Ritemvia 100 mg
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
1
pl
ANNEXE I
us
au
to
ris
é
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s'agit
d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d’une IgG1 humaine et
d'autre part les régions variables des chaî légères et lourdes d'origine murine. Cet anticorps est produit
nes
par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie
d’affinité et échange d’ions, comportant des procédés d’inactivation et d’élimination virales spécifiques.
Excipients à effets notoires
Chaque flacon de 10 mL contient 2,3 mmol (52,6 mg) de sodium.
Chaque flacon de 50 mL contient 11,5 mmol (263,2 mg) de sodium.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide limpide et incolore. Le pH de la solution est compris entre 6,3 et 6,8 et son osmolalité se situe
entre 329 et 387 mOsmol/kg.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
C
Ritemvia est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :
Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)
Ritemvia est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients adultes présentant
un lymphome folliculaire de stade III-IV n’ayant jamais été précédemment traités.
Ritemvia en traitement d’entretien est indiqué chez les patients adultes présentant un lymphome
folliculaire répondant à un traitement d’induction.
Ritemvia en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphomes
folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après
2
e
Indications thérapeutiques
m
éd
ic
am
en
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
tn
'e
st
pl
us
au
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque mL contient 10 mg de rituximab.
Chaque flacon de 50 mL contient 500 mg de rituximab.
to
ris
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque mL contient 10 mg de rituximab.
Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg de rituximab.
é
chimiothérapie.
Ritemvia est indiqué en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine,
vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome non-hodgkinien
agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
Ritemvia est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients pédiatriques (âgés
de ≥ 6 mois à < 18 ans) non précédemment traités présentant à un stade avancé : un lymphome diffus à
grandes cellules B (LDGCB) CD20 positif, un lymphome de Burkitt (LB)/une leucémie de Burkitt
(leucémie aiguë à cellules B matures) (LA-B) ou un lymphome Burkitt-like (LB-like).
Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique
Ritemvia, en association aux glucocorticoï
des, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints
de granulomatose avec polyangéite (GPA) (maladie de Wegener) et de polyangéite microscopique (PAM)
sévères et actives.
Ritemvia, en association aux glucocorticoï
des, est indiqué pour l’induction de la rémission chez les
patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints de GPA (maladie de Wegener) et de PAM, sévères
et actives.
4.2
Posologie et mode d’administration
C
Les patients atteints de GPA, de PAM ou de pemphigus vulgaris, doivent recevoir une prémédication par
100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, qui doit être terminée 30 minutes avant chaque
perfusions de Ritemvia, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (RLPs).
Chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM, l’administration de la méthylprednisolone par voie
intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la
première perfusion de Ritemvia (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même
jour que la première perfusion de Ritemvia). Ce traitement doit être poursuivi par l’administration de
prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la
posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après les 4 semaines d’induction
du traitement par Ritemvia.
La prophylaxie de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PJP) est recommandée chez les patients adultes
3
e
Une prémédication par du paracétamol et un anti-histaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent)
doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de Ritemvia chez les patients
pédiatriques atteints d’un lymphome non hodgkinien. De plus, la prednisone doit être administrée comme
indiqué dans le tableau 1.
m
éd
ic
Une prémédication par glucocorticoï doit être envisagée si Ritemvia n’est pas associé à une
de
chimiothérapie contenant un glucocorticoï pour le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome
de
non-hodgkinien.
am
Une prémédication composée d’un antipyrétique et d’un antihistaminique, par exemple paracétamol et
diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de Ritemvia.
en
Prémédication et prophylaxie médicamenteuse
tn
Ritemvia doit être administré sous étroit contrôle d’un professionnel de santé expérimenté et dans un
environnement où l’ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles (voir
rubrique 4.4).
'e
st
pl
Ritemvia indiqué dans le traitement des patients atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
us
Pemphigus vulgaris
au
to
ris
é
atteints de GPA, de PAM ou de PV pendant et après le traitement par rituximab, conformément aux
recommandations cliniques locales.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM, avant la première perfusion IV de Ritemvia,
de la méthylprednisolone doit être administrée par voie IV à raison d’une dose quotidienne de 30
mg/kg/jour (sans dépasser 1 g/jour) pendant 3 jours pour traiter les symptômes sévères de vascularite.
Jusqu’à trois doses quotidiennes supplémentaires de 30 mg/kg de méthylprednisolone par voie IV peuvent
être administrées avant la première perfusion de Ritemvia.
Une fois l’administration de la méthylprednisolone par voie IV terminée, les patients doivent recevoir de
la prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 60 mg/jour), avec réduction progressive de la
dose aussi rapide que possible en fonction de la clinique (voir rubrique 5.1).
La prophylaxie de la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
(PJP) est recommandée chez les patients
pédiatriques atteints de GPA ou de PAM pendant et après le traitement par Ritemvia, conformément aux
recommandations cliniques locales.
Lymphomes non-hodgkiniens
Lymphome folliculaire non-hodgkinien
C
• Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
La posologie de Ritemvia recommandée en traitement d’entretien, chez les patients atteints de lymphome
folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d’induction, est de 375 mg/m² de
surface corporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3 mois après la dernière dose
du traitement d’induction) jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans
(8 perfusions au total).
Monothérapie
• Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
La posologie de Ritemvia recommandée en monothérapie, dans le cadre d’un traitement d’induction chez
les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir de la
deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m
2
de surface corporelle, administrés en perfusion
intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.
La posologie recommandée dans le cas d’un retraitement par Ritemvia en monothérapie chez les patients
ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur par
Ritemvia en monothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse
une fois par semaine pendant quatre semaines (voir rubrique 5.1).
4
e
m
éd
ic
Traitement d’entretien
• Lymphome folliculaire non précédemment traité
La posologie de Ritemvia recommandée en traitement d’entretien, chez les patients atteints de lymphome
folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d’induction, est de 375 mg/m² de
surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du
traitement d’induction) jusqu’à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12
perfusions au total).
am
en
tn
Association de traitement
La posologie de Ritemvia en association à une chimiothérapie en traitement d’induction chez les patients
atteints de lymphome folliculaire n’ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est
de 375 mg/m² de surface corporelle par cure et ce, jusqu’à 8 cures.
Ritemvia doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après administration
intraveineuse du glucocorticoï du protocole, si approprié.
de
'e
st
pl
us
au
Posologie
to
ris
é
Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B chez l’adulte
Ritemvia doit être utilisé en association avec une chimiothérapie "CHOP". La posologie recommandée est
de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie,
pendant 8 cures, après perfusion intraveineuse du glucocorticoï du protocole "CHOP". La tolérance et
de
l'efficacité de Ritemvia n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies en cas de
lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.
Ajustements posologiques pendant le traitement
Aucune réduction de la dose de Ritemvia n’est recommandée. Lorsque Ritemvia est associé à une
chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le
schéma habituel.
Les patients traités par rituximab doivent recevoir la carte de surveillance du patient à chaque perfusion.
La posologie recommandée de rituximab pour le traitement du pemphigus vulgaris est de 1 000 mg
administrés en perfusion IV, suivie deux semaines plus tard d'une deuxième perfusion IV de 1 000 mg en
association avec des glucocorticoï dont la dose sera progressivement réduite.
des
C
Traitement
d'entretien
Une perfusion IV d'entretien de 500 mg doit être administrée aux 12
e
et 18
e
mois, puis tous les 6 mois si
besoin, en fonction de l'évaluation clinique.
Traitement de la rechute
En cas de rechute, les patients peuvent recevoir une perfusion IV de 1 000 mg. Le médecin doit également
envisager de reprendre ou d'augmenter la dose de glucocorticoï du patient en fonction de l'évaluation
des
clinique.
Les prochaines perfusions ne peuvent être administrées qu’au plus tôt 16 semaines après la dernière
perfusion.
Populations particulières
5
e
m
éd
ic
Pemphigus vulgaris
am
Rituximab doit être administré en deux perfusions IV de 500 mg espacées de deux semaines, suivies d'une
perfusion IV de 500 mg tous les 6 mois. Les patients doivent recevoir rituximab pendant au moins 24 mois
après rémission complète (absence de signes et de symptômes cliniques). Chez les patients qui présentent
un risque plus élevé de rechute, les médecins peuvent envisager un traitement d'entretien par Ritemvia
d'une durée plus longue, jusqu'à 5 ans.
en
tn
Après l'induction de la rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, le traitement d'entretien par
rituximab doit être initié dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
'e
st
Traitement d’entretien chez l’adulte
Après l'induction de la rémission par rituximab, le traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de
GPA et de PAM doit être initié au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de rituximab.
pl
us
Induction de la rémission chez l’adulte
La dose recommandée de Ritemvia pour le traitement d’induction de la rémission chez les patients adultes
atteints de GPA et de PAM est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse
une fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions au total).
au
to
Les patients traités par Ritemvia doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque
perfusion.
ris
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
é
Lymphomes non-hodgkiniens
Chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans non précédemment traités présentant à un stade
avancé un(e) LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like, Ritemvia doit être utilisé en association avec une
chimiothérapie systémique de type Lymphome Malin B (LMB) (voir tableaux 1 et 2). La posologie
recommandée de Ritemvia est de 375 mg/m
2
de surface corporelle administrés en perfusion IV. Aucun
autre ajustement posologique de Ritemvian’est nécessaire.
La sécurité et l’efficacité de Ritemvia chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans n’ont pas
été établies dans des indications autres que le/la LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like de stade avancé,
non précédemment traité(e). Les données disponibles chez les patients âgés de moins de 3 ans sont
limitées. Voir rubrique 5.1 pour plus d’informations.
Cycle
Préphase (COP)
Cure d’induction 1
(COPADM1)
Jour du traitement
Pas d’administration de
Ritemvia
Jour -2
(correspondant au Jour 6
de la préphase)
1
ère
perfusion de Ritemvia
Jour 1
2
e
perfusion de Ritemvia
Jour -2
3
e
perfusion de Ritemvia
Détails de l’administration
-
en
Cure d’induction 2
(COPADM2)
Jour 1
4
e
perfusion de Ritemvia
Cure de
consolidation 1
(CYM/CYVE)
Cure de
consolidation 2
(CYM/CYVE)
Cure d’entretien 1
(M1)
am
éd
ic
Jour 1
5
e
perfusion de Ritemvia
Jour 1
6
e
perfusion de Ritemvia
Jours 25 à 28 de la cure
de consolidation 2
(CYVE)
Pas d’administration de
Ritemvia
Jour 28 de la cure
d’entretien 1 (M1)
Pas d’administration de
Ritemvia
m
C
e
Cure d’entretien 2
(M2)
ANC = nombre absolu de neutrophiles ; COP = Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone ; COPADM =
Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolone, Doxorubicine, Méthotrexate ; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C),
Méthotrexate ; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpeside (VP16 ou etoposide)
tn
'e
Pendant la 1
ère
cure d’induction, la prednisone est
administrée dans le cadre de la cure de
chimiothérapie et ce avant Ritemvia.
Ritemvia sera administré 48 heures après la
première perfusion de Ritemvia.
A la 2
e
cure d’induction, la prednisone n’est pas
administrée au moment de l’administration de
Ritemvia.
Ritemvia sera administré 48 heures après la 3
e
perfusion de Ritemvia.
La prednisone n’est pas administrée au moment de
l’administration de Ritemvia.
La prednisone n’est pas administrée au moment de
l’administration de Ritemvia.
Débute lorsque la numération sanguine
périphérique a retrouvé son niveau d’avant la cure
de consolidation 2 (CYVE) avec un ANC > 1,0 x
10
9
/L et un nombre de plaquettes > 100 x 10
9
/L
-
st
6
pl
us
au
Tableau 1 Schéma d’administration de Ritemvia chez les patients pédiatriques atteints d’un
lymphome non hodgkinien
to
ris
Ritemvia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques, de la naissance jusqu’à < 6 mois,
présentant un lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif (voir rubrique 5.1).
é
Tableau 2 Schéma thérapeutique pour les patients pédiatriques atteints d’un lymphome non
hodgkinien : Administration de Ritemvia en association avec une chimiothérapie
Schéma
Stade de la maladie
thérapeutique
Groupe B
Stade III avec un taux de LDH élevé (>
N x 2),
Stade IV SNC négatif
Groupe C
Détails de l’administration
Préphase suivie de 4 cures :
2 cures d’induction (COPADM) avec MTX-
HD 3 g/m
2
et 2 cures de consolidation
(CYM)
Préphase suivie de 6 cures :
2 cures d’induction (COPADM) avec MTX-
HD 8 g/m², 2 cures de consolidation (CYVE)
et 2 cures d’entretien (M1 et M2)
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
Induction de la rémission
Mode d’administration
C
La solution de Ritemvia préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul
produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d’un syndrome de relargage de cytokines
(voir rubrique 4.4). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment
dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Chez les
patients atteints d’un lymphome non-hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques appropriés
pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un
infiltrat pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète
de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La
perfusion peut ensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale.
Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l’arrêt du traitement doit être sérieusement
envisagé au cas par cas.
7
e
m
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Ritemvia chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
éd
ic
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).
am
Ritemvia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans atteints d’une forme
sévère et active de GPA ou de PAM, en raison de la possibilité d’une réponse immunitaire inadéquate aux
vaccinations contre les maladies infantiles fréquentes (p. ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite)
(voir rubrique 5.1).
en
tn
La sécurité et l’efficacité de Ritemvia chez les patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) n’ont pas été
établies dans les indications autres que la forme sévère et active de GPA et de PAM.
'e
st
La dose recommandée de Ritemvia pour le traitement d’induction de la rémission chez les patients
pédiatriques atteints d’une forme sévère et active de GPA ou de PAM est de 375 mg/m
2
de surface
corporelle, administrés en perfusion IV une fois par semaine pendant 4 semaines.
pl
us
au
LA-B = leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) ; LCR = liquide céphalo-rachidien ; SNC = système nerveux
central ; MTX-HD = méthotrexate à haute dose ; LDH = lactate déshydrogénase
to
Groupe C1 :
LA-B SNC négatif, stade IV & LA-B
SNC positif et LCR négatif
Groupe C3 :
LA-B LCR positif, stade IV LCR positif
Les cures consécutives doivent être administrées dès que la numération de la formule sanguine et l’état du
patient le permettent, à l’exception des cures d’entretien qui sont administrées à intervalles de 28 jours
ris
é
Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (RLP) (voir rubrique 4.8) répondent habituellement
à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l’amélioration
des symptômes.
Première perfusion
Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la
vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un
maximum de 400 mg/h.
Perfusions ultérieures
Première perfusion
4.3
Contre-indications
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
Patients ayant un déficit immunitaire sévère.
C
Contre-indications d'utilisation dans la polyarthrite rhumatoï la granulomatose avec polyangéite, la
de,
polyangéite microscopique et le pemphigus vulgaris.
Hypersensibilité connue à la substance active ou aux protéines d’origine murine, ou à l'un des autres
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
Patients ayant un déficit immunitaire sévère.
Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association (NYHA) Classe IV) ou maladie cardiaque
sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4 concernant les autres maladies cardiovasculaires).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
8
e
m
éd
ic
Hypersensibilité connue à la substance active ou aux protéines d’origine murine, ou à l'un des autres
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
am
Contre-indications d'utilisation dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoï
de
chronique
en
tn
Lors des perfusions ultérieures de Ritemvia, la vitesse initiale pourra être de 1 mg/kg/h (maximum 50
mg/h) ; la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 1 mg/kg/h toutes les 30 minutes,
jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
'e
st
Perfusions ultérieures
pl
Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 0,5 mg/kg/h (maximum 50 mg/h) ; la vitesse de
perfusion pourra être augmentée par paliers de 0,5 mg/kg/h toutes les 30 minutes, en l’absence de
réactions d’hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
us
au
Patients pédiatriques – lymphomes non-hodgkiniens
to
Lors des perfusions ultérieures de Ritemvia, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de
100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
ris
é
Toutes les indications
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Tous les patients traités par rituximab polyarthrite rhumatoï une GPA, MPA ou un pemphigus vulgaris
de,
doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion. La carte de surveillance du
patient contient des informations importantes de tolérance concernant l’augmentation du risque potentiel
d’infections dont la LEMP.
De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de rituximab. Les patients
doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de symptômes
ou de signes neurologiques évocateurs d’une LEMP. En cas de suspicion d’une LEMP, la prochaine
administration de rituximab devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n’a pas été exclu. Le
médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un
dysfonctionnement neurologique, et si c’est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs
d’une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé.
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l’ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, devront être envisagés
Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que
le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il
conviendra de conseiller aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement,
ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
Lymphomes non-hodgkiniens et leucémie lymphoï chronique
de
Réactions liées à la perfusion
Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion, qui peuvent être provoquées par une libération
de cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques. Le syndrome de relargage des cytokines peut être
indiscernable cliniquement de réactions d’hypersensibilité aiguës.
Ces différentes réactions, qui comprennent le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse
tumorale et les réactions anaphylactiques et d’hypersensibilité, sont décrites ci-dessous.
Des réactions sévères liées à la perfusion avec issue fatale ont été rapportées après commercialisation du
rituximab en formulation intraveineuse, leur survenue se déclenchant entre 30 minutes et deux heures
après le début de la première perfusion intraveineuse de rituximab. Elles étaient caractérisées par des
événements pulmonaires et, dans certains cas, comprenaient une lyse tumorale rapide et les
caractéristiques du syndrome de lyse tumorale, s’ajoutant à fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire,
œdème de Quincke et d’autres symptômes (voir rubrique 4.8).
Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent
accompagnée de bronchospasme et d’hypoxie, associés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de
l’urticaire et des angio-œdèmes. Ce syndrome peut s’accompagner d’hyperuricémie, d’hyperkaliémie,
d’hypocalcémie, d’hyperphosphatémie, d’insuffisance rénale aiguë, d’augmentation des lactates
déshydrogénases (LDH), évocateurs entre autre d’un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une
9
C
e
m
éd
ic
am
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a
observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement on ne sait pas si la détection
précoce d’une LEMP et l’arrêt du traitement par rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou
amélioration.
en
tn
En cas d’apparition d’une LEMP, le traitement par rituximab devra être définitivement arrêté.
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par
des événements tels qu’un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un œdème pulmonaire visible sur une radio
thoracique. Le syndrome apparaî fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le
t
début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d’insuffisance respiratoire ou ceux avec
un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins
favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un
syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (voir rubrique
4.2) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes
pouvant être suivie d’une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce que le
syndrome de lyse tumorale et l’infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de
nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome
grave de relargage de cytokines.
Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (≥ 25 x 10
9
/l) de cellules malignes
circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l’apparition d’un syndrome
sévère de relargage de cytokines et ne devront donc être traités qu’avec une très grande prudence. Ces
patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de
réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour
chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 x 10
9
/l.
Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par le
rituximab (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un
bronchospasme chez 10 % des patients) voir rubrique 4.8. Ces symptômes sont habituellement réversibles
à l’arrêt de la perfusion de rituximab après administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et
éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de
bronchodilatateurs et de glucocorticoï si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines
des
décrit précédemment pour les réactions sévères.
L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoï ou d'autres
des
réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle
hypersensibilité apparaî habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les
t
médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et
glucocorticoï
des, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction
allergique pendant la perfusion de rituximab. Les manifestations cliniques de l’anaphylaxie peuvent
sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus).
Les réactions attribuées à l’hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au
relargage de cytokines.
D’autres réactions ont été rapportées dans certains cas: infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire,
œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible.
Troubles cardiaques
Des cas d’angine de poitrine, d’arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d’insuffisance
cardiaque et/ou d’infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En
conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une
chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Bien que rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d’être prudent quant
au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 10
9
/L et/ou un nombre de plaquettes <
75 x 10
9
/L, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Le rituximab a été utilisé sans
induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d’autres
groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.
Pendant le traitement par rituximab, une surveillance régulière de la numération formule sanguine,
10
C
e
m
L’éventualité d’une hypotension pendant l‘administration de rituximab doit faire envisager l’arrêt du
traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.
Infections
Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaî au cours du traitement par
tre
rituximab (voir rubrique 4.8). Rituximab ne doit pas être administré en cas d’infection sévère, évolutive
(par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, voir rubrique 4.3).
La prudence est recommandée en cas d’utilisation de rituximab chez des patients ayant des antécédents
d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves
(voir rubrique 4.8).
Des cas de réactivation d’hépatite B ont été rapportés chez les patients recevant du rituximab, y compris
des hépatites fulminantes ayant entraî le décès. La majorité des patients était également exposée à une
né
chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d’une étude dans la LLC chez des patients
en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par le rituximab peut également aggraver l’évolution
des primo-infections par le virus de l’hépatite B. Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être
réalisé chez tous les patients avant l’initiation d’un traitement par rituximab. Cela doit inclure au
minimum le dépistage de l’AgHBs et de l’Ac anti-HBc. Ces tests sérologiques peuvent être complétés par
la recherche d’autres marqueurs appropriés, conformément aux recommandations actuelles. Les patients
présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités par rituximab. Les patients présentant une
sérologie positive pour l’hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc) doivent être adressés à un médecin
spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de
l’hépatite B.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de
l’utilisation du rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8). La
majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d’une greffe de
cellules souches hématopoï
étiques.
Immunisation
La tolérance d’une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par
rituximab n’a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins
viraux vivants n’est pas recommandée. Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non
vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits.
Dans une étude non randomisée, des patients adultes atteints d’un lymphome non-hodgkinien de bas grade
en rechute, qui ont reçu du rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination
plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre
le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène “hémocyanine de patelle” (4 % vs 76 %, réponse
évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d’anticorps). Etant donné les similitudes entre les
deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n’a
pas été étudié dans les essais cliniques.
Les titres d’anticorps moyens avant traitement contre un groupe d’antigènes (Streptococcus
pneumoniae,
influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après
traitement par le rituximab.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome
de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d’issue fatale (voir rubrique 4.8). En cas de
survenue d’un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être
définitivement arrêté.
Population pédiatrique
Les données disponibles chez les patients âgés de moins de 3 ans sont limitées. Voir rubrique 5.1 pour
plus d’informations.
Polyarthrite rhumatoï granulomatose avec polyangéite (GPA), polyangéite microscopique (PAM) et
de,
pemphigus vulgaris
11
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Patients naï de méthotrexate (MTX) atteints de polyarthrite rhumatoï
fs
de
L’utilisation de rituximab n’est pas recommandée chez les patients naï de MTX car un rapport bénéfice-
fs
risque favorable n’a pas été établi.
Réactions liées à la perfusion
Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion (RLP), probablement imputables au relargage de
cytokines et/ou d’autres médiateurs chimiques.
Des RLP sévères d’évolution fatale ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoï
de
depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoï la plupart des événements liés à la perfusion
de,
rapportés dans les essais cliniques étaient d’intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents
sont les réactions allergiques comme: céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire,
hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion
a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n’importe quel
cycle de traitement. L’incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (voir
rubrique 4.8). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou
l’arrêt de la perfusion de rituximab et l’administration d’un antipyrétique, d’un antihistaminique et
éventuellement d’oxygénothérapie, d’une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de
bronchodilatateurs et de glucocorticoï si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque
des
préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement
surveillés. En fonction de la sévérité des RLP et de leur prise en charge, le traitement par rituximab devra
être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse
deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.
Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques
et glucocorticoï
des, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l’éventualité d’une réaction
allergique pendant la perfusion de rituximab.
On ne dispose d’aucune donnée concernant la tolérance de rituximab chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez
les patients traités par le rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques préexistantes sont
devenues symptomatiques, comme l’angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été
observés. Par conséquent, avant tout traitement par rituximab chez les patients ayant des antécédents
cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de
prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la
perfusion et d’assurer une surveillance étroite pendant l’administration.
L’éventualité d’une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l’arrêt du
médicament antihypertenseur 12 heures avant la perfusion de rituximab.
Les RLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de GPA, de PAM et de pemphigus
vulgaris ont été conformes à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoï au cours
de
des études cliniques et depuis la commercialisation. (Voir rubrique 4.8).
Troubles cardiaques
Des cas d’angine de poitrine, d’arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d’insuffisance
cardiaque et/ou d’infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En
conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement
surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus).
Infections
Du fait du mécanisme d’action de rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B
dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d’infection
augmenté après un traitement par rituximab (voir rubrique 5.1). Des infections graves, dont certaines
d'issue fatale, peuvent apparaî au cours du traitement par rituximab (voir rubrique 4.8). Rituximab ne
tre
doit pas être administré en cas d’infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et
infections opportunistes, voir rubrique 4.3) ou d’immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux
de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d’utilisation de rituximab chez
12
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
des patients ayant des antécédents d’infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente
prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (voir rubrique 4.8). La
mesure du taux d’immunoglobulines est recommandée avant l’initiation d’un traitement par rituximab.
L’apparition de signes d’infection après un traitement par rituximab doit motiver un examen immédiat des
patients et l’instauration d’un traitement approprié. Avant d'être retraités par rituximab, les patients
devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) fatale ont été rapportés après
utilisation du rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoï et d’autres maladies auto-
de
immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.
Infections par le virus de l’hépatite B
Des cas de réactivation d’hépatite B, comprenant des cas d’évolution fatale, ont été rapportés chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoï de GPA et de PAM traités par le rituximab.
de,
C
Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de
réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans un essai randomisé, des patients atteints de
polyarthrite rhumatoï traités par rituximab et méthotrexate ont présenté comparativement aux patients
de
sous méthotrexate seul une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux
de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes
d’anticorps pneumococciques), ainsi qu’au néoantigène “hémocyanine de patelle” (47 % vs 93 %), 6 mois
après le traitement par le rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s’avère nécessaire au
cours du traitement par rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain
traitement par rituximab.
Au cours de l’expérience de traitements répétés par le rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoï
de,
les proportions de patients présentant des titres d’anticorps positifs contre
Streptococcus pneumoniae,
les
virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires
13
e
La tolérance d’une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par rituximab
n’a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n’est pas recommandée
au cours du traitement par rituximab, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.
m
éd
ic
Immunisation
Avant de débuter un traitement par rituximab, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et les
patients devront, si possible, être à jour de toutes leurs vaccinations conformément aux recommandations
en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4
semaines avant la première administration de rituximab.
am
en
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome
de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d’issue fatale (voir rubrique 4.8). En cas de
survenue d’un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être
définitivement arrêté.
tn
'e
Neutropénie tardive
Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de rituximab et régulièrement jusqu’à 6 mois
après l’arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d’infection (voir rubrique 4.8).
st
pl
Un dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être réalisé chez tous les patients avant l’initiation d’un
traitement par rituximab. Cela doit inclure au minimum le dépistage de l’AgHBs et de l’Ac anti-HBc. Ces
tests sérologiques peuvent être complétés par la recherche d’autres marqueurs appropriés, conformément
aux recommandations actuelles. Les patients présentant une hépatite B active ne doivent pas être traités
par rituximab. Les patients présentant une sérologie positive pour l’hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc)
doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l’instauration du traitement et doivent
être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir
une réactivation du virus de l’hépatite B.
us
au
to
ris
é
à celles observées avant traitement.
Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoï
de
L'utilisation concomitante de rituximab avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoï que ceux
de
mentionnés aux rubriques indication et posologie n'est pas recommandée.
Les données de tolérance, issues des essais cliniques, relatives à l’utilisation d'autres traitements de fond
(y compris des anti-TNF ou d’autres agents biologiques) après un traitement par rituximab sont limitées
(voir rubrique 4.5). Les données disponibles indiquent que le taux d’infection cliniquement pertinente est
inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par le rituximab.
Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils
reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par rituximab.
Tumeur maligne
Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de
l'expérience limitée du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoï (voir rubrique 4.8),
de
les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité.
Cependant, à ce jour, il n’est pas possible d’exclure le risque de développer des tumeurs solides.
Excipients
Ce médicament contient 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sodium par flacon de 10 mL et 11,5 mmol (ou 263,2
mg) par flacon de 50 mL, ce qui équivaut à 2,6% (pour un flacon de 10 mL) et 13,2% (pour un flacon de
50 mL) de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
C
4.6
Contraception chez les hommes et les femmes
En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B,
les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du
traitement par rituximab et pendant 12 mois après son arrêt.
Grossesse
Les IgG sont connues pour traverser la barrière fœto-placentaire.
Chez l'Homme, aucune étude clinique n’a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après
exposition maternelle au rituximab. Il n’existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées
14
e
Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoï 283 patients ont reçu d'autres traitements
de,
de fond avec un agent biologique après le rituximab. Chez ces patients, le taux d’infection cliniquement
pertinente a été de 6,01 pour 100 patient-années lors du traitement par le rituximab, comparé à 4,97 pour
100 patient-années après un traitement par un autre agent biologique.
Fécondité, grossesse et allaitement
m
éd
ic
Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps anti-murins (HAMA) ou d’anticorps anti-
médicament (ADA), l’utilisation d’autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou
thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.
am
L’administration concomitante avec le méthotrexate n’a pas eu d’effet sur les paramètres
pharmacocinétiques du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoï
de.
en
Chez les patients atteints de LLC, l’administration concomitante de rituximab n’a pas eu d’effet sur les
paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n’y a pas eu d’effet
de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.
tn
'e
On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de rituximab avec d'autres
médicaments.
st
pl
us
au
to
ris
é
d’études chez la femme enceinte, cependant une déplétion transitoire en lymphocytes B et une
lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur
grossesse. Des effets similaires ont été observés dans des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Pour
ces raisons, rituximab ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice
attendu paraî supérieur au risque potentiel.
t
Allaitement
Le passage du rituximab dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent
dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes
ne doivent pas allaiter pendant le traitement par rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt.
Fécondité
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
C
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :
• des RLP (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale), voir
rubrique 4.4
• des infections, voir rubrique 4.4
• des événements cardio-vasculaires, voir rubrique 4.4
D’autres effets indésirables graves tels que des réactivations d’hépatite B et des leucoencéphalopathies
multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le rituximab seul ou en association avec des
chimiothérapies sont résumées dans le Tableau 3. Les fréquences sont définies comme très fréquent (≥
15
e
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études
cliniques chez approximativement 30 à 55 % des patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez
30 à 50 % des patients atteints de leucémie lymphoï chronique.
de
m
éd
ic
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant du rituximab étaient des
RLP, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des patients. L’incidence des
symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures pour atteindre
moins de 1 % après la huitième cure de rituximab.
am
Le profil général de tolérance du rituximab dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie
lymphoï chronique est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et
de
depuis la mise sur le marché. Ces patients ont été traités avec le rituximab en monothérapie (en traitement
d’induction ou en traitement d’entretien après un traitement d’induction) ou en association à une
chimiothérapie.
en
tn
'e
st
Expérience dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoï chronique chez l’adulte
de
pl
us
Aucune étude des effets de rituximab sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée,
mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les effets indésirables suggèrent que le
rituximab n’a que peu ou pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
au
to
ris
Aucune étude chez l’animal n’a mis en évidence d’effets délétères provoqués par le rituximab sur les
organes de la reproduction.
é
1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très
rare (< 1/10 000) et non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles. Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables identifiés uniquement depuis la commercialisation, et pour lesquels la fréquence ne
peut pas être estimée, sont listés dans la colonne « inconnu ».
Tableau 3
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la
commercialisation chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien ou de
leucémie lymphoï chronique traités avec le rituximab en monothérapie/entretien ou
de
en association à une chimiothérapie
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Non connue
8
MedDRA
Très fréquent
Classe de systèmes
d’organes
infections
Infections et
bactériennes,
infestations
infections
virales,
+
bronchites
tn
'e
st
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
éd
ic
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
am
hyperglycémie, perte
de poids, œdème
périphérique, œdème
du visage,
augmentation des
LDH, hypocalcémie
dépression,
nervosité
dysgueusie
C
e
Affections
psychiatriques
Affections du
système nerveux
m
Affections oculaires
Affections
l’oreille
et
labyrinthe
de
du
paresthésies,
hypoesthésie,
agitation, insomnie,
vasodilatation,
vertiges, anxiété
troubles lacrymaux,
conjonctivite
acouphènes, otalgie
en
Affections du
système
immunitaire
septicémie,
+
pneumonie,
+
infection fébrile,
+
zona,
+
infection des voies
respiratoires,
infections fongiques,
infections d’étiologie
inconnue,
+
bronchite
aiguë,
+
sinusite,
hépatite B
1
neutropénie,
anémie,
troubles de la
+
+
leucopénie,
pancytopénie,
coagulation,
+
neutropénie
granulocytopénie
aplasie
+
fébrile,
médullaire,
thrombopénie
anémie
hémolytique,
lymphadénopa-
thie
réactions liées à Hypersensibilité
la perfusion,
angio-œdème
us
anaphylaxie
au
augmentation
transitoire des
taux sériques
d’IgM
3
neutropénie
tardive
3
syndrome de
lyse tumorale,
syndrome de
relargage des
cytokines
4
,
maladie
sérique,
thrombocyto-
pénie aiguë
réversible
liée à la
perfusion
4
neuropathie
périphérique,
paralysie du
nerf facial
5
perte sévère
de la vision
5
perte de
l’audition
5
neuropathie
crânienne,
perte
d’autres
sens
5
infections
LEMP
virales
graves
2
Infections à
Pneumocystis
jirovecii
16
pl
to
ris
é
MedDRA
Classe de systèmes
d’organes
Affections
cardiaques
Très fréquent
+
Fréquent
infarctus du
myocarde
4 et 6
,
arythmie,
+
fibrillation
auriculaire,
tachycardie,
+
troubles
cardiaques
Peu fréquent
+
insuffisance
Rare
troubles
cardiaques
sévères
4 et 6
Très rare
insuffisance
cardiaque
4 et 6
Non connue
8
ventriculaire
gauche,
+
tachycardie
supraventriculaire,
+
tachycardie
ventriculaire,
+
angine de
poitrine,
+
ischémie
myocardique,
bradycardie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
m
éd
ic
am
hypertonie, myalgie,
arthralgie, douleurs
dorsales, douleurs
cervicales, douleurs
insuffisance
rénale
4
douleurs d’origine
tumorale, bouffées
vasomotrices,
malaise, rhume,
+
fatigue,
+
tremblements,
+
défaillance multi-
viscérale
4
douleurs au site de
perfusion
Affections du rein
et des voies
urinaires
Troubles généraux
fièvre, frissons,
et anomalies au site
asthénie,
céphalées
d’administration
C
e
Investigations
diminution des
taux d’IgG
en
tn
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
prurit, rash,
+
alopécie
'e
st
pl
Affections gastro-
intestinales
nausées
bronchospasme
4
,
troubles
respiratoires,
douleurs thoraciques,
dyspnée,
toux
accrue, rhinite
vomissements,
diarrhées, douleurs
abdominales,
dysphagie, stomatite,
constipation,
dyspepsie, anorexie,
irritation laryngée
urticaire, sudation,
sueurs nocturnes,
+
affections cutanées
asthme,
bronchiolite
oblitérante,
troubles
pulmonaires,
hypoxie
dilatation
abdominale
us
17
au
to
perforation
gastro-
intestinale
7
réactions
cutanées
bulleuses
sévères,
syndrome de
Stevens-
Johnson,
syndrome de
Lyell
(nécrolyse
épidermique
toxique)
7
ris
Affections
vasculaires
hypertension,
hypotension
orthostatique,
hypotension
vascularite (à
prédominance
cutanée),
vascularite
leucocytoclasi-
que
pneumopathie insuffisance
infiltrats
7
4
interstitielle
respiratoire
pulmonaires
é
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Non connue
8
Classe de systèmes
d’organes
Pour chacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets de tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les
termes avec la marque "+" où la fréquence était basée sur les effets graves (≥ au grade 3 des critères de toxicité courants de
l’Institut National de cancérologie (NCI)). Seules les fréquences les plus élevées observées lors des études cliniques ont été
rapportées.
1
incluant des réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le groupe R-FC chez les patients atteints de LLC en
rechute ou réfractaires
2
voir également la rubrique infection ci-dessous
3
voir également la rubrique effets indésirables hématologiques ci-dessous
4
voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés.
5
signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents, jusqu’à plusieurs mois après l’arrêt du
traitement par le rituximab
6
principalement observés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique et
étaient la plupart du temps associés à des réactions liées à la perfusion
7
incluant des cas de décès
Des infections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée
dans le groupe rituximab lors des études randomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez
environ 4 % des patients traités par le rituximab en monothérapie. Des fréquences plus élevées
d’infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été observées avec le rituximab en traitement
d’entretien jusqu’à 2 ans comparé au groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes
d’infections n’a été rapportée sur les 2 ans de la période d’entretien. De plus, d’autres infections virales
graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de
traitement par le rituximab. La plupart des patients ont reçu le rituximab en association à une
chimiothérapie ou dans le cadre d’une greffe de cellules souches hématopoï
étiques. Ces infections virales
graves sont par exemple des infections à Herpes Virus (Cytomegalovirus, Herpesvirus Varicellae, et
Herpes Simplex Virus), à virus JC (Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)) et au virus de
l’hépatite C. Des cas de LEMP fatale ont également été rapportés après une progression de la maladie et
un retraitement dans les études cliniques. Des cas de réactivation d’hépatite B ont été rapportés, la
majorité d’entre eux était survenue chez les patients traités par le rituximab en association à une
chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l’incidence des
hépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) a été de 2 % dans le groupe R-FC versus 0 %
C
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Infections
Le rituximab induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais est associé
à une diminution du taux sérique d’immunoglobulines seulement chez une minorité de patients.
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Description de certains effets indésirables
am
Des signes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 %
des patients au cours des études cliniques, et ont principalement été observés lors de la première perfusion,
habituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement fièvre,
frissons et tremblements. D’autres symptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-œdème,
bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite,
prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes
évocateurs du syndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion (telles que
bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans 12 % des cas. D’autres réactions ont été
rapportées : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, œdème pulmonaire et thrombopénie aiguë
réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques préexistants tels que angine de poitrine, insuffisance
cardiaque congestive ou troubles cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde,
fibrillation auriculaire), œdème pulmonaire, défaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale,
syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à
des fréquences plus faibles ou pas connues. L’incidence des symptômes liés à la perfusion a
considérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % à la huitième cure
de rituximab.
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Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été
rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe rituximab comparé au groupe contrôle :
hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.
to
ris
é
dans le groupe FC. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients ayant un
sarcome de Kaposi préexistant et exposés au rituximab. Ces cas sont survenus dans des indications non
approuvées et la majorité de ces patients étaient VIH-positif.
Effets indésirables hématologiques
Lors des études cliniques avec le rituximab en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies
hématologiques, habituellement discrètes et réversibles, sont survenues chez une minorité de patients. Une
neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % des patients
et une thrombopénie chez 1,7 % des patients. Lors de la phase d’entretien par le rituximab jusqu’à 2 ans,
une leucopénie (5 % vs 2 %, de grade 3/4) et une neutropénie (10 % vs 4 %, de grade 3/4) ont été
rapportées avec une incidence plus élevée comparée au groupe observation. L’incidence des
thrombopénies était faible (< 1 %, grade 3/4) et n’était pas différente entre les groupes de traitement. Au
cours du traitement, dans les études cliniques avec le rituximab en association à une chimiothérapie, une
leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), une neutropénie de
grade 3/4 (R-CVP 24 % vs CVP 14 % ; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % chez les
patients LLC non précédemment traités), une pancytopénie de grade 3/4 (R-FC 3 % vs FC 1 % chez les
patients LLC non précédemment traités) ont été généralement rapportées avec des fréquences plus élevées
comparées à la chimiothérapie seule. Cependant, l’incidence plus élevée de neutropénie chez les patients
traités avec le rituximab et une chimiothérapie n’était pas associée à une incidence plus élevée
d’infections et d’infestations comparée aux patients traités avec une chimiothérapie seule. Les études chez
les patients LLC non précédemment traités et en rechute ou réfractaires ont mis en évidence, chez au
maximum 25 % des patients traités par R-FC, une neutropénie prolongée (définie par un nombre de
neutrophiles restant inférieur à 1 x 10
9
/l entre les 24
e
et 42
e
jours suivant la dernière perfusion) ou ayant un
délai de survenue tardif (défini par un nombre de neutrophiles inférieur à 1 x 10
9
/l survenant plus de
42 jours après la dernière perfusion chez des patients n’ayant pas précédemment présenté de neutropénie
prolongée ou ayant présenté une neutropénie normalisée en moins de 42 jours) après un traitement par le
rituximab associé à FC. Aucune différence n’a été rapportée dans l’incidence des anémies. Des cas de
neutropénies tardives sont survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de rituximab.
Dans l’étude en première ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C de Binet dans le
groupe R-FC ont présenté plus d’effets indésirables que ceux du groupe FC (R-FC 83 % vs FC 71 %).
Dans l’étude LLC en rechute ou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez 11 %
des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du groupe FC.
Dans les études avec le rituximab chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des
augmentations transitoires des taux sériques d’IgM, qui peuvent être associées à un syndrome
d’hyperviscosité et aux symptômes correspondants, ont été observées après l’initiation du traitement. En
général, l’augmentation transitoire des IgM est revenue au moins au taux basal dans les quatre mois.
Effets indésirables cardio-vasculaires
Lors des études cliniques avec le rituximab en monothérapie, des réactions cardio-vasculaires ont été
rapportées chez 18,8 % des patients avec comme événements les plus fréquemment rapportés une
hypotension et une hypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies ventriculaires
et supra-ventriculaires) et des angines de poitrine ont été rapportées lors de la perfusion. Lors du
traitement d’entretien, l’incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre les patients
traités avec le rituximab et le groupe observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme
événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance
ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des patients traités avec le rituximab comparés à
moins de 1 % dans le groupe observation. Lors des études évaluant le rituximab en association à une
chimiothérapie, l’incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies
supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe
R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %). Toutes ces arythmies étaient
survenues soit pendant la perfusion de rituximab, soit étaient associées à des facteurs de prédisposition
tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardio-
vasculaires préexistantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n’a été observée en ce
qui concerne l’incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant insuffisance cardiaque,
myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC, l’incidence globale des troubles
cardiaques de grade 3 et 4 était faible dans l’étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans celle
en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).
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Système respiratoire
Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés.
Troubles neurologiques
Pendant la période de traitement (phase d’induction comprenant R-CHOP pendant au maximum huit
cycles), 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous des facteurs de risque cardio-vasculaire ont
présenté des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de traitement.
Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne l’incidence des autres
événements thromboemboliques. A contrario, 3 patients (1,5 %) du groupe CHOP ont présenté des
événements vasculaires cérébraux qui se sont tous produits pendant la période de suivi. Dans la LLC,
l’incidence globale des troubles du système nerveux de grade 3 et 4 était faible dans l’étude en première
ligne (R-FC 4 % vs FC 4 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 3 % vs FC 3 %).
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de
leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes
comprenaient des troubles visuels, céphalées, convulsions et altération mentale, avec ou sans hypertension
associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas
rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des
patients, l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Affections gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au décès, ont été observés chez des
patients recevant du rituximab pour le traitement d’un lymphome non-hodgkinien. Dans la majorité de ces
cas, le rituximab était associé à une chimiothérapie.
Taux sériques des IgG
Dans les études cliniques évaluant le rituximab en traitement d’entretien dans le lymphome folliculaire
réfractaire ou en rechute, les taux sériques médians d’IgG étaient en-dessous de la limite inférieure de la
normale (< 7 g/l) après le traitement d’induction dans les deux groupes observation et rituximab. Dans le
groupe observation, le taux sérique médian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de
la normale, alors qu’il est demeuré constant dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant
des taux sériques d’IgG en-dessous de la limite inférieure de la normale était d’environ 60 % durant les
2 ans de traitement dans le groupe traité par le rituximab, alors qu’elle a diminué dans le groupe
observation (36 % après 2 ans).
Un petit nombre de cas d’hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la
littérature a été observé chez des enfants traités par le rituximab, dans certains cas sévères et nécessitant
un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en
lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont
certains d’issue fatale, ont été très rarement rapportés.
C
Populations particulières de patients - rituximab en monothérapie
Patients âgés (≥ 65 ans) :
L'incidence des effets indésirables de tous grades ainsi que des effets indésirables de grade 3/4 était
similaire chez les patients âgés comparée aux patients jeunes (< 65 ans).
Forte masse tumorale
L’incidence des effets indésirables de grade 3/4 a été plus élevée chez les patients présentant une forte
masse tumorale que chez les patients n'ayant pas de forte masse tumorale (25,6 %
versus
15,4 %).
L'incidence des effets indésirables de tous grades a été comparable dans les deux groupes.
Retraitement
Dans la population retraitée par le rituximab, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable
a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets
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indésirables de tous grades et ceux de grade 3/4).
Populations particulières de patients - rituximab en association
Patients âgés (≥ 65 ans)
L’incidence des effets indésirables hématologiques/lymphatiques de grade 3/4 était plus élevée chez les
patients âgés comparée aux patients plus jeunes (< 65 ans), dans la LLC non précédemment traitée, en
rechute ou réfractaire.
Expérience acquise en pédiatrie dans le/la LDGCB/LB/LA-B/LB-like
Résumé du profil de sécurité
Une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant la chimiothérapie de type Lymphome Malin B
(LMB) seule ou en association avec rituximab a été conduite chez des patients pédiatriques (âgés de ≥ 6
mois à < 18 ans) non précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20
positif/LB/LA-B/LB-like.
Au total, 309 patients pédiatriques ont reçu rituximab et ont été inclus dans la population évaluée pour la
tolérance. Les patients pédiatriques randomisés dans le bras chimiothérapie de type LMB avec rituximab
ou inclus dans la partie monobras de l’étude ont reçu rituximab à une dose de 375 mg/m
2
de surface
corporelle et ils ont reçu un total de six perfusions IV de rituximab (deux perfusions au cours de chacune
des deux cures d’induction et une perfusion au cours de chacune des deux cures de consolidation du
schéma de chimiothérapie de type LMB).
Le profil de tolérance de rituximab chez les patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) non
précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like a été
généralement cohérent en termes de type, nature et sévérité avec le profil de tolérance connu chez les
patients adultes atteints d’un LNH ou d’une LLC. L’association de rituximab à la chimiothérapie a
présenté un risque plus élevé de survenue de certains événements, dont des infections (y compris des
septicémies), comparée à la chimiothérapie seule.
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Le profil général de tolérance du rituximab dans la polyarthrite rhumatoï est issu de données acquises
de
chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
Le profil de tolérance du rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoï sévère est résumé
de
dans les rubriques ci-après. Au cours des essais cliniques, plus de 3 100 patients ont reçu au moins un
traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 5 ans ; environ 2 400 patients
ont reçu deux cycles de traitement ou plus dont plus de 1 000 ont reçu au moins 5 cycles. Les données de
tolérance collectées sur le rituximab depuis sa commercialisation reflètent le profil d’effets indésirables
attendu tel que décrit dans les études cliniques du rituximab (voir rubrique 4.4).
C
Les patients ont reçu 2 × 1 000 mg de rituximab à deux semaines d’intervalle, ainsi que du méthotrexate
(10-25 mg/semaine). Les perfusions de rituximab ont été administrées après une perfusion intraveineuse
de 100 mg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone
orale pendant 15 jours.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés dans le Tableau 4. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l’administration du rituximab ont été les
21
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Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoï
de
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RLP. L’incidence globale des réactions liées à la perfusion dans les essais cliniques a été de 23 % lors de
la première perfusion et a diminué lors des perfusions ultérieures. Les réactions graves liées à la perfusion
ont été peu fréquentes (0,5 % des patients) et ont été observées principalement lors du 1
er
cycle. Outre les
effets indésirables observés lors des essais cliniques PR avec le rituximab, des leucoencéphalopathies
multifocales progressives (LEMP) (voir rubrique 4.4) ainsi que des réactions de type sérique ont été
rapportées depuis la commercialisation du rituximab.
Tableau 4
Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoï traités par le rituximab au cours des études cliniques et depuis la
de
commercialisation
Fréquent
bronchite, sinusite,
gastroentérite, pied
d’athlète
neutropénie
1
neutropénie
tardive
2
Peu fréquent
Rare
Très rare
LEMP,
réactivation
d’hépatite B
MedDRA
Très fréquent
Classe de systèmes
d’organes
infections des voies
Infections et
respiratoires hautes,
infestations
infections des voies
urinaires
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
3
réactions liées à la
Affections du
perfusion
système
(hypertension,
immunitaire
Troubles généraux
nausées, rash,
fièvre, prurit,
et anomalies au
urticaire, irritation
site
pharyngée,
d’administration
bouffées
vasomotrices,
hypotension,
rhinite, frissons,
tachycardie,
fatigue, douleur
oropharyngée,
œdème
périphérique,
érythème)
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Affections
psychiatriques
céphalée
Affections du
système nerveux
3
réactions
éd
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en
hypercholestérolémi
e
dépression, anxiété
paresthésies,
migraine,
étourdissement,
sciatique
angine de poitrine, flutter auriculaire
fibrillation
auriculaire,
insuffisance
cardiaque, infarctus
du myocarde
dyspepsie, diarrhée,
reflux gastro-
œsophagien,
ulcération buccale,
douleur abdominale
haute
alopécie
Affections
cardiaques
Affections gastro-
intestinales
C
e
tn
liées à la
perfusion (œdème
généralisé,
bronchospasme,
sifflements
respiratoires,
œdème laryngé,
œdème de Quincke,
prurit généralisé,
anaphylaxie,
réactions
anaphylactoï
des)
'e
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syndrome de Lyell
(nécrolyse
épidermique
toxique), syndrome
de Stevens-
Johnson
5
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
22
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ris
réaction de type
maladie sérique
é
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Classe de systèmes
d’organes
arthralgie/douleurs
Affections
ostéo-musculaires,
musculo-
arthrose, bursite
squelettiques et
systémiques
diminution des taux diminution des taux
Investigations
d’IgM
4
d’IgG
4
1
Fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques.
2
Fréquence provenant de données post-commercialisation.
3
Réactions survenues pendant ou dans les 24 h suivant la perfusion. Voir également les réactions liées à la perfusion ci-dessous.
Les RLP peuvent être dues à une réaction d’hypersensibilité et/ou liées au mécanisme d’action du produit.
4
Inclut des observations obtenues lors des contrôles biologiques de routine.
5
Inclut des cas de décès.
C
Infections
Le taux global d’infection sous rituximab a été d’environ 94 pour 100 patient-années. Les infections
étaient principalement légères à modérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes et
des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant nécessité des antibiotiques par voie
intraveineuse, a été environ de 4 pour 100 patient-années. Il n’y a pas eu d’augmentation significative du
taux d’infection grave après plusieurs cycles de rituximab. Des infections des voies respiratoires basses (y
compris pneumonie) ont été rapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les
bras rituximab et dans les bras-contrôle.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés après
utilisation de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite
rhumatoï et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les
de
vascularites.
23
e
Dans un essai destiné à évaluer la sécurité d’une perfusion plus rapide du rituximab chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoï les patients atteints de polyarthrite rhumatoï active modérée à sévère
de,
de
qui n’ont pas présenté de RLP grave durant ou dans les 24 heures suivant leur première perfusion, étaient
autorisés à recevoir une perfusion intraveineuse de rituximab de 2 heures. Les patients ayant un
antécédent de réaction grave liée à la perfusion de traitement biologique de la polyarthrite rhumatoï
de
étaient exclus de l’étude. L’incidence, les types et la sévérité des RLP étaient conformes à ceux observés
antérieurement. Aucune RLP grave n’a été observée.
m
éd
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Réactions liées à la perfusion
Les effets indésirables les plus fréquents suivant l’administration de rituximab au cours des essais
cliniques ont été les RLP (cf. tableau 4). Parmi les 3 189 patients traités par le rituximab, 1 135 (36 %) ont
présenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 733/3 189 (23 %) des patients présentant une
réaction liée à la perfusion après la première perfusion du traitement initial. L’incidence des RLP
diminuait avec les perfusions ultérieures. Au cours des essais cliniques, moins de 1 % (17/3 189) des
patients ont eu une réaction grave liée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une
réaction à la perfusion n’a été observé dans les essais cliniques. La proportion d’événements CTC de
grade 3, ainsi que des réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec
le nombre de perfusions et a été rare à partir de 3 cycles de traitement. La prémédication avec un
glucocorticoï par voie intraveineuse a réduit significativement l’incidence et la sévérité des réactions
de
liées à la perfusion (voir les rubriques 4.2 et 4.4). Des RLP sévères d’évolution fatale ont été rapportées
depuis la commercialisation.
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Description de certains effets indésirables
au
Retraitement
Le profil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui observé après le traitement initial.
Le taux de tous les effets indésirables survenus après une première exposition au rituximab a été plus
élevé durant les six premiers mois, puis a diminué. Ceci est principalement dû aux RLP (effets
indésirables les plus fréquents au cours du premier cycle de traitement), à l’exacerbation de la polyarthrite
rhumatoï et aux infections qui ont été plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.
de
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Des cas de réactivation d’une hépatite B ont été rapportés chez des patients atteints d’un lymphome non-
hodgkinien traités par le rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non
hodgkiniens). Des réactivations d’infection d’hépatite B ont aussi été très rarement rapportées chez des
patients atteints de polyarthrite rhumatoï traités par le rituximab (voir rubrique 4.4).
de
Effets indésirables cardio-vasculaires
Un taux de 1,3 pour 100 patient-années d’effets cardiaques graves a été rapporté chez les patients traités
par le rituximab comparé à un taux de 1,3 pour 100 patient-années chez les patients ayant reçu le placebo.
La proportion de patients ayant présenté des effets cardiaques (graves ou non) n’a pas augmenté avec le
nombre de cycles de traitement.
Evénements neurologiques
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de
leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes
comprenaient des troubles visuels, céphalées, convulsions et altération mentale, avec ou sans hypertension
associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas
rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des
patients, l’hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Neutropénie
Des cas de neutropénie associés au traitement par le rituximab ont été observés, la majorité d’entre eux
ayant été transitoires et d’intensité légère à modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après
l’administration du rituximab (voir rubrique 4.4).
Dans la période des essais cliniques contrôlée versus placebo, 0,94 % (13/1382) des patients traités par le
rituximab et 0,27 % (2/731) des patients sous placebo ont présenté une neutropénie sévère.
Des cas de neutropénie, y compris des cas de neutropénie sévère tardive et persistante, ont été rarement
rapportés depuis la commercialisation, certains d’entre eux ont été associés à des infections d’évolution
fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont
certains d’issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Anomalies des paramètres biologiques
Une hypogammaglobulinémie (IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été
observée chez des patients PR traités par le rituximab. Globalement il n’a pas été observé d’augmentation
du taux d’infections ou d’infections graves après la survenue d’un taux bas des IgG ou IgM (voir
rubrique 4.4).
Un petit nombre de cas d’hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la
littérature a été observé chez des enfants traités par le rituximab, dans certains cas sévères et nécessitant
un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en
lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.
Expérience acquise dans la granulomatose avec polyangéite(GPA) et la polyangéite microscopique(PAM)
Induction de la rémissionchez l’adulte (Etude 1 GPA/PAM)
Dans l’étude clinique 1 dans la GPA/PAM, 99 patients adultes ont été traités pour une induction de la
rémission d’une GPA et d’une PAM avec rituximab (375 mg/m
2
, une fois par semaine pendant 4
semaines) et des glucocorticoï (voir
rubrique 5.1).
des
Les effets indésirables indiqués dans le Tableau 5 sont tous les effets survenus avec une incidence ≥ 5 %
dans le groupe ayant reçu le rituximab et à une fréquence plus importante que pour le comparateur.
24
C
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au
to
ris
é
Effets indésirables survenus à 6 mois chez ≥ 5 % des patients traités par le rituximab
lors de l’étude clinique 1 dans la GPA/PAM et à une fréquence plus importante que
pour le comparateur.
Rituximab
MedDRA Classe de systèmes d’organes
Tableau 5.
Effets indésirables
Infections et infestations
Infections des voies urinaires
Bronchites
Zona
Rhinopharyngites
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie
Affections du système immunitaire
Syndrome de relargage des cytokines
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie
Affections psychiatriques
Insomnie
Affections du système nerveux
Vertiges
Tremblements
Affections vasculaires
Hypertension
Bouffées vasomotrices
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux
Dyspnée
Epistaxis
Congestion nasale
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Dyspepsie
Constipation
Affection de la peau et des tissus sous-cutanés
Acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Spasmes musculaires
Arthralgies
Douleurs dorsales
Faiblesse musculaire
Douleurs musculo-squelettiques
Douleurs aux extrémités
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Œdèmes périphériques
Investigations
Diminution de l’hémoglobine
(n=99)
7%
5%
5%
5%
tn
'e
am
en
éd
ic
m
C
e
Traitement d’entretien chez l’adulte (Etude 2 GPA/PAM)
Dans l’étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 57 patients adultes atteints de formes actives et sévères de
GPA et de PAM ont été traités par rituximab pour l’entretien de la rémission (voir rubrique 5.1).
25
st
pl
12%
5%
12%
11%
11%
6%
18%
6%
5%
7%
18%
15%
10%
5%
5%
5%
16%
6%
us
10%
10%
14%
au
5%
to
5%
ris
7%
é
Tableau 6.
Effets indésirables survenus chez ≥ 5 % des patients ayant reçu rituximab lors de
l’étude clinique 2 dans la GPA/PAM et à une fréquence plus importante que
pour le comparateur
MedDRA Classe de systèmes d’organes
Effets indésirables
Infections et infestations
Bronchite
Rhinite
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
Pyrexie
Syndrome grippal
Œdème périphérique
Lésions, intoxications et complications
d'interventions
Réactions liées à la perfusion
1
1
Des
Rituximab
(n=57)
14%
5%
9%
7%
st
Les réactions liées à la perfusion et les infections ont été les événements considérés comme des effets
indésirables les plus fréquemment rapportés.
Suivi à long terme (Etude 3 GPA/PAM)
Dans une étude observationnelle sur la tolérance menée à long terme, 97 patients atteints de GPA et la
PAM ont reçu un traitement par rituximab (moyenne de 8 perfusions [intervalle de 1-28]) pendant une
période maximale de 4 ans, selon la pratique habituelle de leur médecin et à la discrétion de celui-ci. Le
profil général de tolérance était conforme au profil de tolérance bien établi de rituximab dans la
polyarthrite rhumatoï la GPA et la PAM, et aucun effet indésirable nouveau n'a été rapporté.
de,
Population pédiatrique
Une étude en ouvert à un seul bras a été conduite chez 25 patients pédiatriques atteints d’une forme
sévère et active de GPA ou de PAM. L’ensemble de la période de l’étude comprenait une phase
d’induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d’au moins 18 mois, pouvant durer jusqu’à 4,5 ans.
Pendant la phase de suivi, rituximab a été administré à la discrétion de l’investigateur (17 patients sur
25 ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab). L’administration concomitante d’un autre
traitement immunosuppresseur était autorisée (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables correspondent à tous les événements indésirables survenus avec une incidence
≥ 10 %, à savoir : infections (17 patients [68 %] dans la phase d’induction de la rémission ; 23 patients
[92 %] sur l’ensemble de la période de l’étude), RLPs (15 patients [60 %] dans la phase d’induction de
26
C
e
m
éd
ic
am
Le profil général de tolérance était conforme au profil de tolérance établi pour rituximab dans les
indications de maladies auto-immunes approuvées, y compris la GPAet la PAM. Dans l'ensemble, 4 %
des patients du groupe ayant reçu rituximab ont présenté des événements indésirables entraî
nant l’arrêt
du traitement. Pour ce groupe de patients, la plupart des événements indésirables étaient d'intensité
légère ou modérée et aucun patient n'a présenté d’événements indésirables d’évolution fatale.
en
tn
'e
détails sur les réactions liées à la perfusion sont décrits dans la section des effets indésirables
sélectionnés.
pl
12%
9%
5%
5%
us
au
to
ris
é
la rémission ; 17 patients [68 %] sur l’ensemble de la période de l’étude), et nausées (4 patients [16 %]
dans la phase d’induction de la rémission ; 5 patients [20 %] sur l’ensemble de la période de l’étude).
Sur l’ensemble de la période de l’étude, le profil de tolérance de rituximab était conforme à celui
rapporté pendant la phase d’induction de la rémission.
Le profil de tolérance de rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM était
conforme en termes de type, de nature et de sévérité au profil de tolérance connu chez les patients
adultes dans les indications auto-immunes autorisées, y compris les adultes atteints de GPA ou de
PAM.
Description des effets indésirables sélectionnés:
Réactions liées à la perfusion
Dans l’ étude clinique 1 dans la GPA/PAM (étude de l’induction de la rémission chez l’adulte), les
RLPs ont été définies comme tout événement indésirable survenu dans les 24 heures suivant une
perfusion et considéré comme lié à la perfusion par les investigateurs dans la population évaluée pour
la tolérance. Sur les 99 patients traités par le rituximab et 12 (12 %) ont présenté au moins une réaction
liée à la perfusion. Toutes les réactions liées à la perfusion ont été de grade 1 ou 2 selon la
classification CTC. Les réactions liées à la perfusion les plus fréquemment observées ont été les
suivantes : syndrome de relargage des cytokines, bouffées vasomotrices, irritation de la gorge et
tremblements. Le rituximab a été administré en association aux glucocorticoï intraveineux, qui ont
des
pu réduire l’incidence et la sévérité de ces événements.
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM (étude du traitement d’entretien chez l’adulte), 7/57 patients
(12 %) du groupe ayant reçu rituxiamb ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion.
L'incidence des symptômes des RLPs était plus élevée pendant ou après la première perfusion (9 %) et
diminuait avec les perfusions suivantes (< 4 %). Tous les symptômes des RLPs étaient légers ou
modérés et la plupart d'entre eux ont été rapportés dans les classes de systèmes d’organes des
affections respiratoires, thoraciques et médiastinales et des affections de la peau et du tissu sous-cutané.
Dans l’essai clinique conduit chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM, les RLPs
rapportées ont été principalement observées lors de la première perfusion (8 patients [32 %]), puis ont
diminué avec le temps, avec les perfusions suivantes de rituximab (20 % avec la deuxième perfusion,
12 % avec la troisième perfusion et 8 % avec la quatrième perfusion). Les symptômes de RLP les plus
fréquemment rapportés pendant la phase d’induction de la rémission étaient les suivants : céphalées,
éruption cutanée, rhinorrhée et pyrexie (8 % pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP
observés étaient similaires à ceux connus chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM traités
par rituximab. La majorité des RLPs était de grade 1 et 2, il y a eu deux RLPs de grade 3 non graves,
et aucune RLP de grade 4 ou 5 n’a été rapportée. Une RLP de grade 2 grave (œdème généralisé résolu
avec un traitement) a été rapportée chez un patient (voir rubrique 4.4).
Infections
Dans l’ étude clinique 1 dans la GPA/PAM, le taux global d’infections a été d’environ 237 pour
100 patient-années (IC à 95 % : 197–285) à 6 mois. Les infections le plus souvent de sévérité légère à
modérée, ont été principalement des infections des voies respiratoires supérieures, un zona et des
infections des voies urinaires. Le taux d’infections graves a été d’environ 25 pour 100 patient-années.
L’infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe rituximab a été la pneumonie qui est
survenue à une fréquence de 4 %.
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 30/57 des patients (53%) du groupe ayant reçu rituximab ont
présenté des infections. L'incidence des infections de tout grade était semblable d'un groupe à l'autre.
Les infections étaient principalement légères à modérées. Les infections les plus courantes dans le
groupe ayant reçu rituximab comprenaient les infections des voies respiratoires supérieures, les gastro-
entérites, les infections des voies urinaires et le zona. L'incidence des infections graves était semblable
dans les deux groupes (environ 12 %). L'infection grave la plus souvent rapportée dans ce groupe était
27
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
une bronchite légère ou modérée.
Dans l’essai clinique mené chez les patients pédiatriques atteints d’une forme sévère et active de GPA
ou de PAM, 91 % des infections rapportées étaient non graves et 90 % étaient légères à modérées.
Les infections les plus fréquentes dans l’ensemble de la période de l’étude étaient les suivantes :
infections des voies aériennes supérieures (48 %), grippe (24 %), conjonctivite (20%), rhinopharyngite
(20 %), infections des voies aériennes inférieures (16 %), sinusite (16 %), infections virales des voies
aériennes supérieures (16%), infection auriculaire (12 %), gastro-entérite (12 %), pharyngite (12 %) et
infection des voies urinaires (12 %). Des infections graves ont été rapportées chez 7 patients (28 %),
les événements les plus fréquemment rapportés étant une grippe (2 patients [8 %]) et une infection des
voies aériennes inférieures (2 patients [8 %]).
Affections malignes
Dans l’ étude clinique 1 dans la GPA/PAM, l’incidence des affections malignes chez les patients traités
par le rituximab a été de 2,00 pour 100 patient-années à la date de clôture générale de l’étude (lorsque
le dernier patient a terminé la période de suivi). Sur la base des ratios d’incidence standardisés,
l’incidence des affections malignes apparaî similaire à celle précédemment rapportée chez les patients
t
atteints de vascularite à ANCA.
Dans l’essai clinique pédiatrique avec une période de suivi allant jusqu’à 54 mois, aucune affection
maligne n’a été rapportée.
Effets indésirables cardiovasculaires
Dans l’ étude clinique 1 dans la GPA/PAM, des événements cardiaques sont survenus à un taux
approximatif de 273 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 149-470) à 6 mois. Le taux d’événements
cardiaques graves était de 2,1 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 3-15). Les événements les plus
fréquemment rapportés étaient une tachycardie (4 %) et une fibrillation auriculaire (3 %) (voir
rubrique 4.4).
Evénements neurologiques
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de
leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés dans les maladies auto-immunes.
Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, céphalées, convulsions et altération
mentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une
confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de
SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients, l’hypertension, le traitement
immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Réactivation du virus de l’hépatite B
Depuis la commercialisation, un faible nombre de cas de réactivation du virus de l’hépatite B, dont
certains ayant eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de granulomatose avec
polyangéite et polyangéite microscopique recevant du rituximab.
Hypogammaglobulinémies
Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été
observée chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par rituximab.
Dans l’ étude clinique 1 dans la GPA/PAM, à 6 mois, il y avait dans le groupe rituximab,
respectivement 27 %, 58 % et 51 % des patients présentant des niveaux d’immunoglobulines normaux
à l’inclusion qui ont présenté des taux faibles d’IgA, d’IgG et d’IgM par rapport à 25 %, 50% et 46 %
des patients du groupe cyclophosphamide.Le taux global d’infections et d’infections graves n’a pas
augmenté après l’apparition de faibles taux d’IgA, d’IgG ou d’IgM.
Au cours de l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, aucune différence cliniquement significative n’a
été observée entre les deux groupes de traitement ni de diminution des taux d'immunoglobulines
totales, d'IgG, d'IgM ou d'IgA.
28
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Dans l’essai clinique pédiatrique, sur l’ensemble de la période de l’étude, 3 patients sur 25 (12 %) ont
présenté un événement de type hypogammaglobulinémie, 18 patients (72 %) ont présenté des taux
faibles prolongés (à savoir des taux inférieurs à la limite inférieure de la normale pendant au moins 4
mois) d’IgG (parmi lesquels 15 patients présentaient également des taux faibles prolongés d’IgM).
Trois patients ont reçu un traitement par immunoglobulines intraveineuses (IgIV). Les données
limitées ne permettent pas d’établir avec certitude l’existence d’un lien entre les taux faibles prolongés
d’IgG et d’IgM et un risque accru d’infection grave chez ces patients. Les conséquences d’une
déplétion lymphocytaire B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.
Neutropénie
Dans l’étude clinique 1 dans la GPA/PAM, 24 % des patients du groupe rituximab (un seul cycle) et
23 % des patients du groupe cyclophosphamide ont développé une neutropénie de grade ≥ 3 selon la
classification CTC. La neutropénie n’a pas été associée à une augmentation des infections graves chez
les patients traités par le rituximab.
C
Le profil général de tolérance dans le PV était conforme au profil de tolérance établi pour rituximab
dans les indications de maladies auto-immunes approuvées.
Tableau listant les effets indésirables
des études 1 et 2 dans le PV
Les effets indésirables recueillis lors des études 1 et 2 dans le PV sont présentés dans le tableau 7. Dans
l’étude 1 PV, les effets indésirables ont été définis comme les effets survenus à un taux
5
% chez les
patients atteints de PV traités par rituximab, avec une différence absolue d’incidence
2
% entre le
groupe traité par rituximab et le groupe recevant la dose standard de prednisone jusqu'au 24
e
mois.
Aucun patient n'est sorti de l’étude 1 PV suite à un effet indésirable. Dans l’étude 2 PV, les effets
indésirables ont été définis comme les effets survenus à un taux
5 % chez les patients traités par
29
e
Dans l’étude clinique 2 PV, randomisée, en double aveugle, en double insu, multicentrique versus
comparateur actif, évaluant l’efficacité et la sécurité de Rituximab versus mycophénolate mofétil
(MMF) menée chez les patients atteints de PV modéré à sévère nécessitant un traitement par
corticoï oraux, 67 patients atteints de PV ont reçu un traitement par rituximab (à la dose de 1 000
des
mg en IV le Jour 1 de l’étude, et une deuxième dose de 1 000 mg en IV le Jour 15 de l’étude, répétées
à la Semaine 24 et Semaine 26) jusqu’à 52 semaines (voir rubrique 5.1).
m
éd
ic
am
Le profil de tolérance de rituximab en association avec des glucocorticoï à faible dose et pendant
des
une courte durée dans le traitement de patients atteints de pemphigus vulgaris a été étudié dans un
essai de phase 3, randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, mené auprès de 38 patients atteints de
pemphigus vulgaris (PV), randomisés dans le groupe ayant reçu rituximab (Etude 1 PV). Les patients
randomisés dans ce groupe ont reçu une première dose de 1 000 mg en perfusion IV le 1
er
jour de
l'étude (J1) et une seconde dose de 1 000 mg en perfusion IV le jour 15. Des doses d'entretien de 500
mg en perfusion IV ont été administrées aux 12
e
et 18
e
mois. Les patients pouvaient recevoir une dose
de 1 000 mg en perfusion IV au moment de la rechute (voir rubrique 5.1).
en
tn
'e
st
Résumé du profil de tolérance lors de l’étude 1 dans le PV (Etude ML22196) et de l’étude 2 dans le PV
(Etude WA29330)
pl
Expérience acquise dans le pemphigus vulgaris
us
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson,
dont certains d’issue fatale, ont été très rarement rapportés.
au
to
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, l'incidence des neutropénies de tout grade était de 0 % chez
les patients traités par rituximab versus 5 % chez les patients traités par azathioprine.
ris
é
rituximab et considérés comme reliés au traitement.
Tableau 7
Effets indésirables chez les patients atteints de pemphigus vulgaris traités par
rituximab lors de l’étude 1 PV (jusqu’au Mois 24) et de l’étude 2 PV (jusqu’à la
Semaine 52)
MedDRA Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Très Fréquent
Infection des voies
respiratoires supérieures
Fréquent
Infection par le virus de
l’herpès
Zona
Herpès buccal
Conjonctivite
Rhinopharyngite
Candidose buccale
Infection des voies urinaires
Papillome cutané
Affections musculo-squelettiques,
du tissu conjonctif et des os
C
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Dans l’étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion dans l'étude clinique sur le pemphigus vulgaris
étaient fréquentes (58 %). Presque toutes les réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La
proportion de patients ayant présenté une réaction liée à la perfusion était de 29 % (11 patients), 40 %
(15 patients), 13 % (5 patients) et 10 % (4 patients) respectivement après les première, deuxième,
troisième et quatrième perfusions. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison de réactions liées à la
perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient de même nature et de même sévérité
que ceux observés chez les patients atteints de PR et de GPA/PAM.
30
e
Les symptômes de réactions liées à la perfusion les plus fréquents / termes préférentiels de
l’étude 2 PV comprenaient les dyspnées, les érythèmes, l'hypersudation, les bouffées
vasomotrices, l’hypotension/pression artérielle basse et les rashs cutanés / éruptions cutanées
prurigineuses.
m
éd
ic
Réactions liées à la
Lésions, intoxications et
perfusion*
complications
d'interventions
*Dans l’étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion comprenaient les symptômes recueillis lors
de la visite prévue après chaque perfusion et les effets indésirables survenant le jour de la
perfusion ou le lendemain. Les symptômes de réactions liées à la perfusion les plus fréquents /
termes préférentiels de l’étude 1 PV comprenaient les céphalées, les frissons, l'hypertension
artérielle, les nausées, l'asthénie et la douleur.
am
en
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
tn
'e
st
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Alopécie
pl
Affections cardiaques
Affections gastro-intestinales
Tachycardie
Douleurs abdominales
hautes
Prurit
Urticaire
Troubles cutanés
Douleurs musculo-
squelettiques
Arthralgies
Douleurs dorsales
Fatigue
Asthénie
Fièvre
us
Affections du système nerveux
Trouble dépressif
chronique
Céphalées
Dépression majeure
Irritabilité
Vertiges
au
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incl. kystes et
polypes)
Affections psychiatriques
to
ris
é
Dans l’étude 2 PV, les réactions liées à la perfusion (RLPs) sont survenues principalement à la
première perfusion et la fréquence des RLPs a diminué lors des perfusions suivantes : 17,9%, 4,5%,
3% et 3% des patients ont présenté des RLPs respectivement aux première, deuxième, troisième et
quatrième perfusions. Chez 11 patients sur 15 ayant présenté au moins une RLP, les RLPs étaient de
grade 1 ou 2. Chez 4 patients sur 15, les RLPs de grade ≥ 3 ont été rapportées et ont conduit à l'arrêt
du traitement par rituximab; sur ces quatre patients, trois patients ont présenté des RLPs graves
(engageant le pronostic vital). Ces RLPs graves sont survenues lors de la première perfusion (2
patients) ou de la seconde perfusion (1 patient) et ont disparu après un traitement symptomatique.
Infections
Dans l’étude 1 PV, 14 patients (37 %) du groupe ayant reçu rituximab ont présenté des infections liées
au traitement, comparativement à 15 patients (42 %) du groupe recevant la dose standard de prednisone.
Les infections les plus fréquentes dans le groupe rituximab étaient les infections à
herpes simplex
et le
zona, les bronchites, les infections de la voie urinaire, les infections fongiques et les conjonctivites.
Trois patients (8 %) du groupe rituximab ont présenté un total de 5 infections graves (pneumonie à
Pneumocystis jirovecii,
thrombose infectieuse, spondylodiscite, infection pulmonaire, septicémie à
staphylocoques) et un patient (3 %) du groupe traité par la prednisone à dose standard a présenté une
infection grave (pneumonie à
Pneumocystis jirovecii).
Dans l’étude 2 PV, 42 patients (62,7%) du bras rituximab ont présenté des infections. Les infections
les plus fréquentes dans le groupe traité par rituximab étaient : infection des voies respiratoires
supérieures, rhinopharyngite, candidose buccale et infection des voies urinaires. Six patients (9%) du
bras rituximab ont présenté des infections graves.
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l'étude 2 PV, dans le bras rituximab, des diminutions transitoires du nombre de lymphocytes,
s’expliquant par une diminution des populations de lymphocytes T périphériques, ainsi qu'une
diminution transitoire du taux de phosphore ont été très fréquemment observées après la perfusion.
Celles-ci ont été considérées comme induites par la perfusion IV de méthylprednisolone en
prémédication.
Dans l'étude 2 PV, de faibles taux d'IgG ont été fréquemment observés et de faibles taux d'IgM ont été
très fréquemment observés. Cependant, il n'y avait aucune preuve de risque accru d'infections graves
suite à l’apparition de faibles taux d’IgG ou IgM.
4.9
Surdosage
Il existe une expérience limitée sur l’administration de doses supérieures à la posologie autorisée du
rituximab en formulation intraveineuse à partir des études cliniques chez l’homme. La dose
intraveineuse maximale de rituximab testée à ce jour chez l’homme est de 5 000 mg (2 250 mg/m²),
administrée au cours d’une étude d’escalade de dose chez des patients atteints de leucémie lymphoï
de
chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n’a été observé.
La perfusion doit être interrompue immédiatement chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci
doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage du rituximab ont été rapportés. Trois cas n’ont
présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudo-
grippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de
31
C
e
m
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
éd
ic
Déclaration des effets indésirables suspectés
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
2 g de rituximab.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code
ATC : L01XC02
Ritemvia est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non
glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 %
des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens.
Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration
de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la
reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l’instauration du traitement et s’est
normalisée généralement dans les 12 mois après la fin de celui-ci, bien que cela puisse prendre plus de
temps chez certains patients (jusqu’ à une période médiane de reconstitution de 23 mois après la phase
d’induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoï une déplétion immédiate en
de,
lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1 000 mg de rituximab
effectuées à 14 jours d’intervalle. Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à
augmenter dès la 24
ème
semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la
40
ème
semaine, que le rituximab soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Une faible proportion de patients a eu une déplétion prolongée en lymphocytes B périphériques durant
2 ans ou plus après la dernière dose de rituximab. Chez les patients atteints de GPA et de PAM, le
nombre de lymphocytes B périphériques a diminué au-dessous de 10 cellules/µl après deux perfusions
hebdomadaires de 375 mg/m
2
de rituximab et est resté à ce niveau chez la plupart des patients jusqu’à
6 mois. Une reconstitution lymphocytaire, avec des valeurs > 10 cellules/µl, a été observée chez la
majorité des patients : 81 % des patients à 12 mois, et 87 % à 18 mois.
Expérience clinique dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoï chronique
de
Lymphome folliculaire
Monothérapie
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans l'essai pivot, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un
lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de rituximab par perfusion
32
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut
générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraî
nent la lyse de ces lymphocytes. Les
mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante
du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire
dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcγ de la surface des
granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a aussi été démontré que le rituximab en se liant
à l'antigène CD20 des lymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.
'e
st
pl
us
Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l’est pas sur les cellules souches
hématopoï
étiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet
antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire.
Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la
liaison à l’anticorps.
au
to
ris
é
Retraitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines. Dans un essai multicentrique à
un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non-
hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient
présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de rituximab, ont été retraités avec une
dose de 375 mg/m² de rituximab en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre
semaines. Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de rituximab avant inclusion et ont donc
reçu une troisième cure au cours de l'étude. Deux des patients ont été retraités à deux reprises pendant
l'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de
réponse global a été de 38 % (IC
95 %
26 % - 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les
patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes 5,4-26,6). Ce résultat se compare favorablement au
TTP obtenu après la première cure de rituximab (12,4 mois).
Traitement initial, en association à une chimiothérapie
Dans une étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un
lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide
750 mg/m
2
le jour 1, vincristine 1,4 mg/m
2
jusqu’à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone
33
C
e
m
éd
ic
Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans les données poolées de trois essais, 39 patients ayant une masse tumorale importante
(lésion ≥ 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome
de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de rituximab de 375 mg/m² en perfusion
intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse global a été de 36 %
(IC
95 %
21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP pour les patients répondeurs médian de
9,6 mois (valeurs extrêmes 4,5 à 26,8 mois).
am
en
tn
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines
Dans un essai multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non-
hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu
375 mg/m² de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit semaines. Le
taux de réponse global a été de 57 % (intervalle de confiance à 95 % ; 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP
43 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes 5,3 à
38,9 mois).
'e
st
pl
us
intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse globale dans la
population en intention de traiter (ITT) a été de 48 % (IC
95 %
41 % - 56 %) avec 6 % de réponse
complète (RC) et 42 % de réponse partielle (RP). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie
(TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois. Dans une analyse en sous groupe, le taux de
réponse globale a été plus élevé chez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D
(International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58 %
versus
12 %). Le taux de
réponse globale a été plus élevé chez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de
5 cm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des lésions supérieures à 7 cm
(53 %
versus
38 %). Enfin, ce taux a été plus élevé chez les patients présentant une rechute chimio-
sensible comparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute chimio-résistante (définie par
une durée de réponse < 3 mois) (50 %
versus
22 %). Chez les patients traités auparavant par greffe
autologue de moelle osseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78 %
versus
43 % chez les
patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO. Parmi les variables suivantes: l'âge, le sexe, le grade du
lymphome, le diagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante, l'élévation ou non
des LDH, la présence d'une atteinte extra-ganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement
significatif (test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par le rituximab. Une corrélation
statistiquement significative a été établie entre les taux de réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des
patients présentant une atteinte médullaire ont répondu, contre 59 % pour les patients n'en présentant
pas (p = 0,0186). Cette relation n'a pas été confirmée par une analyse de régression logistique
progressive dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme étant des facteurs
pronostiques: type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et
masse tumorale importante.
au
to
ris
é
40 mg/m²/jour les jours 1-5) toutes les 3 semaines pendant 8 cures, soit 375 mg/m² de rituximab
associé à CVP (R-CVP). Le rituximab a été administré le premier jour de chaque cure. Un total de
321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé en terme d’efficacité. Le suivi
médian des patients était de 53 mois. R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP
pour le critère principal, le temps jusqu’à échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p< 0,0001, test
log-rang). La proportion de patients présentant une réponse tumorale (RC, RC
non-confirmée
, RP) était
significativement supérieure (p< 0,0001 test du chi 2) dans le bras R-CVP (80,9 %) par rapport au bras
CVP (57,2 %). Le traitement par R-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu’à
progression de la maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et 14,7 mois
respectivement (p< 0,0001, test log-rank). La durée médiane de réponse au traitement était de
37,7 mois dans le bras R-CVP et de 13,5 mois dans le bras CVP (p< 0,0001, test log-rank).
Une différence clinique significative a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne
la survie globale (p = 0,029, test log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de
80,9 % pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1 % pour les patients dans le bras CVP.
Les résultats issus de 3 autres études randomisées utilisant le rituximab en association à une
chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-α) ont aussi montré des améliorations
significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale.
Les résultats clés de ces 4 études sont résumés dans le tableau 8.
'e
st
Etude
Traitement, N
Suivi
médian,
mois
Taux de
réponse
globale, %
57
81
Réponse
complète
(RC),
%
10
41
pl
17
20
25
50
49
76
us
Tableau 8
Résumé des résultats clés des 4 études de phase III randomisées évaluant le
bénéfice du rituximab avec différents régimes de chimiothérapie dans le
lymphome folliculaire
TTP / TTF / SSP
/
EFS
TTP médian :
14,7 mois
33,6 mois
p< 0,0001
TTF médian :
2,6 ans Non
atteint
p< 0,001
SSP médiane :
28,8 mois Non
atteint
p< 0,0001
EFS médiane :
36 mois
Non atteint
p< 0,0001
Taux de SG,
%
53 mois
71,1
80,9
p = 0,029
18 mois
90
95
p = 0,016
48 mois
74
87
p = 0,0096
42 mois
84
91
p = 0,029
M39021
53
GLSG’00
éd
ic
OSHO-39
MCP, 96
R-MCP, 105
am
CHOP, 205
R-CHOP, 223
EFS : Survie sans événement
TTP : Temps jusqu’à progression ou décès SSP : Survie sans progression
TTF : Temps jusqu’à l’échec du traitement
Taux SG : Taux de survie globale au moment des analyses
C
Traitement d’entretien
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans un essai international multicentrique prospectif en ouvert de phase III, 1 193 patients présentant
un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité ont reçu un traitement d’induction par R-
CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), selon le choix de l’investigateur. Un total de
1 078 patients ont répondu au traitement d’induction, dont 1 018 ont été randomisés entre le traitement
d’entretien par le rituximab (n = 505) et le groupe observation (n = 513). Les caractéristiques à
l’inclusion et le stade de la maladie étaient bien équilibrés entre les deux groupes. Le traitement
34
e
m
FL2000
CHVP-IFN, 183
R-CHVP-IFN,
175
en
18
47
42
tn
CVP, 159
R-CVP, 162
90
96
75
92
85
94
au
to
ris
é
d’entretien par le rituximab a consisté en une perfusion unique de rituximab à la dose de 375 mg/m² de
surface corporelle, administrée tous les 2 mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une
période maximale de deux ans.
L’analyse principale
pré-spécifiée
a été effectuée à une durée médiane d’observation de 25 mois après
la randomisation, le traitement d’entretien par le rituximab a entraî une amélioration cliniquement
né
pertinente et statistiquement significative du critère principal d’efficacité, la survie sans progression
évaluée par l’investigateur, comparé au groupe observation chez les patients présentant un lymphome
folliculaire non précédemment traité (tableau 9).
Un bénéfice significatif du traitement d’entretien par rituximab a également été observé sur les critères
secondaires d’efficacité : survie sans événement, temps jusqu’à nouveau traitement du lymphome,
temps jusqu’à nouvelle chimiothérapie et le taux de réponse globale dans l’analyse principale (tableau
9).
Les données du suivi prolongé des patients dans l’étude (suivi médian de 9 ans) ont confirmé le
bénéfice à long terme du traitement d’entretien par rituximab en termes de survie sans progression,
survie sans événement, temps jusqu’à nouveau traitement du lymphome et temps jusqu’à nouvelle
chimiothérapie (tableau 9).
Tableau 9 Résumé des résultats d’efficacité du traitement d’entretien par rituximab versus
Observation de l’analyse principale définie dans le protocole et après un suivi
médian de 9 ans (analyse finale)
`
Analyse finale
(suivi médian: 9
ans)
Observation
rituximab
Observation
rituximab
N=513
N=505
N=513
N=505
Critère principal d’efficacité
Survie sans progression (médiane)
NA
NA
4,06 ans
10,49 ans
valeur de p log-rank
<0,0001
<0,0001
hazard ratio (IC à 95%)
0,50 (0,39, 0,64)
0,61 (0,52, 0,73)
réduction du risque
50%
39%
Critères secondaires d’efficacité
Survie globale (médiane)
NA
NA
NA
NA
valeur de p log-rank
0,7246
0,7948
hazard ratio (IC à 95%)
0,89 (0,45, 1,74)
1,04 (0,77, 1,40)
réduction du risque
11%
-6%
Survie sans événement (médiane)
38 mois
NA
4,04 ans
9,25 ans
valeur de p log-rank
<0,0001
<0,0001
hazard ratio (IC à 95%)
0,54 (0,43, 0,69)
0,64 (0,54, 0,76)
réduction du risque
46%
36%
Temps jusqu’à nouveau traitement
NA
NA
6,11 ans
NA
du lymphome (médiane)
valeur de p log-rank
0,0003
<0,0001
hazard ratio (IC à 95%)
0,61 (0,46, 0,80)
0,66 (0,55, 0,78)
réduction du risque
39%
34%
Temps jusqu’à nouvelle
NA
NA
9,32 ans
NA
chimiothérapie (médiane)
valeur de p log-rank
0,0011
0,0004
hazard ratio (IC à 95%)
0,60 (0,44, 0,82)
0,71 (0,59, 0,86)
réduction du risque
40%
39%
Taux de réponse globale*
55%
74%
61%
79%
valeur du p issue du test de Khi-2
<0,0001
<0,0001
odds ratio (IC à 95%)
2,33 (1,73, 3,15)
2,43 (1,84, 3,22)
Taux de réponse complète
48%
67%
53%
67%
(RC/RCnc)*
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
35
pl
us
au
to
ris
é
`
Observation
rituximab
N=513
N=505
<0,0001
2,21 (1,65, 2,94)
valeur du p issue du test de Khi-2
odds ratio (IC à 95%)
Analyse finale
(suivi médian: 9
ans)
Observation
rituximab
N=513
N=505
<0,0001
2,34 (1,80, 3,03)
*A la fin du traitement d’entretien/ de l’observation : les résultats de l’analyse finale sont basés sur un suivi médian de 73
mois.
NA: non atteint(e) ; RCnc : réponse complète non confirmée.
Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
Phase d’induction : résumé des résultats sur l’efficacité de CHOP
versus
R-CHOP (durée médiane d’observation : 31 mois)
CHOP
R-CHOP
Valeur de p
Réduction du
risque
1)
Critère principal d’efficacité
Taux de Réponse Globale
2)
74 %
87 %
0,0003
ND
2)
Réponse Complète (RC)
16 %
29 %
0,0005
ND
2)
Réponse Partielle (RP)
58 %
58 %
0,9449
ND
Tableau 10
2)
C
Chez les patients randomisés lors de la phase d’entretien de l’étude, la durée médiane d’observation a
été de 28 mois à partir de la randomisation. Le traitement d’entretien par le rituximab a amélioré de
façon cliniquement et statistiquement significative le critère principal, la SSP (délai entre la
randomisation pour le traitement d’entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès)
comparativement à l’observation seule (p < 0,0001, test log-rank). La SSP médiane a été de 42,2 mois
dans le bras entretien par le rituximab comparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de
progression de la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était réduit de 61 % avec le
traitement d’entretien par le rituximab comparativement à l’observation (IC95 % : 45 % - 72 %). Le
taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe traitement
36
e
1)
Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios
Dernière réponse tumorale évaluée par l’investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » a été
le trend test RC
versus
RP
versus
absence de réponse (p < 0,0001)
Abréviations : ND : non disponible ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle
m
éd
ic
am
en
L’analyse finale de l’efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de
l’étude. Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase
d’induction, le R-CHOP a significativement amélioré l’évolution des lymphomes folliculaires en
rechute ou réfractaires comparativement au CHOP (voir tableau 10).
tn
'e
Dans un essai international multicentrique prospectif ouvert de phase III, 465 patients présentant un
lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un
traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; n = 231)
et l’association rituximab plus CHOP (R-CHOP ; n = 234). Les deux groupes de traitement étaient
bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie. Dans une
seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement
d’induction ont été randomisés entre un traitement d’entretien par le rituximab (n = 167) et
l’observation (n = 167). Le traitement d’entretien par le rituximab consistait en une perfusion de
375 mg/m
2
de surface corporelle tous les trois mois jusqu’à progression de la maladie ou pendant une
durée maximale de deux ans.
st
pl
us
au
to
ris
Le traitement d’entretien par le rituximab a montré un bénéfice cohérent dans tous les sous-groupes
testés, définis dans le protocole : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), score FLIPI (≤ 1,
2 ou ≥ 3), traitement d’induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la
réponse au traitement d’induction (réponse complète [RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses
exploratoires sur le bénéfice du traitement d’entretien ont montré un effet moins marqué chez les
patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.
é
d’entretien par le rituximab contre 57 % dans le groupe observation. Une analyse de la survie globale a
confirmé le bénéfice significatif du traitement d’entretien par le rituximab par rapport à l’observation
(p = 0,0039, test log-rank). Le traitement d’entretien par le rituximab a réduit le risque de décès de
56 % (IC95 % : 22 % - 75 %).
Phase d’entretien : résumé des résultats d’efficacité du rituximab
vs
observation
(durée médiane d’observation : 28 mois)
Paramètres d’efficacité
Délai médian jusqu’à l’événement (mois)
Réduction du
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
Observation
Rituximab
Valeur de p
(N = 167)
(N = 167)
(Log-rank)
Survie sans progression (SSP)
14,3
42,2
< 0,0001
61 %
Survie globale
NA
NA
0,0039
56 %
Temps jusqu’à nouveau traitement
20,1
38,8
< 0,0001
50 %
du lymphome
Survie sans maladie
a
16,5
53,7
0,0003
67 %
Analyse en sous-groupes
SSP
CHOP
11,6
37,5
< 0,0001
71 %
R-CHOP
22,1
51,9
0,0071
46 %
RC
14,3
52,8
0,0008
64 %
RP
14,3
37,8
< 0,0001
54 %
SG
CHOP
NA
NA
0,0348
55 %
R-CHOP
NA
NA
0,0482
56 %
Tableau 11
Le bénéfice du traitement d’entretien par le rituximab a été confirmé dans tous les sous-groupes
analysés quel que soit le protocole d’induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au
traitement d’induction (RC ou RP) (tableau 11). Le traitement d’entretien par le rituximab a
significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d’induction par CHOP
(SSP médiane : 37,5 mois
vs
11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois
vs
22,1 mois, p = 0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d’entretien par
le rituximab a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à
CHOP qu’à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
C
L'analyse finale d’efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP), avec une
durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient
bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le
protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal
d'efficacité: les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome ou
l'instauration d'un nouveau traitement anti lymphome) cliniquement et statistiquement significatifs
(p = 0,0001). Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois
(Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras CHOP, représentant une diminution
du risque de 41 %. A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP
contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée
médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole
37
e
Dans un essai randomisé, ouvert, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naï présentant un lymphome
fs,
agressif diffus à grandes cellules B ont reçu, soit une chimiothérapie CHOP standard
(cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu’à un maximum
de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour huit cycles,
soit une chimiothérapie CHOP associée au rituximab 375 mg/m² (R-CHOP). Rituximab a été
administré le premier jour de chaque cycle.
m
éd
ic
Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B de l’adulte
am
en
tn
'e
st
NA : non atteint(e) ;
a
: uniquement applicable aux patients obtenant une RC
pl
us
au
to
ris
é
CHOP (p = 0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans
maladie, durée de la réponse) a confirmé les effets du protocole R-CHOP par rapport au protocole
CHOP. Le taux de réponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2 % contre 62,4 % dans le
groupe CHOP (p = 0,0028). Le risque de progression de la maladie était réduit de 46 % et le risque de
rechute de 51 %. Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l’âge, stade de Ann
Arbor, ECOG, β
2
microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse tumorale importante, sites
extra-nodaux, envahissement de la moelle osseuse) les risques ratios de la survie sans événement et de
la survie globale (du protocole R-CHOP comparé au protocole CHOP) étaient respectivement
inférieurs à 0,83 et 0,95. Le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de l'évolution à la fois
chez les patients à haut et à faible risque selon l’IPI ajusté à l’âge.
Résultats biologiques
Leucémie lymphoï chronique
de
Tableau 12a
Traitement de première ligne de la leucémie lymphoï chronique.
de
Résumé des résultats d’efficacité du rituximab + FC vs FC seule - durée médiane
d’observation : 48,1 mois
Paramètres d’efficacité
Délai médian jusqu’à l’événement (mois)
Réduction du
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
FC
R-FC
Valeur de p
(N = 409)
(N = 408)
(Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)
32,8
55,3
< 0,0001
45 %
Survie globale
NA
NA
0,0319
27 %
Survie sans événement
31,3
51,8
< 0,0001
44 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)
72,6 %
85,8 %
< 0,0001
n.a.
Taux de réponse complète
Durée de la réponse*
C
e
m
Dans l’étude LLC en première ligne, après une durée médiane d’observation de 48,1 mois, la survie
sans progression médiane a été de 55 mois dans le groupe R-FC et de 33 mois dans le groupe FC
(p < 0,0001, test de log-rank). L’analyse de la survie globale a montré un bénéfice significatif du
traitement R-FC par rapport à la chimiothérapie FC seule (p = 0,0319, test de log-rank) (Tableau 12a).
Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé de façon homogène dans la plupart des
sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l’inclusion (stades A à C de
Binet) (Tableau 12b).
éd
ic
am
en
Dans deux essais randomisés en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC non précédemment
traités et 552 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, ont été randomisés afin de recevoir
soit une chimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/m
2
, cyclophosphamide 250 mg/m
2
, jours 1 à 3) toutes
les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit le rituximab en association à une chimiothérapie FC (R-
FC). Le rituximab a été administré à la posologie de 375 mg/m
2
pendant le premier cycle, le jour
précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/m
2
le premier jour des cycles suivants. Les
patients étaient exclus de l'étude LLC en rechute ou réfractaire s’ils avaient été précédemment traités
par des anticorps monoclonaux ou s’ils étaient réfractaires (défini comme un échec à obtenir une
rémission partielle d’au moins 6 mois) à la fludarabine ou à un analogue nucléosidique. L’analyse
d’efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l’étude LLC en première
ligne (Tableau 12a et 12b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l’étude LLC en rechute ou
réfractaire (Tableau 13).
tn
16,9 %
36,2
38
'e
st
pl
36,0 %
57,3
us
au
< 0,0001
< 0,0001
n.a.
44 %
to
Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains anti-murin (HAMA), aucun cas
n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches d'anticorps anti-médicament (ADA),, moins de 1,1 %
(4 patients) étaient positives.
ris
é
Survie sans maladie**
Temps jusqu’à un nouveau
traitement
48,9
47,2
60,3
69,7
0,0520
< 0,0001
31 %
42 %
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.NA
: non atteint ; n.a. : non applicable
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
Tableau 12b
Traitement de première ligne de la leucémie lymphoï chronique
de
Hazard ratios de la survie sans progression en fonction du stade Binet (analyse en
sous-groupes, en ITT) – durée médiane d’observation : 48,1 mois
Nombre de patients
FC
R-FC
22
259
126
18
263
126
Hazard ratio
(IC à 95 %)
0,39 (0,15 ; 0,98)
0,52 (0,41 ; 0,66)
0,68 (0,49 ; 0,95)
Valeur de p (test
de Wald, non
ajusté)
0,0442
< 0,0001
0,0224
Survie sans progression (SSP)
IC : intervalle de confiance
Tableau 13
Taux de réponse complète
Durée de la réponse*
Survie sans maladie** Temps
jusqu’à un nouveau traitement de la
LLC
éd
ic
am
Traitement de la leucémie lymphoï chronique en rechute ou réfractaire
de
Résumé des résultats d’efficacité du rituximab + FC vs FC seule (durée médiane
d’observation : 25,3 mois)
Paramètres d’efficacité
Délai médian jusqu’à l’événement (mois)
Réduction du
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
FC
R-FC
Valeur de p
(N = 276)
(N = 276)
(Log-Rank)
Survie sans progression (SSP))
20,6
30,6
0,0002
35 %
Survie globale
51,9
NA
0,2874
17 %
Survie sans événement
19,3
28,7
0,0002
36 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)
58,0 %
69,9 %
0,0034
n.a.
en
tn
13,0 %
27,6
42,2
34,2
'e
st
pl
24,3 %
39,6
39,6
NA
Dans l’étude LLC en rechute ou réfractaire, la survie sans progression médiane (critère principal) a
été de 30,6 mois dans le groupe R-FC comparée à 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test log-
rank). Le bénéfice en termes de survie sans progression a été observé dans presque tous les sous-
groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l’inclusion. Une légère
amélioration mais non significative de la survie globale a été rapportée dans le groupe R-FC,
comparé au groupe FC.
us
au
0,0007
0,0252
0,8842
0,0024
to
Stade A de Binet
Stade B de Binet
Stade C de Binet
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; NA : non atteint ; n.a. : non applicable
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
C
Les résultats d’autres études utilisant le rituximab en association à une autre chimiothérapie (dont
CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine) dans le traitement de la LLC en première ligne
et/ou en rechute ou réfractaire ont également démontré des taux élevés de réponse globale avec un
bénéfice en terme de survie sans progression et une toxicité (notamment myélotoxicité) légèrement
plus élevée. Ces études justifient l’utilisation du rituximab avec toute chimiothérapie.
Les données recueillies chez près de 180 patients prétraités par le rituximab ont démontré un bénéfice
clinique (dont des réponses complètes) et sont en faveur d’un retraitement par le rituximab.
39
e
m
ris
n.a.
é
31 %
−6 %
35 %
Population pédiatrique
Une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant la chimiothérapie de type Lymphome
Malin B (LMB) (glucocorticoï
des, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose,
cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale
[méthotrexate/cytarabine/glucocorticoï
de]) seule ou en association avec rituximab a été conduite chez
des patients pédiatriques non précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20
positif/LB/LA-B/LB-like. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux de LDH élevé («
B-high »), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout
stade IV ou LA-B. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie de type LMB,
soit six perfusions IV de rituximab à une dose de 375 mg/m
2
de surface corporelle en association à la
chimiothérapie de type LMB (deux perfusions au cours de chacune des deux cures d’induction et une
perfusion au cours de chacune des deux cures de consolidation), selon le schéma de traitement de type
LMB. Au total, 328 patients randomisés ont été inclus dans les analyses d’efficacité, dont un patient
âgé de moins de 3 ans qui a reçu rituximab en association avec une chimiothérapie de type LMB.
Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie de type LMB) et R-LMB (chimiothérapie de type
LMB avec rituximab), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l’inclusion. Les
patients avaient un âge médian de 7 ans et 8 ans respectivement dans le bras LMB et dans le bras R-
LMB. Environ la moitié des patients était dans le Groupe B (50,6 % dans le bras LMB et 49,4 % dans
le bras R-LMB), 39,6 % dans le Groupe C1 (équivalent dans les deux bras) et 9,8 % et 11,0 % étaient
dans le Groupe C3 respectivement dans les bras LMB et R-LMB. Sur la base de la classification de
Murphy, la plupart des patients était soit LB de stade III (45,7 % dans le bras LMB et 43,3 % dans le
bras R-LMB) soit LA-B, SNC négatif (21,3 % dans le bras LMB et 24,4 % dans le bras R-LMB).
Moins de la moitié des patients (45,1 % dans les deux bras) avait une atteinte médullaire et la majorité
des patients (72,6 % dans le bras LMB et 73,2 % dans le bras R-LMB) n’avait pas d’atteinte du SNC.
Le critère principal d’efficacité était la survie sans événement (EFS), où un événement était défini
comme la survenue d’une progression de la maladie, d’une rechute, d’un second cancer, du décès
toutes causes confondues ou l’absence de réponse mise en évidence par la détection de cellules viables
dans le résidu tumoral après la deuxième cure CYVE, selon l’évènement survenant en premier. Les
critères secondaires d’efficacité étaient la Survie Globale (SG) et la rémission complète (RC).
Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie avec environ 1 an de suivi médian, une amélioration
cliniquement pertinente du critère d’évaluation principal de l’EFS a été observée, avec un taux à 1 an
estimé de 94,2 % (IC à 95 % : 88,5 % - 97,2 %) dans le bras R-LMB
versus
81,5 % (IC à 95 % :
73,0 % - 87,8 %) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95 % : 0,14
– 0,79). Au vu de ces résultats et sur recommandation de l’IDMC (comité indépendant de surveillance
des données), la randomisation a été arrêtée et les patients du bras LMB ont été autorisés à recevoir
rituximab.
Les analyses principales d’efficacité ont été effectuées chez 328 patients randomisés avec un suivi
médian de 3,1 ans. Les résultats sont décrits dans le Tableau 14.
e
C
Tableau 14
m
éd
ic
Présentation générale des principaux résultats d’efficacité (population ITT)
am
en
tn
'e
st
40
pl
us
au
to
ris
é
Analyse
EFS
LMB
(N = 164)
28 événements
R-LMB
(N = 164)
10 événements
Valeur de
p
au test log-rank unilatéral = 0,0006
HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,32 (IC à 90 % : 0,17 ; 0,58)
Taux d’EFS à 3 ans
SG
82,3 %
(IC à 95 % : 75,7 % ; 87,5 %)
20 décès
93,9 %
(IC à 95 % : 89,1 % ; 96,7 %)
8 décès
Valeur de
p
au test log-rank unilatéral = 0,0061
HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,36 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,81)
Taux de SG à 3 ans
Taux de RC
87,3 %
(IC à 95% : 81,2 % ; 91,6 %)
93,6 % (IC à 95% : 88,2 % ; 97,0 %) 94,0 % (IC à 95% : 88,8% ; 97,2 %)
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoï
de
L’efficacité et la tolérance du rituximab dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite
rhumatoï chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux anti-TNF, ont été démontrées
de,
dans un essai pivot multicentrique, randomisé, contrôlé et en double insu (essai 1).
L’essai 1 a évalué 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou
plusieurs traitements par anti-TNF. Les patients éligibles étaient atteints de polyarthrite rhumatoï
de
active, diagnostiquée selon les critères de l’ACR (American College of Rheumatology). Le rituximab
a été administré en 2 perfusions IV à 15 jours d’intervalle. Les patients ont reçu 2 perfusions
intraveineuses de 1 000 mg de rituximab ou de placebo, en association au méthotrexate. Tous les
patients ont reçu un traitement concomitant par 60 mg de prednisone par voie orale les jours 2 à 7 puis
par 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion. Le critère principal de jugement était la
proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24
ème
semaine. Les patients ont été suivis
au-delà de la 24
ème
semaine pour une évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 et à
104 semaines. Durant cette période, 81 % des patients issus du groupe placebo initial ont reçu le
rituximab entre la semaine 24 et la semaine 56 dans le cadre d’une extension du protocole en ouvert.
Les essais sur le rituximab chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoï précoce (patients
de
41
C
e
m
éd
ic
am
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
présentant un lymphome folliculaire et une leucémie lymphoï chroniqueainsi que dans la population
de
pédiatrique de la naissance jusqu’à < 6 mois présentant un lymphome diffus à grandes cellules B
CD20 positif. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
en
tn
L’analyse principale d’efficacité a montré un bénéfice d’EFS avec l’ajout de rituximab à la
chimiothérapie de type LMB
versus
la chimiothérapie de type LMB seule, avec un HR de l’EFS de
0,32 (IC à 90 % : 0,17 – 0,58) d’après l’analyse de régression de Cox avec ajustement sur le groupe
coopérateur national, l’histologie et le groupe thérapeutique (B, C1 et C3). Aucune différence majeure
n’a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la proportion de patients
ayant obtenu une RC. Le bénéfice de l’ajout de rituximab à la chimiothérapie de type LMB a
également été démontré pour le critère d’évaluation secondaire de SG, avec un HR de SG de 0,36 (IC
à 95 % : 0,16 – 0,81).
'e
st
pl
us
au
95,1 %
(IC à 95% : 90,5% ; 97,5 %)
to
ris
é
naï de méthotrexate ou avec une réponse inadéquate au méthotrexate mais n’ayant pas encore été
fs
traités par anti-TNF) ont atteint leurs objectifs principaux. Le rituximab n’est pas indiqué chez ces
patients tant que les données de tolérance à long terme sont insuffisantes, notamment en ce qui
concerne le risque de développer des tumeurs malignes et une LEMP.
Résultats d'efficacité clinique
Le rituximab en association au méthotrexate a significativement augmenté la proportion de patients
présentant une amélioration d’au moins 20 % du score ACR comparativement aux patients traités par
le méthotrexate seul (Tableau 15). Dans l’ensemble des études de développement, le bénéfice du
traitement était similaire chez tous les patients, indépendamment de l’âge, du sexe, de la surface
corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'évolution de la maladie.
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de tous les paramètres de la réponse
ACR (nombres d’articulations gonflées et douloureuses, évaluations globales par le patient et par le
médecin, indice d'incapacité [HAQ], évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dL]) a
également été observée.
Tableau 15
Résumé des résultats d’efficacité dans l’essai 1 (Population ITT)
Résultat
†
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1 000 mg)
N = 201
N = 298
ACR20
36 (18 %)
153 (51 %)
***
ACR50
11 (5 %)
80 (27 %)
***
ACR70
3 (1 %)
37 (12 %)
***
Réponse EULAR
44 (22 %)
193 (65 %)
***
(Bonne/modérée)
Variation moyenne du
−0,34
−1,83
***
score DAS
Essai 1
Résultats radiologiques
Les dommages articulaires structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés par la variation du
score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d’érosion et le score de pincement
articulaire.
L’essai 1 a été conduit chez des patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou
plusieurs anti-TNF. Dans cette étude, à 56 semaines, la progression radiographique a été
significativement moindre chez les patients ayant reçu le rituximab en association au méthotrexate par
rapport aux patients ayant reçu initialement du méthotrexate seul. Quatre-vingt-un pourcent des
patients traités initialement par méthotrexate seul ont reçu du rituximab entre les semaines 16 et 24
("rescue phase") ou dans le protocole d’extension, avant la semaine 56. Le pourcentage de patients
sans progression radiographique après 56 semaines a été également significativement plus élevé dans
le groupe de patients traités à l’origine par rituximab/MTX (Tableau 16).
Tableau 16
Résultats radiographiques à un an dans l’étude 1 (population en ITT modifiée)
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
2 × 1 000 mg
42
C
e
m
éd
ic
Les patients traités par le rituximab en association au méthotrexate ont obtenu une réduction du score
d’activité de la maladie (DAS28) significativement plus importante que les patients traités uniquement
par méthotrexate (Tableau 15).
De même, dans toutes les études, la proportion de patients obtenant une réponse EULAR (European
League Against Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus élevée sous rituximab +
méthotrexate que sous méthotrexate seul (Tableau 15).
am
en
tn
† Résultats à 24 semaines
Différence significative avec le placebo + méthotrexate au moment de l’évaluation du critère primaire :
***
p ≤ 0,0001
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Essai 1
Variation moyenne depuis l’inclusion Score
total de Sharp modifié
Score d’érosion
Score de pincement articulaire
Pourcentage de patients sans progression
radiographique
Pourcentage de patients sans modification de
l’érosion
(n = 184)
2,30
1,32
0.98
46 %
52 %
(n = 273)
1,01
*
0,60
*
0,41
**
53 %, NS
60 %, NS
Dans l’essai 1, au bout d’un an, 150 patients randomisés au départ dans le groupe de traitement placebo+MTX
ont reçu au moins un cycle de traitement avec Rituximab+méthotrexate.
*
p < 0,05,
**
p < 0,001. Abréviation : NS, non significatif.
Tableau 17
Résultats†
am
Résultats des scores de fonction physique et de qualité de vie à 24 semaines dans
l’essai 1
Placebo+MTX
n = 201
0,1
20 %
−0,5
n = 197
0,9
13 %
1,3
20 %
Rituximab+MTX
(2 x 1 000 mg)
n = 298
−0,4
***
51 %
−9,1
***
n = 294
5,8
***
48 %
***
4,7
**
38 %
*
C
% SF-36 PHS MCID
É volution moyenne du score mental (MHS)
du SF-36
% SF-36 MHS MCID
† Résultats à 24 semaines
Différences significatives par rapport au placebo à la première évaluation: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efficacité chez les patients séropositifs aux autoanticorps (FR et/ou anti-CCP)
Une meilleure efficacité a été observée chez les patients séropositifs au facteur rhumatoï (FR) et/ou
de
aux anti-CCP (anticorps antipeptides citriques citrullinés), traités par le rituximab en association au
43
e
É volution moyenne de l’indice d’incapacité
HAQ-DI
% HAQ-DI MCID
É volution moyenne de l’indice de fatigue
FACIT-T
É volution moyenne du score physique
(PHS) du SF-36
m
éd
ic
en
tn
Une amélioration significative de la qualité de vie a été démontrée avec une amélioration significative
à la fois du score de capacité physique (PHS) et du score de capacité mentale (MHS) du SF-36. De
plus, une proportion plus élevée de patients a atteint des différences minimales cliniquement
pertinentes (MCIDs) pour ces scores (Tableau 17).
'e
st
Résultats sur la fonction physique et la qualité de vie
Des diminutions significatives de l’indice d’incapacité (HAQ-DI) et des scores de fatigue (FACIT-
Fatigue) ont été observées chez les patients traités par le rituximab comparés à ceux traités par
méthotrexate seul. La proportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement
pertinente (MCID) de l’indice d’incapacité (HAQ-DI) (définie par la diminution du score total
individuel > 0,22), a également été plus élevée chez les patients sous rituximab que sous méthotrexate
seul (Tableau 17).
pl
us
au
to
L’inhibition du taux de progression des dommages articulaires a également été observée sur le long
terme. Dans l’essai 1, l’analyse radiographique à 2 ans, chez les patients sous rituximab +
méthotrexate, par rapport aux patients sous méthotrexate seul, a démontré : une réduction significative
de la progression des dommages articulaires structuraux et une proportion significativement supérieure
de patients sans progression des dommages articulaires au-delà de 2 ans.
ris
é
MTX, comparés aux patients séronégatifs à ces auto-anticorps.
Les résultats d’efficacité chez les patients traités par le rituximab ont été analysés selon leur statut
d’autoanticorps avant le début du traitement. A la 24
ème
semaine, les patients séropositifs au FR et/ou
aux anti-CCP lors de l’inclusion, ont eu une probabilité significativement augmentée d’obtenir une
réponse aux critères ACR20 et ACR50, comparés aux patients séronégatifs (p = 0,0312 et p = 0,0096)
(Tableau 18). A la semaine 48, cette observation s’est confirmée avec également une augmentation
significative de la probabilité d’obtenir une réponse ACR70 chez les patients séropositifs aux
autoanticorps. A la semaine 48, les patients séropositifs avaient 2 à 3 fois plus de chance d’obtenir une
réponse ACR que les patients séronégatifs. Les patients séropositifs ont également montré une
diminution du score DAS28-VS significativement plus importante que les patients séronégatifs (Figure
1).
Synthèse de l’efficacité en fonction des statuts des autoanticorps à l’inclusion
Semaine 24
Semaine 48
Séropositifs
Séronégatifs
Séropositifs
Séronégatifs
(n = 514)
(n = 106)
(n = 506)
(n = 101)
ACR20 (%)
62,3*
50,9
71,1*
51,5
ACR50 (%)
32,7*
19,8
44,9**
22,8
ACR70 (%)
12,1
5,7
20,9*
6,9
Réponse EULAR (%)
74,8*
62,9
84,3*
72,3
Evolution moyenne du
−1,97**
−1,50
−2,48***
−1,72
DAS28-VS
Tableau 18
Figure 1:
Evolution depuis l’inclusion du score DAS28-VS selon le statut d’autoanticorps à
l’inclusion:
Variation moyenne du score DAS28-VS
m
éd
ic
am
en
tn
Semaine Semaine
4
8
Semaine
16
Semaine
24
'e
Semaine
32
st
Semaine
40
e
C
Patients séropositifs aux anti-CCP et/ou au
FR (N = 562)
Patients séronégatifs aux anti-CCP et au FR
(N = 116)
Efficacité à long terme après plusieurs cycles de traitement
Sur plusieurs cycles de traitement et dans toutes les populations de patients étudiées (Figure 2), le
traitement par le rituximab associé au méthotrexate a montré une amélioration prolongée des signes
cliniques et des symptômes de la PR (selon les scores ACR, DAS28-VS, et les réponses EULAR). Il a
été observé une amélioration soutenue de la fonction physique mesurée par le score HAQ-DI et la
proportion de patients atteignant le MCID pour le score HAQ-DI.
44
pl
Semaine
48
Les seuils de significativité sont définis par: * p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.
us
au
to
ris
é
Figure 2:
Réponses ACR pour 4 cycles de traitement mesurées 24 semaines après chaque cycle
(par patient, par visite) chez les patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF
(n = 146)
% de patients
Résultats des analyses biologiques
Expérience clinique dans la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la polyangéite microscopique
(PAM)
Induction de la rémission chez l’adulte
Dans l’étude clinique 1 dans la GPA/PAM, un total de 197 patients âgés de 15 ans et plus atteints de
GPA (75 %) et de PAM (24 %) sévères actives ont été inclus et traités dans un essai de non-infériorité
versus comparateur actif, randomisée, en double aveugle, multicentrique.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 afin de recevoir soit du cyclophosphamide par
voie orale une fois par jour (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, soit du rituximab (375 mg/m
2
) une fois
par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients inclus dans le bras cyclophosphamide ont reçu de
l’azathioprine en traitement d’entretien durant la période de suivi. Les patients des deux bras ont reçu
1 000 mg de méthylprednisolone en bolus intraveineux (IV) (ou un autre glucocorticoï à une dose
de
équivalente) par jour les jours 1 à 3, suivi par de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans
dépasser 80 mg/jour). La diminution progressive de la dose de prednisone devait être terminée dans un
délai de six mois à partir du début du traitement à l’essai.
Le critère d’évaluation principal a été l’obtention d’une rémission complète à 6 mois, définie par un
Score d’activité de la vascularite de Birmingham pour la granulomatose de Wegener (Birmingham
Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, BVAS/WG) de 0, et l’arrêt du traitement par
les glucocorticoï
des. La marge de non-infériorité pré spécifiée pour la différence entre les traitements a
été de 20 %. L’essai a démontré la non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide pour
l’obtention d’une rémission complète (RC) à 6 mois (Tableau 19).
45
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
présentant une arthrite auto-immune. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique.
'e
st
Population pédiatrique
pl
Au total, 392/3095 (12,7%) patients atteints de polyarthrite rhumatoï ont eu des taux d’ADA dans
de
les études cliniques, après un traitement par le rituximab. L’émergence d’ADA n’a pas été associée à
une détérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures chez ces patients.
La présence d'ADA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des
réactions allergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.
us
au
to
ris
1
er
cycle
2
e
cycle
3
e
cycle
4
e
cycle
é
L’efficacité a été observée chez les patients présentant une maladie nouvellement diagnostiquée et
chez les patients présentant une maladie récidivante (Tableau 20).
Tableau 19
Pourcentage de patients adultes ayant atteint une rémission complète à 6 mois
(Population en intention de traiter*)
Rituximab
Cyclophosphamide
Différence entre les
(n = 99)
(n = 98)
traitements
(Rituximab-
cyclophosphamide)
10,6 %
63,6 %
53,1 %
IC à 95,1 %
b
(−3,2 % ;
24,3 %)
a
Taux
Imputation la plus défavorable est appliquée en cas de données manquantes
É valuations biologiques
C
Un total de, 23/99 (23 %) patients traités par le rituximab au cours de l’essai d’induction de la
rémission se sont avérés positifs pour les ADAs à 18 mois. Aucun des 99 patients traités par le
rituximab n’était positif aux ADAs lors de la sélection. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à
la présence d’ADAs sur la tolérance ou l'efficacité lors n’ont été rapportés de l'essai sur l’induction de
la rémission.
Traitement d’entretien chez l’adulte
Un total de 117 patients (88 atteints de GPA, 24 atteints de PAM et 5 présentant une vascularite
rénale limitée associée aux ANCA) en rémission ont été randomisés pour recevoir de l'azathioprine
(59 patients) ou rituximab (58 patients) dans une étude prospective, multicentrique, contrôlée et en
ouvert. Les patients inclus étaient âgés de 21 à 75 ans et présentaient une maladie nouvellement
diagnostiquée ou récurrente en rémission complète après un traitement combiné aux
glucocorticoï et à des bolus de cyclophosphamide. La majorité des patients étaient positifs aux
des
ANCA au moment du diagnostic ou au cours de l'évolution de leur maladie ; une vascularite
nécrosante des petits vaisseaux sanguins confirmée histologiquement avec un phénotype clinique de
46
e
m
éd
ic
Rémission complète à 12 et 18 mois
Dans le groupe rituximab, 48 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois, et 39 % des patients
présentaient une RC à 18 mois. Chez les patients traités par le cyclophosphamide (suivi par
l’azathioprine pour maintenir la rémission complète), 39 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois,
et 33 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Entre 12 et 18 mois, 8 rechutes ont été observées
dans le groupe rituximab comparées à quatre dans le groupe cyclophosphamide.
am
en
tn
Rémission complète à 6 mois selon le statut de la maladie
Rituximab
Cyclophosphamide
Difféerence (IC à 95 %)
n = 99
n = 98
Tous les patients
n = 48
n = 48
Patients nouvellement
diagnostiqués
n = 51
n = 50
Patients en rechute
Rémission complète
63,6 %
53,1 %
10,6 % (-3,2 ; 24,3)
Tous les patients
60,4 %
64,6 %
−4,2 % (−23,6 ; 15,3)
Patients nouvellement
diagnostiqués
66,7 %
42,0 %
24,7 % (5,8 ; 43,6)
Patients en rechute
Tableau 20
'e
st
pl
us
au
to
IC = intervalle de confiance.
* Imputation la plus défavorable des cas
a
La non-infériorité a été démontrée dans la mesure où la borne inférieure de l’intervalle de confiance (-3,2 %)
était supérieure à la marge de non-infériorité prédéterminée (-20 %).
b
L’intervalle de confiance à 95,1 % reflète une erreur supplémentaire alpha de 0,001 afin de tenir compte
de l’analyse intermédiaire d’efficacité.
ris
é
GPA ou de PAM, ou une vascularite rénale limitée associée aux ANCA, ou les deux.
Le traitement d’induction de la rémission comprenait l'administration IV de prednisone, à la
discrétion de l'investigateur, précédée chez certains patients de bolus de méthylprednisolone et de
cyclophosphamide jusqu'à ce que la rémission soit atteinte après 4 à 6 mois. À ce moment-là, et dans
un délai maximal d'un mois après le dernier bolus de cyclophosphamide, les patients étaient
randomisés pour recevoir soit rituximab (deux perfusions IV de 500 mg séparées par deux semaines
(le jour 1 et le jour 15) suivies de perfusions IV de 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois) soit de
l’azathioprine (administrée par voie orale à raison de 2 mg/kg/jour pendant 12 mois, puis 1,5
mg/kg/jour pendant 6 mois et enfin 1 mg/kg/jour durant 4 mois (arrêt du traitement après ces 22
mois). Le traitement par prednisone était réduit progressivement, puis maintenu à une faible dose
(environ 5 mg par jour) pendant au moins 18 mois après la randomisation. La diminution progressive
de la dose de prednisone et la décision d'arrêter le traitement par la prednisone après le 18
e
mois
étaient laissées à la discrétion de l'investigateur.
Tous les patients ont été suivis jusqu'au 28
e
mois (10 ou 6 mois, respectivement, après la dernière
perfusion de rituximab ou la dernière dose d'azathioprine). La prophylaxie pour la pneumonie à
Pneumocystis jirovecii
était requise pour tous les patients présentant un nombre de lymphocytes T
CD4+ inférieur à 250 par millimètre cube.
Le critère principal d’évaluation était le taux de rechutes majeures au 28
e
mois.
Figure 3 :
Incidence cumulée de la première rechute majeure
Percentage of Patients with First
Major Relapse
C
e
m
éd
ic
am
Les courbes de taux d'incidence cumulée ont montré que le délai avant la première rechute majeure
était plus long chez les patients traités par rituximab à partir du 2
e
mois et se maintenait jusqu'au 28
e
mois (Figure 3).
en
Survival Time (Months)
tn
Résultats
Au 28
e
mois, une rechute majeure (définie par la réapparition de signes cliniques et/ou biologiques
d'activité vasculaire ([BVAS] > 0) pouvant entraî une défaillance ou une lésion d’organe ou
ner
pouvant engager le pronostic vital) est survenue chez 3 patients (5%) dans le groupe ayant reçu
rituximab et 17 patients (29%) dans le groupe ayant reçu de l’azathioprine (p=0,0007). Des rechutes
mineures (n’engageant pas le pronostic vital et n'entraî
nant pas de lésion importante d’organes) sont
survenues chez sept patients du groupe ayant reçu rituximab (12 %) et huit patients du groupe ayant
reçu de l’azathioprine (14 %).
'e
st
47
pl
us
au
to
ris
é
Number of Subjects with Major Relapse
Azathioprine 0
0
3
Rituximab
0
0
0
Number of subjects at risk
Azathioprine 59
56
52
Rituximab
58
56
56
3
0
50
56
5
1
47
55
5
1
47
54
8
1
44
54
8
1
44
54
9
1
42
54
9
1
41
54
9
1
40
54
10
1
39
54
13
3
36
52
15
3
34
50
17
3
0
0
e
Remarque : Les patients ont été censurés au 28 mois s'ils n'avaient pas présenté d'événement.
É valuations biologiques
Un total de 6/34 (18 %) patients traités par rituximab dans le cadre de l'essai clinique sur le traitement
d'entretien ont développé des ADAs. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à la présence
d’ADAs sur la tolérance ou l'efficacité n’ont été rapportés lors de l'essai clinique sur le traitement
d'entretien.
Population pédiatrique
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
Les 25 patients ont reçu quatre perfusions IV hebdomadaires pour la phase d’induction de la rémission
de 6 mois. Au total, 24 patients sur 25 sont parvenus au terme d’une période de suivi d’au moins 18
mois.
Les objectifs de cette étude étaient d’évaluer la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et
l’efficacité de rituximab chez des patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints de GPA et de
PAM. Les objectifs d’efficacité de l’étude étaient exploratoires et ont été évalués principalement à
l’aide du score PVAS (Pediatric
Vasculitis Activity Score)
(Tableau 21).
Dose cumulée de glucocorticoï (voies IV et orale) au Mois 6 :
des
Vingt-quatre des 25 patients (96 %) de l’étude WA25615 ont réussi à diminuer progressivement la
dose de glucocorticoï oraux à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour ou moins, selon la dose la plus faible)
des
au plus tard au Mois 6 pendant la phase de réduction progressive de corticoï oraux définie par le
des
protocole.
Une diminution de l’utilisation médiane globale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la
48
C
e
m
éd
ic
Le schéma de l’étude consistait en une phase initiale d’induction de la rémission de 6 mois avec un
suivi d’au moins 18 mois, pouvant durer jusqu’à 54 mois (4,5 ans). Les patients devaient recevoir au
moins 3 doses de méthylprednisolone par voie IV (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour) avant la
première perfusion IV de rituximab. Si cela était cliniquement indiqué, des doses quotidiennes
supplémentaires (trois maximum) de méthylprednisolone par voie IV pouvaient être administrées. Le
traitement d’induction de la rémission comprenait quatre perfusions IV hebdomadaires de rituximab à
la dose de 375 mg/m
2
de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 en association avec de la
prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max 60 mg/jour), réduite
progressivement jusqu’ à 0,2 mg/kg/jour minimum (max 10 mg/jour) au Mois 6. Après la phase
d’induction de la rémission, les patients pouvaient recevoir, à la discrétion de l’investigateur, des
perfusions IV supplémentaires de rituximab au Mois 6 ou après, afin de maintenir la rémission du
score PVAS (Pediatric
Vasculitis Activity Score)
et de contrôler l’activité de la maladie (dont la
progression de la maladie ou les poussées) ou d’obtenir une première rémission.
am
en
tn
'e
st
pl
L’étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, non contrôlée,
conduite chez 25 patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints d’une forme sévère et active de
GPA ou de PAM. L’âge médian des patients dans l’étude était de 14 ans (valeurs extrêmes : 6-17 ans)
et la majorité des patients (20/25 [80 %]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76 %) étaient
atteints d’une GPA et 6 patients (24 %) étaient atteints d’une PAM à l’inclusion. Dix-huit patients
(72 %) présentaient une maladie nouvellement diagnostiquée à l’entrée dans l’étude (13 patients
atteints de GPA et 5 patients atteints de PAM) et 7 patients présentaient une maladie en rechute (6
patients atteints de GPA et 1 patient atteint de PAM).
us
au
to
ris
é
Semaine 1 (médiane = dose équivalente à 45 mg de prednisone [intervalle interquartile, IIQ : 35–60])
au Mois 6 (médiane = 7,5 mg [IIQ : 4-10]), et s’est ensuite maintenue au Mois 12 (médiane = 5 mg
[IIQ : 2-10]) et au Mois 18 (médiane = 5 mg [IIQ : 1-5]).
Traitement de suivi
Pendant l’ensemble de la période de l’étude, les patients ont reçu entre 4 et 28 perfusions de rituximab
(jusqu’à 4,5 années [53,8 mois]). Les patients ont reçu jusqu’à 375 mg/m² x 4 de rituximab,
approximativement tous les 6 mois, à la discrétion de l’investigateur. Au total, 17 des 25 patients
(68 %) ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab au Mois 6 ou après jusqu’à la clôture de
l’étude ; 14 de ces 17 patients ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab entre le Mois 6 et le
Mois 18.
Tableau 21 : É tude WA25615 (PePRS) - Rémission PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18
n = 25
Mois 1
Mois 2
Mois 4
Mois 6
Mois 12
Mois 18
*
0
1 (4,0%)
5 (20,0%)
13 (52,0%)
18 (72,0%)
18 (72,0%)
pl
st
'e
tn
49
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec rituximab dans la population pédiatrique âgée de < 2 ans dans les
formes sévères et actives de GPA ou de PAM. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique.
Expérience clinique dans le pemphigus vulgaris
Etude 1 dans le PV (Etude ML22196)
L'efficacité et la tolérance de rituximab en association avec un traitement de courte durée de
glucocorticoï (prednisone) à faible dose ont été évaluées chez des patients nouvellement
des
diagnostiqués avec un pemphigus modéré à sévère (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus
C
e
Aucune tendance ni aucun effet négatif apparent liés à la présence d’ADAs n’ont été rapportés sur la
tolérance ou l’efficacité lors des essais cliniques conduits chez des patients pédiatriques atteints de
GPA et de PAM.
m
éd
ic
É valuations biologiques
Au total, 4 patients sur 25 (16 %) ont développé des ADAs sur l’ensemble de la période de l’étude.
Les quelques données disponibles montrent qu’aucune tendance n’a été observée au niveau des effets
indésirables rapportés chez les patients positifs aux ADAs.
am
Score PVAS de 0 et une diminution progressive de la dose de glucocorticoï à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour,
des
selon la dose la plus faible) au temps d’évaluation
α
Les résultats d’efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n’a été réalisé pour ces critères
d’évaluation
Le traitement par rituximab (375 mg/m
2
x 4 perfusions) jusqu’au Mois 6 était identique pour tous les patients. Le
traitement de suivi après le Mois 6 était à la discrétion de l’investigateur.
en
us
au
0,0% ; 13,7%
0,1% ; 20,4%
6,8% ; 40,7%
31,3% ; 72,2%
50,6% ; 87,9%
50,6% ; 87,9%
to
ris
Date de visite
Nombre de répondeurs pour la rémission
PVAS
*
(taux de réponse [%])
IC à 95 %
α
é
foliaceus [PF]) dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert. Les patients étaient
âgés de 19 à 79 ans et n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour le pemphigus. Dans la
population PV, 5 (13 %) patients du bras ayant reçu rituximab et 3 (8 %) patients du groupe traité
par prednisone standard présentaient une forme modérée et 33 (87 %) patients du groupe ayant reçu
rituximab et 33 (92 %) patients du groupe prednisone à dose standard présentaient une forme sévère
définie selon les critères de sévérité d’Harman.
Les patients ont été stratifiés en fonction du stade initial de la maladie (modérée ou sévère) et
randomisés 1:1 pour recevoir soit rituximab associé à une faible dose de prednisone soit de la
prednisone à dose standard. Les patients randomisés dans le groupe ayant reçu rituximab ont reçu une
perfusion intraveineuse initiale de 1000 mg de rituximab le premier jour de l'étude en association avec
0,5 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu’à arrêt à 3 mois pour les formes
modérées, ou 1 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu’à arrêt à 6 mois pour
les formes sévères, et une deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg le 15
e
jour. Des perfusions
d'entretien de 500 mg de rituximab ont été administrées aux 12
e
et 18
e
mois. Les patients randomisés
dans le groupe recevant la dose standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de
prednisone orale diminué progressivement jusqu’à arrêt à 12 mois s'ils présentaient une forme
modérée ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu’à arrêt à 18 mois
s'ils présentaient une forme sévère. Les patients du groupe ayant reçu rituximab qui ont fait une
rechute pouvaient recevoir une perfusion supplémentaire de rituximab 1000 mg en association avec
une nouvelle dose ou une dose progressivement augmentée de prednisone. Des perfusions d'entretien
et en cas de rechute pouvaient être administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de
lésions nouvelles et/ou établies) à 24 mois sans traitement par prednisone pendant deux mois ou
plus (rémission complète avec arrêt des glucocorticoï
des. CRoff ≥ 2 mois).
Résultats de l’étude 1 dans le PV
L'étude a montré des résultats statistiquement significatifs de rituximab et de prednisone à faible dose
par rapport à la prednisone à dose standard pour atteindre le CRoff ≥ 2 mois au 24
e
mois chez les
patients PV (voir Tableau 22).
Tableau 22 Pourcentage de patients PV ayant obtenu une rémission complète avec arrêt des
glucocorticoï pendant deux mois ou plus au 24
e
mois (population en intention
des
de traiter - PV)
Rituximab +
Prednisone
Prednisone
N=36
Valeur-p
a
IC à 95 %
b
N=38
a
b
Valeur-p est tirée du test exact de Fisher avec correction du p-moyen
L’intervalle de confiance à 95 % est l’ intervalle de Newcombe corrigé
Le nombre de patients traités par l’association rituximab avec prednisone à faible dose, c’est à dire
sans prednisone ou prednisone à dose minimale (moins de 10 mg par jour), comparé aux patients ayant
reçu la dose standard de prednisone au cours des 24 mois de traitement montre un effet d’épargne
cortisonique de rituximab (Figure 4).
Figure 4 :
Nombre de patients avec une dose faible de glucocorticoï (≤ 10 mg/jour) ou sans
des
glucocorticoï au cours du temps
des
C
e
m
Nombre de répondeurs
(taux de réponse [%])
éd
ic
am
34 (89,5 %)
en
tn
'e
st
10 (27,8 %)
pl
us
au
<0,0001
50
to
ris
é
61,7 % (38,4 ;
76,5)
Evaluation biologique rétrospective à posteriori
Après 18 mois, un total de 19/34 (56 %) patients PV qui étaient traités par rituximab ont présenté un
résultat positif aux ADAs. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients PV traités
par rituximab n'est pas clairement définie.
Etude 2 dans le PV (Etude WA29330)
Dans une étude multicentrique, randomisée, double aveugle, double placebo, versus un comparateur
actif, l’efficacité et la sécurité de rituximab comparativement au mycophénolate mofétil (MMF) ont
été évaluées chez les patients atteints de PV de forme modérée à sévère. Ces patients recevaient une
dose de 60-120 mg/jour de prednisone orale ou équivalent (1,0-1,5 mg/kg/jour) à l’entrée dans l’étude,
progressivement réduite pour atteindre une dose de 60 ou 80 mg/jour au Jour 1.
Ces patients présentaient un diagnostic de PV confirmé au cours des 24 mois précédents et une forme
modérée à sévère (définie par un score global d’activité « Pemphigus Disease Area Index » PDAI ≥
15).
Cent trente-cinq patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par rituximab 1000 mg
administré le Jour 1, le Jour 15, la Semaine 24 et la Semaine 26 ou MMF par voie orale 2 g / jour
pendant 52 semaines, en association avec de la prednisone orale (60 ou 80 mg/jour) avec pour objectif
une réduction progressive de la dose de prednisone jusqu’à l’arrêt à la Semaine 24.
L’objectif principal d'efficacité de cette étude était d'évaluer à la semaine 52, l'efficacité de rituximab
par rapport au MMF afin d’obtenir une rémission complète durable, définie comme la guérison des
lésions sans apparition de nouvelle lésion active (c.-à-d. un score d'activité PDAI de 0) en l’absence de
prednisone ou équivalent, et afin de maintenir cette réponse pendant au moins 16 semaines
consécutives, pendant la période de traitement de 52 semaines.
Résultats de l’étude 2 dans le PV
L'étude a montré la supériorité de rituximab par rapport au MMF en association à une diminution
progressive des corticoï oraux en atteignant la rémission complète avec arrêt des corticoï
des
des
(CRoff) pendant 16 semaines ou, plus, à la Semaine 52 chez les patients PV (Tableau 23). La majorité
des patients (74%) issus de la population en intention de traiter modifiée étaient nouvellement
diagnostiqués et 26% des patients avaient une maladie établie (durée de la maladie ≥ 6 mois et avaient
reçu un traitement antérieur pour le PV).
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
51
pl
us
au
to
ris
é
Tableau 23
Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète
avec arrêt des corticoï pendant 16 semaines ou plus à la Semaine 52
des
(population en intention de traiter modifiée)
rituximab
(N=62)
25 (40,3%)
MMF
(N=63)
6 (9,5%)
Différence (IC à 95%)
30,80% (14,70%, 45,15%)
Valeur
de p
<0,0001
Nombre de
répondeurs
(taux de réponse [%])
Patients nouvellement 19 (39,6%)
diagnostiqués
Patients avec une 6 (42,9%)
maladie établie
4 (9,1%)
2 (10,5%)
C
Lymphomes non-hodgkiniens chez l’adulte
A partir d’une étude pharmacocinétique d’une population de patients atteints d’un lymphome non-
hodgkinien (n = 298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association
avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m
2
),
la clairance non spécifique (CL
1
), la clairance spécifique(CL
2
), probablement fonction des
lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V
1
) ont
été estimés respectivement à 0,14 L/jour, 0,59 L/jour et 2,7 L. La demi-vie médiane d’élimination
terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de
cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la
CL
2
du rituximab, d’après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m
2
en perfusion
52
e
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
m
É valuations biologiques
À la semaine 52, un total de 20/63 (31,7%) des patients PV traités par rituximab étaient positifs pour
l'ADA (19 induits par le traitement et 1 augmenté par le traitement). La présence d'ADAs n'a eu aucun
effet négatif apparent sur la tolérance ou l'efficacité lors de l'étude 2 dans le PV.
éd
ic
am
Poussée de la maladie
Le nombre total de poussées de la maladie était significativement inférieur chez les patients traités par
rituximab comparé au MMF (6 contre 44, p <0,0001) et il y avait moins de patients présentant au
moins une poussée (8,1% contre 41,3%).
en
Exposition aux corticoï
des
La dose cumulée de corticoï oraux était significativement inférieure chez les patients traités par
des
rituximab. La dose médiane (min, max) cumulée de prednisone à la Semaine 52 était de 2775 mg (450,
22180) dans le groupe rituximab, comparée à 4005 mg (900, 19920) dans le groupe MMF (p = 0,0005).
tn
'e
st
L'analyse de tous les paramètres secondaires (y compris la dose cumulative de corticoï oraux, le
des
nombre total de poussées de la maladie et l’effet sur la qualité de vie, mesuré par l'indice de qualité de
vie en dermatologie « Dermatology Life Quality Index ») a confirmé que les résultats de rituximab par
rapport au MMF étaient statistiquement significatifs. La multiplicité des tests sur les paramètres
secondaires de l’étude a été contrôlée.
pl
us
au
MMF = Mycophénolate mofétil. IC = Intervalle de confiance.
Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou patients n’ayant pas reçu de
traitement antérieur pour le PV
Patients avec une maladie établie = durée de la maladie ≥ 6 mois et patients ayant reçu un traitement
antérieur pour le PV
Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.
to
ris
é
intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients ayant un nombre plus élevé de
cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL
2
plus
élevée. Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL
2
persistait après
correction du nombre de cellules CD-19 positives et de la taille des lésions tumorales. V
1
variait en
fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ». Cette variabilité de V
1
(27,1 % et
19,0 %) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m
2
) et à l’association à une
chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible. L’âge, le sexe, la race et l’état général selon le
score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab. Cette analyse suggère que
l’ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas
entraî une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique.
ner
La C
max
moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la
dose de 375 mg/m
2
une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d’un lymphome
non-hodgkinien non précédemment traité par le rituximab, a été de 486 µg/mL (valeurs extrêmes, 77,5
à 996,6 µg/mL). Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du
dernier traitement.
Lors de l’administration de rituximab à la dose de 375 mg/m
2
en perfusion intraveineuse une fois par
semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d’un lymphome non-hodgkinien, la C
max
moyenne a
augmenté après chaque perfusion, à partir d’une valeur moyenne de 243 µg/mL (valeurs extrêmes, 16 à
582 µg/mL) après la première perfusion jusqu’à 550 µg/mL (valeurs extrêmes, 171 à 1 177 µg/mL)
après la huitième perfusion.
LDGCB/LB/LA-B/LB-like pédiatriques
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique chez les patients âgés de ≥ 6 mois à < 3 ans.
Cependant, les estimations des paramètres pharmacocinétiques de cette population justifient une
exposition systémique comparable (AUC, C
résiduelle
) par rapport au groupe d’âge de ≥ 3 ans (Tableau
24). Une taille initiale de tumeur plus petite est associée à une exposition plus grande car la clairance
temps-dépendant est plus faible. Cependant, les expositions systémiques affectées par des tailles
différentes de tumeurs restent dans un intervalle d'exposition qui était efficace et avait un profil de
sécurité acceptable.
C
e
Tableau 24
m
Les caractéristiques PK de rituximab chez les patients pédiatriques présentant un(e) LDGCB/LB/LA-
B/LB-like ont été similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de LNH.
éd
ic
Dans l’étude clinique en pédiatrie dans le/la LDGCB/LB/LA-B/LB-like, la PK a été étudiée dans une
sous-population de 35 patients âgés de 3 ans et plus. La PK a été comparable entre les deux groupes
d’âge ( 3 ans à
12 ans
versus
12 ans à < 18 ans). Après deux perfusions IV de rituximab de
375 mg/m
2
au cours de chacun des deux cycles d’induction (cycles 1 et 2) suivies d’une perfusion IV
de rituximab de 375 mg/m
2
au cours de chacun des cycles de consolidation (cycles 3 et 4), la
concentration maximale a été la plus élevée après la quatrième perfusion (cycle 2), avec une moyenne
géométrique de 347
g/mL,
suivie de concentrations maximales moyennes géométriques plus faibles
(cycle 4 : 247
g/mL).
Avec ce schéma posologique, les concentrations résiduelles ont été maintenues
(moyennes géométriques : 41,8 µg/mL (avant la dose du cycle 2 ; après 1 cycle), 67,7 µg/mL (avant la
dose du cycle 3, après 2 cycles) et 58,5 µg/mL (avant la dose du cycle 4, après 3 cycles)). La demi-vie
d’élimination médiane chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus a été de 26 jours.
Estimation des paramètres pharmacocinétiques suite à l’administration de
rituximab chez les patients pédiatriques atteints d’un(e) LDGCB/LB/LA-B/LB-
like
am
en
tn
'e
st
53
pl
Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m
2
en association à
6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul.
us
au
to
ris
é
Groupes d’âge
C
résiduelle
(µg/mL)
AUC
cycles 1-4
(µg*jour/mL)
≥ 6 mois à < 3 ans
47,5 (0,01-179)
13501 (278-31070)
≥ 3 à < 12 ans
51,4 (0,00-182)
11609 (135-31157)
≥ 12 à < 18 ans
44,1 (0,00-149)
11467 (110-27066)
Les résultats sont présentés en valeurs médianes (min-max) ; C
résiduelle
avant la dose du Cycle 4
Leucémie lymphoï chronique
de
Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m
2
pour le premier
cycle, puis augmentée à 500 mg/m
2
pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine
et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La C
max
moyenne (N = 15) a été de 408 µg/mL
(valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/mL) après la cinquième perfusion de 500 mg/m
2
et la demi-vie
terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours).
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de
1 000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La C
max
moyenne sérique du rituximab après la
première perfusion variait de 170 à 175 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et de 317 à 370 µg/mL à la dose
2 × 1 000 mg. La C
max
après la deuxième perfusion a été de 207 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et variait
de 377 à 386 µg/mL à la dose 2 × 1000 mg. La demi-vie d’élimination terminale moyenne après la
deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 × 500 mg, et variait
de 21 à 22 jours à la dose 2 × 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été
comparables sur les deux cycles de traitement.
Après le même schéma posologique (2 × 1000 mg, I.V., à 2 semaines d’intervalle), les paramètres
pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec
une concentration sérique maximale moyenne de 369 μg/mL et une demi-vie terminale moyenne de
19,2 jours.
54
C
e
m
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg
au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la
pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la C
max
moyenne
sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et de 298 à 341 µg/mL à la
dose 2 × 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la C
max
moyenne variait entre 183 et 198 µg/mL à la
dose 2 × 500 mg, et de 355 à 404 µg/mL à la dose 2 × 1000 mg. La demi-vie d’élimination terminale
moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 × 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 × 1000 mg. La
C
max
moyenne était 16 à 19 % plus élevée après la deuxième perfusion qu’après la première pour les 2
doses.
éd
ic
am
en
tn
Après deux perfusions IV de 1 000 mg de rituximab effectuées à 14 jours d’intervalle, la demi-vie
terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de
0,23 L/jour (0,091 à 0,67 L/jour), et le volume de distribution moyen à l’état d'équilibre était de 4,6 L
(1,7 à 7,51 L). L’analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a
conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire
respectivement 0,26 L/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et
le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité inter-individuelle
des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de
sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les
sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées
comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne
dispose d’aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique
ou rénale.
'e
st
pl
us
au
to
Polyarthrite rhumatoï
de
ris
é
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
Population adulte
Sur la base de l’analyse des données pharmacocinétiques de population recueillies chez 97 patients
atteints de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique ayant reçu quatre doses de
rituximab à 375 mg/m² une fois par semaine, la demi-vie d’élimination terminale médiane estimée a
été de 23 jours (comprise entre 9 et 49 jours). La clairance moyenne et le volume de distribution du
rituximab ont été respectivement de 0,313 L/jour (comprise entre 0,116 et 0,726 L/jour) et de 4,50 l
(compris entre 2,25 et 7,39 L). La concentration maximale durant les 180 premiers jours (C
max
), la
concentration minimale au Jour180 (C180) et l’aire cumulée sous la courbe sur 180 jours (AUC180)
étaient respectivement de (médiane [intervalle]) 372,6 (252,3-533,5) µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL et
10302 (3653-21874) µg/mL*jour. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab chez les patients
adultes atteints de GPA et de PAM apparaissent similaires à ceux observés chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoï
de.
Pemphigus vulgaris
Tableau 25
Paramètre PK
éd
ic
Pharmacocinétique de population chez les patients PV adultes de l’étude 2 dans
le PV
Cycle de perfusion
1er cycle de 1000 mg
Jour 1 et Jour 15
N=67
2nd cycle de 1000 mg
Jour 168 et Jour 182
N=67
Demi-vie d’élimination
terminale (jours)
Médiane
(Intervalle)
Clairance (L/ jour)
Moyenne
(Intervalle)
Volume de distribution central
(L)
Moyenne
(Intervalle)
C
e
m
am
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients PV adultes recevant rituximab 1000 mg aux
Jours 1,15,168 et 182 sont résumés dans le tableau 25.
en
tn
21,0
(9,3-36,2)
391
(159-1510)
'e
D’après une analyse pharmacocinétique de population chez 25 enfants (6-17 ans) atteints de GPA et
PAM ayant reçu quatre doses de rituximab à 375 mg/m² une fois par semaine, la demi-vie
d’élimination terminale médiane estimée était de 22 jours (intervalle de 11 à 42 jours). La clairance
moyenne du rituximab et son volume de distribution étaient respectivement de 0,221 L/jour (intervalle
de 0,0996 à 0,381 L/jour) et de 2,27 L (intervalle de 1,43 à 3,17 L). La concentration maximale durant
les 180 premiers jours (C
max
), la concentration minimale au Jour180 (C180) et l’aire cumulée sous la
courbe sur 180 jours (AUC180) étaient respectivement de (médiane [intervalle]) 382,8 (270,6-513,6)
µg/mL, 0,9 (0-17,7) µg/mL et 9787 (4838-20446) µg/mL*jour. Les paramètres pharmacocinétiques du
rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou PAM étaient similaires à ceux observés
chez les adultes atteints de GPA et PAM, après avoir pris en compte l’effet de la surface corporelle sur
la clairance et le volume de distribution.
st
pl
3,52
(2,48-5,22)
55
us
au
26,5
(16,4-42,8)
247
(128-454)
3,52
(2,48-5,22)
to
Population pédiatrique
ris
é
Après les 2 premières administrations du rituximab (au Jour 1 et Jour 15 du cycle 1), les paramètres
pharmacocinétiques du rituximab chez les patients PV étaient similaires à ceux des patients présentant
une GPA/PAM, et à ceux présentant une PR. Après les deux dernières administrations du rituximab
(au Jour 168 et Jour 182 du cycle 2), la clairance du rituximab a diminué tandis que le volume de
distribution central restait inchangé.
5.3
Données de sécurité préclinique
Le rituximab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. Les études de
toxicité chez le singe cynomolgus n’ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique
prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoï
des.
Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses
atteignant 100 mg/kg (traitement les 20 à 50
ème
jours de la gestation) et n’ont révélé aucune
fœtotoxicité imputable au rituximab. On a cependant observé, dans les organes lymphoï des fœtus,
des
une déplétion pharmacologique en lymphocytes B dépendant de la dose ; cette déplétion persistait
après la naissance et s’accompagnait d’une diminution des taux d’IgG chez le nouveau-né animal.
Chez ces animaux, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées dans les 6 mois suivant la
naissance et n'ont pas interféré sur la réaction à la vaccination.
Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas
s'appliquer à cette molécule.
Il n'a pas été effectué d'étude à long terme chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du
rituximab.
Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. D’une
manière générale, les études de toxicité réalisées chez le singe cynomolgus n’ont mis en évidence
aucun effet délétère sur les organes de la reproduction chez les mâles ou les femelles.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
6.2
Incompatibilités
Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre le rituximab et les poches et tubulures de perfusion en
chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
C
6.3
Flacon fermé
4 ans
Après dilution
Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 %, la solution diluée de rituximab pour
perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours entre +2 °C et +8 °C et pendant
24 heures supplémentaires à température ambiante (sans dépasser une température de 30 °C).
Après dilution dans une solution de D-glucose à 5 %, la solution diluée de rituximab pour perfusion
est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre +2 °C et +8 °C et pendant 12 heures
supplémentaires à température ambiante (sans dépasser une température de 30 °C).
56
e
Durée de conservation
m
éd
ic
Chlorure de sodium
Citrate trisodique dihydraté (E331)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
am
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle
n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous
la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre +2 °C et +8 °C,
à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc butyl, contenant 500 mg de rituximab
dans 50 mL. Boî de 1 flacon.
te
Précautions particulières d’élimination et manipulation
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
C
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
EU/1/17/1207/002
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
EU/1/17/1207/001
9.
DATE DE PREMIÈ RE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
57
e
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
m
éd
ic
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
am
Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Ritemvia et diluer Ritemvia dans une poche à
perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d’obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/mL. Pour
mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse.
Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne
comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire
de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale
doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.
en
tn
'e
st
Ritemvia est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
pl
6.6
us
au
to
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Flacons en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc butyl, contenant 100 mg de rituximab
dans 10 mL. Boî de 2 flacons.
te
ris
é
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation:
13 juillet 2017
Date du dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
58
pl
us
au
to
ris
é
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE
ET D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISES SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU
MEDICAMENT
C.
D.
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
59
pl
ANNEXE II
us
au
to
ris
é
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2),
20 Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, République de Corée
CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1),
23 Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, République de Corée
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irlande
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
C.
•
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉ DICAMENT
C
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraî un changement significatif du profil
ner
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
60
Indications hors oncologie
e
m
Plan de gestion des risques (PGR)
éd
ic
am
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
en
tn
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles
de prescrire Ritemvia ont reçu les éléments suivants :
Information sur le produit
Information pour le Médecin
Information pour le Patient
Carte de surveillance du Patient
L’information pour le Médecin doit comporter les éléments suivants :
•
La nécessité d'une surveillance étroite pendant l'administration dans un environnement où
des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles
•
La nécessité de vérifier, avant le traitement par Ritemvia, la présence d'infections,
d’immunosuppression, la prise antérieure ou concomitante de médicaments affectant le
système immunitaire, et une vaccination récente ou prévue
•
La nécessité de surveiller les patients sur le plan infectieux, en particulier la LEMP,
pendant et après le traitement par Ritemvia
•
Des informations détaillées sur le risque de LEMP, la nécessité de poser un diagnostic de
LEMP le plus tôt possible par des mesures appropriées pour la diagnostiquer
•
La nécessité de prévenir les patients sur le risque d'infections et de LEMP, y compris sur les
symptômes pouvant survenir et nécessitant de contacter immédiatement leur médecin en
cas de survenue de l’un d’eux
•
La nécessité de fournir aux patients la Carte de Surveillance du Patient à chaque perfusion
L’information pour le Patient doit comporter les éléments suivants :
•
Informations détaillées sur le risque d’infections et de LEMP
•
Informations sur les signes et symptômes d’infections, notamment de LEMP, et la nécessité
de contacter immédiatement leur médecin s’ils éprouvent l’un d’eux
•
L'importance de partager cette information avec leur partenaire ou soignant
•
Information sur la Carte de Surveillance du Patient
La
Carte de Surveillance du Patient, fournie pour les indications hors oncologie de Ritemvia, doit
contenir les éléments suivants :
•
La nécessité de conserver la carte sur soi à tout moment et de la présenter à tous les
professionnels de santé intervenant dans son traitement
•
Mise en garde sur le risque d’infections et de LEMP, y compris leurs symptômes
•
La nécessité pour les patients de contacter un professionnel de santé en cas de survenue de
ces symptômes
Indications en oncologie :
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire Ritemvia ont reçu les éléments suivants :
Information sur le produit
Information pour le Médecin
L’information pour le Médecin doit contenir les éléments suivants :
L’information selon laquelle le produit doit être administré par voie IV uniquement pour éviter
les erreurs de voie d’administration.
L’information pour le Médecin et l’information pour le Patient doivent être validées par l’autorité
nationale compétente avant leur distribution et la Carte de surveillance du Patient doit être incluse dans
l’emballage intérieur.
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
61
pl
us
au
to
ris
é
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
ETIQUETAGE ET NOTICE
62
pl
ANNEXE III
us
au
to
ris
é
C
éd
ic
am
en
tn
A. ETIQUETAGE
e
m
63
'e
st
pl
us
au
to
ris
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
7.
8.
EXP
9.
A conserver au réfrigérateur. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri
64
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉ CIALE(S), SI NÉ CESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
m
éd
ic
am
en
tn
Solution à diluer pour perfusion
100 mg / 10 mL
2 flacons
'e
st
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
pl
us
Excipients: chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations
injectables.
Ce médicament contient du sodium. Lire la notice pour toute information complémentaire.
au
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
to
ris
1 flacon contient 100 mg de rituximab.
1 mL contient 10 mg de rituximab.
é
de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
EU/1/17/1207/002
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
C
18.
PC:
SN:
NN:
e
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉ ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
m
éd
ic
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
am
en
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
tn
'e
st
Lot
65
pl
13.
NUMERO DU LOT
us
au
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
to
ris
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
Voie intraveineuse
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
(10 mg/mL)
100 mg / 10 mL
6.
AUTRES
C
e
m
éd
ic
am
en
tn
'e
st
66
pl
us
au
to
Voie intraveineuse après dilution
ris
2.
é
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
C
7.
8.
EXP
9.
A conserver au réfrigérateur. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri
67
e
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉ CIALE(S), SI NÉ CESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
m
éd
ic
am
en
tn
Solution à diluer pour perfusion
500 mg / 50 mL
1 flacon
'e
st
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
pl
us
Excipients: chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations
injectables.
Ce médicament contient du sodium. Lire la notice pour toute information complémentaire.
au
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
to
ris
1 flacon contient 500 mg de rituximab.
1 mL contient 10 mg de rituximab.
é
de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
EU/1/17/1207/001
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
C
18.
PC:
SN:
NN:
e
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉ ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
m
éd
ic
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
am
en
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
tn
'e
st
Lot
68
pl
13.
NUMERO DU LOT
us
au
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
to
ris
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
é
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE FLACON
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
Voie intraveineuse
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
(10 mg/mL)
500 mg / 50 mL
6.
AUTRES
C
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en
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69
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to
Voie intraveineuse après dilution
ris
2.
é
TEXTE DE LA CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT HORS INDICATIONS
ONCOLOGIE
Carte de Surveillance des patients traités par
Ritemvia (Rituximab) dans les maladies hors
oncologie
Pourquoi ai-je reçu cette carte ?
Ce médicament peut vous rendre plus susceptible
de développer des infections. Cette carte vous
informe sur :
Ce que vous devez savoir avant de recevoir
Ritemvia
Quels sont les signes d’une infection
Que faire si vous pensez développer une
infection
Celle-ci comprend aussi votre nom et le nom et
numéro de téléphone de votre médecin au verso.
Que dois-je savoir d’autre ?
Rarement, Ritemvia peut entraî une infection
ner
grave du cerveau, appelée leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP). Celle-ci peut être
fatale.
Les signes de LEMP comprennent :
Trouble ou perte de la vision.
Que dois-je faire avec cette carte ?
Gardez cette carte avec vous tout le temps –
par exemple dans votre portefeuille ou votre
sac à main.
Présentez cette carte lors de toute prise en
charge par un médecin, infirmier/ère ou
dentiste, et pas uniquement à votre médecin
spécialiste qui vous a prescrit Ritemvia.
éd
ic
Gardez cette carte avec vous pendant les 2
années suivant la dernière administration de
Ritemvia. En effet, les effets secondaires peuvent
se développer plusieurs mois après avoir reçu le
traitement.
am
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tn
m
Quand dois-je ne pas recevoir Ritemvia ?
Vous ne devez pas recevoir Ritemvia si vous
avez une infection active ou un problème grave
du système immunitaire.
C
e
Prévenez votre médecin ou votre
infirmier/infirmière si vous êtes traité ou avez été
traité par le passé par des médicaments pouvant
affecter votre système immunitaire, comme une
chimiothérapie.
Quels sont les signes d’une infection ?
Recherchez les signes possibles d’infection
suivants :
'e
st
Si vous présentez un de ces signes, informez
immédiatement votre médecin ou un infirmier/ère.
Vous devez aussi les informer de votre traitement
par Ritemvia.
Où puis-je avoir d’autres informations ?
Voir la notice de Ritemvia pour plus
d’informations.
Date de début de traitement et coordonnées
Date de la perfusion la plus récente:_______
Date de la première perfusion:____________
Nom du patient:_______________________
Nom du médecin:_____________________
Coordonnées du médecin:_______________
Assurez-vous d’avoir la liste de l’ensemble des
médicaments que vous prenez lors de chaque
visite auprès d’un professionnel de santé
Si vous avez des questions sur les informations
contenues dans cette carte, adressez-vous à votre
médecin ou à votre infirmier/ère.
70
pl
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au
Diminution de la force ou faiblesse
d’un côté de votre corps
to
Perte d’équilibre ou un changement
dans votre façon de marcher ou parler
ris
é
Confusion, perte de mémoire ou
troubles de la pensée
Fièvre ou toux persistante
Perte de poids
Douleur sans vous être blessé
Se sentir mal ou sans énergie.
Si vous présentez un de ces signes, informez
immédiatement votre médecin ou
infirmier/ère
Vous devez aussi les informer de votre
traitement par Ritemvia
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B. NOTICE
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Notice : information du patient
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
rituximab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1.
Qu'est-ce que Ritemvia et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaî avant d’utiliser Ritemvia
tre
3.
Comment utiliser Ritemvia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Ritemvia
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
a)
Lymphome non-hodgkinien
Il s’agit d’une maladie du tissu lymphatique (un élément du système immunitaire) qui affecte un
certain type de globules blancs du sang, les lymphocytes B.
Chez les adultes, Ritemvia peut être administré seul ou en association à d’autres médicaments appelés
« chimiothérapie ».
Pour les patients adultes chez lesquels le traitement fonctionne, Ritemvia peut être poursuivie pendant
2 ans après avoir terminé le traitement initial.
Chez les enfants et les adolescents, Ritemvia est administré en association avec une « chimiothérapie ».
b)
Granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique
Ritemvia est utilisé pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 2 ans et plus atteints d’une
granulomatose avec polyangéite (précédemment dénommée maladie de Wegener) ou la polyangéite
microscopique, en association avec des corticoï
des.
La granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique sont deux formes d’inflammation
des vaisseaux sanguins affectant principalement les poumons et les reins, mais pouvant également
toucher d’autres organes. Des cellules du sang, appelées lymphocytes B, sont impliquées dans ces
affections.
73
C
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Dans quel cas Ritemvia est-il utilisé ?
Ritemvia peut être utilisé pour traiter différentes pathologies de l’adulte et de l’enfant. Votre médecin
peut vous prescrire Ritemvia dans le traitement du :
am
Qu’est-ce que Ritemvia ?
La substance active contenue dans Ritemvia est le « rituximab ». Il s’agit d’un type de protéine
dénommée « anticorps monoclonal ». Il se fixe à la surface de certains globules blancs du sang,
appelés « lymphocytes B ». Lorsque le rituximab se fixe à la surface de cette cellule, celle-ci meurt.
en
tn
1.
Qu'est-ce que Ritemvia et dans quels cas est-il utilisé
'e
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c)
Pemphigus vulgaris
Ritemvia est utilisé pour le traitement des patients atteints de pemphigus vulgaris modéré à sévère. Le
pemphigus vulgaris est une maladie auto-immune qui provoque des lésions douloureuses ressemblant à
des bulles sur la peau et la muqueuse de la bouche, du nez, de la gorge et des organes génitaux.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ritemvia
2.
Vous ne devez pas recevoir Ritemvia si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous. Si vous avez
des doutes, demandez conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant que
Ritemvia ne vous soit administré.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que Ritemvia ne vous
soit administré si :
•
vous avez déjà eu ou vous pourriez avoir actuellement une hépatite. Ceci est dû au fait que, dans
quelques cas, Ritemvia peut rendre une hépatite B à nouveau active, ce qui peut être fatal dans
de très rares cas. Les patients ayant déjà eu une infection par hépatite B seront étroitement
surveillés par le médecin afin de déceler des signes d’infection.
vous avez déjà eu des problèmes cardiaques (par exemple angine de poitrine, palpitations ou
insuffisance cardiaque) ou des problèmes respiratoires.
•
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite, une polyangéite microscopique ou
un pemphigus vulgaris, prévenez également votre médecin :
•
si vous pensez que vous avez une infection même légère comme un rhume. Les cellules ciblées
par Ritemvia aidant à combattre l’infection, vous devrez attendre la guérison de cette infection
avant de recevoir Ritemvia. Prévenez également votre médecin si vous avez présenté de
nombreuses infections dans le passé ou si vous souffrez d’une infection sévère.
•
si vous pensez que vous avez besoin d’être vacciné prochainement, notamment par un vaccin
requis pour voyager dans certains pays. Certains vaccins ne doivent pas être administrés pendant
le traitement par Ritemvia ou dans les mois suivant son administration. Votre médecin vérifiera
si vous avez besoin d’être vacciné avant de recevoir Ritemvia.
Enfants et adolescents
Lymphomes non-hodgkiniens
Ritemvia peut être utilisé pour le traitement des enfants et des adolescents âgés de 6 mois et plus,
atteints d’un lymphome non hodgkinien, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B CD20
positif, le lymphome de Burkitt/la leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) ou le
lymphome Burkitt-like.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ce
médicament si vous ou votre enfant êtes âgé(e) de moins de 18 ans.
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Si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous (ou si vous avez un doute), demandez conseil à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir Ritemvia. Votre médecin
pourra prendre des précautions particulières au cours de votre traitement par Ritemvia.
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Ne pas prendre Ritemvia si :
•
vous êtes allergique au rituximab, à d’autres protéines similaires au rituximab, ou à l’un des
autres composants de ce médicament (mentionnés en rubrique 6).
•
vous avez actuellement une infection active sévère
•
vous avez une faiblesse du système immunitaire.
•
si vous avez une insuffisance cardiaque sévère ou une pathologie cardiaque non contrôlée
sévère et que vous êtes atteint de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite
microscopique ou de pemphigus vulgaris.
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Granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique
Ritemvia peut être utilisé pour le traitement des enfants et des adolescents, âgés de 2 ans et plus,
atteints d’une granulomatose avec polyangéite (précédemment dénommée maladie de Wegener) ou
d’une polyangéite microscopique. Peu d’informations sont disponibles sur l’utilisation de Ritemvia
chez les enfants et les adolescents atteints d’autres maladies.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ce
médicament si vous ou votre enfant êtes âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Ritemvia
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela s’applique aux médicaments obtenus sans
ordonnance et aux médicaments phytothérapeutiques. Cela est dû au fait que Ritemvia peut affecter la
manière dont certains autres médicaments agissent. De même, certains autres médicaments peuvent
affecter la manière dont Ritemvia agit.
En particulier, indiquez à votre médecin :
•
si vous prenez des médicaments pour traiter l’hypertension artérielle. Il pourra vous être
demandé de ne pas prendre ces médicaments 12 heures avant que vous ne receviez Ritemvia.
Ceci est dû au fait que certaines personnes ont eu une diminution brutale de leur pression
artérielle pendant qu’ils recevaient Ritemvia.
•
si vous avez déjà pris des médicaments affectant votre système immunitaire – par exemple une
chimiothérapie ou des médicaments immunosuppresseurs.
Ritemvia contient du sodium
Ce médicament contient 52,6 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) par
flacon de 10 mL et 263.2 mg sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) par flacon de
50 mL. Cela équivaut à 2,6% (pour flacon de 10 mL) et 13,2% (pour flacon de 50 mL) de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
C
3.
Comment le médicament est-il administré ?
Ritemvia vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimenté(e) dans l’utilisation
de ce traitement. Il vous surveillera étroitement pendant l’administration de ce médicament pour le cas
où un effet indésirable quelconque surviendrait.
75
e
Comment utiliser Ritemvia ?
m
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L’effet de Ritemvia sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des outils ou des machines
n’est pas connu.
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ic
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez pouvoir être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou infirmière. Cela est dû au fait que Ritemvia peut
traverser la barrière placentaire et atteindre votre bébé.
Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous et votre partenaire devez utiliser une méthode
de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Ritemvia. Vous devez également
continuer à l’utiliser pendant 12 mois après votre dernier traitement par Ritemvia.
N’allaitez pas pendant votre traitement par Ritemvia. De même, n’allaitez pas pendant les 12 mois qui
suivent votre dernier traitement par Ritemvia. Ceci est dû au fait que Ritemvia peut passer dans le lait
maternel.
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Si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous (ou si vous avez un doute), demandez conseil à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que Ritemvia ne vous soit administré.
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Vous recevrez toujours Ritemvia sous forme de goutte-à-goutte (perfusion intraveineuse).
Médicaments administrés avant chaque traitement par Ritemvia
Avant que Ritemvia ne vous soit administré, vous recevrez d’autres médicaments (prémédication) afin
d’éviter ou de réduire les éventuels effets indésirables.
À quelle quantité et à quelle fréquence votre traitement vous sera-t-il administré ?
a)
•
Si vous êtes traité pour un lymphome non-hodgkinien
Si vous recevez Ritemvia seul
Ritemvia vous sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines. Des traitements répétés
avec Ritemvia sont possibles.
•
Si vous recevez Ritemvia associé à une chimiothérapie
Ritemvia vous sera administré le même jour que la chimiothérapie, qui est habituellement
administrée toutes les 3 semaines, au maximum à 8 reprises.
•
Si vous répondez bien au traitement, Ritemvia vous sera administré tous les 2 à 3 mois pendant
deux ans. Votre médecin pourra modifier ceci, en fonction de la manière dont vous répondez au
médicament.
•
Si vous êtes âgé(e) de moins de 18 ans, Ritemvia vous sera administré avec la chimiothérapie.
Vous recevrez Ritemvia au maximum à 6 reprises sur une période de 3,5 à 5,5 mois.
b)
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou une polyangéite
microscopique
Le traitement par Ritemvia comprend quatre perfusions administrées chacune à une semaine
d’intervalle. Les corticoï seront généralement administré par injection avant le début du traitement
des
par Ritemvia. Le corticoï administré par voie orale peuvent être commencé à tout moment par le
de
médecin en charge de votre maladie.
Si vous avez 18 ans ou plus et que vous répondez bien au traitement, Ritemvia pourra vous être
administré en traitement d’entretien. Il sera administré sous forme de 2 perfusions, administrées à 2
semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion tous les 6 mois pendant au moins 2 ans. Votre médecin
peut décider de vous traiter plus longtemps avec Ritemvia (jusqu'à 5 ans), selon votre réponse au
traitement.
c)
Si vous êtes traité pour le pemphigus vulgaris
Chaque traitement correspond à 2 perfusions administrées à 2 semaines d'intervalle. Si vous répondez
bien au traitement, Ritemvia vous sera administré en traitement d'entretien. Il sera administré 1 an puis
18 mois après le traitement initial. Le traitement pourra ensuite être administré tous les 6 mois si besoin,
ou selon l’avis de votre médecin qui pourra adapter le traitement en fonction de votre réponse.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
C
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables sont d’intensité légère à modérée, mais certains peuvent être graves
et nécessiter un traitement. Rarement certaines réactions ont eu une issue fatale.
Réactions liées à la perfusion
Pendant les 24 premières heures après la perfusion, vous pourriez avoir de la fièvre, des frissons et des
tremblements. Moins fréquemment, certains patients pourraient avoir une douleur au site de perfusion,
des cloques, des démangeaisons, mal au cœur (nausées), de la fatigue, des maux de tête, des difficultés
respiratoires, une tension artérielle élevée, une respiration sifflante, un mal de gorge, une sensation de
gonflement de la langue ou de la gorge, le nez qui picote ou qui coule, des vomissements, des rougeurs
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ou des palpitations, une crise cardiaque ou une diminution du nombre de plaquettes. Une maladie
cardiaque ou un angor préexistant pourrait s’aggraver.
Prévenez immédiatement le personnel
soignant
si vous ou votre enfant développez l’un de ces symptômes, car il pourrait être nécessaire de
ralentir ou d’interrompre la perfusion. Un traitement supplémentaire par un antihistaminique ou du
paracétamol pourrait également être nécessaire. La perfusion pourra reprendre lorsque ces symptômes
auront disparu ou se seront améliorés. Ces réactions sont moins fréquentes à partir de la seconde
perfusion. Votre médecin pourra décider d’interrompre votre traitement par Ritemvia si ces réactions
sont graves.
Infections
Prévenez votre médecin immédiatement si vous ou votre enfant présentez des signes d’infection,
notamment :
fièvre, toux, angine, sensation de brûlure en urinant, ou si vous vous sentez fatigué ou ne vous
sentez pas bien.
•
pertes de mémoire, des troubles de la pensée, des difficultés à marcher ou une perte de vision –
ces symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale grave très rare, qui peut avoir une
issue fatale (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Vous pourriez contracter des infections plus facilement au cours de votre traitement par Ritemvia. Il
s’agit souvent de rhumes, mais des cas de pneumonie ou d’infection urinaire ont été observés. Ces
manifestations sont indiquées sous la rubrique « Autres effets indésirables ».
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite, une polyangéite microscopique ou un
pemphigus vulgaris, vous trouverez également ces informations dans la carte de surveillance du patient
que votre médecin vous a donnée. Il est important que vous gardiez cette carte de surveillance et que
vous la montriez à votre conjoint(e) ou au personnel soignant.
Réactions cutanées
Très rarement des réactions cutanées sévères à type de cloques, pouvant menacer le pronostic vital,
peuvent survenir. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaî sur la peau ou sur
tre
les muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
Informez
immédiatement votre médecin si l’un de ces symptômes survient.
C
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10) :
• infections bactériennes ou virales, bronchite
• diminution du nombre de globules blancs avec ou sans fièvre ou de cellules sanguines
dénommées « plaquettes »
• mal au cœur (nausées)
• chute des cheveux par plaques, frissons, maux de tête
• diminution de l’immunité – à cause de la diminution des concentrations d’anticorps
dénommés « immunoglobulines » (IgG) dans le sang, qui contribuent à lutter contre les
infections.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10) :
• infections du sang (septicémie), pneumonie, zona, rhume, infections des bronches, infections
fongiques, infections d’origine inconnue, inflammation des sinus, hépatite B
• diminution du nombre de globules rouges (anémie), diminution du nombre de toutes les
cellules sanguines
• réactions allergiques (hypersensibilité)
• taux élevé de sucre dans le sang, perte de poids, gonflement du visage et du corps,
augmentation du taux sanguin d’une enzyme nommée « lactate déshydrogénase (LDH) »,
diminution des concentrations de calcium dans le sang
• sensations inhabituelles au niveau de la peau telles que des engourdissements,
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Les autres effets indésirables comprennent :
a)
Si vous ou votre enfant êtes traité pour un lymphome non-hodgkinien
en
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10 000)
• augmentation à court terme de la quantité de certains types d’anticorps dans le sang
(dénommés immunoglobulines – IgM), des perturbations chimiques dans le sang induites par
la destruction des cellules cancéreuses
• des lésions au niveau des nerfs dans les bras et les jambes, une paralysie du visage
• une insuffisance cardiaque
• une inflammation des vaisseaux sanguins, pouvant entraî des symptômes cutanés
ner
• insuffisance respiratoire
• lésion de la paroi intestinale (perforation)
• problèmes cutanés sévères, provoquant la formation de cloques, pouvant engager le pronostic
vital. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaî sur la peau ou sur les
tre
muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
• une insuffisance rénale
• perte de vue sévère
Non connue (il n’a pas été déterminé selon quelle fréquence ces effets indésirables surviennent) :
• réduction du taux de globules blancs n’apparaissant pas immédiatement
• réduction du nombre de plaquettes juste après la perfusion, pouvant être réversible, mais
pouvant être fatale dans quelques rares cas
• perte de l’audition, perte d’autres sens
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Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 100) :
• problèmes de coagulation du sang, diminution de la production de globules rouges et
augmentation de la destruction des globules rouges (anémie hémolytique et aplasique),
gonflement ou augmentation de volume des ganglions lymphatiques
• altération de l’humeur et perte d’intérêt ou d’entrain à faire les choses, sensation de nervosité
• problèmes de goût – notamment changement du goût des aliments
• problèmes cardiaques – notamment réduction de la fréquence cardiaque ou douleur
thoracique (angine de poitrine)
• asthme, quantité insuffisante d’oxygène atteignant les organes corporels
• gonflement de l’estomac
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fourmillements, picotements, une sensation de chaleur, la chair de poule, une diminution de
la sensibilité au toucher
agitation, difficultés d’endormissement
très forte rougeur sur le visage et d’autres parties de la peau suite à la dilatation des vaisseaux
sanguins
sensation de vertige ou anxiété
augmentation du larmoiement, problèmes au niveau des canaux lacrymaux, inflammation
oculaire (conjonctivite)
bourdonnements d’oreille, douleur dans l’oreille
problèmes cardiaques – tels que crise cardiaque et irrégularité ou rapidité des battements
cardiaques
augmentation ou diminution de la pression artérielle (diminution de la pression artérielle en
particulier en se levant)
contraction des muscles des voies aériennes provoquant une respiration sifflante
(bronchospasme), inflammation, irritation des poumons, de la gorge ou des sinus, difficultés
respiratoires, écoulement nasal
vomissements, diarrhée, douleurs de l’estomac, irritation ou ulcères de la gorge et de la
bouche, difficultés pour avaler, constipation, indigestion
problèmes liés à l’alimentation, alimentation insuffisante, entraî
nant une perte de poids
urticaire, augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes
problèmes musculaires – notamment raideur des muscles, douleurs musculaires ou
articulaires, douleurs au niveau du dos et de la nuque
gêne générale ou sensation de malaise ou de fatigue, tremblements, symptômes grippaux
défaillance multiviscérale
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Enfants et adolescents atteints d’un lymphome non-hodgkinien
En général, les effets indésirables ont été similaires chez les enfants et les adolescents atteints d’un
lymphome non-hodgkinien et chez les adultes atteints d’un lymphome non-hodgkinien. Les effets
indésirables les plus fréquemment observés ont été une fièvre associée à des taux faibles d’un type de
globules blancs (neutrophiles), une inflammation ou des ulcérations sur la muqueuse de la bouche et
des réactions allergiques (hypersensibilité).
b)
Si vous ou votre enfant êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou une
polyangéite microscopique
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10 000)
• des réactions cutanées sévères à type de cloques, qui peuvent menacer le pronostic vital. Des
rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaî sur la peau ou sur les
tre
muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
• la réapparition d’une ancienne infection par le virus de l’hépatite B
Enfants et adolescents atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite
microscopique
En général, les effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents atteints de
granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique étaient similaires à ceux observés
chez les adultes atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique. Les
effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des infections, des réactions allergiques et un
mal au cœur (nausées).
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Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10) :
• indigestion
• constipation
• éruption cutanée, comprenant acné ou boutons
• bouffées vasomotrices ou rougeurs de la peau
• fièvre
• nez bouché ou nez qui coule
• muscles tendus ou douloureux
• douleurs dans les muscles, les mains ou les pieds
• faible nombre de globules rouges (anémie)
• faible nombre de plaquettes dans le sang
• une augmentation de la quantité de potassium dans le sang
• modifications du rythme cardiaque, ou des battements du cœur plus rapides
qu’habituellement
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Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10) :
• infections, notamment infections pulmonaires, infections des voies urinaires (douleur à la
miction), rhumes et infections herpétiques
• réactions allergiques survenant principalement au cours d’une perfusion, mais susceptibles
de se produire jusqu’à 24 heures après la perfusion
• diarrhées
• toux ou essoufflement
• saignements de nez
• augmentation de la pression artérielle
• douleurs des articulations ou du dos
• contractions musculaires ou tremblements
• sensation de vertiges
• tremblements (souvent dans les mains)
• difficulté à dormir (insomnie)
• gonflement des mains ou des chevilles
pl
us
au
to
ris
é
c)
Si vous êtes traité pour le pemphigus vulgaris
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
• réactions allergiques survenant au cours d’une perfusion, mais pouvant se produire jusqu'à 24
heures après la perfusion
• maux de tête
• infections telles que des infections respiratoires
• dépression durable
• perte de cheveux
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
• infections telles que le rhume, l'herpès, les infections oculaires, le muguet buccal et les
infections urinaires (douleurs en urinant)
• troubles de l'humeur comme l'irritabilité et la dépression
• troubles cutanés tels que démangeaisons, urticaire et masses bénignes
• sensation de fatigue ou d'étourdissements
• fièvre
• douleurs articulaires ou au dos
• douleur au niveau du ventre
• douleur dans les muscles
• battements du cœur plus rapides qu’habituellement
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
C
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
Contenu de l’emballage et autres informations
6.
Ce que contient Ritemvia
•
La substance active de Ritemvia est le rituximab.
Un flacon de 10 mL contient 100 mg de rituximab (10 mg/mL).
80
e
m
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
éd
ic
5.
Comment conserver Ritemvia
am
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
en
tn
'e
st
Si vous utilisez Ritemvia avec d’autres médicaments, certains des effets secondaires que vous pourriez
présenter peuvent être dus à ces autres médicaments.
pl
Ritemvia peut également provoquer des perturbations des analyses biologiques effectuées par votre
médecin.
us
au
to
ris
é
Un flacon de 50 mL contient 500 mg de rituximab (10 mg/mL).
•
Les autres composants sont : chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80 et eau
pour préparations injectables.
Qu’est-ce que Ritemvia et contenu de l’emballage extérieur
Ritemvia est une solution à diluer pour perfusion, limpide et incolore.
Flacon de 10 mL – Boî de 2 flacons.
te
Flacon de 50 mL – Boî de 1 flacon.
te
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irlande
Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 00
éd
ic
Česká republika
EGIS Praha, spol. s r.o
Tel: +420 227 129 111
am
България
EGIS Bulgaria EOOD
Teл.: + 359 2 987 6040
en
Deutschland
Mundipharma GmbH
Tel: +49 (0) 69 506029-000
e
m
C
Eesti
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 550
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 – 120
81
tn
België/Belgique/Belgien
Mundipharma BV
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
'e
st
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė
Tel: +370 5 231 4658
Luxembourg/Luxemburg
Mundipharma BV
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: + 36 1 803 5555
Malta
Medical Logistics Ltd.
Tel: +356 2755 9990
Nederland
Mundipharma Pharmaceuticals B.V
Tel: + 31 33 450 8270
Norge
Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10
Ö sterreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99 860
pl
us
au
to
ris
é
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 2525
France
Laboratoires Biogaran
Tél: +33 (0) 800 970 109
Polska
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 417 9200
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: + 40 21 412 0017
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 519 29 22
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
Ireland
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
Tel: +353 1 2063800
Ísland
Vistor hf.
Sí +354 535 7000
mi:
Italia
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Tel: +39 02 31 82 88 1
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357 22741741
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments :
http://www.ema.europa.eu.
C
e
m
éd
ic
am
en
Latvija
EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67613859
tn
'e
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64 40
United Kingdom
NAPP Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 1223 424444
st
82
pl
Suomi/Finland
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10 4261
us
au
Slovenská republika
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Tel: +421 2 3240 9422
to
ris
é
ANNEXE I
plus
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
n'est
médicament
Ce
nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque mL contient 10 mg de rituximab.
Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg de rituximab.
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque mL contient 10 mg de rituximab.
Chaque flacon de 50 mL contient 500 mg de rituximab.
autorisé
Le rituximab est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s'agit
d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et
d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Cet anticorps est produit
par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie
plus
d'affinité et échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.
Excipients à effets notoires
Chaque flacon de 10 mL contient 2,3 mmol (52,6 mg) de sodium.
Chaque flacon de 50 mL contient 11,5 mmol (263,2 mg) de sodium.
n'est
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Liquide limpide et incolore. Le pH de la solution est compris entre 6,3 et 6,8 et son osmolalité se situe
entre 329 et 387 mOsmol/kg.
médicament
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ce
Ritemvia est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :
Lymphomes non-hodgkiniens (LNH)
Ritemvia est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients adultes présentant
un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.
Ritemvia en traitement d'entretien est indiqué chez les patients adultes présentant un lymphome
folliculaire répondant à un traitement d'induction.
Ritemvia en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphomes
folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après
autorisé
Pemphigus vulgaris
Ritemvia indiqué dans le traitement des patients atteints de pemphigus vulgaris (PV) modéré à sévère.
plus
4.2 Posologie et mode d'administration
Ritemvia doit être administré sous étroit contrôle d'un professionnel de santé expérimenté et dans un
environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles (voir
rubrique 4.4).
n'est
Prémédication et prophylaxie médicamenteuse
Une prémédication composée d'un antipyrétique et d'un antihistaminique, par exemple paracétamol et
diphénhydramine, doit toujours être donnée avant chaque administration de Ritemvia.
Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si Ritemvia n'est pas associé à une
chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome
non-hodgkinien.
Une prémédication par du paracétamol et un anti-histaminique H1 (= diphénhydramine ou équivalent)
doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion de Ritemvia chez les patients
médicament
pédiatriques atteints d'un lymphome non hodgkinien. De plus, la prednisone doit être administrée comme
indiqué dans le tableau 1.
Les patients atteints de GPA, de PAM ou de pemphigus vulgaris, doivent recevoir une prémédication par
Ce
100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse, qui doit être terminée 30 minutes avant chaque
perfusions de Ritemvia, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (RLPs).
Chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM, l'administration de la méthylprednisolone par voie
intraveineuse à une posologie de 1 000 mg par jour est recommandée pendant 1 à 3 jours avant la
première perfusion de Ritemvia (la dernière dose de méthylprednisolone peut être administrée le même
jour que la première perfusion de Ritemvia). Ce traitement doit être poursuivi par l'administration de
prednisone orale à la dose de 1 mg/kg/jour (sans dépasser 80 mg/jour, et avec réduction progressive de la
posologie aussi rapide que possible en fonction de la clinique) pendant et après les 4 semaines d'induction
du traitement par Ritemvia.
La prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (PJP) est recommandée chez les patients adultes
autorisé
Lymphomes non-hodgkiniens
Lymphome folliculaire non-hodgkinien
Association de traitement
plus
La posologie de Ritemvia en association à une chimiothérapie en traitement d'induction chez les patients
atteints de lymphome folliculaire n'ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est
de 375 mg/m² de surface corporelle par cure et ce, jusqu'à 8 cures.
Ritemvia doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après administration
intraveineuse du glucocorticoïde du protocole, si approprié.
n'est
Traitement d'entretien
· Lymphome folliculaire non précédemment traité
La posologie de Ritemvia recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome
folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de
surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du
traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans (12
perfusions au total).
· Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
La posologie de Ritemvia recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome
folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m² de
médicament
surface corporelle, administrés une fois tous les trois mois (en commençant 3 mois après la dernière dose
du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans
(8 perfusions au total).
Ce
Monothérapie
· Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
La posologie de Ritemvia recommandée en monothérapie, dans le cadre d'un traitement d'induction chez
les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV chimiorésistants ou à partir de la
deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion
intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.
La posologie recommandée dans le cas d'un retraitement par Ritemvia en monothérapie chez les patients
ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur par
Ritemvia en monothérapie est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse
une fois par semaine pendant quatre semaines (voir rubrique 5.1).
autorisé
La dose recommandée de Ritemvia pour le traitement d'induction de la rémission chez les patients adultes
atteints de GPA et de PAM est de 375 mg/m² de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse
une fois par semaine pendant 4 semaines (quatre perfusions au total).
Traitement d'entretien chez l'adulte
plus
Après l'induction de la rémission par rituximab, le traitement d'entretien chez les patients adultes atteints de
GPA et de PAM doit être initié au plus tôt 16 semaines après la dernière perfusion de rituximab.
Après l'induction de la rémission avec d'autres immunosuppresseurs standards, le traitement d'entretien par
rituximab doit être initié dans les 4 semaines suivant la rémission de la maladie.
n'est
Rituximab doit être administré en deux perfusions IV de 500 mg espacées de deux semaines, suivies d'une
perfusion IV de 500 mg tous les 6 mois. Les patients doivent recevoir rituximab pendant au moins 24 mois
après rémission complète (absence de signes et de symptômes cliniques). Chez les patients qui présentent
un risque plus élevé de rechute, les médecins peuvent envisager un traitement d'entretien par Ritemvia
d'une durée plus longue, jusqu'à 5 ans.
Pemphigus vulgaris
Les patients traités par rituximab doivent recevoir la carte de surveillance du patient à chaque perfusion.
La posologie recommandée de rituximab pour le traitement du pemphigus vulgaris est de 1 000 mg
médicament
administrés en perfusion IV, suivie deux semaines plus tard d'une deuxième perfusion IV de 1 000 mg en
association avec des glucocorticoïdes dont la dose sera progressivement réduite.
Traitement d'entretien
Ce
Une perfusion IV d'entretien de 500 mg doit être administrée aux 12e et 18e mois, puis tous les 6 mois si
besoin, en fonction de l'évaluation clinique.
Traitement de la rechute
En cas de rechute, les patients peuvent recevoir une perfusion IV de 1 000 mg. Le médecin doit également
envisager de reprendre ou d'augmenter la dose de glucocorticoïdes du patient en fonction de l'évaluation
clinique.
Les prochaines perfusions ne peuvent être administrées qu'au plus tôt 16 semaines après la dernière
perfusion.
Populations particulières
lymphome non hodgkinien
autorisé
Cycle
Jour du traitement
Détails de l'administration
Préphase (COP)
Pas d'administration de
-
Ritemvia
Cure d'induction 1 Jour -2
plus
(COPADM1)
(correspondant au Jour 6
Pendant la 1ère cure d'induction, la prednisone est
de la préphase)
administrée dans le cadre de la cure de
1ère perfusion de Ritemvia chimiothérapie et ce avant Ritemvia.
Jour 1
2e perfusion de Ritemvia
Ritemvia sera administré 48 heures après la
n'est
première perfusion de Ritemvia.
Cure d'induction 2 Jour -2
(COPADM2)
3e perfusion de Ritemvia
A la 2e cure d'induction, la prednisone n'est pas
administrée au moment de l'administration de
Ritemvia.
Jour 1
4e perfusion de Ritemvia
Ritemvia sera administré 48 heures après la 3e
perfusion de Ritemvia.
Cure de
Jour 1
consolidation 1
5e perfusion de Ritemvia
La prednisone n'est pas administrée au moment de
(CYM/CYVE)
l'administration de Ritemvia.
Cure de
Jour 1
médicament
consolidation 2
6e perfusion de Ritemvia
La prednisone n'est pas administrée au moment de
(CYM/CYVE)
l'administration de Ritemvia.
Cure d'entretien 1
Jours 25 à 28 de la cure
(M1)
de consolidation 2
Débute lorsque la numération sanguine
Ce (CYVE)
périphérique a retrouvé son niveau d'avant la cure
Pas d'administration de
de consolidation 2 (CYVE) avec un ANC > 1,0 x
Ritemvia
109/L et un nombre de plaquettes > 100 x 109/L
Cure d'entretien 2
Jour 28 de la cure
-
(M2)
d'entretien 1 (M1)
Pas d'administration de
Ritemvia
ANC = nombre absolu de neutrophiles ; COP = Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone ; COPADM =
Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisolone, Doxorubicine, Méthotrexate ; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C),
Méthotrexate ; CYVE = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEpeside (VP16 ou etoposide)
hodgkinien : Administration de Ritemvia en association avec une chimiothérapie
Schéma
Stade de la maladie
Détails de l'administration
thérapeutique
Groupe B
Stade III avec un taux de LDH élevé (>
Préphase suivie de 4 cures :
N x 2),
2 cures d'induction (COPADM) avec MTX-
Stade IV SNC négatif
HD 3 g/m2 et 2 cures de consolidation
(CYM)
Groupe C
Groupe C1 :
Préphase suivie de 6 cures :
LA-B SNC négatif, stade IV & LA-B
2 cures d'induction (COPADM) avec MTX-
SNC positif et LCR négatif
HD 8 g/m², 2 cures de consolidation (CYVE)
Groupe C3 :
et 2 cures d'entretien (M1 et M2)
LA-B LCR positif, stade IV LCR positif
Les cures consécutives doivent être administrées dès que la numération de la formule sanguine et l'état du
patient le permettent, à l'exception des cures d'entretien qui sont administrées à intervalles de 28 jours
LA-B = leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) ; LCR = liquide céphalo-rachidien ; SNC = système nerveux
central ; MTX-HD = méthotrexate à haute dose ; LDH = lactate déshydrogénase
autorisé
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
Induction de la rémission
plus
La dose recommandée de Ritemvia pour le traitement d'induction de la rémission chez les patients
pédiatriques atteints d'une forme sévère et active de GPA ou de PAM est de 375 mg/m2 de surface
corporelle, administrés en perfusion IV une fois par semaine pendant 4 semaines.
La sécurité et l'efficacité de Ritemvia chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) n'ont pas été
n'est
établies dans les indications autres que la forme sévère et active de GPA et de PAM.
Ritemvia ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans atteints d'une forme
sévère et active de GPA ou de PAM, en raison de la possibilité d'une réponse immunitaire inadéquate aux
vaccinations contre les maladies infantiles fréquentes (p. ex. rougeole, oreillons, rubéole et poliomyélite)
(voir rubrique 5.1).
Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Ritemvia chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
médicament
Mode d'administration
Ce
La solution de Ritemvia préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul
produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines
(voir rubrique 4.4). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment
dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Chez les
patients atteints d'un lymphome non-hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques appropriés
pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un
infiltrat pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète
de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La
perfusion peut ensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale.
Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement
envisagé au cas par cas.
autorisé
Première perfusion
Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 0,5 mg/kg/h (maximum 50 mg/h) ; la vitesse de
perfusion pourra être augmentée par paliers de 0,5 mg/kg/h toutes les 30 minutes, en l'absence de
réactions d'hypersensibilité ou de réactions liées à la perfusion, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
plus
Perfusions ultérieures
Lors des perfusions ultérieures de Ritemvia, la vitesse initiale pourra être de 1 mg/kg/h (maximum 50
mg/h) ; la vitesse de perfusion pourra être augmentée par paliers de 1 mg/kg/h toutes les 30 minutes,
n'est
jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
4.3 Contre-indications
Contre-indications d'utilisation dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde
chronique
Hypersensibilité connue à la substance active ou aux protéines d'origine murine, ou à l'un des autres
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
médicament
Patients ayant un déficit immunitaire sévère.
Contre-indications d'utilisation dans la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite, la
polyangéite microscopique et le pemphigus vulgaris.
Ce
Hypersensibilité connue à la substance active ou aux protéines d'origine murine, ou à l'un des autres
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères, évolutives (voir rubrique 4.4).
Patients ayant un déficit immunitaire sévère.
Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association (NYHA) Classe IV) ou maladie cardiaque
sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4 concernant les autres maladies cardiovasculaires).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
autorisé
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de
contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des examens
neurologiques répétés, devront être envisagés
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que
plus
le patient pourrait ne pas remarquer (ex : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il
conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement,
ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par rituximab devra être définitivement arrêté.
n'est
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a
observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement on ne sait pas si la détection
précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou
amélioration.
Lymphomes non-hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique
Réactions liées à la perfusion
Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion, qui peuvent être provoquées par une libération
de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Le syndrome de relargage des cytokines peut être
indiscernable cliniquement de réactions d'hypersensibilité aiguës.
médicament
Ces différentes réactions, qui comprennent le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse
tumorale et les réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, sont décrites ci-dessous.
Ce
Des réactions sévères liées à la perfusion avec issue fatale ont été rapportées après commercialisation du
rituximab en formulation intraveineuse, leur survenue se déclenchant entre 30 minutes et deux heures
après le début de la première perfusion intraveineuse de rituximab. Elles étaient caractérisées par des
événements pulmonaires et, dans certains cas, comprenaient une lyse tumorale rapide et les
caractéristiques du syndrome de lyse tumorale, s'ajoutant à fièvre, frissons, rigidité, hypotension, urticaire,
oedème de Quincke et d'autres symptômes (voir rubrique 4.8).
Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent
accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associés à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de
l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie,
d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates
déshydrogénases (LDH), évocateurs entre autre d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une
autorisé
Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par le
rituximab (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un
bronchospasme chez 10 % des patients) voir rubrique 4.8. Ces symptômes sont habituellement réversibles
à l'arrêt de la perfusion de rituximab après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et
éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de
plus
bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines
décrit précédemment pour les réactions sévères.
L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres
réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle
n'est
hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les
médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et
glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction
allergique pendant la perfusion de rituximab. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent
sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus).
Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au
relargage de cytokines.
D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas: infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire,
oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible.
L'éventualité d'une hypotension pendant l`administration de rituximab doit faire envisager l'arrêt du
médicament
traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance
Ce
cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En
conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une
chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés.
Toxicité hématologique
Bien que rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant
au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/L et/ou un nombre de plaquettes <
75 x 109/L, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Le rituximab a été utilisé sans
induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres
groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.
Pendant le traitement par rituximab, une surveillance régulière de la numération formule sanguine,
autorisé
spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent être surveillés et pris en charge
conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir une réactivation du virus de
l'hépatite B.
De très rares cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés lors de
plus
l'utilisation du rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (voir rubrique 4.8). La
majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de
cellules souches hématopoïétiques.
Immunisation
n'est
La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par
rituximab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC et la vaccination par des vaccins
viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non
vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits.
Dans une étude non randomisée, des patients adultes atteints d'un lymphome non-hodgkinien de bas grade
en rechute, qui ont reçu du rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination
plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre
le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène 'hémocyanine de patelle' (4 % vs 76 %, réponse
évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Etant donné les similitudes entre les
deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a
pas été étudié dans les essais cliniques.
médicament
Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae,
influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après
traitement par le rituximab.
Ce
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome
de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (voir rubrique 4.8). En cas de
survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être
définitivement arrêté.
Population pédiatrique
Les données disponibles chez les patients âgés de moins de 3 ans sont limitées. Voir rubrique 5.1 pour
plus d'informations.
Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite (GPA), polyangéite microscopique (PAM) et
pemphigus vulgaris
autorisé
préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires doivent être étroitement
surveillés. En fonction de la sévérité des RLP et de leur prise en charge, le traitement par rituximab devra
être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse
deux fois moindre (par exemple, de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.
plus
Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques
et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction
allergique pendant la perfusion de rituximab.
On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de rituximab chez les patients atteints
n'est
d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez
les patients traités par le rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques préexistantes sont
devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été
observés. Par conséquent, avant tout traitement par rituximab chez les patients ayant des antécédents
cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardio-pulmonaires, il convient de
prendre en considération le risque de complications cardio-vasculaires résultant de réactions liées à la
perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration.
L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de rituximab doit faire envisager l'arrêt du
médicament antihypertenseur 12 heures avant la perfusion de rituximab.
Les RLPs au cours des études cliniques chez les patients atteints de GPA, de PAM et de pemphigus
vulgaris ont été conformes à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde au cours
médicament
des études cliniques et depuis la commercialisation. (Voir rubrique 4.8).
Troubles cardiaques
Des cas d'angine de poitrine, d'arythmies telles que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance
Ce
cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par le rituximab. En
conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement
surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus).
Infections
Du fait du mécanisme d'action de rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B
dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection
augmenté après un traitement par rituximab (voir rubrique 5.1). Des infections graves, dont certaines
d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par rituximab (voir rubrique 4.8). Rituximab ne
doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et
infections opportunistes, voir rubrique 4.3) ou d'immunodépression sévère (par exemple, lorsque les taux
de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de rituximab chez
autorisé
par rituximab. Les patients présentant une sérologie positive pour l'hépatite B (AgHBs et/ou Ac anti-HBc)
doivent être adressés à un médecin spécialisé en hépatologie avant l'instauration du traitement et doivent
être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations médicales actuelles afin de prévenir
une réactivation du virus de l'hépatite B.
plus
Neutropénie tardive
Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de rituximab et régulièrement jusqu'à 6 mois
après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées
n'est
Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome
de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (voir rubrique 4.8). En cas de
survenue d'un tel événement, pour lequel une relation avec rituximab est suspectée, le traitement doit être
définitivement arrêté.
Immunisation
Avant de débuter un traitement par rituximab, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et les
patients devront, si possible, être à jour de toutes leurs vaccinations conformément aux recommandations
en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4
semaines avant la première administration de rituximab.
La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par rituximab
médicament
n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée
au cours du traitement par rituximab, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.
Les patients traités par rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de
Ce
réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans un essai randomisé, des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde traités par rituximab et méthotrexate ont présenté comparativement aux patients
sous méthotrexate seul une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux
de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes
d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène 'hémocyanine de patelle' (47 % vs 93 %), 6 mois
après le traitement par le rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au
cours du traitement par rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain
traitement par rituximab.
Au cours de l'expérience de traitements répétés par le rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoïde,
les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les
virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires
autorisé
Ce médicament contient 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sodium par flacon de 10 mL et 11,5 mmol (ou 263,2
mg) par flacon de 50 mL, ce qui équivaut à 2,6% (pour un flacon de 10 mL) et 13,2% (pour un flacon de
50 mL) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
plus
On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de rituximab avec d'autres
médicaments.
Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de rituximab n'a pas eu d'effet sur les
n'est
paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n'y a pas eu d'effet
de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.
L'administration concomitante avec le méthotrexate n'a pas eu d'effet sur les paramètres
pharmacocinétiques du rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps anti-murins (HAMA) ou d'anticorps anti-
médicament (ADA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou
thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.
Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont reçu d'autres traitements
de fond avec un agent biologique après le rituximab. Chez ces patients, le taux d'infection cliniquement
médicament
pertinente a été de 6,01 pour 100 patient-années lors du traitement par le rituximab, comparé à 4,97 pour
100 patient-années après un traitement par un autre agent biologique.
4.6 Fécondité, grossesse et allaitement
Ce
Contraception chez les hommes et les femmes
En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B,
les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du
traitement par rituximab et pendant 12 mois après son arrêt.
Grossesse
Les IgG sont connues pour traverser la barrière foeto-placentaire.
Chez l'Homme, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après
exposition maternelle au rituximab. Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées
autorisé
mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les effets indésirables suggèrent que le
rituximab n'a que peu ou pas d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
plus
Expérience dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique chez l'adulte
Résumé du profil de sécurité d'emploi
n'est
Le profil général de tolérance du rituximab dans le lymphome non-hodgkinien et dans la leucémie
lymphoïde chronique est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et
depuis la mise sur le marché. Ces patients ont été traités avec le rituximab en monothérapie (en traitement
d'induction ou en traitement d'entretien après un traitement d'induction) ou en association à une
chimiothérapie.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients recevant du rituximab étaient des
RLP, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des
symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures pour atteindre
moins de 1 % après la huitième cure de rituximab.
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études
médicament
cliniques chez approximativement 30 à 55 % des patients atteints de lymphome non-hodgkinien et chez
30 à 50 % des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.
Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ou observés étaient :
Ce
·
des RLP (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale), voir
rubrique 4.4
·
des infections, voir rubrique 4.4
·
des événements cardio-vasculaires, voir rubrique 4.4
D'autres effets indésirables graves tels que des réactivations d'hépatite B et des leucoencéphalopathies
multifocales progressives (LEMP) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec le rituximab seul ou en association avec des
chimiothérapies sont résumées dans le Tableau 3. Les fréquences sont définies comme très fréquent (
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la
commercialisation chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien ou de
leucémie lymphoïde chronique traités avec le rituximab en monothérapie/entretien ou
en association à une chimiothérapie
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Non connue8
Classe de systèmes
d'organes
Infections et
infections
septicémie,
infections
LEMP
infestations
bactériennes,
+pneumonie,
virales
infections
+ infection fébrile,
graves2
virales,
+zona,
Infections à
+bronchites
+ infection des voies
Pneumocystis
respiratoires,
jirovecii
infections fongiques,
autorisé
infections d'étiologie
inconnue, +bronchite
aiguë, +sinusite,
hépatite B1
Affections
neutropénie,
anémie,
troubles de la
augmentation neutropénie
hématologiques et
leucopénie,
+pancytopénie, +
coagulation,
transitoire des tardive3
plus
du système
+neutropénie
granulocytopénie
aplasie
taux sériques
lymphatique
fébrile, +
médullaire,
d'IgM3
thrombopénie
anémie
hémolytique,
lymphadénopa-
thie
n'est
Affections du
réactions liées à Hypersensibilité
anaphylaxie
syndrome de
thrombocyto-
système
la perfusion,
lyse tumorale, pénie aiguë
immunitaire
angio-oedème
syndrome de
réversible
relargage des
liée à la
cytokines4,
perfusion4
maladie
sérique,
Troubles du
hyperglycémie, perte
métabolisme et de
de poids, oedème
la nutrition
périphérique, oedème
du visage,
augmentation des
LDH, hypocalcémie
Affections
dépression,
psychiatriques
nervosité
médicament
Affections du
paresthésies,
dysgueusie
neuropathie
neuropathie
système nerveux
hypoesthésie,
périphérique,
crânienne,
agitation, insomnie,
paralysie du
perte
vasodilatation,
nerf facial5
d'autres
Ce
vertiges, anxiété
sens5
Affections oculaires
troubles lacrymaux,
perte sévère
conjonctivite
de la vision5
Affections
de
acouphènes, otalgie
perte de
l'oreille
et
du
l'audition5
labyrinthe
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Non connue8
Classe de systèmes
d'organes
Affections
+ infarctus du
+ insuffisance
troubles
insuffisance
cardiaques
myocarde4 et 6,
ventriculaire
cardiaques
cardiaque4 et 6
arythmie,
gauche,
sévères 4 et 6
+ fibrillation
+ tachycardie
auriculaire,
supraventriculaire,
tachycardie, +troubles + tachycardie
cardiaques
ventriculaire,
+angine de
poitrine, +
ischémie
myocardique,
bradycardie
Affections
hypertension,
vascularite (à
vasculaires
hypotension
prédominance
orthostatique,
cutanée),
hypotension
vascularite
leucocytoclasi-
que
Affections
bronchospasme4,
asthme,
pneumopathie insuffisance
infiltrats
respiratoires,
troubles
bronchiolite
interstitielle7 respiratoire4
pulmonaires
thoraciques et
respiratoires,
oblitérante,
autorisé
médiastinales
douleurs thoraciques, troubles
dyspnée,
toux pulmonaires,
accrue, rhinite
hypoxie
Affections gastro-
nausées
vomissements,
dilatation
perforation
intestinales
diarrhées, douleurs
abdominale
gastro-
plus
abdominales,
intestinale7
dysphagie, stomatite,
constipation,
dyspepsie, anorexie,
irritation laryngée
Affections de la
prurit, rash,
urticaire, sudation,
réactions
n'est
peau et du tissu
+alopécie
sueurs nocturnes,
cutanées
sous-cutané
+affections cutanées
bulleuses
sévères,
syndrome de
Stevens-
Johnson,
syndrome de
Lyell
(nécrolyse
épidermique
toxique) 7
Affections musculo-
hypertonie, myalgie,
squelettiques et
arthralgie, douleurs
systémiques
dorsales, douleurs
cervicales, douleurs
médicament
Affections du rein
insuffisance
et des voies
rénale4
urinaires
Troubles généraux fièvre, frissons, douleurs d'origine
douleurs au site de
Ce
et anomalies au site asthénie,
tumorale, bouffées
perfusion
d'administration
céphalées
vasomotrices,
malaise, rhume,
+fatigue,
+tremblements,
+défaillance multi-
viscérale4
Investigations
diminution des
taux d'IgG
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Non connue8
Classe de systèmes
d'organes
Pour chacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets de tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les
termes avec la marque "+" où la fréquence était basée sur les effets graves ( au grade 3 des critères de toxicité courants de
l'Institut National de cancérologie (NCI)). Seules les fréquences les plus élevées observées lors des études cliniques ont été
rapportées.
1incluant des réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le groupe R-FC chez les patients atteints de LLC en
rechute ou réfractaires
2 voir également la rubrique infection ci-dessous
3 voir également la rubrique effets indésirables hématologiques ci-dessous
4 voir également la rubrique réactions liées à la perfusion ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés.
5 signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents, jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du
traitement par le rituximab
6 principalement observés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique et
étaient la plupart du temps associés à des réactions liées à la perfusion
7 incluant des cas de décès
Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été
rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe rituximab comparé au groupe contrôle :
hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.
Des signes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 %
autorisé
des patients au cours des études cliniques, et ont principalement été observés lors de la première perfusion,
habituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement fièvre,
frissons et tremblements. D'autres symptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-oedème,
bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite,
plus
prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes
évocateurs du syndrome de lyse tumorale. Des réactions sévères liées à la perfusion (telles que
bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans 12 % des cas. D'autres réactions ont été
rapportées : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë
réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques préexistants tels que angine de poitrine, insuffisance
n'est
cardiaque congestive ou troubles cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde,
fibrillation auriculaire), oedème pulmonaire, défaillance multi-viscérale, syndrome de lyse tumorale,
syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à
des fréquences plus faibles ou pas connues. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a
considérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % à la huitième cure
de rituximab.
Description de certains effets indésirables
Infections
Le rituximab induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais est associé
à une diminution du taux sérique d'immunoglobulines seulement chez une minorité de patients.
médicament
Des infections localisées à Candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée
dans le groupe rituximab lors des études randomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez
environ 4 % des patients traités par le rituximab en monothérapie. Des fréquences plus élevées
Ce
d'infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été observées avec le rituximab en traitement
d'entretien jusqu'à 2 ans comparé au groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes
d'infections n'a été rapportée sur les 2 ans de la période d'entretien. De plus, d'autres infections virales
graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de
traitement par le rituximab. La plupart des patients ont reçu le rituximab en association à une
chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales
graves sont par exemple des infections à Herpes Virus (Cytomegalovirus, Herpesvirus Varicellae, et
Herpes Simplex Virus), à virus JC (Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive (LEMP)) et au virus de
l'hépatite C. Des cas de LEMP fatale ont également été rapportés après une progression de la maladie et
un retraitement dans les études cliniques. Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés, la
majorité d'entre eux était survenue chez les patients traités par le rituximab en association à une
chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l'incidence des
hépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) a été de 2 % dans le groupe R-FC versus 0 %
autorisé
les patients LLC non précédemment traités et en rechute ou réfractaires ont mis en évidence, chez au
maximum 25 % des patients traités par R-FC, une neutropénie prolongée (définie par un nombre de
neutrophiles restant inférieur à 1 x 109/l entre les 24e et 42e jours suivant la dernière perfusion) ou ayant un
délai de survenue tardif (défini par un nombre de neutrophiles inférieur à 1 x 109/l survenant plus de
42 jours après la dernière perfusion chez des patients n'ayant pas précédemment présenté de neutropénie
plus
prolongée ou ayant présenté une neutropénie normalisée en moins de 42 jours) après un traitement par le
rituximab associé à FC. Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence des anémies. Des cas de
neutropénies tardives sont survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de rituximab.
Dans l'étude en première ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C de Binet dans le
groupe R-FC ont présenté plus d'effets indésirables que ceux du groupe FC (R-FC 83 % vs FC 71 %).
n'est
Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez 11 %
des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du groupe FC.
Dans les études avec le rituximab chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des
augmentations transitoires des taux sériques d'IgM, qui peuvent être associées à un syndrome
d'hyperviscosité et aux symptômes correspondants, ont été observées après l'initiation du traitement. En
général, l'augmentation transitoire des IgM est revenue au moins au taux basal dans les quatre mois.
Effets indésirables cardio-vasculaires
Lors des études cliniques avec le rituximab en monothérapie, des réactions cardio-vasculaires ont été
rapportées chez 18,8 % des patients avec comme événements les plus fréquemment rapportés une
hypotension et une hypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies ventriculaires
médicament
et supra-ventriculaires) et des angines de poitrine ont été rapportées lors de la perfusion. Lors du
traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre les patients
traités avec le rituximab et le groupe observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme
événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance
Ce
ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des patients traités avec le rituximab comparés à
moins de 1 % dans le groupe observation. Lors des études évaluant le rituximab en association à une
chimiothérapie, l'incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies
supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe
R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %). Toutes ces arythmies étaient
survenues soit pendant la perfusion de rituximab, soit étaient associées à des facteurs de prédisposition
tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardio-
vasculaires préexistantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n'a été observée en ce
qui concerne l'incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant insuffisance cardiaque,
myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles
cardiaques de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans celle
en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).
autorisé
Affections gastro-intestinales
Des cas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au décès, ont été observés chez des
patients recevant du rituximab pour le traitement d'un lymphome non-hodgkinien. Dans la majorité de ces
cas, le rituximab était associé à une chimiothérapie.
plus
Taux sériques des IgG
Dans les études cliniques évaluant le rituximab en traitement d'entretien dans le lymphome folliculaire
réfractaire ou en rechute, les taux sériques médians d'IgG étaient en-dessous de la limite inférieure de la
normale (< 7 g/l) après le traitement d'induction dans les deux groupes observation et rituximab. Dans le
n'est
groupe observation, le taux sérique médian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de
la normale, alors qu'il est demeuré constant dans le groupe rituximab. La proportion de patients présentant
des taux sériques d'IgG en-dessous de la limite inférieure de la normale était d'environ 60 % durant les
2 ans de traitement dans le groupe traité par le rituximab, alors qu'elle a diminué dans le groupe
observation (36 % après 2 ans).
Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la
littérature a été observé chez des enfants traités par le rituximab, dans certains cas sévères et nécessitant
un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en
lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
médicament
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont
certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Populations particulières de patients - rituximab en monothérapie
Ce
Patients âgés ( 65 ans) :
L'incidence des effets indésirables de tous grades ainsi que des effets indésirables de grade 3/4 était
similaire chez les patients âgés comparée aux patients jeunes (< 65 ans).
Forte masse tumorale
L'incidence des effets indésirables de grade 3/4 a été plus élevée chez les patients présentant une forte
masse tumorale que chez les patients n'ayant pas de forte masse tumorale (25,6 % versus 15,4 %).
L'incidence des effets indésirables de tous grades a été comparable dans les deux groupes.
Retraitement
Dans la population retraitée par le rituximab, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable
a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets
autorisé
corporelle et ils ont reçu un total de six perfusions IV de rituximab (deux perfusions au cours de chacune
des deux cures d'induction et une perfusion au cours de chacune des deux cures de consolidation du
schéma de chimiothérapie de type LMB).
Le profil de tolérance de rituximab chez les patients pédiatriques (âgés de 6 mois à < 18 ans) non
plus
précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like a été
généralement cohérent en termes de type, nature et sévérité avec le profil de tolérance connu chez les
patients adultes atteints d'un LNH ou d'une LLC. L'association de rituximab à la chimiothérapie a
présenté un risque plus élevé de survenue de certains événements, dont des infections (y compris des
septicémies), comparée à la chimiothérapie seule.
n'est
Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoïde
Résumé du profil de sécurité d'emploi
Le profil général de tolérance du rituximab dans la polyarthrite rhumatoïde est issu de données acquises
chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
Le profil de tolérance du rituximab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère est résumé
dans les rubriques ci-après. Au cours des essais cliniques, plus de 3 100 patients ont reçu au moins un
traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 5 ans ; environ 2 400 patients
ont reçu deux cycles de traitement ou plus dont plus de 1 000 ont reçu au moins 5 cycles. Les données de
médicament
tolérance collectées sur le rituximab depuis sa commercialisation reflètent le profil d'effets indésirables
attendu tel que décrit dans les études cliniques du rituximab (voir rubrique 4.4).
Les patients ont reçu 2 × 1 000 mg de rituximab à deux semaines d'intervalle, ainsi que du méthotrexate
Ce
(10-25 mg/semaine). Les perfusions de rituximab ont été administrées après une perfusion intraveineuse
de 100 mg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone
orale pendant 15 jours.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés dans le Tableau 4. Les fréquences sont définies comme suit : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100) et très rare (< 1/10 000).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant
de gravité.
Les effets indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l'administration du rituximab ont été les
Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde traités par le rituximab au cours des études cliniques et depuis la
commercialisation
MedDRA
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Classe de systèmes
d'organes
Infections et
infections des voies bronchite, sinusite,
LEMP,
infestations
respiratoires hautes, gastroentérite, pied
réactivation
infections des voies d'athlète
d'hépatite B
urinaires
Affections
neutropénie1
neutropénie
réaction de type
hématologiques et
tardive2
maladie sérique
du système
lymphatique
autorisé
Affections du
3réactions liées à la
3réactions liées à la
système
perfusion
perfusion (oedème
immunitaire
(hypertension,
généralisé,
Troubles généraux nausées, rash,
bronchospasme,
et anomalies au
fièvre, prurit,
sifflements
site
urticaire, irritation
respiratoires,
plus
d'administration
pharyngée,
oedème laryngé,
bouffées
oedème de Quincke,
vasomotrices,
prurit généralisé,
hypotension,
anaphylaxie,
rhinite, frissons,
réactions
tachycardie,
anaphylactoïdes)
n'est
fatigue, douleur
oropharyngée,
oedème
périphérique,
érythème)
Troubles du
hypercholestérolémi
métabolisme et de
e
la nutrition
Affections
dépression, anxiété
psychiatriques
Affections du
céphalée
paresthésies,
système nerveux
migraine,
étourdissement,
sciatique
Affections
angine de poitrine,
flutter auriculaire
médicament
cardiaques
fibrillation
auriculaire,
insuffisance
cardiaque, infarctus
Ce
du myocarde
Affections gastro-
dyspepsie, diarrhée,
intestinales
reflux gastro-
oesophagien,
ulcération buccale,
douleur abdominale
haute
Affections de la
alopécie
syndrome de Lyell
peau et du tissu
(nécrolyse
sous-cutané
épidermique
toxique), syndrome
de Stevens-
Johnson5
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Classe de systèmes
d'organes
Affections
arthralgie/douleurs
musculo-
ostéo-musculaires,
squelettiques et
arthrose, bursite
systémiques
Investigations
diminution des taux diminution des taux
d'IgM4
d'IgG4
1 Fréquence provenant des valeurs biologiques collectées lors du suivi biologique de routine dans le cadre des essais cliniques.
2 Fréquence provenant de données post-commercialisation.
3 Réactions survenues pendant ou dans les 24 h suivant la perfusion. Voir également les réactions liées à la perfusion ci-dessous.
Les RLP peuvent être dues à une réaction d'hypersensibilité et/ou liées au mécanisme d'action du produit.
4 Inclut des observations obtenues lors des contrôles biologiques de routine.
5 Inclut des cas de décès.
Retraitement
Le profil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui observé après le traitement initial.
Le taux de tous les effets indésirables survenus après une première exposition au rituximab a été plus
élevé durant les six premiers mois, puis a diminué. Ceci est principalement dû aux RLP (effets
indésirables les plus fréquents au cours du premier cycle de traitement), à l'exacerbation de la polyarthrite
rhumatoïde et aux infections qui ont été plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.
autorisé
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Les effets indésirables les plus fréquents suivant l'administration de rituximab au cours des essais
plus
cliniques ont été les RLP (cf. tableau 4). Parmi les 3 189 patients traités par le rituximab, 1 135 (36 %) ont
présenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 733/3 189 (23 %) des patients présentant une
réaction liée à la perfusion après la première perfusion du traitement initial. L'incidence des RLP
diminuait avec les perfusions ultérieures. Au cours des essais cliniques, moins de 1 % (17/3 189) des
patients ont eu une réaction grave liée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une
n'est
réaction à la perfusion n'a été observé dans les essais cliniques. La proportion d'événements CTC de
grade 3, ainsi que des réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec
le nombre de perfusions et a été rare à partir de 3 cycles de traitement. La prémédication avec un
glucocorticoïde par voie intraveineuse a réduit significativement l'incidence et la sévérité des réactions
liées à la perfusion (voir les rubriques 4.2 et 4.4). Des RLP sévères d'évolution fatale ont été rapportées
depuis la commercialisation.
Dans un essai destiné à évaluer la sécurité d'une perfusion plus rapide du rituximab chez des patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère
qui n'ont pas présenté de RLP grave durant ou dans les 24 heures suivant leur première perfusion, étaient
autorisés à recevoir une perfusion intraveineuse de rituximab de 2 heures. Les patients ayant un
antécédent de réaction grave liée à la perfusion de traitement biologique de la polyarthrite rhumatoïde
médicament
étaient exclus de l'étude. L'incidence, les types et la sévérité des RLP étaient conformes à ceux observés
antérieurement. Aucune RLP grave n'a été observée.
Infections
Ce
Le taux global d'infection sous rituximab a été d'environ 94 pour 100 patient-années. Les infections
étaient principalement légères à modérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes et
des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant nécessité des antibiotiques par voie
intraveineuse, a été environ de 4 pour 100 patient-années. Il n'y a pas eu d'augmentation significative du
taux d'infection grave après plusieurs cycles de rituximab. Des infections des voies respiratoires basses (y
compris pneumonie) ont été rapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les
bras rituximab et dans les bras-contrôle.
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive avec issue fatale ont été rapportés après
utilisation de rituximab dans le traitement de maladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite
rhumatoïde et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les
vascularites.
autorisé
Neutropénie
Des cas de neutropénie associés au traitement par le rituximab ont été observés, la majorité d'entre eux
ayant été transitoires et d'intensité légère à modérée. Une neutropénie peut survenir plusieurs mois après
l'administration du rituximab (voir rubrique 4.4).
plus
Dans la période des essais cliniques contrôlée versus placebo, 0,94 % (13/1382) des patients traités par le
rituximab et 0,27 % (2/731) des patients sous placebo ont présenté une neutropénie sévère.
Des cas de neutropénie, y compris des cas de neutropénie sévère tardive et persistante, ont été rarement
n'est
rapportés depuis la commercialisation, certains d'entre eux ont été associés à des infections d'évolution
fatale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson, dont
certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Anomalies des paramètres biologiques
Une hypogammaglobulinémie (IgG ou IgM en dessous de la limite inférieure de la normale) a été
observée chez des patients PR traités par le rituximab. Globalement il n'a pas été observé d'augmentation
du taux d'infections ou d'infections graves après la survenue d'un taux bas des IgG ou IgM (voir
rubrique 4.4).
médicament
Un petit nombre de cas d'hypogammaglobulinémie rapportés de manière spontanée ou issus de la
littérature a été observé chez des enfants traités par le rituximab, dans certains cas sévères et nécessitant
un traitement de substitution à long terme par immunoglobulines. Les conséquences de la déplétion en
Ce
lymphocytes B à long terme chez les enfants ne sont pas connues.
Expérience acquise dans la granulomatose avec polyangéite(GPA) et la polyangéite microscopique(PAM)
Induction de la rémissionchez l'adulte (Etude 1 GPA/PAM)
Dans l'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, 99 patients adultes ont été traités pour une induction de la
rémission d'une GPA et d'une PAM avec rituximab (375 mg/m2, une fois par semaine pendant 4
semaines) et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables indiqués dans le Tableau 5 sont tous les effets survenus avec une incidence 5 %
dans le groupe ayant reçu le rituximab et à une fréquence plus importante que pour le comparateur.
Effets indésirables survenus à 6 mois chez 5 % des patients traités par le rituximab
lors de l'étude clinique 1 dans la GPA/PAM et à une fréquence plus importante que
pour le comparateur.
MedDRA Classe de systèmes d'organes
Rituximab
Effets indésirables
(n=99)
Infections et infestations
Infections des voies urinaires
7%
Bronchites
5%
Zona
5%
Rhinopharyngites
5%
Affections hématologiques et du système lymphatique
Thrombopénie
7%
Affections du système immunitaire
Syndrome de relargage des cytokines
5%
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie
5%
Affections psychiatriques
autorisé
Insomnie
14%
Affections du système nerveux
Vertiges
10%
Tremblements
10%
plus
Affections vasculaires
Hypertension
12%
Bouffées vasomotrices
5%
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
n'est
Toux
12%
Dyspnée
11%
Epistaxis
11%
Congestion nasale
6%
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
18%
Dyspepsie
6%
Constipation
5%
Affection de la peau et des tissus sous-cutanés
Acné
7%
Affections musculo-squelettiques et systémiques
médicament
Spasmes musculaires
18%
Arthralgies
15%
Douleurs dorsales
10%
Ce
Faiblesse musculaire
5%
Douleurs musculo-squelettiques
5%
Douleurs aux extrémités
5%
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
OEdèmes périphériques
16%
Investigations
Diminution de l'hémoglobine
6%
Traitement d'entretien chez l'adulte (Etude 2 GPA/PAM)
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 57 patients adultes atteints de formes actives et sévères de
GPA et de PAM ont été traités par rituximab pour l'entretien de la rémission (voir rubrique 5.1).
Tableau 6.
Effets indésirables survenus chez 5 % des patients ayant reçu rituximab lors de
l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM et à une fréquence plus importante que
pour le comparateur
MedDRA Classe de systèmes d'organes
Rituximab
Effets indésirables
(n=57)
Infections et infestations
Bronchite
14%
Rhinite
5%
Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales
Dyspnée
9%
Affections gastro-intestinales
Diarrhée
7%
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration
autorisé
Pyrexie
9%
Syndrome grippal
5%
OEdème périphérique
5%
Lésions, intoxications et complications
plus
d'interventions
Réactions liées à la perfusion1
12%
1 Des détails sur les réactions liées à la perfusion sont décrits dans la section des effets indésirables
sélectionnés.
n'est
Le profil général de tolérance était conforme au profil de tolérance établi pour rituximab dans les
indications de maladies auto-immunes approuvées, y compris la GPAet la PAM. Dans l'ensemble, 4 %
des patients du groupe ayant reçu rituximab ont présenté des événements indésirables entraînant l'arrêt
du traitement. Pour ce groupe de patients, la plupart des événements indésirables étaient d'intensité
légère ou modérée et aucun patient n'a présenté d'événements indésirables d'évolution fatale.
Les réactions liées à la perfusion et les infections ont été les événements considérés comme des effets
indésirables les plus fréquemment rapportés.
Suivi à long terme (Etude 3 GPA/PAM)
Dans une étude observationnelle sur la tolérance menée à long terme, 97 patients atteints de GPA et la
médicament
PAM ont reçu un traitement par rituximab (moyenne de 8 perfusions [intervalle de 1-28]) pendant une
période maximale de 4 ans, selon la pratique habituelle de leur médecin et à la discrétion de celui-ci. Le
profil général de tolérance était conforme au profil de tolérance bien établi de rituximab dans la
polyarthrite rhumatoïde, la GPA et la PAM, et aucun effet indésirable nouveau n'a été rapporté.
Ce
Population pédiatrique
Une étude en ouvert à un seul bras a été conduite chez 25 patients pédiatriques atteints d'une forme
sévère et active de GPA ou de PAM. L'ensemble de la période de l'étude comprenait une phase
d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 4,5 ans.
Pendant la phase de suivi, rituximab a été administré à la discrétion de l'investigateur (17 patients sur
25 ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab). L'administration concomitante d'un autre
traitement immunosuppresseur était autorisée (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables correspondent à tous les événements indésirables survenus avec une incidence
10 %, à savoir : infections (17 patients [68 %] dans la phase d'induction de la rémission ; 23 patients
[92 %] sur l'ensemble de la période de l'étude), RLPs (15 patients [60 %] dans la phase d'induction de
autorisé
suivantes : syndrome de relargage des cytokines, bouffées vasomotrices, irritation de la gorge et
tremblements. Le rituximab a été administré en association aux glucocorticoïdes intraveineux, qui ont
pu réduire l'incidence et la sévérité de ces événements.
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM (étude du traitement d'entretien chez l'adulte), 7/57 patients
plus
(12 %) du groupe ayant reçu rituxiamb ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion.
L'incidence des symptômes des RLPs était plus élevée pendant ou après la première perfusion (9 %) et
diminuait avec les perfusions suivantes (< 4 %). Tous les symptômes des RLPs étaient légers ou
modérés et la plupart d'entre eux ont été rapportés dans les classes de systèmes d'organes des
affections respiratoires, thoraciques et médiastinales et des affections de la peau et du tissu sous-cutané.
n'est
Dans l'essai clinique conduit chez des patients pédiatriques atteints de GPA ou de PAM, les RLPs
rapportées ont été principalement observées lors de la première perfusion (8 patients [32 %]), puis ont
diminué avec le temps, avec les perfusions suivantes de rituximab (20 % avec la deuxième perfusion,
12 % avec la troisième perfusion et 8 % avec la quatrième perfusion). Les symptômes de RLP les plus
fréquemment rapportés pendant la phase d'induction de la rémission étaient les suivants : céphalées,
éruption cutanée, rhinorrhée et pyrexie (8 % pour chaque symptôme). Les symptômes de RLP
observés étaient similaires à ceux connus chez les patients adultes atteints de GPA ou de PAM traités
par rituximab. La majorité des RLPs était de grade 1 et 2, il y a eu deux RLPs de grade 3 non graves,
et aucune RLP de grade 4 ou 5 n'a été rapportée. Une RLP de grade 2 grave (oedème généralisé résolu
avec un traitement) a été rapportée chez un patient (voir rubrique 4.4).
médicament
Infections
Dans l' étude clinique 1 dans la GPA/PAM, le taux global d'infections a été d'environ 237 pour
100 patient-années (IC à 95 % : 197285) à 6 mois. Les infections le plus souvent de sévérité légère à
Ce
modérée, ont été principalement des infections des voies respiratoires supérieures, un zona et des
infections des voies urinaires. Le taux d'infections graves a été d'environ 25 pour 100 patient-années.
L'infection grave la plus fréquemment rapportée dans le groupe rituximab a été la pneumonie qui est
survenue à une fréquence de 4 %.
Dans l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, 30/57 des patients (53%) du groupe ayant reçu rituximab ont
présenté des infections. L'incidence des infections de tout grade était semblable d'un groupe à l'autre.
Les infections étaient principalement légères à modérées. Les infections les plus courantes dans le
groupe ayant reçu rituximab comprenaient les infections des voies respiratoires supérieures, les gastro-
entérites, les infections des voies urinaires et le zona. L'incidence des infections graves était semblable
dans les deux groupes (environ 12 %). L'infection grave la plus souvent rapportée dans ce groupe était
27
autorisé
maligne n'a été rapportée.
Effets indésirables cardiovasculaires
Dans l' étude clinique 1 dans la GPA/PAM, des événements cardiaques sont survenus à un taux
approximatif de 273 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 149-470) à 6 mois. Le taux d'événements
plus
cardiaques graves était de 2,1 pour 100 patient-années (IC à 95 % : 3-15). Les événements les plus
fréquemment rapportés étaient une tachycardie (4 %) et une fibrillation auriculaire (3 %) (voir
rubrique 4.4).
Evénements neurologiques
n'est
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) / syndrome de
leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés dans les maladies auto-immunes.
Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, céphalées, convulsions et altération
mentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une
confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de
SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement
immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Réactivation du virus de l'hépatite B
Depuis la commercialisation, un faible nombre de cas de réactivation du virus de l'hépatite B, dont
certains ayant eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de granulomatose avec
polyangéite et polyangéite microscopique recevant du rituximab.
médicament
Hypogammaglobulinémies
Une hypogammaglobulinémie (IgA, IgG ou IgM inférieures à la limite inférieure de la normale) a été
Ce
observée chez des patients adultes et pédiatriques atteints de GPA et de PAM traités par rituximab.
Dans l' étude clinique 1 dans la GPA/PAM, à 6 mois, il y avait dans le groupe rituximab,
respectivement 27 %, 58 % et 51 % des patients présentant des niveaux d'immunoglobulines normaux
à l'inclusion qui ont présenté des taux faibles d'IgA, d'IgG et d'IgM par rapport à 25 %, 50% et 46 %
des patients du groupe cyclophosphamide.Le taux global d'infections et d'infections graves n'a pas
augmenté après l'apparition de faibles taux d'IgA, d'IgG ou d'IgM.
Au cours de l'étude clinique 2 dans la GPA/PAM, aucune différence cliniquement significative n'a
été observée entre les deux groupes de traitement ni de diminution des taux d'immunoglobulines
totales, d'IgG, d'IgM ou d'IgA.
28
autorisé
Des cas de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de syndrome de Stevens-Johnson,
dont certains d'issue fatale, ont été très rarement rapportés.
Expérience acquise dans le pemphigus vulgaris
plus
Résumé du profil de tolérance lors de l'étude 1 dans le PV (Etude ML22196) et de l'étude 2 dans le PV
(Etude WA29330)
Le profil de tolérance de rituximab en association avec des glucocorticoïdes à faible dose et pendant
n'est
une courte durée dans le traitement de patients atteints de pemphigus vulgaris a été étudié dans un
essai de phase 3, randomisé, contrôlé, multicentrique, en ouvert, mené auprès de 38 patients atteints de
pemphigus vulgaris (PV), randomisés dans le groupe ayant reçu rituximab (Etude 1 PV). Les patients
randomisés dans ce groupe ont reçu une première dose de 1 000 mg en perfusion IV le 1er jour de
l'étude (J1) et une seconde dose de 1 000 mg en perfusion IV le jour 15. Des doses d'entretien de 500
mg en perfusion IV ont été administrées aux 12e et 18e mois. Les patients pouvaient recevoir une dose
de 1 000 mg en perfusion IV au moment de la rechute (voir rubrique 5.1).
Dans l'étude clinique 2 PV, randomisée, en double aveugle, en double insu, multicentrique versus
comparateur actif, évaluant l'efficacité et la sécurité de Rituximab versus mycophénolate mofétil
(MMF) menée chez les patients atteints de PV modéré à sévère nécessitant un traitement par
corticoïdes oraux, 67 patients atteints de PV ont reçu un traitement par rituximab (à la dose de 1 000
mg en IV le Jour 1 de l'étude, et une deuxième dose de 1 000 mg en IV le Jour 15 de l'étude, répétées
médicament
à la Semaine 24 et Semaine 26) jusqu'à 52 semaines (voir rubrique 5.1).
Le profil général de tolérance dans le PV était conforme au profil de tolérance établi pour rituximab
Ce
dans les indications de maladies auto-immunes approuvées.
Tableau listant les effets indésirables des études 1 et 2 dans le PV
Les effets indésirables recueillis lors des études 1 et 2 dans le PV sont présentés dans le tableau 7. Dans
l'étude 1 PV, les effets indésirables ont été définis comme les effets survenus à un taux 5 % chez les
patients atteints de PV traités par rituximab, avec une différence absolue d'incidence 2 % entre le
groupe traité par rituximab et le groupe recevant la dose standard de prednisone jusqu'au 24e mois.
Aucun patient n'est sorti de l'étude 1 PV suite à un effet indésirable. Dans l'étude 2 PV, les effets
indésirables ont été définis comme les effets survenus à un taux 5 % chez les patients traités par
29
Effets indésirables chez les patients atteints de pemphigus vulgaris traités par
rituximab lors de l'étude 1 PV (jusqu'au Mois 24) et de l'étude 2 PV (jusqu'à la
Semaine 52)
MedDRA Classe de systèmes
Très Fréquent
Fréquent
d'organes
Infections et infestations
Infection des voies
Infection par le virus de
respiratoires supérieures
l'herpès
Zona
Herpès buccal
Conjonctivite
Rhinopharyngite
Candidose buccale
Infection des voies urinaires
Tumeurs bénignes, malignes et
Papillome cutané
non précisées (incl. kystes et
polypes)
Affections psychiatriques
Trouble dépressif
Dépression majeure
autorisé
chronique
Irritabilité
Affections du système nerveux
Céphalées
Vertiges
Affections cardiaques
Tachycardie
Affections gastro-intestinales
Douleurs abdominales
hautes
plus
Affections de la peau et du tissu
Alopécie
Prurit
sous-cutané
Urticaire
Troubles cutanés
Affections musculo-squelettiques,
Douleurs musculo-
du tissu conjonctif et des os
squelettiques
Arthralgies
n'est
Douleurs dorsales
Troubles généraux et anomalies
Fatigue
au site d'administration
Asthénie
Fièvre
Lésions, intoxications et
Réactions liées à la
complications
perfusion*
d'interventions
*Dans l'étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion comprenaient les symptômes recueillis lors
de la visite prévue après chaque perfusion et les effets indésirables survenant le jour de la
perfusion ou le lendemain. Les symptômes de réactions liées à la perfusion les plus fréquents /
termes préférentiels de l'étude 1 PV comprenaient les céphalées, les frissons, l'hypertension
artérielle, les nausées, l'asthénie et la douleur.
Les symptômes de réactions liées à la perfusion les plus fréquents / termes préférentiels de
l'étude 2 PV comprenaient les dyspnées, les érythèmes, l'hypersudation, les bouffées
médicament
vasomotrices, l'hypotension/pression artérielle basse et les rashs cutanés / éruptions cutanées
prurigineuses.
Ce
Description de certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude 1 PV, les réactions liées à la perfusion dans l'étude clinique sur le pemphigus vulgaris
étaient fréquentes (58 %). Presque toutes les réactions liées à la perfusion étaient légères à modérées. La
proportion de patients ayant présenté une réaction liée à la perfusion était de 29 % (11 patients), 40 %
(15 patients), 13 % (5 patients) et 10 % (4 patients) respectivement après les première, deuxième,
troisième et quatrième perfusions. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison de réactions liées à la
perfusion. Les symptômes des réactions liées à la perfusion étaient de même nature et de même sévérité
que ceux observés chez les patients atteints de PR et de GPA/PAM.
30
autorisé
Dans l'étude 2 PV, 42 patients (62,7%) du bras rituximab ont présenté des infections. Les infections
les plus fréquentes dans le groupe traité par rituximab étaient : infection des voies respiratoires
supérieures, rhinopharyngite, candidose buccale et infection des voies urinaires. Six patients (9%) du
bras rituximab ont présenté des infections graves.
plus
Anomalies des paramètres biologiques
Dans l'étude 2 PV, dans le bras rituximab, des diminutions transitoires du nombre de lymphocytes,
s'expliquant par une diminution des populations de lymphocytes T périphériques, ainsi qu'une
diminution transitoire du taux de phosphore ont été très fréquemment observées après la perfusion.
Celles-ci ont été considérées comme induites par la perfusion IV de méthylprednisolone en
n'est
prémédication.
Dans l'étude 2 PV, de faibles taux d'IgG ont été fréquemment observés et de faibles taux d'IgM ont été
très fréquemment observés. Cependant, il n'y avait aucune preuve de risque accru d'infections graves
suite à l'apparition de faibles taux d'IgG ou IgM.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
médicament
4.9 Surdosage
Il existe une expérience limitée sur l'administration de doses supérieures à la posologie autorisée du
Ce
rituximab en formulation intraveineuse à partir des études cliniques chez l'homme. La dose
intraveineuse maximale de rituximab testée à ce jour chez l'homme est de 5 000 mg (2 250 mg/m²),
administrée au cours d'une étude d'escalade de dose chez des patients atteints de leucémie lymphoïde
chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n'a été observé.
La perfusion doit être interrompue immédiatement chez les patients présentant un surdosage et ceux-ci
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage du rituximab ont été rapportés. Trois cas n'ont
présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudo-
grippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de
31
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code
ATC : L01XC02
Ritemvia est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non
glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 %
des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens.
Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas sur les cellules souches
hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet
antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire.
autorisé
Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la
liaison à l'anticorps.
Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut
générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes. Les
plus
mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante
du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire
dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fc de la surface des
granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a aussi été démontré que le rituximab en se liant
à l'antigène CD20 des lymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.
n'est
Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration
de la première dose de rituximab. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la
reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l'instauration du traitement et s'est
normalisée généralement dans les 12 mois après la fin de celui-ci, bien que cela puisse prendre plus de
temps chez certains patients (jusqu' à une période médiane de reconstitution de 23 mois après la phase
d'induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en
lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1 000 mg de rituximab
effectuées à 14 jours d'intervalle. Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à
augmenter dès la 24ème semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la
40ème semaine, que le rituximab soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate.
Une faible proportion de patients a eu une déplétion prolongée en lymphocytes B périphériques durant
médicament
2 ans ou plus après la dernière dose de rituximab. Chez les patients atteints de GPA et de PAM, le
nombre de lymphocytes B périphériques a diminué au-dessous de 10 cellules/µl après deux perfusions
hebdomadaires de 375 mg/m2 de rituximab et est resté à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'à
Ce
6 mois. Une reconstitution lymphocytaire, avec des valeurs > 10 cellules/µl, a été observée chez la
majorité des patients : 81 % des patients à 12 mois, et 87 % à 18 mois.
Expérience clinique dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique
Lymphome folliculaire
Monothérapie
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans l'essai pivot, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un
lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de rituximab par perfusion
32
autorisé
pronostiques: type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et
masse tumorale importante.
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines
Dans un essai multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non-
plus
hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu
375 mg/m² de rituximab en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit semaines. Le
taux de réponse global a été de 57 % (intervalle de confiance à 95 % ; 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP
43 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes 5,3 à
38,9 mois).
n'est
Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans les données poolées de trois essais, 39 patients ayant une masse tumorale importante
(lésion 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome
de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de rituximab de 375 mg/m² en perfusion
intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse global a été de 36 %
(IC95 % 21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP pour les patients répondeurs médian de
9,6 mois (valeurs extrêmes 4,5 à 26,8 mois).
Retraitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines. Dans un essai multicentrique à
un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non-
hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient
médicament
présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de rituximab, ont été retraités avec une
dose de 375 mg/m² de rituximab en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre
semaines. Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de rituximab avant inclusion et ont donc
Ce
reçu une troisième cure au cours de l'étude. Deux des patients ont été retraités à deux reprises pendant
l'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de
réponse global a été de 38 % (IC95 % 26 % - 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les
patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes 5,4-26,6). Ce résultat se compare favorablement au
TTP obtenu après la première cure de rituximab (12,4 mois).
Traitement initial, en association à une chimiothérapie
Dans une étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un
lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide
750 mg/m2 le jour 1, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone
33
autorisé
Tableau 8
Résumé des résultats clés des 4 études de phase III randomisées évaluant le
bénéfice du rituximab avec différents régimes de chimiothérapie dans le
lymphome folliculaire
Réponse plus
Suivi
Taux de
complète
TTP / TTF / SSP
Taux de SG,
Etude
Traitement, N
médian,
réponse
(RC),
/ EFS
%
mois
globale, %
%
TTP médian :
53 mois
CVP, 159
57
10
14,7 mois
71,1
M39021
53
n'est
R-CVP, 162
81
41
33,6 mois
80,9
p< 0,0001
p = 0,029
TTF médian :
18 mois
CHOP, 205
90
17
2,6 ans Non
90
GLSG'00
18
R-CHOP, 223
96
20
atteint
95
p< 0,001
p = 0,016
SSP médiane :
48 mois
MCP, 96
75
25
28,8 mois Non
74
OSHO-39
47
R-MCP, 105
92
50
atteint
87
p< 0,0001
p = 0,0096
EFS médiane :
42 mois
CHVP-IFN, 183
85
49
36 mois
84
FL2000
R-CHVP-IFN,
42
94
76
Non atteint
91
175
p< 0,0001
p = 0,029
médicament
EFS : Survie sans événement
TTP : Temps jusqu'à progression ou décès SSP : Survie sans progression
TTF : Temps jusqu'à l'échec du traitement
Ce
Taux SG : Taux de survie globale au moment des analyses
Traitement d'entretien
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans un essai international multicentrique prospectif en ouvert de phase III, 1 193 patients présentant
un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité ont reçu un traitement d'induction par R-
CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), selon le choix de l'investigateur. Un total de
1 078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1 018 ont été randomisés entre le traitement
d'entretien par le rituximab (n = 505) et le groupe observation (n = 513). Les caractéristiques à
l'inclusion et le stade de la maladie étaient bien équilibrés entre les deux groupes. Le traitement
34
autorisé
Tableau 9 Résumé des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par rituximab versus
Observation de l'analyse principale définie dans le protocole et après un suivi
médian de 9 ans (analyse finale)
`
Analyse finale
(suivi médian: 9
plus
Observation
rituximab
Ob an
ser sv)
ation
rituximab
N=513
N=505
N=513
N=505
Critère principal d'efficacité
Survie sans progression (médiane)
NA
NA
4,06 ans
10,49 ans
valeur de p log-rank
<0,0001
<0,0001
n'est
hazard ratio (IC à 95%)
0,50 (0,39, 0,64)
0,61 (0,52, 0,73)
réduction du risque
50%
39%
Critères secondaires d'efficacité
Survie globale (médiane)
NA
NA
NA
NA
valeur de p log-rank
0,7246
0,7948
hazard ratio (IC à 95%)
0,89 (0,45, 1,74)
1,04 (0,77, 1,40)
réduction du risque
11%
-6%
Survie sans événement (médiane)
38 mois
NA
4,04 ans
9,25 ans
valeur de p log-rank
<0,0001
<0,0001
hazard ratio (IC à 95%)
0,54 (0,43, 0,69)
0,64 (0,54, 0,76)
réduction du risque
46%
36%
Temps jusqu'à nouveau traitement
NA
NA
6,11 ans
NA
médicament
du lymphome (médiane)
valeur de p log-rank
0,0003
<0,0001
hazard ratio (IC à 95%)
0,61 (0,46, 0,80)
0,66 (0,55, 0,78)
Ce
réduction du risque
39%
34%
Temps jusqu'à nouvelle
NA
NA
9,32 ans
NA
chimiothérapie (médiane)
valeur de p log-rank
0,0011
0,0004
hazard ratio (IC à 95%)
0,60 (0,44, 0,82)
0,71 (0,59, 0,86)
réduction du risque
40%
39%
Taux de réponse globale*
55%
74%
61%
79%
valeur du p issue du test de Khi-2
<0,0001
<0,0001
odds ratio (IC à 95%)
2,33 (1,73, 3,15)
2,43 (1,84, 3,22)
Taux de réponse complète
48%
67%
53%
67%
(RC/RCnc)*
35
`
Analyse finale
(suivi médian: 9
Observation
rituximab
Ob an
ser sv)
ation
rituximab
N=513
N=505
N=513
N=505
valeur du p issue du test de Khi-2
<0,0001
<0,0001
odds ratio (IC à 95%)
2,21 (1,65, 2,94)
2,34 (1,80, 3,03)
*A la fin du traitement d'entretien/ de l'observation : les résultats de l'analyse finale sont basés sur un suivi médian de 73
mois.
NA: non atteint(e) ; RCnc : réponse complète non confirmée.
Le traitement d'entretien par le rituximab a montré un bénéfice cohérent dans tous les sous-groupes
testés, définis dans le protocole : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, 60 ans), score FLIPI ( 1,
2 ou 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la
réponse au traitement d'induction (réponse complète [RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses
exploratoires sur le bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins marqué chez les
patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.
Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
Dans un essai international multicentrique prospectif ouvert de phase III, 465 patients présentant un
lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un
autorisé
traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; n = 231)
et l'association rituximab plus CHOP (R-CHOP ; n = 234). Les deux groupes de traitement étaient
bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie. Dans une
seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement
plus
d'induction ont été randomisés entre un traitement d'entretien par le rituximab (n = 167) et
l'observation (n = 167). Le traitement d'entretien par le rituximab consistait en une perfusion de
375 mg/m2 de surface corporelle tous les trois mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une
durée maximale de deux ans.
n'est
L'analyse finale de l'efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de
l'étude. Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase
d'induction, le R-CHOP a significativement amélioré l'évolution des lymphomes folliculaires en
rechute ou réfractaires comparativement au CHOP (voir tableau 10).
Tableau 10
Phase d'induction : résumé des résultats sur l'efficacité de CHOP versus
R-CHOP (durée médiane d'observation : 31 mois)
CHOP
R-CHOP
Valeur de p
Réduction du
risque1)
Critère principal d'efficacité
Taux de Réponse Globale 2)
74 %
87 %
0,0003
ND
Réponse Complète (RC) 2)
16 %
29 %
0,0005
ND
médicament
Réponse Partielle (RP) 2)
58 %
58 %
0,9449
ND
1) Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios
2) Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » a été
le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001)
Ce
Abréviations : ND : non disponible ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle
Chez les patients randomisés lors de la phase d'entretien de l'étude, la durée médiane d'observation a
été de 28 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par le rituximab a amélioré de
façon cliniquement et statistiquement significative le critère principal, la SSP (délai entre la
randomisation pour le traitement d'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès)
comparativement à l'observation seule (p < 0,0001, test log-rank). La SSP médiane a été de 42,2 mois
dans le bras entretien par le rituximab comparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de
progression de la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était réduit de 61 % avec le
traitement d'entretien par le rituximab comparativement à l'observation (IC95 % : 45 % - 72 %). Le
taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe traitement
36
Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité du rituximab vs observation
(durée médiane d'observation : 28 mois)
Paramètres d'efficacité
Délai médian jusqu'à l'événement (mois)
Réduction du
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
Observation
Rituximab
Valeur de p
(N = 167)
(N = 167)
(Log-rank)
Survie sans progression (SSP)
14,3
42,2
< 0,0001
61 %
Survie globale
NA
NA
0,0039
56 %
Temps jusqu'à nouveau traitement
20,1
38,8
< 0,0001
50 %
du lymphome
Survie sans maladiea
16,5
53,7
0,0003
67 %
Analyse en sous-groupes
SSP
CHOP
11,6
37,5
< 0,0001
71 %
R-CHOP
22,1
51,9
0,0071
46 %
autorisé
RC
14,3
52,8
0,0008
64 %
RP
14,3
37,8
< 0,0001
54 %
SG
CHOP
NA
NA
0,0348
55 %
plus
R-CHOP
NA
NA
0,0482
56 %
NA : non atteint(e) ; a: uniquement applicable aux patients obtenant une RC
Le bénéfice du traitement d'entretien par le rituximab a été confirmé dans tous les sous-groupes
analysés quel que soit le protocole d'induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au
traitement d'induction (RC ou RP) (tableau 11). Le traitement d'entretien par le rituximab a
n'est
significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d'induction par CHOP
(SSP médiane : 37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois vs
22,1 mois, p = 0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d'entretien par
le rituximab a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à
CHOP qu'à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B de l'adulte
Dans un essai randomisé, ouvert, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome
agressif diffus à grandes cellules B ont reçu, soit une chimiothérapie CHOP standard
(cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum
de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour huit cycles,
médicament
soit une chimiothérapie CHOP associée au rituximab 375 mg/m² (R-CHOP). Rituximab a été
administré le premier jour de chaque cycle.
Ce
L'analyse finale d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP), avec une
durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient
bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le
protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal
d'efficacité: les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome ou
l'instauration d'un nouveau traitement anti lymphome) cliniquement et statistiquement significatifs
(p = 0,0001). Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois
(Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras CHOP, représentant une diminution
du risque de 41 %. A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP
contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée
médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole
37
autorisé
Dans deux essais randomisés en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC non précédemment
traités et 552 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, ont été randomisés afin de recevoir
soit une chimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2, jours 1 à 3) toutes
les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit le rituximab en association à une chimiothérapie FC (R-
plus
FC). Le rituximab a été administré à la posologie de 375 mg/m2 pendant le premier cycle, le jour
précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/m2 le premier jour des cycles suivants. Les
patients étaient exclus de l'étude LLC en rechute ou réfractaire s'ils avaient été précédemment traités
par des anticorps monoclonaux ou s'ils étaient réfractaires (défini comme un échec à obtenir une
rémission partielle d'au moins 6 mois) à la fludarabine ou à un analogue nucléosidique. L'analyse
n'est
d'efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l'étude LLC en première
ligne (Tableau 12a et 12b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude LLC en rechute ou
réfractaire (Tableau 13).
Dans l'étude LLC en première ligne, après une durée médiane d'observation de 48,1 mois, la survie
sans progression médiane a été de 55 mois dans le groupe R-FC et de 33 mois dans le groupe FC
(p < 0,0001, test de log-rank). L'analyse de la survie globale a montré un bénéfice significatif du
traitement R-FC par rapport à la chimiothérapie FC seule (p = 0,0319, test de log-rank) (Tableau 12a).
Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé de façon homogène dans la plupart des
sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (stades A à C de
Binet) (Tableau 12b).
médicament
Tableau 12a Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique.
Résumé des résultats d'efficacité du rituximab + FC vs FC seule - durée médiane
d'observation : 48,1 mois
Ce
Paramètres d'efficacité
Délai médian jusqu'à l'événement (mois)
Réduction du
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
FC
R-FC
Valeur de p
(N = 409)
(N = 408)
(Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)
32,8
55,3
< 0,0001
45 %
Survie globale
NA
NA
0,0319
27 %
Survie sans événement
31,3
51,8
< 0,0001
44 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)
72,6 %
85,8 %
< 0,0001
n.a.
Taux de réponse complète
16,9 %
36,0 %
< 0,0001
n.a.
Durée de la réponse*
36,2
57,3
< 0,0001
44 %
38
48,9
60,3
0,0520
31 %
Temps jusqu'à un nouveau
47,2
69,7
< 0,0001
42 %
traitement
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.NA : non atteint ; n.a. : non applicable
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
Tableau 12b
Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique
Hazard ratios de la survie sans progression en fonction du stade Binet (analyse en
sous-groupes, en ITT) durée médiane d'observation : 48,1 mois
Survie sans progression (SSP)
Nombre de patients
Hazard ratio
Valeur de p (test
FC
R-FC
(IC à 95 %)
de Wald, non
ajusté)
Stade A de Binet
22
18
0,39 (0,15 ; 0,98)
0,0442
Stade B de Binet
259
263
0,52 (0,41 ; 0,66)
< 0,0001
Stade C de Binet
126
126
0,68 (0,49 ; 0,95)
0,0224
IC : intervalle de confiance
Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, la survie sans progression médiane (critère principal) a
autorisé
été de 30,6 mois dans le groupe R-FC comparée à 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test log-
rank). Le bénéfice en termes de survie sans progression a été observé dans presque tous les sous-
groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion. Une légère
amélioration mais non significative de la survie globale a été rapportée dans le groupe R-FC,
comparé au groupe FC.
plus
Tableau 13
Traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire
Résumé des résultats d'efficacité du rituximab + FC vs FC seule (durée médiane
d'observation : 25,3 mois)
Paramètres d'efficacité
Délai médian jusqu'à l'événement (mois)
Réduction du
n'est
(estimation de Kaplan-Meier)
risque
FC
R-FC
Valeur de p
(N = 276)
(N = 276)
(Log-Rank)
Survie sans progression (SSP))
20,6
30,6
0,0002
35 %
Survie globale
51,9
NA
0,2874
17 %
Survie sans événement
19,3
28,7
0,0002
36 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)
58,0 %
69,9 %
0,0034
n.a.
Taux de réponse complète
13,0 %
24,3 %
0,0007
n.a.
Durée de la réponse*
27,6
39,6
0,0252
31 %
Survie sans maladie** Temps
42,2
39,6
0,8842
-6 %
médicament
jusqu'à un nouveau traitement de la
34,2
NA
0,0024
35 %
LLC
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; NA : non atteint ; n.a. : non applicable
Ce
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
Les résultats d'autres études utilisant le rituximab en association à une autre chimiothérapie (dont
CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine) dans le traitement de la LLC en première ligne
et/ou en rechute ou réfractaire ont également démontré des taux élevés de réponse globale avec un
bénéfice en terme de survie sans progression et une toxicité (notamment myélotoxicité) légèrement
plus élevée. Ces études justifient l'utilisation du rituximab avec toute chimiothérapie.
Les données recueillies chez près de 180 patients prétraités par le rituximab ont démontré un bénéfice
clinique (dont des réponses complètes) et sont en faveur d'un retraitement par le rituximab.
39
autorisé
LMB. Environ la moitié des patients était dans le Groupe B (50,6 % dans le bras LMB et 49,4 % dans
le bras R-LMB), 39,6 % dans le Groupe C1 (équivalent dans les deux bras) et 9,8 % et 11,0 % étaient
dans le Groupe C3 respectivement dans les bras LMB et R-LMB. Sur la base de la classification de
Murphy, la plupart des patients était soit LB de stade III (45,7 % dans le bras LMB et 43,3 % dans le
bras R-LMB) soit LA-B, SNC négatif (21,3 % dans le bras LMB et 24,4 % dans le bras R-LMB).
plus
Moins de la moitié des patients (45,1 % dans les deux bras) avait une atteinte médullaire et la majorité
des patients (72,6 % dans le bras LMB et 73,2 % dans le bras R-LMB) n'avait pas d'atteinte du SNC.
Le critère principal d'efficacité était la survie sans événement (EFS), où un événement était défini
comme la survenue d'une progression de la maladie, d'une rechute, d'un second cancer, du décès
toutes causes confondues ou l'absence de réponse mise en évidence par la détection de cellules viables
n'est
dans le résidu tumoral après la deuxième cure CYVE, selon l'évènement survenant en premier. Les
critères secondaires d'efficacité étaient la Survie Globale (SG) et la rémission complète (RC).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec environ 1 an de suivi médian, une amélioration
cliniquement pertinente du critère d'évaluation principal de l'EFS a été observée, avec un taux à 1 an
estimé de 94,2 % (IC à 95 % : 88,5 % - 97,2 %) dans le bras R-LMB versus 81,5 % (IC à 95 % :
73,0 % - 87,8 %) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95 % : 0,14
0,79). Au vu de ces résultats et sur recommandation de l'IDMC (comité indépendant de surveillance
des données), la randomisation a été arrêtée et les patients du bras LMB ont été autorisés à recevoir
rituximab.
Les analyses principales d'efficacité ont été effectuées chez 328 patients randomisés avec un suivi
médicament
médian de 3,1 ans. Les résultats sont décrits dans le Tableau 14.
Tableau 14
Présentation générale des principaux résultats d'efficacité (population ITT)
Ce
40
LMB
R-LMB
(N = 164)
(N = 164)
EFS
28 événements
10 événements
Valeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0006
HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,32 (IC à 90 % : 0,17 ; 0,58)
Taux d'EFS à 3 ans
82,3 %
93,9 %
(IC à 95 % : 75,7 % ; 87,5 %)
(IC à 95 % : 89,1 % ; 96,7 %)
SG
20 décès
8 décès
Valeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0061
HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,36 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,81)
Taux de SG à 3 ans
87,3 %
95,1 %
(IC à 95% : 81,2 % ; 91,6 %)
(IC à 95% : 90,5% ; 97,5 %)
Taux de RC
93,6 % (IC à 95% : 88,2 % ; 97,0 %) 94,0 % (IC à 95% : 88,8% ; 97,2 %)
autorisé
L'analyse principale d'efficacité a montré un bénéfice d'EFS avec l'ajout de rituximab à la
chimiothérapie de type LMB versus la chimiothérapie de type LMB seule, avec un HR de l'EFS de
0,32 (IC à 90 % : 0,17 0,58) d'après l'analyse de régression de Cox avec ajustement sur le groupe
plus
coopérateur national, l'histologie et le groupe thérapeutique (B, C1 et C3). Aucune différence majeure
n'a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la proportion de patients
ayant obtenu une RC. Le bénéfice de l'ajout de rituximab à la chimiothérapie de type LMB a
également été démontré pour le critère d'évaluation secondaire de SG, avec un HR de SG de 0,36 (IC
à 95 % : 0,16 0,81).
n'est
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
présentant un lymphome folliculaire et une leucémie lymphoïde chroniqueainsi que dans la population
pédiatrique de la naissance jusqu'à < 6 mois présentant un lymphome diffus à grandes cellules B
CD20 positif. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la tolérance du rituximab dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite
rhumatoïde, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux anti-TNF, ont été démontrées
dans un essai pivot multicentrique, randomisé, contrôlé et en double insu (essai 1).
médicament
L'essai 1 a évalué 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou
plusieurs traitements par anti-TNF. Les patients éligibles étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde
Ce
active, diagnostiquée selon les critères de l'ACR (American College of Rheumatology). Le rituximab
a été administré en 2 perfusions IV à 15 jours d'intervalle. Les patients ont reçu 2 perfusions
intraveineuses de 1 000 mg de rituximab ou de placebo, en association au méthotrexate. Tous les
patients ont reçu un traitement concomitant par 60 mg de prednisone par voie orale les jours 2 à 7 puis
par 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion. Le critère principal de jugement était la
proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24ème semaine. Les patients ont été suivis
au-delà de la 24ème semaine pour une évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 et à
104 semaines. Durant cette période, 81 % des patients issus du groupe placebo initial ont reçu le
rituximab entre la semaine 24 et la semaine 56 dans le cadre d'une extension du protocole en ouvert.
Les essais sur le rituximab chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde précoce (patients
41
Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai 1 (Population ITT)
Résultat
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1 000 mg)
autorisé
Essai 1
N = 201
N = 298
ACR20
36 (18 %)
153 (51 %)***
ACR50
11 (5 %)
80 (27 %)***
ACR70
3 (1 %)
37 (12 %)***
plus
Réponse EULAR
44 (22 %)
193 (65 %)***
(Bonne/modérée)
Variation moyenne du
-0,34
-1,83***
score DAS
Résultats à 24 semaines
Différence significative avec le placebo + méthotrexate au moment de l'évaluation du critère primaire :***
n'est
p 0,0001
Les patients traités par le rituximab en association au méthotrexate ont obtenu une réduction du score
d'activité de la maladie (DAS28) significativement plus importante que les patients traités uniquement
par méthotrexate (Tableau 15).
De même, dans toutes les études, la proportion de patients obtenant une réponse EULAR (European
League Against Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus élevée sous rituximab +
méthotrexate que sous méthotrexate seul (Tableau 15).
Résultats radiologiques
Les dommages articulaires structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés par la variation du
score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement
médicament
articulaire.
L'essai 1 a été conduit chez des patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou
Ce
plusieurs anti-TNF. Dans cette étude, à 56 semaines, la progression radiographique a été
significativement moindre chez les patients ayant reçu le rituximab en association au méthotrexate par
rapport aux patients ayant reçu initialement du méthotrexate seul. Quatre-vingt-un pourcent des
patients traités initialement par méthotrexate seul ont reçu du rituximab entre les semaines 16 et 24
("rescue phase") ou dans le protocole d'extension, avant la semaine 56. Le pourcentage de patients
sans progression radiographique après 56 semaines a été également significativement plus élevé dans
le groupe de patients traités à l'origine par rituximab/MTX (Tableau 16).
Tableau 16
Résultats radiographiques à un an dans l'étude 1 (population en ITT modifiée)
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
2 × 1 000 mg
42
(n = 184)
(n = 273)
Variation moyenne depuis l'inclusion Score
2,30
1,01*
total de Sharp modifié
Score d'érosion
1,32
0,60*
Score de pincement articulaire
0.98
0,41**
Pourcentage de patients sans progression
46 %
53 %, NS
radiographique
Pourcentage de patients sans modification de
52 %
60 %, NS
l'érosion
Dans l'essai 1, au bout d'un an, 150 patients randomisés au départ dans le groupe de traitement placebo+MTX
ont reçu au moins un cycle de traitement avec Rituximab+méthotrexate.
* p < 0,05, ** p < 0,001. Abréviation : NS, non significatif.
L'inhibition du taux de progression des dommages articulaires a également été observée sur le long
terme. Dans l'essai 1, l'analyse radiographique à 2 ans, chez les patients sous rituximab +
méthotrexate, par rapport aux patients sous méthotrexate seul, a démontré : une réduction significative
de la progression des dommages articulaires structuraux et une proportion significativement supérieure
de patients sans progression des dommages articulaires au-delà de 2 ans.
Résultats sur la fonction physique et la qualité de vie
autorisé
Des diminutions significatives de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) et des scores de fatigue (FACIT-
Fatigue) ont été observées chez les patients traités par le rituximab comparés à ceux traités par
méthotrexate seul. La proportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement
pertinente (MCID) de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) (définie par la diminution du score total
individuel > 0,22), a également été plus élevée chez les patients sous rituximab que sous méthotrexate
plus
seul (Tableau 17).
Une amélioration significative de la qualité de vie a été démontrée avec une amélioration significative
à la fois du score de capacité physique (PHS) et du score de capacité mentale (MHS) du SF-36. De
plus, une proportion plus élevée de patients a atteint des différences minimales cliniquement
n'est
pertinentes (MCIDs) pour ces scores (Tableau 17).
Tableau 17
Résultats des scores de fonction physique et de qualité de vie à 24 semaines dans
l'essai 1
Résultats
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1 000 mg)
Évolution moyenne de l'indice d'incapacité
n = 201
n = 298
HAQ-DI
0,1
-0,4***
% HAQ-DI MCID
20 %
51 %
Évolution moyenne de l'indice de fatigue
-0,5
-9,1***
FACIT-T
médicament
Évolution moyenne du score physique
n = 197
n = 294
(PHS) du SF-36
0,9
5,8***
% SF-36 PHS MCID
13 %
48 %***
Ce
Évolution moyenne du score mental (MHS)
1,3
4,7**
du SF-36
% SF-36 MHS MCID
20 %
38 %*
Résultats à 24 semaines
Différences significatives par rapport au placebo à la première évaluation: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001
MCID HAQ-DI 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efficacité chez les patients séropositifs aux autoanticorps (FR et/ou anti-CCP)
Une meilleure efficacité a été observée chez les patients séropositifs au facteur rhumatoïde (FR) et/ou
aux anti-CCP (anticorps antipeptides citriques citrullinés), traités par le rituximab en association au
43
Synthèse de l'efficacité en fonction des statuts des autoanticorps à l'inclusion
Semaine 24
Semaine 48
Séropositifs
Séronégatifs
Séropositifs
Séronégatifs
(n = 514)
(n = 106)
(n = 506)
(n = 101)
ACR20 (%)
62,3*
50,9
71,1*
51,5
ACR50 (%)
32,7*
19,8
44,9**
22,8
ACR70 (%)
12,1
5,7
20,9*
6,9
autorisé
Réponse EULAR (%)
74,8*
62,9
84,3*
72,3
Evolution moyenne du
-1,97**
-1,50
-2,48***
-1,72
DAS28-VS
Les seuils de significativité sont définis par: * p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.
plus
Figure 1: Evolution depuis l'inclusion du score DAS28-VS selon le statut d'autoanticorps à
l'inclusion:
n'est
S
2
8
-
VS
A
y
e
n
n
e
d
u
s
c
o
r
e
D
a
r
i
a
t
i
o
n
mo
V
Semaine Semaine
Semaine
Semaine
Semaine
Semaine
Semaine
médicament
4
8
16
24
32
40
48
Patients séropositifs aux anti-CCP et/ou au
Patients séronégatifs aux anti-CCP et au FR
FR (N = 562)
(N = 116)
Ce
Efficacité à long terme après plusieurs cycles de traitement
Sur plusieurs cycles de traitement et dans toutes les populations de patients étudiées (Figure 2), le
traitement par le rituximab associé au méthotrexate a montré une amélioration prolongée des signes
cliniques et des symptômes de la PR (selon les scores ACR, DAS28-VS, et les réponses EULAR). Il a
été observé une amélioration soutenue de la fonction physique mesurée par le score HAQ-DI et la
proportion de patients atteignant le MCID pour le score HAQ-DI.
44
(par patient, par visite) chez les patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF
(n = 146)
t
s
i
en
at
de p
%
1er cycle
2e cycle
3e cycle
4e cycle
Résultats des analyses biologiques
Au total, 392/3095 (12,7%) patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont eu des taux d'ADA dans
autorisé
les études cliniques, après un traitement par le rituximab. L'émergence d'ADA n'a pas été associée à
une détérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures chez ces patients.
La présence d'ADA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des
réactions allergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.
plus
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
présentant une arthrite auto-immune. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
n'est
pédiatrique.
Expérience clinique dans la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la polyangéite microscopique
(PAM)
Induction de la rémission chez l'adulte
Dans l'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, un total de 197 patients âgés de 15 ans et plus atteints de
GPA (75 %) et de PAM (24 %) sévères actives ont été inclus et traités dans un essai de non-infériorité
versus comparateur actif, randomisée, en double aveugle, multicentrique.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 afin de recevoir soit du cyclophosphamide par
voie orale une fois par jour (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, soit du rituximab (375 mg/m2) une fois
médicament
par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients inclus dans le bras cyclophosphamide ont reçu de
l'azathioprine en traitement d'entretien durant la période de suivi. Les patients des deux bras ont reçu
1 000 mg de méthylprednisolone en bolus intraveineux (IV) (ou un autre glucocorticoïde à une dose
Ce
équivalente) par jour les jours 1 à 3, suivi par de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans
dépasser 80 mg/jour). La diminution progressive de la dose de prednisone devait être terminée dans un
délai de six mois à partir du début du traitement à l'essai.
Le critère d'évaluation principal a été l'obtention d'une rémission complète à 6 mois, définie par un
Score d'activité de la vascularite de Birmingham pour la granulomatose de Wegener (Birmingham
Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis, BVAS/WG) de 0, et l'arrêt du traitement par
les glucocorticoïdes. La marge de non-infériorité pré spécifiée pour la différence entre les traitements a
été de 20 %. L'essai a démontré la non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide pour
l'obtention d'une rémission complète (RC) à 6 mois (Tableau 19).
45
Pourcentage de patients adultes ayant atteint une rémission complète à 6 mois
(Population en intention de traiter*)
Rituximab
Cyclophosphamide
Différence entre les
(n = 99)
(n = 98)
traitements
(Rituximab-
cyclophosphamide)
10,6 %
Taux
63,6 %
53,1 %
IC à 95,1 %b (-3,2 % ;
24,3 %) a
IC = intervalle de confiance.
* Imputation la plus défavorable des cas
a La non-infériorité a été démontrée dans la mesure où la borne inférieure de l'intervalle de confiance (-3,2 %)
était supérieure à la marge de non-infériorité prédéterminée (-20 %).
b L'intervalle de confiance à 95,1 % reflète une erreur supplémentaire alpha de 0,001 afin de tenir compte
de l'analyse intermédiaire d'efficacité.
Tableau 20
Rémission complète à 6 mois selon le statut de la maladie
autorisé
Rituximab
Cyclophosphamide
Difféerence (IC à 95 %)
Tous les patients
n = 99
n = 98
Patients nouvellement
n = 48
n = 48
diagnostiqués
Patients en rechute
n = 51
n = 50
plus
Rémission complète
Tous les patients
63,6 %
53,1 %
10,6 % (-3,2 ; 24,3)
Patients nouvellement
60,4 %
64,6 %
-4,2 % (-23,6 ; 15,3)
diagnostiqués
Patients en rechute
66,7 %
42,0 %
24,7 % (5,8 ; 43,6)
n'est
Imputation la plus défavorable est appliquée en cas de données manquantes
Rémission complète à 12 et 18 mois
Dans le groupe rituximab, 48 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois, et 39 % des patients
présentaient une RC à 18 mois. Chez les patients traités par le cyclophosphamide (suivi par
l'azathioprine pour maintenir la rémission complète), 39 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois,
et 33 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Entre 12 et 18 mois, 8 rechutes ont été observées
dans le groupe rituximab comparées à quatre dans le groupe cyclophosphamide.
Évaluations biologiques
Un total de, 23/99 (23 %) patients traités par le rituximab au cours de l'essai d'induction de la
médicament
rémission se sont avérés positifs pour les ADAs à 18 mois. Aucun des 99 patients traités par le
rituximab n'était positif aux ADAs lors de la sélection. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à
la présence d'ADAs sur la tolérance ou l'efficacité lors n'ont été rapportés de l'essai sur l'induction de
la rémission.
Ce
Traitement d'entretien chez l'adulte
Un total de 117 patients (88 atteints de GPA, 24 atteints de PAM et 5 présentant une vascularite
rénale limitée associée aux ANCA) en rémission ont été randomisés pour recevoir de l'azathioprine
(59 patients) ou rituximab (58 patients) dans une étude prospective, multicentrique, contrôlée et en
ouvert. Les patients inclus étaient âgés de 21 à 75 ans et présentaient une maladie nouvellement
diagnostiquée ou récurrente en rémission complète après un traitement combiné aux
glucocorticoïdes et à des bolus de cyclophosphamide. La majorité des patients étaient positifs aux
ANCA au moment du diagnostic ou au cours de l'évolution de leur maladie ; une vascularite
nécrosante des petits vaisseaux sanguins confirmée histologiquement avec un phénotype clinique de
46
autorisé
Le critère principal d'évaluation était le taux de rechutes majeures au 28e mois.
Résultats
Au 28e mois, une rechute majeure (définie par la réapparition de signes cliniques et/ou biologiques
d'activité vasculaire ([BVAS] > 0) pouvant entraîner une défaillance ou une lésion d'organe ou
plus
pouvant engager le pronostic vital) est survenue chez 3 patients (5%) dans le groupe ayant reçu
rituximab et 17 patients (29%) dans le groupe ayant reçu de l'azathioprine (p=0,0007). Des rechutes
mineures (n'engageant pas le pronostic vital et n'entraînant pas de lésion importante d'organes) sont
survenues chez sept patients du groupe ayant reçu rituximab (12 %) et huit patients du groupe ayant
reçu de l'azathioprine (14 %).
n'est
Les courbes de taux d'incidence cumulée ont montré que le délai avant la première rechute majeure
était plus long chez les patients traités par rituximab à partir du 2e mois et se maintenait jusqu'au 28e
mois (Figure 3).
Figure 3 :
Incidence cumulée de la première rechute majeure
st
médicament
Fir
ith
w
n
ts
p
se
la
tie
Ce Par Reajoge ofM
r
c
e
n
ta
Pe
Survival Time (Months)
47
0
0
3
3
5
5
8
8
9
9
9
10
13
15
17
Rituximab
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
3
Number of subjects at risk
Azathioprine
59
56
52
50
47
47
44
44
42
41
40
39
36
34
0
Rituximab
58
56
56
56
55
54
54
54
54
54
54
54
52
50
0
e
Remarque : Les patients ont été censurés au 28 mois s'ils n'avaient pas présenté d'événement.
Évaluations biologiques
Un total de 6/34 (18 %) patients traités par rituximab dans le cadre de l'essai clinique sur le traitement
d'entretien ont développé des ADAs. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à la présence
d'ADAs sur la tolérance ou l'efficacité n'ont été rapportés lors de l'essai clinique sur le traitement
d'entretien.
Population pédiatrique
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, non contrôlée,
conduite chez 25 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints d'une forme sévère et active de
GPA ou de PAM. L'âge médian des patients dans l'étude était de 14 ans (valeurs extrêmes : 6-17 ans)
autorisé
et la majorité des patients (20/25 [80 %]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76 %) étaient
atteints d'une GPA et 6 patients (24 %) étaient atteints d'une PAM à l'inclusion. Dix-huit patients
(72 %) présentaient une maladie nouvellement diagnostiquée à l'entrée dans l'étude (13 patients
atteints de GPA et 5 patients atteints de PAM) et 7 patients présentaient une maladie en rechute (6
patients atteints de GPA et 1 patient atteint de PAM).
plus
Le schéma de l'étude consistait en une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un
suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois (4,5 ans). Les patients devaient recevoir au
moins 3 doses de méthylprednisolone par voie IV (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour) avant la
première perfusion IV de rituximab. Si cela était cliniquement indiqué, des doses quotidiennes
n'est
supplémentaires (trois maximum) de méthylprednisolone par voie IV pouvaient être administrées. Le
traitement d'induction de la rémission comprenait quatre perfusions IV hebdomadaires de rituximab à
la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 en association avec de la
prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max 60 mg/jour), réduite
progressivement jusqu' à 0,2 mg/kg/jour minimum (max 10 mg/jour) au Mois 6. Après la phase
d'induction de la rémission, les patients pouvaient recevoir, à la discrétion de l'investigateur, des
perfusions IV supplémentaires de rituximab au Mois 6 ou après, afin de maintenir la rémission du
score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activité de la maladie (dont la
progression de la maladie ou les poussées) ou d'obtenir une première rémission.
Les 25 patients ont reçu quatre perfusions IV hebdomadaires pour la phase d'induction de la rémission
de 6 mois. Au total, 24 patients sur 25 sont parvenus au terme d'une période de suivi d'au moins 18
médicament
mois.
Les objectifs de cette étude étaient d'évaluer la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et
Ce
l'efficacité de rituximab chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de GPA et de
PAM. Les objectifs d'efficacité de l'étude étaient exploratoires et ont été évalués principalement à
l'aide du score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) (Tableau 21).
Dose cumulée de glucocorticoïdes (voies IV et orale) au Mois 6 :
Vingt-quatre des 25 patients (96 %) de l'étude WA25615 ont réussi à diminuer progressivement la
dose de glucocorticoïdes oraux à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour ou moins, selon la dose la plus faible)
au plus tard au Mois 6 pendant la phase de réduction progressive de corticoïdes oraux définie par le
protocole.
Une diminution de l'utilisation médiane globale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la
48
Nombre de répondeurs pour la rémission
IC à 95 %
PVAS* (taux de réponse [%])
n = 25
Mois 1
0
0,0% ; 13,7%
autorisé
Mois 2
1 (4,0%)
0,1% ; 20,4%
Mois 4
5 (20,0%)
6,8% ; 40,7%
Mois 6
13 (52,0%)
31,3% ; 72,2%
plus
Mois 12
18 (72,0%)
50,6% ; 87,9%
Mois 18
18 (72,0%)
50,6% ; 87,9%
n'est
* Score PVAS de 0 et une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour,
selon la dose la plus faible) au temps d'évaluation
Les résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été réalisé pour ces critères
d'évaluation
Le traitement par rituximab (375 mg/m2 x 4 perfusions) jusqu'au Mois 6 était identique pour tous les patients. Le
traitement de suivi après le Mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.
Évaluations biologiques
Au total, 4 patients sur 25 (16 %) ont développé des ADAs sur l'ensemble de la période de l'étude.
Les quelques données disponibles montrent qu'aucune tendance n'a été observée au niveau des effets
indésirables rapportés chez les patients positifs aux ADAs.
Aucune tendance ni aucun effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs n'ont été rapportés sur la
tolérance ou l'efficacité lors des essais cliniques conduits chez des patients pédiatriques atteints de
médicament
GPA et de PAM.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
Ce
résultats d'études réalisées avec rituximab dans la population pédiatrique âgée de < 2 ans dans les
formes sévères et actives de GPA ou de PAM. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique.
Expérience clinique dans le pemphigus vulgaris
Etude 1 dans le PV (Etude ML22196)
L'efficacité et la tolérance de rituximab en association avec un traitement de courte durée de
glucocorticoïdes (prednisone) à faible dose ont été évaluées chez des patients nouvellement
diagnostiqués avec un pemphigus modéré à sévère (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus
49
autorisé
une nouvelle dose ou une dose progressivement augmentée de prednisone. Des perfusions d'entretien
et en cas de rechute pouvaient être administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de
lésions nouvelles et/ou établies) à 24 mois sans traitement par prednisone pendant deux mois ou
plus
plus (rémission complète avec arrêt des glucocorticoïdes. CRoff 2 mois).
Résultats de l'étude 1 dans le PV
L'étude a montré des résultats statistiquement significatifs de rituximab et de prednisone à faible dose
par rapport à la prednisone à dose standard pour atteindre le CRoff 2 mois au 24e mois chez les
n'est
patients PV (voir Tableau 22).
Tableau 22 Pourcentage de patients PV ayant obtenu une rémission complète avec arrêt des
glucocorticoïdes pendant deux mois ou plus au 24e mois (population en intention
de traiter - PV)
Rituximab +
Prednisone
Prednisone
N=36
Valeur-p a
IC à 95 % b
N=38
Nombre de répondeurs
34 (89,5 %)
10 (27,8 %)
<0,0001
61,7 % (38,4 ;
(taux de réponse [%])
76,5)
médicament
a Valeur-p est tirée du test exact de Fisher avec correction du p-moyen
b L'intervalle de confiance à 95 % est l' intervalle de Newcombe corrigé
Le nombre de patients traités par l'association rituximab avec prednisone à faible dose, c'est à dire
Ce
sans prednisone ou prednisone à dose minimale (moins de 10 mg par jour), comparé aux patients ayant
reçu la dose standard de prednisone au cours des 24 mois de traitement montre un effet d'épargne
cortisonique de rituximab (Figure 4).
Figure 4 : Nombre de patients avec une dose faible de glucocorticoïdes ( 10 mg/jour) ou sans
glucocorticoïdes au cours du temps
50
Evaluation biologique rétrospective à posteriori
Après 18 mois, un total de 19/34 (56 %) patients PV qui étaient traités par rituximab ont présenté un
résultat positif aux ADAs. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients PV traités
autorisé
par rituximab n'est pas clairement définie.
Etude 2 dans le PV (Etude WA29330)
Dans une étude multicentrique, randomisée, double aveugle, double placebo, versus un comparateur
actif, l'efficacité et la sécurité de rituximab comparativement au mycophénolate mofétil (MMF) ont
plus
été évaluées chez les patients atteints de PV de forme modérée à sévère. Ces patients recevaient une
dose de 60-120 mg/jour de prednisone orale ou équivalent (1,0-1,5 mg/kg/jour) à l'entrée dans l'étude,
progressivement réduite pour atteindre une dose de 60 ou 80 mg/jour au Jour 1.
Ces patients présentaient un diagnostic de PV confirmé au cours des 24 mois précédents et une forme
modérée à sévère (définie par un score global d'activité « Pemphigus Disease Area Index » PDAI
n'est
15).
Cent trente-cinq patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par rituximab 1000 mg
administré le Jour 1, le Jour 15, la Semaine 24 et la Semaine 26 ou MMF par voie orale 2 g / jour
pendant 52 semaines, en association avec de la prednisone orale (60 ou 80 mg/jour) avec pour objectif
une réduction progressive de la dose de prednisone jusqu'à l'arrêt à la Semaine 24.
L'objectif principal d'efficacité de cette étude était d'évaluer à la semaine 52, l'efficacité de rituximab
par rapport au MMF afin d'obtenir une rémission complète durable, définie comme la guérison des
lésions sans apparition de nouvelle lésion active (c.-à-d. un score d'activité PDAI de 0) en l'absence de
prednisone ou équivalent, et afin de maintenir cette réponse pendant au moins 16 semaines
consécutives, pendant la période de traitement de 52 semaines.
médicament
Résultats de l'étude 2 dans le PV
L'étude a montré la supériorité de rituximab par rapport au MMF en association à une diminution
Ce
progressive des corticoïdes oraux en atteignant la rémission complète avec arrêt des corticoïdes
(CRoff) pendant 16 semaines ou, plus, à la Semaine 52 chez les patients PV (Tableau 23). La majorité
des patients (74%) issus de la population en intention de traiter modifiée étaient nouvellement
diagnostiqués et 26% des patients avaient une maladie établie (durée de la maladie 6 mois et avaient
reçu un traitement antérieur pour le PV).
51
Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète
avec arrêt des corticoïdes pendant 16 semaines ou plus à la Semaine 52
(population en intention de traiter modifiée)
rituximab
MMF
Différence (IC à 95%)
Valeur
(N=62)
(N=63)
de p
Nombre de
25 (40,3%)
6 (9,5%)
30,80% (14,70%, 45,15%)
<0,0001
répondeurs
(taux de réponse [%])
Patients nouvellement 19 (39,6%)
4 (9,1%)
diagnostiqués
Patients avec une 6 (42,9%)
2 (10,5%)
maladie établie
MMF = Mycophénolate mofétil. IC = Intervalle de confiance.
Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou patients n'ayant pas reçu de
traitement antérieur pour le PV
Patients avec une maladie établie = durée de la maladie 6 mois et patients ayant reçu un traitement
antérieur pour le PV
autorisé
Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.
L'analyse de tous les paramètres secondaires (y compris la dose cumulative de corticoïdes oraux, le
nombre total de poussées de la maladie et l'effet sur la qualité de vie, mesuré par l'indice de qualité de
vie en dermatologie « Dermatology Life Quality Index ») a confirmé que les résultats de rituximab par
plus
rapport au MMF étaient statistiquement significatifs. La multiplicité des tests sur les paramètres
secondaires de l'étude a été contrôlée.
Exposition aux corticoïdes
La dose cumulée de corticoïdes oraux était significativement inférieure chez les patients traités par
n'est
rituximab. La dose médiane (min, max) cumulée de prednisone à la Semaine 52 était de 2775 mg (450,
22180) dans le groupe rituximab, comparée à 4005 mg (900, 19920) dans le groupe MMF (p = 0,0005).
Poussée de la maladie
Le nombre total de poussées de la maladie était significativement inférieur chez les patients traités par
rituximab comparé au MMF (6 contre 44, p <0,0001) et il y avait moins de patients présentant au
moins une poussée (8,1% contre 41,3%).
Évaluations biologiques
À la semaine 52, un total de 20/63 (31,7%) des patients PV traités par rituximab étaient positifs pour
l'ADA (19 induits par le traitement et 1 augmenté par le traitement). La présence d'ADAs n'a eu aucun
effet négatif apparent sur la tolérance ou l'efficacité lors de l'étude 2 dans le PV.
médicament
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Lymphomes non-hodgkiniens chez l'adulte
Ce
A partir d'une étude pharmacocinétique d'une population de patients atteints d'un lymphome non-
hodgkinien (n = 298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association
avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m2),
la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique(CL2), probablement fonction des
lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) ont
été estimés respectivement à 0,14 L/jour, 0,59 L/jour et 2,7 L. La demi-vie médiane d'élimination
terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de
cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la
CL2 du rituximab, d'après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m2 en perfusion
52
autorisé
582 µg/mL) après la première perfusion jusqu'à 550 µg/mL (valeurs extrêmes, 171 à 1 177 µg/mL)
après la huitième perfusion.
Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m2 en association à
6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul.
plus
LDGCB/LB/LA-B/LB-like pédiatriques
Dans l'étude clinique en pédiatrie dans le/la LDGCB/LB/LA-B/LB-like, la PK a été étudiée dans une
sous-population de 35 patients âgés de 3 ans et plus. La PK a été comparable entre les deux groupes
n'est
d'âge ( 3 ans à 12 ans versus 12 ans à < 18 ans). Après deux perfusions IV de rituximab de
375 mg/m2 au cours de chacun des deux cycles d'induction (cycles 1 et 2) suivies d'une perfusion IV
de rituximab de 375 mg/m2 au cours de chacun des cycles de consolidation (cycles 3 et 4), la
concentration maximale a été la plus élevée après la quatrième perfusion (cycle 2), avec une moyenne
géométrique de 347 g/mL, suivie de concentrations maximales moyennes géométriques plus faibles
(cycle 4 : 247 g/mL). Avec ce schéma posologique, les concentrations résiduelles ont été maintenues
(moyennes géométriques : 41,8 µg/mL (avant la dose du cycle 2 ; après 1 cycle), 67,7 µg/mL (avant la
dose du cycle 3, après 2 cycles) et 58,5 µg/mL (avant la dose du cycle 4, après 3 cycles)). La demi-vie
d'élimination médiane chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus a été de 26 jours.
Les caractéristiques PK de rituximab chez les patients pédiatriques présentant un(e) LDGCB/LB/LA-
B/LB-like ont été similaires à celles observées chez les patients adultes atteints de LNH.
médicament
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez les patients âgés de 6 mois à < 3 ans.
Cependant, les estimations des paramètres pharmacocinétiques de cette population justifient une
Ce
exposition systémique comparable (AUC, Crésiduelle) par rapport au groupe d'âge de 3 ans (Tableau
24). Une taille initiale de tumeur plus petite est associée à une exposition plus grande car la clairance
temps-dépendant est plus faible. Cependant, les expositions systémiques affectées par des tailles
différentes de tumeurs restent dans un intervalle d'exposition qui était efficace et avait un profil de
sécurité acceptable.
Tableau 24
Estimation des paramètres pharmacocinétiques suite à l'administration de
rituximab chez les patients pédiatriques atteints d'un(e) LDGCB/LB/LA-B/LB-
like
53
6 mois à < 3 ans
3 à < 12 ans
12 à < 18 ans
Crésiduelle (µg/mL)
47,5 (0,01-179)
51,4 (0,00-182)
44,1 (0,00-149)
AUCcycles 1-4
13501 (278-31070)
11609 (135-31157)
11467 (110-27066)
(µg*jour/mL)
Les résultats sont présentés en valeurs médianes (min-max) ; Crésiduelle avant la dose du Cycle 4
Leucémie lymphoïde chronique
Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m2 pour le premier
cycle, puis augmentée à 500 mg/m2 pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine
et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La Cmax moyenne (N = 15) a été de 408 µg/mL
(valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/mL) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 et la demi-vie
terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours).
Polyarthrite rhumatoïde
Après deux perfusions IV de 1 000 mg de rituximab effectuées à 14 jours d'intervalle, la demi-vie
terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de
autorisé
0,23 L/jour (0,091 à 0,67 L/jour), et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 L
(1,7 à 7,51 L). L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a
conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire
respectivement 0,26 L/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et
le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité inter-individuelle
plus
des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de
sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les
sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées
comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne
dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique
n'est
ou rénale.
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg
au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la
pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la Cmax moyenne
sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et de 298 à 341 µg/mL à la
dose 2 × 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la Cmax moyenne variait entre 183 et 198 µg/mL à la
dose 2 × 500 mg, et de 355 à 404 µg/mL à la dose 2 × 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale
moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 × 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 × 1000 mg. La
Cmax moyenne était 16 à 19 % plus élevée après la deuxième perfusion qu'après la première pour les 2
doses.
médicament
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de
1 000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La Cmax moyenne sérique du rituximab après la
première perfusion variait de 170 à 175 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et de 317 à 370 µg/mL à la dose
Ce
2 × 1 000 mg. La Cmax après la deuxième perfusion a été de 207 µg/mL à la dose 2 × 500 mg, et variait
de 377 à 386 µg/mL à la dose 2 × 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la
deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 × 500 mg, et variait
de 21 à 22 jours à la dose 2 × 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été
comparables sur les deux cycles de traitement.
Après le même schéma posologique (2 × 1000 mg, I.V., à 2 semaines d'intervalle), les paramètres
pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec
une concentration sérique maximale moyenne de 369 g/mL et une demi-vie terminale moyenne de
19,2 jours.
54
autorisé
d'élimination terminale médiane estimée était de 22 jours (intervalle de 11 à 42 jours). La clairance
moyenne du rituximab et son volume de distribution étaient respectivement de 0,221 L/jour (intervalle
de 0,0996 à 0,381 L/jour) et de 2,27 L (intervalle de 1,43 à 3,17 L). La concentration maximale durant
les 180 premiers jours (Cmax), la concentration minimale au Jour180 (C180) et l'aire cumulée sous la
courbe sur 180 jours (AUC180) étaient respectivement de (médiane [intervalle]) 382,8 (270,6-513,6)
plus
µg/mL, 0,9 (0-17,7) µg/mL et 9787 (4838-20446) µg/mL*jour. Les paramètres pharmacocinétiques du
rituximab chez les patients pédiatriques atteints de GPA ou PAM étaient similaires à ceux observés
chez les adultes atteints de GPA et PAM, après avoir pris en compte l'effet de la surface corporelle sur
la clairance et le volume de distribution.
n'est
Pemphigus vulgaris
Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients PV adultes recevant rituximab 1000 mg aux
Jours 1,15,168 et 182 sont résumés dans le tableau 25.
Tableau 25
Pharmacocinétique de population chez les patients PV adultes de l'étude 2 dans
le PV
Paramètre PK
Cycle de perfusion
1er cycle de 1000 mg
2nd cycle de 1000 mg
Jour 1 et Jour 15
Jour 168 et Jour 182
médicament N=67
N=67
Demi-vie d'élimination
terminale (jours)
Ce Médiane
21,0
26,5
(Intervalle)
(9,3-36,2)
(16,4-42,8)
Clairance (L/ jour)
Moyenne
391
247
(Intervalle)
(159-1510)
(128-454)
Volume de distribution central
(L)
Moyenne
3,52
3,52
(Intervalle)
(2,48-5,22)
(2,48-5,22)
55
autorisé
Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas
s'appliquer à cette molécule.
Il n'a pas été effectué d'étude à long terme chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du
rituximab.
plus
Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab sur la fertilité. D'une
manière générale, les études de toxicité réalisées chez le singe cynomolgus n'ont mis en évidence
aucun effet délétère sur les organes de la reproduction chez les mâles ou les femelles.
n'est
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Citrate trisodique dihydraté (E331)
Polysorbate 80 (E433)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre le rituximab et les poches et tubulures de perfusion en
médicament
chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
6.3 Durée de conservation
Ce
Flacon fermé
4 ans
Après dilution
Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0.9 %, la solution diluée de rituximab pour
perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 30 jours entre +2 °C et +8 °C et pendant
24 heures supplémentaires à température ambiante (sans dépasser une température de 30 °C).
Après dilution dans une solution de D-glucose à 5 %, la solution diluée de rituximab pour perfusion
est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre +2 °C et +8 °C et pendant 12 heures
supplémentaires à température ambiante (sans dépasser une température de 30 °C).
56
autorisé
dans 50 mL. Boîte de 1 flacon.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
plus
Ritemvia est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Ritemvia et diluer Ritemvia dans une poche à
perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/mL. Pour
n'est
mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse.
Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne
comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire
de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale
doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
médicament
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Ce
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
EU/1/17/1207/002
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
EU/1/17/1207/001
9.
DATE DE PREMIÈ RE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
57
Date de la première autorisation: 13 juillet 2017
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
58
autorisé
ANNEXE II
plus
A.
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE
n'est
ET D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISES SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU
MEDICAMENT
médicament
Ce
59
FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2),
20 Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, République de Corée
CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1),
23 Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, République de Corée
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irlande
autorisé
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
plus
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
n'est
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉ DICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
médicament
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR.
Ce
Un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
Indications hors oncologie
60
·
La nécessité d'une surveillance étroite pendant l'administration dans un environnement où
des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles
·
La nécessité de vérifier, avant le traitement par Ritemvia, la présence d'infections,
d'immunosuppression, la prise antérieure ou concomitante de médicaments affectant le
système immunitaire, et une vaccination récente ou prévue
·
La nécessité de surveiller les patients sur le plan infectieux, en particulier la LEMP,
pendant et après le traitement par Ritemvia
·
Des informations détaillées sur le risque de LEMP, la nécessité de poser un diagnostic de
LEMP le plus tôt possible par des mesures appropriées pour la diagnostiquer
·
La nécessité de prévenir les patients sur le risque d'infections et de LEMP, y compris sur les
symptômes pouvant survenir et nécessitant de contacter immédiatement leur médecin en
cas de survenue de l'un d'eux
autorisé
·
La nécessité de fournir aux patients la Carte de Surveillance du Patient à chaque perfusion
L'information pour le Patient doit comporter les éléments suivants :
·
Informations détaillées sur le risque d'infections et de LEMP
·
Informations sur les signes et symptômes d'infections, notamment de LEMP, et la nécessité
plus
de contacter immédiatement leur médecin s'ils éprouvent l'un d'eux
·
L'importance de partager cette information avec leur partenaire ou soignant
·
Information sur la Carte de Surveillance du Patient
La Carte de Surveillance du Patient, fournie pour les indications hors oncologie de Ritemvia, doit
n'est
contenir les éléments suivants :
·
La nécessité de conserver la carte sur soi à tout moment et de la présenter à tous les
professionnels de santé intervenant dans son traitement
·
Mise en garde sur le risque d'infections et de LEMP, y compris leurs symptômes
·
La nécessité pour les patients de contacter un professionnel de santé en cas de survenue de
ces symptômes
Indications en oncologie :
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire Ritemvia ont reçu les éléments suivants :
Information sur le produit
Information pour le Médecin
médicament
L'information pour le Médecin doit contenir les éléments suivants :
L'information selon laquelle le produit doit être administré par voie IV uniquement pour éviter
Ce
les erreurs de voie d'administration.
L'information pour le Médecin et l'information pour le Patient doivent être validées par l'autorité
nationale compétente avant leur distribution et la Carte de surveillance du Patient doit être incluse dans
l'emballage intérieur.
61
autorisé
ANNEXE III
plus
ETIQUETAGE ET NOTICE
n'est
médicament
Ce
62
autorisé
A. ETIQUETAGE
plus
n'est
médicament
Ce
63
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 100 mg de rituximab.
1 mL contient 10 mg de rituximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Excipients: chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations
injectables.
Ce médicament contient du sodium. Lire la notice pour toute information complémentaire.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
100 mg / 10 mL
2 flacons
n'est
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉ CIALE(S), SI NÉ CESSAIRE
Ce
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri
64
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
autorisé
EU/1/17/1207/002
13. NUMERO DU LOT
plus
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
n'est
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
médicament
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
Ce
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉ ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
65
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
3.
DATE DE PEREMPTION
autorisé
EXP
4.
NUMERO DU LOT
plus
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
(10 mg/mL)
100 mg / 10 mL
6.
AUTRES
médicament
Ce
66
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 flacon contient 500 mg de rituximab.
1 mL contient 10 mg de rituximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Excipients: chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80, eau pour préparations
injectables.
Ce médicament contient du sodium. Lire la notice pour toute information complémentaire.
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
500 mg / 50 mL
1 flacon
n'est
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
médicament
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉ CIALE(S), SI NÉ CESSAIRE
Ce
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri
67
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
autorisé
EU/1/17/1207/001
13. NUMERO DU LOT
plus
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
n'est
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
médicament
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
Ce
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉ ES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
68
DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
Rituximab
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après dilution
3.
DATE DE PEREMPTION
autorisé
EXP
4.
NUMERO DU LOT
plus
Lot
n'est
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE
(10 mg/mL)
500 mg / 50 mL
6.
AUTRES
médicament
Ce
69
Carte de Surveillance des patients traités par
Que dois-je savoir d'autre ?
Ritemvia (Rituximab) dans les maladies hors Rarement, Ritemvia peut entraîner une infection
oncologie
grave du cerveau, appelée leucoencéphalopathie
multifocale progressive (LEMP). Celle-ci peut être
fatale.
Pourquoi ai-je reçu cette carte ?
Ce médicament peut vous rendre plus susceptible
de développer des infections. Cette carte vous
Les signes de LEMP comprennent :
informe sur :
Confusion, perte de mémoire ou
Ce que vous devez savoir avant de recevoir
troubles de la pensée
Ritemvia
Perte d'équilibre ou un changement
Quels sont les signes d'une infection
dans votre façon de marcher ou parler
Que faire si vous pensez développer une
Diminution de la force ou faiblesse
infection
d'un côté de votre corps
autorisé
Celle-ci comprend aussi votre nom et le nom et
Trouble ou perte de la vision.
numéro de téléphone de votre médecin au verso.
Si vous présentez un de ces signes, informez
Que dois-je faire avec cette carte ?
immédiatement votre médecin ou un infirmier/ère.
plus
Gardez cette carte avec vous tout le temps
Vous devez aussi les informer de votre traitement
par exemple dans votre portefeuille ou votre
par Ritemvia.
sac à main.
Présentez cette carte lors de toute prise en
Où puis-je avoir d'autres informations ?
n'est
charge par un médecin, infirmier/ère ou
Voir la notice de Ritemvia pour plus
dentiste, et pas uniquement à votre médecin
d'informations.
spécialiste qui vous a prescrit Ritemvia.
Gardez cette carte avec vous pendant les 2
années suivant la dernière administration de
Date de début de traitement et coordonnées
Ritemvia. En effet, les effets secondaires peuvent Date de la perfusion la plus récente:_______
se développer plusieurs mois après avoir reçu le
traitement.
Date de la première perfusion:____________
Nom du patient:_______________________
Quand dois-je ne pas recevoir Ritemvia ?
Nom du médecin:_____________________
médicament
Vous ne devez pas recevoir Ritemvia si vous
Coordonnées du médecin:_______________
avez une infection active ou un problème grave
du système immunitaire.
Assurez-vous d'avoir la liste de l'ensemble des
Ce
Prévenez votre médecin ou votre
médicaments que vous prenez lors de chaque
infirmier/infirmière si vous êtes traité ou avez été visite auprès d'un professionnel de santé
traité par le passé par des médicaments pouvant
affecter votre système immunitaire, comme une
Si vous avez des questions sur les informations
chimiothérapie.
contenues dans cette carte, adressez-vous à votre
médecin ou à votre infirmier/ère.
Quels sont les signes d'une infection ?
Recherchez les signes possibles d'infection
suivants :
70
Si vous présentez un de ces signes, informez
immédiatement votre médecin ou
infirmier/ère
Vous devez aussi les informer de votre
traitement par Ritemvia
autorisé
plus
n'est
médicament
Ce
71
autorisé
B. NOTICE
plus
n'est
médicament
Ce
72
Ritemvia 100 mg solution à diluer pour perfusion
Ritemvia 500 mg solution à diluer pour perfusion
rituximab
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait
pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
autorisé
1.
Qu'est-ce que Ritemvia et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ritemvia
3.
Comment utiliser Ritemvia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
plus
5.
Comment conserver Ritemvia
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Ritemvia et dans quels cas est-il utilisé
n'est
Qu'est-ce que Ritemvia ?
La substance active contenue dans Ritemvia est le « rituximab ». Il s'agit d'un type de protéine
dénommée « anticorps monoclonal ». Il se fixe à la surface de certains globules blancs du sang,
appelés « lymphocytes B ». Lorsque le rituximab se fixe à la surface de cette cellule, celle-ci meurt.
Dans quel cas Ritemvia est-il utilisé ?
Ritemvia peut être utilisé pour traiter différentes pathologies de l'adulte et de l'enfant. Votre médecin
peut vous prescrire Ritemvia dans le traitement du :
a)
Lymphome non-hodgkinien
Il s'agit d'une maladie du tissu lymphatique (un élément du système immunitaire) qui affecte un
certain type de globules blancs du sang, les lymphocytes B.
médicament
Chez les adultes, Ritemvia peut être administré seul ou en association à d'autres médicaments appelés
« chimiothérapie ».
Pour les patients adultes chez lesquels le traitement fonctionne, Ritemvia peut être poursuivie pendant
Ce
2 ans après avoir terminé le traitement initial.
Chez les enfants et les adolescents, Ritemvia est administré en association avec une « chimiothérapie ».
b)
Granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique
Ritemvia est utilisé pour le traitement des adultes et des enfants âgés de 2 ans et plus atteints d'une
granulomatose avec polyangéite (précédemment dénommée maladie de Wegener) ou la polyangéite
microscopique, en association avec des corticoïdes.
La granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique sont deux formes d'inflammation
des vaisseaux sanguins affectant principalement les poumons et les reins, mais pouvant également
toucher d'autres organes. Des cellules du sang, appelées lymphocytes B, sont impliquées dans ces
affections.
73
Pemphigus vulgaris
Ritemvia est utilisé pour le traitement des patients atteints de pemphigus vulgaris modéré à sévère. Le
pemphigus vulgaris est une maladie auto-immune qui provoque des lésions douloureuses ressemblant à
des bulles sur la peau et la muqueuse de la bouche, du nez, de la gorge et des organes génitaux.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Ritemvia
Ne pas prendre Ritemvia si :
·
vous êtes allergique au rituximab, à d'autres protéines similaires au rituximab, ou à l'un des
autres composants de ce médicament (mentionnés en rubrique 6).
·
vous avez actuellement une infection active sévère
·
vous avez une faiblesse du système immunitaire.
·
si vous avez une insuffisance cardiaque sévère ou une pathologie cardiaque non contrôlée
sévère et que vous êtes atteint de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite
microscopique ou de pemphigus vulgaris.
Vous ne devez pas recevoir Ritemvia si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous. Si vous avez
des doutes, demandez conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant que
autorisé
Ritemvia ne vous soit administré.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que Ritemvia ne vous
soit administré si :
plus
·
vous avez déjà eu ou vous pourriez avoir actuellement une hépatite. Ceci est dû au fait que, dans
quelques cas, Ritemvia peut rendre une hépatite B à nouveau active, ce qui peut être fatal dans
de très rares cas. Les patients ayant déjà eu une infection par hépatite B seront étroitement
surveillés par le médecin afin de déceler des signes d'infection.
n'est
·
vous avez déjà eu des problèmes cardiaques (par exemple angine de poitrine, palpitations ou
insuffisance cardiaque) ou des problèmes respiratoires.
Si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous (ou si vous avez un doute), demandez conseil à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir Ritemvia. Votre médecin
pourra prendre des précautions particulières au cours de votre traitement par Ritemvia.
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite, une polyangéite microscopique ou
un pemphigus vulgaris, prévenez également votre médecin :
·
si vous pensez que vous avez une infection même légère comme un rhume. Les cellules ciblées
par Ritemvia aidant à combattre l'infection, vous devrez attendre la guérison de cette infection
avant de recevoir Ritemvia. Prévenez également votre médecin si vous avez présenté de
médicament
nombreuses infections dans le passé ou si vous souffrez d'une infection sévère.
·
si vous pensez que vous avez besoin d'être vacciné prochainement, notamment par un vaccin
requis pour voyager dans certains pays. Certains vaccins ne doivent pas être administrés pendant
Ce
le traitement par Ritemvia ou dans les mois suivant son administration. Votre médecin vérifiera
si vous avez besoin d'être vacciné avant de recevoir Ritemvia.
Enfants et adolescents
Lymphomes non-hodgkiniens
Ritemvia peut être utilisé pour le traitement des enfants et des adolescents âgés de 6 mois et plus,
atteints d'un lymphome non hodgkinien, notamment le lymphome diffus à grandes cellules B CD20
positif, le lymphome de Burkitt/la leucémie de Burkitt (leucémie aiguë à cellules B matures) ou le
lymphome Burkitt-like.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir ce
médicament si vous ou votre enfant êtes âgé(e) de moins de 18 ans.
74
si vous prenez des médicaments pour traiter l'hypertension artérielle. Il pourra vous être
demandé de ne pas prendre ces médicaments 12 heures avant que vous ne receviez Ritemvia.
autorisé
Ceci est dû au fait que certaines personnes ont eu une diminution brutale de leur pression
artérielle pendant qu'ils recevaient Ritemvia.
·
si vous avez déjà pris des médicaments affectant votre système immunitaire par exemple une
chimiothérapie ou des médicaments immunosuppresseurs.
plus
Si l'une des situations ci-dessus s'applique à vous (ou si vous avez un doute), demandez conseil à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant que Ritemvia ne vous soit administré.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez pouvoir être enceinte ou planifiez une
n'est
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou infirmière. Cela est dû au fait que Ritemvia peut
traverser la barrière placentaire et atteindre votre bébé.
Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous et votre partenaire devez utiliser une méthode
de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Ritemvia. Vous devez également
continuer à l'utiliser pendant 12 mois après votre dernier traitement par Ritemvia.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Ritemvia. De même, n'allaitez pas pendant les 12 mois qui
suivent votre dernier traitement par Ritemvia. Ceci est dû au fait que Ritemvia peut passer dans le lait
maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'effet de Ritemvia sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des outils ou des machines
n'est pas connu. médicament
Ritemvia contient du sodium
Ce médicament contient 52,6 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) par
Ce
flacon de 10 mL et 263.2 mg sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) par flacon de
50 mL. Cela équivaut à 2,6% (pour flacon de 10 mL) et 13,2% (pour flacon de 50 mL) de l'apport
alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
3.
Comment utiliser Ritemvia ?
Comment le médicament est-il administré ?
Ritemvia vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère expérimenté(e) dans l'utilisation
de ce traitement. Il vous surveillera étroitement pendant l'administration de ce médicament pour le cas
où un effet indésirable quelconque surviendrait.
75
Si vous êtes traité pour un lymphome non-hodgkinien
·
Si vous recevez Ritemvia seul
Ritemvia vous sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines. Des traitements répétés
avec Ritemvia sont possibles.
·
Si vous recevez Ritemvia associé à une chimiothérapie
Ritemvia vous sera administré le même jour que la chimiothérapie, qui est habituellement
administrée toutes les 3 semaines, au maximum à 8 reprises.
·
Si vous répondez bien au traitement, Ritemvia vous sera administré tous les 2 à 3 mois pendant
deux ans. Votre médecin pourra modifier ceci, en fonction de la manière dont vous répondez au
médicament.
·
Si vous êtes âgé(e) de moins de 18 ans, Ritemvia vous sera administré avec la chimiothérapie.
Vous recevrez Ritemvia au maximum à 6 reprises sur une période de 3,5 à 5,5 mois.
autorisé
b)
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou une polyangéite
microscopique
Le traitement par Ritemvia comprend quatre perfusions administrées chacune à une semaine
d'intervalle. Les corticoïdes seront généralement administré par injection avant le début du traitement
par Ritemvia. Le corticoïde administré par voie orale peuvent être commencé à tout moment par le
plus
médecin en charge de votre maladie.
Si vous avez 18 ans ou plus et que vous répondez bien au traitement, Ritemvia pourra vous être
administré en traitement d'entretien. Il sera administré sous forme de 2 perfusions, administrées à 2
semaines d'intervalle, suivies d'une perfusion tous les 6 mois pendant au moins 2 ans. Votre médecin
peut décider de vous traiter plus longtemps avec Ritemvia (jusqu'à 5 ans), selon votre réponse au
n'est
traitement.
c)
Si vous êtes traité pour le pemphigus vulgaris
Chaque traitement correspond à 2 perfusions administrées à 2 semaines d'intervalle. Si vous répondez
bien au traitement, Ritemvia vous sera administré en traitement d'entretien. Il sera administré 1 an puis
18 mois après le traitement initial. Le traitement pourra ensuite être administré tous les 6 mois si besoin,
ou selon l'avis de votre médecin qui pourra adapter le traitement en fonction de votre réponse.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
médicament
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
Ce
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère à modérée, mais certains peuvent être graves
et nécessiter un traitement. Rarement certaines réactions ont eu une issue fatale.
Réactions liées à la perfusion
Pendant les 24 premières heures après la perfusion, vous pourriez avoir de la fièvre, des frissons et des
tremblements. Moins fréquemment, certains patients pourraient avoir une douleur au site de perfusion,
des cloques, des démangeaisons, mal au coeur (nausées), de la fatigue, des maux de tête, des difficultés
respiratoires, une tension artérielle élevée, une respiration sifflante, un mal de gorge, une sensation de
gonflement de la langue ou de la gorge, le nez qui picote ou qui coule, des vomissements, des rougeurs
76
fièvre, toux, angine, sensation de brûlure en urinant, ou si vous vous sentez fatigué ou ne vous
sentez pas bien.
·
pertes de mémoire, des troubles de la pensée, des difficultés à marcher ou une perte de vision
ces symptômes peuvent être dus à une infection cérébrale grave très rare, qui peut avoir une
issue fatale (leucoencéphalopathie multifocale progressive ou LEMP).
Vous pourriez contracter des infections plus facilement au cours de votre traitement par Ritemvia. Il
s'agit souvent de rhumes, mais des cas de pneumonie ou d'infection urinaire ont été observés. Ces
autorisé
manifestations sont indiquées sous la rubrique « Autres effets indésirables ».
Si vous êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite, une polyangéite microscopique ou un
pemphigus vulgaris, vous trouverez également ces informations dans la carte de surveillance du patient
que votre médecin vous a donnée. Il est important que vous gardiez cette carte de surveillance et que
plus
vous la montriez à votre conjoint(e) ou au personnel soignant.
Réactions cutanées
Très rarement des réactions cutanées sévères à type de cloques, pouvant menacer le pronostic vital,
peuvent survenir. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou sur
n'est
les muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
Informez
immédiatement votre médecin si l'un de ces symptômes survient.
Les autres effets indésirables comprennent :
a)
Si vous ou votre enfant êtes traité pour un lymphome non-hodgkinien
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
· infections bactériennes ou virales, bronchite
· diminution du nombre de globules blancs avec ou sans fièvre ou de cellules sanguines
dénommées « plaquettes »
· mal au coeur (nausées)
· chute des cheveux par plaques, frissons, maux de tête
médicament
· diminution de l'immunité à cause de la diminution des concentrations d'anticorps
dénommés « immunoglobulines » (IgG) dans le sang, qui contribuent à lutter contre les
infections.
Ce
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) :
· infections du sang (septicémie), pneumonie, zona, rhume, infections des bronches, infections
fongiques, infections d'origine inconnue, inflammation des sinus, hépatite B
· diminution du nombre de globules rouges (anémie), diminution du nombre de toutes les
cellules sanguines
· réactions allergiques (hypersensibilité)
· taux élevé de sucre dans le sang, perte de poids, gonflement du visage et du corps,
augmentation du taux sanguin d'une enzyme nommée « lactate déshydrogénase (LDH) »,
diminution des concentrations de calcium dans le sang
· sensations inhabituelles au niveau de la peau telles que des engourdissements,
77
· agitation, difficultés d'endormissement
· très forte rougeur sur le visage et d'autres parties de la peau suite à la dilatation des vaisseaux
sanguins
· sensation de vertige ou anxiété
· augmentation du larmoiement, problèmes au niveau des canaux lacrymaux, inflammation
oculaire (conjonctivite)
· bourdonnements d'oreille, douleur dans l'oreille
· problèmes cardiaques tels que crise cardiaque et irrégularité ou rapidité des battements
cardiaques
· augmentation ou diminution de la pression artérielle (diminution de la pression artérielle en
particulier en se levant)
· contraction des muscles des voies aériennes provoquant une respiration sifflante
(bronchospasme), inflammation, irritation des poumons, de la gorge ou des sinus, difficultés
respiratoires, écoulement nasal
· vomissements, diarrhée, douleurs de l'estomac, irritation ou ulcères de la gorge et de la
bouche, difficultés pour avaler, constipation, indigestion
· problèmes liés à l'alimentation, alimentation insuffisante, entraînant une perte de poids
· urticaire, augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes
autorisé
· problèmes musculaires notamment raideur des muscles, douleurs musculaires ou
articulaires, douleurs au niveau du dos et de la nuque
· gêne générale ou sensation de malaise ou de fatigue, tremblements, symptômes grippaux
· défaillance multiviscérale
plus
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) :
· problèmes de coagulation du sang, diminution de la production de globules rouges et
augmentation de la destruction des globules rouges (anémie hémolytique et aplasique),
gonflement ou augmentation de volume des ganglions lymphatiques
· altération de l'humeur et perte d'intérêt ou d'entrain à faire les choses, sensation de nervosité
n'est
· problèmes de goût notamment changement du goût des aliments
· problèmes cardiaques notamment réduction de la fréquence cardiaque ou douleur
thoracique (angine de poitrine)
· asthme, quantité insuffisante d'oxygène atteignant les organes corporels
· gonflement de l'estomac
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
· augmentation à court terme de la quantité de certains types d'anticorps dans le sang
(dénommés immunoglobulines IgM), des perturbations chimiques dans le sang induites par
la destruction des cellules cancéreuses
· des lésions au niveau des nerfs dans les bras et les jambes, une paralysie du visage
· une insuffisance cardiaque
médicament
· une inflammation des vaisseaux sanguins, pouvant entraîner des symptômes cutanés
· insuffisance respiratoire
· lésion de la paroi intestinale (perforation)
Ce
· problèmes cutanés sévères, provoquant la formation de cloques, pouvant engager le pronostic
vital. Des rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou sur les
muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
· une insuffisance rénale
· perte de vue sévère
Non connue (il n'a pas été déterminé selon quelle fréquence ces effets indésirables surviennent) :
· réduction du taux de globules blancs n'apparaissant pas immédiatement
· réduction du nombre de plaquettes juste après la perfusion, pouvant être réversible, mais
pouvant être fatale dans quelques rares cas
· perte de l'audition, perte d'autres sens
78
Enfants et adolescents atteints d'un lymphome non-hodgkinien
En général, les effets indésirables ont été similaires chez les enfants et les adolescents atteints d'un
lymphome non-hodgkinien et chez les adultes atteints d'un lymphome non-hodgkinien. Les effets
indésirables les plus fréquemment observés ont été une fièvre associée à des taux faibles d'un type de
globules blancs (neutrophiles), une inflammation ou des ulcérations sur la muqueuse de la bouche et
des réactions allergiques (hypersensibilité).
b)
Si vous ou votre enfant êtes traité pour une granulomatose avec polyangéite ou une
polyangéite microscopique
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
· infections, notamment infections pulmonaires, infections des voies urinaires (douleur à la
miction), rhumes et infections herpétiques
· réactions allergiques survenant principalement au cours d'une perfusion, mais susceptibles
de se produire jusqu'à 24 heures après la perfusion
· diarrhées
· toux ou essoufflement
· saignements de nez
· augmentation de la pression artérielle
autorisé
· douleurs des articulations ou du dos
· contractions musculaires ou tremblements
· sensation de vertiges
· tremblements (souvent dans les mains)
· difficulté à dormir (insomnie)
plus
· gonflement des mains ou des chevilles
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) :
· indigestion
· constipation
n'est
· éruption cutanée, comprenant acné ou boutons
· bouffées vasomotrices ou rougeurs de la peau
· fièvre
· nez bouché ou nez qui coule
· muscles tendus ou douloureux
· douleurs dans les muscles, les mains ou les pieds
· faible nombre de globules rouges (anémie)
· faible nombre de plaquettes dans le sang
· une augmentation de la quantité de potassium dans le sang
· modifications du rythme cardiaque, ou des battements du coeur plus rapides
qu'habituellement
médicament
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000)
· des réactions cutanées sévères à type de cloques, qui peuvent menacer le pronostic vital. Des
rougeurs, souvent associées à des cloques, peuvent apparaître sur la peau ou sur les
Ce
muqueuses (bouche, parties génitales, paupières, etc.), et une fièvre peut être présente.
· la réapparition d'une ancienne infection par le virus de l'hépatite B
Enfants et adolescents atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite
microscopique
En général, les effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents atteints de
granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique étaient similaires à ceux observés
chez les adultes atteints de granulomatose avec polyangéite ou de polyangéite microscopique. Les
effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des infections, des réactions allergiques et un
mal au coeur (nausées).
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Si vous êtes traité pour le pemphigus vulgaris
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'une personne sur 10) :
· réactions allergiques survenant au cours d'une perfusion, mais pouvant se produire jusqu'à 24
heures après la perfusion
· maux de tête
· infections telles que des infections respiratoires
· dépression durable
· perte de cheveux
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
· infections telles que le rhume, l'herpès, les infections oculaires, le muguet buccal et les
infections urinaires (douleurs en urinant)
· troubles de l'humeur comme l'irritabilité et la dépression
· troubles cutanés tels que démangeaisons, urticaire et masses bénignes
· sensation de fatigue ou d'étourdissements
· fièvre
· douleurs articulaires ou au dos
· douleur au niveau du ventre
· douleur dans les muscles
autorisé
· battements du coeur plus rapides qu'habituellement
Ritemvia peut également provoquer des perturbations des analyses biologiques effectuées par votre
médecin.
plus
Si vous utilisez Ritemvia avec d'autres médicaments, certains des effets secondaires que vous pourriez
présenter peuvent être dus à ces autres médicaments.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
n'est
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Ritemvia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et le flacon après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
médicament
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ce
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Ritemvia
·
La substance active de Ritemvia est le rituximab.
Un flacon de 10 mL contient 100 mg de rituximab (10 mg/mL).
80
·
Les autres composants sont : chlorure de sodium, citrate trisodique dihydraté, polysorbate 80 et eau
pour préparations injectables.
Qu'est-ce que Ritemvia et contenu de l'emballage extérieur
Ritemvia est une solution à diluer pour perfusion, limpide et incolore.
Flacon de 10 mL Boîte de 2 flacons.
Flacon de 50 mL Boîte de 1 flacon.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
autorisé
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
plus
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovyb
n'est
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Tel: +370 5 231 4658
Luxembourg/Luxemburg
EGIS Bulgaria EOOD
Mundipharma BV
Te.: + 359 2 987 6040
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Ceská republika
Magyarország
EGIS Praha, spol. s r.o
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 227 129 111
Tel.: + 36 1 803 5555
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Medical Logistics Ltd.
médicament
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2755 9990
Deutschland
Nederland
Ce
Mundipharma GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V
Tel: +49 (0) 69 506029-000
Tel: + 31 33 450 8270
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
Ö sterreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
81
Polska
Kern Pharma, S.L.
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 700 2525
Tel.: + 48 22 417 9200
France
Portugal
Laboratoires Biogaran
PharmaKERN Portugal Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 (0) 800 970 109
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: +385 1 6595 777
Tel: + 40 21 412 0017
Ireland
Slovenija
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 2063800
Tel: +386 1 519 29 22
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 3240 9422
autorisé
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Orion Pharma
Tel: +39 02 31 82 88 1
Puh/Tel: + 358 10 4261
plus
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom
n'est
EGIS Pharmaceuticals PLC prstvniecba Latvij NAPP Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67613859
Tel: +44 1223 424444
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
médicament
Ce
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Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS