’infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe RoActemra et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans l'ensemble de la population exposée, le taux global d'infections graves était de 4,7 événements
pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d’issue fatale, comprenaient
pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne. Des cas
d'infections opportunistes ont également été rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d’évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous RoActemra. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous RoActemra ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
Réactions liées à la perfusion
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le
groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été
principalement des épisodes d’hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d’une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n’ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3778, soit 0,2%) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu’avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d’hypersensibilité
cliniquement significatives associées à RoActemra et nécessitant l’interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 13 patients sur 3778 (soit 0,3%) traités par RoActemra au cours des études
cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la
cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique d’évolution
fatale a été rapportée lors d'un traitement par RoActemra par voie intraveineuse, après sa mise sur le
marché (voir rubrique 4.4).
57
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-
RoActemra, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d’hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 5 d’entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 10
6
/L a été observée chez 3,4% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 10
6
/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 10
6
/L ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant RoActemra 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1% des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par RoActemra 8 mg/kg par rapport
à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.
L’adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au RoActemra en
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant RoActemra en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par RoActemra plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 %
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
58
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol
total
≥
6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol
≥
4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l’incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au RoActemra. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n’a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu’à 28 mg/kg, bien qu’une neutropénie limitant la dose ait été observée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d’interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d’action
Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (sIL-6R
et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des
lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse. Le rôle
de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les
affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques sur RoActemra, une diminution rapide de la CRP, de la vitesse de
sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été observée.
En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l’inflammation, le traitement par
RoActemra a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les valeurs
normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s’expliquent par le fait que
tocilizumab diminue les effets induits par l’IL-6 sur la production d’hepcidine, et augmente ainsi la
disponibilité du fer. Chez les patients traités parRoActemra, la normalisation du taux de CRP a été
constatée dès la 2
ème
semaine et maintenue tout au long du traitement.
59
Au cours de l’étude clinique WA28119 dans l’ACG, des diminutions rapides et similaires de la CRP et
de la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées parallèlement à de légères augmentations de la
concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Chez les sujets sains ayant reçu du RoActemra
à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg par voie intraveineuse et entre 81 et 162 mg par voie
sous-cutanée, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu’à leur plus bas niveau entre 2 et 5
jours suivant l’administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière
dose-dépendante.
Les patients ont montré une diminution comparable (aux volontaires sains) du nombre absolu de
neutrophiles après l’administration de RoActemra (voir rubrique 4.8).
Voie sous-cutanée
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra administré par voie sous-cutanée sur l’amélioration des signes et des
symptômes de la PR et sur la réponse radiographique a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle. L'étude I (SC-I) a inclus des patients
âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins quatre articulations douloureuses et quatre articulations gonflées à
l'inclusion. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels
(DMARDs) non biologiques. L'étude II (SC-II) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant
une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères de réponse ACR, et qui présentaient
au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Le passage de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à 162 mg par voie sous-
cutanée une fois par semaine modifiera l'exposition au traitement. L’importance de l'exposition varie
selon le poids corporel du patient (augmentée chez les patients plus légers et diminuée chez les
patients plus lourds), mais l'évolution clinique est cohérente avec celle observée chez les patients
traités par voie intraveineuse.
Réponse clinique
L'étude SC-I a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse
clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus
présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été
randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir RoActemra 162 mg une fois par semaine par voie
sous-cutanée ou RoActemra 8 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intraveineuse en association
avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le critère de
jugement principal de l'étude était la différence de proportion de patients ayant atteint une réponse
ACR20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2. Réponses ACR dans l'étude SC-I (% de patients) à la semaine 24
SC-I
a
TCZ SC 162 mg
1 fois / semaine
+ DMARD
N = 558
69,4 %
47,0 %
24,0 %
TCZ IV 8 mg/kg
1 fois / 4 semaines
+ DMARD
N = 537
73,4%
-4,0 (-9,2, 1,2)
48,6%
-1,8 (-7,5, 4,0)
27,9%
-3,8 (-9,0, 1,3)
ACR20 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
ACR50 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
ACR70 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
TCZ = tocilizumab
a = population per protocole
60
Dans l'étude SC-I, à l’inclusion les patients avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen
de 6,6 et 6,7 respectivement dans les groupes sous-cutané et intraveineux. A la semaine 24, une
diminution significative du score DAS28 par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 3,5 a été
observée dans les deux groupes de traitement et une proportion comparable de patients a atteint une
rémission clinique DAS28 (DAS28 < 2,6) dans les groupes sous-cutané (38,4%) et intraveineux
(36,9%).
Réponse radiographique
La réponse radiographique au RoActemra administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours
d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, chez des patients présentant une PR active
(étude SC-II). L'étude SC-II a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant
présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ;
20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. L'étude SC-II a
inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à
l'inclusion. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir le
RoActemra SC 162 mg toutes les deux semaines ou le placebo, en association avec un ou plusieurs
traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Dans l'étude SC-II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée
par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total moyen de Sharp
modifié par van der Heijde (mTSS). L'inhibition de la progression des dommages structuraux a été
mise en évidence à la semaine 24 par un taux de progression radiographique significativement
moindre chez les patients traités par RoActemra sous-cutané
versus
placebo (mTSS moyen de 0,62
versus
1,23,
p
= 0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients
traités par RoActemra intraveineux.
Dans l'étude SC-II, à la semaine 24, les taux de réponses ACR20, ACR50 et ACR70 étaient
respectivement de 60,9%, 39,8% et 19,7% chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes
les deux semaines
versus
31,5 %, 12,3 % et 5,0 % chez les patients sous placebo. Les patients avaient
un score DAS28 moyen à l'inclusion de 6,7 dans le groupe sous-cutané et de 6,6 dans le groupe
placebo. Une diminution significative du score DAS28 a été observée à la semaine 24 par rapport à
l'inclusion, soit de 3,1 dans le groupe sous-cutané et de 1,7 dans le groupe placebo. La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à la semaine 24 était de 32,0% dans le
groupe sous-cutané et de 4,0 % dans le groupe placebo.
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
de 0,6 dans les deux groupes, sous-cutané et intraveineux. La proportion de patients présentant une
amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI
à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par rapport à
l'inclusion) était également similaire dans les groupes sous-cutané (65,2%) et intraveineux (67,4%),
avec une différence pondérée dans les proportions de -2,3% (IC à 95 % -8,1, 3,4). Concernant le SF-36
(questionnaire sur la qualité de vie), la variation moyenne du score de la composante mentale à la
semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 6,22 dans le groupe sous-cutané et de 6,54 dans le groupe
intraveineux et la variation moyenne du score de la composante physique était également similaire,
avec une valeur de 9,49 dans le groupe sous-cutané et de 9,65 dans le groupe intraveineux.
Dans l'étude SC-II, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
significativement plus importante chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes les deux
semaines (0,4) par rapport à celle observée sous placebo (0,3). La proportion de patients présentant
une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI
à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par
rapport à l'inclusion) était plus élevée avec le RoActemra sous-cutané toutes les deux semaines (58%)
versus
placebo (46,8%). La variation moyenne des composantes mentale et physique du SF-36 était
significativement plus importante dans le groupe RoActemra sous-cutané (6,5 et 5,3)
versus
placebo
(3,8 et 2,9).
61
AJIs (voie sous-cutanée)
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines (WA28118), a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIs, âgés de 1 à 17 ans,
afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des
profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient RoActemra à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
toutes les semaines chez les patients pesant
≥
30 kg (n = 26) et 162 mg de RoActemra tous les 10 jours
(n = 8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) pendant 52
semaines. Parmi ces 51 patients, 26 (51%) étaient naïfs de RoActemra et 25 (49%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.
Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait
tous les paramètres exploratoires d’efficacité incluant le score d’activité de la maladie JADAS-71
(Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de tocilizumab et maintenait tous les
paramètres exploratoires d’efficacité pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la
voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quel que soit le groupe de poids (< 30 kg et
≥
30
kg).
AJIp (voie sous-cutanée)
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines, a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIp, âgés de 1 à 17 ans, afin de
déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des profils
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient du tocilizumab à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
de RoActemra toutes les 2 semaines chez les patients pesant
≥
30 kg (n = 25) et 162 mg de
RoActemra toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 27), pendant 52
semaines. Parmi ces 52 patients, 37 (71%) étaient naïfs de RoActemra et 15 (29%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.
Les schémas d’administration de RoActemra par voie sous-cutanée de 162 mg toutes les 3 semaines
chez les patients pesant moins de 30 kg et de 162 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant
≥
30 kg ont montré, respectivement, une exposition pharmacocinétique et des réponses
pharmacodynamiques permettant de soutenir des résultats d'efficacité et de tolérance similaires à ceux
obtenus avec les schémas d’administration de RoActemra par voie intraveineuse approuvés pour
l’AJIp.
Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait le
score médian d’activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les
patients naïfs de RoActemra et maintenait le score médian JADAS-71 pour les patients qui étaient
passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quelque soit le
groupe de poids (< 30 kg et
≥
30 kg).
ACG (voie sous-cutanée)
Efficacité clinique
L’étude WA28119 est une étude de supériorité de phase III, randomisée, multicentrique, contrôlée en
double aveugle versus placebo, qui a évalué l’efficacité et la sécurité de RoActemra chez les patients
atteints d’ACG.
62
Deux cent cinquante et un (251) patients atteints d’ACG nouvellement diagnostiquée ou en rechute ont
été inclus et randomisés dans l’un des 4 bras de traitements. L’étude a consisté en une période de 52
semaines en double aveugle (Partie 1) suivie d’une phase d’extension en ouvert de 104 semaines
(Partie 2). L’objectif de la partie 2 était de décrire la sécurité à long terme et le maintien de l’efficacité
après 52 semaines de traitement par RoActemra, d’explorer le taux de rechute et la nécessité d’un
recours à un traitement par RoActemra au-delà de 52 semaines, ainsi que d’évaluer l’effet potentiel
d’épargne cortisonique à long terme de RoActemra.
Deux posologies de RoActemra par voie sous-cutanée (162 mg une fois par semaine et 162 mg toutes
les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo différents, selon une randomisation
2:1:1:1.
Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïde (prednisone). Chacun des groupes
traités par RoActemra et l’un des groupes traités par placebo suivent un traitement dégressif
prédéterminé de 26 semaines de prednisone, tandis que le second groupe traité par placebo suit un
traitement dégressif prédéterminé de 52 semaines de prednisone, conçu pour être plus conforme avec
la pratique standard.
La durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection et avant l’initiation de RoActemra (ou
placebo) était similaire dans les 4 groupes de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection dans l’étude WA28119
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Durée (jours)
Moyenne (SD)
Médiane
Min – Max
35,7 (11,5)
42,0
6 - 63
36,3 (12,5)
41,0
12 – 82
35,6 (13,2)
41,0
1 - 87
37,4 (14,4)
42,0
9 - 87
Placebo +
traitement
dégressif de
52 semaines de
prednisone
N=51
RoActemra 162mg SC RoActemra 162 mg SC
une fois par semaine + toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=100
N=49
Le critère de jugement principal d’efficacité, évalué par la proportion de patients atteignant une
rémission prolongée en l’absence de corticoïde à la semaine 52, dans le groupe traité par RoActemra
en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport au groupe traité par
placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, a été atteint (voir
Tableau 4).
Le principal critère secondaire, également basé sur la proportion de patients atteignant une rémission
prolongée à la semaine 52, comparant le groupe traité par RoActemra en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone au groupe traité par placebo en association à un traitement
dégressif de 52 semaines de prednisone, a également été atteint (voir Tableau 4).
Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur de RoActemra
par rapport au placebo en atteignant une rémission prolongée en l’absence de corticoïde à 52 semaines
dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de
prednisone, par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26
semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de
prednisone.
63
Le pourcentage de patients ayant atteint une rémission prolongée à la semaine 52 est présenté dans le
Tableau 4.
Critères secondaires
L’évaluation du délai avant la première poussée d’ACG a montré une réduction significative du risque
de poussée dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport
aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines ou de 52
semaines de prednisone, et dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée toutes les deux
semaines par rapport au groupe traité par placebo plus 26 semaines de prednisone (pour une
comparaison à un seuil de significativité de 0,01). L’administration de RoActemra par voie sous-
cutanée une fois par semaine a également montré une réduction cliniquement significative du risque de
poussée par rapport au placebo plus 26 semaines de prednisone, à la fois chez les patients qui sont
entrés dans l’essai avec une ACG en rechute et chez ceux qui étaient nouvellement diagnostiqués (voir
Tableau 4).
Dose cumulée de corticoïdes
La dose cumulée de prednisone à la semaine 52 a été significativement plus basse dans les deux
groupes traités par RoActemra par rapport aux deux groupes traités par placebo (Tableau 4). Dans une
analyse séparée des patients ayant reçu de la prednisone de secours pour traiter une poussée d’ACG
pendant les 52 premières semaines, la dose cumulée de prednisone était très variable. Les doses
médianes pour les patients en échappement thérapeutique étaient respectivement de 3129,75 mg et
3847 mg dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines. Ces
deux doses sont nettement plus basses que celles mesurées dans les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines et de 52 semaines de prednisone, qui sont
respectivement de 4023,5 mg et 5389,5 mg.
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude WA28119
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Critère de jugement principal
Rémission prolongée**** (groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
Différence non corrigée en proportions
(IC à 99,5%)
Principal critère secondaire
Rémission prolongée (groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
Différence non corrigée en proportions
(IC à 99,5%)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
38,35%*
(17,89 – 58,81)
26 (53,1%)
35,41%**
(10,41 – 60,41)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
42%*
(18,00 – 66,00)
26 (53,1%)
39.06%*
(12,46 – 65,66)
Placebo +
RoActemra 162 mg SC
traitement
une fois par semaine +
dégressif de
traitement dégressif de
52 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=51
N=100
RoActemra 162 mg SC
toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=49
64
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Autres critères secondaires
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients en rechute ; groupes Tocilizumab vs
Placebo+26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients en rechute; groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients nouvellement diagnostiqués ; groupes
Tocilizumab vs Placebo + 26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹ (Patients
nouvellement diagnostiqués ; groupes Tocilizumab vs
Placebo + 52)
HR (IC à 99%)
Dose cumulée de corticoïdes (mg)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
vs Placebo + 26
2
)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
vs Placebo + 52
2
)
Critères exploratoires
Taux annuel de rechute, Semaine 52
§
1,74
Moyenne (SD)
(2,18)
3296,00
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
Placebo +
RoActemra 162 mg SC
traitement
une fois par semaine +
dégressif de
traitement dégressif de
52 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=51
N=100
RoActemra 162 mg SC
toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=49
N/A
0,23*
(0,11 – 0,46)
0,28**
(0,12 – 0,66)
0,48
(0,20 - 1,16)
0,42
(0,14 – 1,28)
N/A
0,39**
(0,18 – 0,82)
N/A
0,23***
(0,09 – 0,61)
N/A
0,36
(0,13 – 1,00)
0,67
(0,21 – 2,10)
N/A
0,25***
(0,09 – 0,70)
0,20***
(0,05 – 0,76)
N/A
0,44
(0,14 – 1,32)
0,35
(0,09 – 1,42)
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
1862,00*
1862,00*
1,30
(1,84)
0,41
(0,78)
0,67
(1,10)
* p<0.0001
** p<0.005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité principaux et secondaires principaux)
***Valeur descriptive de p <0.005
**** Poussée: réapparition des signes ou des symptômes de l’ACG et/ou VS ≥ 30 mm/h
- Augmentation de la dose de
prednisone requise
Rémission : absence de poussée et normalisation de la CRP
Rémission prolongée: rémission de la semaine 12 à la semaine 52
- Les patients doivent respecter la réduction progressive
des doses de prednisone prévue par le protocole
¹ analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
2
les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
§
les analyses statistiques n’ont pas été réalisées
N/A= Non applicable
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalle de Confiance
65
Résultats relatifs à la qualité de vie
Dans l’étude WA28119, les résultats du SF-36 ont été séparés en scores de composantes physique et
mentale (respectivement SCP et SCM). La variation moyenne du SCP à la semaine 52 par rapport à la
valeur d’inclusion a été plus importante (plus d’amélioration) dans les groupes traités par RoActemra
une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 4,10 et 2,76] par rapport aux deux
groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines : -0,28 ; placebo plus 52 semaines : -1,49], bien
que seule la comparaison entre RoActemra une fois par semaine en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52
semaines de prednisone (5,59 ; IC à 99% : 8,6 – 10,32) ait montré une différence statistiquement
significative (p=0,0024). Pour le SCM, la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à la valeur
d’inclusion a été plus importante dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes
les deux semaines [respectivement 7,28 et 6,12] par rapport au groupe traité par placebo en association
à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone [2,84] (bien que les différences ne soient pas
statistiquement significatives [p=0,0252 pour RoActemra une fois par semaine, p=0,1468 pour
RoActemra toutes les deux semaines]) et similaire par rapport au groupe traité par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone [6,67].
L’Evaluation Globale de l’activité de la maladie par le Patient a été évaluée sur une Echelle Visuelle
Analogique (EVA) de 0 à 100 mm. La variation moyenne sur l’EVA à la semaine 52 par rapport à la
valeur d’inclusion a été moins importante (montrant une meilleure amélioration) dans les groupes
traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement -19,0 et -25,3]
par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines -3,4 et placebo plus 52
semaines -7,2], bien que seul le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines en association à
un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone ait montré une différence statistiquement
significative par rapport au placebo [placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines
p=0,0059 et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines p=0,0081].
Les variations des scores de FACIT-Fatigue à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont
été calculées pour tous les groupes. Les variations moyennes [SD] des scores ont été les suivantes :
RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 5,61 [10,115], RoActemra toutes les deux semaines
plus 26 semaines 1,81 [8,836], placebo plus 26 semaines 0,26 [10,702] et placebo plus 52 semaines -
1,63 [6,753].
Les variations des scores de EQ5D à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont été les
suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 0,10 [0,198], RoActemra toutes les deux
semaines plus 26 semaines 0,05 [0,215], placebo plus 26 semaines 0,07 [0,293] et placebo plus 52
semaines -0,02 [0,159].
Les scores les plus élevés de FACIT-Fatigue et EQ5D indiquent une amélioration.
Voie intraveineuse
PR
Efficacité clinique
L’efficacité de RoActemra sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d’au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American
College of Rheumatology,
ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l’inclusion.
Dans l’étude I, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, RoActemra a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l’association d’un placebo et du
MTX. Dans l’étude IV, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
66
L’étude I a évalué 673 patients n’ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la
randomisation, et n’ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d’effets toxiques
cliniquement importants ou d’une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. RoActemra a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d’une période de huit semaines).
L’étude II, d’une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de RoActemra. Parmi les patients qui ont terminé l’étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d’entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de RoActemra au cours de la 2
ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l’amélioration des capacités fonctionnelles.
L’étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les
posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L’étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L’étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par RoActemra à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 5). Dans l’étude I, la supériorité du RoActemra 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L’effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l’âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l’état de la maladie. Le délai
d’apparition de la réponse a été rapide (dès la 2
ème
semaine) et l’amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d’extension en ouvert I- V.
Chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d’articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d’autre DMARD dans toutes les études.
67
Les patients des études I à V avaient un score d’activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre
6,5 et 6,8 à l’inclusion. Une diminution significative moyenne du score DAS28 par rapport à la valeur
à l’inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, a été observée chez les patients traités par RoActemra,
comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de patients
ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement supérieure
chez les patients recevant RoActemra (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe contrôle (1 à
12%). Dans l’étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104 semaines, contre
48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59% contre 50%, 37% contre
27%, et 18% contre 11%) dans le groupe du RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport au groupe
traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de patients ayant
atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement supérieure
(respectivement 31% contre 16%) chez les patients recevant le RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par
rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
Tableau 5. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Étude I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/kg
N=
286
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
70 %***
N=
284
52 %
Étude II
LITHE
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
MTX
MTX
N=
398
56 %***
56 %***
32 %***
36 %***
13 %***
20 %***
N=
393
27 %
25 %
10 %
10 %
2%
4%
Étude III
OPTION
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
205
ACR 20
59 %***
ACR 50
44 %***
ACR 70
22 %***
N=
204
26 %
Étude IV
TOWARD
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
DMARD
DMARD
N=
803
61 %***
N=
413
24 %
Étude V
RADIATE
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
170
50 %***
N=
158
10 %
Sema
ine
44 %**
33 %
11 %
38 %***
9%
29 %***
4%
28 %**
15 %
2%
21 %***
3%
12 %**
1%
- Tocilizumab
- Méthotrexate
-Placebo
- traitement de fond
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec RoActemra + MTX, 14% des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d’une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l’étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d’érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par RoActemra comparé au groupe contrôle (Tableau 6).
Durant la phase d’extension en ouvert de l’étude II, l’inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par RoActemra + MTX a été maintenue durant la 2
ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp par Genant entre l’inclusion et la
semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras RoActemra
8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.
68
Tableau 6. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l’étude II
PBO+ MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Score total de Sharp modifié
par Genant
Score d’érosion
Score de pincement articulaire
PBO
MTX
TCZ
*
**
- Placebo
- Méthotrexate
- Tocilizumab
- p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29 *
0,17 *
0,12 **
Après 1 an de traitement avec RoActemra + MTX, 85% des patients (n=348) n’ont présenté aucune
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp
de zéro ou moins, contre 67% chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n’ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l’état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par RoActemra ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d’auto-évaluation (questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l’étude II, l’amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu’à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras RoActemra 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu’à la semaine 104 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec RoActemra par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2
ème
semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu’à la 24
ème
semaine.
RoActemra versus adalimumab en monothérapie
L’étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l’adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d’adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l’activité de la maladie de l’inclusion à la semaine
24, d’une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d’autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 7).
69
Tableau 7. Résultats d’efficacité pour l’étude VI (WA19924)
ADA + Placebo (IV)
N = 162
TCZ + Placebo (SC)
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal – Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l’inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
95%)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
<0,0001
Critères secondaires – Pourcentage de répondeus à la Semaine 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
Réponse ACR20, n (%)
Réponse ACR50, n (%)
Réponse ACR70 , n (%)
a
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
29 (17,9)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
53 (32,5)
<0,0001
<0,0001
0,0038
0,0002
0,0023
La
valeur de p est ajustée sur la région et l’ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l’inclusion pour toutes les variables
continues.
b
En cas de
données manquantes,
patients considérés comme
non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test
multiples
Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre RoActemra et adalimumab.
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (RoActemra 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d’effets indésirables
dans le groupe RoActemra étaient cohérents avec le profil de tolérance connu de RoActemra, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras RoActemra (48%
versus 42%), mais sans différence sur l’incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l’amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
RoActemra versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe RoActemra et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe RoActemra et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d’ALAT de grade CTC 2 ou plus. L’augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l’inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe RoActemra et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe RoActemra était cohérente avec le profil de
tolérance connu de RoActemra et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n’a été
observé (voir Tableau 1).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de RoActemra est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une
combinaison de clairance linéaire et d’élimination de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de
l’élimination de RoActemra entraine une augmentation de l’exposition qui est plus que proportionnelle
à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra ne changent pas avec le temps. En raison
de l’effet de la clairance totale sur les concentrations sériques en RoActemra, la demi-vie de
RoActemra est aussi concentration-dépendante et varie selon le niveau de concentration sérique. Les
analyses pharmacocinétiques de population quelle que soit la population de patients testée jusqu’à
présent n’indique pas de relation entre la clairance apparente et la présence d’anticorps anti-
médicament.
70
PR
Voie intraveineuse
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d’une durée d’une heure de RoActemra aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une une injection sous-cutanée de 162
mg de RoActemra soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues
±
SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de RoActemra administrée toutes les 4 semaines : à l’état d’équilibre l’AUC =
38000
±
13000 h.µg/mL, la C
min
=15,9
±
13,1
µg/mL
et la C
max
= 182
±
50,4 µg/mL. Les ratios
d’accumulation pour l’AUC et la C
max
ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d’accumulation a été supérieur pour la C
min
(2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L’état d’équilibre a été atteint après la
première administration pour la C
max
, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l’AUC et la C
min
.
L’AUC, la C
min
et la C
max
de RoActemra
ont augmenté avec l’augmentation de poids. Pour un poids ≥
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l’état d’équilibre de l’AUC, la C
min
et la C
max
de
RoActemra étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse de RoActemra s’aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d’efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration de RoActemra, de sorte que des augmentations significatives de l’efficacité clinique
n’aient pas été démontrées chez les patients traités avec RoActemra à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’état
d’équilibre de 7,07 L.
Elimination
Après l’administration intraveineuse, RoActemra est éliminé de la circulation de manière biphasique.
La clairance totale de RoActemra a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des
clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h dans
l’analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration,
joue un rôle majeur aux concentrations faibles de RoActemra. Lorsque la voie de la clairance non
linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de RoActemra, la clairance est principalement
déterminée par la clairance linéaire.
La demi-vie (t
1/2
) de RoActemra est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre, après une
dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t
1/2
effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à
mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n’ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l’AUC et de la C
min
a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La C
max
a augmenté proportionnellement à la dose. À l’état
d’équilibre, l’AUC et la C
min
attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Voie sous-cutanée
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, 162 mg par voie sous-cutanée toutes
les deux semaines ou par 4 ou 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 24
semaines.
71
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas varié avec le temps. Avec la dose de
162 mg une fois par semaine, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC
1 semaine
, de la C
min
et de
la C
max
de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 7970 ± 3432 µg•h/mL,
43,0 ± 19,8 µg/mL et 49,8 ± 21,0 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la C
min
et la C
max
étaient respectivement de 6,32, 6,30 et5,27. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour
l'AUC, la C
min
et la C
max
.
Avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines, les valeurs moyennes attendues (± SD) de
l'AUC
2 semaines
, de la C
min
et de la C
max
de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de
3430 ± 2660 µg•h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL et 13,2 ± 8,8 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la
C
min
et la C
max
étaient respectivement de 2,67, 6,02 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après la
semaine 12 pour l'AUC et la C
min
et après la semaine 10 pour la C
max
.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de PR, le temps pour atteindre le pic de
concentration de RoActemra dans le sérum t
max
était de 2,8 jours. La biodisponibilité pour la
formulation sous-cutanée était de 79%.
Elimination
A l'état d'équilibre, après l'administration sous-cutanée, la t
1/2
effective peut atteindre 13 jours avec la
dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines chez
les patients atteints de PR.
AJIs
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 140 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 2 semaines (patients
pesant ≥ 30 kg), 12 mg/kg
par voie intraveineuse toutes
les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines
(patients pesant ≥ 30 kg), 162 mg
par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
Il existe des données limitées sur les expositions suite à une administration par voie sous-cutanée de
RoActemra chez les patients atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg. Les
patients atteints d’AJIs doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra (voir
rubrique 4.2).
Tableau 8. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l’AJIs
Paramètres
pharmacocinétiques
de RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation
C
moyenne
ou AUC
τ
*
162 mg toutes les semaines
≥ 30 kg
99,8 ± 46,2
79,2 ± 35,6
91,3 ± 40,4
3,66
4,39
4,28
162 mg toutes les 2 semaines
moins de 30 kg
134 ± 58,6
65,9 ± 31,3
101 ± 43,2
1,88
3,21
2,27
*
τ
= 1 semaine ou 2 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
72
Après administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
les 2 schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines et toutes les 2
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIs, la demi-vie d’absorption était
d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 95% chez des
patients atteints d’AJIs.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIs, le volume central de distribution était de 1,87 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,14 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,01 L.
Elimination
La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire
et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de
population et était de 5,7 mL/h chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
systémique. Après l’administration sous-cutanée, la t
1/2
effective de RoActemra chez les patients
atteints d'AJIs peut atteindre 14 jours pour les 2 schémas posologiques de 162 mg toutes les semaines
et toutes les 2 semaines à l’état d’équilibre.
AJIp
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients
pesant ≥ 30 kg), 10 mg/kg
par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines
(patients pesant
≥ 30 kg), ou 162 mg
par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines (patients pesant
moins de 30 kg).
Tableau 9. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l’AJIp
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de
RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou AUC
τ
*
162 mg toutes les 2 semaines
≥ 30 kg
29,4 ± 13,5
11,8 ± 7,08
21,7 ± 10,4
1,72
3,58
2,04
162 mg toutes les 3 semaines
moins de 30 kg
75,5 ± 24,1
18,4 ± 12,9
45,5 ± 19,8
1,32
2,08
1,46
*
τ
= 2 semaines ou 3 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids <30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids ≥ 30 kg). Après
administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les
deux schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et toutes les 3
semaines.
73
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIp, la demi-vie d’absorption était
d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 96% chez des
patients atteints d’AJIp.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIp, le volume central de distribution était de 1,97 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,03 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,0 L.
Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'AJIp a montré un impact lié à la
taille sur la clairance linéaire, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir
le Tableau 9).
Après l’administration sous-cutanée, à l’état d’équilibre, entre deux doses, la t
1/2
effective de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIp peut atteindre 10 jours pour les patients de poids inférieur
à 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines) et 7 jours pour les patients de poids
≥ 30
kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Après l’administration intraveineuse, le
tocilizumab a une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend
de sa concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance
linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,25 mL/h. La
clairance non linéaire concentration-dépendante joue un rôle majeur à de faibles concentrations de
tocilizumab. Lorsque la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de
tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
ACG
Voie sous-cutanée
La pharmacocinétique de RoActemra chez les patients atteints d’ACG a été déterminée en utilisant un
modèle pharmacocinétique de population à partir d’un ensemble de données d’analyse composées de
149 patients atteints d’ACG traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou 162 mg
par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le
modèle pharmacocinétique de population développé plus tôt basé sur les données des patients atteints
de PR (voir Tableau 10).
Tableau 10. Moyenne prévue ± SD des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre après
administration sous-cutanée dans l’ACG
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de RoActemra
162 mg toutes
les deux
semaines
19,3 ± 12,8
11,1 ± 10,3
16,2 ± 11,8
2,18
5,61
2,81
162 mg une fois par
semaine
73 ± 30,4
68,1± 29,5
71,3 ± 30,1
8,88
9,59
10,91
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou AUC
τ
*
*
τ
= 2 semaines ou 1 semaine pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
74
Le profil à l’état d’équilibre suivant l’administration de RoActemra une fois par semaine était presque
plat, avec de très légères fluctuations entre les valeurs minimales et maximales, tandis que des
fluctuations substantielles ont été observées avec RoActemra administré toutes les deux semaines.
Environ 90% de l’état d’équilibre (AUCτ) était atteint à la semaine 14 dans le groupe traité par
RoActemra toutes les deux semaines et à la semaine 17 dans le groupe traité par RoActemra une fois
par semaine.
Selon la caractérisation actuelle de la pharmacociétique, des concentrations en RoActemra plus
élevées de 50% sont observées dans cette population par rapport aux concentrations moyennes issues
d’un vaste ensemble de données provenant de la population PR. Les raisons de ces différences sont
inconnues. Les différences pharmacocinétiques n’étant pas associées à des différences marquées au
niveau des paramètres pharmacodynamiques, la pertinence clinique est inconnue.
Chez les patients atteints d’ACG, une exposition plus élevée a été observée chez les patients de faible
poids corporel. Pour le régime d’administration de 162 mg par semaine, la concentration plasmatique
moyenne à l'équilibre a été de 51% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à
60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Pour le régime d’administration de 162 mg
toutes les deux semaines, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 129% plus
élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant
entre 60 et 100 kg. Il existe des données limitées pour les patients de plus de 100 kg (n=7).
Absorption
Suivant l’administration sous-cutanée chez les patients atteints d’ACG, la demi-vie d’absorption t
1/2
était d’environ 4 jours. La biodisponibilité pour la forme SC était de 0,8. Les valeurs médianes du
Tmax étaient de 3 jours après l’administration de RoActemra une fois par semaine et de 4,5 jours
après l’administration toutes les deux semaines.
Distribution
Chez les patients atteints d’ACG, le volume central de distribution était de 4,09 L et le volume
périphérique de distribution était de 3,37 L, résultant en un volume de distribution à l’état d’équilibre
de 7,46 L.
Elimination
La clairance totale de RoActemra était concentration-dépendante et la somme des clairances linéaire et
non linéaire. La clairance linéaire était estimée comme un paramètre dans l’analyse pharmacocinétique
de population et était de 6,7 mL/h chez les patients atteints d’ACG.
Chez les patients atteints d’ACG, à l’état d’équilibre, la t
1/2
efficace de RoActemra variait entre 18,3 et
18,9 jours pour une administration de 162 mg une fois par semaine, et entre 4,2 et 7,9 jours pour une
administration de 162 mg toutes les deux semaines. Aux concentrations sériques élevées, lorsque la
clairance totale est dominée par la clairance linéaire, une t
1/2
efficace d’environ 32 jours a été calculée
à partir des estimations des paramètres de population.
Populations spéciales
Insuffisance rénale :
Aucune étude spécifique concernant les effets de l’insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée. La plupart des patients de l’analyse
pharmacocinétique de population dans les études sur la PR et l’ACG présentaient une fonction rénale
normale ou une insuffisance rénale légère. L’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine
estimée calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) n’a pas eu d’impact sur les propriétés
pharmacocinétiques de RoActemra.
Environ un tiers des patients de l’étude sur l’ACG présentait une insuffisance rénale modérée à
l’inclusion (clairance de la créatinine estimée de 30 à 59 mL/min). Aucun impact sur l’exposition de
RoActemra n’a été observé chez ces patients.
75
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à
modérée.
Insuffisance hépatique :
Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité :
Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et d’ACG ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp
ont confirmé que la taille est la seule covariable ayant un impact significatif sur la pharmacocinétique
de RoActemra y compris sur l’élimination et l’absorption, de sorte que la posologie doit prendre en
compte le poids corporel (voir Tableaux 8 et 9).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le
développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l’IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l’apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l’existence d’un
risque pour l’apparition ou la progression d’un cancer sous traitement par RoActemra. En outre,
aucune lésion proliférative n’a été observée au cours d’une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n’a été mis en
évidence au cours d’une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n’ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l’IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
fœtale ou le contrôle immunologique de l’interface mère / fœtus, une relation entre cet effet et
RoActemra ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n’a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n’a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
Le profil de sécurité non-clinique chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les
voies d’administration intraveineuse et sous-cutanée.
76
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
L-Histidine,
Chlorhydrate de L-Histidine monohydraté
L-Arginine/Chlorhydrate de L-Arginine
L-Méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
24 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sortie du réfrigérateur, la
seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver les seringues préremplies dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de
type I) avec un dispositif de mise en sécurité de l’aiguille. La seringue est fermée par un système
rigide de protection de l’aiguille (joint en élastomère avec une coque en polypropylène) et un
bouchon-piston (caoutchouc butyle avec un revêtement de résine fluorée).
Boîte de 4 seringues préremplies et conditionnement multiple contenant 12 (3 boîtes de 4) seringues
préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
RoActemra est présenté en seringue préremplie à usage unique avec un dispositif de mise en sécurité
de l’aiguille. Après avoir retiré la seringue préremplie du réfrigérateur, la seringue préremplie doit être
amenée à température ambiante (18°C à 28°C) en attendant entre 25 à 30 minutes avant d'injecter
RoActemra. La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Après avoir enlevé le capuchon,
l'injection doit être débutée dans les 5 minutes, afin d’éviter que le médicament ne se dessèche et ne
bloque l’aiguille. Si la seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du
capuchon, vous devez la jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une
nouvelle seringue préremplie.
Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la seringue
préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue
préremplie.
Ne pas utiliser ce médicament s’il est trouble ou contient des particules, s’il présente une couleur autre
qu’incolore à jaune pâle, ou si n'importe quelle partie de la seringue préremplie semble être
endommagée.
77
Des instructions complètes pour l'administration de RoActemra en seringue préremplie sont fournies
dans la notice.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:
16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
78
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, humanisé recombinant de la sous-classe des
immunoglobulines G1 (IgG1) dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires de l’interleukine-6
humaine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en stylo prérempli (ACTPen).
Solution incolore à jaune pâle.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
•
•
le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit
une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose
tumorale (anti-TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques (voir rubrique 4.2).
RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement
par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
RoActemra en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX (voir rubrique 4.2).
RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d’intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du
traitement par MTX est inadaptée.
79
RoActemra est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’artérite à cellules géantes
(ACG).
4.2
Posologie et mode d’administration
La formulation sous-cutanée de tocilizumab est administrée à l’aide d’un stylo prérempli à usage
unique. Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR, de l’AJIs, de l’AJIp et/ou de l’ACG.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en raison du risque
potentiel d'injection intramusculaire due à la minceur de la couche de tissu sous-cutané.
La première injection doit être effectuée sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié. Un
patient ou un parent/tuteur peut injecter RoActemra uniquement si le médecin le juge approprié, si le
patient ou le parent/tuteur accepte un suivi médical adéquat et s’il a été bien formé à la technique
d'auto-injection.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première dose sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d’un professionnel de santé qualifié.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Le médecin devra évaluer l’aptitude du patient ou des parents/tuteurs à l’utilisation du traitement par
voie sous-cutanée à domicile et les informer de la nécessité de prévenir un professionnel de santé
avant l’administration de la dose suivante s'il présente des symptômes d'une réaction allergique. Les
patients doivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de réactions
allergiques graves (voir rubrique 4.4).
Posologie
PR
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée.
Les informations disponibles sont limitées quant au passage de la formulation intraveineuse de
RoActemra à la formulation sous-cutanée à dose fixe de RoActemra. La fréquence d’administration
d’une fois par semaine doit être respectée.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première administration sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d’un professionnel de santé qualifié.
ACG
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, en
association à une corticothérapie dégressive. RoActemra peut être utilisé seul après l’arrêt des
corticoïdes.
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour traiter une rechute aiguë (voir rubrique 4.4).
Compte tenu de la nature chronique de l’ACG, le traitement au-delà de 52 semaines doit être
déterminé selon l'activité de la maladie, le jugement médical et le choix du patient.
80
PR et ACG
Adaptations posologiques en cas d’anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du DMARD (PR) ou des immunomodulateurs associés
(ACG), si approprié.
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la fréquence
d’injection de RoActemra à une injection toutes les 2 semaines ou
interrompre RoActemra jusqu’à la normalisation de l’alanine
aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT).
Réinstaurer le traitement à la posologie d’une injection par semaine ou
toutes les deux semaines, en fonction de l’état clinique.
> 3 à 5 x LSN
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN.
En cas d’augmentations persistantes > 3 x LSN (confirmées par des dosages
répétés, voir rubrique 4.4), arrêter le traitement par RoActemra.
> 5 x LSN
•
Arrêter le traitement par RoActemra.
Diminution du nombre de neutrophiles
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L.
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée.
Interrompre le traitement par RoActemra .
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et
l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet.
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra.
81
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra.
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie d’une injection toutes les 2 semaines et
l’augmenter à une injection par semaine, si l’état clinique le permet.
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra.
PR et ACG
Dose oubliée
Le patient doit être prévenu, qu’en cas d’oubli d’une injection sous-cutanée hebdomadaire de
RoActemra, il doit reprendre l’injection à la prochaine date préalablement programmée, afin de
respecter un intervalle minimum de 7 jours entre 2 injections.
En cas d’injection sous-cutanée toutes les 2 semaines de RoActemra, si le patient se rend compte de
l’oubli dans les 7 jours suivant la date initialement prévue de l’injection, la dose oubliée doit être
injectée immédiatement et les injections suivantes doivent être poursuivies aux dates initialement
prévues.
Populations spéciales
Patients âgés :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique :
RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n’ont pas été établies chez les
enfants de moins de 1 an. Aucune donnée n’est disponible.
La dose ne sera modifiée qu’en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie ou en association au MTX.
82
Patients atteints d’AJIs :
La posologie recommandée, par voie sous-cutanée, chez les enfants âgés de plus de 12 ans est de
162 mg, une fois toutes les semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou
162 mg, une fois toutes les deux semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Les patients doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra par voie
sous-cutanée.
Patients atteints d’AJIp:
La posologie recommandée, par voie sous-cutanée, chez les enfants âgés de 12 ans et plus est de 162
mg une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou
162 mg une fois toutes les trois semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Adaptations posologiques en cas d’anomalies des paramètres biologiques (AJIs et AJIp)
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l’administration du tocilizumab interrompue jusqu’à l’évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par tocilizumab en raison
d’une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l’évaluation médicale au cas par cas
pour chaque patient
•
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
supérieure de la
normale (LSN).
Conduite à tenir
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
En cas d’augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu’à la normalisation des ALAT/ASAT
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu’à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 3 à 5 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
83
•
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
neutrophiles
(cellules x 10
6
/L)
> 1000
500 < neutrophiles
< 1000
Conduite à tenir
Maintenir la dose recommandée
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 10
6
/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patients
•
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l’AJIs ou l’AJIp, la décision d’interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d’une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l’évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la fréquence d’administration de tocilizumab en raison d’anomalies des paramètres
biologiques n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’AJIs ou d’AJIp.
La tolérance et l’efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n’ont pas été établies chez les
enfants à l’exception de l’AJIs ou l’AJIp.
Les données disponibles pour la formulation intraveineuse suggèrent qu’une amélioration clinique est
observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du
traitement doit être reconsidérée avec attention chez un patient ne présentant aucune amélioration dans
ce délai.
Dose oubliée
Si un patient atteint d’AJIs oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée à la prochaine
date prévue. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les 2
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en
aperçoit et la dose suivante devra être administrée à la date préalablement programmée.
84
Si un patient atteint d’AJIp oublie une injection sous-cutanée de RoActemra dans les 7 jours suivant la
date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en aperçoit et la dose suivante devra être
administrée à la date préalablement programmée. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de
RoActemra au-delà de 7 jours suivant la date prévue ou s’il ne sait pas quand s’injecter RoActemra, il
doit prendre contact avec son médecin ou son pharmacien.
Méthode d’administration
RoActemra est utilisé par voie sous-cutanée
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-
injecter RoActemra si leur médecin les considère aptes à le faire.
Le contenu (0,9 mL) d’un stylo prérempli doit être administré en totalité par injection sous-cutanée.
Les sites d'injection recommandés (abdomen, cuisse et partie supérieure du bras) doivent être alternés
et les injections ne doivent jamais être réalisées dans des grains de beauté, des cicatrices ou des zones
où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure, ou non intacte.
Le stylo prérempli ne doit pas être agité.
Des instructions détaillées sur l'administration de RoActemra en stylo prérempli sont fournies dans la
notice, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée par voie
intraveineuse.
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Infections
Des infections graves et parfois d’issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8). Le traitement par RoActemra ne doit pas
être instauré chez des patients atteints d’infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe
une infection grave, l’administration de RoActemra doit être interrompue jusqu’à ce que celle-ci soit
contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions
nécessaires avant d’utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d’infections
chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et
pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que RoActemra dans la
mesure où les signes et les symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la
suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP),
les neutrophiles et les signes et symptômes d’une infection doivent être pris en compte par le médecin
lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients et les parents/tuteurs
des patients atteints d’AJIs ou d’AJIp doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin
si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une
évaluation rapide et à l’administration du traitement approprié.
85
Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par RoActemra. Les
patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l’instauration
du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine
et les tests sanguins de détection d’interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier
chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d’AJIs ou d’AJIp devront être informés de la
nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par
exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le
traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l’hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d’une PR. Dans les essais cliniques avec RoActemra, les patients présentant ou
ayant un antécédent d’hépatite virale ont été exclus.
Complications de diverticulite
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment chez les patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé
avec précaution chez les patients présentant des antécédents d’ulcération intestinale ou de diverticulite.
Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple
une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre
doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin d’identifier précocement une diverticulite, qui
peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions graves d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en
association avec RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire
potentiellement d’évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d’hypersensibilité
lors de précédents traitements par tocilizumab, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par
corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave
d'hypersensibilité apparaît, l’administration de RoActemra doit être immédiatement arrêtée, un
traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu’un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l’état clinique, d’autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, y compris des cas d’insuffisance
hépatique aiguë, d’hépatite et d’ictère, ont été observés avec RoActemra
(voir rubrique 4.8).
Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du
traitement par RoActemra. Des cas d’insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation
hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un
médecin s’ils présentent des signes et des symptômes d’atteinte hépatique.
86
L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une
augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé.
Chez les patients atteints de PR, d’ACG, d’AJIp et d’AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées
toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12
semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des
transaminases, y compris les règles d’arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas
d’augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement par RoActemra doit être
interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
L’instauration du traitement par RoActemra n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 10
6
/L. L’instauration d’un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n’est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles < 500 x 10
6
/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d’infections graves, bien qu’à ce
jour il n’y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d’infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR et d’ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à
8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques
habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au
moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques
(voir rubrique 4.2).
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n’a pas été observé d’augmentation des indices
d’athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez les patients atteints de PR et d’ACG, l’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4
à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés
conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des
dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d’une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d’une affection
maligne.
87
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n’a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, particulièrement les patients âgés, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par RoActemra. L’intervalle
entre l’administration d’un vaccin vivant et le début du traitement par RoActemra doit respecter les
recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.
Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l’objet d’une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
Association avec les anti-TNF
Il n’y a aucune expérience sur l’utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d’autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR. L’utilisation de RoActemra n’est pas recommandée avec
d’autres agents biologiques.
ACG
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car
l’efficacité dans cette situation n’a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un
avis médical et selon les recommandations cliniques.
AJIs
Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d’AJIs. Dans les essais cliniques,
RoActemra n’a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
L’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg/kg de RoActemra en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l’exposition au MTX.
L’analyse pharmacocinétique de population n’a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance de RoActemra chez les
patients atteints de PR. Chez les patients atteints d’ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes
n’a été observé sur l’exposition à RoActemra.
L’expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l’IL-6,
qui stimulent l’inflammation chronique. Par conséquent, l’expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d’un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme RoActemra.
Des études
in vitro
menées sur des cultures d’hépatocytes humains ont mis en évidence que l’IL-6
entraînait une réduction de l’expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
RoActemra normalise l’expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l’administration d’une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
88
Lors de l’instauration ou lors de l’interruption d’un traitement par tocilizumab, les patients recevant
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l’effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d’élimination relativement longue (t
1/2
),
l’effet du tocilizumab sur l’activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l’arrêt du traitement.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu’à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l’utilisation de RoActemrachez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l’animal a mis en évidence une augmentation du risque
d’avortement spontané / de mortalité embryonnaire et fœtale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L’excrétion de RoActemra dans le lait n’a
pas été étudiée chez l’animal. Une décision concernant la poursuite ou l’interruption de l’allaitement
ou la poursuite ou l’interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et de l’intérêt de RoActemra pour la mère.
Fertilité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est établi sur la base de 4510 patients exposés à RoActemra dans des essais
cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des études sur la PR (n=4009), tandis que les
patients restants proviennent d’études sur l’ACG (n=149), l’AJIp (n=240) et l’AJIs (n=112). Le profil
de sécurité de RoActemra demeure similaire et indifférencié d’une indication à l’autre.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies
respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d’hypersensibilité.
89
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d’études
non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA.
Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la
convention suivante
: très fréquent (≥
1/10)
; fréquent (≥
1/100, < 1/10)
; peu fréquent (≥
1/1 000,
< 1/100), rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients traités par RoActemra.
Système organe
Classe MedDRA
Infections et
infestations
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Affections du
système immunitaire
Affections
endocriniennes
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Affections du
système nerveux
Affections oculaires
Affections
vasculaires
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
intestinales
Hypothyroïdie
Hypercholestéro-
lémie*
Céphalées,
sensations
vertigineuses
Conjonctivite
Hypertension
Toux, dyspnée
Hypertriglycéri-
démie
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Cellulite,
pneumonie, herpès
labial, zona
Leucopénie,
neutropénie,
hypofibrinogénémi
e
Diverticulite
Très fréquent
Infections des
voies respiratoires
supérieures
Rare
Réaction
anaphylactique
(fatale)
1,2,3
Douleur
abdominale,
ulcération buccale,
gastrite
Stomatite,
ulcère gastrique
Affections
hépatobiliaires
Lésion
hépatique
d’origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
90
Système organe
Classe MedDRA
Très fréquent
Fréquence des termes préférentiels
Fréquent
Peu fréquent
Rash, prurit,
urticaire
Néphrolithiase
Œdème
périphérique,
réaction
d’hypersensibilité
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
Rare
Syndrome de
Stevens-
Johnson
3
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Affections du rein et
des voies urinaires
Troubles généraux et Réaction au site
anomalies au site
d'injection
d’administration
Investigations
*Ceci inclut des augmentations observées lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous)
1
Voir rubrique 4.3
2
Voir rubrique 4.4
3
Cet effet indésirable n’a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Voie sous-cutanée
PR
La sécurité de RoActemra sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique,
contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant
l'efficacité et la sécurité de RoActemra 162 mg administré une fois par semaine
versus
tocilizumab
8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les
patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour RoActemra administré par voie sous-cutanée
ont été cohérents avec le profil de sécurité connu de RoActemra intraveineux et aucun nouvel effet
indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au
site d'injection a été observée avec RoActemra sous-cutané
versus
le placebo sous-cutané (groupe
RoActemra intraveineux).
Réactions au site d'injection
Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site
d'injection a été de 10,1% (64/631) et de 2,4% (15/631) respectivement avec le tocilizumab sous-
cutané et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine
.
Ces
réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité
légère à modérée. La majorité d’entre elles s’est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt
du traitement.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 625 patients traités par
RoActemra 162 mg une fois par semaine au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I.
Cinq patients (0,8%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, tous ont développé des anticorps
neutralisants. Un patient a été testé positif pour l'isotype IgE (0,2%).
La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 434 patients traités par
RoActemra 162 mg toutes les deux semaines au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-
II. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, dont 6 (1,4%) ont développé des
anticorps neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype IgE (0,9%).
91
Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets
indésirables n'a été observée.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 10
6
/L chez 2,9% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab,
au cours des 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-I.
Il n’a pas été clairement établi de relation entre la diminution du nombre de neutrophiles en dessous de
1 000 x 10
6
/L et la survenue d’infections graves.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine n’a pas montré de diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab,
au cours des 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-I.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l’étude clinique contrôlée SC-
I,
des augmentations des ALAT ou des ASAT ≥ 3 x LSN ont été
observées chez respectivement 6,5%
et 1,4% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l’étude clinique contrôlée
SC-I, 19% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra ont présenté une
élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), dont 9% ont présenté une élévation
prolongée du LDL
≥
4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Voie sous-cutanée
AJIs
Le profil de tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a été étudié chez 51 patients pédiatriques
(âgés de 1 à 17 ans) atteints d’une AJIs. En général, le type d’effets indésirables observés chez les
patients atteints d’AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique
Effets indésirables ci-dessus).
Infections
Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie sous-cutanée était
comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d’injection
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2% (21/51) des patients atteints
d'AJIs ont présenté des réactions au site d’injection suite à l’administration de RoActemra par voie
sous-cutanée. Les réactions au site d’injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et
gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d’injection rapportées étaient des
événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n’a nécessité l’arrêt
ou l’interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), 46 des 51 patients (90,2%) testés pour la
présence d’anticorps anti-tocilizumab à l’inclusion ont eu au moins un résultat de test de dépistage
après l’inclusion. Aucun patient n’a développé d’anticorps anti-tocilizumab positifs après l’inclusion.
92
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l’étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution
du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 10
6
/L est survenue chez 23,5% des patients traités
par RoActemra par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de
100 000 /µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant RoActemra par voie sous-cutanée.
Une élévation des ALAT ou ASAT ≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,8% et 4,0% des
patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement,
23,4% et 35,4% des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDL-
cholestérol ≥ 130
mg/dL et de
cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel que
soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Voie sous-cutanée
AJIp
Le profil de tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients
pédiatriques atteints d’AJIp. L’exposition totale à RoActemra dans la population AJIp était de 184,4
patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De
manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil
de tolérance connu de RoActemra, à l'exception des réactions au site d’injection (voir tableau 1). Des
réactions au site d’injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints
d’AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR.
Infections
Dans l'étude conduite avec RoActemra par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients
atteints d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités
par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d’injection
Au total, 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d’injection suite
à l’administration de RoActemra par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44% des
patients pesant ≥ 30 kg et chez 14,8% des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions
au site
d’injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site
d'injection. Toutes les réactions au site d’injection rapportées étaient des événements non graves de
grade 1, et aucune n’a nécessité l’arrêt ou l’interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l’étude conduite par voie sous-cutanée, 5,8% (3/52) des patients ont développé des anticorps
anti-tocilizumab neutralisants, sans présenter de réaction d’hypersensibilité grave ou cliniquement
significative. Parmi ces 3 patients, un patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le
développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables n'a été observée.
Anomalies des paramètres biologiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l’ensemble de la population exposée à
RoActemra, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 10
6
/L est survenue chez
15,4% des patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT
≥3 x LSN est survenue respectivement chez 9,6% et 3,8% des patients traités par RoActemra par voie
sous-cutanée. Aucun patient traité par RoActemra par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution
du nombre de plaquettes
≤
50 000/μL.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3% et 12,8% des patients ont présenté
une élévation de la valeur de LDL-cholestérol
≥ 130
mg/dL et de
cholestérol total ≥ 200 mg/dL, quel
que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
93
Voie sous-cutanée
ACG
La sécurité de RoActemra administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d’une étude de
phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d’ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en
double aveugle versus placebo, la durée totale d’exposition dans la population totale traitée par
RoActemra a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités
par RoActemra était cohérent avec le profil de sécurité connu de RoActemra (voir Tableau 1).
Infections
Le taux d’infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par RoActemra une fois par
semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100
patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone
(210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années).
Réactions au site d'injection
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6% (6/100) des
patients ont présenté un effet indésirable au site d’injection. Aucune réaction au site d’injection n’a été
rapportée comme un évènement indésirable grave ou n’a nécessité un arrêt de traitement.
Immunogénicité
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, un patient (1,1%,
1/95) a développé des anticorps neutralisants anti-RoActemra, bien qu’aucun ne soit d’isotype IgE. Ce
patient n’a pas développé de réaction d’hypersensibilité ni de réaction au site d’injection.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 x 10
6
/L a été observée chez
4% des patients recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n’a été observé
dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Plaquettes
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez
un patient (1%, 1/100) recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être
associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes en-dessous de 100 000/µL n’a
été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de
prednisone.
Augmentation des transaminases hépatiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, une augmentation
des ALAT ≥ 3 x LSN
a été observée chez 3% des patients dans le groupe
traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2% des patients traités dans le
groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient
traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone.
Une augmentation des ASAT > 3 x LSN a été observée chez 1% des patients traités dans le groupe
RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités
par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Paramètres lipidiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l’étude, 34% des patients traités dans le groupe RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine
ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15% une
élévation prolongée du LDL
≥
4,1 mmol/L (160 mg/dL).
94
Voie intraveineuse
PR
La tolérance de RoActemra a été analysée au cours de 4 études contrôlées versus placebo (études II,
III, IV et V), d’une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d’extension (voir rubrique
5.1).
La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu’à
2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont
reçu RoActemra à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1870 patients ont reçu
RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD et 288
patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.
La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de
RoActemra aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d’extension en
ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au
moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et
1222 pendant 3 ans.
Description de certains effets indésirables
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d’infections rapportées avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d’infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d’infections graves avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l’étude en monothérapie, le taux
d’infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe RoActemra et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans la population exposée à long terme, le taux global d’infections graves (bactériennes, virales et
fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont
certaines d’issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme
pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose,
coccidioïdomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-
entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d’infections opportunistes ont été
rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d’évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous RoActemra ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
Réactions liées à la perfusion
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le
95
groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été
principalement des épisodes d’hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d’une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n’ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 8 patients sur 4 009, soit 0,2%) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu’avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d’hypersensibilité
cliniquement significatives associées à RoActemra et nécessitant l’interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 56 patients sur 4 009 (soit 1,4%) traités par RoActemra au cours des études
cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la
cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique d’évolution
fatale a été rapportée lors d'un traitement par RoActemra par voie intraveineuse, après sa mise sur le
marché (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
La présence d’anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-
RoActemra, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d’hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 5 d’entre eux. Trente patients (1,1%) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 10
6
/L a été observée chez 3,4% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 10
6
/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 10
6
/L ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant RoActemra 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg par rapport
à 4,9% des patients sous MTX et chez 6,5% des patients ayant reçu RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5% des patients sous placebo plus DMARD.
L’adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7% des patients recevant RoActemra en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
96
définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus DMARD. 5,8%
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4% des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d’analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol
total
≥
6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol
≥
4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d’exposition à long terme, le mode et
l’incidence de l’élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l’incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n’a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu’à 28 mg/kg, bien qu’une neutropénie limitant la dose ait été observée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d’interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d’action
RoActemra se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l’IL-6 (sIL-6R et
mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L’IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l’activation des
97
lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l’inflammation et la stimulation de l’hématopoïèse. Le rôle
de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d’un certain nombre de maladies, notamment les
affections inflammatoires, l’ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques sur RoActemra dans la PR, une diminution rapide de la CRP, de la
vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été
observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l’inflammation, le
traitement par RoActemra a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les
valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s’expliquent par le
fait que tocilizumab diminue les effets induits par l’IL-6 sur la production d’hepcidine, et augmente
ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités parRoActemra, la normalisation du taux de CRP a
été constatée dès la 2
ème
semaine et maintenue tout au long du traitement.
Au cours de l’étude clinique WA28119 dans l’ACG, des diminutions rapides et similaires de la CRP et
de la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées parallèlement à de légères augmentations de la
concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Chez les sujets sains ayant reçu du RoActemra
à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg par voie intraveineuse et entre 81 et 162 mg par voie
sous-cutanée, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu’à leur plus bas niveau entre 2 et 5
jours suivant l’administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière
dose-dépendante. Les patients atteints de PR et d’ACG ont montré une diminution comparable (aux
volontaires sains) du nombre absolu de neutrophiles après l’administration de RoActemra (voir
rubrique 4.8).
Voie sous-cutanée
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra administré par voie sous-cutanée sur l’amélioration des signes et des
symptômes de la PR et sur la réponse radiographique a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle. L'étude I (SC-I) a inclus des patients
âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins quatre articulations douloureuses et quatre articulations gonflées à
l'inclusion. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels
(DMARDs) non biologiques. L'étude II (SC-II) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant
une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères de réponse ACR, et qui présentaient
au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Le passage de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à 162 mg par voie sous-
cutanée une fois par semaine modifiera l'exposition au traitement. L’importance de l'exposition varie
selon le poids corporel du patient (augmentée chez les patients plus légers et diminuée chez les
patients plus lourds), mais l'évolution clinique est cohérente avec celle observée chez les patients
traités par voie intraveineuse.
Réponse clinique
L'étude SC-I a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse
clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus
présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été
randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir RoActemra 162 mg une fois par semaine par voie
sous-cutanée ou RoActemra 8 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intraveineuse en association
avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le critère de
jugement principal de l'étude était la différence de proportion de patients ayant atteint une réponse
ACR20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont présentés dans le Tableau 2.
98
Tableau 2. Réponses ACR dans l'étude SC-I (% de patients) à la semaine 24
SC-I
a
TCZ SC 162 mg
1 fois / semaine
+ DMARD
N = 558
69,4 %
47,0 %
24,0 %
TCZ IV 8 mg/kg
1 fois / 4 semaines
+ DMARD
N = 537
73,4%
-4,0 (-9,2, 1,2)
48,6%
-1,8 (-7,5, 4,0)
27,9%
-3,8 (-9,0, 1,3)
ACR20 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
ACR50 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
ACR70 à la semaine 24
Différence pondérée (IC à 95 %)
TCZ = tocilizumab
a = population per protocole
Dans l'étude SC-I, à l’inclusion les patients avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen
de 6,6 et 6,7 respectivement dans les groupes sous-cutané et intraveineux. A la semaine 24, une
diminution significative du score DAS28 par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 3,5 a été
observée dans les deux groupes de traitement et une proportion comparable de patients a atteint une
rémission clinique DAS28 (DAS28 < 2,6) dans les groupes sous-cutané (38,4 %) et intraveineux
(36,9 %).
Réponse radiographique
La réponse radiographique au RoActemra administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours
d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, chez des patients présentant une PR active
(étude SC-II). L'étude SC-II a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant
présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ;
20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. L'étude SC-II a
inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à
l'inclusion. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir le
RoActemra SC 162 mg toutes les deux semaines ou le placebo, en association avec un ou plusieurs
traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Dans l'étude SC-II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée
par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l’inclusion du score total moyen de Sharp
modifié par van der Heijde (mTSS). L'inhibition de la progression des dommages structuraux a été
mise en évidence à la semaine 24 par un taux de progression radiographique significativement
moindre chez les patients traités par RoActemra sous-cutané
versus
placebo (mTSS moyen de 0,62
versus
1,23,
p
= 0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients
traités par tocilizumab intraveineux.
Dans l'étude SC-II, à la semaine 24, les taux de réponses ACR20, ACR50 et ACR70 étaient
respectivement de 60,9 %, 39,8 % et 19,7 % chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes
les deux semaines
versus
31,5 %, 12,3 % et 5,0 % chez les patients sous placebo. Les patients avaient
un score DAS28 moyen à l'inclusion de 6,7 dans le groupe sous-cutané et de 6,6 dans le groupe
placebo. Une diminution significative du score DAS28 a été observée à la semaine 24 par rapport à
l'inclusion, soit de 3,1 dans le groupe sous-cutané et de 1,7 dans le groupe placebo. La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à la semaine 24 était de 32,0 % dans le
groupe sous-cutané et de 4,0 % dans le groupe placebo.
99
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
de 0,6 dans les deux groupes, sous-cutané et intraveineux. La proportion de patients présentant une
amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI
à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par rapport à
l'inclusion) était également similaire dans les groupes sous-cutané (65,2 %) et intraveineux (67,4 %),
avec une différence pondérée dans les proportions de -2,3 % (IC à 95 % -8,1, 3,4). Concernant le SF-
36 (questionnaire sur la qualité de vie), la variation moyenne du score de la composante mentale à la
semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 6,22 dans le groupe sous-cutané et de 6,54 dans le groupe
intraveineux et la variation moyenne du score de la composante physique était également similaire,
avec une valeur de 9,49 dans le groupe sous-cutané et de 9,65 dans le groupe intraveineux.
Dans l'étude SC-II, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
significativement plus importante chez les patients traités par tocilizumab sous-cutané toutes les deux
semaines (0,4) par rapport à celle observée sous placebo (0,3). La proportion de patients présentant
une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI
à la semaine 24 (variation ≥ 0,3 unité par
rapport à l'inclusion) était plus élevée avec le tocilizumab sous-cutané toutes les deux semaines (58 %)
versus
placebo (46,8 %). La variation moyenne des composantes mentale et physique du SF-36 était
significativement plus importante dans le groupe tocilizumab sous-cutané (6,5 et 5,3)
versus
placebo
(3,8 et 2,9).
Voie sous-cutanée
AJIs
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines (WA28118), a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIs, âgés de 1 à 17 ans,
afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des
profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient RoActemra à une dose adaptée à leur poids, à savoir 162 mg toutes
les semaines chez les patients pesant
≥
30 kg (n = 26) et 162 mg de RoActemra tous les 10 jours (n =
8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) pendant 52
semaines. Parmi ces 51 patients, 26 (51%) étaient naïfs de RoActemra et 25 (49%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.
Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait
tous les paramètres exploratoires d’efficacité incluant le score d’activité de la maladie JADAS-71
(Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de tocilizumab et maintenait tous les
paramètres exploratoires d’efficacité pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la
voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quel que soit le groupe de poids (< 30 kg et
≥
30
kg).
Voie sous-cutanée
AJIp
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines, a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d’AJIp, âgés de 1 à 17 ans, afin de
déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d’obtenir des profils
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient du tocilizumab à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
de RoActemra toutes les 2 semaines chez les patients pesant
≥
30 kg (n = 25) et 162 mg de
RoActemra toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 27), pendant 52
semaines. Parmi ces 52 patients, 37 (71%) étaient naïfs de RoActemra et 15 (29%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l’entrée dans l’étude.
100
Les schémas d’administration de RoActemra par voie sous-cutanée de 162 mg toutes les 3 semaines
chez les patients pesant moins de 30 kg et de 162 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant
≥
30 kg ont montré, respectivement, une exposition pharmacocinétique et des réponses
pharmacodynamiques permettant de soutenir des résultats d'efficacité et de tolérance similaires à ceux
obtenus avec les schémas d’administration de RoActemra par voie intraveineuse approuvés pour
l’AJIp.
Les résultats exploratoires d’efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait le
score médian d’activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les
patients naïfs de RoActemra et maintenait le score médian JADAS-71 pour les patients qui étaient
passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quelque soit le
groupe de poids (< 30 kg et
≥
30 kg).
Voie sous-cutanée
ACG
Efficacité clinique
L’étude WA28119 est une étude de supériorité de phase III, randomisée, multicentrique, contrôlée en
double aveugle versus placebo, qui a évalué l’efficacité et la sécurité de RoActemra chez les patients
atteints d’ACG.
Deux cent cinquante et un (251) patients atteints d’ACG nouvellement diagnostiquée ou en rechute ont
été inclus et randomisés dans l’un des 4 bras de traitements. L’étude a consisté en une période de 52
semaines en double aveugle (Partie 1) suivie d’une phase d’extension en ouvert de 104 semaines
(Partie 2). L’objectif de la partie 2 était de décrire la sécurité à long terme et le maintien de l’efficacité
après 52 semaines de traitement par RoActemra, d’explorer le taux de rechute et la nécessité d’un
recours à un traitement par RoActemra au-delà de 52 semaines, ainsi que d’évaluer l’effet potentiel
d’épargne cortisonique à long terme de RoActemra.
Deux posologies de RoActemra par voie sous-cutanée (162 mg une fois par semaine et 162 mg toutes
les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo différents, selon une randomisation
2:1:1:1.
Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïde (prednisone). Chacun des groupes
traités par RoActemra et l’un des groupes traités par placebo suivent un traitement dégressif
prédéterminé de 26 semaines de prednisone, tandis que le second groupe traité par placebo suit un
traitement dégressif prédéterminé de 52 semaines de prednisone, conçu pour être plus conforme avec
la pratique standard.
La durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection et avant l’initiation de RoActemra (ou
placebo) était similaire dans les 4 groupes de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection dans l’étude WA28119
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Durée (jours)
Moyenne (SD)
Médiane
Min – Max
35,7 (11,5)
42,0
6 - 63
36,3 (12,5)
41,0
12 – 82
35,6 (13,2)
41,0
1 - 87
37,4 (14,4)
42,0
9 - 87
Placebo +
traitement
dégressif de
52 semaines de
prednisone
N=51
RoActemra 162mg SC RoActemra 162 mg SC
une fois par semaine + toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=100
N=49
101
Le critère de jugement principal d’efficacité, évalué par la proportion de patients atteignant une
rémission prolongée en l’absence de corticoïde à la semaine 52, dans le groupe traité par RoActemra
en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport au groupe traité par
placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, a été atteint (voir
Tableau 4).
Le principal critère secondaire, également basé sur la proportion de patients atteignant une rémisssion
prolongée à la semaine 52, comparant le groupe traité par RoActemra en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone au groupe traité par placebo en association à un traitement
dégressif de 52 semaines de prednisone, a également été atteint (voir Tableau 4).
Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur de RoActemra
par rapport au placebo en atteignant une rémission prolongée en l’absence de corticoïde à 52 semaines
dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de
prednisone, par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26
semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de
prednisone.
Le pourcentage de patients ayant atteint une rémission prolongée à la semaine 52 est présenté dans le
Tableau 4.
Critères secondaires
L’évaluation du délai avant la première poussée d’ACG a montré une réduction significative du risque
de poussée dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport
aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines ou de 52
semaines de prednisone, et dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée toutes les deux
semaines par rapport au groupe traité par placebo plus 26 semaines de prednisone (pour une
comparaison à un seuil de significativité de 0,01). L’administration de RoActemra par voie sous-
cutanée une fois par semaine a également montré une réduction cliniquement significative du risque de
poussée par rapport au placebo plus 26 semaines de prednisone, à la fois chez les patients qui sont
entrés dans l’essai avec une ACG en rechute et chez ceux qui étaient nouvellement diagnostiqués (voir
Tableau 4).
Dose cumulée de corticoïdes
La dose cumulée de prednisone à la semaine 52 a été significativement plus basse dans les deux
groupes traités par RoActemra par rapport aux deux groupes traités par placebo (Tableau 4). Dans une
analyse séparée des patients ayant reçu de la prednisone de secours pour traiter une poussée d’ACG
pendant les 52 premières semaines, la dose cumulée de prednisone était très variable. Les doses
médianes pour les patients en échappement thérapeutique étaient respectivement de 3129,75 mg et
3847 mg dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines. Ces
deux doses sont nettement plus basses que celles mesurées dans les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines et de 52 semaines de prednisone, qui sont
respectivement de 4023,5 mg et 5389,5 mg.
102
Tableau 4. Résultats d’efficacité de l’étude WA28119
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Critère de jugement principal
Rémission prolongée**** (groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
Différence non corrigée en proportions
(IC à 99,5%)
Principal critère secondaire
Rémission prolongée (groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
Différence non corrigée en proportions
(IC à 99,5%)
Autres critères secondaires
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients en rechute ; groupes Tocilizumab vs
Placebo+26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients en rechute; groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹
(Patients nouvellement diagnostiqués ; groupes
Tocilizumab vs Placebo + 26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d’ACG¹ (Patients
nouvellement diagnostiqués ; groupes Tocilizumab vs
Placebo + 52)
HR (IC à 99%)
Dose cumulée de corticoïdes (mg)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
vs Placebo + 26
2
)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
vs Placebo + 52
2
)
3296,00
N/A
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
1862,00*
1862,00*
N/A
N/A
0,44
(0,14 – 1,32)
0,35
(0,09 – 1,42)
N/A
N/A
0,25***
(0,09 – 0,70)
0,20***
(0,05 – 0,76)
N/A
N/A
N/A
N/A
0,23***
(0,09 – 0,61)
0,42
(0,14 – 1,28)
N/A
N/A
0,39**
(0,18 – 0,82)
0,48
(0,20 - 1,16)
N/A
N/A
0,23*
(0,11 – 0,46)
0,28**
(0,12 – 0,66)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
38,35%*
(17,89 – 58,81)
26 (53,1%)
35,41%**
(10,41 – 60,41)
7 (14%)
N/A
9 (17,6%)
N/A
56 (56%)
42%*
(18,00 – 66,00)
26 (53,1%)
39.06%*
(12,46 – 65,66)
Placebo +
RoActemra 162 mg SC
traitement
une fois par semaine +
dégressif de
traitement dégressif de
52 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=51
N=100
RoActemra 162 mg SC
toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=49
0,36
(0,13 – 1,00)
0,67
(0,21 – 2,10)
103
Placebo +
traitement
dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=50
Critères exploratoires
Taux annuel de rechute, Semaine 52
§
1,74
Moyenne (SD)
(2,18)
Placebo +
RoActemra 162 mg SC
traitement
une fois par semaine +
dégressif de
traitement dégressif de
52 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
N=51
N=100
RoActemra 162 mg SC
toutes les 2 semaines +
traitement dégressif de
26 semaines de
prednisone
N=49
1,30
(1,84)
0,41
(0,78)
0,67
(1,10)
* p<0.0001
** p<0.005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité principaux et secondaires principaux)
***Valeur descriptive de p <0.005
**** Poussée: réapparition des signes ou des symptômes de l’ACG et/ou VS ≥ 30 mm/h
- Augmentation de la dose de
prednisone requise
Rémission : absence de poussée et normalisation de la CRP
Rémission prolongée: rémission de la semaine 12 à la semaine 52
- Les patients doivent respecter la réduction progressive
des doses de prednisone prévue par le protocole
¹ analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
2
les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
§
les analyses statistiques n’ont pas été réalisées
N/A= Non applicable
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalle de Confiance
Résultats relatifs à la qualité de vie
Dans l’étude WA28119, les résultats du SF-36 ont été séparés en scores de composantes physique et
mentale (respectivement SCP et SCM). La variation moyenne du SCP à la semaine 52 par rapport à la
valeur d’inclusion a été plus importante (plus d’amélioration) dans les groupes traités par RoActemra
une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 4,10 et 2,76] par rapport aux deux
groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines : -0,28 ; placebo plus 52 semaines : -1,49], bien
que seule la comparaison entre RoActemra une fois par semaine en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52
semaines de prednisone (5,59 ; IC à 99% : 8,6 – 10,32) ait montré une différence statistiquement
significative (p=0,0024). Pour le SCM, la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à la valeur
d’inclusion a été plus importante dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes
les deux semaines [respectivement 7,28 et 6,12] par rapport au groupe traité par placebo en association
à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone [2,84] (bien que les différences ne soient pas
statistiquement significatives [p=0,0252 pour RoActemra une fois par semaine, p=0,1468 pour
RoActemra toutes les deux semaines]) et similaire par rapport au groupe traité par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone [6,67].
L’Evaluation Globale de l’activité de la maladie par le Patient a été évaluée sur une Echelle Visuelle
Analogique (EVA) de 0 à 100 mm. La variation moyenne sur l’EVA à la semaine 52 par rapport à la
valeur d’inclusion a été moins importante (montrant une meilleure amélioration) dans les groupes
traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement -19,0 et -25,3]
par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines -3,4 et placebo plus 52
semaines -7,2], bien que seul le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines en association à
un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone ait montré une différence statistiquement
significative par rapport au placebo [placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines
p=0,0059 et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines p=0,0081].
Les variations des scores de FACIT-Fatigue à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont
été calculées pour tous les groupes. Les variations moyennes [SD] des scores ont été les suivantes :
RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 5,61 [10,115], RoActemra toutes les deux semaines
plus 26 semaines 1,81 [8,836], placebo plus 26 semaines 0,26 [10,702] et placebo plus 52 semaines -
1,63 [6,753].
104
Les variations des scores de EQ5D à la semaine 52 par rapport aux valeurs d’inclusion ont été les
suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 0,10 [0,198], RoActemra toutes les deux
semaines plus 26 semaines 0,05 [0,215], placebo plus 26 semaines 0,07 [0,293] et placebo plus 52
semaines -0,02 [0,159].
Les scores les plus élevés de FACIT-Fatigue et EQ5D indiquent une amélioration.
Voie intraveineuse
PR
Efficacité clinique
L’efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d’au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American
College of Rheumatology,
ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l’inclusion.
Dans l’étude I, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, RoActemra a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l’association d’un placebo et du
MTX. Dans l’étude IV, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
L’étude I a évalué 673 patients n’ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la
randomisation, et n’ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d’effets toxiques
cliniquement importants ou d’une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. RoActemra a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d’une période de huit semaines).
L’étude II, d’une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de RoActemra. Parmi les patients qui ont terminé l’étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d’entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de RoActemra au cours de la 2
ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l’amélioration des capacités fonctionnelles.
L’étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les
posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L’étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L’étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
105
Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par RoActemra à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 5). Dans l’étude I, la supériorité du RoActemra 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L’effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l’âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l’état de la maladie. Le délai
d’apparition de la réponse a été rapide (dès la 2
ème
semaine) et l’amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d’extension en ouvert en cours I- V.
Chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d’articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d’autre DMARD dans toutes les études.
Les patients des études I à V avaient un score d’activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre
6,5 et 6,8 à l’inclusion. Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la
valeur à l’inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, ont été observées chez les patients traités par
tocilizumab, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement
supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe
contrôle (1 à 12%). Dans l’étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104
semaines, contre 48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59 % contre 50 %, 37 %
contre 27 %, et 18 % contre 11 %) dans le groupe du RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport
au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de
patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement
supérieure (respectivement 31 % contre 16 %) chez les patients recevant le RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
Tableau 5. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Étude I
AMBITION
TCZ
MTX
8 mg/kg
N=
286
24
52
24
52
24
52
TCZ
MTX
PBO
DMARD
**
***
70 %***
N=
284
52 %
Étude II
LITHE
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
MTX
MTX
N=
398
56 %***
56 %***
32 %***
36 %***
13 %***
20 %***
N=
393
27 %
25 %
10 %
10 %
2%
4%
Étude III
OPTION
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
205
ACR 20
59 %***
ACR 50
44 %***
ACR 70
22 %***
N=
204
26 %
Étude IV
TOWARD
TCZ
PBO+
8 mg/kg +
DMARD
DMARD
N=
803
61 %***
N=
413
24 %
Étude V
RADIATE
TCZ
PBO+
8 mg/kg
MTX
+ MTX
N=
170
50 %***
N=
158
10 %
Sema
ine
44 %**
33 %
11 %
38 %***
9%
29 %***
4%
28 %**
15 %
2%
21 %***
3%
12 %**
1%
- Tocilizumab
- Méthotrexate
-Placebo
- traitement de fond
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
106
Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec tocilizumab + MTX, 14 % des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d’une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l’étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d’érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par RoActemra comparé au groupe contrôle (Tableau 6).
Durant la phase d’extension en ouvert de l’étude II, l’inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par tocilizumab + MTX a été maintenue durant la 2
ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp par Genant entre l’inclusion et la
semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras RoActemra
8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.
Tableau 6. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l’étude II
PBO+ MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 393
TCZ 8 mg/kg + MTX
N = 398
Score total de Sharp modifié
par Genant
Score d’érosion
Score de pincement articulaire
PBO
MTX
TCZ
*
**
- Placebo
- Méthotrexate
- Tocilizumab
- p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
1,13
0,71
0,42
0,29 *
0,17 *
0,12 **
Après 1 an de traitement avec tocilizumab + MTX, 85% des patients (n=348) n’ont présenté aucune
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp de zéro ou
moins, contre 67 % chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n’ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l’état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par RoActemra ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d’auto-évaluation (questionnaire d’évaluation de l’état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l’étude II, l’amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu’à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras RoActemra 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu’à la semaine 104 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec RoActemra par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2
ème
semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu’à la 24
ème
semaine.
107
Tocilizumab versus adalimumab en monothérapie
L’étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l’adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d’adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l’activité de la maladie de l’inclusion à la semaine
24, d’une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d’autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 7).
Tableau 7. Résultats d’efficacité pour l’étude VI (WA19924)
ADA + Placebo (IV)
N = 162
TCZ + Placebo (SC)
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal – Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l’inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
95%)
-1,8
-1,5 (-1,8, -1,1)
-3,3
<0,0001
Critères secondaires – Pourcentage de répondeurs à la Semaine 24
(b)
DAS28 < 2,6, n (%)
DAS28 ≤
3,2, n (%)
Réponse ACR20, n (%)
Réponse ACR50, n (%)
Réponse ACR70 , n (%)
a
17 (10,5)
32 (19,8)
80 (49,4)
45 (27,8)
29 (17,9)
65 (39,9)
84 (51,5)
106 (65,0)
77 (47,2)
53 (32,5)
<0,0001
<0,0001
0,0038
0,0002
0,0023
La
valeur de p est ajustée sur la région et l’ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l’inclusion pour toutes les variables
continues.
b
En cas de
données manquantes,
patients considérés comme
non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les tests
multiples
Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre tocilizumab et adalimumab.
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (RoActemra 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d’effets indésirables
dans le groupe tocilizumab étaient cohérents avec le profil de tolérance connu de RoActemra, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras RoActemra (48%
versus 42%), mais sans différence sur l’incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l’amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
RoActemra versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe RoActemra et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe RoActemra et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d’ALAT de grade CTC 2 ou plus. L’augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l’inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe RoActemra et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe RoActemra était cohérente avec le profil de
tolérance connu de RoActemra et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n’a été
observé (voir Tableau 1).
108
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de RoActemra est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une
combinaison de clairance linéaire et d’élimination de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de
l’élimination de RoActemra entraine une augmentation de l’exposition qui est plus que proportionnelle
à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra ne changent pas avec le temps. En raison
de l’effet de la clairance totale sur les concentrations sériques en RoActemra, la demi-vie de
RoActemra est aussi concentration-dépendante et varie selon le niveau de concentration sérique. Les
analyses pharmacocinétiques de population quelle que soit la population de patients testée jusqu’à
présent n’indique pas de relation entre la clairance apparente et la présence d’anticorps anti-
médicament.
PR
Voie intraveineuse
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l’aide d’une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d’une durée d’une heure de RoActemra aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une injection sous-cutanée de 162 mg
de RoActemra soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues
±
SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de RoActemra administrée toutes les 4 semaines : à l’état d’équilibre l’AUC =
38000
±
13000 h.µg/mL, la C
min
=15,9
±
13,1
µg/mL
et la C
max
= 182
±
50,4 µg/mL. Les ratios
d’accumulation pour l’AUC et la C
max
ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d’accumulation a été supérieur pour la C
min
(2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L’état d’équilibre a été atteint après la
première administration pour la C
max
, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l’AUC et la C
min
.
L’AUC, la C
min
et la C
max
de RoActemra
ont augmenté avec l’augmentation de poids. Pour un poids ≥
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l’état d’équilibre de l’AUC, la C
min
et la C
max
de
RoActemra étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse de RoActemra s’aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d’efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration de RoActemra, de sorte que des augmentations significatives de l’efficacité clinique
n’aient pas été démontrées chez les patients traités avec RoActemra à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l’état
d’équilibre de 7,07 L.
Elimination
Après l’administration intraveineuse, RoActemra est éliminé de la circulation de manière biphasique.
La clairance totale de RoActemra a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des
clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h dans
l’analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration,
joue un rôle majeur aux concentrations faibles de RoActemra. Lorsque la voie de la clairance non
linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de RoActemra, la clairance est principalement
déterminée par la clairance linéaire.
La demi-vie (t
1/2
) de RoActemra est dépendante de la concentration. A l’état d’équilibre, après une
dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t
1/2
effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à
mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
109
Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n’ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l’AUC et de la C
min
a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La C
max
a augmenté proportionnellement à la dose. À l’état
d’équilibre, l’AUC et la C
min
attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Voie sous-cutanée
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, 162 mg par voie sous-cutanée toutes
les deux semaines ou par 4 ou 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 24
semaines.
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas varié avec le temps. Avec la dose de
162 mg une fois par semaine, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC
1 semaine
, de la C
min
et de
la C
max
de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 7970 ± 3432 µg•h/mL,
43,0 ± 19,8 µg/mL et 49,8 ± 21,0 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la C
min
et la C
max
étaient respectivement de 6,32, 6,30 et5,27. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour
l'AUC, la C
min
et la C
max
.
Avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines, les valeurs moyennes attendues (± SD) de
l'AUC
2 semaines
, de la C
min
et de la C
max
de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de
3430 ± 2660 µg•h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL et 13,2 ± 8,8 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la
C
min
et la C
max
étaient respectivement de 2,67, 6,02 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après la
semaine 12 pour l'AUC et la C
min
et après la semaine 10 pour la C
max
.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de PR, le temps pour atteindre le pic de
concentration de RoActemra dans le sérum t
max
était de 2,8 jours. La biodisponibilité pour la
formulation sous-cutanée était de 79%.
Elimination
A l'état d'équilibre, après l'administration sous-cutanée, la t
1/2
apparente dépendante de la
concentration atteint 12 jours avec la dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours avec la dose de
162 mg toutes les deux semaines chez les patients atteints de PR.
AJIs
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 140 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 2 semaines (patients pesant ≥ 30 kg), 12 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines
(patients pesant ≥
30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
Il existe des données limitées sur les expositions suite à une administration par voie sous-cutanée de
RoActemra chez les patients atteints d’AJIs âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg.
Les patients atteints d’AJIs doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra
(voir rubrique 4.2).
110
Tableau 8. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l’AJIs
Paramètres
pharmacocinétiques
de RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation
C
moyenne
ou AUC
τ
*
162 mg toutes les semaines
≥ 30 kg
99,8 ± 46,2
79,2 ± 35,6
91,3 ± 40,4
3,66
4,39
4,28
162 mg toutes les 2 semaines
moins de 30 kg
134 ± 58,6
65,9 ± 31,3
101 ± 43,2
1,88
3,21
2,27
*
τ
= 1 semaine ou 2 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
Après administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
les 2 schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines et toutes les 2
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIs, la demi-vie d’absorption était
d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 95% chez des
patients atteints d’AJIs.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIs, le volume central de distribution était de 1,87 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,14 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,01 L.
Elimination
La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire
et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de
population et était de 5,7 mL/h chez les patients pédiatriques atteints d’arthrite juvénile idiopathique
systémique. Après l’administration sous-cutanée, la t
1/2
effective de RoActemra chez les patients
atteints d'AJIs peut atteindre 14 jours pour les 2 schémas posologiques de 162 mg toutes les semaines
et toutes les 2 semaines à l’état d’équilibre.
AJIp
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant ≥ 30
kg), 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines
(patients pesant ≥ 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée
toutes les 3 semaines (patients pesant
moins de 30 kg).
111
Tableau 9. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l’AJIp
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de
RoActemra
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou AUC
τ
*
162 mg toutes les 2 semaines
≥ 30 kg
29,4 ± 13,5
11,8 ± 7,08
21,7 ± 10,4
1,72
3,58
2,04
162 mg toutes les 3 semaines
moins de 30 kg
75,5 ± 24,1
18,4 ± 12,9
45,5 ± 19,8
1,32
2,08
1,46
*
τ
= 2 semaines ou 3 semaines pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids <30 kg) et à la semaine 16 pour
la dose de 8 mg/kg (poids ≥ 30 kg). Après
administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les
deux schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et toutes les 3
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d’AJIp, la demi-vie d’absorption était
d’environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 96% chez des
patients atteints d’AJIp.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d’AJIp, le volume central de distribution était de 1,97 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,03 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,0 L.
Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'AJIp a montré un impact lié à la
taille sur la clairance linéaire, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir
le Tableau 9).
Après l’administration sous-cutanée, à l’état d’équilibre, entre deux doses, la t
1/2
effective de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIp peut atteindre 10 jours pour les patients de poids inférieur
à 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée
toutes les 3 semaines) et 7 jours pour les patients de poids ≥ 30
kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Après l’administration intraveineuse, le
tocilizumab a une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend
de sa concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance
linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,25 mL/h. La
clairance non linéaire concentration-dépendante joue un rôle majeur à de faibles concentrations de
tocilizumab. Lorsque la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de
tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
112
ACG
Voie sous-cutanée
La pharmacocinétique de RoActemra chez les patients atteints d’ACG a été déterminée en utilisant un
modèle pharmacocinétique de population à partir d’un ensemble de données d’analyse composées de
149 patients atteints d’ACG traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou 162 mg
par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le
modèle pharmacocinétique de population développé plus tôt basé sur les données des patients atteints
de PR (voir Tableau 10).
Tableau 10. Moyenne prévue ± SD des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre après
administration sous-cutanée dans l’ACG
Voie sous-cutanée
Paramètre pharmacocinétique de RoActemra
162 mg toutes
les deux
semaines
19,3 ± 12,8
11,1 ± 10,3
16,2 ± 11,8
2,18
5,61
2,81
162 mg une fois par
semaine
73 ± 30,4
68,1± 29,5
71,3 ± 30,1
8,88
9,59
10,91
C
max
(µg/mL)
C
min
(µg/mL)
C
moyenne
(µg/mL)
Accumulation C
max
Accumulation C
min
Accumulation C
moyenne
ou AUC
τ
*
*
τ
= 2 semaines ou 1 semaine pour les 2 schémas d’administration par voie sous-cutanée
Le profil à l’état d’équilibre suivant l’administration de RoActemra une fois par semaine était presque
plat, avec de très légères fluctuations entre les valeurs minimales et maximales, tandis que des
fluctuations substantielles ont été observées avec RoActemra administré toutes les deux semaines.
Environ 90% de l’état d’équilibre (AUCτ) était atteint à la semaine 14 dans le groupe traité par
RoActemra toutes les deux semaines et à la semaine 17 dans le groupe traité par RoActemra une fois
par semaine.
Selon la caractérisation actuelle de la pharmacocinétique, des concentrations en RoActemra plus
élevées de 50% sont observées dans cette population par rapport aux concentrations moyennes issues
d’un vaste ensemble de données provenant de la population PR. Les raisons de ces différences sont
inconnues. Les différences pharmacocinétiques n’étant pas associées à des différences marquées au
niveau des paramètres pharmacodynamiques, la pertinence clinique est inconnue.
Chez les patients atteints d’ACG, une exposition plus élevée a été observée chez les patients de faible
poids corporel. Pour le régime d’administration de 162 mg par semaine, la concentration plasmatique
moyenne à l'équilibre a été de 51% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à
60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Pour le régime d’administration de 162 mg
toutes les deux semaines, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 129% plus
élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant
entre 60 et 100 kg. Il existe des données limitées pour les patients de plus de 100 kg (n=7).
Absorption
Suivant l’administration sous-cutanée chez les patients atteints d’ACG, la demi-vie d’absorption t
1/2
était d’environ 4 jours. La biodisponibilité pour la forme SC était de 0,8. Les valeurs médianes du
Tmax étaient de 3 jours après l’administration de RoActemra une fois par semaine et de 4,5 jours
après l’administration toutes les deux semaines.
113
Distribution
Chez les patients atteints d’ACG, le volume central de distribution était de 4,09 L et le volume
périphérique de distribution était de 3,37 L, résultant en un volume de distribution à l’état d’équilibre
de 7,46 L
Elimination
La clairance totale de RoActemra était concentration-dépendante et la somme des clairances linéaire et
non linéaire. La clairance linéaire était estimée comme un paramètre dans l’analyse pharmacocinétique
de population et était de 6,7 mL/h chez les patients atteints d’ACG.
Chez les patients atteints d’ACG, à l’état d’équilibre, la t
1/2
efficace de RoActemra variait entre 18,3 et
18,9 jours pour une administration de 162 mg une fois par semaine, et entre 4,2 et 7,9 jours pour une
administration de 162 mg toutes les deux semaines. Aux concentrations sériques élevées, lorsque la
clairance totale est dominée par la clairance linéaire, une t
1/2
efficace d’environ 32 jours a été calculée
à partir des estimations des paramètres de population.
Populations spéciales
Insuffisance rénale :
Aucune étude spécifique concernant les effets de l’insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée. La plupart des patients de l’analyse
pharmacocinétique de population dans les études sur la PR et l’ACG présentaient une fonction rénale
normale ou une insuffisance rénale légère. L’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine
estimée calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) n’a pas eu d’impact sur les propriétés
pharmacocinétiques de RoActemra.
Environ un tiers des patients de l’étude sur l’ACG présentait une insuffisance rénale modérée à
l’inclusion (clairance de la créatinine estimée de 30 à 59 mL/min). Aucun impact sur l’exposition de
RoActemra n’a été observé chez ces patients.
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à
modérée.
Insuffisance hépatique :
Aucune étude spécifique concernant l’effet de l’insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n’a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité :
Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et d’ACG ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d’AJIs et d'AJIp
ont confirmé que la taille est la seule covariable ayant un impact significatif sur la pharmacocinétique
de RoActemra y compris sur l’élimination et l’absorption, de sorte que la posologie doit prendre en
compte le poids corporel (voir Tableaux 8 et 9).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le
développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Aucune étude de cancérogénicité n’a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l’IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l’apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l’existence d’un
risque pour l’apparition ou la progression d’un cancer sous traitement par RoActemra. En outre,
aucune lésion proliférative n’a été observée au cours d’une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
114
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n’a été mis en
évidence au cours d’une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n’ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n’a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et fœtal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et fœtale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l’exposition chez l’homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l’IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
fœtale ou le contrôle immunologique de l’interface mère / fœtus, une relation entre cet effet et
RoActemra ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n’a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n’a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
Le profil de sécurité non clinique chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les
voies d’administration intraveineuse et sous-cutanée.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
L-Histidine,
Chlorhydrate de L-Histidine monohydraté
L-Arginine/Chlorhydrate de L-Arginine
L-Méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
24 mois
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sorti du réfrigérateur, le
stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de
type I) avec un dispositif de mise en sécurité de l’aiguille contenant 162 mg de tocilizumab assemblée
dans un stylo. La seringue est fermée par un système rigide de protection de l’aiguille (joint en
élastomère avec une coque en polypropylène) et un bouchon-piston (caoutchouc butyle avec un
revêtement de résine fluorée).
115
Boîte de 4 stylos préremplis
et conditionnement multiple contenant 12 (3 boîtes de 4) stylos
préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
RoActemra est présenté en stylo prérempli à usage unique. Après avoir retiré le stylo prérempli du
réfrigérateur, le stylo prérempli doit être amené à température ambiante (18°C à 28°C) en attendant 45
minutes avant d'injecter RoActemra. Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. Après avoir enlevé le
capuchon, l'injection doit être débutée dans les 3 minutes, afin d’éviter que le médicament ne se
dessèche et ne bloque l’aiguille. Si le stylo prérempli n'est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le
retrait du capuchon, vous devez le jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser
une nouveau stylo prérempli.
Si, après avoir appuyé sur le bouton d'activation, l'indicateur violet ne bouge pas, vous devez jeter le
stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Ne pas essayer de réutiliser le
stylo prérempli. Ne pas répéter l'injection avec un autre stylo prérempli. Contactez votre professionnel
de santé pour obtenir de l'aide.
Ne pas utiliser ce médicament s’il est trouble ou contient des particules, s’il présente une couleur autre
qu’incolore à jaune pâle, ou si n'importe quelle partie du stylo prérempli semble être endommagée.
Des instructions complètes pour l'administration de RoActemra en stylo prérempli sont fournies dans
la notice.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/009
EU/1/08/492/010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation:
16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
116
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLES DE LA
LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
117
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d’origine biologique
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA
95688
USA
Genentech Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA
92056
USA
Samsung Biologics Co Ltd
300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu
Incheon, 21987
Republique de Corée
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
16‑3 Kiyohara‑Kogyodanchi
Utsunomiya City, Tochigi Pref., 321-3231
Japon
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
118
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit fournir l’ensemble du matériel éducationnel
suivant, couvrant les indications thérapeutiques PR, AJIs,AJIp et ACG, aux médecins susceptibles de
prescrire ou d’utiliser RoActemra :
•
•
•
Matériel d’Information pour le Médecin
Materiel d’Information pour l’Infirmière
Materiel d’Information pour le Patient
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit convenir avec l’autorité nationale compétente
du contenu, du format et du plan de communication (y compris les modalités de distribution) de ce
matériel éducationnel avant sa distribution.
Le Matériel d’Information pour le Médecin doit comporter les éléments suivants :
•
Une référence au Résumé des Caractéristiques du Produit (par exemple, le lien vers le site
internet de l’EMA)
•
Le calcul de la dose (patients atteints de PR, d’AJIs et d’AJIp), la préparation de la
perfusion et la vitesse de perfusion
•
Le risque d’infections graves
•
Le produit ne doit pas être administré en cas de suspicion d’infection ou d’infection
active
•
Le produit peut atténuer les signes et symptômes d’une infection aiguë retardant
ainsi son diagnostic
•
Le risque d’hépatotoxicité
•
L’instauration d’un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution
chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN.
Chez les patients présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le
traitement n’est pas recommandé.
•
Chez les patients atteints de PR, ACG, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être
contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et
par la suite toutes les 12 semaines. Les adaptations posologiques recommandées en
fonction du taux des transaminases, y compris les règles d’arrêt du traitement par
tocilizumab, doivent se conformer à la rubrique 4.2 du RCP.
•
Le risque de perforation gastro-intestinale, notamment chez les patients ayant des
antécédents de diverticulite ou d’ulcérations intestinales
•
Les informations sur les modalités de notification des effets indésirables graves
119
•
•
•
Le Matériel d’Information pour le Patient (qui sera remis aux patients par les
professionnels de santé)
Des instructions sur le diagnostic de syndrome d’activation macrophagique chez les
patients atteints d’AJIs
Les recommandations d’interruptions de traitement pour les patients atteints d’AJIs et
d’AJIp
Le Matériel d’Information pour l’Infirmière doit comporter les éléments suivants :
•
La prévention des erreurs médicales et des réactions liées à l’injection/la perfusion
•
La préparation de l’injection/la perfusion
•
La vitesse de la perfusion
•
La surveillance du patient en cas de réaction liée à l’injection/la perfusion
•
Les informations sur les modalités de notification des effets indésirables graves
Le Matériel d’Information pour le Patient doit comporter les éléments suivants :
•
La notice (incluant un mode d’emploi pour la forme SC) (lien vers le site internet de
l’EMA par exemple)
•
La Carte de Surveillance du Patient
-
-
-
alerte sur le risque d’infection. Ces infections peuvent devenir graves si elles ne sont
pas traitées. En outre, certaines infections antérieures peuvent réapparaître.
alerte sur le fait que les patients utilisant RoActemra sont susceptibles de développer
des complications de diverticulite qui peuvent devenir graves si elles ne sont pas traitées.
alerte sur le fait que les patients utilisant RoActemra sont susceptibles de développer
une lésion hépatique grave. La fonction hépatique des patients doit être contrôlée par
des analyses sanguines. Les patients doivent immédiatement informer leur médecin s’ils
présentent des signes et des symptômes de toxicité hépatique, tels que fatigue, douleur
abdominale et ictère.
120
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
121
A. ETIQUETAGE
122
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 80 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
80 mg/4 mL
1 flacon de 4 mL
4 flacons de 4 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
123
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
124
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 200 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
200 mg/10 mL
1 flacon de 10 mL
4 flacons de 10 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
125
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
126
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 400 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
400 mg/20 mL
1 flacon de 20 mL
4 flacons de 20 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
127
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
128
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
129
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/007
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
130
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
131
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE (AVEC LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Conditionnement multiple : 12 (3 boîtes de 4) seringues préremplies.
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
132
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/008
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
133
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
134
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE (SANS LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être
vendus séparément.
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
135
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/008
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
136
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
137
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen
®
4 stylos préremplis
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
138
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/009
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
139
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
140
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI (AVEC LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen
®
Conditionnement multiple : 12 (3 boîtes de 4) stylos préremplis
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
141
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/010
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
142
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
143
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI (SANS LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen
®
4 stylos préremplis. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus
séparément.
162 mg/0,9 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
144
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C–8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/010
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
145
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
146
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Perfusion IV
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
80 mg/4 mL
6.
AUTRES
147
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Perfusion IV
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
200 mg/10 mL
6.
AUTRES
148
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Perfusion IV
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
400 mg/20 mL
6.
AUTRES
149
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DE LA SERINGUE PREREMPLIE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
RoActemra 162 mg injectable
tocilizumab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
162 mg/0,9 mL
6.
AUTRES
150
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU STYLO PREREMPLI
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
RoActemra 162 mg injectable
tocilizumab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
162 mg/0,9 mL
6.
AUTRES
151
B. NOTICE
152
Notice : Information de l’utilisateur
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient,
qui contient des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra
3.
Comment RoActemra est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine produite par des cellules
spécifiques du système immunitaire (anticorps monoclonal), qui bloque l’action d’une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. Cette protéine est impliquée dans le processus
inflammatoire de l’organisme, et son blocage permet de réduire l’inflammation.
RoActemra contribue à réduire les symptômes tels que la douleur et le gonflement de vos articulations
et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes. Il a été montré que
RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages et des os causés par la maladie et améliore
votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes.
•
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
active, modérée à sévère, une maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements
antérieurs a été insuffisante. RoActemra est généralement utilisé en association au méthotrexate.
Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu’un traitement par
méthotrexate n’est pas approprié.
RoActemra peut aussi être utilisé pour traiter les adultes qui n’ont pas reçu de traitement antérieur
par méthotrexate, s’ils présentent une polyarthrite rhumatoïde active, sévère et évolutive.
RoActemra est utilisé pour traiter les enfants présentant une AJIs.
RoActemra est utilisé
chez les enfants âgés de 2 ans et plus souffrant d’arthrite
juvénile idiopathique systémique
(AJIs) active,
une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et un gonflement dans une ou
plusieurs articulations, ainsi que de la fièvre et une éruption cutanée. RoActemra est utilisé pour
améliorer les symptômes d’AJIs et peut être administré en association avec le méthotrexate ou
seul.
•
•
153
•
RoActemra est utilisé pour traiter les enfants présentant une AJIp.
RoActemra est utilisé
chez les enfants âgés de 2 ans et plus souffrant d’arthrite
juvénile idiopathique polyarticulaire
(AJIp) active,
une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et un gonflement dans une ou
plusieurs articulations. RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l’AJIp et peut être
administré en association avec le méthotrexate ou seul.
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes et les enfants
âgés de 2 ans et plus atteints d’un
syndrome de relargage de cytokines (SRC)
sévère ou menaçant le pronostic vital. Ce syndrome
est un effet indésirable survenant chez les patients traités par des traitements par lymphocytes T à
récepteur antigénique chimérique (CAR-T) utilisés pour certains types de cancer.
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes
atteints de la maladie à coronavirus 2019
(COVID-19), recevant des corticostéroïdes systémiques et nécessitant un apport d'oxygène
supplémentaire ou une ventilation mécanique.
•
•
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra ?
Vous ne recevrez pas RoActemra
•
si vous êtes
allergique
au tocilizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l’une de ces situations, parlez-en au médecin ou à l’infirmier/ère qui doit
vous administrer la perfusion.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir RoActemra.
•
Si vous présentez des
réactions allergiques,
telles qu’une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres ou une éruption cutanée pendant ou après la perfusion,
informez
immédiatement votre médecin.
Si vous présentez
une infection
quelle qu’elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin
si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
Si vous avez eu une
tuberculose,
informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d’énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
Si vous avez eu une
diverticulite
ou des
ulcères intestinaux,
informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
Si vous avez une
maladie du foie,
informez votre médecin. Avant d’utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
•
•
•
•
154
•
Si le patient
(adulte ou enfant)
a récemment été vacciné,
ou prévoit de se faire vacciner, il doit
en informer son médecin. Tous les patients, en particulier les enfants, doivent être à jour de
leurs vaccinations avant de débuter un traitement par RoActemra sauf si l'initiation d'un
traitement en urgence est nécessaire. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors
d’un traitement par RoActemra.
Si vous avez un
cancer,
informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire,
tels qu’une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d’être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
Si vous avez des
problèmes
modérés ou sévères
de fonctionnement du rein,
votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
Si vous avez des
maux de tête persistants.
•
•
•
•
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, et pendant
votre traitement afin de déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si
vos enzymes hépatiques sont élevées.
Enfants et adolescents
L’utilisation de RoActemra n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Si l’enfant a des antécédents de
syndrome d’activation macrophagique
(activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s’il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous (ou si votre enfant, si il est le patient) prenez ou avez pris récemment
tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance. RoActemra peut affecter
la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut nécessiter
d’être ajustée. En cas d’utilisation de médicaments contenant les substances actives suivantes,
vous
devez en informer votre médecin
:
•
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l’inflammation
•
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le
taux de cholestérol
•
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l’hypertension artérielle
•
théophylline, utilisée dans le traitement de
l’asthme
•
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour
fluidifier le sang
•
phénytoïne, utilisée pour traiter les
convulsions
•
ciclosporine, utilisée pour
supprimer le système immunitaire
lors de transplantations
d’organes
•
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour
soulager l’anxiété.
L’utilisation de RoActemra en association à d’autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l’AJIs ou l’AJIp n’est pas recommandée en l’absence d’expérience clinique.
Grossesse,allaitement et fécondité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l’intention d’être enceinte.
155
Les femmes en âge d’avoir des enfants
doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d’allaiter avant de recevoir RoActemra
et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Les données disponibles jusqu’à présent ne suggèrent pas d’effet de ce traitement sur la fécondité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements,vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
RoActemra contient du sodium
Ce médicament contient 26,55 mg de sodium par dose maximale de 1 200 mg. Prenez cela en compte
si vous suivez un régime pauvre en sel. Cependant les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament
contiennent moins de 23 mg de sodium, c’est pourquoi elles sont considérées en pratique « sans
sodium ».
3.
Comment RoActemra est administré
?
Ce médicament est soumis à prescription médicale restreinte.
RoActemra vous sera administré par perfusion intraveineuse, par un médecin ou un(e)
infirmier/ère.
Ils dilueront la solution, installeront la perfusion intraveineuse et vous surveilleront
pendant et après l’administration.
Patients atteints de PR
La posologie usuelle de RoActemra est de 8 mg par kg de poids. En fonction de votre réponse au
traitement, votre médecin pourra diminuer votre posologie à 4 mg/kg puis la ré-augmenter à 8 mg/kg
si approprié.
Les patients adultes recevront RoActemra, une fois toutes les 4 semaines, par voie intraveineuse
(perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Enfants atteints d’AJIs (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l’enfant.
•
si l’enfant pèse moins de 30 kg : la posologie est de
12 mg par kg
•
si l’enfant pèse 30 kg ou plus, la posologie est de
8 mg par kg
La posologie est calculée sur la base du poids à chaque administration.
Les enfants atteints d’AJIs recevront RoActemra, une fois toutes les 2 semaines, par voie intraveineuse
(perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Enfants atteints d’AJIp (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l’enfant.
•
si l’enfant pèse moins de 30 kg : la posologie est de
10 mg par kg
•
si l’enfant pèse 30 kg ou plus : la posologie est de
8 mg par kg
La posologie est calculée sur la base du poids à chaque administration.
Les enfants atteints d’AJIp recevront RoActemra, une fois toutes les 4 semaines, par voie
intraveineuse (perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Patients atteints d’un SRC
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
•
si le patient pèse moins de 30 kg : la posologie est de
12 mg par kg
156
•
si le patient pèse 30 kg ou plus : la posologie est de
8 mg par kg
RoActemra peut être administré seul ou en association à des corticoïdes.
Patients atteints de la COVID-19
La posologie usuelle de RoActemra est de 8 mg par kg. Une seconde dose peut être nécessaire.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n’auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu
probable que vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet,
interrogez votre médecin.
Si vous oubliez une dose de RoActemra
Dans la mesure où RoActemra est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu
probable qu’une dose soit oubliée. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin ou votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de recevoir RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois suivant la dernière administration de RoActemra.
Eventuels effets indésirables graves :
prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
Réactions allergiques
pendant ou après la perfusion:
•
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
•
éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, gonflement des lèvres, de la langue ou du visage
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
immédiatement.
Signes d’infections graves
:
•
fièvre et frissons
•
vésicules dans la bouche ou sur la peau
•
douleur de l’estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
fatigue
•
douleur abdominale
•
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
dès que possible.
Effets indésirables très fréquents
:
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
•
infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
157
•
augmentation des taux de lipides (cholestérol) dans le sang.
Effets indésirables fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
•
infection pulmonaire (pneumonie)
•
zona
•
bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
•
infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
•
éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
•
réactions allergiques (hypersensibilité)
•
infection oculaire (conjonctivite)
•
maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
•
plaies buccales, douleur de l’estomac
•
rétention d’eau (œdème) au niveau des jambes, prise de poids
•
toux, difficultés respiratoires
•
diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
•
anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
•
augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines
•
diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
Effets indésirables peu fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 100
•
diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l’estomac)
•
zones rouges et gonflées dans la bouche
•
augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
•
ulcère gastrique
•
calculs rénaux
•
hypothyroïdie.
Effets indésirables rares
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
•
réactions allergiques d’issue fatale (réaction anaphylactique)
•
inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000
•
diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
•
insuffisance hépatique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Enfants atteints d’AJIs
En général, le type d’effets indésirables chez les enfants atteints d’AJIs a été similaire à celui observé
chez les adultes atteints de PR. Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment : rhume,
158
mal de gorge, diarrhée, diminution du nombre de globules blancs et augmentation des enzymes du
foie.
Patients atteints d’AJIp
En général, le type d’effets indésirables chez les enfants atteints d’AJIp a été similaire à celui observé
chez les adultes atteints de PR. Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment : rhume,
mal de gorge, maux de tête, mal au coeur (nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir RoActemra hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
Conserver le flacon au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient RoActemra
•
La substance active est le tocilizumab.
Chaque flacon de 4 mL contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
Chaque flacon de 10 mL contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
•
Les autres composants sont le saccharose, le polysorbate 80, le phosphate disodique
dodécahydraté, le phosphate monosodique dihydraté et l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que RoActemra et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra est une solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer est transparente à opalescente, incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de flacons contenant 4 mL, 10 mL ou 20 mL de solution à diluer
pour perfusion.
Boîtes de 1 ou 4 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
159
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2
818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
160
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
161
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé
Instructions pour la dilution avant l’administration
Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en
évidence la présence de particules ou d’un changement de coloration avant l’administration. Seules les
solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles
doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour la préparation de RoActemra.
Patients adultes
≥ 30
kg atteints de PR, de la COVID-19 et d’un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Utilisation dans la population pédiatrique
Patients
≥ 30
kg atteints d’AJIs, d’AJIp et d’un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4
mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d’AJIs et d’un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,6
mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d’AJIp
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d’asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra
(0,5 mL/kg)
doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d’obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d’éviter la formation de mousse.
RoActemra est seulement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
162
Notice : Information de l’utilisateur
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient,
qui contient des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra
3.
Comment utiliser RoActemra
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine (anticorps monoclonal)
produite par des cellules spécifiques du système immunitaire, qui bloque l’action d’une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. L’interleukine- 6 est impliquée dans le processus
inflammatoire de l’organisme, et son blocage permet de réduire l’inflammation. RoActemra est utilisé
pour traiter :
•
•
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère,
une
maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements antérieurs a été insuffisante.
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive
qui
n’ont pas reçu de traitement antérieur par méthotrexate.
RoActemra contribue à réduire les symptômes de la PR tels que la douleur et le gonflement de
vos articulations et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes. Il a été montré que RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages
et des os causés par la maladie et améliore votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes.
RoActemra est généralement utilisé en association à un autre médicament de la PR appelé
méthotrexate. Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu’un
traitement par méthotrexate n’est pas approprié.
163
•
les adultes présentant une maladie des artères appelée artérite à cellules géantes (ACG),
causée par une inflammation des plus grosses artères du corps humain, principalement celles
qui irriguent la tête et la nuque. Les symptômes incluent des maux de tête, de la fatigue et une
douleur à la mâchoire. Les conséquences peuvent comprendre des accidents vasculaires
cérébraux et une cécité.
RoActemra peut réduire la douleur et le gonflement des artères et des veines au niveau de la
tête, la nuque et les bras.
L’ACG est souvent traitée par des médicaments appelés corticoïdes. Ils sont généralement
efficaces, mais ils peuvent avoir des effets indésirables s’ils sont utilisés à forte dose pendant
longtemps. Réduire la dose de corticoïdes peut aussi entraîner une poussée de l’ACG. Ajouter
RoActemra au traitement peut permettre de réduire la durée d’utilisation des corticoïdes, tout
en continuant à contrôler l’ACG.
•
les enfants et adolescents, âgés de 1 an et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique systémique
(AJIs)
active,
une maladie inflammatoire provoquant des douleurs
et un gonflement dans une ou plusieurs articulations ainsi que de la fièvre et une éruption
cutanée.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes d’AJIs et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
•
les enfants et adolescents, âgés de 2 ans et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active,
une maladie inflammatoire provoquant des
douleurs et un gonflement dans une ou plusieurs articulations.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l’AJIp et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra ?
N’utilisez pas RoActemra
•
si vous ou votre enfant êtes allergique au tocilizumab ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous ou l’enfant dont vous avez la charge avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l’une de ces situations, parlez-en au médecin. N’utilisez pas RoActemra.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser RoActemra.
•
Si vous présentez des
réactions allergiques,
telles qu’une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres, de la langue, du visage ou des démangeaisons cutanées, urticaire ou une
éruption cutanée pendant ou après l’injection,
informez immédiatement votre médecin.
Si vous avez présenté des symptômes de réaction allergique après l’administration de
RoActemra, vous devez en informer votre médecin et obtenir son accord avant de vous
administrer la dose suivante.
•
164
•
Si vous présentez
une infection
quelle qu’elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin
si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
Si vous avez eu une
tuberculose,
informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d’énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
Si vous avez eu une
diverticulite
ou des
ulcères intestinaux,
informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
Si vous avez une
maladie du foie,
informez votre médecin. Avant d’utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
Si le patient a récemment été vacciné,
ou prévoit de se faire vacciner, il doit en informer son
médecin. Tous les patients doivent être à jour de leurs vaccinations avant de débuter un
traitement par RoActemra. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors d’un
traitement par RoActemra.
Si vous avez un
cancer,
informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire,
tels qu’une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d’être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
Si vous avez des
problèmes
modérés ou sévères
de fonctionnement du rein,
votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
Si vous avez des
maux de tête persistants.
•
•
•
•
•
•
•
•
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, afin de
déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si vos enzymes hépatiques
sont élevées.
Enfants et adolescents
L’utilisation de RoActemra solution injectable par voie sous-cutanée n’est pas recommandée chez les
enfants âgés de moins de 1 an.
RoActemra ne doit pas être donné aux enfants présentant une AJIs pesant moins de 10 kg.
Si l’enfant a des antécédents de
syndrome d’activation macrophagique
(activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s’il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament. RoActemra
peut affecter la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut
nécessiter d’être ajustée. En cas d’utilisation de médicaments contenant les substances actives
suivantes,
vous devez en informer votre medecin
:
•
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l’inflammation
•
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le taux de cholestérol
165
•
•
•
•
•
•
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l’hypertension artérielle
théophylline, utilisée dans le traitement de l’asthme
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour fluidifier le sang
phénytoïne, utilisée pour traiter les convulsions
ciclosporine, utilisée pour supprimer le système immunitaire lors de transplantations d’organes
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour soulager l’anxiété
L’utilisation de RoActemra en association à d’autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l’AJIs, l’AJIp ou l’ACG n’est pas recommandée en l’absence d’expérience clinique.
Grossesse, allaitement et fertilité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l’intention d’être enceinte.
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent
utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d’allaiter avant de recevoir RoActemra
et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements, vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
3.
Comment utiliser RoActemra
?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Le traitement sera prescrit et instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR, l’AJIs, l’AJIp ou l’ACG.
La posologie recommandée
La posologie pour tous les adultes atteints de PR et d’ACG est de 162 mg (le contenu d’une seringue
préremplie), administrée une fois par semaine.
Enfants et adolescents atteints d’AJIs (âgés de 1 an et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l’enfant.
•
si l’enfant pèse
moins de 30 kg
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’une seringue
préremplie), une fois toutes les 2 semaines
•
si l’enfant pèse
30 kg ou plus
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’une seringue
préremplie), une fois toutes les semaines.
Enfants et adolescents atteints d’AJIp (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l’enfant.
•
si l’enfant pèse
moins de 30 kg
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’une seringue
préremplie),
une fois toutes les 3 semaines
•
si l’enfant pèse
30 kg ou plus
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’une seringue
préremplie),
une fois toutes les 2 semaines.
166
RoActemra est administré par injection sous la peau (voie sous-cutanée). A l’instauration, votre
médecin ou infirmier/ère peut vous administrer RoActemra. Cependant, votre médecin peut décider
que vous vous l’administriez vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la technique
d’auto-injection de RoActemra. Les parents et les aidants recevront une formation sur la façon
d'injecter RoActemra pour les patients qui ne peuvent pas se l'injecter eux-mêmes, comme les enfants.
Si vous avez des questions sur la façon de vous administrer vous-même, ou à l’enfant dont vous avez
la charge, le médicament, parlez-en à votre médecin. Vous trouverez les informations détaillées à la
rubrique « Instructions pour l’administration » à la fin de cette notice.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n’auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré à l’aide d’une seringue préremplie, il est peu probable
que vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Si un adulte atteint de PR ou ACG ou si un enfant ou adolescent atteint d’AJIs manque ou
oublie une dose dans le traitement
Il est très important d'utiliser RoActemra conformément à la prescription de votre médecin. N’oubliez
pas la date programmée de votre prochaine injection.
• Si vous avez oublié votre injection hebdomadaire dans les 7 jours suivant la date initialement
programmée, attendez la prochaine date programmée pour injecter la dose suivante.
• En cas d’injection toutes les 2 semaines, si vous avez oublié une injection dans les 7 jours suivant la
date initialement programmée, injectez une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivez
les injections suivantes aux dates préalablement programmées.
• Si vous avez oublié une injection depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si un enfant ou un adolescent atteint d’AJIp manque ou oublie une dose
Il est très important d'utiliser RoActemra conformément à la prescription du médecin. N’oubliez pas la
date programmée de la prochaine injection.
• Si l’injection a été oubliée dans les 7 jours suivant la date initialement programmée, injectez une
dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivre les injections suivantes aux dates
préalablement programmées.
• Si l’injection a été oubliée depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date d'injection
de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez d’utiliser RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois ou plus suivant la dernière administration de RoActemra.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
Réactions allergiques
pendant ou après l’injection :
•
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
•
éruption cutanée, démangeaison, urticaires, gonflements des lèvres, de la langue ou du visage
167
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
immédiatement.
Signes d’infections graves:
•
fièvre et frissons
•
vésicules dans la bouche ou sur la peau
•
douleur de l’estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
fatigue
•
douleur abdominale
•
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
le plus rapidement
possible.
Effets indésirables très fréquents
:
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
•
infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
•
augmentation des taux de lipides (cholestérol) dans le sang
•
réactions au site d’injection.
Effets indésirables fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
•
infection pulmonaire (pneumonie)
•
zona
•
bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
•
infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
•
éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
•
réactions allergiques (hypersensibilité)
•
infection oculaire (conjonctivite)
•
maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
•
plaies buccales, douleur de l’estomac
•
rétention d’eau (œdème) au niveau des jambes, prise de poids
•
toux, difficultés respiratoires
•
diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
•
anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
•
augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines
•
diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
Effets indésirables peu fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 100
•
diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l’estomac)
•
zones rouges et gonflées dans la bouche
•
augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
•
ulcère gastrique
•
calculs rénaux
•
hypothyroïdie.
168
Effets indésirables rares
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
•
reactions allergiques d’issue fatale (réaction anaphylactique)
•
inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000
•
diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
•
insuffisance hépatique.
Effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d’AJIs ou d'AJIp
Les effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d’AJIs ou d'AJIp sont généralement
similaires à ceux observés chez les adultes. Certains effets indésirables sont plus fréquents chez les
enfants et les adolescents: inflammation du nez et de la gorge, maux de tête, sensation de malaise
(nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage de la
seringue préremplie (EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver les seringues préremplies au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Une fois
sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver les seringues préremplies dans leur emballage à l’abri de la lumière et de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le médicament est trouble ou contient des
particules, si le médicament présente une couleur autre qu’incolore à jaune pâle ou si toute autre partie
de la seringue préremplie semble endommagée.
La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Après avoir enlevé le capuchon, l'injection doit être
débutée dans les 5 minutes pour éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l’aiguille. Si la
seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez la
jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue préremplie.
Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la seringue
préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue
préremplie.
169
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient RoActemra
•
La substance active est le tocilizumab.
Chaque seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/mL) dans 0,9 mL
•
Les autres excipients sont : L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-
Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-Méthionine, Polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
Qu’est-ce que RoActemra et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra est une solution injectable.
La solution est incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution injectable en seringue préremplie
contenant 162 mg de tocilizumab.
Chaque boîte contient 4 seringues préremplies, et le conditionnement multiple contient 12 (3 boîtes de
4) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2
818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
170
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
171
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
172
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser la seringue préremplie RoActemra en
toute sécurité ?
Il est important de lire, comprendre et appliquer les instructions qui suivent afin que vous-même ou un
professionnel de santé puissiez utiliser correctement la seringue RoActemra. Ces instructions ne
remplacent pas la formation faite par un professionnel de santé.
Un professionnel de santé doit vous montrer comment préparer et vous injecter correctement le
médicament avant que vous n’utilisiez la seringue RoActemra pour la première fois. Si vous avez des
questions, demandez l'aide d'un professionnel de santé. N‘essayez pas de faire vous-même une
injection si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris comment utiliser la seringue RoActemra.
Veuillez également lire la notice qui comporte les informations les plus importantes que vous devez
connaître concernant le médicament. Il est important que vous restiez pris en charge par un
professionnel de santé pendant votre traitement par RoActemra.
Informations importantes :
•
•
•
•
•
•
•
Ne pas utiliser la seringue si elle semble être endommagée
Ne pas utiliser si la solution est trouble, a un aspect floconneux, est décolorée ou contient des
particules.
Ne pas essayer de démonter la seringue
Ne pas enlever le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt pour l'injection
Ne pas utiliser à travers un vêtement couvrant la peau
Ne pas essayer de réutiliser la seringue
Ne pas toucher les clips d'activation de la seringue car cela pourrait endommager la seringue
Conservation
Tenir la seringue RoActemra hors de la vue et de la portée des enfants. Conserver toujours la seringue
au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être
conservée jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C. La seringue préremplie doit
toujours être conservée dans son emballage. Ne pas congeler la seringue et la tenir à l'abri de la
lumière. Conserver les seringues à l'abri de l'humidité.
Composants de la seringue préremplie
Ce dont vous aurez besoin pour réaliser votre injection :
Dispositif fourni:
•
Seringue préremplie
Matériel non fourni:
•
Un tampon alcoolisé
173
•
•
Du coton ou une compresse stérile
Un conteneur pour objets pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le capuchon de
l'aiguille et la seringue utilisée
Un endroit pour préparer votre matériel d’injection:
•
Choisir une surface plane bien éclairée, propre, une table par exemple
Etape 1. Inspecter visuellement la seringue
•
•
•
Sortez la boîte contenant la seringue du réfrigérateur et ouvrez la boîte. Ne touchez pas les
clips d'activation sur la seringue car cela pourrait endommager la seringue.
Enlevez la seringue de la boîte et vérifiez visuellement la seringue, ainsi que la solution dans
la seringue. Cela est important pour s'assurer que la seringue et le médicament peuvent être
utilisés en toute sécurité.
Vérifiez la date imprimée sur la boîte et la seringue (Voir Fig. A) pour vous assurer que la date
de péremption n'est pas dépassée. N'utilisez pas la seringue si la date de péremption est
dépassée. Cela est important pour s'assurer que la seringue et le médicament peuvent être
utilisés en toute sécurité.
Jetez la seringue et ne l'utilisez pas si :
•
la solution est trouble
•
la solution contient des particules
•
la solution n'est pas incolore ou jaune pâle
•
une partie de la seringue semble être endommagée
Etape 2. Laisser la seringue revenir à température ambiante
•
Conservez le capuchon de l'aiguille sur la seringue jusqu'à l'étape 5.
Le retrait précoce du
capuchon
de l'aiguille
peut entraîner un dessèchement du médicament et l’obstruction de
l'aiguille.
•
Posez la seringue sur une surface plane propre et laissez la seringue revenir à température
ambiante (18°C – 28°C) pendant environ 25-30 minutes. Si vous ne laissez pas la seringue
revenir à température ambiante, l'injection pourrait être désagréable et le piston pourrait être
difficile à enfoncer.
Ne pas réchauffer la seringue d'une autre manière.
•
Etape 3. Laver vos mains
•
Lavez vos mains avec du savon et de l'eau avant l’injection.
Etape 4. Choisir et préparer un site d'injection
•
•
Les sites d'injection recommandés sont l'avant et le milieu des cuisses et la partie inférieure de
l'abdomen, au-dessous du nombril, à l'exception de la zone de 5 cm qui entoure directement le
nombril. (Voir Fig. B)
Si un professionnel de santé réalise l'injection, la face externe des bras peut également être
utilisée. (Voir Fig. B)
174
•
•
•
Vous devez utiliser un endroit différent à chaque injection, à 3 cm au moins de la zone que
vous avez utilisée pour l'injection précédente.
Evitez les endroits qui pourraient être irrités par une ceinture. N'injectez pas le médicament
dans un grain de beauté, une cicatrice, un bleu ou dans une région où la peau est sensible,
rouge, dure ou abîmée.
Nettoyez le site d'injection choisi en utilisant le tampon alcoolisé (Voir Fig. C) afin de réduire
le risque d'infection.
•
•
Laissez sécher la peau pendant environ 10 secondes.
Ne touchez pas le site nettoyé avant l'injection. N’éventez ou ne soufflez pas sur la zone
nettoyée.
Etape 5. Enlever le capuchon de l'aiguille
•
•
Ne tenez pas la seringue par le piston pour enlever le protège-aiguille.
Tenez fermement le corps de la seringue d'une main et enlevez le capuchon de l'aiguille avec
l'autre main. (Voir Fig. D) Si vous n'arrivez pas à enlever le capuchon de l'aiguille, vous devez
demander l'aide d'un soignant ou contacter votre professionnel de santé.
•
•
Ne touchez pas l'aiguille et évitez tout contact avec une surface.
Il se peut qu’une goutte de liquide soit présente à l'extrémité de l'aiguille. Cela est normal.
175
•
Jetez le capuchon de l'aiguille dans le conteneur pour objets pointus et tranchants.
NOTE : Une fois le capuchon de l'aiguille enlevé, la seringue doit être utilisée immédiatement.
•
Si elle n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, la seringue doit être
jetée dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et une nouvelle seringue doit être
utilisée.
Si le capuchon de l’aiguille est retiré depuis plus de 5 minutes, l’injection pourra être
plus difficile à réaliser car le médicament peut se dessécher et boucher l'aiguille.
Ne jamais remettre le capuchon de l'aiguille après l'avoir enlevé.
•
Etape 6. Injecter
•
•
Tenez la seringue confortablement dans la main.
Pour vous assurer que l'aiguille peut être insérée correctement sous la peau, pincez un pli de
peau au niveau du site d'injection propre avec votre main libre. Il est important de pincer la
peau pour vous assurer que vous injectez bien le médicament sous la peau (dans le tissu
graisseux) mais pas plus en profondeur (dans le muscle). L'injection dans le muscle pourrait
être désagréable.
Ne tirez pas et ne poussez pas le piston pendant l'insertion de l'aiguille dans la peau.
Insérez toute la longueur de l'aiguille dans la peau pincée avec un angle compris entre 45° et
90° avec un geste rapide et ferme. (Voir Fig. E).
•
•
Il est important de choisir le bon angle pour s'assurer que le médicament est délivré sous la peau (dans
le tissu graisseux), sinon l'injection pourrait être douloureuse et le médicament pourrait ne pas agir.
•
•
Puis maintenez la seringue en position et relâchez la peau.
Injectez lentement la totalité du médicament en enfonçant délicatement et complètement le
piston. (Voir Fig. F). Vous devez enfoncer complètement le piston pour vous assurer que vous
vous administrez la totalité de la dose du médicament et que les clips d'activation sont
complètement repoussés sur le côté. Si le piston n'est pas complètement enfoncé, le protège-
aiguille pourrait ne pas recouvrir l'aiguille lors de son retrait. Si l'aiguille n'est pas recouverte,
procédez avec précaution et déposez la seringue dans le conteneur pour objets pointus et
tranchants afin d'éviter de vous blesser avec l'aiguille.
176
•
•
•
Une fois que le piston est poussé jusqu’au bout, maintenez-le enfoncé pour vous assurer que la
totalité du médicament est injectée avant de retirer l'aiguille de la peau.
Maintenez le piston enfoncé pendant que vous retirez l'aiguille de la peau avec le même angle
que pour l'insertion. (Voir Fig. G)
Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la
seringue préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une
nouvelle seringue préremplie (recommencez à partir de l’étape 2). Si vous rencontrez toujours
des difficultés, vous devez consulter votre professionnel de santé.
•
Une fois l'aiguille complètement retirée de la peau, vous pouvez relâcher le piston et laisser le
protège-aiguille recouvrir l'aiguille pour la protéger. (Voir Fig. H)
•
•
Si vous voyez des gouttes de sang au niveau du site d'injection, vous pouvez appuyer avec du
coton ou une compresse stérile sur le site d'injection pendant environ 10 secondes.
Ne frottez pas le site d'injection.
177
Etape 7. Jeter la seringue
•
•
N'essayez pas de remettre le capuchon sur la seringue.
Jetez les seringues utilisées dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Demandez à
votre professionnel de santé ou à votre pharmacien où vous pouvez vous procurer un
“conteneur pour objets pointus et tranchants” ou bien quels autres types de récipient vous
pouvez utiliser en toute sécurité pour jeter vos seringues utilisées, si vous n'avez pas de
conteneur pour objets pointus et tranchants. (Voir Fig. I)
Consultez votre professionnel de santé pour savoir comment éliminer de manière appropriée les
seringues utilisées afin de vous conformer à la règlementation en vigueur concernant ce type de
déchets.
Ne jetez pas les seringues utilisées ou le conteneur pour objets pointus et tranchants avec les ordures
ménagères et ne les recyclez pas.
•
•
Eliminez le conteneur pour objets pointus et tranchants rempli conformément aux instructions
de votre professionnel de santé ou de votre pharmacien.
Conservez le conteneur pour objets pointus et tranchants hors de la vue et de la portée des
enfants.
Conseils aux patients concernant les réactions d'hypersensibilité (également connues sous le nom
d'anaphylaxie si ces réactions sont graves)
Si vous développez des symptômes comme, par exemple, une éruption cutanée, des démangeaisons,
des frissons, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des douleurs dans la
poitrine, une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à avaler ou si vous avez des
étourdissements ou que vous sentez que vous allez vous évanouir alors que vous n'êtes pas à la
clinique pendant ou après une injection de RoACTEMRA, vous devez consulter un médecin en
urgence.
Conseils aux patients concernant l'identification précoce des signes d'infection grave afin d'en
limiter le risque
Soyez vigilant face aux premiers signes d'infection, par exemple :
•
douleurs, fièvre, frissons
•
toux, gêne/sensation d'oppression dans la poitrine, essoufflement
•
rougeur, sensation de chaleur, gonflement inhabituel de la peau ou des articulations
•
douleur/sensibilité dans l'abdomen et/ou modification du transit intestinal
Contactez votre médecin et consultez un professionnel de santé sans attendre si vous pensez que vous
êtes en train de développer une infection.
Si vous avez des inquiétudes ou des questions concernant votre seringue, contactez votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
178
Notice : Information de l’utilisateur
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli (ACTPen
®
)
tocilizumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient,
qui contient des
informations importantes de sécurité d’emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice
?
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra
3.
Comment utiliser RoActemra
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine (anticorps monoclonal)
produite par des cellules spécifiques du système immunitaire, qui bloque l’action d’une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. L’interleukine- 6 est impliquée dans le processus
inflammatoire de l’organisme, et son blocage permet de réduire l’inflammation. RoActemra est utilisé
pour traiter :
•
•
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère,
une
maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements antérieurs a été insuffisante.
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive
qui
n’ont pas reçu de traitement antérieur par méthotrexate.
RoActemra contribue à réduire les symptômes de la PR tels que la douleur et le gonflement de
vos articulations et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes. Il a été montré que RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages
et des os causés par la maladie et améliore votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes.
RoActemra est généralement utilisé en association à un autre médicament de la PR appelé
méthotrexate. Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu’un
traitement par méthotrexate n’est pas approprié.
179
•
les adultes présentant une maladie des artères appelée artérite à cellules géantes (ACG),
causée par une inflammation des plus grosses artères du corps humain, principalement celles
qui irriguent la tête et la nuque. Les symptômes incluent des maux de tête, de la fatigue et une
douleur à la mâchoire. Les conséquences peuvent comprendre des accidents vasculaires
cérébraux et une cécité.
RoActemra peut réduire la douleur et le gonflement des artères et des veines au niveau de la
tête, la nuque et les bras.
L’ACG est souvent traitée par des médicaments appelés corticoïdes. Ils sont généralement
efficaces, mais ils peuvent avoir des effets indésirables s’ils sont utilisés à forte dose pendant
longtemps. Réduire la dose de corticoïdes peut aussi entraîner une poussée de l’ACG. Ajouter
RoActemra au traitement peut permettre de réduire la durée d’utilisation des corticoïdes, tout
en continuant à contrôler l’ACG.
•
les enfants et adolescents, âgés de 12 ans et plus présentant une
arthrite juvénile
idiopathique systémique (AJIs)
active,
une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et
un gonflement dans une ou plusieurs articulations ainsi que de la fièvre et une éruption
cutanée.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes d’AJIs et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
•
les enfants et adolescents, âgés de 12 ans et plus présentant une
arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp)
active,
une maladie inflammatoire provoquant des
douleurs et un gonflement dans une ou plusieurs articulations.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l’AJIp et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de RoActemra ?
N’utilisez pas RoActemra
•
si vous ou votre enfant êtes allergique au tocilizumab ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
•
si vous ou votre enfant avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l’une de ces situations, parlez-en au médecin. N’utilisez pas RoActemra.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser RoActemra.
•
Si vous présentez des
réactions allergiques,
telles qu’une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres, de la langue, du visage ou des démangeaisons cutanées, urticaire ou une
éruption cutanée pendant ou après l’injection,
informez immédiatement votre médecin.
Si vous avez présenté des symptômes de réaction allergique après l’administration de
RoActemra, vous devez en informer votre médecin et obtenir son accord avant de vous
administrer la dose suivante.
•
180
•
Si vous présentez
une infection
quelle qu’elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin
si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
Si vous avez eu une
tuberculose,
informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d’énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
Si vous avez eu une
diverticulite
ou des
ulcères intestinaux,
informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
Si vous avez une
maladie du foie,
informez votre médecin. Avant d’utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
Si le patient a récemment été vacciné,
ou prévoit de se faire vacciner, il doit en informer son
médecin. Tous les patients doivent être à jour de leurs vaccinations avant de débuter un
traitement par RoActemra. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors d’un
traitement par RoActemra.
Si vous avez un
cancer,
informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire,
tels qu’une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d’être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
Si vous avez des
problèmes
modérés ou sévères
de fonctionnement du rein,
votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
Si vous avez des
maux de tête persistants.
•
•
•
•
•
•
•
•
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, afin de
déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si vos enzymes hépatiques
sont élevées.
Enfants et adolescents
L’utilisation du stylo prérempli RoActemra (ACTPen
®
) n’est pas recommandée chez les enfants âgés
de moins de 12 ans.
RoActemra ne doit pas être donné aux enfants présentant une AJIs pesant moins de 10 kg.
Si l’enfant a des antécédents de
syndrome d’activation macrophagique
(activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s’il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament. RoActemra
peut affecter la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut
nécessiter d’être ajustée. En cas d’utilisation de médicaments contenant les substances actives
suivantes,
vous devez en informer votre medecin
:
•
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l’inflammation
•
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le taux de cholestérol
181
•
•
•
•
•
•
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l’hypertension artérielle
théophylline, utilisée dans le traitement de l’asthme
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour fluidifier le sang
phénytoïne, utilisée pour traiter les convulsions
ciclosporine, utilisée pour supprimer le système immunitaire lors de transplantations d’organes
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour soulager l’anxiété
L’utilisation de RoActemra en association à d’autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l’AJIs, l’AJIp ou l’ACG n’est pas recommandée en l’absence d’expérience clinique.
Grossesse, allaitement et fertilité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse
sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l’intention d’être enceinte.
Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent
utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d’allaiter avant de recevoir RoActemra
et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements, vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
3.
Comment utiliser RoActemra
?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Le traitement sera prescrit et instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR ,l’AJIs, l’AJIp ou de l’ACG.
La posologie recommandée
La posologie pour tous les adultes atteints de PR ou d’ACG est de 162 mg (le contenu d’un stylo
prérempli), administrée une fois par semaine.
Adolescents atteints d’AJIs (âgés de 12 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
•
si le patient pèse
moins de 30 kg
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’un stylo prérempli),
une fois toutes les 2 semaines
•
si le patient pèse
30 kg ou plus
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’un stylo prérempli),
une fois toutes les semaines.
182
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Adolescents atteints d’AJIp (âgés de 12 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
•
si le patient pèse
moins de 30 kg
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’un stylo prérempli),
une fois toutes les 3 semaines
•
si le patient pèse
30 kg ou plus
: la posologie est de 162 mg (le contenu d’un stylo prérempli),
une fois toutes les 2 semaines.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
RoActemra est administré par injection sous la peau (voie sous-cutanée). A l’instauration, votre
médecin ou infirmier/ère peut vous administrer RoActemra (ACTPen
®
). Cependant, votre médecin
peut décider que vous vous l’administriez vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la
technique d’auto-injection de RoActemra. Les parents et les aidants recevront une formation sur la
façon d'injecter RoActemra pour les patients qui ne peuvent pas se l'injecter eux-mêmes.
Si vous avez des questions sur la façon de vous administrer vous-même ou à l’adolescent dont vous
avez la charge, le médicament, parlez-en à votre médecin. Vous trouverez les informations détaillées à
la rubrique « Instructions pour l’administration » à la fin de cette notice.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n’auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré à l’aide d’un stylo prérempli, il est peu probable que
vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Si un adulte atteint de PR ou d’ACG ou un adolescent atteint d’AJIs manque ou oublie une dose
Il est très important de respecter la dose et la fréquence d’injection de RoActemra prescrites par votre
médecin. N’oubliez pas la date programmée de votre prochaine injection.
•
Si vous avez oublié votre injection hebdomadaire dans les 7 jours, attendez la prochaine date
initialement programmée pour injecter la dose suivante.
•
En cas d’injection toutes les 2 semaines, si vous avez oublié une injection dans les 7 jours,
injectez une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivez les injections
suivantes aux dates initialement programmées.
•
Si vous avez oublié une injection depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si un adolescent atteint d’AJIp manque ou oublie une dose
Il est très important de respecter la dose et la fréquence d’injection de RoActemra prescrites par votre
médecin. N’oubliez pas la date programmée de votre prochaine injection.
•
Si l’injection a été oubliée dans les 7 jours suivant la date initialement programmée, injectez
une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivre les injections suivantes aux
dates préalablement programmées.
•
Si l’injection a été oubliée depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez d’utiliser RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
183
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois ou plus suivant la dernière administration de RoActemra.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
Réactions allergiques
pendant ou après l’injection :
•
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
•
éruption cutanée, démangeaison, urticaires, gonflements des lèvres, de la langue ou du visage
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
immédiatement.
Signes d’infections graves:
•
fièvre et frissons
•
vésicules dans la bouche ou sur la peau
•
douleur de l’estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
fatigue
•
douleur abdominale
•
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l’un de ces effets indésirables, informez votre médecin
le plus rapidement
possible.
Effets indésirables très fréquents
:
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
•
infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
•
augmentation des taux de lipides (cholestérol) dans le sang.
•
réactions au site d’injection
Effets indésirables fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10
•
infection pulmonaire (pneumonie)
•
zona
•
bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
•
infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
•
éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
•
réactions allergiques (hypersensibilité)
•
infection oculaire (conjonctivite)
•
maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
•
plaies buccales, douleur de l’estomac
•
rétention d’eau (œdème) au niveau des jambes, prise de poids
•
toux, difficultés respiratoires
•
diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
•
anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
•
augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines.
•
diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
184
Effets indésirables peu fréquents
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 100
•
diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l’estomac)
•
zones rouges et gonflées dans la bouche
•
augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
•
ulcère gastrique
•
calculs rénaux
•
hypothyroïdie.
Effets indésirables rares
:
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000
•
syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
•
reactions allergiques d’issue fatale (réaction anaphylactique)
•
inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000
•
diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
•
insuffisance hépatique.
Effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d’AJIs ou d'AJIp
Les effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d’AJIs ou d'AJIp sont généralement
similaires à ceux observés chez les adultes. Certains effets indésirables sont plus fréquents chez les
enfants et les adolescents: inflammation du nez et de la gorge, maux de tête, sensation de malaise
(nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage du
stylo prérempli (EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver les stylos préremplis au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Une fois sorti du
réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant
pas 30°C.
Conserver les stylos préremplis dans leur emballage à l’abri de la lumière et de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le médicament est trouble ou contient des
particules, si le médicament présente une couleur autre qu’incolore à jaune pâle ou si toute autre partie
du stylo prérempli semble endommagée.
185
Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. Après avoir enlevé le capuchon, l'injection doit être débutée
dans les 3 minutes pour éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l’aiguille. Si le stylo
prérempli n'est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez le jeter dans un
conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser un nouveau stylo prérempli.
Si, après avoir appuyé sur le bouton d'activation, l'indicateur violet ne bouge pas, vous devez jeter le
stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants.
N’essayez pas de réutiliser le
stylo
prérempli. Ne répétez pas l'injection avec un autre stylo prérempli. Contactez votre professionnel
de santé pour obtenir de l'aide.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Que contient RoActemra
•
La substance active est le tocilizumab.
Chaque stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
•
Les autres excipients sont : L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-
Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-Méthionine, Polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
Qu’est-ce que RoActemra et contenu de l’emballage extérieur
RoActemra est une solution injectable. La solution est incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution injectable en stylo prérempli contenant
162 mg de tocilizumab.
Chaque boîte contient 4 stylos préremplis, et le conditionnement multiple contient 12 (3 boîtes de 4)
stylos préremplis.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2
818 44 44
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 1 279 4500
Malta
(See Ireland)
186
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Deutschland
Roche Pharma AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 177 380
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357
- 22 76 62 76
Latvija
Roche Latvija SIA
Tel: +371 - 6 7039831
Lietuva
UAB “Roche Lietuva”
Tel: +370 5 2546799
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
România
Roche România S.R.L.
Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
187
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
188
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser le stylo prérempli RoActemra
(ACTPen
®
) en toute sécurité ?
Lisez et suivez les instructions qui suivent sur l’utilisation de votre stylo prérempli RoACTEMRA
avant de commencer à l'utiliser et à chaque fois que nécessaire. Assurez-vous qu’un professionnel de
santé vous montre comment vous injecter correctement le médicament avant que vous n’utilisiez le
stylo prérempli RoACTEMRA pour la première fois.
Information importante
:
Conservez vos stylos pré-remplis non utilisés dans l'emballage d'origine et au
réfrigérateur à une température entre 2 °C et 8 °C.
Ne pas les congeler.
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver toujours les stylos préremplis dans leur emballage à l’abri de la lumière et de l’humidité.
•
•
•
•
•
•
Ne pas retirer le capuchon du stylo prérempli avant d'être prêt pour l'injection de
RoACTEMRA.
Ne pas essayer de démonter le stylo prérempli.
Ne pas réutiliser le même stylo prérempli.
Ne pas utiliser le stylo prérempli à travers un vêtement couvrant la peau.
Ne pas laisser le stylo prérempli sans surveillance.
Garder hors de la portée des enfants.
Composants du stylo prérempli RoACTEMRA
(voir Figure A).
189
Figure A
Matériel dont vous aurez besoin pour réaliser votre injection de RoACTEMRA en stylo
prérempli (voir Figure B) :
•
1 stylo prérempli de RoACTEMRA
•
1 tampon alcoolisé
•
Du coton ou une compresse stérile
•
1 conteneur pour objets pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le capuchon de
l'aiguille et le stylo prérempli utilisé (voir
Etape 4 « Comment jeter les stylos préremplis
usagés ? »)
Figure B
Etape 1. Préparation de l’injection de RoACTEMRA
Choisissez un endroit confortable avec une surface de travail plane et propre.
•
Sortez la boîte contenant le stylo prérempli du réfrigérateur.
•
Si vous ouvrez la boîte pour la première fois, vérifiez qu'elle est correctement scellée.
N'utilisez pas
le stylo prérempli si la boîte semble avoir déjà été ouverte.
•
Vérifiez que la boîte du stylo prérempli n'est pas endommagée.
N'utilisez pas
le stylo
prérempli RoActemra si la boîte semble endommagée.
•
Vérifiez la date de péremption sur la boîte du stylo prérempli. N'utilisez pas
le stylo
prérempli si la date de péremption est dépassée car il pourrait ne pas être utilisé en toute
sécurité.
•
Ouvrez la boîte, et sortez 1 stylo prérempli RoACTEMRA à usage unique de la boîte.
•
Remettez la boîte contant les stylos pré-remplis restants dans le réfrigérateur.
•
Vérifiez la date de péremption sur le stylo prérempli RoACTEMRA (voir Figure A). Ne
l'utilisez pas
si la date de péremption est dépassée car il pourrait ne pas être utilisé en toute
sécurité. Si la date de péremption est dépassée, jetez le stylo prérempli dans un conteneur pour
objets pointus et tranchants et prenez-en un nouveau.
Vérifiez le stylo prérempli pour vous assurer qu'il n'est pas endommagé.
N'utilisez pas le
stylo prérempli s'il semble endommagé ou si vous avez accidentellement laissé tomber le stylo
prérempli.
190
•
Placez le stylo prérempli sur une surface plane et propre et laissez le revenir à température
ambiante pendant 45 minutes. Si le stylo prérempli n'est pas à température ambiante, cela peut
entraîner une sensation d'inconfort lors de l’injection et l'injection peut prendre plus de temps.
•
Ne pas
accélérer le processus de réchauffement, par exemple en utilisant un four à micro-
ondes ou en plaçant le stylo prérempli dans de l'eau chaude.
•
Ne pas
laisser le stylo prérempli se réchauffer à la lumière directe du soleil.
Ne retirez pas le capuchon vert en attendant que votre stylo prérempli RoACTEMRA
atteigne la température ambiante.
•
Tenez votre stylo prérempli RoACTEMRA avec le capuchon vert pointant vers le bas (voir
Figure C).
•
Figure C
•
•
Regardez dans la zone claire de la fenêtre. Vérifiez la solution dans le stylo prérempli
RoACTEMRA (voir
Figure C).
Elle doit être claire et incolore à jaune pâle.
N’injectez pas
RoACTEMRA si la solution est trouble, n’est pas incolore ou jaune pâle ou
contient des particules, car il peut ne pas être sûr à utiliser.
Jetez le stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et prenez-en un
nouveau.
Lavez-vous bien les mains avec du savon et de l'eau.
Etape 2. Choisir et préparer le site d'injection
Choisissez un site d'injection
•
Les sites d'injection recommandés sont l'avant de la cuisse ou l'abdomen, à l'exception de la
zone de 5 cm autour du nombril (voir
Figure D).
•
Si un professionnel de santé réalise l'injection, la face externe des bras peut également être
utilisée. N'essayez pas de faire l’injection dans la zone du bras vous-même (voir
Figure D).
Alternez le site d'injection
•
Choisissez un endroit différent à chaque injection, à 2,5 cm au moins de la zone que vous avez
utilisée pour l'injection précédente.
•
N'injectez pas le médicament dans un grain de beauté, une cicatrice, un bleu ou dans une
région où la peau est tendre, rouge, dure ou non intacte.
191
Figure D
Préparer le site d'injection
•
Nettoyez le site d'injection choisi en utilisant le tampon alcoolisé avec un mouvement
circulaire et laisser le sécher à l’air afin de réduire le risque d'infection. Ne touchez pas le site
d'injection avant de faire l'injection.
•
Ne pas
ventiler ou souffler sur la zone propre.
Etape 3. Injecter RoACTEMRA
•
Tenez fermement le stylo prérempli RoACTEMRA d'une main. Tournez et retirez le capuchon
vert de l'autre main (voir
Figure E).
Le capuchon vert contient un tube métallique large.
•
Si vous ne pouvez pas retirer le capuchon vert, demandez de l'aide à un professionnel de santé.
Figure E
192
Important : Ne touchez pas le protège-aiguille qui se trouve à l'extrémité du stylo prérempli
sous la zone de la fenêtre (voir Figure A) pour éviter toute blessure accidentelle avec
l'aiguille.
•
Jetez le capuchon vert dans le conteneur pour objets pointus et tranchants.
•
Après avoir retiré le capuchon vert, le stylo prérempli est prêt à l'emploi. Le stylo prérempli
doit être utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, sinon il doit être jeté dans le
conteneur pour objets pointus et tranchants et un nouveau stylo prérempli doit être utilisé.
•
Ne jamais remettre le capuchon vert après son retrait.
•
Tenez le stylo prérempli confortablement dans une main par la partie supérieure, de sorte que
vous puissiez voir la zone de la fenêtre du stylo prérempli (voir
Figure F).
Figure F
•
Utilisez l'autre main pour pincer doucement la zone de peau que vous avez nettoyée afin de
préparer un site d'injection ferme (voir
Figure G).
Le stylo prérempli nécessite un site
d'injection ferme pour fonctionner correctement.
Il est important de pincer la peau pour vous assurer que vous injectez bien le médicament sous
la peau (dans le tissu graisseux) mais pas plus en profondeur (dans le muscle). L'injection dans
le muscle pourrait être désagréable.
•
Figure G
•
•
N'appuyez pas encore
sur le bouton d'activation vert.
Placez le protège-aiguille du stylo prérempli contre la peau pincée à un angle de 90° (voir
Figure H).
193
•
Il est important d'utiliser le bon angle pour s'assurer que le médicament est administré sous la
peau (dans le tissu adipeux), sinon l'injection pourrait être douloureuse et le médicament
pourrait ne pas agir.
Figure H
•
•
Pour utiliser le stylo prérempli, vous devez d'abord déverrouiller le bouton d'activation vert.
Pour le déverrouiller, appuyez fermement le stylo prérempli contre votre peau pincée jusqu'à
ce que le protège-aiguille soit complètement enfoncé (Voir
Figure I).
Figure I
•
•
•
•
Continuez à maintenir le protège-aiguille enfoncé.
Si vous ne maintenez pas complètement le protège-aiguille contre la peau, le bouton
d'activation vert ne fonctionnera pas.
Continuez à pincer la peau pendant que vous gardez le stylo prérempli en place.
Appuyez sur le bouton d'activation vert pour déclencher l'injection. Un "clic" indique le début
de l'injection. Maintenez le bouton vert enfoncé et continuez à tenir fermement le stylo
prérempli contre votre peau (voir
Figure J).
Si vous ne parvenez pas à activer l'injection,
consulter votre professionnel de santé.
194
Figure J
•
•
L'indicateur violet se déplacera le long de la zone de la fenêtre pendant l'injection (voir
Figure
K).
Surveillez l'indicateur violet jusqu'à ce qu'il s'arrête pour vous assurer que la dose complète du
médicament est injectée.
Figure K
•
•
L'injection peut prendre jusqu'à
10 secondes.
Vous pouvez entendre un second «clic» pendant l'injection, mais vous devez continuer à tenir
fermement le stylo prérempli contre votre peau jusqu'à ce que l'indicateur violet cesse de
bouger.
Lorsque l'indicateur violet s'est arrêté, relâchez le bouton vert. Relevez le stylo prérempli
directement du site d'injection avec un angle de 90° afin de retirer l'aiguille de la peau. Le
protège-aiguille se déplacera ensuite et se verrouillera afin de couvrir l'aiguille (Voir
Figure
L).
•
195
Figure L
•
•
Vérifiez que la zone de la fenêtre est bien remplie avec l'indicateur violet (voir
Figure L).
Si la zone de la fenêtre n'est pas remplie par l'indicateur violet, alors:
•
Le protège-aiguille n'a peut-être pas été verrouillé.
Ne touchez pas
le protège-aiguille du
stylo prérempli, car vous pouriez vous blesser avec l'aiguille. Si l'aiguille n'est pas
couverte, placez soigneusement le stylo prérempli dans le conteneur pour objets pointus
et tranchants afin d'éviter toute blessure avec l'aiguille.
•
Vous n'avez peut-être pas reçu votre dose complète de RoACTEMRA.
N'essayez pas
de
réutiliser le stylo prérempli. Ne répétez pas l'injection avec un autre stylo prérempli.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir de l'aide.
Après l'injection
•
Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer sur le
site d'injection à l’aide d’un coton ou d’une compresse.
•
Ne frottez pas
le site d'injection.
•
Si nécessaire, vous pouvez couvrir le site d'injection avec un petit pansement.
Etape 4. Elimination du stylo prérempli
•
Le stylo prérempli RoACTEMRA ne doit pas être réutilisé.
•
Jetez le stylo prérempli usagé dans le conteneur pour objets pointus et tranchants (voir
"Comment
jeter les stylos préremplis usagés
?")
•
Ne remettez pas
le capuchon sur le stylo prérempli.
•
Si votre injection est réalisée par une autre personne, cette personne doit également faire
attention en retirant le stylo prérempli et en le jetant pour éviter les blessures
accidentelles liées à l'aiguille et le risque d'infection.
Comment jeter les stylos préremplis usagés
?
•
Jetez le stylo prérempli RoACTEMRA usagé et le capuchon vert dans un conteneur pour
objets pointus et tranchants immédiatement après utilisation (voir
Figure M).
•
Ne jetez pas le stylo prérempli et le capuchon vert dans les ordures ménagères et ne les
recyclez pas.
196
Figure M
•
•
Eliminez le conteneur pour objets pointus et tranchants rempli conformément aux instructions
de votre professionnel de santé ou de votre pharmacien.
Conservez le conteneur pour objets pointus et tranchants hors de la vue et de la portée des
enfants.
Conservez les stylos préremplis RoACTEMRA et le conteneur pour objets pointus et tranchants
hors de la vue et de la portée des enfants.
Noter votre injection
•
Ecrivez la date, l'heure et l’endroit de votre corps où vous avez fait l’injection. Il peut
également être utile d'écrire les questions ou préoccupations que vous auriez au sujet de
l'injection afin que vous puissiez en discuter avec votre professionnel de santé.
Si vous avez des questions ou des préoccupations au sujet de votre stylo prérempli
RoACTEMRA, parlez-en à votre professionnel de santé qui connaît bien RoACTEMRA.
197
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg de tocilizumab.
Chaque flacon contient 80 mg de tocilizumab dans 4 mL (20 mg/mL).
Chaque flacon contient 200 mg de tocilizumab dans 10 mL (20 mg/mL).
Chaque flacon contient 400 mg de tocilizumab dans 20 mL (20 mg/mL).
anticorps monoclonal IgG1 humanisé dirigé contre le récepteur de l'interleukine-6 (IL-6) humaine,
produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par technique de l'ADN recombinant.
Excipients à effet notoire :
Chaque flacon de 80 mg contient 0,10 mmol (2,21 mg) de sodium.
Chaque flacon de 200 mg contient 0,20 mmol (4,43 mg) de sodium.
Chaque flacon de 400 mg contient 0,39 mmol (8,85 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente à opalescente, incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
· le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
· le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit une
réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs traitements
de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-
TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les
adultes recevant une corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une
ventilation mécanique.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas
d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX. RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la
poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
RoActemra est indiqué dans le traitement du syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou
menaçant le pronostic vital induit par les traitements par lymphocytes T à récepteur antigénique
chimérique (CAR-T) chez l'adulte et chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le
traitement de la PR, de la COVID-19, de l'AJIs, de l'AJIp ou d'un SRC.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Posologie
Patients atteints de PR
La posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les quatre semaines.
Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un
poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2)
Des posologies supérieures à 1,2 g n'ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1).
Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
Conduite à tenir
ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
supérieure de la
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la posologie
de RoActemra à 4 mg/kg ou interrompre RoActemra jusqu'à la
normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate
aminotransférase (ASAT)
Réinstaurer le traitement à la posologie de 4 mg/kg ou 8 mg/kg, en fonction
de l'état clinique
> 3 à 5 x LSN
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
(confirmée par des dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
dosages répétés,
voir rubrique 4.4)
En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN, arrêter le traitement par
RoActemra
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Diminution du nombre de neutrophiles
L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L.
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état
clinique le permet
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
·
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie de 4 mg/kg et l'augmenter à 8 mg/kg, si l'état
clinique le permet
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Patients atteints de la COVID-19
La posologie recommandée pour le traitement de la COVID-19 chez les patients recevant une
corticothérapie systémique et nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation
mécanique est une perfusion intraveineuse unique de 8 mg/kg administrée sur une durée de 60 minutes
(voir rubrique 5.1). Si les signes cliniques ou les symptômes s'aggravent ou ne s'améliorent pas après
la première dose, une perfusion supplémentaire de RoActemra 8 mg/kg peut être administrée.
L'intervalle entre les deux perfusions doit être d'au moins 8 heures.
Des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées chez des sujets ayant un
poids supérieur à 100 kg (voir rubrique 5.2).
L'administration de RoActemra n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19
présentant l'une des anomalies suivantes des paramètres biologiques :
Paramètre biologique
Valeur
Conduite à tenir
Enzyme hépatique
>10 x LSN
L'administration de RoActemra
Nombre de neutrophiles
< 1000 cellules x 106/L
n'est pas recommandée.
Numération plaquettaire
< 50 000 x cellules /µL
Syndrome de relargage de cytokines (chez l'adulte et l'enfant)
La posologie recommandée pour le traitement d'un SRC est de 8 mg/kg chez les patients dont le poids
est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg chez les patients pesant moins de 30 kg. RoActemra est
administré par perfusion intraveineuse d'une durée de 60 minutes et peut être administré seul ou en
association avec des corticoïdes.
administration, il peut être administré jusqu'à 3 doses supplémentaires de RoActemra.
L'administration de 2 doses consécutives doit être espacée d'au moins 8 heures. Il n'est pas
recommandé d'utiliser des doses supérieures à 800 mg par perfusion chez les patients atteints d'un
SRC.
Les patients atteints d'un SRC de formes sévères ou menaçant le pronostic vital, présentent
fréquemment des cytopénies ou une élévation des ALAT ou ASAT en rapport avec le cancer sous-
jacent, avant même la déplétion lymphocytaire induite par la chimiothérapie ou le SRC.
Populations spéciales
Population pédiatrique :
Patients atteints d'AJIs
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines
chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez
les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque
administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au
cours du temps.
La tolérance et l'efficacité de RoActemra par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants
âgés de moins de 2 ans.
Des interruptions de traitement par tocilizumab sont recommandées chez les patients atteints d'AJIs en
cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous.
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une
anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour
chaque patient.
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
Conduite à tenir
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
supérieure de la
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT
> 3 à 5 x LSN
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
·
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'impact d'une réduction de la dose de
tocilizumab chez les patients atteints d'AJIs présentant des anomalies des paramètres biologiques.
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 6 semaines
suivant l'instauration du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps.
Patients atteints d'AJIp
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 8 mg/kg toutes les 4 semaines
chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 10 mg/kg toutes les 4 semaines chez
les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids du patient à chaque
administration. La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au
cours du temps.
La tolérance et l'efficacité de RoActemra par voie intraveineuse n'ont pas été établies chez les enfants
âgés de moins de 2 ans.
en cas d'anomalies des paramètres biologiques, comme mentionnées dans les tableaux ci-dessous.
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison d'une
anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour
chaque patient.
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
Conduite à tenir
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
supérieure de la
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT
> 3 à 5 x LSN
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
·
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en
raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur
l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la dose de tocilizumab en raison d'anomalies des paramètres biologiques n'a pas été
étudiée chez les patients atteints d'AJIp.
Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique est observée dans les 12 semaines
suivant l'instauration du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être
soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant aucune amélioration dans ce laps de temps.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère. RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique
RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Méthode d'administration
Après dilution, RoActemra doit être administré par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure
chez les patients atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp, d'un SRC et de la COVID-19.
Patients 30 kg atteints de PR, d'AJIs, d'AJIp, d'un SRC et de la COVID-19
RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 100 mL à l'aide d'une solution de
chlorure de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Patients < 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC
RoActemra doit être dilué pour atteindre un volume final de 50 mL à l'aide d'une solution de chlorure
de sodium stérile apyrogène à 9 mg/mL (0,9 %) en respectant les règles d'asepsie.
En cas d'apparition de signes et symptômes de réaction liée à la perfusion, ralentir ou arrêter
immédiatement la perfusion et administrer le traitement médicamenteux et/ou les soins de support
appropriés, voir rubrique 4.4.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives, à l'exception de la COVID-19 (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro du lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp
Infections
Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le traitement par
RoActemra ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3).
Si un patient développe une infection grave, l'administration de RoActemra doit être interrompue
jusqu'à ce que celle-ci soit contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre
toutes les précautions nécessaires avant d'utiliser RoActemra chez des patients présentant des
antécédents d'infections chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple,
diverticulite, diabète et pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des traitements biologiques, dans la mesure où les signes et
les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, suite à la suppression de la réaction de
phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP), les neutrophiles et les signes
et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin lorsque celui-ci recherche
une infection potentielle chez le patient. Il faut informer les patients (qui incluent de jeunes enfants
atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes) et les
parents/tuteurs des enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp, qu'ils doivent contacter immédiatement leur
médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à
une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.
Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez les patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp avant de commencer un traitement
par RoActemra. Les patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux
avant l'instauration du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests
dermiques à la tuberculine et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des
faux-négatifs, en particulier chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec tocilizumab, les patients présentant
ou ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment avec RoActemra chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être
utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de
diverticulite. Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée,
par exemple une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal
avec fièvre doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une
diverticulite, qui peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportées en association avec une perfusion de
RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire potentiellement
d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité lors des perfusions
précédentes, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par corticoïdes et antihistaminiques.
Un traitement adapté doit pouvoir être mis en oeuvre immédiatement, en cas de survenue d'une
réaction anaphylactique au cours du traitement par RoActemra. Si une réaction anaphylactique ou
toute autre réaction grave d'hypersensibilité / réaction grave liée à la perfusion apparaît, la perfusion de
RoActemra doit être immédiatement arrêtée et le traitement par RoActemra doit être définitivement
arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu'un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique notamment la bilirubine doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insuffisance
hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec RoActemra (voir rubrique 4.8). Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du traitement
par RoActemra. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation hépatique ont été
rapportés. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des
signes et des symptômes d'atteinte hépatique.
L'instauration d'un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients atteints de PR, AJIp
et AJIs présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas
recommandé.
Chez les patients atteints de PR, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes les 4 à 8
semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines. Pour
connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y
compris les règles d'arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas d'augmentations des
ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, confirmées par des dosages répétés, le traitement par RoActemra doit
être interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L. L'instauration d'un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de PR,
AJIs et AJIp présentant un nombre de neutrophiles < 500 x 106/L ou un nombre de plaquettes
< 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce
jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à 8 semaines
après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques habituelles. Pour
connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de neutrophiles et de
plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés lors
de la deuxième perfusion, et par la suite conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir rubrique
4.2.
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices
d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez les patients atteints d'AJIs, d'AJIp et de PR, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être
effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être
contrôlés conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des
dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection
maligne.
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, en particulier les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, soient à jour de leurs vaccinations
conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par
RoActemra. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par
RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments
immunosuppresseurs.
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
Association avec les anti-TNF
Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d'autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR, d'AJIs ou d'AJIp. L'utilisation de RoActemra n'est pas
recommandée avec d'autres agents biologiques.
Sodium
Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1 200 mg. A
prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict. Les doses inférieures à
1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c'est-à-dire qu'elles
sont essentiellement « sans sodium ».
Patients atteints de la COVID-19
· L'efficacité de RoActemra dans le traitement des patients atteints de la COVID-19 ne
présentant pas des taux de CRP élevés n'a pas été établie, voir rubrique 5.1.
· RoActemra ne doit pas être administré aux patients atteints de la COVID-19 ne recevant pas
une corticothérapie systémique car une augmentation de la mortalité ne peut pas être exclue
dans ce sous-groupe, voir rubrique 5.1.
Infections
Chez les patients atteints de la COVID-19, RoActemra ne doit pas être administré s'ils sont atteints
d'une autre infection active sévère concomitante. Les professionnels de santé doivent faire preuve de
prudence lorsqu'ils envisagent l'utilisation de RoActemra chez des patients présentant des antécédents
d'infections récurrentes ou chroniques ou des pathologies sous-jacentes (tels qu'une diverticulite, un
diabète et une pneumopathie interstitielle) pouvant prédisposer les patients aux infections.
Hépatotoxicité
Les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 peuvent présenter des augmentations des taux
d'ALAT ou d'ASAT. La défaillance multiviscérale avec atteinte hépatique est une complication
reconnue de la COVID-19 sévère. La décision d'administrer le tocilizumab doit mettre en balance le
bénéfice potentiel du traitement de la COVID-19 et les risques potentiels d'un traitement aigu par le
tocilizumab. Chez les patients atteints de la COVID-19 présentant des augmentations des ALAT ou
ASAT > 10 x LSN, l'administration d'un traitement par RoActemra n'est pas recommandée. Chez les
patients COVID-19, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées conformément aux pratiques cliniques
standard en vigueur.
Anomalies hématologiques
L'administration du traitement n'est pas recommandée chez les patients atteints de la COVID-19
présentant un nombre de neutrophiles < 1 x 109/L ou un nombre de plaquettes < 50 x 103/µL. La
numération des neutrophiles et des plaquettes doit être surveillée conformément aux pratiques
cliniques standard en vigueur, voir rubrique 4.2.
Population pédiatrique
Patients atteints d'AJIs
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques, le
tocilizumab n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de tocilizumab en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l'exposition au MTX.
L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance du tocilizumab.
L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6,
qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme le tocilizumab.
Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6
entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
Tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2),
l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l'arrêt du traitement.
4.6 Fécondité, grossesse et al aitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du tocilizumab chez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque
d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion du tocilizumab dans le lait n'a
pas été étudié chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement ou
la poursuite ou l'interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice
de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de RoActemra pour la mère.
Fécondité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fécondité sous traitement par
tocilizumab.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (c'est-à-dire survenus chez 5 % des patients
traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec un DMARD pour une PR, une AJIs,
une AJIp et un SRC) ont été les suivants : infections des voies respiratoires supérieures,
rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d'hypersensibilité.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (c'est-à-dire survenus chez 5 % des patients
traités par tocilizumab pour la COVID-19) ont été les suivants : augmentation des transaminases
hépatiques, constipation et infection des voies urinaires.
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base des déclarations spontanées, des cas issus de la littérature et des cas issus
d'études non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par classes de
systèmes d'organes MedDRA. Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet
indésirable sont basées sur la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ;
peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Patients atteints de PR
Le profil de tolérance du tocilizumab a été analysé au cours de 4 études contrôlées versus placebo
(études II, III, IV et V), d'une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d'extension (voir
rubrique 5.1).
La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu'à
2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont
reçu tocilizumab à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1 870 patients ont reçu
tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD, et 288
patients ont reçu tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.
La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de
tocilizumab aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en
ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au
moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et
1222 pendant 3 ans.
tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou un autre DMARD pendant la phase
contrôlée en double-aveugle ou depuis la commercialisation.
Système organe
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Infections et
Infections des
Cellulite,
Diverticulite
infestations
voies respiratoires pneumonie, herpès
supérieures
labial, zona
Affections
Leucopénie,
hématologiques et
neutropénie,
du système
hypofibrinogénémi
lymphatique
e
Affections du
Réaction
système immunitaire
anaphylactique
(fatale)1,2,3
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hypercholestéro-
Hypertriglycéri-
métabolisme et de la lémie*
démie
nutrition
Affections du
Céphalées,
système nerveux
sensations
vertigineuses
Affections oculaires
Conjonctivite
Affections
Hypertension
vasculaires
Troubles
Toux, dyspnée
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Affections gastro-
Douleur
Stomatite,
intestinales
abdominale,
ulcère gastrique
ulcération buccale,
gastrite
Affections
Lésion
hépatobiliaires
hépatique
d'origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
Affections de la peau
Rash, prurit,
Syndrome de
et du tissu sous-
urticaire
Stevens-
cutané
Johnson3
Affections du rein et
Néphrolithiase
des voies urinaires
Troubles généraux et
OEdème
anomalies au site
périphérique,
d'administration
réactions
d'hypersensibilité
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Investigations
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
*Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous).
1 Voir rubrique 4.3
2 Voir rubrique 4.4
3 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d'infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux
d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe tocilizumab et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans la population exposée à long terme, le taux global d'infections graves (bactériennes, virales et
fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont
certaines d'issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme
pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose,
coccidioidomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-
entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été
rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation Gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous tocilizumab ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9 % des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1 % des patients dans le
groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été
principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n'ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 8 patients sur 4 009, soit 0,2 %) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité
cliniquement significatives associées à tocilizumab et nécessitant l'interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 56 patients sur 4 009 (soit 1,4 %) traités par tocilizumab au cours des
études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la
deuxième et la cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique
d'évolution fatale a été rapportée lors d'un traitement par tocilizumab, après sa mise sur le marché
(voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6 %) ont développé des anticorps anti-
tocilizumab, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 106/L a été observée chez 3,4 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 106/L ont été rapportées chez 0,3 % des patients recevant tocilizumab
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7 % des patients recevant tocilizumab 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par tocilizumab 8 mg/kg par rapport
à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant tocilizumab en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 %
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol
total 6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol 4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Patients atteints de COVID-19
L'évaluation des données de sécurité de RoActemra dans la COVID-19 est basée sur 3 essais
randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (études ML42528, WA42380 et WA42511).
Au total, 974 patients ont reçu RoActemra dans ces études. Le recueil des données de tolérance issues
de RECOVERY est limité et n'est pas présenté ici.
Les effets indésirables suivants, listés par classes de systèmes d'organes MedDRA dans le Tableau 2,
ont été définis à partir des événements survenus chez au moins 3 % des patients traités par RoActemra
et plus fréquemment que chez les patients sous placebo dans la population évaluable pour les données
de sécurité issues des études cliniques ML42528, WA42380 et WA42511 combinées.
sécurité issues des études cliniques combinées de RoActemra chez des patients atteints de la COVID-
192
Classes de systèmes d'organes
Très fréquent
Fréquent
MedDRA
Infections et infestations
Infection des voies urinaires
Troubles du métabolisme et de la
Hypokaliémie
nutrition
Affections psychiatriques
Anxiété, insomnie
Affections vasculaires
Hypertension
Affections gastro-intestinales
Constipation, diarrhée, nausées
Affections hépatobiliaires
Transaminases hépatiques
augmentées
1 Les patients sont comptabilisés une fois dans chaque catégorie quel que soit le nombre d'effets indésirables
2 Ceci inclut les effets indésirables rapportés dans les études WA42511, WA42380 et ML42528
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans la population évaluable pour les données de sécurité issues des études ML42528, WA42380 et
WA42511 combinées, les taux d'infections/événements infectieux graves étaient équilibrés entre les
patients atteints de la COVID-19 recevant le tocilizumab (30,3 %/18,6 %, n = 974) et le placebo
(32,1 %/22,8 %, n = 483).
Le profil de sécurité observé dans le groupe de patients traités à l'inclusion par des corticoïdes
systémiques était cohérent avec le profil de sécurité du tocilizumab dans la population générale,
présenté dans le Tableau 2. Dans ce sous-groupe, des infections et des infections graves sont
survenues chez respectivement 27,8 % et 18,1 % des patients traités par tocilizumab IV et chez
respectivement 30,5 % et 22,9 % des patients recevant le placebo.
Anomalies des paramètres biologiques
L'incidence des anomalies de paramètres biologiques a généralement été similaire entre les patients
atteints de la COVID-19 ayant reçu une ou deux doses de RoActemra IV et ceux ayant reçu le placebo
dans les essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, à quelques exceptions près.
Les diminutions des nombres de plaquettes et de neutrophiles et les augmentations des ALAT et
ASAT ont été plus fréquentes parmi les patients recevant RoActemra IV versus placebo (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Patients atteints d'AJIp et AJIs
Le profil de tolérance du tocilizumab dans la population pédiatrique est résumé dans les sections AJIp
et AJIs ci-dessous. En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d'AJIp et
d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8.
Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'AJIp et d'AJIs traités par tocilizumab sont
listés dans le Tableau 3 et présentés par système organe classe MedDRA. La catégorie de fréquence
correspondante pour chaque effet indésirable répond à la convention suivante : très fréquent ( 1/10) ;
fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100).
d'AJIs et d'AJIp traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX
Système organe Terme préférentiel
Fréquence
classe MedDRA
Infections et Infestations
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Infections des voies
AJIp, AJIs
respiratoires
supérieures
Rhinopharyngite
AJIp, AJIs
Affections du système nerveux
Céphalées
AJIp
AJIs
Affections gastro-intestinales
Nausée
AJIp
Diarrhée
AJIp, AJIs
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Réactions liées à la
AJIp 1, AJIs 2
perfusion
Investigations
Augmentation des
AJIp
transaminases
hépatiques
Diminution du
AJIs
AJIp
nombre de
neutrophiles
Diminution du
AJIs
AJIp
nombre de plaquettes
Augmentation du
AJIs
AJIp
cholestérol
1. Chez les patients atteints d'AJIp, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants: céphalées,
nausée et hypotension
2. Chez les patients atteints d'AJIs, les réactions liées à la perfusion incluent notamment les événements suivants : rash,
urticaire, diarrhée, gêne épigastrique, arthralgie et céphalées
Patients atteints d'AJIp
Le profil de tolérance de RoActemra par voie intraveineuse dans l'AJIp a été étudié chez 188 patients
âgés de 2 à 17 ans. L'exposition totale était de 184,4 patients-années. La fréquence des effets
indésirables rapportés chez les patients atteints d'AJIp est précisée dans le Tableau 3. Le profil d'effets
indésirables chez les patients atteints d'AJIp a été similaire à celui observé chez les patients atteints de
PR et d'AJIs, voir rubrique 4.8. Par rapport à la population adulte PR, les événements suivants,
rhinopharyngite, céphalées, nausée et diminution du nombre de neutrophiles, ont été rapportés plus
fréquemment chez les patients atteints d'AJIp. L'augmentation du cholestérol a été rapportée moins
fréquemment chez les patients atteints d'AJIp que chez les adultes atteints de PR.
Infections
Le taux d'infections dans l'ensemble de la population exposée au tocilizumab a été de 163,7 pour
100 patients-années. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des rhinopharyngites et des
infections des voies respiratoires supérieures. Le taux d'infections graves a été numériquement
supérieur chez les patients ayant un poids < 30 kg traités par tocilizumab 10 mg/kg (12,2 pour 100
patients-années) comparé à celui observé chez les patients ayant un poids 30 kg traités par
tocilizumab 8 mg/kg (4,0 pour 100 patients-années). La fréquence des infections ayant conduit à une
interruption de traitement a été également numériquement plus élevée chez les patients ayant un poids
< 30 kg traités par tocilizumab 10 mg/kg (21,4%) comparée à celle observée chez les patients ayant un
poids 30 kg traités par tocilizumab 8 mg/kg (7,6%).
Chez les patients atteints d'AJIp, les réactions liées à la perfusion sont définies comme l'ensemble des
événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans l'ensemble de la
population exposée au tocilizumab, 11 patients (5,9%) ont présenté des réactions liées à la perfusion
au cours de la perfusion et 38 patients (20, 2%) dans les 24 heures suivant la perfusion. Les
événements les plus fréquents survenus pendant la perfusion ont été : céphalées, nausées et
hypotension, et ceux observés dans les 24 heures suivant la perfusion ont été : vertige et hypotension.
En général, le type d'effets indésirables observés pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion a
été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR et d'AJIs, voir rubrique 4.8.
Aucune réaction d'hypersensibilité cliniquement significative associée au tocilizumab et nécessitant
l'arrêt du traitement n'a été rapportée.
Immunogénicité
Un patient dans le groupe < 30 kg et traité par 10 mg/kg de tocilizumab a développé des anticorps
anti-tocilizumab positifs, sans présenter de réaction d'hypersensibilité, et est sorti de l'étude.
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 106/L chez 3,7 % des patients exposés au tocilizumab.
Plaquettes
Au cours de la surveillance biologique de routine, une diminution de la numération plaquettaire en
dessous de 50 000/µL sans saignement associé a été observée chez 1 % des patients exposés au
tocilizumab.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine, des augmentations des ALAT ou des ASAT 3 x
LSN ont été observées chez respectivement 3,7 % et < 1 % des patients exposés au tocilizumab.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l'étude WA19977 menée avec RoActemra par
voie intraveineuse, 3,4% et 10,4% des patients ont présenté respectivement une élévation du LDL-
cholestérol 130 mg/dL et du cholestérol total 200 mg/dL quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Patients atteints d'AJIs
Le profil de tolérance de RoActemra par voie intraveineuse dans l'AJIs a été étudié chez 112 patients
âgés de 2 à 17 ans. Dans la phase contrôlée en double aveugle de 12 semaines, 75 patients ont reçu un
traitement par tocilizumab (8 mg/kg ou 12 mg/kg en fonction du poids). Après ces 12 semaines ou lors
du passage à RoActemra des patients du groupe placebo en raison d'une aggravation de leur maladie,
les patients ont été traités dans la phase d'extension en ouvert.
En général, le profil des effets indésirables chez les patients atteints d'AJIs a été similaire à celui
observé chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8. La fréquence des effets indésirables
rapportés chez les patients atteints d'AJIs est précisée dans le Tableau 3. Par rapport à la population
adulte PR, les patients atteints d'AJIs ont présenté une fréquence plus élevée de rhinopharyngite,
diminution du nombre de neutrophiles, augmentation des transaminases hépatiques et diarrhée.
L'augmentation du cholestérol a été rapportée moins fréquemment chez les patients atteints d'AJIs
que chez les adultes atteints de PR.
Infections
Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, le taux global d'infections a été de 344,7 pour
100 patients-années dans le groupe RoActemra par voie intraveineuse et de 287,0 pour 100 patients-
années dans le groupe placebo. Pendant la phase d'extension en ouvert (partie II), le taux global
d'infections est resté similaire, à 306,6 pour 100 patients-années.
années dans le groupe RoActemra par voie intraveineuse. À un an, pendant la phase d'extension en
ouvert, le taux global d'infections graves est resté stable à 11,3 pour 100 patients-années. Les
infections graves rapportées ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de PR,
auxquelles s'ajoutent la varicelle et l'otite moyenne.
Réactions liées à la perfusion
Les réactions liées à la perfusion sont définies comme l'ensemble des événements survenus pendant
ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 4% des patients
du groupe tocilizumab ont présenté des événements au cours de la perfusion. Un événement (oedème
de Quincke) a été considéré comme grave et engageant le pronostic vital, et le patient a arrêté le
traitement à l'étude.
Pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 16 % des patients du groupe tocilizumab et 5,4% des
patients du groupe placebo ont présenté un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le
groupe tocilizumab, les événements observés ont été notamment les suivants : rash, urticaire, diarrhée,
gêne épigastrique, arthralgie et céphalées. L'un de ces événements, l'urticaire, a été considéré comme
grave.
Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant
l'arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (< 1%) traités par tocilizumab pendant la
phase contrôlée et la phase d'extension en ouvert de l'essai clinique.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez l'ensemble des 112 patients à
l'inclusion. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, dont l'un a présenté
une réaction d'hypersensibilité ayant entraîné sa sortie de l'étude. L'incidence de formation
d'anticorps anti-tocilizumab pourrait être sous-estimée, en raison de l'interférence du tocilizumab avec
le dosage des anticorps et de la concentration plus élevée de médicament observée chez l'enfant par
rapport à l'adulte.
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une
diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 000 x 106/L chez 7 % des patients du groupe
tocilizumab et aucune diminution dans le groupe placebo.
Pendant la phase d'extension en ouvert, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de
1 000 x 106/L a été observée chez 15 % des patients du groupe tocilizumab.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines a montré une
diminution de la numération plaquettaire en dessous de 100 000/µL chez 3 % des patients du groupe
placebo et 1 % du groupe tocilizumab.
Pendant la phase d'extension en ouvert, une diminution de la numération plaquettaire en dessous de
100 000/µL a été mise en évidence chez 3 % des patients du groupe tocilizumab, sans événements
hémorragiques associés.
Augmentation des transaminases hépatiques
Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines, des
augmentations des ALAT ou des ASAT 3 x LSN ont été observées chez respectivement 5 % et 3 %
des patients du groupe tocilizumab, aucune dans le groupe placebo.
Pendant la phase d'extension en ouvert, des augmentations des ALAT ou des ASAT 3 x LSN ont été
observées chez respectivement 12 % et 4 % des patients du groupe tocilizumab.
Les taux d'IgG diminuent au cours du traitement. Une diminution jusqu'à la limite inférieure de la
normale a été observée chez 15 patients à un moment donné de l'étude.
Paramètres lipidiques
Pendant la surveillance biologique de routine au cours de la phase contrôlée de 12 semaines (étude
WA18221), 13,4% et 33,3% des patients ont présenté respectivement une élévation du LDL-
cholestérol 130 mg/dL et du cholestérol total 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Pendant la phase d'extension en ouvert (étude WA18221), 13,2% et 27,7% des patients ont présenté
respectivement une élévation du LDL-cholestérol 130 mg/dL et du cholestérol total 200 mg/dL,
quel que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
Patients atteints d'un syndrome de relargage de cytokines
La tolérance du tocilizumab dans le SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des données
provenant d'essais cliniques dans lesquels 51 patients ont été traités par tocilizumab par voie
intraveineuse à la dose de 8 mg/kg (12 mg/kg pour les patients de moins de 30 kg) avec ou sans
administration supplémentaire de corticoïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le
pronostic vital induit par un traitement par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-
T). Une dose de tocilizumab en médiane a été administrée (intervalle de 1 à 4 doses).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg. Aucune réaction indésirable n'a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n'a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu'à 28 mg/kg, bien qu'une neutropénie limitant la dose ait été observée.
Population pédiatrique
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans la population pédiatrique.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d'interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d'action
Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (sIL-6R
et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L'IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l'activation des
lymphocytes T, l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'induction de la synthèse des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l'inflammation et la stimulation de l'hématopoïèse. Le rôle
affections inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab, une diminution
rapide de la CRP, de la vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A
et du fibrinogène a été observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de
l'inflammation, le traitement par tocilizumab a été associé à une diminution du nombre de plaquettes
en restant dans les valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées
s'expliquent par le fait que tocilizumab diminue les effets induits par l'IL-6 sur la production
d'hepcidine, et augmente ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités par tocilizumab, la
normalisation du taux de CRP a été constatée dès la 2ème semaine et maintenue tout au long du
traitement.
Chez les sujets sains ayant reçu du tocilizumab à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg, le
nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu'à leur plus bas niveau entre 3 et 5 jours suivant
l'administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière dose-dépendante.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont montré une évolution similaire du nombre absolu
de neutrophiles après l'administration du tocilizumab (voir rubrique 4.8).
Chez les patients atteints de COVID-19 ayant reçu une dose de tocilizumab 8 mg/kg administrée par
voie intraveineuse, la normalisation du taux de CRP a été constatée dès le jour 7.
Patients atteints de PR
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d'au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Dans l'étude I, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l'association d'un placebo et du
MTX. Dans l'étude IV, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
L'étude I a évalué 673 patients n'ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la
randomisation, et n'ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d'effets toxiques
cliniquement importants ou d'une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. Le tocilizumab a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d'une période de huit semaines).
L'étude II, d'une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de tocilizumab. Parmi les patients qui ont terminé l'étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d'entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de tocilizumab au cours de la 2ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l'amélioration des capacités fonctionnelles.
posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L'étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de tocilizumab ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L'étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 4). Dans l'étude I, la supériorité du tocilizumab 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L'effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l'état de la maladie. Le délai
d'apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l'amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d'extension en ouvert I-V.
Chez les patients traités par tocilizumab 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d'articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d'autre DMARD dans toutes les études.
Les patients des études I à V avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre
6,5 et 6,8 à l'inclusion. Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la
valeur à l'inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, ont été observées chez les patients traités par
tocilizumab, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement
supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe
contrôle (1 à 12%). Dans l'étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104
semaines, contre 48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59 % contre 50 %, 37 %
contre 27 %, et 18 % contre 11 %) dans le groupe du tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD par rapport
au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de
patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement
supérieure (respectivement 31 % contre 16 %) chez les patients recevant le tocilizumab 8 mg/kg plus
DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Sema
TCZ
MTX
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
ine
8 mg/kg
8 mg/kg +
MTX
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg +
DMARD
8 mg/kg
MTX
MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR 20
24
70 %***
52 %
56 %***
27 %
59 %***
26 %
61 %***
24 %
50 %***
10 %
52
56 %***
25 %
ACR 50
24
44 %**
33 %
32 %***
10 %
44 %***
11 %
38 %***
9 %
29 %***
4 %
52
36 %***
10 %
ACR 70
24
28 %**
15 %
13 %***
2 %
22 %***
2 %
21 %***
3 %
12 %**
1 %
52
20 %***
4 %
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Méthotrexate
PBO
-Placebo
DMARD
- traitement de fond
**
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
***
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec tocilizumab + MTX, 14 % des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d'une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l'étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d'érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par tocilizumab comparé au groupe contrôle (Tableau 5).
Durant la phase d'extension en ouvert de l'étude II, l'inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par tocilizumab + MTX a été maintenue durant la 2ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp modifié par Genant entre
l'inclusion et la semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le
bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo +
MTX.
Tableau 5. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l'étude II
PBO+ MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 398
N = 393
Score total de Sharp modifié
1,13
0,29 *
par Genant
Score d'érosion
0,71
0,17 *
Score de pincement articulaire
0,42
0,12 **
PBO - Placebo
MTX - Méthotrexate
TCZ - Tocilizumab
*
- p 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
**
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp de zéro ou moins, contre 67 % chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt-treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n'ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par tocilizumab ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d'auto-évaluation (questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l'étude II, l'amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu'à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu'à la semaine 104 dans le bras tocilizumab 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec tocilizumab par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2ème semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu'à la 24ème semaine.
Tocilizumab versus adalimumab en monothérapie
L'étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l'adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d'adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l'activité de la maladie de l'inclusion à la semaine
24, d'une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d'autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 6).
Tableau 6. Résultats d'efficacité pour l'étude VI (WA19924)
ADA + Placebo (IV)
TCZ + Placebo (SC)
N = 162
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l'inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
-1,8
-3,3
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
-1,5 (-1,8, -1,1)
<0,0001
95%)
Critères secondaires Pourcentage de répondeurs à la Semaine 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
<0,0001
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
<0,0001
Réponse ACR20, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
Réponse ACR50, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
Réponse ACR70 , n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a La valeur de p est ajustée sur la région et l'ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l'inclusion pour toutes les variables
continues.
b En cas de données manquantes, patients considérés comme non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test
multiples
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (tocilizumab 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d'effets indésirables
dans le groupe tocilizumab étaient cohérents avec le profil de tolérance connu du tocilizumab, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras tocilizumab (48%
versus 42%), mais sans différence sur l'incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l'amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
tocilizumab versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe tocilizumab et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe tocilizumab et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d'ALAT de grade CTC 2 ou plus. L'augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l'inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe tocilizumab et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe tocilizumab était cohérente avec le profil de
tolérance connu du tocilizumab et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n'a été
observé (voir Tableau 1).
PR récente, patients naïfs de MTX
L'étude VII (WA19926), d'une durée de 2 ans comportant une analyse primaire programmée à 52
semaines, a évalué 1162 patients adultes naïfs de MTX atteints de PR récente active, modérée à sévère
(durée moyenne de la maladie 6 mois). Environ 20% des patients avaient reçu un traitement
préalable par DMARDs autre que MTX. Cette étude a évalué l'efficacité du tocilizumab 4 ou 8 mg/kg
IV toutes les 4 semaines en association avec le MTX, du tocilizumab 8 mg/kg IV en monothérapie et
du MTX en monothérapie dans la réduction des signes et symptômes et du taux de progression des
dommages structuraux articulaires pendant 104 semaines. Le critère de jugement principal était la
proportion de patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines. Une
proportion significativement supérieure de patients dans les groupes tocilizumab 8mg/kg + MTX et
tocilizumab en monothérapie a répondu à ce critère de jugement principal comparée au MTX seul. Le
groupe tocilizumab 8 mg/kg IV + MTX a également présenté des résultats statistiquement significatifs
pour les principaux critères secondaires. Des réponses numériquement supérieures ont été observées
dans le groupe tocilizumab 8mg/kg en monothérapie sur tous les critères secondaires d'évaluation, y
compris les critères radiographiques, par rapport au groupe MTX seul. Dans cette étude, la rémission
ACR/EULAR (Booléenne et Index) a aussi été analysée comme critères exploratoires prévus dans
l'étude, avec des réponses supérieures observées dans les groupes tocilizumab. Les résultats de l'étude
VII sont présentés dans le tableau 7.
PR récente
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 8 mg/kg +
TCZ 4 mg/kg +
Placebo +
MTX
placebo
MTX
MTX
N=290
N=292
N=288
N=287
Critère de jugement principal
Rémission DAS28
Semaine 24 n (%)
130 (44,8)***
113 (38,7)***
92 (31,9)
43 (15,0)
Critères secondaires principaux
Rémission DAS 28
Semaine 52 ACR, n (%)
142 (49,0)***
115 (39,4)
98 (34,0)
56 (19,5)
Semaine 24 ACR20, n (%)
216 (74,5)*
205 (70,2)
212 (73,6)
187 (65,2)
ACR50, n (%)
165 (56,9)**
139 (47,6)
138 (47,9)
124 (43,2)
ACR70, n (%)
112 (38,6)**
88 (30,1)
100 (34,7)
73 (25,4)
Semaine 52 ACR20, n (%)
195 (67,2)*
184 (63,0)
181 (62,8)
164 (57,1)
ACR50, n (%)
162 (55,9)**
144 (49,3)
151 (52,4)
117 (40,8)
ACR70, n (%)
125 (43,1)**
105 (36,0)
107 (37,2)
83 (28,9)
HAQ-DI (Variation moyenne ajustée par rapport à
l'inclusion)
Semaine 52
-0,81*
-0,67
-0,75
-0,64
Critères radiographiques (Variation moyenne par rapport à l'inclusion)
Semaine 52 mTSS
0,08***
0,26
0,42
1,14
Score d'érosion
0,05**
0,15
0,25
0,63
JSN
0,03
0,11
0,17
0,51
Non-Progression Radiographique n (%) (Variation
226 (83)
226 (82)
211 (79)
194 (73)
par rapport à l'inclusion du mTSS 0)
Critères exploratoires
Semaine 24:
Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
47 (18,4)
38 (14,2)
43 (16,7)
25 (10,0)
Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
73 (28,5)
60 (22,6)
58 (22,6)
41 (16,4)
Semaine 52:
Rémission ACR/EULAR Booléenne, n (%)
59 (25,7)
43 (18,7)
48 (21,1)
34 (15,5)
Rémission ACR/EULAR Index, n (%)
83 (36,1)
69 (30,0)
66 (29,3)
49 (22,4)
mTSS : Score total de Sharp modifié
JSN : Score de pincement articulaire
Toutes les comparaisons d'efficacité vs Placebo + MTX,
***p0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
p < 0,05 vs. Placebo + MTX, mais le critère était exploratoire (non inclus dans la hiérarchie de test statistique et n'a donc
pas été utilisé pour les tests multiples)
Efficacité clinique
Étude du groupe collaboratif RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy) chez
les patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19
RECOVERY était une vaste étude de plateforme, multicentrique, contrôlée, randomisée, en ouvert,
conduite au Royaume-Uni afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de traitements potentiels chez les
patients adultes hospitalisés atteints de COVID-19 sévère. Tous les patients éligibles recevaient les
soins standards et ont fait l'objet d'une randomisation initiale (principale). Les patients éligibles pour
l'essai présentaient une infection par le SARS-CoV-2 suspectée cliniquement ou confirmée en
laboratoire et aucune contre-indication médicale à l'un des traitements. Les patients avec des
manifestations cliniques de progression de la COVID-19 (définie comme une saturation en oxygène
< 92 % à l'air ambiant ou la nécessité d'une oxygénothérapie et une CRP 75 mg/L) étaient éligibles
à une seconde randomisation afin de recevoir le tocilizumab par voie intraveineuse ou les soins
standards seuls.
Des analyses de l'efficacité ont été réalisées dans la population en intention de traiter (ITT) composée
de 4 116 patients randomisés, 2 022 patients dans le bras tocilizumab + soins standards et
2 094 patients dans le bras soins standards seuls. Les données démographiques et les caractéristiques
de la maladie à l'inclusion dans la population ITT étaient bien équilibrées entre les bras de traitement.
L'âge moyen des participants était de 63,6 ans (écart type [ET] 13,6 ans). La majorité des patients
étaient de sexe masculin (67 %) et caucasiens (76 %). Le taux médian (intervalle) de la CRP était de
143 mg/L (75 à 982).
À l'inclusion, 0,2 % (n = 9) des patients n'étaient pas sous oxygénothérapie, 45 % des patients avaient
besoin d'une oxygénothérapie à faible débit, 41 % des patients nécessitaient une ventilation non
invasive ou d'une oxygénothérapie à fort débit et 14 % des patients avaient besoin d'une ventilation
mécanique invasive ; 82 % recevaient des corticoïdes systémiques (définis comme étant les patients
ayant débuté une corticothérapie systémique avant ou au moment de la randomisation). Les
comorbidités les plus fréquentes étaient le diabète (28,4 %), les cardiopathies (22,6 %) et les
pneumopathies chroniques (23,3 %).
Le critère principal d'évaluation était le délai de survenue du décès jusqu'au jour 28. Le hazard ratio
comparant le bras tocilizumab + soins standards et le bras soins standards seuls a été de 0,85 (IC à
95 % : 0,76 à 0,94), un résultat statistiquement significatif (p = 0,0028). Les probabilités de décéder
avant le 28ème ont été estimées à 30,7 % et 34,9 % dans les bras tocilizumab et soins standards seuls
respectivement. La différence de risque a été estimée à -4,1 % (IC à 95 % : -7,0 % à -1,3 %), comme
dans l'analyse principale. Le hazard ratio a été de 0,79 (IC à 95 % : 0,70 à 0,89) dans le sous-groupe
pré-défini des patients recevant des corticoïdes systémiques à l'inclusion et de 1,16 (IC à 95 % : 0,91 à
1,48) dans le sous-groupe pré-défini des patients ne recevant pas de corticoïdes systémiques à
l'inclusion.
Le délai médian de sortie de l'hôpital a été de 19 jours dans le bras tocilizumab + soins standards et de
> 28 jours dans le bras soins standards seuls (hazard ratio [IC à 95 %] = 1,22 [1,12 à 1,33]).
Parmi les patients ne nécessitant pas de ventilation mécanique invasive à l'inclusion, la proportion de
patients ayant eu besoin d'une ventilation mécanique ou étant décédés au jour 28 a été de 35 %
(619/1 754) dans les bras tocilizumab + soins standards et de 42 % (754/1 800) dans le bras soins
standards seuls (rapport de risque [IC à 95 %] = 0,84, [0,77 à 0,92] p < 0,0001).
Patients atteints d'AJIs
Efficacité clinique
L'efficacité du tocilizumab pour le traitement de l'AJIs active a été évaluée au cours d'une étude de
12 semaines randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles
comportant deux bras de traitement. Les patients inclus dans l'essai présentaient une maladie d'au
moins 6 mois d'ancienneté et active, mais sans avoir fait de poussée aiguë nécessitant des doses de
corticoïdes supérieures à 0,5 mg/ kg d'équivalent prednisone. L'efficacité du tocilizumab dans le
traitement du syndrome d'activation macrophagique n'a pas été étudiée.
Les patients (traités ou non par MTX) ont été randomisés (tocilizumab:placebo = 2:1) dans l'un des
deux groupes de traitement suivants : 75 patients ont reçu des perfusions de tocilizumab toutes les
deux semaines, soit de 8 mg/kg pour les patients 30 kg soit de 12 mg/kg pour les patients < 30 kg et
37 patients ont reçu des perfusions de placebo toutes les deux semaines. Une réduction de la dose de
corticoïdes a été autorisée à partir de la sixième semaine pour les patients ayant atteint une réponse
ACR70 pédiatrique. Les patients ont été traités dans la phase d'extension en ouvert à une posologie
adaptée à leur poids, après 12 semaines ou lors de la mise sous tocilizumab des patients du groupe
placebo en raison d'une aggravation de leur maladie.
Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins
30 % des critères de réponse ACR pour l'AJI (réponse ACR30 pédiatrique) à la semaine 12 avec une
absence de fièvre (pas de température 37,5 °C au cours des 7 jours précédents). Quatre-vingt-cinq
pour cent (64/75) des patients traités par tocilizumab et 24,3 % (9/37) des patients sous placebo ont
atteint ce critère de jugement principal, cette différence est très importante et statistiquement
significative (p<0,0001).
Les pourcentages de patients atteignant des réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique sont présentés
dans le Tableau .8
Tableau 8. Taux de réponse ACR pédiatrique à la semaine 12 (% patients)
Taux de réponse
Tocilizumab
Placebo
N = 75
N = 37
ACR 30 pédiatrique
90,7 %1
24,3 %
ACR 50 pédiatrique
85,3 %1
10,8 %
ACR 70 pédiatrique
70,7 %1
8,1 %
ACR 90 pédiatrique
37,3 %1
5,4 %
1p<0,0001, tocilizumab par rapport au placebo
Effets systémiques
Chez les patients traités par tocilizumab, 85 % ayant présenté de la fièvre due à l'AJIs à l'inclusion
n'en avaient plus (pas de température 37,5 °C au cours des 14 jours précédents) à la semaine 12
versus 21 % des patients sous placebo (p<0,0001).
La diminution de la douleur a été évaluée selon la modification de la moyenne ajustée de l'EVA
douleur à 12 semaines de traitement. Une réduction de 41 points sur une échelle de 0 - 100 a été
observée dans le groupe tocilizumab versus une réduction de 1 point pour les patients sous placebo
(p<0,0001).
Réduction de la dose de corticoïdes
Une réduction de la dose des corticoïdes était autorisée chez les patients atteignant une réponse
ACR70 pédiatrique. Dix-sept (24 %) des patients traités par tocilizumab versus 1 (3 %) patient sous
placebo ont pu réduire leur dose de corticoïdes d'au moins 20 % sans présenter par la suite de rechute
(ACR30 pédiatrique) ou la survenue de symptômes systémiques à la semaine 12 (p=0,028). Cette
épargne de corticoïdes s'est poursuivie au cours de la phase d'extension et 44 patients ont arrêté les
corticoïdes oraux à la semaine 44, tout en maintenant des réponses ACR pédiatrique.
À la semaine 12, le pourcentage de patients traités par tocilizumab présentant une amélioration
minimale cliniquement pertinente du score CHAQ-DI (questionnaire d'évaluation de l'état de santé
chez l'enfant) (définie par une diminution du score total individuel 0,13) était significativement plus
élevé que chez les patients sous placebo, 77 % versus 19 % (p<0,0001).
Paramètres biologiques
Cinquante patients sur soixante-quinze (67 %) traités par tocilizumab avaient un taux d'hémoglobine
< LIN à l'inclusion. Quarante (80 %) de ces patients ont présenté une correction de leur anémie
(normalisation de l'hémoglobine) à la semaine 12, contre 2 patients sur 29 (7 %) sous placebo ayant
présenté un taux d'hémoglobine < LIN à l'inclusion (p<0,0001).
Patients atteints d'AJIp
Efficacité clinique
L'efficacité du tocilizumab a été évaluée dans l'étude WA19977 menée en 3 phases, incluant une
extension en ouvert chez des enfants atteints d'AJIp active. La première phase consistait en une phase
initiale de 16 semaines de traitement actif par tocilizumab (n=188), suivie par la Phase II (n=163), à
savoir une période de 24 semaines de traitement randomisé en double aveugle, contrôlé versus
placebo, elle-même suivie par la Phase III, une période en ouvert de 64 semaines. Dans la Phase I, les
patients 30 kg inclus dans l'essai ont reçu 4 doses de tocilizumab à la posologie de 8 mg/ kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines. Les patients <30 kg ont été randomisés dans la proportion 1 :1
pour recevoir du tocilizumab par voie intraveineuse soit à la posologie de 8 mg/kg soit de 10 mg/kg
toutes les 4 semaines pendant 16 semaines (4 doses). Les patients ayant terminé la Phase I de l'étude et
ayant obtenu au moins une réponse ACR30 pédiatrique à la semaine 16 (comparée à la valeur à
l'inclusion) sont entrés dans la période en aveugle (Phase II) de l'étude. Dans la Phase II, les patients
ont été randomisés dans la proportion 1 :1 soit sous tocilizumab (même dose que celle reçue dans la
Phase I) soit sous placebo. Les patients ont été stratifiés en fonction de la prise concomitante de MTX
et de la prise concomitante de corticoïdes. Chaque patient a poursuivi la Phase II de l'étude jusqu'à la
semaine 40 ou jusqu'à ce qu'il ait présenté une poussée définie par une aggravation de 30% des
critères ACR pédiatrique (par rapport à la semaine 16), justifiant le passage à un traitement de secours
par tocilizumab (même dose que celle reçue dans la Phase I).
Réponse clinique
Le critère de jugement principal était la proportion de patients présentant une poussée ACR30
pédiatrique à la semaine 40, par rapport à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des
patients traités par placebo ont présenté une poussée, comparés à 25,6 % (21/82) des patients traités
par tocilizumab. Cette différence était statistiquement significative (p=0,0024).
A la fin de la première phase, les réponses ACR 30, 50, 70 et 90 pédiatrique ont été respectivement de
89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%.
Durant la phase en double aveugle (Phase II), les pourcentages de patients atteignant des réponses
ACR 30, 50 et 70 pédiatrique à la semaine 40, par rapport à l'inclusion sont présentés dans le
tableau 9. Dans cette analyse statistique, les patients ayant eu une poussée (et ayant reçu le traitement
de secours tocilizumab) pendant la Phase II ou étant sortis d'étude, ont été considérés comme non
répondeurs. Une analyse supplémentaire des réponses ACR pédiatriques, prenant en compte les
données observées à la semaine 40, indépendamment de la présence ou non d'une poussée, a montré
que 95,1% des patients ayant reçu un traitement continu par tocilizumab ont obtenu au moins une
réponse ACR 30 pédiatrique à la semaine 40.
Taux de réponse
Tocilizumab
Placebo
N = 82
N = 81
ACR 30 pédiatrique
74,4%
54,3 %
ACR 50 pédiatrique
73,2 %
51,9 %
ACR 70 pédiatrique
64,6 %
42,0 %
p< 0,01, tocilizumab versus placebo
Le nombre d'articulations actives a été significativement réduit par rapport à l'inclusion, chez les
patients recevant du tocilizumab comparé au placebo (variation de la moyenne ajustée de -14,3 versus
-11,4, p=0,0435). L'évaluation globale de l'activité de la maladie par le médecin, mesurée sur une
échelle de 0 - 100 mm, a montré une réduction plus importante de l'activité de la maladie sous
tocilizumab comparée au placebo (variation de la moyenne ajustée de -45,2 versus -35,2, p=0,0031).
La réduction de la moyenne ajustée de l'EVA douleur après 40 semaines de traitement par tocilizumab
a été de 32,4 mm sur une échelle de 0 - 100 mm versus une réduction de 22,3 mm pour les patients
sous placebo (réduction statistiquement significative (p=0,0076)).
Les taux de réponse ACR étaient numériquement plus faibles chez les patients ayant reçu au préalable
un traitement biologique, tel que décrit dans le Tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10. Patients présentant une poussée ACR30 pédiatrique et patients présentant une réponse
ACR 30/50/70/90 pédiatrique à la semaine 40, en fonction de l'utilisation antérieure d'un traitement
biologique (Population en intention de traiter (ITT) - Partie II de l'étude) (Nombre et proportion)
Placebo
TCZ
Utilisation antérieure d'un
Oui (N =
23)
Non (N =
58)
Oui (N =
27)
Non (N =
55)
biologique
n (%)
n (%)
n (%)
n (%)
Poussée ACR30 pédiatrique
18 (78,3)
21 (36,2)
12 (44,4)
9 (16,4)
ACR 30 pédiatrique
6 (26,1)
38 (65,5)
15 (55,6)
46 (83,6)
ACR 50 pédiatrique
5 (21,7)
37 (63,8)
14 (51,9)
46 (83,6)
ACR 70 pédiatrique
2 (8,7)
32 (55,2)
13 (48,1)
40 (72,7)
ACR 90 pédiatrique
2 (8,7)
17 (29,3)
5 (18,5)
32 (58,2)
Les patients randomisés dans le bras tocilizumab ont eu moins de poussées ACR30 et des réponses
ACR globales plus élevées que les patients recevant le placebo, indépendamment de l'utilisation
préalable d'un traitement biologique.
Syndrome de relargage de cytokines
L'efficacité de RoActemra pour le traitement du SRC a été évaluée dans une analyse rétrospective des
données provenant d'essais cliniques menés sur des traitements par lymphocytes T à récepteur
antigénique chimérique (tisagenlecleucel et axicabtagène ciloleucel) dans des hémopathies malignes.
Les patients évaluables ont reçu 8 mg/kg de tocilizumab (12 mg/kg pour les patients < 30 kg) avec ou
sans administration supplémentaire de corticoïdes à forte dose pour un SRC sévère ou menaçant le
pronostic vital. Seul le premier épisode de SRC a été inclus dans cette analyse. La population
évaluable pour l'efficacité dans la cohorte tisagenlecleucel incluait 28 hommes et 23 femmes (51
patients au total) avec un âge moyen de 17 ans (intervalle de 3 à 68 ans). Le délai médian entre le
début du SRC et la première dose de tocilizumab était de 3 jours (intervalle de 0 à 18 jours). La
résolution du SRC a été définie comme l'absence de fièvre et d'utilisation de vasoconstricteurs pendant
au moins 24 heures. Les patients étaient considérés comme des répondeurs si le SRC disparaissait dans
les 14 jours suivant la première dose de tocilizumab, si pas plus de 2 doses de RoActemra étaient
nécessaires et si aucun autre médicament que RoActemra et les corticoïdes n'était utilisé pour le
cohorte indépendante de 15 patients (âgés de 9 à 75 ans) atteints de SRC induit par l'axicabtagène
ciloleucel, 53 % des patients ont été répondeurs.
L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec RoActemra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans l'indication du syndrome de relargage de cytokines induit par les traitements par lymphocytes T à
récepteur antigénique chimérique (CAR-T).
COVID-19
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec RoActemra dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de la COVID-19.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Voie intraveineuse
Patients atteints de PR
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d'une durée d'une heure de tocilizumab aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une injection sous-cutanée de 162 mg
de tocilizumab soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues ± SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de tocilizumab administrée toutes les 4 semaines : à l'état d'équilibre l'AUC
=38000 ± 13000 h.µg/mL, la Cmin =15,9 ± 13,1 µg/mL et la Cmax =182 ± 50,4 µg/mL. Les ratios
d'accumulation pour l'AUC et la Cmax ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d'accumulation a été supérieur pour la Cmin (2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L'état d'équilibre a été atteint après la
première administration pour la Cmax, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l'AUC et la Cmin.
L'AUC, la Cmin et la Cmax du tocilizumab ont augmenté avec l'augmentation de poids. Pour un poids
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l'état d'équilibre de l'AUC, la Cmin et la Cmax du
tocilizumab étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse du tocilizumab s'aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d'efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration du tocilizumab, de sorte que des augmentations significatives de l'efficacité clinique
n'aient pas été démontrées chez les patients traités avec du tocilizumab à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Patients atteints de COVID-19
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été caractérisées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 380 patients adultes
atteints de COVID-19 dans l'étude WA42380 (COVACTA) et l'étude CA42481 (MARIPOSA),
traités par une seule perfusion de 8 mg/kg de tocilizumab ou deux perfusions espacées d'au moins
8 heures. Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues + ET) ont été estimés pour une dose de
8 mg/kg de tocilizumab : aire sous la courbe sur 28 jours (ASC0-28) = 18 312 (5 184) heure·µg/mL,
concentration au jour 28 (Cjour28) = 0,934 (1,93) µg/mL et concentration maximale (Cmax) = 154 (34,9)
µg/mL. L'ASC0-28, la Cjour28 et la Cmax, après deux doses de 8 mg/kg de tocilizumab espacées de
8 heures, ont également été estimées (valeurs moyennes attendues + ET) : respectivement 42 240
(11 520) heure·µg/mL, 8,94 (8,5) µg/mL et 296 (64,7) µg/mL.
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 7,07 L.
Chez les patients adultes atteints de COVID-19, le volume central de distribution a été de 4,52 L, le
volume périphérique de distribution a été de 4,23 L, ce qui a conduit à un volume de distribution de
8,75 L.
Elimination
Après l'administration intraveineuse, le tocilizumab est éliminé de la circulation de manière
biphasique, avec une phase de clairance linéaire et une phase de clairance non linéaire dépendante de
la concentration. Chez les patients atteints de PR, la valeur de la clairance linéaire a été estimée à
9,5 mL/h. Chez les patients adultes atteints de COVID-19, la valeur de la clairance linéaire a été
estimée à 17,6 mL/h chez les patients en catégorie 3 à l'inclusion sur l'échelle ordinale (OS 3, patients
nécessitant une oxygénothérapie), 22,5 mL/h chez les patients en OS 4 à l'inclusion (patients
nécessitant une oxygénothérapie à fort débit ou une ventilation non invasive), 29 mL/h chez les
patients en OS 5 à l'inclusion (patients nécessitant une ventilation mécanique) et 35,4 mL/h chez les
patients en OS 6 à l'inclusion (patients nécessitant une oxygénation par membrane extracorporelle
(ECMO) ou une ventilation mécanique et un soutien organique supplémentaire). La clairance non
linéaire, dépendante de la concentration, joue un rôle majeur aux concentrations faibles de
tocilizumab. Lorsque la voie de la clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées
de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
Chez les patients atteints de PR, la demi-vie (t1/2) de tocilizumab est dépendante de la concentration. A
l'état d'équilibre, après une dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t1/2 effective a
diminué de 18 à 6 jours au fur et à mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Chez les patients atteints de COVID-19, les concentrations sériques étaient inférieures à la limite de
quantification 35 jours en moyenne après une seule perfusion de tocilizumab IV 8 mg/kg.
Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n'ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l'AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose. À l'état
d'équilibre, l'AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Populations spéciales
Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l'insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n'a été effectuée. La plupart des patients de l'analyse
pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale
légère. L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine calculée avec la formule de Cockcroft-
Gault < 80 mL/min et 50 mL/min) n'a pas eu d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de
tocilizumab.
Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique concernant l'effet de l'insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab n'a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et de COVID-19 ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab.
Les résultats de l'analyse PK de population chez les patients atteints de COVID-19 ont confirmé que
le poids corporel et la sévérité de la maladie sont deux covariables qui ont un impact important sur la
clairance linéaire du tocilizumab.
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données de 140 patients atteints d'AJIs traités
par 8 mg/kg en IV toutes les 2 semaines (patients 30 kg), 12 mg/kg en IV toutes les 2 semaines
(patients < 30 kg), 162 mg en SC toutes les semaines (patients 30 kg), 162 mg en SC tous les 10
jours ou toutes les 2 semaines (patients < 30 kg).
Tableau 11. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration intraveineuse dans l'AJIs
Paramètres
8 mg/kg toutes les 2 semaines
12 mg/kg toutes les 2 semaines
pharmacocinétiques de
RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
256 ± 60,8
274 ± 63,8
Cmin (µg/mL)
69,7 ± 29,1
68,4 ± 30,0
Cmoyenne (µg/mL)
119 ± 36,0
123 ± 36,0
Accumulation Cmax
1,42
1,37
Accumulation Cmin
3,20
3,41
Accumulation Cmoyenne ou
2,01
1,95
AUC *
* = 2 semaines pour les schémas d'administration par voie intraveineuse
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 8 pour
la dose de 12 mg/kg (patients pesant < 30 kg) et pour la dose de 8 mg/kg (patients pesant 30 kg)
avec le schéma d'administration toutes les 2 semaines.
Chez les patients atteints d'AJIs, le volume central de distribution a été de 1,87 L et le volume
périphérique de distribution a été de 2 ,14 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,01 L. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 5,7 mL/h dans l'analyse
pharmacocinétique de population.
La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIs atteint 16 jours pour les deux catégories
de poids corporel (8 mg/kg pour un poids 30 kg ou 12 mg/kg pour un poids < 30 kg) à la semaine
12.
Patients atteints d'AJIp :
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été
caractérisées par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8
mg/kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant 30 kg), 10 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée
toutes les 2 semaines (patients pesant 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
après administration intraveineuse dans l'AJIp
Paramètres
8 mg/kg toutes les 4 semaines
10 mg/kg toutes les 4 semaines
pharmacocinétiques de
RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
183 ± 42,3
168 ± 24,8
Cmin (µg/mL)
6,55 ± 7,93
1,47 ± 2,44
Cmoyenne (µg/mL)
42,2 ± 13,4
31,6 ± 7,84
Accumulation Cmax
1,04
1,01
Accumulation Cmin
2,22
1,43
Accumulation Cmoyenne ou
1,16
1,05
AUC *
* = 4 semaines pour les schémas d'administration par voie intraveineuse
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids < 30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids 30 kg).
La demi-vie du tocilizumab chez les patients traités pour AJIp atteint jusqu'à 16 jours pour les deux
catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids 30 kg ou 10 mg/kg pour un poids < 30 kg) à
l'état d'équilibre.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour
l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l'IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l'apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l'existence d'un
risque pour l'apparition ou la progression d'un cancer sous traitement par tocilizumab. En outre,
aucune lésion proliférative n'a été observée au cours d'une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n'a été mis en
évidence au cours d'une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n'ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n'a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et foetal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et foetale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l'exposition chez l'homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l'IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
foetale ou le contrôle immunologique de l'interface mère / foetus, une relation entre cet effet et le
tocilizumab ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n'a pas entrainé de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n'a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Polysorbate 80
Phosphate disodique dodécahydraté
Phosphate monosodique dihydraté
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon avant ouverture : 30 mois
Produit dilué : Après dilution, la solution pour perfusion préparée est physiquement et chimiquement
stable dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) à 30 °C pendant 24 heures.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution relèvent de la
seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température entre 2 °C
et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée sous des conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
RoActemra est présenté en flacon (en verre de type I) muni d'un bouchon (caoutchouc butyle)
contenant 4 mL, 10 mL ou 20 mL de solution à diluer. Boîtes de 1 et 4 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Instructions pour la dilution avant l'administration
Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en
évidence la présence de particules ou d'un changement de coloration avant l'administration. Seules les
solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles
doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour la préparation de RoActemra.
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Utilisation dans la population pédiatrique
Patients 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (
0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d'AJIs et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (
0,6 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d'AJIp
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (
0,5 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
RoActemra est seulement à usage unique.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation:16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, humanisé recombinant de la sous-classe des
immunoglobulines G1 (IgG1) dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires de l'interleukine-6
humaine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en seringue préremplie.
Solution incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
· le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
· le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit
une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose
tumorale (anti-TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 1 an et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas
d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
RoActemra en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du
traitement par MTX est inadaptée.
(ACG).
4.2 Posologie et mode d'administration
La formulation sous-cutanée de tocilizumab est administrée à l'aide d'une seringue préremplie à usage
unique munie d'un dispositif de mise en sécurité de l'aiguille. Le traitement doit être instauré par des
professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de l'AJIs, de l'AJIp
et/ou de l'ACG. La première injection doit être effectuée sous la supervision d'un professionnel de
santé qualifié. Un patient ou un parent/tuteur peut injecter lui-même RoActemra uniquement si le
médecin le juge approprié, si le patient ou le parent/tuteur accepte un suivi médical adéquat et s'il a été
bien formé à la technique d'auto-injection.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première dose sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d'un professionnel de santé qualifié.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Le médecin devra évaluer l'aptitude du patient ou des parents/tuteurs à l'utilisation du traitement par
voie sous-cutanée à domicile et les informer de la nécessité de prévenir un professionnel de santé
avant l'administration de la dose suivante s'il présente des symptômes d'une réaction allergique. Les
patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de réactions
allergiques graves (voir rubrique 4.4).
Posologie
PR
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée.
Les informations disponibles sont limitées quant au passage de la formulation intraveineuse de
RoActemra à la formulation sous-cutanée à dose fixe de RoActemra. La fréquence d'administration
d'une fois par semaine doit être respectée.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première administration sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d'un professionnel de santé qualifié.
ACG
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, en
association à une corticothérapie dégressive. RoActemra peut être utilisé seul après l'arrêt des
corticoïdes.
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour traiter une rechute aiguë (voir rubrique 4.4).
Compte tenu de la nature chronique de l'ACG, le traitement au-delà de 52 semaines doit être
déterminé selon l'activité de la maladie, le jugement médical et le choix du patient.
Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
Conduite à tenir
ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du DMARD (PR) ou des immunomodulateurs associés
supérieure de la
(ACG), si approprié.
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la fréquence
d'injection de RoActemra à une injection toutes les 2 semaines ou
interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation de l'alanine
aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT).
Réinstaurer le traitement à la posologie d'une injection par semaine ou
toutes les deux semaines, en fonction de l'état clinique.
> 3 à 5 x LSN
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN.
En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN (confirmées par des dosages
répétés, voir rubrique 4.4), arrêter le traitement par RoActemra.
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra.
·
Diminution du nombre de neutrophiles
L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L.
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée.
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra .
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement à la posologie d'une injection toutes les 2 semaines et
l'augmenter à une injection par semaine, si l'état clinique le permet.
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra.
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra.
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie d'une injection toutes les 2 semaines et
l'augmenter à une injection par semaine, si l'état clinique le permet.
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra.
PR et ACG
Dose oubliée
Le patient doit être prévenu, qu'en cas d'oubli d'une injection sous-cutanée hebdomadaire de
RoActemra, il doit reprendre l'injection à la prochaine date préalablement programmée, afin de
respecter un intervalle minimum de 7 jours entre 2 injections.
En cas d'injection sous-cutanée toutes les 2 semaines de RoActemra, si le patient se rend compte de
l'oubli dans les 7 jours suivant la date initialement prévue de l'injection, la dose oubliée doit être
injectée immédiatement et les injections suivantes doivent être poursuivies aux dates initialement
prévues.
Populations spéciales
Patients âgés :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique :
RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n'ont pas été établies chez les
enfants de moins de 1 an. Aucune donnée n'est disponible.
La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie ou en association au MTX.
Patients atteints d'AJIs :
La posologie recommandée chez les enfants âgés de plus de 1 an est de 162 mg une fois toutes les
semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou 162 mg une fois toutes les
deux semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. Les patients doivent avoir un poids minimum
de 10 kg afin de recevoir RoActemra par voie sous-cutanée.
Patients atteints d'AJIp:
La posologie recommandée chez les enfants âgés de 2 ans et plus est de 162 mg une fois toutes les
deux semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou 162 mg une fois toutes
les trois semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison
d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas
pour chaque patient.
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
Conduite à tenir
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
supérieure de la
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT
> 3 à 5 x LSN
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
·
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la fréquence d'administration de tocilizumab en raison d'anomalies des paramètres
biologiques n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'AJIs ou d'AJIp.
La tolérance et l'efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n'ont pas été établies chez les
enfants à l'exception de l'AJIs ou l'AJIp.
Les données disponibles pour la formulation intraveineuse suggèrent qu'une amélioration clinique est
observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du
traitement doit être reconsidérée avec attention chez un patient ne présentant aucune amélioration dans
ce délai.
Dose oubliée
Si un patient atteint d'AJIs oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée à la prochaine
date prévue. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les 2
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en
aperçoit et la dose suivante devra être administrée à la date préalablement programmée.
Si un patient atteint d'AJIp oublie une injection sous-cutanée de RoActemra dans les 7 jours suivant la
date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en aperçoit et la dose suivante devra être
administrée à la date préalablement programmée. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de
RoActemra au-delà de 7 jours suivant la date prévue ou s'il ne sait pas quand s'injecter RoActemra, il
doit prendre contact avec son médecin ou son pharmacien.
Méthode d'administration
RoActemra est utilisé par voie sous-cutanée
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-
injecter RoActemra si leur médecin les considère aptes à le faire.
Le contenu (0,9 mL) d'une seringue préremplie doit être administré en totalité par injection sous-
cutanée. Les sites d'injection recommandés (abdomen, cuisse et partie supérieure du bras) doivent être
alternés et les injections ne doivent jamais être réalisées dans des grains de beauté, des cicatrices ou
des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure, ou non intacte.
La seringue préremplie ne doit pas être agitée.
Des instructions détaillées sur l'administration de RoActemra en seringue préremplie sont fournies
dans la notice, voir rubrique 6.6.
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée par voie
intraveineuse.
Dans l'AJIs, la forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée chez
l'enfant pesant moins de 10 kg.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Infections
Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8). Le traitement par RoActemra ne doit pas
être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe
une infection grave, l'administration de RoActemra doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit
contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions
nécessaires avant d'utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d'infections
chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et
pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que RoActemra, dans la
mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la
suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP),
les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin
lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients (qui incluent de jeunes
enfants atteints d'AJIs ou d'AJIp qui peuvent être moins capables de communiquer leurs symptômes)
et les parents/tuteurs de patients atteints d'AJIs ou d'AJIp, doivent être informés de contacter
immédiatement leur médecin si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de
pouvoir procéder à une évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.
Tuberculose
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par RoActemra. Les
patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration
du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine
et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier
chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d'AJIs ou d'AJIp devront être informés de la
nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par
exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le
traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec RoActemra, les patients présentant ou
ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment chez les patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé
avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite.
Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple
une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre
doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui
peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en
association avec RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire
potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité
lors de précédents traitements par RoActemra, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par
corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave
d'hypersensibilité apparaît, l'administration de RoActemra doit être immédiatement arrêtée, un
traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu'un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insufisance
hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec RoActemra (voir rubrique 4.8). Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du
traitement par RoActemra. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécesité une transplantation
hépatique ont été rapportés. Les patients doivent êre incités à consulter immédiatement un
médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'ateinte hépatique.
L'instauration d'un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution chez les patients
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une
augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé.
Chez les patients atteints de PR, ACG, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées toutes
les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines.
Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des transaminases, y
compris les règles d'arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas d'augmentations des
ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement par RoActemra doit être interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L. L'instauration d'un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles < 500 x 106/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce
jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR et d'ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à
8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques
habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au
moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques
(voir rubrique 4.2).
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par RoActemra (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices
d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez tous les patients, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après
le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés conformément aux
recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection
maligne.
Vaccinations
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, particulièrement les patients pédiatriques et les patients âgés, soient à jour de leurs
vaccinations conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un
traitement par RoActemra. L'intervalle entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du
traitement par RoActemra doit respecter les recommandations vaccinales en vigueur concernant les
médicaments immunosuppresseurs.
Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d'autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR. L'utilisation de RoActemra n'est pas recommandée avec
d'autres agents biologiques.
ACG
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car
l'efficacité dans cette situation n'a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un
avis médical et selon les recommandations cliniques.
AJIs
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques,
RoActemra n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de RoActemra en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l'exposition au MTX.
L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance de RoActemra chez les
patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes
n'a été observé sur l'exposition à RoActemra.
L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6,
qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme RoActemra.
Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6
entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
RoActemra normalise l'expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
Lors de l'instauration ou lors de l'interruption d'un traitement par tocilizumab, les patients recevant
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2),
l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l'arrêt du traitement.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de RoActemrachez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque
d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion de RoActemra dans le lait n'a
pas été étudiée chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement
ou la poursuite ou l'interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de RoActemra pour la mère.
Fertilité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est établi sur la base de 4510 patients exposés à RoActemra dans des essais
cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des études sur la PR chez l'adulte (n=4009), tandis
que les patients restants proviennent d'études sur l'ACG (n=149), l'AJIp (n=240) et l'AJIs (n=112).
Le profil de sécurité de RoActemra demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies
respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d'hypersensibilité.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d'études
non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA.
Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la
convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Système organe
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Infections et
Infections des
Cellulite,
Diverticulite
infestations
voies respiratoires pneumonie, herpès
supérieures
labial, zona
Affections
Leucopénie,
hématologiques et
neutropénie,
du système
hypofibrinogénémi
lymphatique
e
Affections du
Réaction
système immunitaire
anaphylactique
(fatale)1,2,3
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hypercholestéro-
Hypertriglycéri-
métabolisme et de la lémie*
démie
nutrition
Affections du
Céphalées,
système nerveux
sensations
vertigineuses
Affections oculaires
Conjonctivite
Affections
Hypertension
vasculaires
Troubles
Toux, dyspnée
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Affections gastro-
Douleur
Stomatite,
intestinales
abdominale,
ulcère gastrique
ulcération buccale,
gastrite
Affections
Lésion
hépatobiliaires
hépatique
d'origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
Affections de la peau
Rash, prurit,
Syndrome de
et du tissu sous-
urticaire
Stevens-
cutané
Johnson3
Affections du rein et
Néphrolithiase
des voies urinaires
Troubles généraux et Réaction au site
OEdème
anomalies au site
d'injection
périphérique,
d'administration
réaction
d'hypersensibilité
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Investigations
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
* Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous)
1 Voir rubrique 4.3
2 Voir rubrique 4.4
3 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Voie sous-cutanée
PR
La sécurité de RoActemra sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique,
contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant
l'efficacité et la sécurité de RoActemra 162 mg administré une fois par semaine versus tocilizumab
8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les
patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour RoActemra administré par voie sous-cutanée
ont été cohérents avec le profil de sécurité connu de RoActemra intraveineux et aucun nouvel effet
indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au
site d'injection a été observée avec RoActemra sous-cutané versus le placebo sous-cutané (groupe
RoActemra intraveineux).
Réactions au site d'injection
Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site
d'injection a été de 10,1% (64/631) et de 2,4% (15/631) respectivement avec RoActemra sous-cutané
et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine. Ces
réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité
légère à modérée. La majorité d'entre elles s'est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt
du traitement.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 625 patients traités par
RoActemra 162 mg une fois par semaine au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I.
Cinq patients (0,8 %) ont développé des anticorps anti-RoActemra, tous ont développé des anticorps
neutralisants. Un patient a été testé positif pour l'isotype IgE (0,2 %).
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 434 patients traités par
RoActemra 162 mg toutes les deux semaines au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-
II. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, dont 6 (1,4%) ont développé des
anticorps neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype IgE (0,9%).
Aucune corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'effets
indésirables n'a été observée.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 106/L chez 2,9% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra,
au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.
1 000 x 106/L et la survenue d'infections graves.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine n'a pas montré de diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra,
au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-
I, des augmentations des ALAT ou des ASAT 3 x LSN ont été observées chez respectivement 6,5%
et 1,4% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-
I, 19% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra ont présenté une
élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 9% ont présenté une
élévation prolongée du LDL> 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
AJIs (voie sous-cutanée)
La tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a été étudiée chez 51 patients pédiatriques (âgés de
1 à 17 ans) atteints d'une AJIs. En général, le type d'effets indésirables observés chez les patients
atteints d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique Effets
indésirables ci-dessus).
Infections
Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie sous-cutanée était
comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d'injection
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2% (21/51) des patients atteints
d'AJIs ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration de RoActemra par voie
sous-cutanée. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et
gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection rapportées étaient des
événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n'a nécessité l'arrêt
ou l'interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), 46 des 51 patients (90,2%) testés pour la
présence d'anticorps anti-tocilizumab à l'inclusion ont eu au moins un résultat de test de dépistage
après l'inclusion. Aucun patient n'a développé d'anticorps anti-tocilizumab positifs après l'inclusion.
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution
du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez 23,5% des patients traités
par RoActemra par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100
000 /µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant RoActemra par voie sous-cutanée. Une
élévation des ALAT ou ASAT 3 x LSN est survenue respectivement chez 9,8% et 4,0% des patients
traités par RoActemra par voie sous-cutanée.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement,
23,4% et 35,4% des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDL-
cholestérol 130 mg/dL et de cholestérol total 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Le profil de tolérance du tocilizumab par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients
pédiatriques atteints d'AJIp. L'exposition totale à RoActemra dans la population AJIp était de 184,4
patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De
manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil
de tolérance connu de RoActemra, à l'exception des réactions au site d'injection (voir tableau 1). Des
réactions au site d'injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints
d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR.
Infections
Dans l'étude conduite avec RoActemra par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients
atteints d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités
par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d'injection
Au total, 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d'injection suite
à l'administration de RoActemra par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44% des
patients pesant 30 kg et chez 14,8% des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions au site
d'injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site
d'injection. Toutes les réactions au site d'injection rapportées étaient des événements non graves de
grade 1, et aucune n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, 5,8% (3/52) des patients ont développé des anticorps
anti-tocilizumab neutralisants, sans présenter de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement
significative. Parmi ces 3 patients, un patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le
développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables n'a été observée.
Anomalies des paramètres biologiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l'ensemble de la population exposée à
RoActemra, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1000 × 106/L est survenue chez
15,4% des patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT
3 x LSN est survenue respectivement chez 9,6% et 3,8% des patients traités par RoActemra par voie
sous-cutanée. Aucun patient traité par RoActemra par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution
du nombre de plaquettes 50 000/L.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3% et 12,8% des patients ont présenté
une élévation de la valeur de LDL-cholestérol 130 mg/dL et de cholestérol total 200 mg/dL, quel
que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
ACG (voie sous-cutanée)
La sécurité de RoActemra administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d'une étude de
phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en
double aveugle versus placebo, la durée totale d'exposition dans la population totale traitée par
RoActemra a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités
par RoActemra était cohérent avec le profil de sécurité connu de RoActemra (voir Tableau 1).
Infections
Le taux d'infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par RoActemra une fois par
semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100
patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone
(210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années).
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6% (6/100) des
patients ont présenté un effet indésirable au site d'injection. Aucune réaction au site d'injection n'a été
rapportée comme un évènement indésirable grave ou n'a nécessité un arrêt de traitement.
Immunogénicité
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, un patient (1,1%,
1/95) a développé des anticorps neutralisants anti-RoActemra, bien qu'aucun ne soit d'isotype IgE. Ce
patient n'a pas développé de réaction d'hypersensibilité ni de réaction au site d'injection.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 x 106/L a été observée chez
4% des patients recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n'a été observé
dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Plaquettes
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez
un patient (1%, 1/100) recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être
associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes en-dessous de 100 000/µL n'a
été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de
prednisone.
Augmentation des transaminases hépatiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une augmentation des ALAT 3 x LSN a été observée chez 3% des patients dans le groupe
traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2% des patients traités dans le
groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient
traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone.
Une augmentation des ASAT > 3 x LSN a été observée chez 1% des patients traités dans le groupe
RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités
par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Paramètres lipidiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, 34% des patients traités dans le groupe RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine
ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15% une
élévation prolongée du LDL 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Voie intraveineuse
PR
La tolérance de RoActemra a été analysée au cours de 5 études de phase III contrôlées en double-
aveugle et de leur phase d'extension.
La population totale contrôlée comprend tous les patients des phases en double-aveugle de chaque
étude de la randomisation jusqu'à la première modification du schéma thérapeutique ou jusqu'à deux
ans. La période contrôlée était de 6 mois pour 4 des études et jusqu'à 2 ans pour 1 étude. Au cours des
études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 4 mg/kg en
association avec le MTX, 1870 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en association
avec le MTX ou un autre DMARD et 288 patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en
monothérapie.
La population totale exposée comprend tous les patients ayant reçu au moins une dose de RoActemra
aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en ouvert des
études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6
pendant 3 ans.
Description de certains effets indésirables
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d'infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux
d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe RoActemra et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans l'ensemble de la population exposée, le taux global d'infections graves était de 4,7 événements
pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont certaines d'issue fatale, comprenaient
pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne. Des cas
d'infections opportunistes ont également été rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous RoActemra. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous RoActemra ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
Réactions liées à la perfusion
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le
groupe placebo plus DMARD. Les événements rapportés au cours de la perfusion ont été
principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n'ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 6 patients sur 3778, soit 0,2%) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité
cliniquement significatives associées à RoActemra et nécessitant l'interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 13 patients sur 3778 (soit 0,3%) traités par RoActemra au cours des études
cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la
cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique d'évolution
fatale a été rapportée lors d'un traitement par RoActemra par voie intraveineuse, après sa mise sur le
marché (voir rubrique 4.4).
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-
RoActemra, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1 %) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 106/L a été observée chez 3,4% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 106/L ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant RoActemra 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1% des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1 % des patients traités par RoActemra 8 mg/kg par rapport
à 4,9 % des patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reçu RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5 % des patients sous placebo plus DMARD.
L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au RoActemra en
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7 % des patients recevant RoActemra en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par RoActemra plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
définitivement le traitement par tocilizumab. Pendant la phase contrôlée en double aveugle, les tests
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus DMARD. 5,8 %
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4 % des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
total 6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol 4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au RoActemra. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n'a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n'a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu'à 28 mg/kg, bien qu'une neutropénie limitant la dose ait été observée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d'interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d'action
Le tocilizumab se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (sIL-6R
et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L'IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l'activation des
lymphocytes T, l'induction de la sécrétion d'immunoglobulines, l'induction de la synthèse des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l'inflammation et la stimulation de l'hématopoïèse. Le rôle
de l'IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d'un certain nombre de maladies, notamment les
affections inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques sur RoActemra, une diminution rapide de la CRP, de la vitesse de
sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été observée.
En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation, le traitement par
RoActemra a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les valeurs
normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s'expliquent par le fait que
tocilizumab diminue les effets induits par l'IL-6 sur la production d'hepcidine, et augmente ainsi la
disponibilité du fer. Chez les patients traités parRoActemra, la normalisation du taux de CRP a été
constatée dès la 2ème semaine et maintenue tout au long du traitement.
de la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées parallèlement à de légères augmentations de la
concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Chez les sujets sains ayant reçu du RoActemra
à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg par voie intraveineuse et entre 81 et 162 mg par voie
sous-cutanée, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu'à leur plus bas niveau entre 2 et 5
jours suivant l'administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière
dose-dépendante.
Les patients ont montré une diminution comparable (aux volontaires sains) du nombre absolu de
neutrophiles après l'administration de RoActemra (voir rubrique 4.8).
Voie sous-cutanée
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra administré par voie sous-cutanée sur l'amélioration des signes et des
symptômes de la PR et sur la réponse radiographique a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle. L'étude I (SC-I) a inclus des patients
âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins quatre articulations douloureuses et quatre articulations gonflées à
l'inclusion. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels
(DMARDs) non biologiques. L'étude II (SC-II) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant
une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères de réponse ACR, et qui présentaient
au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Le passage de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à 162 mg par voie sous-
cutanée une fois par semaine modifiera l'exposition au traitement. L'importance de l'exposition varie
selon le poids corporel du patient (augmentée chez les patients plus légers et diminuée chez les
patients plus lourds), mais l'évolution clinique est cohérente avec celle observée chez les patients
traités par voie intraveineuse.
Réponse clinique
L'étude SC-I a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse
clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus
présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été
randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir RoActemra 162 mg une fois par semaine par voie
sous-cutanée ou RoActemra 8 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intraveineuse en association
avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le critère de
jugement principal de l'étude était la différence de proportion de patients ayant atteint une réponse
ACR20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2. Réponses ACR dans l'étude SC-I (% de patients) à la semaine 24
SC-Ia
TCZ SC 162 mg
TCZ IV 8 mg/kg
1 fois / semaine
1 fois / 4 semaines
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
ACR20 à la semaine 24
69,4 %
73,4%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 à la semaine 24
47,0 %
48,6%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-1,8 (-7,5, 4,0)
ACR70 à la semaine 24
24,0 %
27,9%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-3,8 (-9,0, 1,3)
TCZ = tocilizumab
a = population per protocole
de 6,6 et 6,7 respectivement dans les groupes sous-cutané et intraveineux. A la semaine 24, une
diminution significative du score DAS28 par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 3,5 a été
observée dans les deux groupes de traitement et une proportion comparable de patients a atteint une
rémission clinique DAS28 (DAS28 < 2,6) dans les groupes sous-cutané (38,4%) et intraveineux
(36,9%).
Réponse radiographique
La réponse radiographique au RoActemra administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours
d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, chez des patients présentant une PR active
(étude SC-II). L'étude SC-II a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant
présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ;
20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. L'étude SC-II a
inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à
l'inclusion. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir le
RoActemra SC 162 mg toutes les deux semaines ou le placebo, en association avec un ou plusieurs
traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Dans l'étude SC-II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée
par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l'inclusion du score total moyen de Sharp
modifié par van der Heijde (mTSS). L'inhibition de la progression des dommages structuraux a été
mise en évidence à la semaine 24 par un taux de progression radiographique significativement
moindre chez les patients traités par RoActemra sous-cutané versus placebo (mTSS moyen de 0,62
versus 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients
traités par RoActemra intraveineux.
Dans l'étude SC-II, à la semaine 24, les taux de réponses ACR20, ACR50 et ACR70 étaient
respectivement de 60,9%, 39,8% et 19,7% chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes
les deux semaines versus 31,5 %, 12,3 % et 5,0 % chez les patients sous placebo. Les patients avaient
un score DAS28 moyen à l'inclusion de 6,7 dans le groupe sous-cutané et de 6,6 dans le groupe
placebo. Une diminution significative du score DAS28 a été observée à la semaine 24 par rapport à
l'inclusion, soit de 3,1 dans le groupe sous-cutané et de 1,7 dans le groupe placebo. La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à la semaine 24 était de 32,0% dans le
groupe sous-cutané et de 4,0 % dans le groupe placebo.
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
de 0,6 dans les deux groupes, sous-cutané et intraveineux. La proportion de patients présentant une
amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation 0,3 unité par rapport à
l'inclusion) était également similaire dans les groupes sous-cutané (65,2%) et intraveineux (67,4%),
avec une différence pondérée dans les proportions de -2,3% (IC à 95 % -8,1, 3,4). Concernant le SF-36
(questionnaire sur la qualité de vie), la variation moyenne du score de la composante mentale à la
semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 6,22 dans le groupe sous-cutané et de 6,54 dans le groupe
intraveineux et la variation moyenne du score de la composante physique était également similaire,
avec une valeur de 9,49 dans le groupe sous-cutané et de 9,65 dans le groupe intraveineux.
Dans l'étude SC-II, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
significativement plus importante chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes les deux
semaines (0,4) par rapport à celle observée sous placebo (0,3). La proportion de patients présentant
une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation 0,3 unité par
rapport à l'inclusion) était plus élevée avec le RoActemra sous-cutané toutes les deux semaines (58%)
versus placebo (46,8%). La variation moyenne des composantes mentale et physique du SF-36 était
significativement plus importante dans le groupe RoActemra sous-cutané (6,5 et 5,3) versus placebo
(3,8 et 2,9).
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines (WA28118), a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs, âgés de 1 à 17 ans,
afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d'obtenir des
profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient RoActemra à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
toutes les semaines chez les patients pesant 30 kg (n = 26) et 162 mg de RoActemra tous les 10 jours
(n = 8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) pendant 52
semaines. Parmi ces 51 patients, 26 (51%) étaient naïfs de RoActemra et 25 (49%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l'entrée dans l'étude.
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait
tous les paramètres exploratoires d'efficacité incluant le score d'activité de la maladie JADAS-71
(Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de tocilizumab et maintenait tous les
paramètres exploratoires d'efficacité pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la
voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quel que soit le groupe de poids (< 30 kg et 30
kg).
AJIp (voie sous-cutanée)
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines, a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans, afin de
déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d'obtenir des profils
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient du tocilizumab à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
de RoActemra toutes les 2 semaines chez les patients pesant 30 kg (n = 25) et 162 mg de
RoActemra toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 27), pendant 52
semaines. Parmi ces 52 patients, 37 (71%) étaient naïfs de RoActemra et 15 (29%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l'entrée dans l'étude.
Les schémas d'administration de RoActemra par voie sous-cutanée de 162 mg toutes les 3 semaines
chez les patients pesant moins de 30 kg et de 162 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant
30 kg ont montré, respectivement, une exposition pharmacocinétique et des réponses
pharmacodynamiques permettant de soutenir des résultats d'efficacité et de tolérance similaires à ceux
obtenus avec les schémas d'administration de RoActemra par voie intraveineuse approuvés pour
l'AJIp.
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait le
score médian d'activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les
patients naïfs de RoActemra et maintenait le score médian JADAS-71 pour les patients qui étaient
passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quelque soit le
groupe de poids (< 30 kg et 30 kg).
ACG (voie sous-cutanée)
Efficacité clinique
L'étude WA28119 est une étude de supériorité de phase III, randomisée, multicentrique, contrôlée en
double aveugle versus placebo, qui a évalué l'efficacité et la sécurité de RoActemra chez les patients
atteints d'ACG.
été inclus et randomisés dans l'un des 4 bras de traitements. L'étude a consisté en une période de 52
semaines en double aveugle (Partie 1) suivie d'une phase d'extension en ouvert de 104 semaines
(Partie 2). L'objectif de la partie 2 était de décrire la sécurité à long terme et le maintien de l'efficacité
après 52 semaines de traitement par RoActemra, d'explorer le taux de rechute et la nécessité d'un
recours à un traitement par RoActemra au-delà de 52 semaines, ainsi que d'évaluer l'effet potentiel
d'épargne cortisonique à long terme de RoActemra.
Deux posologies de RoActemra par voie sous-cutanée (162 mg une fois par semaine et 162 mg toutes
les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo différents, selon une randomisation
2:1:1:1.
Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïde (prednisone). Chacun des groupes
traités par RoActemra et l'un des groupes traités par placebo suivent un traitement dégressif
prédéterminé de 26 semaines de prednisone, tandis que le second groupe traité par placebo suit un
traitement dégressif prédéterminé de 52 semaines de prednisone, conçu pour être plus conforme avec
la pratique standard.
La durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection et avant l'initiation de RoActemra (ou
placebo) était similaire dans les 4 groupes de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection dans l'étude WA28119
Placebo +
Placebo +
RoActemra 162mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine + toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de
traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Durée (jours)
Moyenne (SD)
35,7 (11,5)
36,3 (12,5)
35,6 (13,2)
37,4 (14,4)
Médiane
42,0
41,0
41,0
42,0
Min Max
6 - 63
12 82
1 - 87
9 - 87
Le critère de jugement principal d'efficacité, évalué par la proportion de patients atteignant une
rémission prolongée en l'absence de corticoïde à la semaine 52, dans le groupe traité par RoActemra
en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport au groupe traité par
placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, a été atteint (voir
Tableau 4).
Le principal critère secondaire, également basé sur la proportion de patients atteignant une rémission
prolongée à la semaine 52, comparant le groupe traité par RoActemra en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone au groupe traité par placebo en association à un traitement
dégressif de 52 semaines de prednisone, a également été atteint (voir Tableau 4).
Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur de RoActemra
par rapport au placebo en atteignant une rémission prolongée en l'absence de corticoïde à 52 semaines
dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de
prednisone, par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26
semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de
prednisone.
Tableau 4.
Critères secondaires
L'évaluation du délai avant la première poussée d'ACG a montré une réduction significative du risque
de poussée dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport
aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines ou de 52
semaines de prednisone, et dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée toutes les deux
semaines par rapport au groupe traité par placebo plus 26 semaines de prednisone (pour une
comparaison à un seuil de significativité de 0,01). L'administration de RoActemra par voie sous-
cutanée une fois par semaine a également montré une réduction cliniquement significative du risque de
poussée par rapport au placebo plus 26 semaines de prednisone, à la fois chez les patients qui sont
entrés dans l'essai avec une ACG en rechute et chez ceux qui étaient nouvellement diagnostiqués (voir
Tableau 4).
Dose cumulée de corticoïdes
La dose cumulée de prednisone à la semaine 52 a été significativement plus basse dans les deux
groupes traités par RoActemra par rapport aux deux groupes traités par placebo (Tableau 4). Dans une
analyse séparée des patients ayant reçu de la prednisone de secours pour traiter une poussée d'ACG
pendant les 52 premières semaines, la dose cumulée de prednisone était très variable. Les doses
médianes pour les patients en échappement thérapeutique étaient respectivement de 3129,75 mg et
3847 mg dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines. Ces
deux doses sont nettement plus basses que celles mesurées dans les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines et de 52 semaines de prednisone, qui sont
respectivement de 4023,5 mg et 5389,5 mg.
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude WA28119
Placebo +
Placebo +
RoActemra 162 mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine +
toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Critère de jugement principal
Rémission prolongée**** (groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Différence non corrigée en proportions
N/A
N/A
42%*
39.06%*
(IC à 99,5%)
(18,00 66,00)
(12,46 65,66)
Principal critère secondaire
Rémission prolongée (groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Différence non corrigée en proportions
N/A
N/A
38,35%*
35,41%**
(IC à 99,5%)
(17,89 58,81)
(10,41 60,41)
Placebo +
RoActemra 162 mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine +
toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Autres critères secondaires
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,23*
0,28**
(groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
(0,11 0,46)
(0,12 0,66)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,39**
0,48
(groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
(0,18 0,82)
(0,20 - 1,16)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,23***
0,42
(Patients en rechute ; groupes Tocilizumab vs
(0,09 0,61)
Placebo+26) HR (IC à 99%)
(0,14 1,28)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
0,36
0,67
(Patients en rechute; groupes Tocilizumab vs Placebo+52) N/A
N/A
(0,13 1,00)
(0,21 2,10)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
0,25***
0,20***
(Patients nouvellement diagnostiqués ; groupes
N/A
N/A
(0,09 0,70)
(0,05 0,76)
Tocilizumab vs Placebo + 26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹ (Patients
N/A
N/A
0,44
0,35
nouvellement diagnostiqués ; groupes Tocilizumab vs
(0,14 1,32)
(0,09 1,42)
Placebo + 52) HR (IC à 99%)
Dose cumulée de corticoïdes (mg)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab 3296,00
N/A
1862,00*
1862,00*
vs Placebo + 262)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
vs Placebo + 522)
Critères exploratoires
Taux annuel de rechute, Semaine 52§
1,74
1,30
0,41
0,67
Moyenne (SD)
(2,18)
(1,84)
(0,78)
(1,10)
* p<0.0001
** p<0.005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité principaux et secondaires principaux)
***Valeur descriptive de p <0.005
**** Poussée: réapparition des signes ou des symptômes de l'ACG et/ou VS 30 mm/h - Augmentation de la dose de
prednisone requise
Rémission : absence de poussée et normalisation de la CRP
Rémission prolongée: rémission de la semaine 12 à la semaine 52 - Les patients doivent respecter la réduction progressive
des doses de prednisone prévue par le protocole
¹ analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
2 les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
§ les analyses statistiques n'ont pas été réalisées
N/A= Non applicable
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalle de Confiance
Dans l'étude WA28119, les résultats du SF-36 ont été séparés en scores de composantes physique et
mentale (respectivement SCP et SCM). La variation moyenne du SCP à la semaine 52 par rapport à la
valeur d'inclusion a été plus importante (plus d'amélioration) dans les groupes traités par RoActemra
une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 4,10 et 2,76] par rapport aux deux
groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines : -0,28 ; placebo plus 52 semaines : -1,49], bien
que seule la comparaison entre RoActemra une fois par semaine en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52
semaines de prednisone (5,59 ; IC à 99% : 8,6 10,32) ait montré une différence statistiquement
significative (p=0,0024). Pour le SCM, la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à la valeur
d'inclusion a été plus importante dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes
les deux semaines [respectivement 7,28 et 6,12] par rapport au groupe traité par placebo en association
à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone [2,84] (bien que les différences ne soient pas
statistiquement significatives [p=0,0252 pour RoActemra une fois par semaine, p=0,1468 pour
RoActemra toutes les deux semaines]) et similaire par rapport au groupe traité par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone [6,67].
L'Evaluation Globale de l'activité de la maladie par le Patient a été évaluée sur une Echelle Visuelle
Analogique (EVA) de 0 à 100 mm. La variation moyenne sur l'EVA à la semaine 52 par rapport à la
valeur d'inclusion a été moins importante (montrant une meilleure amélioration) dans les groupes
traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement -19,0 et -25,3]
par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines -3,4 et placebo plus 52
semaines -7,2], bien que seul le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines en association à
un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone ait montré une différence statistiquement
significative par rapport au placebo [placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines
p=0,0059 et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines p=0,0081].
Les variations des scores de FACIT-Fatigue à la semaine 52 par rapport aux valeurs d'inclusion ont
été calculées pour tous les groupes. Les variations moyennes [SD] des scores ont été les suivantes :
RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 5,61 [10,115], RoActemra toutes les deux semaines
plus 26 semaines 1,81 [8,836], placebo plus 26 semaines 0,26 [10,702] et placebo plus 52 semaines -
1,63 [6,753].
Les variations des scores de EQ5D à la semaine 52 par rapport aux valeurs d'inclusion ont été les
suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 0,10 [0,198], RoActemra toutes les deux
semaines plus 26 semaines 0,05 [0,215], placebo plus 26 semaines 0,07 [0,293] et placebo plus 52
semaines -0,02 [0,159].
Les scores les plus élevés de FACIT-Fatigue et EQ5D indiquent une amélioration.
Voie intraveineuse
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d'au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Dans l'étude I, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, RoActemra a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l'association d'un placebo et du
MTX. Dans l'étude IV, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
randomisation, et n'ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d'effets toxiques
cliniquement importants ou d'une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. RoActemra a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d'une période de huit semaines).
L'étude II, d'une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de RoActemra. Parmi les patients qui ont terminé l'étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d'entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de RoActemra au cours de la 2ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l'amélioration des capacités fonctionnelles.
L'étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les
posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L'étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L'étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Réponse clinique
Dans toutes les études, les patients traités par RoActemra à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 5). Dans l'étude I, la supériorité du RoActemra 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L'effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l'état de la maladie. Le délai
d'apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l'amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d'extension en ouvert I- V.
Chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d'articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d'autre DMARD dans toutes les études.
6,5 et 6,8 à l'inclusion. Une diminution significative moyenne du score DAS28 par rapport à la valeur
à l'inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, a été observée chez les patients traités par RoActemra,
comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de patients
ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement supérieure
chez les patients recevant RoActemra (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe contrôle (1 à
12%). Dans l'étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104 semaines, contre
48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59% contre 50%, 37% contre
27%, et 18% contre 11%) dans le groupe du RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport au groupe
traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de patients ayant
atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement supérieure
(respectivement 31% contre 16%) chez les patients recevant le RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par
rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
Tableau 5. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Sema
TCZ
MTX
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
ine
8 mg/kg
8 mg/kg +
MTX
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg +
DMARD
8 mg/kg
MTX
MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR 20
24
70 %***
52 %
56 %***
27 %
59 %***
26 %
61 %***
24 %
50 %***
10 %
52
56 %***
25 %
ACR 50
24
44 %**
33 %
32 %***
10 %
44 %***
11 %
38 %***
9 %
29 %***
4 %
52
36 %***
10 %
ACR 70
24
28 %**
15 %
13 %***
2 %
22 %***
2 %
21 %***
3 %
12 %**
1 %
52
20 %***
4 %
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Méthotrexate
PBO
-Placebo
DMARD
- traitement de fond
**
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
***
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Réponse clinique majeure
Après 2 ans de traitement avec RoActemra + MTX, 14% des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d'une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l'étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d'érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par RoActemra comparé au groupe contrôle (Tableau 6).
Durant la phase d'extension en ouvert de l'étude II, l'inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par RoActemra + MTX a été maintenue durant la 2ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp par Genant entre l'inclusion et la
semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras RoActemra
8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.
PBO+ MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 398
N = 393
Score total de Sharp modifié
1,13
0,29 *
par Genant
Score d'érosion
0,71
0,17 *
Score de pincement articulaire
0,42
0,12 **
PBO - Placebo
MTX - Méthotrexate
TCZ - Tocilizumab
*
- p 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
**
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
Après 1 an de traitement avec RoActemra + MTX, 85% des patients (n=348) n'ont présenté aucune
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp de zéro ou moins, contre 67% chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n'ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par RoActemra ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d'auto-évaluation (questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l'étude II, l'amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu'à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras RoActemra 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu'à la semaine 104 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec RoActemra par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2ème semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu'à la 24ème semaine.
RoActemra versus adalimumab en monothérapie
L'étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l'adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d'adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l'activité de la maladie de l'inclusion à la semaine
24, d'une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d'autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 7).
ADA + Placebo (IV)
TCZ + Placebo (SC)
N = 162
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l'inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
-1,8
-3,3
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
-1,5 (-1,8, -1,1)
<0,0001
95%)
Critères secondaires Pourcentage de répondeus à la Semaine 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
<0,0001
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
<0,0001
Réponse ACR20, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
Réponse ACR50, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
Réponse ACR70 , n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a La valeur de p est ajustée sur la région et l'ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l'inclusion pour toutes les variables
continues.
b En cas de données manquantes, patients considérés comme non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les test
multiples
Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre RoActemra et adalimumab.
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (RoActemra 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d'effets indésirables
dans le groupe RoActemra étaient cohérents avec le profil de tolérance connu de RoActemra, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras RoActemra (48%
versus 42%), mais sans différence sur l'incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l'amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
RoActemra versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe RoActemra et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe RoActemra et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d'ALAT de grade CTC 2 ou plus. L'augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l'inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe RoActemra et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe RoActemra était cohérente avec le profil de
tolérance connu de RoActemra et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n'a été
observé (voir Tableau 1).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique de RoActemra est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une
combinaison de clairance linéaire et d'élimination de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de
l'élimination de RoActemra entraine une augmentation de l'exposition qui est plus que proportionnelle
à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra ne changent pas avec le temps. En raison
de l'effet de la clairance totale sur les concentrations sériques en RoActemra, la demi-vie de
RoActemra est aussi concentration-dépendante et varie selon le niveau de concentration sérique. Les
analyses pharmacocinétiques de population quelle que soit la population de patients testée jusqu'à
présent n'indique pas de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-
médicament.
Voie intraveineuse
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d'une durée d'une heure de RoActemra aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une une injection sous-cutanée de 162
mg de RoActemra soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues ± SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de RoActemra administrée toutes les 4 semaines : à l'état d'équilibre l'AUC =
38000 ± 13000 h.µg/mL, la Cmin =15,9 ± 13,1 µg/mL et la Cmax = 182 ± 50,4 µg/mL. Les ratios
d'accumulation pour l'AUC et la Cmax ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d'accumulation a été supérieur pour la Cmin (2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L'état d'équilibre a été atteint après la
première administration pour la Cmax, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l'AUC et la Cmin.
L'AUC, la Cmin et la Cmax de RoActemra ont augmenté avec l'augmentation de poids. Pour un poids
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l'état d'équilibre de l'AUC, la Cmin et la Cmax de
RoActemra étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse de RoActemra s'aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d'efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration de RoActemra, de sorte que des augmentations significatives de l'efficacité clinique
n'aient pas été démontrées chez les patients traités avec RoActemra à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 7,07 L.
Elimination
Après l'administration intraveineuse, RoActemra est éliminé de la circulation de manière biphasique.
La clairance totale de RoActemra a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des
clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h dans
l'analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration,
joue un rôle majeur aux concentrations faibles de RoActemra. Lorsque la voie de la clairance non
linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de RoActemra, la clairance est principalement
déterminée par la clairance linéaire.
La demi-vie (t1/2) de RoActemra est dépendante de la concentration. A l'état d'équilibre, après une
dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t1/2 effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à
mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l'AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose. À l'état
d'équilibre, l'AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Voie sous-cutanée
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, 162 mg par voie sous-cutanée toutes
les deux semaines ou par 4 ou 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 24
semaines.
162 mg une fois par semaine, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC1 semaine, de la Cmin et de
la Cmax de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 7970 ± 3432 µg·h/mL,
43,0 ± 19,8 µg/mL et 49,8 ± 21,0 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la Cmin et la Cmax
étaient respectivement de 6,32, 6,30 et5,27. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour
l'AUC, la Cmin et la Cmax.
Avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines, les valeurs moyennes attendues (± SD) de
l'AUC2 semaines, de la Cmin et de la Cmax de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de
3430 ± 2660 µg·h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL et 13,2 ± 8,8 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la
Cmin et la Cmax étaient respectivement de 2,67, 6,02 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après la
semaine 12 pour l'AUC et la Cmin et après la semaine 10 pour la Cmax.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de PR, le temps pour atteindre le pic de
concentration de RoActemra dans le sérum tmax était de 2,8 jours. La biodisponibilité pour la
formulation sous-cutanée était de 79%.
Elimination
A l'état d'équilibre, après l'administration sous-cutanée, la t 1/2 effective peut atteindre 13 jours avec la
dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines chez
les patients atteints de PR.
AJIs
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 140 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 2 semaines (patients pesant 30 kg), 12 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines
(patients pesant 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
Il existe des données limitées sur les expositions suite à une administration par voie sous-cutanée de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIs âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg. Les
patients atteints d'AJIs doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra (voir
rubrique 4.2).
Tableau 8. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l'AJIs
Paramètres
162 mg toutes les semaines
162 mg toutes les 2 semaines
pharmacocinétiques
de RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
99,8 ± 46,2
134 ± 58,6
Cmin (µg/mL)
79,2 ± 35,6
65,9 ± 31,3
Cmoyenne (µg/mL)
91,3 ± 40,4
101 ± 43,2
Accumulation Cmax
3,66
1,88
Accumulation Cmin
4,39
3,21
Accumulation
4,28
2,27
Cmoyenne ou AUC *
* = 1 semaine ou 2 semaines pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
les 2 schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines et toutes les 2
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d'AJIs, la demi-vie d'absorption était
d'environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 95% chez des
patients atteints d'AJIs.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d'AJIs, le volume central de distribution était de 1,87 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,14 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,01 L.
Elimination
La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire
et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de
population et était de 5,7 mL/h chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
systémique. Après l'administration sous-cutanée, la t1/2 effective de RoActemra chez les patients
atteints d'AJIs peut atteindre 14 jours pour les 2 schémas posologiques de 162 mg toutes les semaines
et toutes les 2 semaines à l'état d'équilibre.
AJIp
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant 30 kg), 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines
(patients pesant 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines (patients pesant
moins de 30 kg).
Tableau 9. Moyenne prédictive ± écart type des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre
après administration sous-cutanée dans l'AJIp
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de
162 mg toutes les 2 semaines
162 mg toutes les 3 semaines
RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
29,4 ± 13,5
75,5 ± 24,1
Cmin (µg/mL)
11,8 ± 7,08
18,4 ± 12,9
Cmoyenne (µg/mL)
21,7 ± 10,4
45,5 ± 19,8
Accumulation Cmax
1,72
1,32
Accumulation Cmin
3,58
2,08
Accumulation Cmoyenne ou AUC *
2,04
1,46
* = 2 semaines ou 3 semaines pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids <30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids 30 kg). Après
administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les
deux schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et toutes les 3
semaines.
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption était
d'environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 96% chez des
patients atteints d'AJIp.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d'AJIp, le volume central de distribution était de 1,97 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,03 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,0 L.
Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'AJIp a montré un impact lié à la
taille sur la clairance linéaire, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir
le Tableau 9).
Après l'administration sous-cutanée, à l'état d'équilibre, entre deux doses, la t1/2 effective de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIp peut atteindre 10 jours pour les patients de poids inférieur
à 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines) et 7 jours pour les patients de poids 30
kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Après l'administration intraveineuse, le
tocilizumab a une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend
de sa concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance
linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,25 mL/h. La
clairance non linéaire concentration-dépendante joue un rôle majeur à de faibles concentrations de
tocilizumab. Lorsque la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de
tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
ACG
Voie sous-cutanée
La pharmacocinétique de RoActemra chez les patients atteints d'ACG a été déterminée en utilisant un
modèle pharmacocinétique de population à partir d'un ensemble de données d'analyse composées de
149 patients atteints d'ACG traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou 162 mg
par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le
modèle pharmacocinétique de population développé plus tôt basé sur les données des patients atteints
de PR (voir Tableau 10).
Tableau 10. Moyenne prévue ± SD des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après
administration sous-cutanée dans l'ACG
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de RoActemra
162 mg toutes
162 mg une fois par
les deux
semaine
semaines
Cmax (µg/mL)
19,3 ± 12,8
73 ± 30,4
Cmin (µg/mL)
11,1 ± 10,3
68,1± 29,5
Cmoyenne (µg/mL)
16,2 ± 11,8
71,3 ± 30,1
Accumulation Cmax
2,18
8,88
Accumulation Cmin
5,61
9,59
Accumulation Cmoyenne ou AUC *
2,81
10,91
* = 2 semaines ou 1 semaine pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
plat, avec de très légères fluctuations entre les valeurs minimales et maximales, tandis que des
fluctuations substantielles ont été observées avec RoActemra administré toutes les deux semaines.
Environ 90% de l'état d'équilibre (AUC) était atteint à la semaine 14 dans le groupe traité par
RoActemra toutes les deux semaines et à la semaine 17 dans le groupe traité par RoActemra une fois
par semaine.
Selon la caractérisation actuelle de la pharmacociétique, des concentrations en RoActemra plus
élevées de 50% sont observées dans cette population par rapport aux concentrations moyennes issues
d'un vaste ensemble de données provenant de la population PR. Les raisons de ces différences sont
inconnues. Les différences pharmacocinétiques n'étant pas associées à des différences marquées au
niveau des paramètres pharmacodynamiques, la pertinence clinique est inconnue.
Chez les patients atteints d'ACG, une exposition plus élevée a été observée chez les patients de faible
poids corporel. Pour le régime d'administration de 162 mg par semaine, la concentration plasmatique
moyenne à l'équilibre a été de 51% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à
60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Pour le régime d'administration de 162 mg
toutes les deux semaines, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 129% plus
élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant
entre 60 et 100 kg. Il existe des données limitées pour les patients de plus de 100 kg (n=7).
Absorption
Suivant l'administration sous-cutanée chez les patients atteints d'ACG, la demi-vie d'absorption t1/2
était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la forme SC était de 0,8. Les valeurs médianes du
Tmax étaient de 3 jours après l'administration de RoActemra une fois par semaine et de 4,5 jours
après l'administration toutes les deux semaines.
Distribution
Chez les patients atteints d'ACG, le volume central de distribution était de 4,09 L et le volume
périphérique de distribution était de 3,37 L, résultant en un volume de distribution à l'état d'équilibre
de 7,46 L.
Elimination
La clairance totale de RoActemra était concentration-dépendante et la somme des clairances linéaire et
non linéaire. La clairance linéaire était estimée comme un paramètre dans l'analyse pharmacocinétique
de population et était de 6,7 mL/h chez les patients atteints d'ACG.
Chez les patients atteints d'ACG, à l'état d'équilibre, la t1/2 efficace de RoActemra variait entre 18,3 et
18,9 jours pour une administration de 162 mg une fois par semaine, et entre 4,2 et 7,9 jours pour une
administration de 162 mg toutes les deux semaines. Aux concentrations sériques élevées, lorsque la
clairance totale est dominée par la clairance linéaire, une t1/2 efficace d'environ 32 jours a été calculée
à partir des estimations des paramètres de population.
Populations spéciales
Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l'insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n'a été effectuée. La plupart des patients de l'analyse
pharmacocinétique de population dans les études sur la PR et l'ACG présentaient une fonction rénale
normale ou une insuffisance rénale légère. L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine
estimée calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) n'a pas eu d'impact sur les propriétés
pharmacocinétiques de RoActemra.
Environ un tiers des patients de l'étude sur l'ACG présentait une insuffisance rénale modérée à
l'inclusion (clairance de la créatinine estimée de 30 à 59 mL/min). Aucun impact sur l'exposition de
RoActemra n'a été observé chez ces patients.
modérée.
Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique concernant l'effet de l'insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n'a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et d'ACG ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp
ont confirmé que la taille est la seule covariable ayant un impact significatif sur la pharmacocinétique
de RoActemra y compris sur l'élimination et l'absorption, de sorte que la posologie doit prendre en
compte le poids corporel (voir Tableaux 8 et 9).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le
développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l'IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l'apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l'existence d'un
risque pour l'apparition ou la progression d'un cancer sous traitement par RoActemra. En outre,
aucune lésion proliférative n'a été observée au cours d'une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
Les données non-cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n'a été mis en
évidence au cours d'une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n'ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n'a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et foetal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et foetale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l'exposition chez l'homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l'IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
foetale ou le contrôle immunologique de l'interface mère / foetus, une relation entre cet effet et
RoActemra ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n'a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n'a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
Le profil de sécurité non-clinique chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les
voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
L-Histidine,
Chlorhydrate de L-Histidine monohydraté
L-Arginine/Chlorhydrate de L-Arginine
L-Méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
24 mois
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sortie du réfrigérateur, la
seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver les seringues préremplies dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de
type I) avec un dispositif de mise en sécurité de l'aiguille. La seringue est fermée par un système
rigide de protection de l'aiguille (joint en élastomère avec une coque en polypropylène) et un
bouchon-piston (caoutchouc butyle avec un revêtement de résine fluorée).
Boîte de 4 seringues préremplies et conditionnement multiple contenant 12 (3 boîtes de 4) seringues
préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
RoActemra est présenté en seringue préremplie à usage unique avec un dispositif de mise en sécurité
de l'aiguille. Après avoir retiré la seringue préremplie du réfrigérateur, la seringue préremplie doit être
amenée à température ambiante (18°C à 28°C) en attendant entre 25 à 30 minutes avant d'injecter
RoActemra. La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Après avoir enlevé le capuchon,
l'injection doit être débutée dans les 5 minutes, afin d'éviter que le médicament ne se dessèche et ne
bloque l'aiguille. Si la seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du
capuchon, vous devez la jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une
nouvelle seringue préremplie.
Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la seringue
préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue
préremplie.
Ne pas utiliser ce médicament s'il est trouble ou contient des particules, s'il présente une couleur autre
qu'incolore à jaune pâle, ou si n'importe quelle partie de la seringue préremplie semble être
endommagée.
dans la notice.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/007
EU/1/08/492/008
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli.
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
Le tocilizumab est un anticorps monoclonal, humanisé recombinant de la sous-classe des
immunoglobulines G1 (IgG1) dirigé contre les récepteurs solubles et membranaires de l'interleukine-6
humaine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable en stylo prérempli (ACTPen).
Solution incolore à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
RoActemra, en association au méthotrexate (MTX), est indiqué pour :
· le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive chez les patients
adultes non précédemment traités par MTX.
· le traitement de la PR active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui ont présenté soit
une réponse inadéquate, soit une intolérance à un précédent traitement par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) ou par un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose
tumorale (anti-TNF).
Chez ces patients, RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadaptée.
Il a été montré que RoActemra, en association avec le méthotrexate, réduit le taux de progression des
dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
RoActemra est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIs) active
chez les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent
traitement par AINS et corticoïdes systémiques (voir rubrique 4.2).
RoActemra peut être utilisé en monothérapie (en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement
par MTX est inadapté) ou en association au MTX.
RoActemra en association au méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de l'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp : facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez
les patients âgés de 12 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate à un précédent traitement
par MTX (voir rubrique 4.2).
RoActemra peut être utilisé en monothérapie en cas d'intolérance au MTX, ou lorsque la poursuite du
traitement par MTX est inadaptée.
(ACG).
4.2 Posologie et mode d'administration
La formulation sous-cutanée de tocilizumab est administrée à l'aide d'un stylo prérempli à usage
unique. Le traitement doit être instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR, de l'AJIs, de l'AJIp et/ou de l'ACG.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans en raison du risque
potentiel d'injection intramusculaire due à la minceur de la couche de tissu sous-cutané.
La première injection doit être effectuée sous la supervision d'un professionnel de santé qualifié. Un
patient ou un parent/tuteur peut injecter RoActemra uniquement si le médecin le juge approprié, si le
patient ou le parent/tuteur accepte un suivi médical adéquat et s'il a été bien formé à la technique
d'auto-injection.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première dose sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d'un professionnel de santé qualifié.
La Carte de Surveillance du Patient devra être remise à tous les patients traités par RoActemra.
Le médecin devra évaluer l'aptitude du patient ou des parents/tuteurs à l'utilisation du traitement par
voie sous-cutanée à domicile et les informer de la nécessité de prévenir un professionnel de santé
avant l'administration de la dose suivante s'il présente des symptômes d'une réaction allergique. Les
patients doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de réactions
allergiques graves (voir rubrique 4.4).
Posologie
PR
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée.
Les informations disponibles sont limitées quant au passage de la formulation intraveineuse de
RoActemra à la formulation sous-cutanée à dose fixe de RoActemra. La fréquence d'administration
d'une fois par semaine doit être respectée.
Les patients passant de la formulation intraveineuse à la formulation sous-cutanée doivent recevoir
leur première administration sous-cutanée à la date prévue de la prochaine dose intraveineuse, sous la
supervision d'un professionnel de santé qualifié.
ACG
La posologie recommandée est de 162 mg une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée, en
association à une corticothérapie dégressive. RoActemra peut être utilisé seul après l'arrêt des
corticoïdes.
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour traiter une rechute aiguë (voir rubrique 4.4).
Compte tenu de la nature chronique de l'ACG, le traitement au-delà de 52 semaines doit être
déterminé selon l'activité de la maladie, le jugement médical et le choix du patient.
Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (voir rubrique 4.4)
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des ALAT /
Conduite à tenir
ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du DMARD (PR) ou des immunomodulateurs associés
supérieure de la
(ACG), si approprié.
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, réduire la fréquence
d'injection de RoActemra à une injection toutes les 2 semaines ou
interrompre RoActemra jusqu'à la normalisation de l'alanine
aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT).
Réinstaurer le traitement à la posologie d'une injection par semaine ou
toutes les deux semaines, en fonction de l'état clinique.
> 3 à 5 x LSN
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN.
En cas d'augmentations persistantes > 3 x LSN (confirmées par des dosages
répétés, voir rubrique 4.4), arrêter le traitement par RoActemra.
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra.
·
Diminution du nombre de neutrophiles
L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L.
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée.
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra .
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement à la posologie d'une injection toutes les 2 semaines et
l'augmenter à une injection par semaine, si l'état clinique le permet.
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra.
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Interrompre le traitement par RoActemra.
< 100 000
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement à la posologie d'une injection toutes les 2 semaines et
l'augmenter à une injection par semaine, si l'état clinique le permet.
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra.
PR et ACG
Dose oubliée
Le patient doit être prévenu, qu'en cas d'oubli d'une injection sous-cutanée hebdomadaire de
RoActemra, il doit reprendre l'injection à la prochaine date préalablement programmée, afin de
respecter un intervalle minimum de 7 jours entre 2 injections.
En cas d'injection sous-cutanée toutes les 2 semaines de RoActemra, si le patient se rend compte de
l'oubli dans les 7 jours suivant la date initialement prévue de l'injection, la dose oubliée doit être
injectée immédiatement et les injections suivantes doivent être poursuivies aux dates initialement
prévues.
Populations spéciales
Patients âgés :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère ou modérée. RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, la fonction rénale devra être étroitement surveillée.
Insuffisance hépatique :
RoActemra n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent,
aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
Population pédiatrique
La tolérance et l'efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n'ont pas été établies chez les
enfants de moins de 1 an. Aucune donnée n'est disponible.
La dose ne sera modifiée qu'en cas de variation significative du poids du patient au cours du temps.
RoActemra peut être utilisé en monothérapie ou en association au MTX.
La posologie recommandée, par voie sous-cutanée, chez les enfants âgés de plus de 12 ans est de
162 mg, une fois toutes les semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou
162 mg, une fois toutes les deux semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Les patients doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra par voie
sous-cutanée.
Patients atteints d'AJIp:
La posologie recommandée, par voie sous-cutanée, chez les enfants âgés de 12 ans et plus est de 162
mg une fois toutes les deux semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou
162 mg une fois toutes les trois semaines chez les patients pesant moins de 30 kg.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Adaptations posologiques en cas d'anomalies des paramètres biologiques (AJIs et AJIp)
Si cela est approprié, la dose du MTX associé et/ou des autres médicaments doit être modifiée ou ce(s)
traitement(s) arrêté(s) et l'administration du tocilizumab interrompue jusqu'à l'évaluation de la
situation clinique. De nombreuses situations pathologiques pouvant influencer les paramètres
biologiques dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par tocilizumab en raison
d'une anomalie des paramètres biologiques doit être basée sur l'évaluation médicale au cas par cas
pour chaque patient
·
Anomalies des enzymes hépatiques
Valeur des
Conduite à tenir
ALAT / ASAT
> 1 à 3 x la limite
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
supérieure de la
normale (LSN).
En cas d'augmentations persistantes dans cet intervalle, interrompre
RoActemra jusqu'à la normalisation des ALAT/ASAT
> 3 à 5 x LSN
Modifier la dose du MTX associé, si approprié
Interrompre le traitement par RoActemra jusqu'à ce que les transaminases
soient inférieures à 3 x LSN puis suivre les recommandations décrites ci-
dessus pour les valeurs > 1 à 3 x LSN
> 5 x LSN
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
Diminution du nombre de neutrophiles
Nombre de
Conduite à tenir
neutrophiles
(cellules x 106/L)
> 1000
Maintenir la dose recommandée
500 < neutrophiles Interrompre le traitement par RoActemra
< 1000
Lorsque les neutrophiles sont supérieurs à 1000 x 106/L, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 500
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patients
·
Diminution du nombre de plaquettes
Numération
Conduite à tenir
plaquettaire
(cellules /µL)
50 000 < plaquettes Modifier la dose du MTX associé, si approprié
< 100 000
Interrompre le traitement par RoActemra
Lorsque les plaquettes sont supérieures à 100 000/µL, réinstaurer le
traitement par RoActemra
< 50 000
Arrêter le traitement par RoActemra
Dans l'AJIs ou l'AJIp, la décision d'interrompre le traitement par
tocilizumab en raison d'une anomalie des paramètres biologiques doit être
basée sur l'évaluation médicale au cas par cas pour chaque patient
La réduction de la fréquence d'administration de tocilizumab en raison d'anomalies des paramètres
biologiques n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'AJIs ou d'AJIp.
La tolérance et l'efficacité de la formulation sous-cutanée de RoActemra n'ont pas été établies chez les
enfants à l'exception de l'AJIs ou l'AJIp.
Les données disponibles pour la formulation intraveineuse suggèrent qu'une amélioration clinique est
observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du
traitement doit être reconsidérée avec attention chez un patient ne présentant aucune amélioration dans
ce délai.
Dose oubliée
Si un patient atteint d'AJIs oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée à la prochaine
date prévue. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de RoActemra programmée toutes les 2
semaines dans les 7 jours suivant la date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en
aperçoit et la dose suivante devra être administrée à la date préalablement programmée.
date prévue, la dose manquée doit être administrée dès qu'il s'en aperçoit et la dose suivante devra être
administrée à la date préalablement programmée. Si un patient oublie une injection sous-cutanée de
RoActemra au-delà de 7 jours suivant la date prévue ou s'il ne sait pas quand s'injecter RoActemra, il
doit prendre contact avec son médecin ou son pharmacien.
Méthode d'administration
RoActemra est utilisé par voie sous-cutanée
Après une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, les patients peuvent s'auto-
injecter RoActemra si leur médecin les considère aptes à le faire.
Le contenu (0,9 mL) d'un stylo prérempli doit être administré en totalité par injection sous-cutanée.
Les sites d'injection recommandés (abdomen, cuisse et partie supérieure du bras) doivent être alternés
et les injections ne doivent jamais être réalisées dans des grains de beauté, des cicatrices ou des zones
où la peau est sensible, contusionnée, rouge, dure, ou non intacte.
Le stylo prérempli ne doit pas être agité.
Des instructions détaillées sur l'administration de RoActemra en stylo prérempli sont fournies dans la
notice, voir rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères ou actives (voir rubrique 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La forme pour administration sous-cutanée de RoActemra ne doit pas être utilisée par voie
intraveineuse.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot
du produit administré doivent être clairement inscrits dans le dossier du patient.
Infections
Des infections graves et parfois d'issue fatale ont été rapportées chez des patients recevant des
immunosuppresseurs dont RoActemra (voir rubrique 4.8). Le traitement par RoActemra ne doit pas
être instauré chez des patients atteints d'infections actives (voir rubrique 4.3). Si un patient développe
une infection grave, l'administration de RoActemra doit être interrompue jusqu'à ce que celle-ci soit
contrôlée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de santé doivent prendre toutes les précautions
nécessaires avant d'utiliser RoActemra chez des patients présentant des antécédents d'infections
chroniques ou récidivantes ou des pathologies sous-jacentes (par exemple, diverticulite, diabète et
pneumopathie interstitielle) prédisposant aux infections.
Il est recommandé de faire preuve de la plus grande vigilance vis-à-vis de la détection précoce des
infections graves chez les patients recevant des immunosuppresseurs tels que RoActemra dans la
mesure où les signes et les symptômes d'inflammation aiguë peuvent être atténués, en raison de la
suppression de la réaction de phase aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C réactive (CRP),
les neutrophiles et les signes et symptômes d'une infection doivent être pris en compte par le médecin
lorsque celui-ci recherche une infection potentielle chez le patient. Les patients et les parents/tuteurs
des patients atteints d'AJIs ou d'AJIp doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin
si un symptôme quelconque suggérant une infection se manifeste, afin de pouvoir procéder à une
évaluation rapide et à l'administration du traitement approprié.
Comme cela est recommandé pour les autres traitements biologiques, un dépistage de la tuberculose
doit être effectué chez tous les patients avant de commencer un traitement par RoActemra. Les
patients présentant une tuberculose latente doivent être traités par antituberculeux avant l'instauration
du traitement par RoActemra. Il est rappelé aux prescripteurs que les tests dermiques à la tuberculine
et les tests sanguins de détection d'interféron gamma peuvent donner des faux-négatifs, en particulier
chez les patients sévèrement malades ou immunodéprimés.
Les patients et les parents/tuteurs des patients atteints d'AJIs ou d'AJIp devront être informés de la
nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par
exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le
traitement par RoActemra.
Réactivation virale
Des réactivations virales (par exemple virus de l'hépatite B) ont été rapportées sous biothérapies
prescrites dans le cadre d'une PR. Dans les essais cliniques avec RoActemra, les patients présentant ou
ayant un antécédent d'hépatite virale ont été exclus.
Complications de diverticulite
Des complications de diverticulite à type de perforation diverticulaire ont été rapportées peu
fréquemment chez les patients traités par RoActemra (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé
avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'ulcération intestinale ou de diverticulite.
Les patients manifestant des symptômes pouvant suggérer une diverticulite compliquée, par exemple
une douleur abdominale, une hémorragie et/ou un trouble inexpliqué du transit intestinal avec fièvre
doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin d'identifier précocement une diverticulite, qui
peut être associée à une perforation gastro-intestinale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été rapportées en
association avec RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus sévères, voire
potentiellement d'évolution fatale chez les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité
lors de précédents traitements par tocilizumab, même lorsque ceux-ci ont reçu une prémédication par
corticoïdes et antihistaminiques. Si une réaction anaphylactique ou toute autre réaction grave
d'hypersensibilité apparaît, l'administration de RoActemra doit être immédiatement arrêtée, un
traitement adapté instauré, et le traitement par tocilizumab doit être définitivement arrêté.
Pathologie hépatique active et insuffisance hépatique
Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu'il est administré en association avec le MTX, peut
être associé à des augmentations des transaminases hépatiques. Par conséquent, toutes les précautions
doivent être prises lorsqu'un traitement par RoActemra est envisagé chez des patients présentant une
pathologie hépatique active ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hépatotoxicité
Des augmentations transitoires ou intermittentes, légères à modérées, des transaminases hépatiques ont
été rapportées fréquemment lors du traitement par RoActemra (voir rubrique 4.8). Une augmentation
de la fréquence de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement
hépatotoxiques (par exemple, MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En fonction de
l'état clinique, d'autres tests de la fonction hépatique, notamment la bilirubine, doivent être envisagés.
Des cas graves de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, y compris des cas d'insufisance
hépatique aiguë, d'hépatite et d'ictère, ont été observés avec RoActemra (voir rubrique 4.8). Ces
lésions hépatiques graves sont survenues entre 2 semaines à plus de 5 ans après le début du
traitement par RoActemra. Des cas d'insuffisance hépatique ayant nécesité une transplantation
hépatique ont été rapportés. Les patients doivent être incités à consulter im édiatement un
médecin s'ils présentent des signes et des symptômes d'ateinte hépatique.
présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une
augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement n'est pas recommandé.
Chez les patients atteints de PR, d'ACG, d'AJIp et d'AJIs, les ALAT/ASAT doivent être contrôlées
toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12
semaines. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du taux des
transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par RoActemra, voir rubrique 4.2. En cas
d'augmentations des ALAT ou ASAT > 3 à 5 x LSN, le traitement par RoActemra doit être
interrompu.
Anomalies hématologiques
Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par
tocilizumab à la dose de 8 mg/kg associé au MTX (voir rubrique 4.8). Le risque de neutropénie
pourrait être plus élevé chez les patients précédemment traités par un anti-TNF.
L'instauration du traitement par RoActemra n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles inférieur à 2 000 x 106/L. L'instauration d'un traitement par RoActemra doit
être envisagée avec précaution chez les patients présentant des diminutions du nombre de plaquettes
(< 100 000/µL). La poursuite du traitement n'est pas recommandée chez les patients présentant un
nombre de neutrophiles < 500 x 106/L ou un nombre de plaquettes < 50 000/µL.
Des neutropénies sévères peuvent être associées à un risque accru d'infections graves, bien qu'à ce
jour il n'y ait pas de relation clairement établie entre la diminution du nombre de neutrophiles et la
survenue d'infections graves dans les essais cliniques menés avec RoActemra.
Chez les patients atteints de PR et d'ACG, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés 4 à
8 semaines après le début du traitement, et par la suite conformément aux pratiques cliniques
habituelles. Pour connaître les adaptations posologiques recommandées en fonction du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, voir rubrique 4.2.
Chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être contrôlés au
moment de la deuxième administration et par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques
(voir rubrique 4.2).
Paramètres lipidiques
Des augmentations des paramètres lipidiques, notamment le cholestérol total, le LDL-cholestérol, le
HDL-cholestérol et les triglycérides ont été observées chez des patients traités par tocilizumab (voir
rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n'a pas été observé d'augmentation des indices
d'athérogénicité, et les augmentations du cholestérol total ont répondu à un traitement par
hypolipémiant.
Chez les patients atteints de PR et d'ACG, l'évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4
à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être contrôlés
conformément aux recommandations de bonnes pratiques relatives à la prise en charge des
dyslipidémies.
Affections neurologiques
Les médecins doivent rester vigilants vis-à-vis des symptômes de maladie démyélinisante du système
nerveux central (SNC). Le risque de démyélinisation du SNC avec RoActemra est actuellement
inconnu.
Affections malignes
Le risque de développement d'une affection maligne est augmenté chez les patients atteints de PR. Les
médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de développement d'une affection
maligne.
Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés simultanément à un
traitement par RoActemra, dans la mesure où la sécurité clinique n'a pas été établie. Dans une étude
randomisée en ouvert, les patients adultes atteints de PR traités par RoActemra et MTX ont présenté
une réponse efficace et comparable à celle observée chez les patients sous MTX seul, au vaccin
pneumococcique polyosidique 23-valent et au vaccin tétanique. Il est recommandé que tous les
patients, particulièrement les patients âgés, soient à jour de leurs vaccinations conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur avant de débuter un traitement par RoActemra. L'intervalle
entre l'administration d'un vaccin vivant et le début du traitement par RoActemra doit respecter les
recommandations vaccinales en vigueur concernant les médicaments immunosuppresseurs.
Risque cardio-vasculaire
Les patients atteints de PR sont exposés à une augmentation des risques de troubles cardio-vasculaires,
et seraient susceptibles de présenter des facteurs de risque (par exemple, hypertension, hyperlipidémie)
qui dans ce cas feront l'objet d'une prise en charge selon les recommandations en vigueur.
Association avec les anti-TNF
Il n'y a aucune expérience sur l'utilisation de RoActemra avec des anti-TNF ou d'autres traitements
biologiques chez les patients atteints de PR. L'utilisation de RoActemra n'est pas recommandée avec
d'autres agents biologiques.
ACG
RoActemra ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement des rechutes aiguës car
l'efficacité dans cette situation n'a pas été établie. Les corticoïdes doivent être administrés suivant un
avis médical et selon les recommandations cliniques.
AJIs
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une complication grave mettant en jeu le
pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIs. Dans les essais cliniques,
RoActemra n'a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de SAM actif.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg/kg de RoActemra en association avec du
MTX à la dose de 10 à 25 mg une fois par semaine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur
l'exposition au MTX.
L'analyse pharmacocinétique de population n'a mis en évidence aucun effet du MTX, ni des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ni des corticoïdes sur la clairance de RoActemra chez les
patients atteints de PR. Chez les patients atteints d'ACG, aucun effet de la dose cumulée de corticoïdes
n'a été observé sur l'exposition à RoActemra.
L'expression des isoenzymes hépatiques du CYP 450 est supprimée par des cytokines, comme l'IL-6,
qui stimulent l'inflammation chronique. Par conséquent, l'expression des isoenzymes du CYP 450
peut être restaurée lors de la mise en place d'un traitement entraînant une inhibition puissante des
cytokines, comme RoActemra.
Des études in vitro menées sur des cultures d'hépatocytes humains ont mis en évidence que l'IL-6
entraînait une réduction de l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP 2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
RoActemra normalise l'expression de ces isoenzymes.
Dans une étude conduite chez des patients atteints de PR, les concentrations de simvastatine (CYP
3A4) ont diminué de 57 %, une semaine après l'administration d'une dose unique de tocilizumab. Ces
concentrations de simvastatine étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez
des sujets sains.
des médicaments qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2, ou 2C9 (par exemple, la
méthylprednisolone, la dexaméthasone (avec un possible syndrome de sevrage pour les corticoïdes
administrés par voie orale), l'atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la
phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) nécessitant des ajustements
individuels, doivent être contrôlés dans la mesure où la posologie peut devoir être augmentée afin de
maintenir l'effet thérapeutique. Compte tenu de sa demi-vie d'élimination relativement longue (t1/2),
l'effet du tocilizumab sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après
l'arrêt du traitement.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
jusqu'à 3 mois après son arrêt.
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de RoActemrachez la
femme enceinte. Une étude effectuée chez l'animal a mis en évidence une augmentation du risque
d'avortement spontané / de mortalité embryonnaire et foetale à des doses élevées (voir rubrique 5.3.).
Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel. L'excrétion de RoActemra dans le lait n'a
pas été étudiée chez l'animal. Une décision concernant la poursuite ou l'interruption de l'allaitement
ou la poursuite ou l'interruption du traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du
bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et de l'intérêt de RoActemra pour la mère.
Fertilité
Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d'effet sur la fertilité sous traitement par
RoActemra.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
RoActemra a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8, sensations vertigineuses).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité est établi sur la base de 4510 patients exposés à RoActemra dans des essais
cliniques ; la majorité de ces patients a participé à des études sur la PR (n=4009), tandis que les
patients restants proviennent d'études sur l'ACG (n=149), l'AJIp (n=240) et l'AJIs (n=112). Le profil
de sécurité de RoActemra demeure similaire et indifférencié d'une indication à l'autre.
Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment ont été les suivants : infections des voies
respiratoires supérieures, rhinopharyngite, céphalées, hypertension et augmentation des ALAT.
Les effets indésirables les plus graves ont été les infections graves, les complications de diverticulite et
les réactions d'hypersensibilité.
Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et/ou depuis la commercialisation de
RoActemra sur la base de déclarations spontanées, de cas issus de la littérature et de cas issus d'études
non interventionnelles sont listés dans le Tableau 1 et présentés par système organe classe MedDRA.
Les catégories de fréquence correspondantes pour chaque effet indésirable sont basées sur la
convention suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de
fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 1. Liste des effets indésirables survenus chez des patients traités par RoActemra.
Système organe
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Infections et
Infections des
Cellulite,
Diverticulite
infestations
voies respiratoires pneumonie, herpès
supérieures
labial, zona
Affections
Leucopénie,
hématologiques et
neutropénie,
du système
hypofibrinogénémi
lymphatique
e
Affections du
Réaction
système immunitaire
anaphylactique
(fatale)1,2,3
Affections
Hypothyroïdie
endocriniennes
Troubles du
Hypercholestéro-
Hypertriglycéri-
métabolisme et de la lémie*
démie
nutrition
Affections du
Céphalées,
système nerveux
sensations
vertigineuses
Affections oculaires
Conjonctivite
Affections
Hypertension
vasculaires
Affections
Toux, dyspnée
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Douleur
Stomatite,
intestinales
abdominale,
ulcère gastrique
ulcération buccale,
gastrite
Affections
Lésion
hépatobiliaires
hépatique
d'origine
médicamenteuse
, hépatite, ictère,
Très rare :
Insuffisance
hépatique
Fréquence des termes préférentiels
Classe
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Affections de la peau
Rash, prurit,
Syndrome de
et du tissu sous-
urticaire
Stevens-
cutané
Johnson3
Affections du rein et
Néphrolithiase
des voies urinaires
Troubles généraux et Réaction au site
OEdème
anomalies au site
d'injection
périphérique,
d'administration
réaction
d'hypersensibilité
Investigations
Transaminases
hépatiques
augmentées, poids
augmenté,
bilirubine totale
augmentée*
*Ceci inclut des augmentations observées lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine (se reporter au texte ci-dessous)
1 Voir rubrique 4.3
2 Voir rubrique 4.4
3 Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés mais a été identifié dans le cadre de la
surveillance après commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée comme la limite supérieure de l'intervalle de
confiance à 95% calculé sur la base du nombre total de patients exposés au tocilizumab au cours des essais cliniques.
Voie sous-cutanée
PR
La sécurité de RoActemra sous-cutané dans la PR a été étudiée au cours d'une étude multicentrique,
contrôlée, en double aveugle, l'étude SC-I. L'étude SC-I était une étude de non infériorité comparant
l'efficacité et la sécurité de RoActemra 162 mg administré une fois par semaine versus tocilizumab
8 mg/kg toutes les 4 semaines par voie intraveineuse chez 1262 patients atteints de PR. Tous les
patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Le profil de sécurité et l'immunogénicité observés pour RoActemra administré par voie sous-cutanée
ont été cohérents avec le profil de sécurité connu de RoActemra intraveineux et aucun nouvel effet
indésirable ou inattendu n'a été observé (voir le Tableau 1). Une fréquence plus élevée de réactions au
site d'injection a été observée avec RoActemra sous-cutané versus le placebo sous-cutané (groupe
RoActemra intraveineux).
Réactions au site d'injection
Au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I, la fréquence des réactions au site
d'injection a été de 10,1% (64/631) et de 2,4% (15/631) respectivement avec le tocilizumab sous-
cutané et le placebo sous-cutané (groupe tocilizumab intraveineux) injectés une fois par semaine. Ces
réactions au site d'injection (comprenant érythème, prurit, douleur et hématome) ont été d'intensité
légère à modérée. La majorité d'entre elles s'est résolue sans traitement et aucune n'a nécessité l'arrêt
du traitement.
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 625 patients traités par
RoActemra 162 mg une fois par semaine au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-I.
Cinq patients (0,8%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, tous ont développé des anticorps
neutralisants. Un patient a été testé positif pour l'isotype IgE (0,2%).
La présence d'anticorps anti-tocilizumab a été recherchée chez un total de 434 patients traités par
RoActemra 162 mg toutes les deux semaines au cours de la période contrôlée de 6 mois de l'étude SC-
II. Sept patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-RoActemra, dont 6 (1,4%) ont développé des
anticorps neutralisants. Quatre patients ont été testés positifs pour l'isotype IgE (0,9%).
indésirables n'a été observée.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
La surveillance biologique de routine a montré une diminution du nombre de neutrophiles en dessous
de 1 000 x 106/L chez 2,9% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab,
au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.
Il n'a pas été clairement établi de relation entre la diminution du nombre de neutrophiles en dessous de
1 000 x 106/L et la survenue d'infections graves.
Plaquettes
La surveillance biologique de routine n'a pas montré de diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 50 000/µL chez les patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab,
au cours des 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-I.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée SC-
I, des augmentations des ALAT ou des ASAT 3 x LSN ont été observées chez respectivement 6,5%
et 1,4% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de tocilizumab.
Paramètres lipidiques
Au cours de la surveillance biologique de routine pendant les 6 mois de l'étude clinique contrôlée
SC-I, 19% des patients recevant la dose sous-cutanée hebdomadaire de RoActemra ont présenté une
élévation prolongée du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dl), dont 9% ont présenté une élévation
prolongée du LDL 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Voie sous-cutanée
AJIs
Le profil de tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a été étudié chez 51 patients pédiatriques
(âgés de 1 à 17 ans) atteints d'une AJIs. En général, le type d'effets indésirables observés chez les
patients atteints d'AJIs a été similaire à celui observé chez les patients atteints de PR (voir rubrique
Effets indésirables ci-dessus).
Infections
Le taux d'infection chez les patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie sous-cutanée était
comparable à celui des patients atteints d'AJIs traités par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d'injection
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), au total 41,2% (21/51) des patients atteints
d'AJIs ont présenté des réactions au site d'injection suite à l'administration de RoActemra par voie
sous-cutanée. Les réactions au site d'injection les plus fréquentes étaient érythème, prurit, douleur et
gonflement au site d'injection. La majorité des réactions au site d'injection rapportées étaient des
événements de grade 1 ; tous les événements rapportés étaient non graves et aucun n'a nécessité l'arrêt
ou l'interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée (WA28118), 46 des 51 patients (90,2%) testés pour la
présence d'anticorps anti-tocilizumab à l'inclusion ont eu au moins un résultat de test de dépistage
après l'inclusion. Aucun patient n'a développé d'anticorps anti-tocilizumab positifs après l'inclusion.
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), une diminution
du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez 23,5% des patients traités
par RoActemra par voie sous-cutanée. Une diminution du nombre de plaquettes en dessous de
100 000 /µL a été mise en évidence chez 2 % des patients recevant RoActemra par voie sous-cutanée.
Une élévation des ALAT ou ASAT 3 x LSN est survenue respectivement chez 9,8% et 4,0% des
patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite en ouvert sur 52 semaines par voie sous-cutanée (WA28118), respectivement,
23,4% et 35,4% des patients ont présenté après inclusion une élévation de la valeur de LDL-
cholestérol 130 mg/dL et de cholestérol total 200 mg/dL, quel que soit le moment pendant le
traitement à l'étude.
Voie sous-cutanée
AJIp
Le profil de tolérance de RoActemra par voie sous-cutanée a également été étudié chez 52 patients
pédiatriques atteints d'AJIp. L'exposition totale à RoActemra dans la population AJIp était de 184,4
patient-années pour la voie intraveineuse et de 50,4 patient-années pour la voie sous-cutanée. De
manière générale, le profil de tolérance observé chez les patients atteints d'AJIp était similaire au profil
de tolérance connu de RoActemra, à l'exception des réactions au site d'injection (voir tableau 1). Des
réactions au site d'injection ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients atteints
d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée que chez les patients adultes atteints de PR.
Infections
Dans l'étude conduite avec RoActemra par voie sous-cutanée, le taux d'infection chez les patients
atteints d'AJIp traités par RoActemra par voie sous-cutanée était comparable à celui des patients traités
par RoActemra par voie intraveineuse.
Réactions au site d'injection
Au total, 28,8% (15/52) des patients atteints d'AJIp ont présenté des réactions au site d'injection suite
à l'administration de RoActemra par voie sous-cutanée. Ces réactions sont survenues chez 44% des
patients pesant 30 kg et chez 14,8% des patients pesant moins de 30 kg. Les réactions au site
d'injection les plus fréquentes étaient érythème, gonflement, hématome, douleur et prurit au site
d'injection. Toutes les réactions au site d'injection rapportées étaient des événements non graves de
grade 1, et aucune n'a nécessité l'arrêt ou l'interruption du traitement.
Immunogénicité
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, 5,8% (3/52) des patients ont développé des anticorps
anti-tocilizumab neutralisants, sans présenter de réaction d'hypersensibilité grave ou cliniquement
significative. Parmi ces 3 patients, un patient est ensuite sorti de l'étude. Aucune corrélation entre le
développement d'anticorps et la réponse clinique ou des événements indésirables n'a été observée.
Anomalies des paramètres biologiques
Au cours de la surveillance biologique de routine dans l'ensemble de la population exposée à
RoActemra, une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1000 × 106/L est survenue chez
15,4% des patients traités par RoActemra par voie sous-cutanée. Une élévation des ALAT ou ASAT
3 x LSN est survenue respectivement chez 9,6% et 3,8% des patients traités par RoActemra par voie
sous-cutanée. Aucun patient traité par RoActemra par voie sous-cutanée n'a présenté une diminution
du nombre de plaquettes 50 000/L.
Paramètres lipidiques
Dans l'étude conduite par voie sous-cutanée, respectivement, 14,3% et 12,8% des patients ont présenté
une élévation de la valeur de LDL-cholestérol 130 mg/dL et de cholestérol total 200 mg/dL, quel
que soit le moment pendant le traitement à l'étude.
ACG
La sécurité de RoActemra administré par voie sous-cutanée a été étudiée au cours d'une étude de
phase III (WA28119) chez 251 patients atteints d'ACG. Pendant la phase contrôlée de 12 mois en
double aveugle versus placebo, la durée totale d'exposition dans la population totale traitée par
RoActemra a été de 138,5 patients-années. Le profil global de sécurité observé dans les groupes traités
par RoActemra était cohérent avec le profil de sécurité connu de RoActemra (voir Tableau 1).
Infections
Le taux d'infections/infections sévères était équilibré entre le groupe traité par RoActemra une fois par
semaine (200,2/9,7 évènements pour 100 patients-années) versus les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone (156,0/4,2 évènements pour 100
patients-années) et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone
(210,2/12,5 évènements pour 100 patients-années).
Réactions au site d'injection
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, 6% (6/100) des
patients ont présenté un effet indésirable au site d'injection. Aucune réaction au site d'injection n'a été
rapportée comme un évènement indésirable grave ou n'a nécessité un arrêt de traitement.
Immunogénicité
Dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, un patient (1,1%,
1/95) a développé des anticorps neutralisants anti-RoActemra, bien qu'aucun ne soit d'isotype IgE. Ce
patient n'a pas développé de réaction d'hypersensibilité ni de réaction au site d'injection.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une diminution du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 000 x 106/L a été observée chez
4% des patients recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée. Ceci n'a été observé
dans aucun des groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Plaquettes
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une diminution temporaire du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µL est survenue chez
un patient (1%, 1/100) recevant RoActemra une fois par semaine par voie sous-cutanée, sans être
associée à des saignements. Une diminution du nombre de plaquettes en-dessous de 100 000/µL n'a
été observée dans aucun des groupes traités par placebo en association avec un traitement dégressif de
prednisone.
Augmentation des transaminases hépatiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, une augmentation des ALAT 3 x LSN a été observée chez 3% des patients dans le groupe
traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre 2% des patients traités dans le
groupe placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone et aucun patient
traité dans le groupe placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone.
Une augmentation des ASAT > 3 x LSN a été observée chez 1% des patients traités dans le groupe
RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine, contre aucun patient des deux groupes traités
par placebo en association à un traitement dégressif de prednisone.
Paramètres lipidiques
Dans le cadre du suivi biologique systématique réalisé lors de la phase contrôlée de 12 mois de
l'étude, 34% des patients traités dans le groupe RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine
ont présenté des élévations prolongées du cholestérol total > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), dont 15% une
élévation prolongée du LDL 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
PR
La tolérance de RoActemra a été analysée au cours de 4 études contrôlées versus placebo (études II,
III, IV et V), d'une étude contrôlée versus MTX (étude I) et de leur phase d'extension (voir rubrique
5.1).
La phase contrôlée en double-aveugle a duré 6 mois dans quatre études (études I, III, IV, V) et jusqu'à
2 ans dans une étude (étude II). Au cours des études contrôlées en double-aveugle, 774 patients ont
reçu RoActemra à la posologie de 4 mg/kg en association avec le MTX, 1870 patients ont reçu
RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en association avec le MTX ou un autre DMARD et 288
patients ont reçu RoActemra à la posologie de 8 mg/kg en monothérapie.
La population exposée à long terme inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose de
RoActemra aussi bien dans la phase contrôlée en double-aveugle que dans la phase d'extension en
ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au
moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et
1222 pendant 3 ans.
Description de certains effets indésirables
Infections
Au cours des 6 mois des études contrôlées, le taux global d'infections rapportées avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 127 événements pour 100 patients-années, par rapport à 112
événements pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population
exposée à long terme, le taux d'infections global avec RoActemra a été de 108 événements pour 100
patients-années.
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux d'infections graves avec RoActemra
8 mg/kg plus DMARD a été de 5,3 événements pour 100 patients-années par rapport à 3,9 événements
pour 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l'étude en monothérapie, le taux
d'infections graves a été de 3,6 événements pour 100 patients-années dans le groupe RoActemra et de
1,5 événements pour 100 patients-années dans le groupe MTX.
Dans la population exposée à long terme, le taux global d'infections graves (bactériennes, virales et
fongiques) a été de 4,7 événements pour 100 patients-années. Les infections graves rapportées, dont
certaines d'issue fatale, ont été les suivantes : tuberculose active pouvant se présenter sous forme
pulmonaire ou extrapulmonaire, infections pulmonaires invasives, dont candidose, aspergillose,
coccidioïdomycose et pneumocystose (pneumocystis jirovecii), pneumonie, cellulite, zona, gastro-
entérite, diverticulite, septicémie et arthrite bactérienne. Des cas d'infections opportunistes ont été
rapportés.
Pneumopathie interstitielle
Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer une infection. Des cas de
pneumopathies interstitielles (notamment pneumopathie inflammatoire et fibrose pulmonaire), dont
certains d'évolution fatale, ont été rapportés depuis la commercialisation.
Perforation gastro-intestinale
Pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées, le taux global de perforation gastro-intestinale a été
de 0,26 événements pour 100 patients-années sous tocilizumab. Dans la population exposée à long
terme, le taux global de perforation gastrointestinale a été de 0,28 événements pour 100 patients-
année. Les cas de perforation gastro-intestinale sous RoActemra ont été principalement rapportés
comme complications de diverticulite, notamment péritonite purulente généralisée, perforation gastro-
intestinale basse, fistule et abcès.
Réactions liées à la perfusion
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des événements indésirables associés à la
perfusion (événements survenus pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été rapportés
chez 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD et 5,1% des patients dans le
principalement des épisodes d'hypertension ; les événements rapportés au cours des 24 heures suivant
la fin d'une perfusion ont été des céphalées et des réactions cutanées (rash, urticaire). Ces événements
n'ont pas entraîné de modifications du traitement.
Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez un total de 8 patients sur 4 009, soit 0,2%) a été
plus élevé avec la posologie de 4 mg/kg qu'avec celle de 8 mg/kg. Des réactions d'hypersensibilité
cliniquement significatives associées à RoActemra et nécessitant l'interruption du traitement ont été
rapportées chez un total de 56 patients sur 4 009 (soit 1,4%) traités par RoActemra au cours des études
cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont été généralement observées entre la deuxième et la
cinquième perfusion de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une réaction anaphylactique d'évolution
fatale a été rapportée lors d'un traitement par RoActemra par voie intraveineuse, après sa mise sur le
marché (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
La présence d'anticorps anti-RoActemra a été recherchée chez un total de 2 876 patients au cours des
études cliniques contrôlées à 6 mois. Quarante-six patients (1,6%) ont développé des anticorps anti-
RoActemra, parmi lesquels 6 ont présenté une réaction d'hypersensibilité médicalement significative
ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement chez 5 d'entre eux. Trente patients (1,1%) ont développé
des anticorps neutralisants.
Anomalies hématologiques
Neutrophiles
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution du nombre de neutrophiles
inférieure à 1 000 x 106/L a été observée chez 3,4% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport à moins de 0,1 % des patients ayant reçu le placebo plus DMARD.
Approximativement la moitié des patients ayant présenté un nombre de neutrophiles < 1 000 x 106/L
ont développé cet effet indésirable dans les 8 semaines ayant suivi le début du traitement. Des
diminutions inférieures à 500 x 106/L ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant RoActemra
8 mg/kg plus DMARD. Des infections ont été rapportées chez des patients présentant une neutropénie.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de neutrophiles sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Plaquettes
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, une diminution de la numération plaquettaire
inférieure à 100 000 /µL a été mise en évidence chez 1,7% des patients recevant RoActemra 8 mg/kg
plus DMARD par rapport à moins de 1 % des patients sous placebo plus DMARD. Ces diminutions
sont survenues sans événements hémorragiques associés.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de diminution du nombre de plaquettes sont restés similaires à ce qui a été observé pendant
les 6 mois des études cliniques contrôlées.
De très rares cas de pancytopénie ont été observés depuis la commercialisation.
Augmentation des transaminases hépatiques
Au cours des 6 mois des études cliniques contrôlées, des augmentations transitoires des ALAT et
ASAT > 3 x LSN ont été observées chez 2,1% des patients traités par RoActemra 8 mg/kg par rapport
à 4,9% des patients sous MTX et chez 6,5% des patients ayant reçu RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD, par rapport à 1,5% des patients sous placebo plus DMARD.
L'adjonction de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, MTX) au tocilizumab en
monothérapie a majoré la fréquence de ces augmentations. Des élévations des ALAT et ASAT
> 5 x LSN ont été constatées chez 0,7% des patients recevant RoActemra en monothérapie et chez
1,4 % des patients traités par tocilizumab plus DMARD. La majorité de ces patients ont interrompu
réalisés en routine ont objectivé une incidence de 6,2% de bilirubine non conjuguée, au-delà de la
limite supérieure de la normale, chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg plus DMARD. 5,8%
des patients ont présenté une augmentation de la bilirubine non conjuguée > 1 à 2 x LSN et 0,4% des
patients une augmentation > 2 x LSN.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des ALAT/ASAT sont restés similaires à ce qui a été observé pendant les 6
mois des études cliniques contrôlées.
Paramètres lipidiques
Au cours de la phase contrôlée de 6 mois des études cliniques, des élévations des paramètres
lipidiques, tels que cholestérol total, triglycérides, LDL-cholestérol et/ou HDL-cholestérol, ont été
rapportées fréquemment. Lors d'analyses de laboratoire réalisées en routine, environ 24% des patients
recevant RoActemra dans les études cliniques ont présenté des élévations prolongées du cholestérol
total 6,2 mmol/L, et 15% ont présenté une élévation prolongée du LDL-cholestérol 4,1 mmol/L.
Les augmentations des paramètres lipidiques ont répondu à un traitement par hypolipémiant.
Pendant la phase contrôlée en double-aveugle et la période d'exposition à long terme, le mode et
l'incidence de l'élévation des paramètres lipidiques sont restés similaires à ce qui a été observé
pendant les 6 mois des études cliniques contrôlées.
Affections malignes
Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l'incidence potentielle des affections malignes
après une exposition au tocilizumab. Des évaluations de tolérance à long terme sont en cours.
Réactions cutanées
De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés depuis la commercialisation.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les données disponibles sur le surdosage de RoActemra sont limitées. Un cas de surdosage accidentel
a été rapporté, au cours duquel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de
40 mg/kg par voie intraveineuse. Aucune réaction indésirable n'a été observée.
Aucune réaction indésirable grave n'a été observée chez des volontaires sains ayant reçu des doses
uniques allant jusqu'à 28 mg/kg, bien qu'une neutropénie limitant la dose ait été observée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs d'interleukine ; Code ATC :
L04AC07.
Mécanisme d'action
RoActemra se lie de manière spécifique aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (sIL-6R et
mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la transmission du signal médié par les
récepteurs sIL-6R et mIL-6R. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par un
grand nombre de types cellulaires notamment les lymphocytes T et B, les monocytes et les
fibroblastes. L'IL-6 participe à différents processus physiologiques, tels que l'activation des
protéines hépatiques de la phase aiguë de l'inflammation et la stimulation de l'hématopoïèse. Le rôle
de l'IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse d'un certain nombre de maladies, notamment les
affections inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasies.
Effets pharmacodynamiques
Au cours des études cliniques sur RoActemra dans la PR, une diminution rapide de la CRP, de la
vitesse de sédimentation, de la concentration sérique de la protéine amyloïde A et du fibrinogène a été
observée. En relation avec ses effets sur les marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation, le
traitement par RoActemra a été associé à une diminution du nombre de plaquettes en restant dans les
valeurs normales. Les augmentations des concentrations en hémoglobine observées s'expliquent par le
fait que tocilizumab diminue les effets induits par l'IL-6 sur la production d'hepcidine, et augmente
ainsi la disponibilité du fer. Chez les patients traités parRoActemra, la normalisation du taux de CRP a
été constatée dès la 2ème semaine et maintenue tout au long du traitement.
Au cours de l'étude clinique WA28119 dans l'ACG, des diminutions rapides et similaires de la CRP et
de la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées parallèlement à de légères augmentations de la
concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine. Chez les sujets sains ayant reçu du RoActemra
à des posologies comprises entre 2 et 28 mg/kg par voie intraveineuse et entre 81 et 162 mg par voie
sous-cutanée, le nombre absolu de neutrophiles a diminué jusqu'à leur plus bas niveau entre 2 et 5
jours suivant l'administration. Par la suite, ce nombre est revenu à une valeur normale de manière
dose-dépendante. Les patients atteints de PR et d'ACG ont montré une diminution comparable (aux
volontaires sains) du nombre absolu de neutrophiles après l'administration de RoActemra (voir
rubrique 4.8).
Voie sous-cutanée
PR
Efficacité clinique
L'efficacité de RoActemra administré par voie sous-cutanée sur l'amélioration des signes et des
symptômes de la PR et sur la réponse radiographique a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, contrôlées, randomisées, en double aveugle. L'étude I (SC-I) a inclus des patients
âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins quatre articulations douloureuses et quatre articulations gonflées à
l'inclusion. Tous les patients recevaient un ou plusieurs traitements de fond conventionnels
(DMARDs) non biologiques. L'étude II (SC-II) a inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant
une PR active, modérée à sévère, diagnostiquée selon les critères de réponse ACR, et qui présentaient
au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Le passage de 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines à 162 mg par voie sous-
cutanée une fois par semaine modifiera l'exposition au traitement. L'importance de l'exposition varie
selon le poids corporel du patient (augmentée chez les patients plus légers et diminuée chez les
patients plus lourds), mais l'évolution clinique est cohérente avec celle observée chez les patients
traités par voie intraveineuse.
Réponse clinique
L'étude SC-I a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant présenté une réponse
clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ; 20% des patients inclus
présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. Dans l'étude SC-I, 1262 patients ont été
randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir RoActemra 162 mg une fois par semaine par voie
sous-cutanée ou RoActemra 8 mg/kg toutes les quatre semaines par voie intraveineuse en association
avec un ou plusieurs traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs). Le critère de
jugement principal de l'étude était la différence de proportion de patients ayant atteint une réponse
ACR20 à la semaine 24. Les résultats de l'étude SC-I sont présentés dans le Tableau 2.
SC-Ia
TCZ SC 162 mg
TCZ IV 8 mg/kg
1 fois / semaine
1 fois / 4 semaines
+ DMARD
+ DMARD
N = 558
N = 537
ACR20 à la semaine 24
69,4 %
73,4%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 à la semaine 24
47,0 %
48,6%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-1,8 (-7,5, 4,0)
ACR70 à la semaine 24
24,0 %
27,9%
Différence pondérée (IC à 95 %)
-3,8 (-9,0, 1,3)
TCZ = tocilizumab
a = population per protocole
Dans l'étude SC-I, à l'inclusion les patients avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen
de 6,6 et 6,7 respectivement dans les groupes sous-cutané et intraveineux. A la semaine 24, une
diminution significative du score DAS28 par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 3,5 a été
observée dans les deux groupes de traitement et une proportion comparable de patients a atteint une
rémission clinique DAS28 (DAS28 < 2,6) dans les groupes sous-cutané (38,4 %) et intraveineux
(36,9 %).
Réponse radiographique
La réponse radiographique au RoActemra administré par voie sous-cutanée a été évaluée au cours
d'une étude multicentrique, contrôlée, en double aveugle, chez des patients présentant une PR active
(étude SC-II). L'étude SC-II a évalué des patients avec une PR active, modérée à sévère, ayant
présenté une réponse clinique inadéquate à leur traitement, comprenant un ou plusieurs DMARDs ;
20% des patients inclus présentaient une réponse inadéquate à au moins un anti-TNF. L'étude SC-II a
inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant une PR active, diagnostiquée selon les critères
ACR, et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à
l'inclusion. Dans l'étude SC-II, 656 patients ont été randomisés selon un rapport de 2/1 pour recevoir le
RoActemra SC 162 mg toutes les deux semaines ou le placebo, en association avec un ou plusieurs
traitements de fond conventionnels non biologiques (DMARDs).
Dans l'étude SC-II, l'inhibition de la progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée
par radiographie et exprimée par la variation par rapport à l'inclusion du score total moyen de Sharp
modifié par van der Heijde (mTSS). L'inhibition de la progression des dommages structuraux a été
mise en évidence à la semaine 24 par un taux de progression radiographique significativement
moindre chez les patients traités par RoActemra sous-cutané versus placebo (mTSS moyen de 0,62
versus 1,23, p = 0,0149 (van Elteren). Ces résultats sont cohérents avec ceux observés chez les patients
traités par tocilizumab intraveineux.
Dans l'étude SC-II, à la semaine 24, les taux de réponses ACR20, ACR50 et ACR70 étaient
respectivement de 60,9 %, 39,8 % et 19,7 % chez les patients traités par RoActemra sous-cutané toutes
les deux semaines versus 31,5 %, 12,3 % et 5,0 % chez les patients sous placebo. Les patients avaient
un score DAS28 moyen à l'inclusion de 6,7 dans le groupe sous-cutané et de 6,6 dans le groupe
placebo. Une diminution significative du score DAS28 a été observée à la semaine 24 par rapport à
l'inclusion, soit de 3,1 dans le groupe sous-cutané et de 1,7 dans le groupe placebo. La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à la semaine 24 était de 32,0 % dans le
groupe sous-cutané et de 4,0 % dans le groupe placebo.
Dans l'étude SC-I, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
de 0,6 dans les deux groupes, sous-cutané et intraveineux. La proportion de patients présentant une
amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation 0,3 unité par rapport à
l'inclusion) était également similaire dans les groupes sous-cutané (65,2 %) et intraveineux (67,4 %),
avec une différence pondérée dans les proportions de -2,3 % (IC à 95 % -8,1, 3,4). Concernant le SF-
36 (questionnaire sur la qualité de vie), la variation moyenne du score de la composante mentale à la
semaine 24 par rapport à l'inclusion était de 6,22 dans le groupe sous-cutané et de 6,54 dans le groupe
intraveineux et la variation moyenne du score de la composante physique était également similaire,
avec une valeur de 9,49 dans le groupe sous-cutané et de 9,65 dans le groupe intraveineux.
Dans l'étude SC-II, la diminution moyenne du HAQ-DI à la semaine 24 par rapport à l'inclusion était
significativement plus importante chez les patients traités par tocilizumab sous-cutané toutes les deux
semaines (0,4) par rapport à celle observée sous placebo (0,3). La proportion de patients présentant
une amélioration cliniquement pertinente du HAQ-DI à la semaine 24 (variation 0,3 unité par
rapport à l'inclusion) était plus élevée avec le tocilizumab sous-cutané toutes les deux semaines (58 %)
versus placebo (46,8 %). La variation moyenne des composantes mentale et physique du SF-36 était
significativement plus importante dans le groupe tocilizumab sous-cutané (6,5 et 5,3) versus placebo
(3,8 et 2,9).
Voie sous-cutanée
AJIs
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines (WA28118), a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d'AJIs, âgés de 1 à 17 ans,
afin de déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d'obtenir des
profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient RoActemra à une dose adaptée à leur poids, à savoir 162 mg toutes
les semaines chez les patients pesant 30 kg (n = 26) et 162 mg de RoActemra tous les 10 jours (n =
8) ou toutes les 2 semaines (n = 17) chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 25) pendant 52
semaines. Parmi ces 51 patients, 26 (51%) étaient naïfs de RoActemra et 25 (49%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l'entrée dans l'étude.
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait
tous les paramètres exploratoires d'efficacité incluant le score d'activité de la maladie JADAS-71
(Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les patients naïfs de tocilizumab et maintenait tous les
paramètres exploratoires d'efficacité pour les patients qui étaient passés de la voie intraveineuse à la
voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quel que soit le groupe de poids (< 30 kg et 30
kg).
Voie sous-cutanée
AJIp
Efficacité clinique
Une étude de pharmacocinétique-pharmacodynamie et de tolérance, multicentrique, en ouvert, de 52
semaines, a été conduite chez des patients pédiatriques atteints d'AJIp, âgés de 1 à 17 ans, afin de
déterminer la dose appropriée de RoActemra par voie sous-cutanée permettant d'obtenir des profils
pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et de tolérance comparables à ceux de la voie
intraveineuse.
Les patients éligibles recevaient du tocilizumab à une dose adaptée selon leur poids, à savoir 162 mg
de RoActemra toutes les 2 semaines chez les patients pesant 30 kg (n = 25) et 162 mg de
RoActemra toutes les 3 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg (n = 27), pendant 52
semaines. Parmi ces 52 patients, 37 (71%) étaient naïfs de RoActemra et 15 (29%) recevaient
RoActemra par voie intraveineuse et passaient à la voie sous-cutanée à l'entrée dans l'étude.
chez les patients pesant moins de 30 kg et de 162 mg toutes les 2 semaines chez les patients pesant
30 kg ont montré, respectivement, une exposition pharmacocinétique et des réponses
pharmacodynamiques permettant de soutenir des résultats d'efficacité et de tolérance similaires à ceux
obtenus avec les schémas d'administration de RoActemra par voie intraveineuse approuvés pour
l'AJIp.
Les résultats exploratoires d'efficacité ont montré que RoActemra par voie sous-cutanée améliorait le
score médian d'activité de la maladie JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) pour les
patients naïfs de RoActemra et maintenait le score médian JADAS-71 pour les patients qui étaient
passés de la voie intraveineuse à la voie sous-cutanée pendant toute la durée de l'étude quelque soit le
groupe de poids (< 30 kg et 30 kg).
Voie sous-cutanée
ACG
Efficacité clinique
L'étude WA28119 est une étude de supériorité de phase III, randomisée, multicentrique, contrôlée en
double aveugle versus placebo, qui a évalué l'efficacité et la sécurité de RoActemra chez les patients
atteints d'ACG.
Deux cent cinquante et un (251) patients atteints d'ACG nouvellement diagnostiquée ou en rechute ont
été inclus et randomisés dans l'un des 4 bras de traitements. L'étude a consisté en une période de 52
semaines en double aveugle (Partie 1) suivie d'une phase d'extension en ouvert de 104 semaines
(Partie 2). L'objectif de la partie 2 était de décrire la sécurité à long terme et le maintien de l'efficacité
après 52 semaines de traitement par RoActemra, d'explorer le taux de rechute et la nécessité d'un
recours à un traitement par RoActemra au-delà de 52 semaines, ainsi que d'évaluer l'effet potentiel
d'épargne cortisonique à long terme de RoActemra.
Deux posologies de RoActemra par voie sous-cutanée (162 mg une fois par semaine et 162 mg toutes
les deux semaines) ont été comparées à deux groupes placebo différents, selon une randomisation
2:1:1:1.
Tous les patients ont reçu un traitement de fond par corticoïde (prednisone). Chacun des groupes
traités par RoActemra et l'un des groupes traités par placebo suivent un traitement dégressif
prédéterminé de 26 semaines de prednisone, tandis que le second groupe traité par placebo suit un
traitement dégressif prédéterminé de 52 semaines de prednisone, conçu pour être plus conforme avec
la pratique standard.
La durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection et avant l'initiation de RoActemra (ou
placebo) était similaire dans les 4 groupes de traitement (voir Tableau 3).
Tableau 3. Durée de la corticothérapie pendant la phase de sélection dans l'étude WA28119
Placebo +
Placebo +
RoActemra 162mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine + toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de
traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Durée (jours)
Moyenne (SD)
35,7 (11,5)
36,3 (12,5)
35,6 (13,2)
37,4 (14,4)
Médiane
42,0
41,0
41,0
42,0
Min Max
6 - 63
12 82
1 - 87
9 - 87
rémission prolongée en l'absence de corticoïde à la semaine 52, dans le groupe traité par RoActemra
en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, par rapport au groupe traité par
placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone, a été atteint (voir
Tableau 4).
Le principal critère secondaire, également basé sur la proportion de patients atteignant une rémisssion
prolongée à la semaine 52, comparant le groupe traité par RoActemra en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone au groupe traité par placebo en association à un traitement
dégressif de 52 semaines de prednisone, a également été atteint (voir Tableau 4).
Un effet supérieur du traitement, statistiquement significatif, a été observé en faveur de RoActemra
par rapport au placebo en atteignant une rémission prolongée en l'absence de corticoïde à 52 semaines
dans le groupe traité par RoActemra en association à un traitement dégressif de 26 semaines de
prednisone, par rapport aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26
semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines de
prednisone.
Le pourcentage de patients ayant atteint une rémission prolongée à la semaine 52 est présenté dans le
Tableau 4.
Critères secondaires
L'évaluation du délai avant la première poussée d'ACG a montré une réduction significative du risque
de poussée dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée une fois par semaine par rapport
aux groupes traités par placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines ou de 52
semaines de prednisone, et dans le groupe traité par RoActemra par voie sous-cutanée toutes les deux
semaines par rapport au groupe traité par placebo plus 26 semaines de prednisone (pour une
comparaison à un seuil de significativité de 0,01). L'administration de RoActemra par voie sous-
cutanée une fois par semaine a également montré une réduction cliniquement significative du risque de
poussée par rapport au placebo plus 26 semaines de prednisone, à la fois chez les patients qui sont
entrés dans l'essai avec une ACG en rechute et chez ceux qui étaient nouvellement diagnostiqués (voir
Tableau 4).
Dose cumulée de corticoïdes
La dose cumulée de prednisone à la semaine 52 a été significativement plus basse dans les deux
groupes traités par RoActemra par rapport aux deux groupes traités par placebo (Tableau 4). Dans une
analyse séparée des patients ayant reçu de la prednisone de secours pour traiter une poussée d'ACG
pendant les 52 premières semaines, la dose cumulée de prednisone était très variable. Les doses
médianes pour les patients en échappement thérapeutique étaient respectivement de 3129,75 mg et
3847 mg dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines. Ces
deux doses sont nettement plus basses que celles mesurées dans les groupes traités par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines et de 52 semaines de prednisone, qui sont
respectivement de 4023,5 mg et 5389,5 mg.
Placebo +
Placebo +
RoActemra 162 mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine +
toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Critère de jugement principal
Rémission prolongée**** (groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Différence non corrigée en proportions
N/A
N/A
42%*
39.06%*
(IC à 99,5%)
(18,00 66,00)
(12,46 65,66)
Principal critère secondaire
Rémission prolongée (groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
Répondeurs à la semaine 52, n (%)
7 (14%)
9 (17,6%)
56 (56%)
26 (53,1%)
Différence non corrigée en proportions
N/A
N/A
38,35%*
35,41%**
(IC à 99,5%)
(17,89 58,81)
(10,41 60,41)
Autres critères secondaires
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,23*
0,28**
(groupes Tocilizumab vs Placebo+26)
(0,11 0,46)
(0,12 0,66)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,39**
0,48
(groupes Tocilizumab vs Placebo+52)
(0,18 0,82)
(0,20 - 1,16)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
N/A
N/A
0,23***
0,42
(Patients en rechute ; groupes Tocilizumab vs
(0,09 0,61)
Placebo+26) HR (IC à 99%)
(0,14 1,28)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
0,36
0,67
(Patients en rechute; groupes Tocilizumab vs Placebo+52) N/A
N/A
(0,13 1,00)
(0,21 2,10)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹
0,25***
0,20***
(Patients nouvellement diagnostiqués ; groupes
N/A
N/A
(0,09 0,70)
(0,05 0,76)
Tocilizumab vs Placebo + 26)
HR (IC à 99%)
Délai avant la première poussée d'ACG¹ (Patients
N/A
N/A
0,44
0,35
nouvellement diagnostiqués ; groupes Tocilizumab vs
(0,14 1,32)
(0,09 1,42)
Placebo + 52) HR (IC à 99%)
Dose cumulée de corticoïdes (mg)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab 3296,00
N/A
1862,00*
1862,00*
vs Placebo + 262)
Médiane à la semaine 52 (groupes Tocilizumab
N/A
3817,50
1862,00*
1862,00*
vs Placebo + 522)
Placebo +
RoActemra 162 mg SC RoActemra 162 mg SC
traitement
traitement
une fois par semaine +
toutes les 2 semaines +
dégressif de dégressif de traitement dégressif de traitement dégressif de
26 semaines de
52 semaines de
26 semaines de
26 semaines de
prednisone
prednisone
prednisone
prednisone
N=50
N=51
N=100
N=49
Critères exploratoires
Taux annuel de rechute, Semaine 52§
1,74
1,30
0,41
0,67
Moyenne (SD)
(2,18)
(1,84)
(0,78)
(1,10)
* p<0.0001
** p<0.005 (seuil de significativité pour les tests de supériorité principaux et secondaires principaux)
***Valeur descriptive de p <0.005
**** Poussée: réapparition des signes ou des symptômes de l'ACG et/ou VS 30 mm/h - Augmentation de la dose de
prednisone requise
Rémission : absence de poussée et normalisation de la CRP
Rémission prolongée: rémission de la semaine 12 à la semaine 52 - Les patients doivent respecter la réduction progressive
des doses de prednisone prévue par le protocole
¹ analyse du délai (en jours) entre la rémission clinique et la première poussée de la maladie
2 les valeurs de p sont déterminées en utilisant une analyse Van Elteren pour les données non paramétriques
§ les analyses statistiques n'ont pas été réalisées
N/A= Non applicable
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalle de Confiance
Résultats relatifs à la qualité de vie
Dans l'étude WA28119, les résultats du SF-36 ont été séparés en scores de composantes physique et
mentale (respectivement SCP et SCM). La variation moyenne du SCP à la semaine 52 par rapport à la
valeur d'inclusion a été plus importante (plus d'amélioration) dans les groupes traités par RoActemra
une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement 4,10 et 2,76] par rapport aux deux
groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines : -0,28 ; placebo plus 52 semaines : -1,49], bien
que seule la comparaison entre RoActemra une fois par semaine en association à un traitement
dégressif de 26 semaines de prednisone et placebo en association à un traitement dégressif de 52
semaines de prednisone (5,59 ; IC à 99% : 8,6 10,32) ait montré une différence statistiquement
significative (p=0,0024). Pour le SCM, la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à la valeur
d'inclusion a été plus importante dans les groupes traités par RoActemra une fois par semaine et toutes
les deux semaines [respectivement 7,28 et 6,12] par rapport au groupe traité par placebo en association
à un traitement dégressif de 52 semaines de prednisone [2,84] (bien que les différences ne soient pas
statistiquement significatives [p=0,0252 pour RoActemra une fois par semaine, p=0,1468 pour
RoActemra toutes les deux semaines]) et similaire par rapport au groupe traité par placebo en
association à un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone [6,67].
L'Evaluation Globale de l'activité de la maladie par le Patient a été évaluée sur une Echelle Visuelle
Analogique (EVA) de 0 à 100 mm. La variation moyenne sur l'EVA à la semaine 52 par rapport à la
valeur d'inclusion a été moins importante (montrant une meilleure amélioration) dans les groupes
traités par RoActemra une fois par semaine et toutes les deux semaines [respectivement -19,0 et -25,3]
par rapport aux deux groupes traités par placebo [placebo plus 26 semaines -3,4 et placebo plus 52
semaines -7,2], bien que seul le groupe traité par RoActemra toutes les deux semaines en association à
un traitement dégressif de 26 semaines de prednisone ait montré une différence statistiquement
significative par rapport au placebo [placebo en association à un traitement dégressif de 26 semaines
p=0,0059 et placebo en association à un traitement dégressif de 52 semaines p=0,0081].
Les variations des scores de FACIT-Fatigue à la semaine 52 par rapport aux valeurs d'inclusion ont
été calculées pour tous les groupes. Les variations moyennes [SD] des scores ont été les suivantes :
RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 5,61 [10,115], RoActemra toutes les deux semaines
plus 26 semaines 1,81 [8,836], placebo plus 26 semaines 0,26 [10,702] et placebo plus 52 semaines -
1,63 [6,753].
suivantes : RoActemra une fois par semaine plus 26 semaines 0,10 [0,198], RoActemra toutes les deux
semaines plus 26 semaines 0,05 [0,215], placebo plus 26 semaines 0,07 [0,293] et placebo plus 52
semaines -0,02 [0,159].
Les scores les plus élevés de FACIT-Fatigue et EQ5D indiquent une amélioration.
Voie intraveineuse
PR
Efficacité clinique
L'efficacité du tocilizumab sur le soulagement des signes et des symptômes de la PR a été évaluée au
cours de cinq études multicentriques randomisées en double aveugle. Les études I à V ont inclus des
patients âgés d'au moins 18 ans présentant une PR active diagnostiquée selon les critères du Collège
américain de rhumatologie (American College of Rheumatology, ACR), et qui présentaient au moins
huit articulations douloureuses et six articulations gonflées à l'inclusion.
Dans l'étude I, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en
monothérapie. Au cours des études II, III et V, RoActemra a été administré par voie intraveineuse
toutes les quatre semaines en association avec le MTX et comparé à l'association d'un placebo et du
MTX. Dans l'étude IV, RoActemra a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en
association avec un autre DMARD et comparé à un placebo associé à un autre DMARD. Le critère de
jugement principal de chacune des cinq études a été la proportion de patients atteignant une réponse
ACR 20 à la semaine 24.
L'étude I a évalué 673 patients n'ayant pas été traités par MTX au cours des six mois précédant la
randomisation, et n'ayant pas interrompu un précédent traitement par MTX à la suite d'effets toxiques
cliniquement importants ou d'une absence de réponse. La majorité des patients (67 %) étaient naïfs de
MTX. RoActemra a été administré toutes les quatre semaines en monothérapie à la posologie de
8 mg/kg. Le groupe de comparaison a reçu le MTX toutes les semaines (augmentation posologique de
7,5 mg à une dose maximale de 20 mg une fois par semaine au cours d'une période de huit semaines).
L'étude II, d'une durée de deux ans, comportant des analyses programmées aux semaines 24,52, et
104, a évalué 1 196 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les posologies
de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en
aveugle pendant 52 semaines en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois
par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir en ouvert la posologie de
8 mg/kg de RoActemra. Parmi les patients qui ont terminé l'étude et qui étaient randomisés dans le
bras placebo + MTX, 86% d'entre eux ont reçu en ouvert 8mg/kg de RoActemra au cours de la 2ème
année. Le critère de jugement principal à la semaine 24 a été la proportion de patients ayant atteint une
réponse ACR 20. À la semaine 52 et à la semaine 104, les critères de jugement principaux ont été la
prévention des lésions articulaires et l'amélioration des capacités fonctionnelles.
L'étude III a évalué 623 patients ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. Les
posologies de 4 ou 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo ont été administrés toutes les quatre
semaines, en association avec une dose stable de MTX (10 mg à 25 mg une fois par semaine).
L'étude IV a évalué 1 220 patients ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs DMARDs.
Une posologie de 8 mg/kg de RoActemra ou un placebo a été administré toutes les quatre semaines en
association avec une dose stable de DMARD.
L'étude V a évalué 499 patients qui avaient présenté une réponse clinique inadéquate ou qui étaient
intolérants à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Le traitement par
anti-TNF a été interrompu avant la randomisation. Les posologies de 4 ou 8 mg/kg de tocilizumab ou
un placebo ont été administrés toutes les quatre semaines en association avec une dose stable de MTX
(10 mg à 25 mg une fois par semaine).
Dans toutes les études, les patients traités par RoActemra à la posologie de 8 mg/kg ont présenté des
taux de réponse ACR 20, 50 et 70 statistiquement significativement supérieurs à ceux rapportés avec
le groupe contrôle à 6 mois (Tableau 5). Dans l'étude I, la supériorité du RoActemra 8 mg/kg a été
démontrée par rapport au MTX utilisé comme comparateur actif.
L'effet thérapeutique a été similaire chez les patients indépendamment du facteur rhumatoïde, de
l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements précédents ou de l'état de la maladie. Le délai
d'apparition de la réponse a été rapide (dès la 2ème semaine) et l'amplitude de la réponse a continué à
augmenter au cours du traitement. Des réponses durables et continues ont été observées pendant plus
de 3 ans dans les études d'extension en ouvert en cours I- V.
Chez les patients traités par RoActemra 8 mg/kg, des améliorations significatives ont été constatées
pour toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, notamment : nombre d'articulations
douloureuses et gonflées ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; scores de handicap
fonctionnel ; évaluation de la douleur et CRP, par rapport aux patients recevant le placebo plus MTX
ou d'autre DMARD dans toutes les études.
Les patients des études I à V avaient un score d'activité de la maladie (DAS28) moyen compris entre
6,5 et 6,8 à l'inclusion. Des diminutions significatives moyennes du score DAS28 par rapport à la
valeur à l'inclusion, comprises entre - 3,1 et - 3,4, ont été observées chez les patients traités par
tocilizumab, comparés au groupe contrôle (diminutions comprises entre - 1,3 et -2,1). La proportion de
patients ayant atteint une rémission DAS28 (DAS28 < 2,6) à 24 semaines a été significativement
supérieure chez les patients recevant le tocilizumab (28 à 34 %) par rapport aux patients du groupe
contrôle (1 à 12%). Dans l'étude II, 65% des patients ont atteint une rémission DAS28 < 2,6 à 104
semaines, contre 48% à 52 semaines, et 33% à 24 semaines.
Dans une analyse poolée des études II, III et IV, les proportions de patients ayant atteint une réponse
ACR 20, 50 ou 70 ont été significativement supérieures (respectivement 59 % contre 50 %, 37 %
contre 27 %, et 18 % contre 11 %) dans le groupe du RoActemra 8 mg/kg plus DMARD par rapport
au groupe traité par le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,03). De même, la proportion de
patients ayant atteint une rémission selon le score DAS28 (DAS28 < 2,6) a été significativement
supérieure (respectivement 31 % contre 16 %) chez les patients recevant le RoActemra 8 mg/kg plus
DMARD par rapport aux patients recevant le tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p < 0,0001).
Tableau 5. Réponses ACR lors des études contrôlées versus placebo / MTX / DMARD (% de patients)
Étude I
Étude II
Étude III
Étude IV
Étude V
AMBITION
LITHE
OPTION
TOWARD
RADIATE
Sema
TCZ
MTX
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
TCZ
PBO+
ine
8 mg/kg
8 mg/kg +
MTX
8 mg/kg
MTX
8 mg/kg +
DMARD
8 mg/kg
MTX
MTX
+ MTX
DMARD
+ MTX
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
N =
286
284
398
393
205
204
803
413
170
158
ACR 20
24
70 %***
52 %
56 %***
27 %
59 %***
26 %
61 %***
24 %
50 %***
10 %
52
56 %***
25 %
ACR 50
24
44 %**
33 %
32 %***
10 %
44 %***
11 %
38 %***
9 %
29 %***
4 %
52
36 %***
10 %
ACR 70
24
28 %**
15 %
13 %***
2 %
22 %***
2 %
21 %***
3 %
12 %**
1 %
52
20 %***
4 %
TCZ
- Tocilizumab
MTX
- Méthotrexate
PBO
-Placebo
DMARD
- traitement de fond
**
- p < 0,01, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
***
- p < 0,0001, TCZ vs PBO + MTX / DMARD
Après 2 ans de traitement avec tocilizumab + MTX, 14 % des patients ont atteint une réponse clinique
majeure (maintien d'une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).
Réponse radiographique
Dans l'étude II, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, la réduction de la
progression des dommages structuraux articulaires a été évaluée par radiographie et exprimée par le
changement du score total de Sharp modifié par Genant et ses composants, le score d'érosion et le
score de pincement articulaire. La réduction de la progression des dommages structuraux articulaires a
été mise en évidence par un taux de progression radiographique significativement moindre chez les
patients traités par RoActemra comparé au groupe contrôle (Tableau 6).
Durant la phase d'extension en ouvert de l'étude II, l'inhibition de la progression des dommages
structuraux articulaires chez les patients traités par tocilizumab + MTX a été maintenue durant la 2ème
année de traitement. La variation moyenne du score total de Sharp par Genant entre l'inclusion et la
semaine 104 a été significativement plus basse chez les patients randomisés dans le bras RoActemra
8 mg/kg + MTX (p< 0,0001) que chez les patients randomisés dans le bras placebo + MTX.
Tableau 6. Changements radiographiques moyens au cours des 52 semaines de l'étude II
PBO+ MTX
TCZ 8 mg/kg + MTX
(+TCZ à partir de la semaine
24)
N = 398
N = 393
Score total de Sharp modifié
1,13
0,29 *
par Genant
Score d'érosion
0,71
0,17 *
Score de pincement articulaire
0,42
0,12 **
PBO - Placebo
MTX - Méthotrexate
TCZ - Tocilizumab
*
- p 0,0001, TCZ vs PBO + MTX
**
- p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX
Après 1 an de traitement avec tocilizumab + MTX, 85% des patients (n=348) n'ont présenté aucune
progression des dommages structuraux articulaires, définie par une modification du score total de
Sharp de zéro ou moins, contre 67 % chez les patients sous placebo + MTX (n=290) (p0,001). Ces
résultats restent similaires après 2 ans de traitement (83% ; n=353). Quatre-vingt treize pour cent des
patients (93% ; n=271) n'ont présenté aucune progression entre les semaines 52 et 104.
Résultats relatifs à l'état de santé et à la qualité de vie
Les patients traités par RoActemra ont noté une amélioration de leurs capacités fonctionnelles dans les
questionnaires d'auto-évaluation (questionnaire d'évaluation de l'état de santé (HAQ-DI), SF-36 et
fatigue mesurée à l'aide des scores d'évaluation fonctionnelle du traitement de maladies chroniques
(FACIT-Fatigue)). Des améliorations statistiquement significatives du HAQ-DI ont été observées chez
les patients traités par RoActemra par rapport aux patients ayant reçu des DMARDs. Au cours de la
phase en ouvert de l'étude II, l'amélioration de la capacité fonctionnelle a été maintenue jusqu'à 2 ans.
A la semaine 52, la variation moyenne du HAQ-DI a été de -0,58 dans le bras RoActemra 8 mg/kg +
MTX, par rapport à -0,39 dans le bras placebo + MTX. La variation moyenne du HAQ-DI a été
maintenue jusqu'à la semaine 104 dans le bras RoActemra 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Concentration en hémoglobine
Des augmentations statistiquement significatives des concentrations en hémoglobine ont été observées
avec RoActemra par rapport aux DMARDs (p < 0,0001) à la semaine 24. Les concentrations
moyennes en hémoglobine ont augmenté dès la 2ème semaine, et sont restées dans la limite de la
normale jusqu'à la 24ème semaine.
L'étude VI (WA19924), étude de 24 semaines en double aveugle comparant le tocilizumab en
monothérapie à l'adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de PR intolérants au
MTX ou pour lesquels la poursuite du traitement par MTX était inappropriée (y compris ceux
présentant une réponse inadéquate au MTX). Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une
perfusion intraveineuse (IV) de tocilizumab (8mg/kg) toutes les 4 semaines et une injection sous-
cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines. Les patients du groupe adalimumab ont reçu une
injection SC d'adalimumab (40 mg) toutes les 2 semaines et une perfusion IV de placebo toutes les 4
semaines. Une efficacité supérieure statistiquement significative a été observée en faveur du
tocilizumab versus adalimumab sur le contrôle de l'activité de la maladie de l'inclusion à la semaine
24, d'une part sur le critère de jugement principal, la variation moyenne du score DAS28, et d'autre
part sur tous les critères secondaires (Tableau 7).
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour l'étude VI (WA19924)
ADA + Placebo (IV)
TCZ + Placebo (SC)
N = 162
N = 163
Valeur de p
(a)
Critère de jugement principal Variation moyenne à la Semaine 24 par rapport à l'inclusion
DAS28 (moyenne ajustée)
-1,8
-3,3
Différence sur les moyennes ajustées (IC à
-1,5 (-1,8, -1,1)
<0,0001
95%)
Critères secondaires Pourcentage de répondeurs à la Semaine 24 (b)
DAS28 < 2,6, n (%)
17 (10,5)
65 (39,9)
<0,0001
DAS28 3,2, n (%)
32 (19,8)
84 (51,5)
<0,0001
Réponse ACR20, n (%)
80 (49,4)
106 (65,0)
0,0038
Réponse ACR50, n (%)
45 (27,8)
77 (47,2)
0,0002
Réponse ACR70 , n (%)
29 (17,9)
53 (32,5)
0,0023
a La valeur de p est ajustée sur la région et l'ancienneté de la PR pour tous les critères et sur la valeur à l'inclusion pour toutes les variables
continues.
b En cas de données manquantes, patients considérés comme non-répondeurs. La procédure de Bonferroni-Holm est utilisée pour les tests
multiples
Le profil global des événements indésirables cliniques était similaire entre tocilizumab et adalimumab.
La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les
groupes de traitement (RoActemra 11,7% versus adalimumab 9,9%). Les types d'effets indésirables
dans le groupe tocilizumab étaient cohérents avec le profil de tolérance connu de RoActemra, et la
fréquence des effets indésirables rapportés était similaire à celle présentée dans le Tableau 1. Une
incidence plus élevée des infections et infestations a été rapportée dans le bras RoActemra (48%
versus 42%), mais sans différence sur l'incidence des infections graves (3,1%). Les deux traitements
ont induit le même type de modifications des paramètres biologiques (diminution du nombre de
neutrophiles et de plaquettes, augmentation du taux des ALAT et ASAT ainsi que des lipides).
Cependant, l'amplitude et la fréquence des modifications observées étaient plus importantes avec
RoActemra versus adalimumab. Quatre (2,5%) patients dans le groupe RoActemra et deux (1,2%)
patients dans le groupe adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade
CTC 3 ou 4. Onze (6,8%) patients dans le groupe RoActemra et cinq (3,1%) patients dans le groupe
adalimumab ont présenté une augmentation du taux d'ALAT de grade CTC 2 ou plus. L'augmentation
moyenne du taux de LDL par rapport à l'inclusion était respectivement de 0,64 mmol/L (25 mg/dL)
pour les patients du groupe RoActemra et de 0,19 mmol/L (7 mg/dL) pour les patients du groupe
adalimumab. La tolérance observée dans le groupe RoActemra était cohérente avec le profil de
tolérance connu de RoActemra et aucun nouvel effet indésirable, ni effet indésirable inattendu, n'a été
observé (voir Tableau 1).
La pharmacocinétique de RoActemra est caractérisée par une élimination non linéaire qui est une
combinaison de clairance linéaire et d'élimination de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de
l'élimination de RoActemra entraine une augmentation de l'exposition qui est plus que proportionnelle
à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra ne changent pas avec le temps. En raison
de l'effet de la clairance totale sur les concentrations sériques en RoActemra, la demi-vie de
RoActemra est aussi concentration-dépendante et varie selon le niveau de concentration sérique. Les
analyses pharmacocinétiques de population quelle que soit la population de patients testée jusqu'à
présent n'indique pas de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-
médicament.
PR
Voie intraveineuse
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par une perfusion d'une durée d'une heure de RoActemra aux posologies de 4 ou 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines pendant 24 semaines, ou par une injection sous-cutanée de 162 mg
de RoActemra soit une fois par semaine soit toutes les deux semaines pendant 24 semaines.
Les paramètres suivants (valeurs moyennes attendues ± SD) ont été estimés pour une dose de 8 mg/kg
de RoActemra administrée toutes les 4 semaines : à l'état d'équilibre l'AUC =
38000 ± 13000 h.µg/mL, la Cmin =15,9 ± 13,1 µg/mL et la Cmax = 182 ± 50,4 µg/mL. Les ratios
d'accumulation pour l'AUC et la Cmax ont été faibles, respectivement de 1,32 et 1,09. Le ratio
d'accumulation a été supérieur pour la Cmin (2,49), ce qui était attendu compte tenu de la contribution
de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L'état d'équilibre a été atteint après la
première administration pour la Cmax, et après 8 et 20 semaines respectivement pour l'AUC et la Cmin.
L'AUC, la Cmin et la Cmax de RoActemra ont augmenté avec l'augmentation de poids. Pour un poids
100 kg, la valeur moyenne attendue (± SD) à l'état d'équilibre de l'AUC, la Cmin et la Cmax de
RoActemra étaient respectivement de 50000 ± 16800 µg.h/mL, 24,4 ± 17,5 µg/mL et 226 ±
50,3 µg/mL ; ce qui est plus élevé que les valeurs moyennes observées dans la population de patients
(indépendamment du poids) présentées ci-dessus. La courbe de dose-réponse de RoActemra s'aplatit à
des posologies plus élevées, signifiant des gains d'efficacité plus faibles à chaque augmentation de la
concentration de RoActemra, de sorte que des augmentations significatives de l'efficacité clinique
n'aient pas été démontrées chez les patients traités avec RoActemra à une posologie supérieure à
800 mg. En conséquence, des doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées
(voir rubrique 4.2).
Distribution
Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution a été de 3,72 L, le volume
périphérique de distribution a été de 3,35 L, ce qui a conduit à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 7,07 L.
Elimination
Après l'administration intraveineuse, RoActemra est éliminé de la circulation de manière biphasique.
La clairance totale de RoActemra a été dépendante de la concentration, et égale à la somme des
clairances linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée à 9,5 mL/h dans
l'analyse pharmacocinétique de population. La clairance non linéaire, dépendante de la concentration,
joue un rôle majeur aux concentrations faibles de RoActemra. Lorsque la voie de la clairance non
linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de RoActemra, la clairance est principalement
déterminée par la clairance linéaire.
La demi-vie (t1/2) de RoActemra est dépendante de la concentration. A l'état d'équilibre, après une
dose de 8 mg/kg administrée toutes les 4 semaines, la t1/2 effective a diminué de 18 à 6 jours au fur et à
mesure que les concentrations diminuent entre deux perfusions.
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas changé avec le temps. Une augmentation
non proportionnelle à la dose de l'AUC et de la Cmin a été observée pour les posologies de 4 et 8 mg/kg
administrées toutes les 4 semaines. La Cmax a augmenté proportionnellement à la dose. À l'état
d'équilibre, l'AUC et la Cmin attendues ont été respectivement 3,2 fois et 30 fois supérieures avec
8 mg/kg par rapport à la posologie de 4 mg/kg.
Voie sous-cutanée
Les propriétés pharmacocinétiques de RoActemra ont été déterminées à l'aide d'une analyse
pharmacocinétique de population menée sur une base de données regroupant 3552 patients atteints de
PR traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine, 162 mg par voie sous-cutanée toutes
les deux semaines ou par 4 ou 8 mg/kg par voie intraveineuse toutes les quatre semaines pendant 24
semaines.
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra n'ont pas varié avec le temps. Avec la dose de
162 mg une fois par semaine, les valeurs moyennes attendues (± SD) de l'AUC1 semaine, de la Cmin et de
la Cmax de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de 7970 ± 3432 µg·h/mL,
43,0 ± 19,8 µg/mL et 49,8 ± 21,0 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la Cmin et la Cmax
étaient respectivement de 6,32, 6,30 et5,27. L'état d'équilibre a été atteint après la semaine 12 pour
l'AUC, la Cmin et la Cmax.
Avec la dose de 162 mg toutes les deux semaines, les valeurs moyennes attendues (± SD) de
l'AUC2 semaines, de la Cmin et de la Cmax de RoActemra à l'état d'équilibre étaient respectivement de
3430 ± 2660 µg·h/mL, 5,7 ± 6,8 µg/mL et 13,2 ± 8,8 µg/mL. Les ratios d'accumulation pour l'AUC, la
Cmin et la Cmax étaient respectivement de 2,67, 6,02 et 2,12. L'état d'équilibre a été atteint après la
semaine 12 pour l'AUC et la Cmin et après la semaine 10 pour la Cmax.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints de PR, le temps pour atteindre le pic de
concentration de RoActemra dans le sérum tmax était de 2,8 jours. La biodisponibilité pour la
formulation sous-cutanée était de 79%.
Elimination
A l'état d'équilibre, après l'administration sous-cutanée, la t 1/2 apparente dépendante de la
concentration atteint 12 jours avec la dose de 162 mg une fois par semaine et 5 jours avec la dose de
162 mg toutes les deux semaines chez les patients atteints de PR.
AJIs
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIs ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 140 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 2 semaines (patients pesant 30 kg), 12 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 2 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines
(patients pesant 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée tous les 10 jours ou toutes les 2 semaines
(patients pesant moins de 30 kg).
Il existe des données limitées sur les expositions suite à une administration par voie sous-cutanée de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIs âgés de moins de 2 ans et pesant moins de 10 kg.
Les patients atteints d'AJIs doivent avoir un poids minimum de 10 kg afin de recevoir RoActemra
(voir rubrique 4.2).
après administration sous-cutanée dans l'AJIs
Paramètres
162 mg toutes les semaines
162 mg toutes les 2 semaines
pharmacocinétiques
de RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
99,8 ± 46,2
134 ± 58,6
Cmin (µg/mL)
79,2 ± 35,6
65,9 ± 31,3
Cmoyenne (µg/mL)
91,3 ± 40,4
101 ± 43,2
Accumulation Cmax
3,66
1,88
Accumulation Cmin
4,39
3,21
Accumulation
4,28
2,27
Cmoyenne ou AUC *
* = 1 semaine ou 2 semaines pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
Après administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
les 2 schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les semaines et toutes les 2
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d'AJIs, la demi-vie d'absorption était
d'environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 95% chez des
patients atteints d'AJIs.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d'AJIs, le volume central de distribution était de 1,87 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,14 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,01 L.
Elimination
La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire
et non linéaire. La valeur de la clairance linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de
population et était de 5,7 mL/h chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
systémique. Après l'administration sous-cutanée, la t1/2 effective de RoActemra chez les patients
atteints d'AJIs peut atteindre 14 jours pour les 2 schémas posologiques de 162 mg toutes les semaines
et toutes les 2 semaines à l'état d'équilibre.
AJIp
Voie sous-cutanée
Les paramètres pharmacocinétiques de RoActemra chez les patients atteints d'AJIp ont été caractérisés
par une analyse pharmacocinétique de population incluant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie
intraveineuse toutes les 4 semaines (patients pesant 30 kg), 10 mg/kg par voie intraveineuse toutes
les 4 semaines (patients pesant moins de 30 kg), 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines
(patients pesant 30 kg), ou 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines (patients pesant
moins de 30 kg).
après administration sous-cutanée dans l'AJIp
Voie sous-cutanée
Paramètres pharmacocinétiques de
162 mg toutes les 2 semaines
162 mg toutes les 3 semaines
RoActemra
30 kg
moins de 30 kg
Cmax (µg/mL)
29,4 ± 13,5
75,5 ± 24,1
Cmin (µg/mL)
11,8 ± 7,08
18,4 ± 12,9
Cmoyenne (µg/mL)
21,7 ± 10,4
45,5 ± 19,8
Accumulation Cmax
1,72
1,32
Accumulation Cmin
3,58
2,08
Accumulation Cmoyenne ou AUC *
2,04
1,46
* = 2 semaines ou 3 semaines pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
Après administration intraveineuse, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour
la dose de 10 mg/kg (poids <30 kg) et à la semaine 16 pour la dose de 8 mg/kg (poids 30 kg). Après
administration sous-cutanée, environ 90% de l'état d'équilibre a été atteint à la semaine 12 pour les
deux schémas posologiques de 162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et toutes les 3
semaines.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée chez des patients atteints d'AJIp, la demi-vie d'absorption était
d'environ 2 jours, et la biodisponibilité pour la formulation sous-cutanée était de 96% chez des
patients atteints d'AJIp.
Distribution
Chez les patients pédiatriques atteints d'AJIp, le volume central de distribution était de 1,97 L, le
volume périphérique de distribution était de 2,03 L, conduisant à un volume de distribution à l'état
d'équilibre de 4,0 L.
Elimination
L'analyse pharmacocinétique de population pour les patients atteints d'AJIp a montré un impact lié à la
taille sur la clairance linéaire, de sorte que la posologie doit prendre en compte le poids corporel (voir
le Tableau 9).
Après l'administration sous-cutanée, à l'état d'équilibre, entre deux doses, la t1/2 effective de
RoActemra chez les patients atteints d'AJIp peut atteindre 10 jours pour les patients de poids inférieur
à 30 kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines) et 7 jours pour les patients de poids 30
kg (162 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Après l'administration intraveineuse, le
tocilizumab a une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend
de sa concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La valeur de la clairance
linéaire a été estimée dans l'analyse pharmacocinétique de population et était de 6,25 mL/h. La
clairance non linéaire concentration-dépendante joue un rôle majeur à de faibles concentrations de
tocilizumab. Lorsque la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de
tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.
Voie sous-cutanée
La pharmacocinétique de RoActemra chez les patients atteints d'ACG a été déterminée en utilisant un
modèle pharmacocinétique de population à partir d'un ensemble de données d'analyse composées de
149 patients atteints d'ACG traités par 162 mg par voie sous-cutanée une fois par semaine ou 162 mg
par voie sous-cutanée toutes les deux semaines. Le modèle développé avait la même structure que le
modèle pharmacocinétique de population développé plus tôt basé sur les données des patients atteints
de PR (voir Tableau 10).
Tableau 10. Moyenne prévue ± SD des paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre après
administration sous-cutanée dans l'ACG
Voie sous-cutanée
Paramètre pharmacocinétique de RoActemra
162 mg toutes
162 mg une fois par
les deux
semaine
semaines
Cmax (µg/mL)
19,3 ± 12,8
73 ± 30,4
Cmin (µg/mL)
11,1 ± 10,3
68,1± 29,5
Cmoyenne (µg/mL)
16,2 ± 11,8
71,3 ± 30,1
Accumulation Cmax
2,18
8,88
Accumulation Cmin
5,61
9,59
Accumulation Cmoyenne ou AUC *
2,81
10,91
* = 2 semaines ou 1 semaine pour les 2 schémas d'administration par voie sous-cutanée
Le profil à l'état d'équilibre suivant l'administration de RoActemra une fois par semaine était presque
plat, avec de très légères fluctuations entre les valeurs minimales et maximales, tandis que des
fluctuations substantielles ont été observées avec RoActemra administré toutes les deux semaines.
Environ 90% de l'état d'équilibre (AUC) était atteint à la semaine 14 dans le groupe traité par
RoActemra toutes les deux semaines et à la semaine 17 dans le groupe traité par RoActemra une fois
par semaine.
Selon la caractérisation actuelle de la pharmacocinétique, des concentrations en RoActemra plus
élevées de 50% sont observées dans cette population par rapport aux concentrations moyennes issues
d'un vaste ensemble de données provenant de la population PR. Les raisons de ces différences sont
inconnues. Les différences pharmacocinétiques n'étant pas associées à des différences marquées au
niveau des paramètres pharmacodynamiques, la pertinence clinique est inconnue.
Chez les patients atteints d'ACG, une exposition plus élevée a été observée chez les patients de faible
poids corporel. Pour le régime d'administration de 162 mg par semaine, la concentration plasmatique
moyenne à l'équilibre a été de 51% plus élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à
60 kg par rapport aux patients pesant entre 60 et 100 kg. Pour le régime d'administration de 162 mg
toutes les deux semaines, la concentration plasmatique moyenne à l'équilibre a été de 129% plus
élevée chez les patients dont le poids corporel était inférieur à 60 kg par rapport aux patients pesant
entre 60 et 100 kg. Il existe des données limitées pour les patients de plus de 100 kg (n=7).
Absorption
Suivant l'administration sous-cutanée chez les patients atteints d'ACG, la demi-vie d'absorption t1/2
était d'environ 4 jours. La biodisponibilité pour la forme SC était de 0,8. Les valeurs médianes du
Tmax étaient de 3 jours après l'administration de RoActemra une fois par semaine et de 4,5 jours
après l'administration toutes les deux semaines.
Chez les patients atteints d'ACG, le volume central de distribution était de 4,09 L et le volume
périphérique de distribution était de 3,37 L, résultant en un volume de distribution à l'état d'équilibre
de 7,46 L
Elimination
La clairance totale de RoActemra était concentration-dépendante et la somme des clairances linéaire et
non linéaire. La clairance linéaire était estimée comme un paramètre dans l'analyse pharmacocinétique
de population et était de 6,7 mL/h chez les patients atteints d'ACG.
Chez les patients atteints d'ACG, à l'état d'équilibre, la t1/2 efficace de RoActemra variait entre 18,3 et
18,9 jours pour une administration de 162 mg une fois par semaine, et entre 4,2 et 7,9 jours pour une
administration de 162 mg toutes les deux semaines. Aux concentrations sériques élevées, lorsque la
clairance totale est dominée par la clairance linéaire, une t1/2 efficace d'environ 32 jours a été calculée
à partir des estimations des paramètres de population.
Populations spéciales
Insuffisance rénale : Aucune étude spécifique concernant les effets de l'insuffisance rénale sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n'a été effectuée. La plupart des patients de l'analyse
pharmacocinétique de population dans les études sur la PR et l'ACG présentaient une fonction rénale
normale ou une insuffisance rénale légère. L'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine
estimée calculée avec la formule de Cockcroft-Gault) n'a pas eu d'impact sur les propriétés
pharmacocinétiques de RoActemra.
Environ un tiers des patients de l'étude sur l'ACG présentait une insuffisance rénale modérée à
l'inclusion (clairance de la créatinine estimée de 30 à 59 mL/min). Aucun impact sur l'exposition de
RoActemra n'a été observé chez ces patients.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à
modérée.
Insuffisance hépatique : Aucune étude spécifique concernant l'effet de l'insuffisance hépatique sur les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra n'a été effectuée.
Age, sexe et ethnicité : Les analyses pharmacocinétiques de population menées chez les patients
atteints de PR et d'ACG ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique n'affectaient pas les
propriétés pharmacocinétiques de RoActemra.
Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'AJIs et d'AJIp
ont confirmé que la taille est la seule covariable ayant un impact significatif sur la pharmacocinétique
de RoActemra y compris sur l'élimination et l'absorption, de sorte que la posologie doit prendre en
compte le poids corporel (voir Tableaux 8 et 9).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, et de toxicité sur la reproduction et le
développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Aucune étude de cancérogénicité n'a été effectuée car les anticorps monoclonaux IgGl ne sont pas
considérés comme ayant un potentiel cancérogène intrinsèque.
Les données non-cliniques disponibles ont montré un effet de l'IL-6 sur la progression maligne et sur
la résistance à l'apoptose de différents types de cancers. Ces données ne suggèrent pas l'existence d'un
risque pour l'apparition ou la progression d'un cancer sous traitement par RoActemra. En outre,
aucune lésion proliférative n'a été observée au cours d'une étude de toxicité chronique de 6 mois
menée chez le singe cynomolgus ou chez la souris déficiente en IL-6.
tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et du système reproducteur n'a été mis en
évidence au cours d'une étude de toxicité chronique chez le singe cynomolgus, et les capacités de
reproduction n'ont pas été affectées chez des souris déficientes en IL-6. RoActemra administré à des
singes cynomolgus au cours des phases précoces de la gestation n'a entraîné aucun effet toxique direct
ou indirect sur la grossesse et le développement embryonnaire et foetal. Cependant, une légère
augmentation des avortements et de la mortalité embryonnaire et foetale a été observée après une
exposition systémique élevée (supérieure à 100 fois l'exposition chez l'homme) dans un groupe
recevant une dose élevée de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes contrôles ou recevant des
doses plus faibles. Bien que l'IL-6 ne semble pas constituer une cytokine essentielle dans la croissance
foetale ou le contrôle immunologique de l'interface mère / foetus, une relation entre cet effet et
RoActemra ne peut pas être exclue.
Le traitement par un analogue murin n'a pas entraîné de toxicité chez la souris juvénile. En particulier,
aucune altération n'a été observée en termes de croissance du squelette, de fonction immunitaire et de
maturation sexuelle.
Le profil de sécurité non clinique chez le singe cynomolgus ne suggère pas de différence entre les
voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
L-Histidine,
Chlorhydrate de L-Histidine monohydraté
L-Arginine/Chlorhydrate de L-Arginine
L-Méthionine
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
24 mois
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Une fois sorti du réfrigérateur, le
stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution dans une seringue préremplie (verre de
type I) avec un dispositif de mise en sécurité de l'aiguille contenant 162 mg de tocilizumab assemblée
dans un stylo. La seringue est fermée par un système rigide de protection de l'aiguille (joint en
élastomère avec une coque en polypropylène) et un bouchon-piston (caoutchouc butyle avec un
revêtement de résine fluorée).
préremplis. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
RoActemra est présenté en stylo prérempli à usage unique. Après avoir retiré le stylo prérempli du
réfrigérateur, le stylo prérempli doit être amené à température ambiante (18°C à 28°C) en attendant 45
minutes avant d'injecter RoActemra. Le stylo prérempli ne doit pas être secoué. Après avoir enlevé le
capuchon, l'injection doit être débutée dans les 3 minutes, afin d'éviter que le médicament ne se
dessèche et ne bloque l'aiguille. Si le stylo prérempli n'est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le
retrait du capuchon, vous devez le jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser
une nouveau stylo prérempli.
Si, après avoir appuyé sur le bouton d'activation, l'indicateur violet ne bouge pas, vous devez jeter le
stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Ne pas essayer de réutiliser le
stylo prérempli. Ne pas répéter l'injection avec un autre stylo prérempli. Contactez votre professionnel
de santé pour obtenir de l'aide.
Ne pas utiliser ce médicament s'il est trouble ou contient des particules, s'il présente une couleur autre
qu'incolore à jaune pâle, ou si n'importe quelle partie du stylo prérempli semble être endommagée.
Des instructions complètes pour l'administration de RoActemra en stylo prérempli sont fournies dans
la notice.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/009
EU/1/08/492/010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 16 Janvier 2009
Date de dernier renouvellement: 25 Septembre 2013
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE
BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLES DE LA
LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant du principe actif d'origine biologique
Genentech, Inc.
1000 New Horizons Way
Vacaville, CA
95688
USA
Genentech Inc.
1 Antibody Way
Oceanside, CA
92056
USA
Samsung Biologics Co Ltd
300, Songdo bio-daero, Yeonsu-gu
Incheon, 21987
Republique de Corée
Chugai Pharma Manufacturing Co., Ltd.
163 KiyoharaKogyodanchi
Utsunomiya City, Tochigi Pref., 321-3231
Japon
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d'un PSUR coïncident avec l'actualisation d'un PGR, les deux
documents peuvent être soumis en même temps.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché doit fournir l'ensemble du matériel éducationnel
suivant, couvrant les indications thérapeutiques PR, AJIs,AJIp et ACG, aux médecins susceptibles de
prescrire ou d'utiliser RoActemra :
·
Matériel d'Information pour le Médecin
·
Materiel d'Information pour l'Infirmière
·
Materiel d'Information pour le Patient
Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché doit convenir avec l'autorité nationale compétente
du contenu, du format et du plan de communication (y compris les modalités de distribution) de ce
matériel éducationnel avant sa distribution.
Le Matériel d'Information pour le Médecin doit comporter les éléments suivants :
·
Une référence au Résumé des Caractéristiques du Produit (par exemple, le lien vers le site
internet de l'EMA)
·
Le calcul de la dose (patients atteints de PR, d'AJIs et d'AJIp), la préparation de la
perfusion et la vitesse de perfusion
·
Le risque d'infections graves
·
Le produit ne doit pas être administré en cas de suspicion d'infection ou d'infection
active
·
Le produit peut atténuer les signes et symptômes d'une infection aiguë retardant
ainsi son diagnostic
·
Le risque d'hépatotoxicité
·
L'instauration d'un traitement par RoActemra doit être effectuée avec précaution
chez les patients présentant des augmentations des ALAT ou ASAT > 1,5 x LSN.
Chez les patients présentant une augmentation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le
traitement n'est pas recommandé.
·
Chez les patients atteints de PR, ACG, AJIp et AJIs, les ALAT/ASAT doivent être
contrôlées toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et
par la suite toutes les 12 semaines. Les adaptations posologiques recommandées en
fonction du taux des transaminases, y compris les règles d'arrêt du traitement par
tocilizumab, doivent se conformer à la rubrique 4.2 du RCP.
·
Le risque de perforation gastro-intestinale, notamment chez les patients ayant des
antécédents de diverticulite ou d'ulcérations intestinales
·
Les informations sur les modalités de notification des effets indésirables graves
Le Matériel d'Information pour le Patient (qui sera remis aux patients par les
professionnels de santé)
·
Des instructions sur le diagnostic de syndrome d'activation macrophagique chez les
patients atteints d'AJIs
·
Les recommandations d'interruptions de traitement pour les patients atteints d'AJIs et
d'AJIp
Le Matériel d'Information pour l'Infirmière doit comporter les éléments suivants :
·
La prévention des erreurs médicales et des réactions liées à l'injection/la perfusion
· La préparation de l'injection/la perfusion
· La vitesse de la perfusion
·
La surveillance du patient en cas de réaction liée à l'injection/la perfusion
·
Les informations sur les modalités de notification des effets indésirables graves
Le Matériel d'Information pour le Patient doit comporter les éléments suivants :
·
La notice (incluant un mode d'emploi pour la forme SC) (lien vers le site internet de
l'EMA par exemple)
·
La Carte de Surveillance du Patient
-
alerte sur le risque d'infection. Ces infections peuvent devenir graves si elles ne sont
pas traitées. En outre, certaines infections antérieures peuvent réapparaître.
-
alerte sur le fait que les patients utilisant RoActemra sont susceptibles de développer
des complications de diverticulite qui peuvent devenir graves si elles ne sont pas traitées.
-
alerte sur le fait que les patients utilisant RoActemra sont susceptibles de développer
une lésion hépatique grave. La fonction hépatique des patients doit être contrôlée par
des analyses sanguines. Les patients doivent immédiatement informer leur médecin s'ils
présentent des signes et des symptômes de toxicité hépatique, tels que fatigue, douleur
abdominale et ictère.
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
A. ETIQUETAGE
EMBALLAGE EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 80 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
80 mg/4 mL
1 flacon de 4 mL
4 flacons de 4 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/001
EU/1/08/492/002
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 200 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
200 mg/10 mL
1 flacon de 10 mL
4 flacons de 10 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/003
EU/1/08/492/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 400 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Polysorbate 80, saccharose, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté
et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
400 mg/20 mL
1 flacon de 20 mL
4 flacons de 20 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse pour perfusion après dilution
La solution diluée doit être utilisée immédiatement
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur
Ne pas congeler
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/005
EU/1/08/492/006
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/007
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE (AVEC LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Conditionnement multiple : 12 (3 boîtes de 4) seringues préremplies.
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/008
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR SERINGUE PREREMPLIE (SANS LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être
vendus séparément.
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser la seringue à température ambiante en dehors de la boîte pendant 25 à 30 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/008
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen®
4 stylos préremplis
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/009
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI (AVEC LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen®
Conditionnement multiple : 12 (3 boîtes de 4) stylos préremplis
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
EMBALLAGE EXTERIEUR STYLO PREREMPLI (SANS LA BLUE BOX) -
Conditionnement multiple
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli
tocilizumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-
Méthionine, Polysorbate 80, eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli, ACTPen®
4 stylos préremplis. Les éléments composant le conditionnement multiple ne peuvent pas être vendus
séparément.
162 mg/0,9 mL
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Laisser le stylo prérempli à température ambiante en dehors de la boîte pendant 45 minutes avant
utilisation
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur (2°C8°C)
Ne pas congeler
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière et de l'humidité.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/492/010
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
roactemra 162 mg stylo
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
PC
SN
NN
PRIMAIRES
FLACON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2. MODE D'ADMINISTRATION
Perfusion IV
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
80 mg/4 mL
6.
AUTRES
PRIMAIRES
FLACON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2. MODE D'ADMINISTRATION
Perfusion IV
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
200 mg/10 mL
6.
AUTRES
PRIMAIRES
FLACON
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
IV
2. MODE D'ADMINISTRATION
Perfusion IV
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
400 mg/20 mL
6.
AUTRES
PRIMAIRES
ETIQUETTE DE LA SERINGUE PREREMPLIE
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
RoActemra 162 mg injectable
tocilizumab
SC
2. MODE D'ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
162 mg/0,9 mL
6.
AUTRES
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU STYLO PREREMPLI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
RoActemra 162 mg injectable
tocilizumab
SC
2. MODE D'ADMINISTRATION
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
162 mg/0,9 mL
6.
AUTRES
B. NOTICE
RoActemra 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion
tocilizumab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient, qui contient des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra
3.
Comment RoActemra est administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine produite par des cellules
spécifiques du système immunitaire (anticorps monoclonal), qui bloque l'action d'une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. Cette protéine est impliquée dans le processus
inflammatoire de l'organisme, et son blocage permet de réduire l'inflammation.
RoActemra contribue à réduire les symptômes tels que la douleur et le gonflement de vos articulations
et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes. Il a été montré que
RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages et des os causés par la maladie et améliore
votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes.
·
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR)
active, modérée à sévère, une maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements
antérieurs a été insuffisante. RoActemra est généralement utilisé en association au méthotrexate.
Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu'un traitement par
méthotrexate n'est pas approprié.
· RoActemra peut aussi être utilisé pour traiter les adultes qui n'ont pas reçu de traitement antérieur
par méthotrexate, s'ils présentent une polyarthrite rhumatoïde active, sévère et évolutive.
·
RoActemra est utilisé pour traiter les enfants présentant une AJIs. RoActemra est utilisé
chez les enfants âgés de 2 ans et plus souffrant d'
arthrite juvénile idiopathique systémique
(AJIs)
active, une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et un gonflement dans une ou
plusieurs articulations, ainsi que de la fièvre et une éruption cutanée. RoActemra est utilisé pour
améliorer les symptômes d'AJIs et peut être administré en association avec le méthotrexate ou
seul.
chez les enfants
âgés de 2 ans et plus souffrant d'
arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
(AJIp) active, une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et un gonflement dans une ou
plusieurs articulations. RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l'AJIp et peut être
administré en association avec le méthotrexate ou seul.
·
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus atteints d'un
syndrome de relargage de cytokines (SRC) sévère ou menaçant le pronostic vital. Ce syndrome
est un effet indésirable survenant chez les patients traités par des traitements par lymphocytes T à
récepteur antigénique chimérique (CAR-T) utilisés pour certains types de cancer.
·
RoActemra est utilisé pour traiter les adultes atteints de la maladie à coronavirus 2019
(COVID-19), recevant des corticostéroïdes systémiques et nécessitant un apport d'oxygène
supplémentaire ou une ventilation mécanique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra ?
Vous ne recevrez pas RoActemra
·
si vous êtes
al ergique au tocilizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l'une de ces situations, parlez-en au médecin ou à l'infirmier/ère qui doit
vous administrer la perfusion.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir RoActemra.
·
Si vous présentez des
réactions allergiques, telles qu'une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres ou une éruption cutanée pendant ou après la perfusion,
informez
immédiatement votre médecin.
·
Si vous présentez
une infection quelle qu'elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
·
Si vous avez eu une
tuberculose, informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d'énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
·
Si vous avez eu une
diverticulite ou des
ulcères intestinaux, informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
·
Si vous avez une
maladie du foie, informez votre médecin. Avant d'utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
Si le patient (adulte ou enfant)
a récemment été vacciné, ou prévoit de se faire vacciner
, il doit
en informer son médecin. Tous les patients, en particulier les enfants, doivent être à jour de
leurs vaccinations avant de débuter un traitement par RoActemra sauf si l'initiation d'un
traitement en urgence est nécessaire. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors
d'un traitement par RoActemra.
·
Si vous avez un
cancer, informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
·
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d'être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
·
Si vous avez des
problèmes modérés ou sévères
de fonctionnement du rein, votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
·
Si vous avez des
maux de tête persistants.
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, et pendant
votre traitement afin de déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si
vos enzymes hépatiques sont élevées.
Enfants et adolescents
L'utilisation de RoActemra n'est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 2 ans.
Si l'enfant a des antécédents de
syndrome d'activation macrophagique (activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s'il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous (ou si votre enfant, si il est le patient) prenez ou avez pris récemment
tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance. RoActemra peut affecter
la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut nécessiter
d'être ajustée. En cas d'utilisation de médicaments contenant les substances actives suivantes
, vous
devez en informer votre médecin :
·
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l'inflammation
·
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le
taux de cholestérol
·
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l'hypertension artérielle
·
théophylline, utilisée dans le traitement de
l'asthme
·
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour
fluidifier le sang
·
phénytoïne, utilisée pour traiter les
convulsions
·
ciclosporine, utilisée pour
supprimer le système immunitaire lors de transplantations
d'organes
·
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour
soulager l'anxiété.
L'utilisation de RoActemra
en association à d'autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l'AJIs ou l'AJIp n'est pas recommandée en l'absence d'expérience clinique.
Grossesse,allaitement et fécondité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l'intention d'être enceinte
.
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d'al aiter avant de recevoir RoActemra et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Les données disponibles jusqu'à présent ne suggèrent pas d'effet de ce traitement sur la fécondité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements,vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
RoActemra contient du sodium
Ce médicament contient 26,55 mg de sodium par dose maximale de 1 200 mg. Prenez cela en compte
si vous suivez un régime pauvre en sel. Cependant les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament
contiennent moins de 23 mg de sodium, c'est pourquoi elles sont considérées en pratique « sans
sodium ».
3.
Comment RoActemra est administré ?
Ce médicament est soumis à prescription médicale restreinte.
RoActemra vous sera administré par perfusion intraveineuse, par un médecin ou un(e)
infirmier/ère. Ils dilueront la solution, installeront la perfusion intraveineuse et vous surveilleront
pendant et après l'administration.
Patients atteints de PR
La posologie usuelle de RoActemra est de 8 mg par kg de poids. En fonction de votre réponse au
traitement, votre médecin pourra diminuer votre posologie à 4 mg/kg puis la ré-augmenter à 8 mg/kg
si approprié.
Les patients adultes recevront RoActemra, une fois toutes les 4 semaines, par voie intraveineuse
(perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Enfants atteints d'AJIs (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l'enfant.
·
si l'enfant pèse moins de 30 kg : la posologie est de
12 mg par kg
·
si l'enfant pèse 30 kg ou plus, la posologie est de
8 mg par kg
La posologie est calculée sur la base du poids à chaque administration.
Les enfants atteints d'AJIs recevront RoActemra, une fois toutes les 2 semaines, par voie intraveineuse
(perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Enfants atteints d'AJIp (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l'enfant.
·
si l'enfant pèse moins de 30 kg : la posologie est de
10 mg par kg
·
si l'enfant pèse 30 kg ou plus : la posologie est de
8 mg par kg
La posologie est calculée sur la base du poids à chaque administration.
Les enfants atteints d'AJIp recevront RoActemra, une fois toutes les 4 semaines, par voie
intraveineuse (perfusion intraveineuse) pendant une heure.
Patients atteints d'un SRC
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
·
si le patient pèse moins de 30 kg : la posologie est de
12 mg par kg
si le patient pèse 30 kg ou plus : la posologie est de
8 mg par kg
RoActemra peut être administré seul ou en association à des corticoïdes.
Patients atteints de la COVID-19
La posologie usuelle de RoActemra est de 8 mg par kg. Une seconde dose peut être nécessaire.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n'auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu
probable que vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet,
interrogez votre médecin.
Si vous oubliez une dose de RoActemra
Dans la mesure où RoActemra est administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère, il est peu
probable qu'une dose soit oubliée. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin ou votre infirmier/ère.
Si vous arrêtez de recevoir RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois suivant la dernière administration de RoActemra.
Eventuels effets indésirables graves : prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
Réactions allergiques pendant ou après la perfusion:
·
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
·
éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, gonflement des lèvres, de la langue ou du visage
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin
immédiatement.
Signes d'infections graves :
·
fièvre et frissons
·
vésicules dans la bouche ou sur la peau
·
douleur de l'estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
·
fatigue
·
douleur abdominale
·
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin
dès que possible.
Effets indésirables très fréquents :
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
· infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
Effets indésirables fréquents :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
· infection pulmonaire (pneumonie)
· zona
· bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
· infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
· éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
· réactions allergiques (hypersensibilité)
· infection oculaire (conjonctivite)
· maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
· plaies buccales, douleur de l'estomac
· rétention d'eau (oedème) au niveau des jambes, prise de poids
· toux, difficultés respiratoires
· diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
· anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
· augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines
· diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
Effets indésirables peu fréquents :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100
· diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l'estomac)
· zones rouges et gonflées dans la bouche
· augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
· ulcère gastrique
· calculs rénaux
· hypothyroïdie.
Effets indésirables rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
· syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
· réactions allergiques d'issue fatale (réaction anaphylactique)
· inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000
· diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
· insuffisance hépatique.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
Enfants atteints d'AJIs
En général, le type d'effets indésirables chez les enfants atteints d'AJIs a été similaire à celui observé
chez les adultes atteints de PR. Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment : rhume,
foie.
Patients atteints d'AJIp
En général, le type d'effets indésirables chez les enfants atteints d'AJIp a été similaire à celui observé
chez les adultes atteints de PR. Certains effets indésirables ont été observés plus fréquemment : rhume,
mal de gorge, maux de tête, mal au coeur (nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir RoActemra hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage.
Conserver le flacon au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Que contient RoActemra
·
La substance active est le tocilizumab.
Chaque flacon de 4 mL contient 80 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
Chaque flacon de 10 mL contient 200 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de tocilizumab (20 mg/mL).
·
Les autres composants sont le saccharose, le polysorbate 80, le phosphate disodique
dodécahydraté, le phosphate monosodique dihydraté et l'eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que RoActemra et contenu de l'embal age extérieur
RoActemra est une solution à diluer pour perfusion.
La solution à diluer est transparente à opalescente, incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de flacons contenant 4 mL, 10 mL ou 20 mL de solution à diluer
pour perfusion.
Boîtes de 1 ou 4 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
Lietuva
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Instructions pour la dilution avant l'administration
Les médicaments en administration parentérale doivent être inspectés visuellement afin de mettre en
évidence la présence de particules ou d'un changement de coloration avant l'administration. Seules les
solutions qui sont transparentes à opalescentes, incolores à jaune pâle et sans particules visibles
doivent être diluées. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour la préparation de RoActemra.
Patients adultes 30 kg atteints de PR, de la COVID-19 et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Utilisation dans la population pédiatrique
Patients 30 kg atteints d'AJIs, d'AJIp et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 100 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (
0,4 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 100 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d'AJIs et d'un SRC
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra (
0,6 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
Patients < 30 kg atteints d'AJIp
Retirer de la poche de perfusion de 50 mL, un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) stérile et apyrogène, identique au volume nécessaire de solution à diluer de RoActemra pour
obtenir la posologie requise pour le patient, dans le respect des règles d'asepsie. La quantité nécessaire
de solution à diluer de RoActemra
(0,5 mL/kg) doit être prélevée à partir du flacon et diluée dans la
poche de perfusion afin d'obtenir un volume final de 50 mL. Pour mélanger la solution, retourner
doucement la poche de perfusion afin d'éviter la formation de mousse.
RoActemra est seulement à usage unique.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
RoActemra 162 mg solution injectable en seringue préremplie
tocilizumab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient, qui contient des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra
3.
Comment utiliser RoActemra
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine (anticorps monoclonal)
produite par des cellules spécifiques du système immunitaire, qui bloque l'action d'une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. L'interleukine- 6 est impliquée dans le processus
inflammatoire de l'organisme, et son blocage permet de réduire l'inflammation. RoActemra est utilisé
pour traiter :
·
les adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, une
maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements antérieurs a été insuffisante.
·
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive qui
n'ont pas reçu de traitement antérieur par méthotrexate.
RoActemra contribue à réduire les symptômes de la PR tels que la douleur et le gonflement de
vos articulations et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes. Il a été montré que RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages
et des os causés par la maladie et améliore votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes.
RoActemra est généralement utilisé en association à un autre médicament de la PR appelé
méthotrexate. Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu'un
traitement par méthotrexate n'est pas approprié.
causée par une inflammation des plus grosses artères du corps humain, principalement celles
qui irriguent la tête et la nuque. Les symptômes incluent des maux de tête, de la fatigue et une
douleur à la mâchoire. Les conséquences peuvent comprendre des accidents vasculaires
cérébraux et une cécité.
RoActemra peut réduire la douleur et le gonflement des artères et des veines au niveau de la
tête, la nuque et les bras.
L'ACG est souvent traitée par des médicaments appelés corticoïdes. Ils sont généralement
efficaces, mais ils peuvent avoir des effets indésirables s'ils sont utilisés à forte dose pendant
longtemps. Réduire la dose de corticoïdes peut aussi entraîner une poussée de l'ACG. Ajouter
RoActemra au traitement peut permettre de réduire la durée d'utilisation des corticoïdes, tout
en continuant à contrôler l'ACG.
·
les enfants et adolescents, âgés de 1 an et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique systémique (AJIs) active, une maladie inflammatoire provoquant des douleurs
et un gonflement dans une ou plusieurs articulations ainsi que de la fièvre et une éruption
cutanée.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes d'AJIs et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
·
les enfants et adolescents, âgés de 2 ans et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active, une maladie inflammatoire provoquant des
douleurs et un gonflement dans une ou plusieurs articulations.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l'AJIp et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra ?
N'utilisez pas RoActemra
·
si vous ou votre enfant êtes allergique au tocilizumab ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous ou l'enfant dont vous avez la charge avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l'une de ces situations, parlez-en au médecin. N'utilisez pas RoActemra.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser RoActemra.
·
Si vous présentez des
réactions allergiques, telles qu'une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres, de la langue, du visage ou des démangeaisons cutanées, urticaire ou une
éruption cutanée pendant ou après l'injection,
informez immédiatement votre médecin.
·
Si vous avez présenté des symptômes de réaction allergique après l'administration de
RoActemra, vous devez en informer votre médecin et obtenir son accord avant de vous
administrer la dose suivante.
Si vous présentez
une infection quelle qu'elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
·
Si vous avez eu une
tuberculose, informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d'énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
·
Si vous avez eu une
diverticulite ou des
ulcères intestinaux, informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
·
Si vous avez une
maladie du foie, informez votre médecin. Avant d'utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
·
Si le patient a récemment été vacciné, ou prévoit de se faire vacciner
, il doit en informer son
médecin. Tous les patients doivent être à jour de leurs vaccinations avant de débuter un
traitement par RoActemra. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors d'un
traitement par RoActemra.
·
Si vous avez un
cancer, informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
·
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d'être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
·
Si vous avez des
problèmes modérés ou sévères
de fonctionnement du rein, votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
·
Si vous avez des
maux de tête persistants.
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, afin de
déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si vos enzymes hépatiques
sont élevées.
Enfants et adolescents
L'utilisation de RoActemra solution injectable par voie sous-cutanée n'est pas recommandée chez les
enfants âgés de moins de 1 an.
RoActemra ne doit pas être donné aux enfants présentant une AJIs pesant moins de 10 kg.
Si l'enfant a des antécédents de
syndrome d'activation macrophagique (activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s'il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament. RoActemra
peut affecter la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut
nécessiter d'être ajustée. En cas d'utilisation de médicaments contenant les substances actives
suivantes,
vous devez en informer votre medecin :
·
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l'inflammation
·
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le taux de cholestérol
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l'hypertension artérielle
·
théophylline, utilisée dans le traitement de l'asthme
·
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour fluidifier le sang
·
phénytoïne, utilisée pour traiter les convulsions
·
ciclosporine, utilisée pour supprimer le système immunitaire lors de transplantations d'organes
·
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour soulager l'anxiété
L'utilisation de RoActemra
en association à d'autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l'AJIs, l'AJIp ou l'ACG n'est pas recommandée en l'absence d'expérience clinique.
Grossesse, allaitement et fertilité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l'intention d'être enceinte.
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d'al aiter avant de recevoir RoActemra et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements, vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
3.
Comment utiliser RoActemra ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Le traitement sera prescrit et instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR, l'AJIs, l'AJIp ou l'ACG.
La posologie recommandée
La posologie pour tous les adultes atteints de PR et d'ACG est de 162 mg (le contenu d'une seringue
préremplie), administrée une fois par semaine.
Enfants et adolescents atteints d'AJIs (âgés de 1 an et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l'enfant.
·
si l'enfant pèse
moins de 30 kg : la posologie est de 162 mg (le contenu d'une seringue
préremplie), une fois toutes les 2 semaines
·
si l'enfant pèse
30 kg ou plus : la posologie est de 162 mg (le contenu d'une seringue
préremplie), une fois toutes les semaines.
Enfants et adolescents atteints d'AJIp (âgés de 2 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids de l'enfant.
·
si l'enfant pèse
moins de 30 kg : la posologie est de 162 mg (le contenu d'une seringue
préremplie),
une fois toutes les 3 semaines
·
si l'enfant pèse
30 kg ou plus : la posologie est de 162 mg (le contenu d'une seringue
préremplie),
une fois toutes les 2 semaines.
médecin ou infirmier/ère peut vous administrer RoActemra. Cependant, votre médecin peut décider
que vous vous l'administriez vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la technique
d'auto-injection de RoActemra. Les parents et les aidants recevront une formation sur la façon
d'injecter RoActemra pour les patients qui ne peuvent pas se l'injecter eux-mêmes, comme les enfants.
Si vous avez des questions sur la façon de vous administrer vous-même, ou à l'enfant dont vous avez
la charge, le médicament, parlez-en à votre médecin. Vous trouverez les informations détaillées à la
rubrique « Instructions pour l'administration » à la fin de cette notice.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n'auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré à l'aide d'une seringue préremplie, il est peu probable
que vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Si un adulte atteint de PR ou ACG ou si un enfant ou adolescent atteint d'AJIs manque ou
oublie une dose dans le traitement
Il est très important d'utiliser RoActemra conformément à la prescription de votre médecin. N'oubliez
pas la date programmée de votre prochaine injection.
· Si vous avez oublié votre injection hebdomadaire dans les 7 jours suivant la date initialement
programmée, attendez la prochaine date programmée pour injecter la dose suivante.
· En cas d'injection toutes les 2 semaines, si vous avez oublié une injection dans les 7 jours suivant la
date initialement programmée, injectez une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivez
les injections suivantes aux dates préalablement programmées.
· Si vous avez oublié une injection depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si un enfant ou un adolescent atteint d'AJIp manque ou oublie une dose
Il est très important d'utiliser RoActemra conformément à la prescription du médecin. N'oubliez pas la
date programmée de la prochaine injection.
· Si l'injection a été oubliée dans les 7 jours suivant la date initialement programmée, injectez une
dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivre les injections suivantes aux dates
préalablement programmées.
· Si l'injection a été oubliée depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date d'injection
de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez d'utiliser RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois ou plus suivant la dernière administration de RoActemra.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
Réactions allergiques pendant ou après l'injection :
·
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
·
éruption cutanée, démangeaison, urticaires, gonflements des lèvres, de la langue ou du visage
Signes d'infections graves:
·
fièvre et frissons
·
vésicules dans la bouche ou sur la peau
·
douleur de l'estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
·
fatigue
·
douleur abdominale
·
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin
le plus rapidement
possible.
Effets indésirables très fréquents :
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
· infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
· augmentation des taux de lipides (cholestérol) dans le sang
· réactions au site d'injection.
Effets indésirables fréquents :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
· infection pulmonaire (pneumonie)
· zona
· bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
· infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
· éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
· réactions allergiques (hypersensibilité)
· infection oculaire (conjonctivite)
· maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
· plaies buccales, douleur de l'estomac
· rétention d'eau (oedème) au niveau des jambes, prise de poids
· toux, difficultés respiratoires
· diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
· anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
· augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines
· diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
Effets indésirables peu fréquents :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100
· diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l'estomac)
· zones rouges et gonflées dans la bouche
· augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
· ulcère gastrique
· calculs rénaux
· hypothyroïdie.
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
· syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
· reactions allergiques d'issue fatale (réaction anaphylactique)
· inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000
· diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
· insuffisance hépatique.
Effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d'AJIs ou d'AJIp
Les effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d'AJIs ou d'AJIp sont généralement
similaires à ceux observés chez les adultes. Certains effets indésirables sont plus fréquents chez les
enfants et les adolescents: inflammation du nez et de la gorge, maux de tête, sensation de malaise
(nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage de la
seringue préremplie (EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver les seringues préremplies au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Une fois
sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être conservée jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver les seringues préremplies dans leur emballage à l'abri de la lumière et de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le médicament est trouble ou contient des
particules, si le médicament présente une couleur autre qu'incolore à jaune pâle ou si toute autre partie
de la seringue préremplie semble endommagée.
La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Après avoir enlevé le capuchon, l'injection doit être
débutée dans les 5 minutes pour éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l'aiguille. Si la
seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez la
jeter dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue préremplie.
Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la seringue
préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une nouvelle seringue
préremplie.
Contenu de l'embal age et autres informations
Que contient RoActemra
·
La substance active est le tocilizumab.
Chaque seringue préremplie contient 162 mg de tocilizumab (180 mg/mL) dans 0,9 mL
·
Les autres excipients sont : L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-
Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-Méthionine, Polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
Qu'est-ce que RoActemra et contenu de l'embal age extérieur
RoActemra est une solution injectable.
La solution est incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution injectable en seringue préremplie
contenant 162 mg de tocilizumab.
Chaque boîte contient 4 seringues préremplies, et le conditionnement multiple contient 12 (3 boîtes de
4) seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
oder
Chugai Pharma Europe Ltd.
Zweigniederlassung Deutschland
Tel: +49 (0) 69 663000 0
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
ou
Chugai Pharma France
Tél: +33 (0) 1 56 37 05 20
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
or
Chugai Pharma UK Ltd
Tel: +44 (0) 208 987 5600
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser la seringue préremplie RoActemra en
toute sécurité ?
Il est important de lire, comprendre et appliquer les instructions qui suivent afin que vous-même ou un
professionnel de santé puissiez utiliser correctement la seringue RoActemra. Ces instructions ne
remplacent pas la formation faite par un professionnel de santé.
Un professionnel de santé doit vous montrer comment préparer et vous injecter correctement le
médicament avant que vous n'utilisiez la seringue RoActemra pour la première fois. Si vous avez des
questions, demandez l'aide d'un professionnel de santé. N`essayez pas de faire vous-même une
injection si vous n'êtes pas sûr d'avoir compris comment utiliser la seringue RoActemra.
Veuillez également lire la notice qui comporte les informations les plus importantes que vous devez
connaître concernant le médicament. Il est important que vous restiez pris en charge par un
professionnel de santé pendant votre traitement par RoActemra.
Informations importantes :
· Ne pas utiliser la seringue si elle semble être endommagée
· Ne pas utiliser si la solution est trouble, a un aspect floconneux, est décolorée ou contient des
particules.
· Ne pas essayer de démonter la seringue
· Ne pas enlever le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt pour l'injection
· Ne pas utiliser à travers un vêtement couvrant la peau
· Ne pas essayer de réutiliser la seringue
· Ne pas toucher les clips d'activation de la seringue car cela pourrait endommager la seringue
Conservation
Tenir la seringue RoActemra hors de la vue et de la portée des enfants. Conserver toujours la seringue
au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Une fois sortie du réfrigérateur, la seringue préremplie peut être
conservée jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant pas 30°C. La seringue préremplie doit
toujours être conservée dans son emballage. Ne pas congeler la seringue et la tenir à l'abri de la
lumière. Conserver les seringues à l'abri de l'humidité.
Composants de la seringue préremplie
Ce dont vous aurez besoin pour réaliser votre injection :
Dispositif fourni:
· Seringue préremplie
Matériel non fourni:
· Un tampon alcoolisé
· Du coton ou une compresse stérile
· Un conteneur pour objets pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le capuchon de
l'aiguille et la seringue utilisée
Un endroit pour préparer votre matériel d'injection:
· Choisir une surface plane bien éclairée, propre, une table par exemple
Etape 1. Inspecter visuellement la seringue
· Sortez la boîte contenant la seringue du réfrigérateur et ouvrez la boîte. Ne touchez pas les
clips d'activation sur la seringue car cela pourrait endommager la seringue.
· Enlevez la seringue de la boîte et vérifiez visuellement la seringue, ainsi que la solution dans
la seringue. Cela est important pour s'assurer que la seringue et le médicament peuvent être
utilisés en toute sécurité.
· Vérifiez la date imprimée sur la boîte et la seringue (Voir Fig. A) pour vous assurer que la date
de péremption n'est pas dépassée. N'utilisez pas la seringue si la date de péremption est
dépassée. Cela est important pour s'assurer que la seringue et le médicament peuvent être
utilisés en toute sécurité.
Jetez la seringue et ne l'utilisez pas si :
· la solution est trouble
· la solution contient des particules
· la solution n'est pas incolore ou jaune pâle
· une partie de la seringue semble être endommagée
Etape 2. Laisser la seringue revenir à température ambiante
·
Conservez le capuchon de l'aiguille sur la seringue jusqu'à l'étape 5. Le retrait précoce du
capuchon de l'aiguille peut entraîner un dessèchement du médicament et l'obstruction de
l'aiguille.
· Posez la seringue sur une surface plane propre et laissez la seringue revenir à température
ambiante (18°C 28°C) pendant environ 25-30 minutes. Si vous ne laissez pas la seringue
revenir à température ambiante, l'injection pourrait être désagréable et le piston pourrait être
difficile à enfoncer.
· Ne pas réchauffer la seringue d'une autre manière.
Etape 3. Laver vos mains
· Lavez vos mains avec du savon et de l'eau avant l'injection.
Etape 4. Choisir et préparer un site d'injection
· Les sites d'injection recommandés sont l'avant et le milieu des cuisses et la partie inférieure de
l'abdomen, au-dessous du nombril, à l'exception de la zone de 5 cm qui entoure directement le
nombril. (Voir Fig. B)
· Si un professionnel de santé réalise l'injection, la face externe des bras peut également être
utilisée. (Voir Fig. B)
· Vous devez utiliser un endroit différent à chaque injection, à 3 cm au moins de la zone que
vous avez utilisée pour l'injection précédente.
· Evitez les endroits qui pourraient être irrités par une ceinture. N'injectez pas le médicament
dans un grain de beauté, une cicatrice, un bleu ou dans une région où la peau est sensible,
rouge, dure ou abîmée.
· Nettoyez le site d'injection choisi en utilisant le tampon alcoolisé (Voir Fig. C) afin de réduire
le risque d'infection.
· Laissez sécher la peau pendant environ 10 secondes.
· Ne touchez pas le site nettoyé avant l'injection. N'éventez ou ne soufflez pas sur la zone
nettoyée.
Etape 5. Enlever le capuchon de l'aiguille
· Ne tenez pas la seringue par le piston pour enlever le protège-aiguille.
· Tenez fermement le corps de la seringue d'une main et enlevez le capuchon de l'aiguille avec
l'autre main. (Voir Fig. D) Si vous n'arrivez pas à enlever le capuchon de l'aiguille, vous devez
demander l'aide d'un soignant ou contacter votre professionnel de santé.
· Ne touchez pas l'aiguille et évitez tout contact avec une surface.
· Il se peut qu'une goutte de liquide soit présente à l'extrémité de l'aiguille. Cela est normal.
NOTE : Une fois le capuchon de l'aiguille enlevé, la seringue doit être utilisée immédiatement.
· Si elle n'est pas utilisée dans les 5 minutes suivant le retrait du capuchon, la seringue doit être
jetée dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et une nouvelle seringue doit être
utilisée. Si le capuchon de l'aiguille est retiré depuis plus de 5 minutes, l'injection pourra être
plus difficile à réaliser car le médicament peut se dessécher et boucher l'aiguille.
· Ne jamais remettre le capuchon de l'aiguille après l'avoir enlevé.
Etape 6. Injecter
· Tenez la seringue confortablement dans la main.
· Pour vous assurer que l'aiguille peut être insérée correctement sous la peau, pincez un pli de
peau au niveau du site d'injection propre avec votre main libre. Il est important de pincer la
peau pour vous assurer que vous injectez bien le médicament sous la peau (dans le tissu
graisseux) mais pas plus en profondeur (dans le muscle). L'injection dans le muscle pourrait
être désagréable.
· Ne tirez pas et ne poussez pas le piston pendant l'insertion de l'aiguille dans la peau.
· Insérez toute la longueur de l'aiguille dans la peau pincée avec un angle compris entre 45° et
90° avec un geste rapide et ferme. (Voir Fig. E).
Il est important de choisir le bon angle pour s'assurer que le médicament est délivré sous la peau (dans
le tissu graisseux), sinon l'injection pourrait être douloureuse et le médicament pourrait ne pas agir.
· Puis maintenez la seringue en position et relâchez la peau.
· Injectez lentement la totalité du médicament en enfonçant délicatement et complètement le
piston. (Voir Fig. F). Vous devez enfoncer complètement le piston pour vous assurer que vous
vous administrez la totalité de la dose du médicament et que les clips d'activation sont
complètement repoussés sur le côté. Si le piston n'est pas complètement enfoncé, le protège-
aiguille pourrait ne pas recouvrir l'aiguille lors de son retrait. Si l'aiguille n'est pas recouverte,
procédez avec précaution et déposez la seringue dans le conteneur pour objets pointus et
tranchants afin d'éviter de vous blesser avec l'aiguille.
· Une fois que le piston est poussé jusqu'au bout, maintenez-le enfoncé pour vous assurer que la
totalité du médicament est injectée avant de retirer l'aiguille de la peau.
· Maintenez le piston enfoncé pendant que vous retirez l'aiguille de la peau avec le même angle
que pour l'insertion. (Voir Fig. G)
· Si après l'insertion de l'aiguille, vous ne pouvez pas abaisser le piston, vous devez jeter la
seringue préremplie dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser une
nouvelle seringue préremplie (recommencez à partir de l'étape 2). Si vous rencontrez toujours
des difficultés, vous devez consulter votre professionnel de santé.
· Une fois l'aiguille complètement retirée de la peau, vous pouvez relâcher le piston et laisser le
protège-aiguille recouvrir l'aiguille pour la protéger. (Voir Fig. H)
· Si vous voyez des gouttes de sang au niveau du site d'injection, vous pouvez appuyer avec du
coton ou une compresse stérile sur le site d'injection pendant environ 10 secondes.
· Ne frottez pas le site d'injection.
· N'essayez pas de remettre le capuchon sur la seringue.
· Jetez les seringues utilisées dans un conteneur pour objets pointus et tranchants. Demandez à
votre professionnel de santé ou à votre pharmacien où vous pouvez vous procurer un
'conteneur pour objets pointus et tranchants' ou bien quels autres types de récipient vous
pouvez utiliser en toute sécurité pour jeter vos seringues utilisées, si vous n'avez pas de
conteneur pour objets pointus et tranchants. (Voir Fig. I)
Consultez votre professionnel de santé pour savoir comment éliminer de manière appropriée les
seringues utilisées afin de vous conformer à la règlementation en vigueur concernant ce type de
déchets.
Ne jetez pas les seringues utilisées ou le conteneur pour objets pointus et tranchants avec les ordures
ménagères et ne les recyclez pas.
· Eliminez le conteneur pour objets pointus et tranchants rempli conformément aux instructions
de votre professionnel de santé ou de votre pharmacien.
· Conservez le conteneur pour objets pointus et tranchants hors de la vue et de la portée des
enfants.
Conseils aux patients concernant les réactions d'hypersensibilité (également connues sous le nom
d'anaphylaxie si ces réactions sont graves)
Si vous développez des symptômes comme, par exemple, une éruption cutanée, des démangeaisons,
des frissons, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des douleurs dans la
poitrine, une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à avaler ou si vous avez des
étourdissements ou que vous sentez que vous allez vous évanouir alors que vous n'êtes pas à la
clinique pendant ou après une injection de RoACTEMRA, vous devez consulter un médecin en
urgence.
Conseils aux patients concernant l'identification précoce des signes d'infection grave afin d'en
limiter le risque
Soyez vigilant face aux premiers signes d'infection, par exemple :
· douleurs, fièvre, frissons
· toux, gêne/sensation d'oppression dans la poitrine, essoufflement
· rougeur, sensation de chaleur, gonflement inhabituel de la peau ou des articulations
· douleur/sensibilité dans l'abdomen et/ou modification du transit intestinal
Contactez votre médecin et consultez un professionnel de santé sans attendre si vous pensez que vous
êtes en train de développer une infection.
Si vous avez des inquiétudes ou des questions concernant votre seringue, contactez votre
professionnel de santé ou votre pharmacien.
RoActemra 162 mg solution injectable en stylo prérempli (ACTPen®)
tocilizumab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant que ce médicament ne vous soit administré car elle
contient des informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
En plus de cette notice, vous recevrez une
Carte de Surveillance du Patient, qui contient des
informations importantes de sécurité d'emploi que vous devez connaître avant de recevoir RoActemra
et pendant votre traitement par RoActemra.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra
3.
Comment utiliser RoActemra
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver RoActemra
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que RoActemra et dans quel cas est-il utilisé ?
RoActemra contient une substance active, le tocilizumab qui est une protéine (anticorps monoclonal)
produite par des cellules spécifiques du système immunitaire, qui bloque l'action d'une protéine
spécifique (cytokine) dénommée interleukine- 6. L'interleukine- 6 est impliquée dans le processus
inflammatoire de l'organisme, et son blocage permet de réduire l'inflammation. RoActemra est utilisé
pour traiter :
·
les adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère, une
maladie auto-immune, lorsque la réponse à des traitements antérieurs a été insuffisante.
·
les adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) active, sévère et évolutive qui
n'ont pas reçu de traitement antérieur par méthotrexate.
RoActemra contribue à réduire les symptômes de la PR tels que la douleur et le gonflement de
vos articulations et peut également améliorer votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes. Il a été montré que RoActemra ralentit les dommages articulaires des cartilages
et des os causés par la maladie et améliore votre capacité à effectuer vos activités
quotidiennes.
RoActemra est généralement utilisé en association à un autre médicament de la PR appelé
méthotrexate. Cependant, RoActemra peut être utilisé seul, si votre médecin considère qu'un
traitement par méthotrexate n'est pas approprié.
causée par une inflammation des plus grosses artères du corps humain, principalement celles
qui irriguent la tête et la nuque. Les symptômes incluent des maux de tête, de la fatigue et une
douleur à la mâchoire. Les conséquences peuvent comprendre des accidents vasculaires
cérébraux et une cécité.
RoActemra peut réduire la douleur et le gonflement des artères et des veines au niveau de la
tête, la nuque et les bras.
L'ACG est souvent traitée par des médicaments appelés corticoïdes. Ils sont généralement
efficaces, mais ils peuvent avoir des effets indésirables s'ils sont utilisés à forte dose pendant
longtemps. Réduire la dose de corticoïdes peut aussi entraîner une poussée de l'ACG. Ajouter
RoActemra au traitement peut permettre de réduire la durée d'utilisation des corticoïdes, tout
en continuant à contrôler l'ACG.
·
les enfants et adolescents, âgés de 12 ans et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique systémique (AJIs) active, une maladie inflammatoire provoquant des douleurs et
un gonflement dans une ou plusieurs articulations ainsi que de la fièvre et une éruption
cutanée.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes d'AJIs et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
·
les enfants et adolescents, âgés de 12 ans et plus présentant une arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active, une maladie inflammatoire provoquant des
douleurs et un gonflement dans une ou plusieurs articulations.
RoActemra est utilisé pour améliorer les symptômes de l'AJIp et peut être administré en
association avec le méthotrexate ou seul.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant l'administration de RoActemra ?
N'utilisez pas RoActemra
·
si vous ou votre enfant êtes allergique au tocilizumab ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
·
si vous ou votre enfant avez une infection sévère ou active.
Si vous êtes concerné par l'une de ces situations, parlez-en au médecin. N'utilisez pas RoActemra.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d'utiliser RoActemra.
·
Si vous présentez des
réactions allergiques, telles qu'une oppression de la poitrine, une
respiration sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un
gonflement des lèvres, de la langue, du visage ou des démangeaisons cutanées, urticaire ou une
éruption cutanée pendant ou après l'injection,
informez immédiatement votre médecin.
·
Si vous avez présenté des symptômes de réaction allergique après l'administration de
RoActemra, vous devez en informer votre médecin et obtenir son accord avant de vous
administrer la dose suivante.
Si vous présentez
une infection quelle qu'elle soit, de courte ou de longue durée, ou si vous
contractez souvent des infections.
Informez immédiatement votre médecin si vous ne vous
sentez pas bien. RoActemra peut réduire la capacité de votre organisme à lutter contre les
infections, et peut aggraver une infection existante ou augmenter vos risques de contracter une
nouvelle infection.
·
Si vous avez eu une
tuberculose, informez votre médecin. Avant de commencer le traitement
par RoActemra, votre médecin vérifiera si vous présentez les signes et les symptômes de la
tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, manque
d'énergie, fièvre peu élevée) ou de toute autre infection apparaissent durant ou après le
traitement, prévenez votre médecin immédiatement.
·
Si vous avez eu une
diverticulite ou des
ulcères intestinaux, informez votre médecin. Les
symptômes peuvent se manifester par une douleur abdominale et des troubles inexpliqués du
transit intestinal accompagnés de fièvre.
·
Si vous avez une
maladie du foie, informez votre médecin. Avant d'utiliser RoActemra, votre
médecin pourra vous prescrire une analyse de sang afin de mesurer votre fonction hépatique.
·
Si le patient a récemment été vacciné, ou prévoit de se faire vacciner
, il doit en informer son
médecin. Tous les patients doivent être à jour de leurs vaccinations avant de débuter un
traitement par RoActemra. Certains types de vaccins ne doivent pas être utilisés lors d'un
traitement par RoActemra.
·
Si vous avez un
cancer, informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous pouvez être
traité par RoActemra.
·
Si vous avez
des facteurs de risque cardiovasculaire, tels qu'une pression artérielle élevée, un
taux de cholestérol élevé, informez votre médecin. Ces facteurs nécessiteront d'être surveillés
pendant le traitement par RoActemra.
·
Si vous avez des
problèmes modérés ou sévères
de fonctionnement du rein, votre médecin
contrôlera votre fonction rénale.
·
Si vous avez des
maux de tête persistants.
Votre médecin effectuera des analyses de sang avant que vous ne receviez RoActemra, afin de
déterminer si votre nombre de globules blancs et de plaquettes est faible ou si vos enzymes hépatiques
sont élevées.
Enfants et adolescents
L'utilisation du stylo prérempli RoActemra (ACTPen®) n'est pas recommandée chez les enfants âgés
de moins de 12 ans.
RoActemra ne doit pas être donné aux enfants présentant une AJIs pesant moins de 10 kg.
Si l'enfant a des antécédents de
syndrome d'activation macrophagique (activation et prolifération
incontrôlée de cellules sanguines spécifiques), informez votre médecin. Votre médecin décidera s'il
peut être traité par RoActemra.
Autres médicaments et RoActemra
Informez votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment tout autre médicament. RoActemra
peut affecter la manière dont agissent certains médicaments, et la posologie de ces médicaments peut
nécessiter d'être ajustée. En cas d'utilisation de médicaments contenant les substances actives
suivantes,
vous devez en informer votre medecin :
·
méthylprednisolone, dexaméthasone, utilisées pour diminuer l'inflammation
·
simvastatine ou atorvastatine, utilisée pour réduire le taux de cholestérol
inhibiteurs des canaux calciques (par exemple amlodipine) utilisés dans le traitement de
l'hypertension artérielle
·
théophylline, utilisée dans le traitement de l'asthme
·
warfarine ou phenprocoumone, utilisées pour fluidifier le sang
·
phénytoïne, utilisée pour traiter les convulsions
·
ciclosporine, utilisée pour supprimer le système immunitaire lors de transplantations d'organes
·
benzodiazépines (par exemple témazépam), utilisées pour soulager l'anxiété
L'utilisation de RoActemra
en association à d'autres médicaments biologiques pour traiter la PR,
l'AJIs, l'AJIp ou l'ACG n'est pas recommandée en l'absence d'expérience clinique.
Grossesse, allaitement et fertilité
RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Parlez avec votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous avez
l'intention d'être enceinte.
Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception efficace pendant le
traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
Arrêtez d'al aiter avant de recevoir RoActemra et parlez-en avec votre médecin. Respectez un
délai d'au moins 3 mois entre votre dernier traitement et le début de l'allaitement.
On ignore si RoActemra passe dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Si vous avez des étourdissements, vous ne devez
pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.
3.
Comment utiliser RoActemra ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère en cas de doute.
Le traitement sera prescrit et instauré par des professionnels de santé expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la PR ,l'AJIs, l'AJIp ou de l'ACG.
La posologie recommandée
La posologie pour tous les adultes atteints de PR ou d'ACG est de 162 mg (le contenu d'un stylo
prérempli), administrée une fois par semaine.
Adolescents atteints d'AJIs (âgés de 12 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
·
si le patient pèse
moins de 30 kg : la posologie est de 162 mg (le contenu d'un stylo prérempli),
une fois toutes les 2 semaines
·
si le patient pèse
30 kg ou plus : la posologie est de 162 mg (le contenu d'un stylo prérempli),
une fois toutes les semaines.
Adolescents atteints d'AJIp (âgés de 12 ans et plus)
La posologie usuelle de RoActemra dépend du poids du patient.
·
si le patient pèse
moins de 30 kg : la posologie est de 162 mg (le contenu d'un stylo prérempli),
une fois toutes les 3 semaines
·
si le patient pèse
30 kg ou plus : la posologie est de 162 mg (le contenu d'un stylo prérempli),
une fois toutes les 2 semaines.
Le stylo prérempli ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
RoActemra est administré par injection sous la peau (voie sous-cutanée). A l'instauration, votre
médecin ou infirmier/ère peut vous administrer RoActemra (ACTPen®). Cependant, votre médecin
peut décider que vous vous l'administriez vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la
technique d'auto-injection de RoActemra. Les parents et les aidants recevront une formation sur la
façon d'injecter RoActemra pour les patients qui ne peuvent pas se l'injecter eux-mêmes.
Si vous avez des questions sur la façon de vous administrer vous-même ou à l'adolescent dont vous
avez la charge, le médicament, parlez-en à votre médecin. Vous trouverez les informations détaillées à
la rubrique « Instructions pour l'administration » à la fin de cette notice.
Si vous avez reçu plus de RoActemra que vous n'auriez dû
Dans la mesure où RoActemra est administré à l'aide d'un stylo prérempli, il est peu probable que
vous receviez une dose excessive. Cependant, si vous êtes préoccupé à ce sujet, interrogez votre
médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Si un adulte atteint de PR ou d'ACG ou un adolescent atteint d'AJIs manque ou oublie une dose
Il est très important de respecter la dose et la fréquence d'injection de RoActemra prescrites par votre
médecin. N'oubliez pas la date programmée de votre prochaine injection.
· Si vous avez oublié votre injection hebdomadaire dans les 7 jours, attendez la prochaine date
initialement programmée pour injecter la dose suivante.
· En cas d'injection toutes les 2 semaines, si vous avez oublié une injection dans les 7 jours,
injectez une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivez les injections
suivantes aux dates initialement programmées.
· Si vous avez oublié une injection depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si un adolescent atteint d'AJIp manque ou oublie une dose
Il est très important de respecter la dose et la fréquence d'injection de RoActemra prescrites par votre
médecin. N'oubliez pas la date programmée de votre prochaine injection.
· Si l'injection a été oubliée dans les 7 jours suivant la date initialement programmée, injectez
une dose dès que vous vous en rendez compte, puis poursuivre les injections suivantes aux
dates préalablement programmées.
· Si l'injection a été oubliée depuis plus de 7 jours, ou si vous n'êtes pas certain de la date
d'injection de RoActemra, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez d'utiliser RoActemra
Vous ne devez pas interrompre votre traitement par RoActemra sans en avoir préalablement discuté
avec votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, RoActemra peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables pourraient survenir dans
les 3 mois ou plus suivant la dernière administration de RoActemra.
Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement un médecin.
Ces effets sont fréquents : ils peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
Réactions allergiques pendant ou après l'injection :
·
difficultés respiratoires, oppression de la poitrine ou étourdissement
·
éruption cutanée, démangeaison, urticaires, gonflements des lèvres, de la langue ou du visage
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin
immédiatement.
Signes d'infections graves:
·
fièvre et frissons
·
vésicules dans la bouche ou sur la peau
·
douleur de l'estomac.
Signes et symptômes de toxicité hépatique :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
·
fatigue
·
douleur abdominale
·
jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux).
Si vous remarquez l'un de ces effets indésirables, informez votre médecin
le plus rapidement
possible.
Effets indésirables très fréquents :
Ces effets peuvent toucher plus de 1 patient sur 10
· infections des voies respiratoires supérieures, dont les symptômes habituels sont les suivants :
une toux, une obstruction nasale, un écoulement nasal, une angine et des maux de tête
· augmentation des taux de lipides (cholestérol) dans le sang.
· réactions au site d'injection
Effets indésirables fréquents :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10
· infection pulmonaire (pneumonie)
· zona
· bouton de fièvre (herpès labial), vésicules
· infection cutanée (cellulite) parfois accompagnée de fièvre et de frissons
· éruption cutanée et démangeaisons, urticaire
· réactions allergiques (hypersensibilité)
· infection oculaire (conjonctivite)
· maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle
· plaies buccales, douleur de l'estomac
· rétention d'eau (oedème) au niveau des jambes, prise de poids
· toux, difficultés respiratoires
· diminution du nombre de globules blancs observée dans les analyses sanguines (neutropénie,
leucopénie)
· anomalies des tests de la fonction hépatique (augmentation des transaminases)
· augmentation de la bilirubine observée dans les analyses sanguines.
· diminution du fibrinogène observée dans les analyses sanguines (une protéine impliquée dans
la coagulation du sang).
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 100
· diverticulite (fièvre, nausées, diarrhée, constipation, douleur de l'estomac)
· zones rouges et gonflées dans la bouche
· augmentation des lipides (triglycérides) dans le sang
· ulcère gastrique
· calculs rénaux
· hypothyroïdie.
Effets indésirables rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1 000
· syndrome de Stevens-Johnson (éruption cutanée, qui peut conduire à l'apparition de
cloques/bulles sévères et au décollement de la peau)
· reactions allergiques d'issue fatale (réaction anaphylactique)
· inflammation du foie (hépatite), jaunisse.
Effets indésirables très rares :
Ces effets peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000
· diminution à la fois du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes dans les
analyses sanguines
· insuffisance hépatique.
Effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d'AJIs ou d'AJIp
Les effets secondaires chez les enfants et les adolescents atteints d'AJIs ou d'AJIp sont généralement
similaires à ceux observés chez les adultes. Certains effets indésirables sont plus fréquents chez les
enfants et les adolescents: inflammation du nez et de la gorge, maux de tête, sensation de malaise
(nausée) et diminution du nombre de globules blancs.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver RoActemra
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage du
stylo prérempli (EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver les stylos préremplis au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Une fois sorti du
réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une température ne dépassant
pas 30°C.
Conserver les stylos préremplis dans leur emballage à l'abri de la lumière et de l'humidité.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le médicament est trouble ou contient des
particules, si le médicament présente une couleur autre qu'incolore à jaune pâle ou si toute autre partie
du stylo prérempli semble endommagée.
dans les 3 minutes pour éviter que le médicament ne se dessèche et ne bloque l'aiguille. Si le stylo
prérempli n'est pas utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, vous devez le jeter dans un
conteneur pour objets pointus et tranchants et utiliser un nouveau stylo prérempli.
Si, après avoir appuyé sur le bouton d'activation, l'indicateur violet ne bouge pas, vous devez jeter le
stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants.
N'essayez pas de réutiliser le
stylo prérempli. Ne répétez pas l'injection avec un autre stylo prérempli. Contactez votre professionnel
de santé pour obtenir de l'aide.
6.
Contenu de l'embal age et autres informations
Que contient RoActemra
·
La substance active est le tocilizumab.
Chaque stylo prérempli contient 162 mg de tocilizumab dans 0,9 mL.
·
Les autres excipients sont : L-Histidine, chlorhydrate de L-Histidine monohydraté, L-
Arginine/chlorhydrate de L-Arginine, L-Méthionine, Polysorbate 80 et eau pour préparations
injectables.
Qu'est-ce que RoActemra et contenu de l'embal age extérieur
RoActemra est une solution injectable. La solution est incolore à jaune pâle.
RoActemra se présente sous la forme de 0,9 mL de solution injectable en stylo prérempli contenant
162 mg de tocilizumab.
Chaque boîte contient 4 stylos préremplis, et le conditionnement multiple contient 12 (3 boîtes de 4)
stylos préremplis.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Fabricant
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
N.V. Roche S.A.
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
: +359 2 818 44 44
Tel: +36 - 1 279 4500
Ceská republika
Malta
Roche s. r. o.
(See Ireland)
Tel: +420 - 2 20382111
Nederland
Roche a/s
Roche Nederland B.V.
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Norge
Roche Pharma AG
Roche Norge AS
Tel: +49 (0) 7624 140
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti
Österreich
Roche Eesti OÜ
Roche Austria GmbH
Tel: + 372 - 6 177 380
Tel: +43 (0) 1 27739
Polska
Roche (Hellas) A.E.
Roche Polska Sp.z o.o.
: +30 210 61 66 100
Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Portugal
Roche Farma S.A.
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +34 - 91 324 81 00
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
România
Roche
Roche România S.R.L.
Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Tel: +40 21 206 47 01
Hrvatska
Roche d.o.o
Tel: +385 1 47 22 333
Ireland
Slovenija
Roche Products (Ireland) Ltd.
Roche farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Slovenská republika
Roche a/s
Roche Slovensko, s.r.o.
c/o Icepharma hf
Tel: +421 - 2 52638201
Sími: +354 540 8000
Italia
Suomi/Finland
Roche S.p.A.
Roche Oy
Tel: +39 - 039 2471
Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
K
Sverige
.. & .
Roche AB
: +357 - 22 76 62 76
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Roche Latvija SIA
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +371 - 6 7039831
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
UAB 'Roche Lietuva'
Tel: +370 5 2546799
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
(ACTPen®) en toute sécurité ?
Lisez et suivez les instructions qui suivent sur l'utilisation de votre stylo prérempli RoACTEMRA
avant de commencer à l'utiliser et à chaque fois que nécessaire. Assurez-vous qu'un professionnel de
santé vous montre comment vous injecter correctement le médicament avant que vous n'utilisiez le
stylo prérempli RoACTEMRA pour la première fois.
Information importante
: Conservez vos stylos pré-remplis non utilisés dans l'emballage d'origine et au
réfrigérateur à une température entre 2 °C et 8 °C.
Ne pas les congeler.
Une fois sorti du réfrigérateur, le stylo prérempli peut être conservé jusqu'à 2 semaines à une
température ne dépassant pas 30°C.
Conserver toujours les stylos préremplis dans leur emballage à l'abri de la lumière et de l'humidité.
·
Ne pas retirer le capuchon du stylo prérempli avant d'être prêt pour l'injection de
RoACTEMRA.
·
Ne pas essayer de démonter le stylo prérempli.
·
Ne pas réutiliser le même stylo prérempli.
·
Ne pas utiliser le stylo prérempli à travers un vêtement couvrant la peau.
·
Ne pas laisser le stylo prérempli sans surveillance.
·
Garder hors de la portée des enfants.
Composants du stylo prérempli RoACTEMRA
(voir Figure A).
Matériel dont vous aurez besoin pour réaliser votre injection de RoACTEMRA en stylo
prérempli (voir Figure B) :
· 1 stylo prérempli de RoACTEMRA
· 1 tampon alcoolisé
· Du coton ou une compresse stérile
· 1 conteneur pour objets pointus et tranchants pour jeter en toute sécurité le capuchon de
l'aiguille et le stylo prérempli utilisé (voir
Etape 4 «
Comment jeter les stylos préremplis
usagés ? »)
Figure B
Etape 1. Préparation de l'injection de RoACTEMRA
Choisissez un endroit confortable avec une surface de travail plane et propre.
· Sortez la boîte contenant le stylo prérempli du réfrigérateur.
· Si vous ouvrez la boîte pour la première fois, vérifiez qu'elle est correctement scellée.
N'utilisez pas le stylo prérempli si la boîte semble avoir déjà été ouverte.
· Vérifiez que la boîte du stylo prérempli n'est pas endommagée.
N'utilisez pas le stylo
prérempli RoActemra si la boîte semble endommagée.
·
Vérifiez la date de péremption sur la boîte du stylo prérempli.
N'utilisez pas le stylo
prérempli si la date de péremption est dépassée car il pourrait ne pas être utilisé en toute
sécurité.
· Ouvrez la boîte, et sortez 1 stylo prérempli RoACTEMRA à usage unique de la boîte.
· Remettez la boîte contant les stylos pré-remplis restants dans le réfrigérateur.
·
Vérifiez la date de péremption sur le stylo prérempli RoACTEMRA (voir Figure A).
Ne
l'utilisez pas si la date de péremption est dépassée car il pourrait ne pas être utilisé en toute
sécurité. Si la date de péremption est dépassée, jetez le stylo prérempli dans un conteneur pour
objets pointus et tranchants et prenez-en un nouveau.
·
Vérifiez le stylo prérempli pour vous assurer qu'il n'est pas endommagé. N'utilisez pas le
stylo prérempli s'il semble endommagé ou si vous avez accidentellement laissé tomber le stylo
prérempli.
· Placez le stylo prérempli sur une surface plane et propre et laissez le revenir à température
ambiante pendant 45 minutes. Si le stylo prérempli n'est pas à température ambiante, cela peut
entraîner une sensation d'inconfort lors de l'injection et l'injection peut prendre plus de temps.
·
Ne pas accélérer le processus de réchauffement, par exemple en utilisant un four à micro-
ondes ou en plaçant le stylo prérempli dans de l'eau chaude.
·
Ne pas laisser le stylo prérempli se réchauffer à la lumière directe du soleil.
Ne retirez pas le capuchon vert en attendant que votre stylo prérempli RoACTEMRA
atteigne la température ambiante.
· Tenez votre stylo prérempli RoACTEMRA avec le capuchon vert pointant vers le bas (
voir
Figure C).
Figure C
· Regardez dans la zone claire de la fenêtre. Vérifiez la solution dans le stylo prérempli
RoACTEMRA (
voir Figure C). Elle doit être claire et incolore à jaune pâle.
N'injectez pas RoACTEMRA si la solution est trouble, n'est pas incolore ou jaune pâle ou
contient des particules, car il peut ne pas être sûr à utiliser.
Jetez le stylo prérempli dans un conteneur pour objets pointus et tranchants et prenez-en un
nouveau.
· Lavez-vous bien les mains avec du savon et de l'eau.
Etape 2. Choisir et préparer le site d'injection
Choisissez un site d'injection
· Les sites d'injection recommandés sont l'avant de la cuisse ou l'abdomen, à l'exception de la
zone de 5 cm autour du nombril (
voir Figure D).
· Si un professionnel de santé réalise l'injection, la face externe des bras peut également être
utilisée. N'essayez pas de faire l'injection dans la zone du bras vous-même (
voir Figure D).
Alternez le site d'injection
· Choisissez un endroit différent à chaque injection, à 2,5 cm au moins de la zone que vous avez
utilisée pour l'injection précédente.
· N'injectez pas le médicament dans un grain de beauté, une cicatrice, un bleu ou dans une
région où la peau est tendre, rouge, dure ou non intacte.
Figure D
Préparer le site d'injection
· Nettoyez le site d'injection choisi en utilisant le tampon alcoolisé avec un mouvement
circulaire et laisser le sécher à l'air afin de réduire le risque d'infection. Ne touchez pas le site
d'injection avant de faire l'injection.
·
Ne pas ventiler ou souffler sur la zone propre.
Etape 3. Injecter RoACTEMRA
· Tenez fermement le stylo prérempli RoACTEMRA d'une main. Tournez et retirez le capuchon
vert de l'autre main (
voir Figure E). Le capuchon vert contient un tube métallique large.
· Si vous ne pouvez pas retirer le capuchon vert, demandez de l'aide à un professionnel de santé.
Figure E
Important : Ne touchez pas le protège-aiguille qui se trouve à l'extrémité du stylo prérempli
sous la zone de la fenêtre (voir Figure A) pour éviter toute blessure accidentelle avec
l'aiguille.
· Jetez le capuchon vert dans le conteneur pour objets pointus et tranchants.
· Après avoir retiré le capuchon vert, le stylo prérempli est prêt à l'emploi. Le stylo prérempli
doit être utilisé dans les 3 minutes suivant le retrait du capuchon, sinon il doit être jeté dans le
conteneur pour objets pointus et tranchants et un nouveau stylo prérempli doit être utilisé.
· Ne jamais remettre le capuchon vert après son retrait.
· Tenez le stylo prérempli confortablement dans une main par la partie supérieure, de sorte que
vous puissiez voir la zone de la fenêtre du stylo prérempli (
voir Figure F).
Figure F
· Utilisez l'autre main pour pincer doucement la zone de peau que vous avez nettoyée afin de
préparer un site d'injection ferme (
voir Figure G). Le stylo prérempli nécessite un site
d'injection ferme pour fonctionner correctement.
· Il est important de pincer la peau pour vous assurer que vous injectez bien le médicament sous
la peau (dans le tissu graisseux) mais pas plus en profondeur (dans le muscle). L'injection dans
le muscle pourrait être désagréable.
Figure G
·
N'appuyez pas encore sur le bouton d'activation vert.
· Placez le protège-aiguille du stylo prérempli contre la peau pincée à un angle de 90° (
voir
Figure H).
· Il est important d'utiliser le bon angle pour s'assurer que le médicament est administré sous la
peau (dans le tissu adipeux), sinon l'injection pourrait être douloureuse et le médicament
pourrait ne pas agir.
Figure H
· Pour utiliser le stylo prérempli, vous devez d'abord déverrouiller le bouton d'activation vert.
· Pour le déverrouiller, appuyez fermement le stylo prérempli contre votre peau pincée jusqu'à
ce que le protège-aiguille soit complètement enfoncé (
Voir Figure I).
Figure I
· Continuez à maintenir le protège-aiguille enfoncé.
· Si vous ne maintenez pas complètement le protège-aiguille contre la peau, le bouton
d'activation vert ne fonctionnera pas.
· Continuez à pincer la peau pendant que vous gardez le stylo prérempli en place.
· Appuyez sur le bouton d'activation vert pour déclencher l'injection. Un "clic" indique le début
de l'injection. Maintenez le bouton vert enfoncé et continuez à tenir fermement le stylo
prérempli contre votre peau (
voir Figure J). Si vous ne parvenez pas à activer l'injection,
consulter votre professionnel de santé.
Figure J
· L'indicateur violet se déplacera le long de la zone de la fenêtre pendant l'injection (
voir Figure
K).
· Surveillez l'indicateur violet jusqu'à ce qu'il s'arrête pour vous assurer que la dose complète du
médicament est injectée.
Figure K
· L'injection peut prendre jusqu'à
10 secondes.
· Vous pouvez entendre un second «clic» pendant l'injection, mais vous devez continuer à tenir
fermement le stylo prérempli contre votre peau jusqu'à ce que l'indicateur violet cesse de
bouger.
· Lorsque l'indicateur violet s'est arrêté, relâchez le bouton vert. Relevez le stylo prérempli
directement du site d'injection avec un angle de 90° afin de retirer l'aiguille de la peau. Le
protège-aiguille se déplacera ensuite et se verrouillera afin de couvrir l'aiguille (
Voir Figure
L).
Figure L
· Vérifiez que la zone de la fenêtre est bien remplie avec l'indicateur violet (
voir Figure L).
· Si la zone de la fenêtre n'est pas remplie par l'indicateur violet, alors:
· Le protège-aiguille n'a peut-être pas été verrouillé.
Ne touchez pas le protège-aiguille du
stylo prérempli, car vous pouriez vous blesser avec l'aiguille. Si l'aiguille n'est pas
couverte, placez soigneusement le stylo prérempli dans le conteneur pour objets pointus
et tranchants afin d'éviter toute blessure avec l'aiguille.
· Vous n'avez peut-être pas reçu votre dose complète de RoACTEMRA.
N'essayez pas de
réutiliser le stylo prérempli. Ne répétez pas l'injection avec un autre stylo prérempli.
Contactez votre professionnel de santé pour obtenir de l'aide.
Après l'injection
· Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer sur le
site d'injection à l'aide d'un coton ou d'une compresse.
·
Ne frottez pas le site d'injection.
· Si nécessaire, vous pouvez couvrir le site d'injection avec un petit pansement.
Etape 4. Elimination du stylo prérempli
· Le stylo prérempli RoACTEMRA ne doit pas être réutilisé.
· Jetez le stylo prérempli usagé dans le conteneur pour objets pointus et tranchants (voir
"
Comment jeter les stylos préremplis usagés ?")
·
Ne remettez pas le capuchon sur le stylo prérempli.
·
Si votre injection est réalisée par une autre personne, cette personne doit également faire
attention en retirant le stylo prérempli et en le jetant pour éviter les blessures
accidentelles liées à l'aiguille et le risque d'infection.
Comment jeter les stylos préremplis usagés ?
· Jetez le stylo prérempli RoACTEMRA usagé et le capuchon vert dans un conteneur pour
objets pointus et tranchants immédiatement après utilisation (
voir Figure M).
·
Ne jetez pas le stylo prérempli et le capuchon vert dans les ordures ménagères et ne les
recyclez pas.
Figure M
· Eliminez le conteneur pour objets pointus et tranchants rempli conformément aux instructions
de votre professionnel de santé ou de votre pharmacien.
· Conservez le conteneur pour objets pointus et tranchants hors de la vue et de la portée des
enfants.
Conservez les stylos préremplis RoACTEMRA et le conteneur pour objets pointus et tranchants
hors de la vue et de la portée des enfants.
Noter votre injection
· Ecrivez la date, l'heure et l'endroit de votre corps où vous avez fait l'injection. Il peut
également être utile d'écrire les questions ou préoccupations que vous auriez au sujet de
l'injection afin que vous puissiez en discuter avec votre professionnel de santé.
Si vous avez des questions ou des préoccupations au sujet de votre stylo prérempli
RoACTEMRA, parlez-en à votre professionnel de santé qui connaît bien RoACTEMRA.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS