Reyataz 200 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
REYATAZ 150 mg gélules
REYATAZ 200 mg gélules
REYATAZ 300 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
REYATAZ 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 54,79 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 82,18 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 109,57 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 164,36 mg de lactose par gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
REYATAZ 100 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d’un côté et « 3623 » de l’autre côté.
REYATAZ 150 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 150 mg»
d’un côté et « 3624 » de l’autre côté.
REYATAZ 200 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 200 mg»
d’un côté et « 3631 » de l’autre côté.
REYATAZ 300 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 300 mg»
d’un côté et « 3622 » de l’autre côté.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
REYATAZ gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent
et l’enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
(≥ 4 mutations).
Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait
prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée de REYATAZ gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel
(voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l’adulte. REYATAZ gélules
doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 : Dose pédiatrique de REYATAZ gélules et de ritonavir chez les enfants et
adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Dose de ritonavir
a
une fois
Poids corporel (kg)
par jour
par jour
15 à moins de 35
200 mg
100 mg
au moins 35
300 mg
100 mg
a
Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) :
REYATAZ poudre orale est
disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale). Le passage de REYATAZ
poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des
gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de REYATAZ poudre orale).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n’est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
3
REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4
et 5.2).
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement initial comprenant du REYATAZ boosté par le ritonavir
(voir rubrique 4.4), REYATAZ non boosté peut être maintenu chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à la dose de 400 mg, et chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée avec une réduction de dose à 300 mg administrée une fois par jour avec de la
nourriture (voir rubrique 5.2). REYATAZ non boosté ne doit pas être utilisé chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère.
Grossesse et période du post-partum
Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
REYATAZ à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre
une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de
compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données
disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir
est administré avec des médicaments connus pour réduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple :
ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H
2
).
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H
2
s'avère nécessaire,
une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H
2
.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum :
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l’accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas etre utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
REYATAZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
4
Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).
Association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).
Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est
utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne
la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les
rubriques 4.4 et 4.5.
Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome
P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole,
terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale
(pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, voir
rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
(voir
rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas
recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être
envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’efavirenz.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5.).
Patients avec pathologies coexistantes
Insuffisance hépatique : L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations
plasmatiques élevées ont été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.2 et 4.3). La tolérance et l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients
présentant des troubles hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et
traités par une association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal
d'effets indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou
C, se référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces
médicaments (voir rubrique 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt
de traitement doit être envisagé.
5
Insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints
d’insuffisance rénale. Cependant, REYATAZ n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés
(voir rubriques 4.2 et 5.2).
Allongement de l’intervalle QT : Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont
été observés chez des patients recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments
connus pour induire des allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les
patients ayant des antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du
second ou du troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec
précaution et seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). REYATAZ doit être
utilisé avec précaution en cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement
allonger l’intervalle QT et/ou chez les patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie,
syndrome du QT long congénital, désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).
Patients hémophiles : Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés
spontanés et des hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités
avec les inhibiteurs de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à
certains patients. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement
avec les inhibiteurs de protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de
causalité a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles
doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs.
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-
glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (voir
rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine,
chez les patients recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un
traitement antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral
observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet,
n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique
et l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration
de ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes
REYATAZ boosté par le ritonavir constitue le traitement standard recommandé afin d'assurer l'atteinte
de paramètres pharmacocinétiques et de taux de suppression virologique optimaux.
Le retrait du ritonavir d'un traitement par REYATAZ boosté n'est pas recommandé, mais il peut être
envisagé chez des patients adultes à la dose de 400 mg administré une fois par jour avec de la
nourriture uniquement selon les conditions restreintes suivantes :
absence d'échec virologique antérieur
charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours
souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.
6
REYATAZ administré sans ritonavir ne devrait pas être envisagé chez les patients traités par du
ténofovir disoproxil ainsi que d'autres médicaments concomittants qui réduisent la biodisponibilité de
l'atazanavir (voir rubrique 4.5 En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir
boosté), ou en cas d'observance incertaine.
REYATAZ administré sans ritonavir ne devrait pas être utilisé chez les patientes enceintes car cela
peut entraîner une exposition insuffisante, ce qui serait préoccupant pour l'infection maternelle et le
risque de transmission verticale.
Cholélithiase
Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de
signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être
envisagé.
Maladie rénale chronique
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains
cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas
de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut
être envisagé.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite autoimmune) ont
également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai
d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par REYATAZ.
7
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement
suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. REYATAZ doit être arrêté en cas de survenue d'une
éruption cutanée sévère.
La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat
des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un
syndrome DRESS associé à l'utilisation de REYATAZ, le patient ne doit pas reprendre REYATAZ.
Interactions avec d'autres médicaments
L'association de REYATAZ avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de REYATAZ avec la névirapine ou l’efavirenz n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Si la co-administration de REYATAZ et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de
REYATAZ et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l’efavirenz
pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ avec
des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions
particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil
ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant REYATAZ.
La co-administration de REYATAZ avec ces spécialités pharmaceutiques peut entraîner une forte
augmentation de leurs concentrations et la survenue des effets indésirables associés aux inhibiteurs de
la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles et un priapisme (voir rubrique 4.5).
La co-administration du voriconazole et de REYATAZ associé au ritonavir n’est pas recommandée, à
moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole (voir
rubrique 4.5).
Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit
nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19.
L'utilisation concomitante de REYATAZ/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing
ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante du salmétérol et de REYATAZ peut entraîner une augmentation des effets
indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et de
REYATAZ n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté
quelle qu’en soit la cause.
La co-administration de REYATAZ avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.5). Si l’association de REYATAZ avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée
indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la
posologie de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; des posologies des inhibiteurs de la
pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.
8
La co-administration de REYATAZ et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux
contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par
conséquent doit être évitée.
Population pédiatrique
Sécurité d’emploi
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques
que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré
ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises
avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients
pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou
atrioventriculaire plus élevé ou complexe), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement si
les bénéfices l’emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des
données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
Efficacité
L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance
multiples.
Excipients
Lactose
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie
congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Lorsque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui ont un
indice thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole, terfénadine, cisapride,
pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale, lomitapide et alcaloïdes
de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante de REYATAZ et de produits contenant du grazoprévir, y compris
l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation des
concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque
d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co-
administration de REYATAZ avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre-
indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir
rubrique 4.3)
Autres interactions
Les interactions entre l’atazanavir et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous
(une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par
“↔”). Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre
parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez
des sujets sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec
de l’atazanavir non boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir (voir rubrique 4.4).
Si le retrait du ritonavir est médicalement justifié dans des conditions d'utilisation restreintes (voir
rubrique 4.4), une attention particulière doit être portée aux interactions de l'atazanavir qui peuvent
être modifiées en l'absence du ritonavir (voir les informations après le tableau 2 ci-dessous).
9
Tableau 2 : Interactions entre REYATAZ et les autres médicaments
Médicaments par aire
thérapeutique
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC d’atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%)
C
max
d'atazanavir ↑12% (↑1% ↑24%)
C
min
d'atazanavir ↑23% (↑13% ↑134%)
ASC du grazoprévir : ↑958% (↑678%
↑1339%)
C
max
du grazoprévir : ↑524% (↑342%
↑781%)
C
min
du grazoprévir : ↑1064% (↑696%
↑1602%)
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
ASC d’atazanavir ↑7% (↑2% ↑17%)
C
max
d’atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%)
C
min
d'atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)
ASC d'elbasvir : ↑376% (↑307%
↑456%)
C
max
d’elbasvir : ↑315% (↑246%
↑397%)
C
min
d’elbasvir : ↑545% (↑451%
↑654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
L'administration concomitante
de REYATAZ et
d'elbasvir/grazoprévir est contre-
indiquée en raison d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques de
grazoprévir et d'une
augmentation potentielle du
risque d'élévation des taux
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Interaction
Recommendations concernant
la co-administration
Elbasvir 50 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
10
Sofosbuvir 400 mg /
velpatasvir 100 mg
/voxilaprévir 100 mg en dose
unique*
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC de sofosbuvir : ↑40% (↑25%
↑57%)
C
max
du sofosbuvir : ↑29% (↑9%
↑52%)
ASC de velpatasvir : ↑93% (↑58%
↑136%)
C
max
de velpatasvir : ↑29% (↑7%
↑56%)
ASC de voxilaprévir : ↑331% (↑276%
↑393%)
C
max
de voxilaprévir : ↑342% (↑265%
↑435%)
* Absence d’interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L’effet sur l’exposition à l’atazanavir
et au ritonavir n’a pas été étudié.
Attendu :
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Le mécanisme de l’interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l’OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
ASC de glecaprévir : ↑553% (↑424%
↑714%)
C
max
de glecaprévir ↑306% (↑215%
↑423%)
C
min
de glecaprévir ↑1330% (↑885%
↑1970%)
ASC de pibrentasvir : ↑64% (↑48%
↑82%)
C
max
de pibrentasvir : ↑29% (↑15%
↑45%)
C
min
de pibrentasvir : ↑129% (↑95%
↑168%)
* Effet de l’atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
La co-administration de
REYATAZ et de produits
contenant du voxilaprévir
devrait augmenter la
concentration de voxilaprévir.
La co-administration de
REYATAZ et de traitements
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
Glecaprévir 300 mg /
pibrentasvir 120 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour*)
La co-administration de
REYATAZ et de
glecaprévir/pibrentasvir à dose
fixe est contre-indiquée en
raison de l'augmentation
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques du
glecaprévir et du pibrentasvir
(voir rubrique 4.3)
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase:
la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
11
Ritonavir 100 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour)
Etudes conduites chez des
patients infectés par le VIH
ASC d’atazanavir : ↑250% (↑144%
↑403%)*
C
max
d’atazanavir ↑120% (↑56%
↑211%)*
C
min
d’atazanavir ↑713% (↑359%
↑1339%)*
* Dans une analyse
combinée, l’atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l’atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l’interaction
entre l’atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
L’indinavir est associé à une
hyperbilirubinémie indirecte non
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir.
Indinavir
La co-administration de
REYATAZ et de l'indinavir n'est
pas recommandée (voir
rubrique 4.4)
Sur la base de ces données et
considérant qu'un impact
significatif du ritonavir sur la
pharmacocinétique des INTIs
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de REYATAZ
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
par jour + zidovudine 300 mg
deux fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Aucun effet significatif sur les
concentrations de lamivudine et de
zidovudine n’a été observé.
Abacavir
La co-administration d’abacavir et de
REYATAZ n'est pas supposée
modifier significativement l’exposition
à l’abacavir.
12
Didanosine 200 mg en dose
unique (comprimés
tamponnés) /stavudine 40 mg
en dose unique
(atazanavir 400 mg en dose
unique)
Administration concomittante
d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir ↓87% (↓92% ↓79%)
C
max
d’atazanavir ↓89% (↓94% ↓82%)
C
min
d’atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosé une heure après
ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)
C
max
d’atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)
C
min
d’atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)
Les concentrations d’atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l’interaction est une diminution de
la solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH liée à la
présence d’agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n’a été observé.
Didanosine (avec nourriture)
ASC de la didanosine ↓34% (↓41%
↓27%)
C
max
de la didanosine ↓38% (↓48%
↓26%)
C
min
de la didanosine ↑25% (↓8%
↑69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l’administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
La didanosine doit être prise à
jeun, 2 heures après REYATAZ
administré avec de la nourriture.
Il n’est pas attendu une
modification significative
de l’exposition à la stavudine
lors de la co-administration de la
stavudine et de REYATAZ.
Didanosine 400 mg (gélules
gastro-résistantes) en dose
unique
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
13
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
patients infectés par le VIH
ASC d’atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%)
*
C
max
d’atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%)
*
C
min
d’atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) *
* Dans une analyse combinée de
différentes études
cliniques, l’atazanavir/ritonavir
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg (n= 39) était comparé
avec l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L’efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l’étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l’étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l’interaction entre l’atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n’est
pas connu.
ASC du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑37% (↑30% ↑45%)
C
max
du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑34% (↑20% ↑51%)
C
min
du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%)
En cas de co-administration
avec le fumarate de ténofovir
disoproxil, il est recommandé de
prendre REYATAZ 300 mg
associé à 100 mg de ritonavir et
300 mg de fumarate de ténofovir
disoproxil (le tout en une prise
par jour avec de la nourriture).
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Les patients devront être soumis
à une surveillance étroite des
effets indésirables associés au
fumarate de ténofovir
disoproxil, en particulier des
troubles rénaux.
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par
jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour avec ritonavir 100mg une
fois par jour)
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
ASC d’atazanavir ↔0%(↓9% ↑10%)*
C
max
d’atazanavir ↑17%(↑8% ↑27%)*
C
min
d’atazanavir ↓42%(↓51% ↓31%)*
La co-administration d’éfavirenz
et de REYATAZ n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.4)
14
Efavirenz 600 mg une fois par
jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour avec ritonavir 200 mg une
fois par jour)
Névirapine 200 mg deux fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
ASC d’atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%)
*/**
C
max
d’atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%)
*/**
C
min
d’atazanavir ↔12% (↓16%
↑49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la C
min
d’atazanavir
pourrait diminuer l’efficacité
de l’atazanavir. Le mécanisme
de l’interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
ASC de la névirapine ↑26% (↑17%
↑36%)
C
max
de la névirapine ↑21% (↑11%
↑32%)
C
min
de la névirapine ↑35% (↑25%
↑47%)
ASC d’atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%)
*
C
max
d’atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%)
*
C
min
d’atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
La co-administration de la
névirapine et de REYATAZ
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4)
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
par jour
(atazanavir/ritonavir)
ASC du raltégravir ↑ 41%
C
max
du raltégravir ↑ 24%
C
12hr
du raltégravir ↑ 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Aucune adaptation posologique
n'est nécessaire pour raltégravir.
15
Antibiotiques
Clarithromycine 500 mg deux
fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
ASC de la clarithromycine ↑94%
(↑75% ↑116%)
C
max
de la clarithromycine ↑50%
(↑32% ↑71%)
C
min
de la clarithromycine ↑160%
(↑135% ↑188%)
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
↓70% (↓74% ↓66%)
C
max
de la 14-OH clarithromycine
↓72% (↓76% ↓67%)
C
min
de la 14-OH clarithromycine
↓62% (↓66% ↓58%)
ASC d’atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%)
C
max
d’atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)
C
min
d’atazanavir ↑91% (↑66%
↑121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l’interaction de la clarithromycine
et de l’atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Itraconazole
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé.
L’itraconazole, comme le
kétoconazole, est un puissant
inhibiteur ainsi qu’un substrat du
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d’autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l’ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l’itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
Le kétoconazole
et l’itraconazole doivent être
utilisés avec précaution
avec REYATAZ/ritonavir, des
doses élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
ne sont pas recommandées.
Aucune recommandation
concernant la réduction de dose
ne peut être faite; en
conséquence, une surveillance
est nécessaire lorsque
REYATAZ est co-administré
avec la clarithromycine.
16
Voriconazole 200 mg deux fois
par jour
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une
fois par jour)
Sujets avec au moins un allèle
fonctionnel CYP2C19.
ASC du voriconazole ↓33% (↓42%
↓22%)
C
max
du voriconazole ↓10% (↓22%
↓4%)
C
min
du voriconazole ↓39% (↓49%
↓28%)
ASC d'atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%)
C
max
d’atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%)
C
min
d'atazanavir ↓ 20 % (↓28 %
↓10%)
ASC du ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%)
C
max
du titonavir ↓9% (↓17% ↔0%)
C
min
du ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%)
Chez une majorité de patients avec au
moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois
au voriconazole et à l'atazanavir est
attendue.
La co-administration du
voriconazole et de REYATAZ
associé au ritonavir n’est pas
recommandée, à moins qu’une
évaluation du bénéfice/risque
pour le patient ne
justifie l’utilisation du
voriconazole (voir rubrique 4.4).
Si possible, on détermine le
génotype CYP2C19 d'un patient
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
Par conséquent, si l'association
ne peut être évitée, les
recommandations suivantes
s'imposent selon le statut du
CYP2C19 :
- chez les patients avec au moins
un allèle fonctionnel CYP2C19,
une surveillance clinique étroite
est recommandée pour déceler
une perte de l'efficacité à la fois
du voriconazole (signes
cliniques) et de l'atazanavir
(réponse virologique).
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et
biologique étroite des effets
indésirables associés au
voriconazole est recommandée.
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
possible de déterminer le
génotype.
Voriconazole 50 mg deux fois
par jour
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une
fois par jour)
Sujets sans allèle fonctionnel
CYP2C19.
ASC du voriconazole ↑561% (↑451%
↑699%)
C
max
du voriconazole ↑438% (↑355%
↑539%)
C
min
du voriconazole ↑765% (↑571%
↑1,020%)
ASC d'atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%)
C
max
d'atazanavir ↓19% (↓34%
↔0.2%)
C
min
d'atazanavir ↓ 31 % (↓46 %
↓13%)
ASC du ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%)
C
max
du ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)
C
min
du ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
Les concentrations d’atazanavir et de
fluconazole n’ont pas été
significativement modifiées quand
REYATAZ/ritonavir a été co-
administré avec le fluconazole.
Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire pour le
fluconazole et REYATAZ.
17
Antimycobactériens
Rifabutine 150 mg deux fois
par semaine
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC de la rifabutine ↑48% (↑19%
↑84%) **
C
max
de la rifabutine ↑149% (↑103%
↑206%) **
C
min
de la rifabutine ↑40% (↑5%
↑87%) **
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑990% (↑714% ↑1361%) **
C
max
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑677% (↑513% ↑883%) **
C
min
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Comparée à la rifabutine 150 mg
une fois par jour administrée seule.
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
désacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑ 78 %
↑ 169 %).
Lors des précendentes études, la
pharmacocinétique de l’atazanavir n'a
pas été altérée par la rifabutine.
Lorsque la rifabutine est
administrée avec REYATAZ,
une dose de rifabutine de
150 mg administrée 3 fois par
semaine à des jours fixes (par
exemple, lundi-mercredi-
vendredi) est recommandée.
Une surveillance accrue des
effets indésirables associés à la
rifabutine, dont la neutropénie et
l'uvéite, est justifiée du fait de
l'augmentation attendue de
l'exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter
que la posologie de 150 mg
deux fois par semaine pourrait
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
La co-administration de la
rifampicine et de REYATAZ est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
diminution de 72% de l’ASC
d’atazanavir qui peut résulter en un
échec virologique et un développement
de résistance. Lors de l'augmentation
de la posologie de REYATAZ ou
d’autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l’exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
Du fait de l’inhibition du CYP3A4 par
REYATAZ, une augmentation des
concentrations de la quétiapine est
attendue.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
La co-administration de la
quétiapine et de REYATAZ est
contre-indiquée car REYATAZ
peut augmenter la toxicité liée à
la quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
La co-administration de
lurasidone et de REYATAZ est
contre-indiquée, car elle peut
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
REYATAZ, une augmentation des
concentrations de la lurasidone est
attendue.
18
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H
2
Sans ténofovir
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%)
C
min
d’atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir ↓23% (↓32% ↓14%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%)
C
min
d’atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%)
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée
à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↔3% (↓14% ↑22%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)
C
min
d’atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)
Pour les patients ne prenant
pas de fumarate de ténofovir
disoproxil,
si
REYATAZ/ritonavir 300/100
mg est associé aux antagonistes
des récepteurs H
2
, une dose
équivalente à 20 mg de
famotidine 2 fois par jour ne
doit pas être dépassée. Si une
dose supérieure de l’antagoniste
des récepteurs H
2
est nécessaire
(i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
par jour ou équivalent), une
augmentation de la dose de
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
disoproxil,
si l'association de
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%)
REYATAZ/ritonavir est co-
par jour
*
C
max
d’atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%) * administrée avec le fumarate de
C
min
d’atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) * ténofovir disoproxil et un
antagoniste des récepteurs H
2
,
une augmentation de la dose de
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓24% (↓36%
REYATAZ à 400 mg avec
par jour
↓11%)*
C
max
d’atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%) * 100 mg de ritonavir est
C
min
d’atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) * recommandée. Ne pas dépasser
une dose équivalente de 40 mg
de famotidine deux fois par jour.
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↑18% (↑6,5%
par jour
↑30%)*
C
max
d’atazanavir ↑18% (↑6,7%
↑31%)*
C
min
d’atazanavir ↑24% (↑10%
↑39%)*
19
Famotidine 40 mg deux fois
par jour
ASC d’atazanavir ↔2,3% (↓13%
↑10%)
C
max
d’atazanavir ↔5% (↓17%
↑8,4%)*
C
min
d’atazanavir ↔1,3% (↓10%
↑15%)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg
sans fumarate de ténofovir
disoproxil,
il est attendu une
diminution supplémentaire d’environ
20% des concentrations d’atazanavir.
Le mécanisme de l’interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l’atazanavir suite à l’augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H
2
.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
après l’oméprazole
ASC d'atazanavir ↓61% (↓65% ↓55%)
C
max
d’atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%)
C
min
d’atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%)
La co-administration de
REYATAZ associé au ritonavir
et d'inhibiteurs de la pompe à
protons n'est pas recommandée.
Si l'association est jugée
indispensable, une surveillance
20
Oméprazole 20 mg une fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
après l’oméprazole
ASC d’atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%)
*
C
max
d’atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%) *
C
min
d’atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) *
* Comparé à l’atazanavir 300 mg une
fois par jour avec ritonavir 100 mg une
fois par jour.
La diminution d'ASC, C
max
et C
min
n'a
pas été compensée quand la prise
d’une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l’augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
clinique étroite est
recommandée en association
avec une augmentation de la
dose de REYATAZ à 400 mg
avec 100 mg de ritonavir ; des
doses d'inhibiteurs de la pompe
à protons comparables à 20 mg
d'omeprazole ne doivent pas être
dépassées.
Anti-acides
Antiacides et médicaments
contenant des tampons
antiacides
Une baisse des concentrations
plasmatiques d'atazanavir est possible
en cas de co-prescription de
REYATAZ avec des antiacides, y
compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
d'alfuzosine est possible et peut induire
une hypotension. Le mécanisme de
cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par REYATAZ
et/ou ritonavir.
REYATAZ doit être administré
2 heures avant ou 1 heure après
les antiacides ou des
médicaments tamponnés.
La co-administration de
l'alfuzosine et de REYATAZ est
contre- indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)
21
Apixaban
Rivaroxaban
Une augmentation des concentrations
d’apixaban et du rivaroxaban est
possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par REYATAZ n’est pas
connu et ne peut être exclu.
Une augmentation des concentrations
d’apixaban et du rivaroxaban est
possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement. Le mécanisme de
cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n’est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
d’édoxaban est possible et peut induire
un risque plus élevé de saignement. Le
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n’est pas connu et ne peut
être exclu.
La co-administration d’apixaban
ou du rivaroxaban et de
REYATAZ associé au ritonavir
n’est pas recommandée.
Dabigatran
La co-administration du
dabigatran et de REYATAZ
associé au ritonavir n’est pas
recommandée.
Edoxaban
La prudence s’impose quand
l’édoxaban est utilisé avec
REYATAZ.
Veuillez vous référer au RCP
d’édoxaban en rubrique 4.2 et
4.5 pour les recommandations
posologiques d’édoxaban en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de la P-gp.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec REYATAZ
peut potentiellement augmenter ou
diminuer les concentrations de la
warfarine.
Il est recommandé de surveiller
étroitement l'International
Normalised Ratio (INR) lors du
traitement avec REYATAZ,
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
22
Carbamazépine
REYATAZ peut augmenter les taux
plasmatiques de carbamazépine par
inhibition du CYP3A4.
En raison de l’effet inducteur de la
carbamazépine, une réduction des
concentrations de REYATAZ ne peut
être exclue.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénobarbital par induction du
CYP2C9 et du CYP2C19.
En raison de l’effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
réduction des concentrations de
REYATAZ ne peut être exclue.
La carbamazépine doit être
utilisée avec précaution en
association avec REYATAZ. Si
besoin, il convient de mesurer
les concentrations sériques de
carbamazépine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Le phénobarbital et la
phénytoïne doivent être utilisés
avec précaution en association
avec REYATAZ/ritonavir.
Quand REYATAZ/ritonavir est
co-administré avec la
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
La lamotrigine doit être utilisée
avec précaution en association
avec REYATAZ/ritonavir.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d’ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine
et de REYATAZ/ritonavir peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l’UGT1A4.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
interférer avec le métabolisme
de l'irinotécan, avec pour conséquence
une toxicité accrue de l’irinotécan.
En cas de co-administration de
REYATAZ avec l'irinotécan, les
patients devront être soumis à
une surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Un suivi thérapeutique des
concentrations de ces
médicaments plus fréquent est
recommandé jusqu'à la
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Les concentrations de ces
immunosuppresseurs peuvent être
augmentées lorsqu'ils sont co-
administrés avec REYATAZ du fait
d’une inhibition du CYP3A4.
23
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarhythmiques
Amiodarone,
Lidocaïne systémique,
Quinidine
Les concentrations de ces
antiarhytmiques peuvent être
augmentées lorsqu'ils sont co-
administrées avec REYATAZ. Le
mécanisme de l’interaction
entre l’amiodarone ou la lidocaïne
systémique et l’atazanavir consiste
en une inhibition du CYP3A. La
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d’une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ.
REYATAZ ne doit pas être utilisé en
association avec les medicaments
substrats du CYP3A4 qui possèdent un
index thérapeutique étroit.
ASC du diltiazem ↑125% (↑109%
↑141%)
C
max
du diltiazem ↑98% (↑78%
↑119%)
C
min
du diltiazem ↑142% (↑114%
↑173%)
ASC du désacétyl-diltiazem ↑165%
(↑145% ↑187%)
C
max
du désacétyl-diltiazem ↑172%
(↑144% ↑203%)
C
min
du désacétyl-diltiazem ↑121%
(↑102% ↑142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l’interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Les concentrations sériques du
vérapamil peuvent être augmentées par
REYATAZ du fait d’une inhibition du
CYP3A4.
Une vigilance accrue est
nécessaire ainsi que, si possible,
un suivi des concentrations des
antiarhythmiques. L'utilisation
concomitante de la quinidine est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs calciques
Bépridil
La co-administration avec le
bépridil est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3)
Une réduction de 50% de la
dose initiale de diltiazem est
recommandée, suivie d’une
titration et d'une surveillance
de l’ECG selon les besoins.
Diltiazem 180 mg une fois par
jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Vérapamil
Une vigilance est nécessaire
lorsque le vérapamil est co-
administré au REYATAZ.
24
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone
intranasal 50 µg 4 fois par
jour pendant 7 jours
(ritonavir gélules 100 mg deux
fois par jour)
Les taux plasmatiques de propionate
de fluticasone ont augmenté
significativement alors que les taux de
cortisol endogène ont diminué
d'environ 86% (intervalle de confiance
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
importants sont attendus lorsque le
propionate de fluticasone est inhalé.
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie tels qu'un syndrome de
Cushing ou une inhibition de la
fonction surrénalienne ont été
rapportés chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré par
voie nasale; ces effets pourraient
également survenir avec d'autres
corticostéroïdes métabolisés par le
CYP450 3A comme le budésonide.
Les effets d’une exposition systémique
élevée du fluticasone sur les taux
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
encore connus. Le mécanisme de cette
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, taldalafil,
vardénafil
Le sildénafil, le taldalafil et le
vardénafil sont métabolisés par le
CYP3A4. La co-administration de
REYATAZ peut entraîner une
augmentation des concentrations de
l'inhibiteur de la PDE5 et une
augmentation des effets indésirables
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
notamment hypotension, anomalies
visuelles et priapisme. Le mécanisme
de cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4.
La co-administration de REYATAZ
avec du millepertuis peut entraîner une
réduction significative des
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent être
informés de ces éventuels effets
indésirables lors de l'utilisation
des inhibiteurs de la PDE5 avec
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
Voir aussi HYPERTENSION
ARTERIELLE PULMONAIRE
dans ce tableau pour d'autres
informations concernant la co-
administration de REYATAZ
avec le sildénafil.
La co-administration
concomitante de
REYATAZ/ritonavir et de ces
glucocorticoïdes n'est pas
recommandée, à moins que le
bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque
d'effets systémiques de la
corticothérapie (voir rubrique
4.4). Une réduction des doses de
glucocorticoïdes ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométhasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
en cas d’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie
devra être réalisée sur une
période plus longue.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
La co-administration de
REYATAZ avec des produits
contenant du millepertuis est
contre-indiquée.
25
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 μg +
norgestimate
(atazanavir 300 mg une fois par
jour avec ritonavir 100mg une
fois par jour)
ASC de l’éthinyloestradiol ↓19%
(↓25% ↓13%)
C
max
de l’éthinyloestradiol ↓16%
(↓26% ↓5%)
C
min
de l’éthinyloestradiol ↓37%
(↓45% ↓29%)
ASC du norgestimate ↑85% (↑67%
↑105%)
C
max
du norgestimate ↑68% (↑51%
↑88%)
C
min
du norgestimate ↑102% (↑77%
↑131%)
Tandis que la concentration
d’éthinyloestradiol a été augmentée
avec l'atazanavir administré seul, à
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
diminution des concentrations
d’éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l’observance.
ASC de l'éthinyloestradiol ↑48%
(↑31% ↑68%)
C
max
de l'éthinyloestradiol ↑15% (↓1%
↑32%)
C
min
de l'éthinyloestradiol ↑91%
(↑57% ↑133%)
ASC du noréthindrone ↑110% (↑68%
↑162%)
C
max
du noréthindrone ↑67% (↑42%
↑196%)
C
min
de noréthindrone ↑262% (↑157%
↑409%)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résitance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Si un contraceptif oral est
administré avec
REYATAZ/ritonavir, il est
recommandé que le contraceptif
oral contienne au moins 30 µg
d’éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
d'une observance stricte de ce
schéma posologique
contraceptif. La co-
administration de
REYATAZ/ritonavir et d'autres
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
des progestatifs autres que le
norgestimate n'a pas été étudiée
et par conséquent doit être
évitée. Une méthode alternative
fiable de contraception est
recommandée.
Ethinyloestradiol 35 µg +
noréthindrone
(atazanavir 400 mg une fois par
jour)
26
Simvastatine
Lovastatine
La simvastatine et la lovastatine sont
principalement métabolisées par le
CYP3A4 et l'administration conjointe
au REYATAZ peut entraîner une
augmentation de leurs concentrations.
Le risque de myopathie incluant une
rhabomyolyse peut également être
augmenté avec l’atorvastatine, qui est
également métabolisée par le
CYP3A4.
Atorvastatine
Pravastatine
Fluvastatine
Bien que non étudié, il existe un risque
d'augmentation de l'exposition à la
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Le métabolisme du lomitapide dépend
fortement du CYP3A4 et la co-
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir peut entraîner une
augmentation des concentrations.
La co-administration de la
simvastatine ou de la lovastatine
avec REYATAZ est contre-
indiquée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
La co-administration de
l'atorvastatine avec REYATAZ
n'est pas recommandée. Si
l'utilisation de l'atorvastatine est
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
La prudence est nécessaire en
cas de co-administration.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
La co-administration de
lomitapide et de REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
indiquée en raison d'un risque
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
La co-administration de
salmétérol avec REYATAZ
n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec REYATAZ
peut entraîner une augmentation des
concentrations du salmétérol et une
augmentation des effets indésirables
liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
27
Buprénorphine, une fois par
jour, dose de maintien stable
(atazanavir300 mgune fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
ASC de la buprénorphine ↑67%
C
max
de la buprénorphine ↑37%
C
min
de la buprénorphine ↑69%
ASC de la norbuprénorphine ↑105%
C
max
de la norbuprénorphine ↑61%
C
min
de la norbuprénorphine ↑101%
La co-administration avec
REYATAZ associé au ritonavir
justifie un suivi clinique des
effets sédatifs et cognitifs. Une
réduction de la dose de
buprénorphine peut être
envisagée.
Le mécanisme de l’interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l’UGT1A1.
Les concentrations d’atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n’ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
stable
concentrations de méthadone n’a été
(atazanavir 400 mg une fois par observé. Sachant qu’il a été démontré
jour) une fois par jour
qu’une faible dose de ritonavir
(100 mg deux fois par jour) n’a pas
d’effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n’est
pas attendu d’interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec REYATAZ
peut provoquer une augmentation des
concentrations de l'inhibiteur de la
PDE5 et une augmentation des effets
indésirables liés à l'inhibiteur de la
PDE5.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire si la méthadone
est co-administrée avec
REYATAZ.
Il n'a pas été établi de dose
tolérée et efficace pour le
sildénafil quand il est utilisé
pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire, en cas de
co-administration avec
REYATAZ. Le sildénafil, quand
il est utilisé pour le traitement de
l'hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
28
Midazolam
Triazolam
Le midazolam et le triazolam sont très
largement métabolisés par le CYP3A4.
La co-administration avec REYATAZ
peut entraîner une augmentation
importante de la concentration de ces
benzodiazépines. Aucune étude
d’interaction médicamenteuse n’a été
conduite sur la co-administration de
REYATAZ avec les benzodiazépines.
Sur la base des données obtenues avec
d’autres inhibiteurs du cytochrome
CYP3A4, des concentrations
plasmatiques de midazolam
significativement plus élévées sont
attendues quand celui-ci est administré
par voie orale. Les données issues
de l’utilisation concomittante du
midazolam par voie parentérale avec
d’autres inhibiteurs de la protéase
suggèrent une augmentation possible,
de 3 à 4 fois des concentrations
plasmatiques de midazolam.
La co-administration de
REYATAZ avec du triazolam
ou du midazolam administré par
voie orale est contre indiquée
(voir rubrique 4.3) alors que la
prudence est requise en cas de
co-administration de REYATAZ
avec le midazolam administré
par voie parentérale. En cas de
co-administration de
REYATAZ/ritonavir et du
midazolam administré par voie
parentérale, celle-ci doit avoir
lieu dans une unité de soins
intensifs, ou une unité similaire,
garantissant une étroite
surveillance clinique et une prise
en charge medicale appropriée
en cas de dépression respiratoire
et/ou de sédation prolongée. Un
ajustement posologique doit être
envisagé pour le midazolam, en
particulier si plus d’une dose de
midazolam est administrée.
En cas de retrait du ritonavir d’un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à
l'exception :
de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les
inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.
de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12
heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
des recommandations suivantes :
La co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de REYATAZ sans
ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban
la co-administration de voriconazole et de REYATAZ sans ritonavir peut modifier les
concentrations d'atazanavir
la co-administration de fluticasone et de REYATAZ sans ritonavir peut augmenter les
concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
si une contraception orale est co-administrée avec REYATAZ sans ritonavir, il est
recommandé qu’elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
29
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association
avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3
à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été
traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été
rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la
grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère
nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période
précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le
VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique
5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant
REYATAZ (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au
cours d’essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant REYATAZ 400 mg une fois par
jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152
semaines) ou REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une
durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par
jour et ceux recevant REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception
de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients
recevant REYATAZ associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart
30
des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir
rubrique 4.4).
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de REYATAZ repose sur les données de tolérance issues des
études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en
utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition :
Affections psychiatriques :
Affections du système nerveux :
peu fréquents : hypersensibilité
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
augmentation de l’appétit
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
fréquents : ictère oculaire
Peu fréquents : torsades de pointe
a
rares : allongement de l'intervalle QT
a
, oedème,
palpitation
peu fréquents : hypertension
peu fréquents : dyspnée
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiase
a
, choléstase
a
;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystite
a
fréquent : rash;
peu fréquent : érythème multiforme
a,b
, éruptions cutanées
toxiques
a,b
, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)
a,b
, angiœdème
a
, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnson
a,b
, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
31
Affections oculaires :
Affections cardiaques
Affections vasculaires :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
Affections hépatobiliaires :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané :
Affections musculo-squelettiques
et systémiques :
Affections du rein et des voies
urinaires :
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
rares : myopathie
peu fréquents : néphrolithiase
a
, hématurie, protéinurie,
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chronique
a
;
rares : douleur rénale
peu fréquents : gynécomastie
fréquents : fatigue ;
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
Affections des organes de
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration :
a
Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à REYATAZ lors des essais cliniques
randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
b
Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite autoimmune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par REYATAZ.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients
(6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à
100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une
élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg
une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
32
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Deux pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade
3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui
recevaient la forme orale en poudre ou en gélules ont été traités par REYATAZ pendant une durée
moyenne de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude
était comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du
premier degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients
pédiatriques. L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques
recevant REYATAZ était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la
normale, Grade 3-4) qui est survenue chez 45% des patients.
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de
11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec REYATAZ poudre orale. Aucun
décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui
observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les
plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant REYATAZ poudre orale étaient
une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de
l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était
plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients
parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus
susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux
sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été
observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des
hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était
comparable entre REYATAZ et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si
indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage
gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-
absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure
33
où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux
protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d’action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro :
l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de
l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la
résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise
en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés
chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution
I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement
par l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la
sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les
études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et
elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)
a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)
a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
34
b
Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2
fois). L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée
en utilisant PhenoSence
TM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138
est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant
REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux
fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil
/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de
lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à
50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
35
Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138
a
REYATAZ/ritonavir
b
Lopinavir/ritonavir
c
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patients
d
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
d
[IC 95%]
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
e
Analyse en per protocol
86
91
89
89
f
(n=392 )
(n=352)
(n=372)
(n=331)
e
Différence estimée
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0
d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
3
<50 cellules/mm
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
3
cellules/mm
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
3
cellules/mm
≥ 200 cellules/mm
3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
≥100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a
La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm
3
(intervalle : 2 à 810 cellules/mm
3
) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c
Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d
Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e
Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f
Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté
(voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30
semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux
INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré
pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale
comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le
VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à
75% sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13%) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7%) dans le bras REYATAZ + ritonavir,
ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras
36
REYATAZ + ritonavir avaient un ARN-VIH > 500 copies/ml durant la phase de maintenance. Aucun
sujet dans chacun des bras n'a présenté une émergence de résistance aux inhiniteurs de protéase. La
mutation M184V de la transcriptase inverse, qui confère une résistance à la lamivudine et à
l'emtricitabine, a été identifiée chez 2 sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 1 sujet dans le bras
REYATAZ + ritonavir.
Il y a eu moins d'arrêts de traitement dans le bras REYATAZ non boosté (1 vs 4 sujets dans le bras
REYATAZ + ritonavir). Il y a eu moins d'hyperbilirubinémie et de jaunisse dans le bras REYATAZ
non boosté comparé au bras REYATAZ + ritonavir (respectivement 18 et 28 sujets).
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045
est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant
contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement
antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI
et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient
un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période
(ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales
(Tableau 6).
Tableau 6: Données d’efficacité à la semaine 48
a
et à la semaine 96 (Etude 045)
LPV/RTV
c
(400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTV
b
(300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%
d
]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
patients
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
f
ARN VIH <50 copies/ml, % (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0
f, g
%
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a
Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm
3
(intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm
3
) et les
valeurs initiales des taux d’ARN-VIH étaient de 4,4 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c
LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d
Intervalle de confiance.
e
Nombre de patients évaluables.
f
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
37
taux d’ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g
Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56%
(46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle
de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de
REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en
ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients
pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement
antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir,
en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de
l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans
ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les
patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344
cellules/mm
3
(intervalle : de 2 à 800 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log
10
copies/ml). Pour les
patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522
cellules/mm
3
(intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log
10
copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
a
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
a
ARN VIH <400 copies/ml, %
38
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les patients
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP
c
, %
(répondeurs/évaluables
d
)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥4
NA
0 (0/3)
a
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
Nombre de patients évaluables.
c
IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d
Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
b
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients
infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La
pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption :
Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la C
max
de 4466 (42%) ng/ml pour l’atazanavir avec un temps pour la
C
max
d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la C
min
et l’ASC pour l’atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées de REYATAZ 400 mg (sans ritonavir)
une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la C
max
d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la C
max
d'environ 2 heures. La moyenne
géométique (CV%) de la C
min
et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et
14874 (91) ng•h/ml.
Effet de l'alimentation : La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg de
REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la C
max
et de la concentration d’atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas
affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la C
max
se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33%
en raison d’une absorption retardée. Le T
max
médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la C
max
d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution :
la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme :
les études chez l'homme et les études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
39
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale
in vitro.
Elimination :
après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au
14
C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés
par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir
était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour
avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Populations particulières
Insuffisance rénale
: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles sur l’utilisation de REYATAZ associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. L’administration de REYATAZ (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints
d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg
une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des
concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques
de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients
présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. REYATAZ
(sans ritonavir) a été étudié chez des sujets adultes avec une insuffisance hépatique modérée à sévère
(14 sujets avec un Child-Pugh de Classe B et 2 sujets avec un Child-Pugh de Classe C) après une dose
unique de 400 mg. La moyenne de l'ASC
(0-∞)
était plus élevée de 42% chez les sujets présentant une
insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. La demi-vie moyenne d'atazanavir chez les
patients insuffisants hépatiques était de 12,1 heures comparativement à 6,4 heures chez les sujets sains.
Les effets de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration
de 300 mg d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des
concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe :
une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race :
une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II
n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Grossesse :
Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant
REYATAZ gélules avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 8.
Tableau 8 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes
enceintes infectées par le VIH et non à jeun
40
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
pharmacocinétique
C
max
ng/mL
Moyenne géométrique
(CV%)
2ème trimestre
(n=9)
3729,09
(39)
34399,1
(37)
663,78
(36)
3ème trimestre
(n=20)
3291,46
(48)
34251,5
(43)
668,48
(50)
post-partum
a
(n=36)
5649,10
(31)
60532,7
(33)
1420,64
(47)
ASC ng•h/mL
Moyenne géométrique
(CV%)
C
min
ng/mL
b
Moyenne géométrique
(CV%)
a
Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b
C
min
est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d’exposition d’atazanavir (C
min
, C
max
et ASC) chez les patients pédiatriques devraient
être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études
in vitro
ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la C
max
de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA
90
) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
41
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques
in vitro
en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests
in vivo
chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques
in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence
pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris
ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude
in vitro
d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
REYATAZ 100 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d’ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 150 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d’ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 200 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 300 mg gélules
42
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir, oxyde de fer jaune, indigotine
(E132) et dioxyde de titane (E171)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
REYATAZ 100 mg gélules
Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé
en polypropylène. Chaque flacon contient 60 gélules.
Chaque étui contient 60 x1 gélules, 10 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1
gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.
REYATAZ 150 mg gélules
Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) fermé par un bouchon sécurisé
en polypropylène. Chaque flacon contient 60 gélules.
Chaque étui contient 60 x1 gélules, 10 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1
gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.
REYATAZ 200 mg gélules
Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) ou trois flacons en polyéthylène
haute densité (PEHD) fermé(s) par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 60
gélules.
Chaque étui contient 60 x1 gélules, 10 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1
gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.
REYATAZ 300 mg gélules
Chaque étui contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) ou trois flacons en polyéthylène
haute densité (PEHD) fermé(s) par un bouchon sécurisé en polypropylène. Chaque flacon contient 30
gélules.
Chaque étui contient 30 x1 gélules, 5 plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium de 6 x1
gélules prédécoupées pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
43
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/001-006 ; 008-011
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
44
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 63 mg d'aspartame; 1305,15 mg de saccharose par sachet (1,5 g de poudre
orale).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre orale
Poudre blanc cassé à jaune pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
REYATAZ poudre orale, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les patients
pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
(≥ 4 mutations). Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et
pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Les doses de poudre orale d'atazanavir et de ritonavir pour les patients pédiatriques sont basées sur le
poids corporel comme indiqué dans le tableau 1. REYATAZ poudre orale doit être pris avec le
ritonavir et avec de la nourriture.
Tableau 1: Dose de REYATAZ poudre orale avec le ritonavir chez les patients pédiatriques
a
(âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Dose de ritonavir une fois par
Poids corporel (kg)
par jour
jour
b
de 5 à moins de 15
200 mg (4 sachets )
80 mg
c
de 15 à moins de 35
250 mg (5 sachets
b
)
80 mg
c
au moins 35
300 mg (6 sachets
b
)
100 mg
d
Les mêmes recommandations concernant le moment de prise et les doses maximales d'inhibiteurs de la pompe à protons
et d'antagonistes des récepteurs H
2
pris concomitamment chez les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques
(voir rubrique 4.5).
b
Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir.
c
Ritonavir solution buvable.
45
a
d
Ritonavir solution buvable ou capsule/comprimé.
REYATAZ gélules est disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 6 ans qui pèsent au
moins 15 kg et qui sont capables d'avaler des gélules (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit
de REYATAZ gélules). Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier
dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de REYATAZ gélules).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n’est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance
hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ associé au ritonavir ne doit pas être
utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3, 4.4
et 5.2).
Grossesse et période du post-partum
Pendant les second et troisième trimestres de la grossesse :
REYATAZ à la dose de 300 mg associé à 100 mg de ritonavir pourrait ne pas permettre d'atteindre
une exposition suffisante pour l'atazanavir, notamment en cas de résistance susceptible de
compromettre l'efficacité de l'atazanavir voire du traitement dans sa totalité. Compte-tenu des données
disponibles limitées et de la variabilité inter-individuelle observée pendant la grossesse, une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée afin d'assurer une exposition adéquate.
Le risque d'une diminution supplémentaire de l'exposition à l'atazanavir est attendu quand l'atazanavir
est administré avec des médicaments connus pour réduire l’exposition à l'atazanavir (par exemple :
ténofovir disoproxil ou antagonistes des récepteurs H
2
).
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H
2
s'avère
nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H
2
.
Pendant la période du post-partum
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l’accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale.
46
REYATAZ poudre orale doit être prise/donnée avec de la nourriture (ex : compote de pommes ou
yaourt) ou des boissons (ex : lait, préparation pour nourrissons ou de l'eau) pour les nourrissons qui
peuvent boire dans une tasse. Pour les jeunes enfants (âgés de moins de 6 mois) qui ne peuvent pas
manger de la nourriture solide ou boire dans une tasse, REYATAZ poudre orale doit être mélangée
avec les préparations pour nourrissons et donnée en utilisant une seringue orale, qui peut être obtenue
auprès d'un pharmacien. L'administration de REYATAZ et d'une préparation pour nourrissons à l'aide
d'un biberon n'est pas recommandée car la dose complète peut ne pas être délivrée.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de REYATAZ poudre orale et Instructions
pour l'utilisation, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Co-administration avec la simvastatine ou la lovastatine (voir rubrique 4.5).
Association avec la rifampicine avec une faible dose de ritovanir (voir rubrique 4.5).
Association avec le sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) quand il est
utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.5). En ce qui concerne
la co-administration du sildénafil quand il est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile, voir les
rubriques 4.4 et 4.5.
Co-administration avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, isoforme du cytochrome
P450 et qui ont un indice thérapeutique étroit (ex., quétiapine, alfuzosine, astémizole, terfénadine,
cisapride, pimozide, quinidine, lurasidone, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale
(pour les précautions d’emploi relatives à l’administration du midazolam par voie parentérale, voir
rubrique 4.5), lomitapide et les dérivés de l'ergot de seigle, notamment ergotamine,
dihydroergotamine, ergonovine, méthylergonovine) (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec une dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (voir rubrique 4.5).
Co-administration avec des produits contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum)
(voir
rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise
sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut
être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de
prévenir toute transmission.
La co-administration de REYATAZ avec du ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par
jour n'a pas été cliniquement évaluée. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut altérer le
profil de tolérance d'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et, par conséquent, n'est pas
recommandée. Une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour pourrait être
envisagée uniquement en cas de co-administration de l’atazanavir et du ritonavir avec l’efavirenz.
Dans ce cas, une surveillance clinique étroite est justifiée (voir rubrique 4.5.).
47
Patients avec pathologies coexistantes
Insuffisance hépatique
L’atazanavir est principalement métabolisé par le foie et des concentrations plasmatiques élevées ont
été observées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3). La
tolérance et l'efficacité de REYATAZ n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
hépatiques sévères. Les patients souffrant d'une hépatite chronique B ou C et traités par une
association d'antirétroviraux présentent un risque plus élevé et potentiellement fatal d'effets
indésirables hépatiques. Dans le cadre d'un traitement antiviral concomitant anti-hépatite B ou C, se
référer également aux Résumés des Caractéristiques des Produits correspondants à ces médicaments
(voir rubrique 4.8).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existant, incluant une hépatite chronique
active, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique durant leur
combinaison de traitement antirétroviral et doivent être surveillés selon la pratique courante. S'il y a
des signes d'aggravation de la pathologie hépatique chez de tels patients, une interruption ou un arrêt
de traitement doit être envisagé.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Cependant, REYATAZ n’est pas recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Allongement de l’intervalle QT
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR liés à la dose ont été observés chez des patients
recevant REYATAZ au cours d'études cliniques. Les médicaments connus pour induire des
allongements de l'espace PR doivent être utilisés avec précaution. Chez les patients ayant des
antécédents de troubles de la conduction cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
troisième degré ou bloc de branche complet), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement
si le bénéfice l'emporte sur le risque (voir rubrique 5.1). REYATAZ doit être utilisé avec précaution en
cas d’association à des médicaments pouvant potentiellement allonger l’intervalle QT et/ou chez les
patients ayant des facteurs de risque pré-existants (bradycardie, syndrome du QT long congénital,
désordres électrolytiques (voir rubriques 4.8 et 5.3)).
Patients hémophiles
Des cas d’augmentation des saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des
hémarthroses ont été signalés, chez les patients hémophiles de types A et B traités avec les inhibiteurs
de protéase. Une quantité supplémentaire de facteur VIII a été administrée à certains patients. Dans
plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement avec les inhibiteurs de
protéase ou de le ré-initier si celui-ci avait été interrompu. Une relation de causalité a été évoquée,
bien que le mécanisme d'action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent
être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
Dans les études cliniques, il a été démontré que REYATAZ (avec ou sans ritonavir) induisait moins de
dyslipidémies que les traitements comparateurs.
48
Hyperbilirubinémie
Des élévations réversibles de la bilirubine indirecte (non conjuguée) liées à l'inhibition de l'UDP-
glucuronosyl transférase (UGT) ont été observées chez des patients recevant REYATAZ (voir
rubrique 4.8). Des élévations des transaminases hépatiques associées à des élévations de la bilirubine,
chez les patients recevant REYATAZ, doivent faire l'objet d'une recherche d'autres étiologies. Un
traitement antirétroviral alternatif à REYATAZ peut être envisagé si la jaunisse ou l'ictère scléral
observé est jugé intolérable par le patient. Une réduction de la dose d'atazanavir pour pallier cet effet,
n'est pas recommandée dans la mesure où cela peut entraîner une perte de l'efficacité thérapeutique
et l'apparition de résistance.
L'indinavir est également associé à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) due à l'inhibition
de l'UGT. Les associations de REYATAZ et d'indinavir n'ont pas été étudiées et la co-administration
de ces deux médicaments n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Cholélithiase
Des cholélithiases ont été rapportées chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. En cas de
signes ou de symptômes de cholélithiase, une interruption temporaire ou l'arrêt du traitement peut être
envisagé.
Maladie rénale chronique
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une large étude observationnelle
prospective a montré une association entre une augmentation de l'incidence des insuffisances rénales
chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant de l'atazanavir/ritonavir chez des
patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette association a été observée
indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance régulière de la fonction
rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.8).
Néphrolithiase
Des néphrolithiases ont été rapportées chez des patients recevant REYATAZ (voir rubrique 4.8). Des
patients ont dû être hospitalisés, et certains d’entre eux ont présenté des complications. Dans certains
cas, la néphrolithiase a été associée à une insuffisance rénale aigüe ou à une insuffisance rénale. En cas
de signes ou de symptômes de néphrolithiase, une interruption temporaire ou l’arrêt du traitement peut
être envisagé.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement
par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis
jirovecii.
Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si
nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite autoimmune) ont
également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai
d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
49
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées (rashs) sont habituellement des éruptions maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines de traitement par REYATAZ.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
de syndrome d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes et doivent être étroitement
suivis en cas d'apparition de réactions cutanées. REYATAZ doit être arrêté en cas de survenue d'une
éruption cutanée sévère.
La prise en charge la plus appropriée de ces effets dépend du diagnostic précoce et de l'arrêt immédiat
des médicaments suspectés. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou un
syndrome DRESS associé à l'utilisation de REYATAZ, le patient ne doit pas reprendre REYATAZ.
Interactions avec d'autres médicaments
L'association de REYATAZ avec l'atorvastatine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
La co-administration de REYATAZ avec la névirapine ou l’efavirenz n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Si la co-administration de REYATAZ et d’un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose de
REYATAZ et de ritonavir respectivement à 400 mg et 200 mg, en association avec l’efavirenz
pourrait être envisagée avec une surveillance médicale étroite.
L'atazanavir est principalement métabolisé par le CYP3A4. La co-administration de REYATAZ avec
des médicaments inducteurs du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Inhibiteurs de la PDE5 utilisés dans le traitement du dysfonctionnement érectile : des précautions
particulières doivent être prises lors de la prescription des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil
ou vardénafil) dans le traitement du dysfonctionnement érectile chez les patients recevant REYATAZ
avec une faible dose de ritonavir. La co-administration de REYATAZ avec ces spécialités
pharmaceutiques peut entraîner une forte augmentation de leurs concentrations et la survenue des
effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE5 tels que l'hypotension, des anomalies visuelles
et un priapisme (voir rubrique 4.5).
La co-administration du voriconazole et de REYATAZ associé au ritonavir n’est pas recommandée, à
moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque ne justifie l’utilisation du voriconazole (voir
rubrique 4.5).
Chez une majorité de patients, une diminution de l'exposition à la fois au voriconazole et à l'atazanavir
est attendue. Une augmentation significative de l'exposition au voriconazole est attendue chez un petit
nombre de patients sans allèle fonctionnel CYP2C19.
L'utilisation concomitante de REYATAZ/ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes
métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque d'effets systémiques de la corticothérapie, tels qu'un syndrome de Cushing
ou une inhibition de la fonction surrénalienne (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante du salmétérol et de REYATAZ/ritonavir peut entraîner une augmentation
des effets indésirables cardiovasculaires associés au salmétérol. La co-administration du salmétérol et
de REYATAZ n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
L’absorption d’atazanavir peut être diminuée dans les situations où le pH gastrique est augmenté
quelle qu’en soit la cause.
La co-administration de REYATAZ avec les inhibiteurs de la pompe à protons n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.5). Si l’association de REYATAZ avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée
50
indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée, associée à une augmentation de la
posologie de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; des posologies des inhibiteurs de la
pompe à protons comparables à l’oméprazole 20 mg ne doivent pas être dépassées.
La co-administration de REYATAZ et d'autres contraceptifs hormonaux ou des contraceptifs oraux
contenant des progestatifs autres que le norgestimate ou noréthindrone n'a pas été étudiée et par
conséquent doit être évitée.
Population pédiatrique
Sécurité d’emploi
Des allongements asymptomatiques de l'espace PR ont été plus fréquents chez les patients pédiatriques
que chez l'adulte. Des cas de bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier et de deuxième degré
ont été rapportés chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises
avec les médicaments connus pour induire des allongements de l'espace PR. Chez les patients
pédiatriques avec des problèmes préexistants de conduction (bloc de branche de deuxième degré ou
atrioventriculaire plus élevé ou complexe), REYATAZ doit être utilisé avec précaution et seulement si
les bénéfices l’emportent sur le risque. Une surveillance cardiaque est recommandée sur la base des
données cliniques disponibles (par exemple, bradycardie).
Efficacité
L’atazanavir/ritonavir n’est pas efficace sur les souches virales présentant des mutations de résistance
multiples.
Excipients
Phénylcétonurie
REYATAZ poudre orale contient de l'aspartame comme édulcorant. L'aspartame est une source de
phénylalanine et, par conséquent, peut ne pas être approprié pour les personnes souffrant de
phénylcétonurie.
Population diabétique
REYATAZ poudre orale contient 1305,15 mg de saccharose par sachet. Pour la posologie pédiatrique
recommandée, REYATAZ poudre orale contient 3915,45 mg de saccharose par 150 mg d'atazanavir,
5220,60 mg de saccharose par 200 mg d'atazanavir, 6525,75 mg de saccharose par 250 mg
d'atazanavir et 7830,90 mg de saccharose par 300 mg d'atazanavir. Ceci doit être pris en compte chez
les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares
d'intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou une
insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Lorsque REYATAZ et le ritonavir sont co-administrés, le profil d'interaction métabolique du ritonavir
peut prédominer puisque le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A4 plus puissant que l'atazanavir. Le
Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant l'initiation d'un traitement
à base de REYATAZ et de ritonavir.
L’atazanavir est métabolisé au niveau du foie par le CYP3A4. Il inhibe le CYP3A4. Par conséquent,
REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué avec les médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4 et qui ont un indice thérapeutique étroit : quetiapine, lurasidone, alfuzosine, astémizole,
terfénadine, cisapride, pimozide, quinidine, bépridil, triazolam, midazolam administré par voie orale,
lomitapide et alcaloïdes de l'ergot de seigle, notamment ergotamine et dihydroergotamine (voir
rubrique 4.3). L'administration concomitante de REYATAZ et de produits contenant du grazoprévir, y
compris l'association à dose fixe d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée en raison de l'augmentation
des concentrations plasmatiques de grazoprévir et d'elbasvir et de l'augmentation potentielle du risque
d'élévation des ALAT associée à des concentrations accrues de grazoprévir (voir rubrique 4.3). La co-
administration de REYATAZ avec la combinaison de dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir est contre-
indiquée en raison de l'augmentation potentielle du risque d'élévation des ALAT, du fait d'une
51
augmentation significative des concentrations plasmatiques du glecaprévir et du pibrentasvir (voir
rubrique 4.3)
Autres interactions
Les interactions entre l’atazanavir/ritonavir et les inhibiteurs de la protéase, les antirétroviraux autres
que les inhibiteurs de la protéase, et les autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une
augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔” ).
Quand ils sont disponibles, les intervalles de confiance (IC) à 90% sont présentés entre parenthèses.
Sauf indication contraire, les études présentées dans le tableau 2 ont été conduites chez des sujets
sains. Il est important de noter que de nombreuses études ont été conduites avec de l’atazanavir non
boosté, qui n’est pas le schéma recommandé pour l’atazanavir.
Tableau 2 : Interactions entre REYATAZ et les autres médicaments
Médicaments par aire
thérapeutique
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC d’atazanavir ↑43% (↑30% ↑57%)
C
max
d'atazanavir ↑12% (↑1% ↑24%)
C
min
d'atazanavir ↑23% (↑13% ↑134%)
ASC du grazoprévir : ↑958% (↑678%
↑1339%)
C
max
du grazoprévir : ↑524% (↑342%
↑781%)
C
min
du grazoprévir : ↑1064% (↑696%
↑1602%)
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
ASC d’atazanavir ↑7% (↑2% ↑17%)
C
max
d’atazanavir ↑2% (↓4% ↑8%)
C
min
d'atazanavir ↑15% (↑2% ↑29%)
ASC d'elbasvir : ↑376% (↑307%
↑456%)
Cmax d’elbasvir : ↑315% (↑246%
↑397%)
Cmin d’elbasvir : ↑545% (↑451%
↑654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
L'administration concomitante
de REYATAZ et
d'elbasvir/grazoprévir est contre-
indiquée en raison d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques de
grazoprévir et d'une
augmentation potentielle du
risque d'élévation des taux
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Interaction
Recommendations concernant
la co-administration
Elbasvir 50 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
52
Sofosbuvir 400 mg /
velpatasvir 100 mg
/voxilaprévir 100 mg en dose
unique*
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC de Sofosbuvir ↑40% (↑25%
↑57%)
C
max
du Sofosbuvir ↑29% (↑9% ↑52%)
ASC de velpatasvir : ↑93% (↑58%
↑136%)
Cmax de velpatasvir : ↑29% (↑7%
↑56%)
ASC de voxilaprévir : ↑331% (↑276%
↑393%)
C
max
de voxilaprévir : ↑342% (↑265%
↑435%)
* Absence d’interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L’effet sur l’exposition à l’atazanavir
et au ritonavir n’a pas été étudié.
Attendu :
↔ Atazanavir
↔ Ritonavir
Le mécanisme de l’interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l’OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
ASC de glecaprévir : ↑553% (↑424%
↑714%)
C
max
de glecaprévir ↑306% (↑215%
↑423%)
C
min
de glecaprévir ↑1330% (↑885%
↑1970%)
ASC de pibrentasvir : ↑64% (↑48%
↑82%)
Cmax de pibrentasvir : ↑29% (↑15%
↑45%)
Cmin de pibrentasvir : ↑129% (↑95%
↑168%)
* Effet de l’atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
La co-administration de
REYATAZ et de produits
contenant du voxilaprévir
devrait augmenter la
concentration de voxilaprévir.
La co-administration de
REYATAZ et de traitements
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
Glecaprévir 300 mg /
pibrentasvir 120 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg / ritonavir
100 mg une fois par jour*)
La co-administration de
REYATAZ et de
glecaprévir/pibrentasvir à dose
fixe est contre-indiquée en
raison de l'augmentation
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
augmentation significative des
concentrations plasmatiques du
glecaprévir et du pibrentasvir
(voir rubrique 4.3)
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase:
la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l’exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
53
Ritonavir 100 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour)
Etudes conduites chez des
patients infectés par le VIH
ASC d’atazanavir : ↑250% (↑144%
↑403%)*
C
max
d’atazanavir ↑120% (↑56%
↑211%)*
C
min
d’atazanavir ↑713% (↑359%
↑1339%)*
* Dans une analyse
combinée, l’atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l’atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l’interaction
entre l’atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
L’indinavir est associé à une
hyperbilirubinémie indirecte non
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir.
Indinavir
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir et
de l'indinavir n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4)
Sur la base de ces données et
considérant qu'un impact
significatif du ritonavir sur la
pharmacocinétique des INTIs
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de
REYATAZ/ritonavir avec ces
médicaments n'est pas supposée
altérer significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
par jour + zidovudine 300 mg
deux fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Aucun effet significatif sur les
concentrations de lamivudine et de
zidovudine n’a été observé.
Abacavir
La co-administration d’abacavir et de
REYATAZ/ritonavir n'est pas
supposée modifier significativement
l’exposition à l’abacavir.
54
Didanosine 200 mg en dose
unique (comprimés
tamponnés) /stavudine 40 mg
en dose unique
(atazanavir 400 mg en dose
unique)
Administration concomittante
d’atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir ↓87% (↓92% ↓79%)
C
max
d’atazanavir ↓89% (↓94% ↓82%)
C
min
d’atazanavir ↓84% (↓90% ↓73%)
Atazanavir, dosé une heure après
ddI+d4T (à jeun)
ASC d’atazanavir ↔3% (↓36% ↑67%)
C
max
d’atazanavir ↑12% (↓33% ↑18%)
C
min
d’atazanavir ↔3% (↓39% ↑73%)
Les concentrations d’atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l’interaction est une diminution de
la solubilité de l’atazanavir suite à
l’augmentation du pH liée à la
présence d’agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n’a été observé.
Didanosine (avec nourriture)
ASC de la didanosine ↓34% (↓41%
↓27%)
C
max
de la didanosine ↓38% (↓48%
↓26%)
C
min
de la didanosine ↑25% (↓8%
↑69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l’administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
La didanosine doit être prise à
jeun, 2 heures après
REYATAZ/ritonavir administré
avec de la nourriture. Il n’est pas
attendu une modification
significative de l’exposition à la
stavudine lors de la co-
administration de la stavudine et
de REYATAZ/ritonavir.
Didanosine 400 mg (gélules
gastro-résistantes) en dose
unique
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
55
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
patients infectés par le VIH
ASC d’atazanavir ↓22% (↓35% ↓6%)
*
C
max
d’atazanavir ↓16% (↓30% ↔0%)
*
C
min
d’atazanavir ↓23% (↓43% ↑2%) *
* Dans une analyse combinée de
différentes études
cliniques, l’atazanavir/ritonavir
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
300 mg (n= 39) était comparé
avec l’atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L’efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l’étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l’étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l’interaction entre l’atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n’est
pas connu.
ASC du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑37% (↑30% ↑45%)
C
max
du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑34% (↑20% ↑51%)
C
min
du fumarate de ténofovir
disoproxil ↑29% (↑21% ↑36%)
Fumarate de ténofovir
disoproxil 300 mg une fois par
jour
(atazanavir 300 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Les patients devront être soumis
à une surveillance étroite des
effets indésirables associés au
ténofovir disoproxil, en
particulier des troubles rénaux.
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par
jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour avec ritonavir 100mg une
fois par jour)
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
ASC d’atazanavir ↔0%(↓9% ↑10%)*
C
max
d’atazanavir ↑17%(↑8% ↑27%)*
C
min
d’atazanavir ↓42%(↓51% ↓31%)*
La co-administration d’éfavirenz
et de REYATAZ/ritonavir n’est
pas recommandée (voir rubrique
4.4)
56
Efavirenz 600 mg une fois par
jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour avec ritonavir 200 mg une
fois par jour)
Névirapine 200 mg deux fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
Atazanavir (pris le soir) : médicaments
administrés avec de la nourriture
ASC d’atazanavir ↔6% (↓10% ↑26%)
*/**
C
max
d’atazanavir ↔9% (↓5% ↑26%)
*/**
C
min
d’atazanavir ↔12% (↓16%
↑49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la C
min
d’atazanavir
pourrait diminuer l’efficacité
de l’atazanavir. Le mécanisme
de l’interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
ASC de la névirapine ↑26% (↑17%
↑36%)
C
max
de la névirapine ↑21% (↑11%
↑32%)
C
min
de la névirapine ↑35% (↑25%
↑47%)
ASC d’atazanavir ↓19% (↓35% ↑2%)
*
C
max
d’atazanavir ↔2% (↓15% ↑24%)
*
C
min
d’atazanavir ↓59% (↓73% ↓40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la C
min
d’atazanavir pourrait diminuer
l’efficacité de l’atazanavir. Le
mécanisme de l’interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
La co-administration de la
névirapine et de
REYATAZ/ritonavir n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.4)
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
par jour
(atazanavir/ritonavir)
ASC du raltégravir ↑ 41%
C
max
du raltégravir ↑ 24%
C
12hr
du raltégravir ↑ 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Antibiotiques
Aucune adaptation posologique
n'est nécessaire pour raltégravir.
57
Clarithromycine 500 mg deux
fois par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
ASC de la clarithromycine ↑94%
(↑75% ↑116%)
C
max
de la clarithromycine ↑50%
(↑32% ↑71%)
C
min
de la clarithromycine ↑160%
(↑135% ↑188%)
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
↓70% (↓74% ↓66%)
C
max
de la 14-OH clarithromycine
↓72% (↓76% ↓67%)
C
min
de la 14-OH clarithromycine
↓62% (↓66% ↓58%)
ASC d’atazanavir ↑28% (↑16% ↑43%)
C
max
d’atazanavir ↔6% (↓7% ↑20%)
C
min
d’atazanavir ↑91% (↑66%
↑121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l’interaction de la clarithromycine
et de l’atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Aucune recommandation
concernant la réduction de dose
ne peut être faite; en
conséquence, une surveillance
est nécessaire lorsque
REYATAZ/ritonavir est co-
administré avec la
clarithromycine.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
par jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
Itraconazole
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé.
L’itraconazole, comme le
kétoconazole, est un puissant
inhibiteur ainsi qu’un substrat du
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d’autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l’ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l’itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
Le kétoconazole et
l’itraconazole doivent être
utilisés avec précaution avec
REYATAZ/ritonavir, des doses
élevées de kétoconazole et
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
ne sont pas recommandées.
58
Voriconazole 200 mg deux fois
par jour
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une
fois par jour)
Sujets avec au moins un allèle
fonctionnel CYP2C19.
ASC du voriconazole ↓33% (↓42%
↓22%)
C
max
du voriconazole ↓10% (↓22%
↓4%)
C
min
du voriconazole ↓39% (↓49%
↓28%)
ASC d'atazanavir ↓12% (↓18% ↓5%)
C
max
d’atazanavir ↓13% (↓20% ↓4%)
C
min
d'atazanavir ↓ 20 % (↓28 %
↓10%)
ASC du ritonavir ↓12% (↓17% ↓7%)
C
max
du titonavir ↓9% (↓17% ↔0%)
C
min
du ritonavir ↓25% (↓35% ↓14%)
Chez une majorité de patients avec au
moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois
au voriconazole et à l'atazanavir est
attendue.
La co-administration du
voriconazole et de
REYATAZ/ritonavir associé au
ritonavir n’est pas
recommandée, à moins qu’une
évaluation du bénéfice/risque
pour le patient ne
justifie l’utilisation du
voriconazole (voir rubrique 4.4).
Si possible, on détermine le
génotype CYP2C19 d'un patient
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
Par conséquent, si l'association
ne peut être évitée, les
recommandations suivantes
s'imposent selon le statut du
CYP2C19 :
- chez les patients avec au moins
un allèle fonctionnel CYP2C19,
une surveillance clinique étroite
est recommandée pour déceler
une perte de l'efficacité à la fois
du voriconazole (signes
cliniques) et de l'atazanavir
(réponse virologique).
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et
biologique étroite des effets
indésirables associés au
voriconazole est recommandée.
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
possible de déterminer le
génotype.
Voriconazole 50 mg deux fois
par jour
(atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg une
fois par jour)
Sujets sans allèle fonctionnel
CYP2C19.
ASC du voriconazole ↑561% (↑451%
↑699%)
C
max
du voriconazole ↑438% (↑355%
↑539%)
C
min
du voriconazole ↑765% (↑571%
↑1,020%)
ASC d'atazanavir ↓20% (↓35% ↓3%)
C
max
d'atazanavir ↓19% (↓34%
↔0.2%)
C
min
d'atazanavir ↓ 31 % (↓46 %
↓13%)
ASC du ritonavir ↓11% (↓20% ↓1%)
C
max
du ritonavir ↓11% (↓24% ↑4%)
C
min
du ritonavir ↓19% (↓35% ↑1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
par jour
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
Antimycobactériens
Les concentrations d’atazanavir et de
fluconazole n’ont pas été
significativement modifiées quand
REYATAZ/ritonavir a été co-
administré avec le fluconazole.
Aucun ajustement posologique
n'est nécessaire pour le
fluconazole et
REYATAZ/ritonavir.
59
Rifabutine 150 mg deux fois
par semaine
(atazanavir 300 mg et ritonavir
100 mg une fois par jour)
ASC de la rifabutine ↑48% (↑19%
↑84%) **
C
max
de la rifabutine ↑149% (↑103%
↑206%) **
C
min
de la rifabutine ↑40% (↑5%
↑87%) **
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑990% (↑714% ↑1361%) **
C
max
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑677% (↑513% ↑883%) **
C
min
de la 25-O-désacétyl-rifabutine
↑1045% (↑715% ↑1510%) **
** Comparée à la rifabutine 150 mg
une fois par jour administrée seule.
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
désacétyl-rifabutine : ↑ 119 % (↑ 78 %
↑ 169 %).
Lors des précendentes études, la
pharmacocinétique de l’atazanavir n'a
pas été altérée par la rifabutine.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
diminution de 72% de l’ASC
d’atazanavir qui peut résulter en un
échec virologique et un développement
de résistance. Lors de l'augmentation
de la posologie de REYATAZ ou
d’autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l’exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
Du fait de l’inhibition du CYP3A4 par
REYATAZ, une augmentation des
concentrations de la quétiapine est
attendue.
Lorsque la rifabutine est
administrée avec
REYATAZ/ritonavir, une dose
de rifabutine de 150 mg
administrée 3 fois par semaine à
des jours fixes (par exemple,
lundi-mercredi-vendredi) est
recommandée. Une surveillance
accrue des effets indésirables
associés à la rifabutine, dont la
neutropénie et l'uvéite, est
justifiée du fait de
l'augmentation attendue de
l'exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
supplémentaire de la rifabutine à
150 mg deux fois par semaine à
des jours fixes est recommandée
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter
que la posologie de 150 mg
deux fois par semaine pourrait
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
La co-administration de la
rifampicine et de REYATAZ
pris concomitamment avec une
faible dose de ritonavir est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
La co-administration de la
quétiapine et de
REYATAZ/ritonavir est contre-
indiquée car REYATAZ peut
augmenter la toxicité liée à la
quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
La co-administration de
lurasidone et de REYATAZ est
contre-indiquée, car elle peut
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
Reyataz, une augmentation des
concentrations de la lurasidone est
attendue.
60
AGENTS ANTIACIDES
Antagonistes des récepteurs H
2
Sans ténofovir
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓18% (↓25% ↑1%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↓20% (↓32% ↓7%)
C
min
d’atazanavir ↔1% (↓16% ↑18%)
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir ↓23% (↓32% ↓14%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↓23% (↓33% ↓12%)
C
min
d’atazanavir ↓20% (↓31% ↓8%)
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée
à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↔3% (↓14% ↑22%)
par jour
C
max
d’atazanavir ↔2% (↓13% ↑8%)
C
min
d’atazanavir ↓14% (↓32% ↑8%)
Pour les patients ne prenant
pas de ténofovir,
si
REYATAZ/ritonavir 300/100
mg est associé aux antagonistes
des récepteurs H
2
, une dose
équivalente à 20 mg de
famotidine 2 fois par jour ne
doit pas être dépassée. Si une
dose supérieure de l’antagoniste
des récepteurs H
2
est nécessaire
(i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
par jour ou équivalent), une
augmentation de la dose de
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
disoproxil,
si l'association de
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓21% (↓34% ↓4%)
REYATAZ/ritonavir est co-
par jour
*
C
max
d’atazanavir ↓21% (↓36% ↓4%) * administrée avec le ténofovir et
C
min
d’atazanavir ↓19% (↓37% ↑5%) * un antagoniste des récepteurs
H
2
, une augmentation de la dose
de REYATAZ à 400 mg avec
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↓24% (↓36%
100 mg de ritonavir est
par jour
↓11%)*
C
max
d’atazanavir ↓23% (↓36% ↓8%) * recommandée. Ne pas dépasser
C
min
d’atazanavir ↓25% (↓47% ↑7%) * une dose équivalente de 40 mg
de famotidine deux fois par jour.
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d’atazanavir ↑18% (↑6,5%
par jour
↑30%)*
C
max
d’atazanavir ↑18% (↑6,7%
↑31%)*
C
min
d’atazanavir ↑24% (↑10%
↑39%)*
Famotidine 40 mg deux fois
par jour
ASC d’atazanavir ↔2,3% (↓13%
↑10%)
C
max
d’atazanavir ↔5% (↓17%
↑8,4%)*
C
min
d’atazanavir ↔1,3% (↓10%
↑15%)*
61
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg
sans ténofovir,
il est attendu
une diminution supplémentaire
d’environ 20% des concentrations
d’atazanavir.
Le mécanisme de l’interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l’atazanavir suite à l’augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H
2
.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
Oméprazole 20 mg une fois
par jour
(atazanavir 400 mg une fois par
jour associé à ritonavir 100mg
une fois par jour)
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir associé au
ritonavir et d'inhibiteurs de la
pompe à protons n'est pas
recommandée. Si l'association
est jugée indispensable, une
surveillance clinique étroite est
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
recommandée en association
après l’oméprazole
ASC d’atazanavir ↓30% (↓43% ↓14%) avec une augmentation de la
dose de REYATAZ/ritonavir
*
C
max
d’atazanavir ↓31% (↓42% ↓17%) * associéé à un inhibiteur de la
C
min
d’atazanavir ↓31% (↓46% ↓12%) * pompe à protons à 400 mg avec
100 mg de ritonavir ; des doses
d'inhibiteurs de la pompe à
* Comparé à l’atazanavir 300 mg une
fois par jour avec ritonavir 100 mg une protons comparables à 20 mg
d'omeprazole ne doivent pas être
fois par jour.
dépassées.
La diminution d'ASC, C
max
et C
min
n'a
pas été compensée quand la prise
d’une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l’augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
après l’oméprazole
ASC d'atazanavir ↓61% (↓65% ↓55%)
C
max
d’atazanavir ↓66% (↓62% ↓49%)
C
min
d’atazanavir ↓65% (↓71% ↓59%)
Anti-acides
62
Antiacides et médicaments
contenant des tampons
antiacides
Une baisse des concentrations
plasmatiques d'atazanavir est possible
en cas de co-prescription de
REYATAZ/ritonavir avec des
antiacides, y compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
d'alfuzosine est possible et peut induire
une hypotension. Le mécanisme de
cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4 par
azatanavir/ritonavir.
REYATAZ/ritonavir doit être
administré 2 heures avant ou 1
heure après les antiacides ou des
médicaments tamponnés.
La co-administration de
l'alfuzosine et de
REYATAZ/ritonavir est contre-
indiquée (voir rubrique 4.3).
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d’action directe (AODs)
Apixaban
Rivaroxaban
Une augmentation des concentrations
d’apixaban et du rivaroxaban est
possible et peut induire un risque plus
élevé de saignement.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d’inhibition de
la P-gp par REYATAZ n’est pas
connu et ne peut être exclu.
Une augmentation des concentrations
du dabigatran est possible et peut
induire un risque plus élevé de
saignement. Le mécanisme de cette
interaction consiste en une inhibition
de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n’est pas connu et ne peut
être exclu.
La co-administration d’apixaban
ou du rivaroxaban et de
REYATAZ associé au ritonavir
n’est pas recommandée.
Dabigatran
La co-administration du
dabigatran et de REYATAZ
associé au ritonavir n’est pas
recommandée.
63
Edoxaban
Une augmentation des concentrations
d’édoxaban est possible et peut induire
un risque plus élevé de saignement. Le
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n’est pas connu et ne peut
être exclu.
La prudence s’impose quand
l’édoxaban est utilisé avec
REYATAZ.
Veuillez vous référer au RCP
d’édoxaban en rubrique 4.2 et
4.5 pour les recommandations
posologiques d’édoxaban en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de la P-gp.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec
REYATAZ/ritonavir peut induire une
diminution ou, moins souvent, une
augmentation de l'INR (International
Normalised Ratio).
Il est recommandé de surveiller
étroitement l'INR lors du
traitement avec
REYATAZ/ritonavir,
particulièrement en début de
traitement.
La carbamazépine doit être
utilisée avec précaution en
association avec
REYATAZ/ritonavir. Si besoin,
il convient de mesurer les
concentrations sériques de
carbamazépine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Le phénobarbital et la
phénytoïne doivent être utilisés
avec précaution en association
avec REYATAZ/ritonavir.
Quand REYATAZ/ritonavir est
co-administré avec la
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
La lamotrigine doit être utilisée
avec précaution en association
avec REYATAZ/ritonavir.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d’ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine
REYATAZ/ritonavir peut augmenter
les taux plasmatiques de
carbamazépine par inhibition du
CYP3A4.
En raison de l’effet inducteur de la
carbamazépine, une réduction des
concentrations de REYATAZ/ritonavir
ne peut être exclue.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénobarbital par induction du
CYP2C9 et du CYP2C19.
En raison de l’effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
réduction des concentrations de
REYATAZ ne peut être exclue.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine
et de REYATAZ/ritonavir peut
diminuer les concentrations
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l’UGT1A4.
64
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
interférer avec le métabolisme
de l'irinotécan, avec pour conséquence
une toxicité accrue de l’irinotécan.
En cas de co-administration de
REYATAZ/ritonavir
avec l'irinotécan, les patients
devront être soumis à une
surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Un suivi thérapeutique des
concentrations de ces
médicaments plus fréquent est
recommandé jusqu'à la
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Tacrolimus
Sirolimus
Les concentrations de ces
immunosuppresseurs peuvent être
augmentées lorsqu'ils sont co-
administrés avec REYATAZ/ritonavir
du fait d’une inhibition du CYP3A4.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarhythmiques
Amiodarone,
Lidocaïne systémique,
Quinidine
Les concentrations de ces
antiarhytmiques peuvent être
augmentées lorsqu'ils sont co-
administrées avec
REYATAZ/ritonavir. Le mécanisme
de l’interaction entre l’amiodarone ou
la lidocaïne systémique et l’atazanavir
consiste en une inhibition du CYP3A.
La quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d’une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ/ritonavir.
Une vigilance accrue est
nécessaire ainsi que, si possible,
un suivi des concentrations des
antiarhythmiques. L'utilisation
concomitante de la quinidine est
contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
Inhibiteurs calciques
Bépridil
REYATAZ/ritonavir ne doit pas être
La co-administration avec le
utilisé en association avec les
bépridil est contre-indiquée (voir
medicaments substrats du CYP3A4 qui rubrique 4.3)
possèdent un index thérapeutique
étroit.
65
Diltiazem 180 mg une fois par
jour
(400 mg d’atazanavir une fois
par jour)
ASC du diltiazem ↑125% (↑109%
↑141%)
C
max
du diltiazem ↑98% (↑78%
↑119%)
C
min
du diltiazem ↑142% (↑114%
↑173%)
ASC du désacétyl-diltiazem ↑165%
(↑145% ↑187%)
C
max
du désacétyl-diltiazem ↑172%
(↑144% ↑203%)
C
min
du désacétyl-diltiazem ↑121%
(↑102% ↑142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d’atazanavir n’a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l’interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Les concentrations sériques du
vérapamil peuvent être augmentées par
REYATAZ/ritonavir du fait d’une
inhibition du CYP3A4.
Une réduction de 50% de la
dose initiale de diltiazem est
recommandée, suivie d’une
titration et d'une surveillance
de l’ECG selon les besoins.
Vérapamil
Une vigilance est nécessaire
lorsque le vérapamil est co-
administré au
REYATAZ/ritonavir.
La co-administration
concomitante de
REYATAZ/ritonavir et de ces
glucocorticoïdes n'est pas
recommandée, à moins que le
bénéfice attendu pour le patient
ne l'emporte sur le risque
d'effets systémiques de la
corticothérapie (voir rubrique
4.4). Une réduction des doses de
glucocorticoïdes ou le passage à
un glucocorticoïde qui n’est pas
un substrat du CYP3A4 (par
exemple, la béclométhasone)
devra être envisagé et
s’accompagner d’une
surveillance étroite des effets
locaux et systémiques. De plus,
en cas d’arrêt des
glucocorticoïdes, la diminution
progressive de la posologie
devra être réalisée sur une
période plus longue.
CORTICOSTEROIDES
Les taux plasmatiques de propionate
de fluticasone ont augmenté
significativement alors que les taux de
cortisol endogène ont diminué
d'environ 86% (intervalle de confiance
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
importants sont attendus lorsque le
propionate de fluticasone est inhalé.
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie tels qu'un syndrome de
Cushing ou une inhibition de la
fonction surrénalienne ont été
rapportés chez des patients recevant le
ritonavir associé au propionate de
fluticasone inhalé ou administré par
voie nasale; ces effets pourraient
également survenir avec d'autres
corticostéroïdes métabolisés par le
CYP450 3A comme le budésonide.
Les effets d’une exposition systémique
élevée du fluticasone sur les taux
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
encore connus. Le mécanisme de cette
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
66
Propionate de fluticasone
intranasal 50 µg 4 fois par
jour pendant 7 jours
(ritonavir gélules 100 mg deux
fois par jour)
Sildénafil, taldalafil,
vardénafil
Le sildénafil, le taldalafil et le
vardénafil sont métabolisés par le
CYP3A4. La co-administration de
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
une augmentation des concentrations
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
augmentation des effets indésirables
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
notamment hypotension, anomalies
visuelles et priapisme. Le mécanisme
de cette interaction consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Les patients doivent être
informés de ces éventuels effets
indésirables lors de l'utilisation
des inhibiteurs de la PDE5 avec
REYATAZ/ritonavir (voir
rubrique 4.4).
Voir aussi HYPERTENSION
ARTERIELLE PULMONAIRE
dans ce tableau pour d'autres
informations concernant la co-
administration de
REYATAZ/ritonavir avec le
sildénafil.
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir avec des
produits contenant du
millepertuis est contre-indiquée.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir avec du
millepertuis peut entraîner une
réduction significative des
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 μg +
norgestimate
(atazanavir 300 mg une fois par
jour avec ritonavir 100mg une
fois par jour)
ASC de l’éthinyloestradiol ↓19%
(↓25% ↓13%)
C
max
de l’éthinyloestradiol ↓16%
(↓26% ↓5%)
C
min
de l’éthinyloestradiol ↓37%
(↓45% ↓29%)
ASC du norgestimate ↑85% (↑67%
↑105%)
C
max
du norgestimate ↑68% (↑51%
↑88%)
C
min
du norgestimate ↑102% (↑77%
↑131%)
Tandis que la concentration
d’éthinyloestradiol a été augmentée
avec l'atazanavir administré seul, à
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
diminution des concentrations
d’éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l’observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
67
Si un contraceptif oral est
administré avec
REYATAZ/ritonavir, il est
recommandé que le contraceptif
oral contienne au moins 30 µg
d’éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
d'une observance stricte de ce
schéma posologique
contraceptif. La co-
administration de
REYATAZ/ritonavir et d'autres
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
des progestatifs autres que le
norgestimate n'a pas été étudiée
et par conséquent doit être
évitée. Une méthode alternative
fiable de contraception est
recommandée.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Simvastatine
Lovastatine
La simvastatine et la lovastatine sont
principalement métabolisées par le
CYP3A4 et l'administration conjointe
au REYATAZ/ritonavir peut entraîner
une augmentation de leurs
concentrations.
Le risque de myopathie incluant une
rhabomyolyse peut également être
augmenté avec l’atorvastatine, qui est
également métabolisée par le
CYP3A4.
La co-administration de la
simvastatine ou de la lovastatine
avec REYATAZ est contre-
indiquée compte tenu du risque
accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
La co-administration de
l'atorvastatine avec REYATAZ
n'est pas recommandée. Si
l'utilisation de l'atorvastatine est
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
La prudence est nécessaire en
cas de co-administration.
Atorvastatine
Pravastatine
Fluvastatine
Bien que non étudié, il existe un risque
d'augmentation de l'exposition à la
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Le métabolisme du lomitapide dépend
fortement du CYP3A4 et la co-
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir peut entraîner une
augmentation des concentrations.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
La co-administration de
lomitapide et de REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
indiquée en raison d'un risque
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
La co-administration de
salmétérol avec
REYATAZ/ritonavir n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
une augmentation des concentrations
du salmétérol et une augmentation des
effets indésirables liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l’azatanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
68
Buprénorphine, une fois par
jour, dose de maintien stable
(atazanavir300 mgune fois par
jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour)
ASC de la buprénorphine ↑67%
C
max
de la buprénorphine ↑37%
C
min
de la buprénorphine ↑69%
ASC de la norbuprénorphine ↑105%
C
max
de la norbuprénorphine ↑61%
C
min
de la norbuprénorphine ↑101%
La co-administration avec
REYATAZ associé au ritonavir
justifie un suivi clinique des
effets sédatifs et cognitifs. Une
réduction de la dose de
buprénorphine peut être
envisagée.
Le mécanisme de l’interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l’UGT1A1.
Les concentrations d’atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n’ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
stable
concentrations de méthadone n’a été
(atazanavir 400 mg une fois par observé. Sachant qu’il a été démontré
jour) une fois par jour
qu’une faible dose de ritonavir
(100 mg deux fois par jour) n’a pas
d’effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n’est
pas attendu d’interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec
REYATAZ/ritonavir peut provoquer
une augmentation des concentrations
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
augmentation des effets indésirables
liés à l'inhibiteur de la PDE5.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l’azatanavir et/ou ritonavir.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Aucun ajustement posologique
n’est nécessaire si la méthadone
est co-administrée avec
REYATAZ et ritonavir.
Il n'a pas été établi de dose
tolérée et efficace pour le
sildénafil quand il est utilisé
pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire, en cas de
co-administration avec
REYATAZ/ritonavir. Le
sildénafil, quand il est utilisé
pour le traitement de
l'hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
69
Midazolam
Triazolam
Le midazolam et le triazolam sont très
largement métabolisés par le CYP3A4.
La co-administration avec
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
une augmentation importante de la
concentration de ces benzodiazépines.
Aucune étude d’interaction
médicamenteuse n’a été conduite sur
la co-administration de
REYATAZ/ritonavir avec les
benzodiazépines. Sur la base des
données obtenues avec d’autres
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,
des concentrations plasmatiques de
midazolam significativement plus
élévées sont attendues quand celui-ci
est administré par voie orale. Les
données issues de l’utilisation
concomittante du midazolam par voie
parentérale avec d’autres inhibiteurs de
la protéase suggèrent une
augmentation possible, de 3 à 4 fois
des concentrations plasmatiques de
midazolam.
La co-administration de
REYATAZ avec du triazolam
ou du midazolam administré par
voie orale est contre indiquée
(voir rubrique 4.3) alors que la
prudence est requise en cas de
co-administration de REYATAZ
avec le midazolam administré
par voie parentérale. En cas de
co-administration de
REYATAZ/ritonavir et du
midazolam administré par voie
parentérale, celle-ci doit avoir
lieu dans une unité de soins
intensifs, ou une unité similaire,
garantissant une étroite
surveillance clinique et une prise
en charge medicale appropriée
en cas de dépression respiratoire
et/ou de sédation prolongée. Un
ajustement posologique doit être
envisagé pour le midazolam, en
particulier si plus d’une dose de
midazolam est administrée.
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association
avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3
à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été
traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été
rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la
grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère
70
nucléaire chez les nouveau-nés et nourrissons ne sont pas connues. Pendant la période
précédant l'accouchement, une surveillance accrue devrait être envisagée.
Allaitement
L'atazanavir a été détecté dans le lait maternel humain. En règle générale, les femmes infectées par le
VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Dans une étude non-clinique de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les
rats, l'atazanavir a altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité (voir rubrique
5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients doivent être informés que des vertiges ont été rapportés pendant les traitements contenant
REYATAZ (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
La sécurité de REYATAZ en association avec d'autres médicaments antirétroviraux a été évaluée au
cours d’essais cliniques contrôlés chez 1806 patients adultes recevant REYATAZ 400 mg une fois par
jour (1151 patients, sur une durée médiane de 52 semaines, et sur une durée maximale de 152
semaines) ou REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour (655 patients, sur une
durée médiane de 96 semaines, et sur une durée maximale de 108 semaines)
Les effets indésirables étaient comparables entre les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par
jour et ceux recevant REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour, à l'exception
de l'ictère et des taux plus élevés de bilirubine totale rapportés plus fréquemment chez les patients
recevant REYATAZ associé au ritonavir.
Parmi les patients recevant REYATAZ 400 mg une fois par jour ou REYATAZ 300 mg associé au
ritonavir 100 mg une fois par jour, les seuls effets indésirables toutes sévérités confondues
fréquemment rapportés avec au moins un lien possible avec le traitement par REYATAZ et un ou
plusieurs INTI étaient : nausée (20%), diarrhée (10%), et ictère (13%). Chez les patients recevant
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg, la fréquence des ictères était de 19%. Dans la plupart
des cas, l'ictère survenait quelques jours à quelques mois après le début du traitement (voir
rubrique 4.4).
Des insuffisances rénales chroniques ont été rapportées après la commercialisation chez les patients
infectés par le VIH traités par atazanavir, avec ou sans ritonavir. Une surveillance régulière de la
fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement (voir rubrique
4.4). Une large étude observationnelle prospective a montré une association entre une augmentation
de l'incidence des insuffisances rénales chroniques et une exposition cumulée au traitement contenant
de l'atazanavir/ritonavir chez des patients infectés par le VIH avec un DFGe initialement normal. Cette
association a été observée indépendamment de l'exposition au ténofovir disoproxil. Une surveillance
régulière de la fonction rénale des patients doit être maintenue pendant toute la durée du traitement
(voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
L'évaluation des effets indésirables de REYATAZ repose sur les données de tolérance issues des
études cliniques et sur l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. La fréquence est définie en
utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000). Au sein de chaque groupe
de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
71
Affections du système immunitaire
:
Troubles du métabolisme et de la
nutrition :
Affections psychiatriques :
Affections du système nerveux :
peu fréquents : hypersensibilité
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
augmentation de l’appétit
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
fréquents : ictère oculaire
Peu fréquents : torsades de pointe
a
rares : allongement de l'intervalle QT
a
, oedème,
palpitation
peu fréquents : hypertension
peu fréquents : dyspnée
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiase
a
, choléstase
a
;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystite
a
fréquent : rash;
peu fréquent : érythème multiforme
a,b
, éruptions cutanées
toxiques
a,b
, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)
a,b
, angiœdème
a
, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnson
a,b
, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
rares : myopathie
peu fréquents : néphrolithiase
a
, hématurie, protéinurie,
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chronique
a
;
rares : douleur rénale
peu fréquents : gynécomastie
fréquents : fatigue ;
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
Affections oculaires :
Affections cardiaques
Affections vasculaires :
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
Affections hépatobiliaires :
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané :
Affections musculo-squelettiques
et systémiques :
Affections du rein et des voies
urinaires :
Affections des organes de
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
au site d’administration :
72
a
Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à REYATAZ lors des essais cliniques
randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
b
Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite autoimmune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par REYATAZ.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d’érythème multiforme, d’éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients
(6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à
100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une
élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg
une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
Les autres anomalies biologiques (Grade 3 ou 4) rapportées chez ≥ 2% des patients traités par
REYATAZ et au moins un INTI incluaient : hyperamylasémie (12%), augmentation de la créatine
kinase (7%), élévation des ALAT/SGPT (5%), neutropénie (5%), élévation ASAT/SGOT (3%) et
hyperlipasémie (3%).
Deux pour cent des patients traités par REYATAZ ont présenté des élévations concomitantes de Grade
3-4 des transaminases hépatiques ALAT/ASAT et de la bilirubine totale.
Population pédiatrique
Dans l'étude clinique AI424-020, des patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 18 ans qui
recevaient la forme poudre orale ou gélule ont été traités par REYATAZ pendant une durée moyenne
de 115 semaines dans les essais cliniques. Le profil de sécurité d’emploi dans cette étude était
comparable à celui observé chez l'adulte. Des blocs atrioventriculaires asymptomatiques du premier
degré (23%) et du deuxième degré (1%) ont tous les deux été rapportés chez les patients pédiatriques.
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques recevant
REYATAZ était l'élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la limite supérieure de la normale, Grade
3-4) qui est survenue chez 45% des patients.
73
Dans les études cliniques AI424-397 et AI424-451, les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de
11 ans avaient une durée moyenne de traitement de 80 semaines avec REYATAZ poudre orale. Aucun
décès n'a été rapporté. Le profil de tolérance dans ces études était globalement comparable à celui
observé dans les études précédentes chez les enfants et les adultes. Les anomalies de laboratoire les
plus fréquemment rapportées chez les patients pédiatriques recevant REYATAZ poudre orale étaient
une élévation de la bilirubine totale (≥ 2,6 fois la LSN, de grade 3-4 ; 16%) et une augmentation de
l'amylase (grade 3-4 ; 33%), généralement d'origine non-pancréatique. Une élévation des ALAT était
plus fréquemment rapportée chez les patients pédiatriques de ces études que chez les adultes.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par l'hépatite B et/ou l'hépatite C
177 patients parmi les 1151 patients recevant de l'atazanavir 400 mg une fois par jour, et 97 patients
parmi les 655 patients recevant de l'atazanavir 300 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg
une fois par jour, présentaient une hépatite B ou C chronique. Les patients co-infectés étaient plus
susceptibles de présenter des élévations des transaminases hépatiques à l'inclusion par rapport à ceux
sans hépatite virale chronique. Aucune différence dans la fréquence des hyperbilirubinémies n’a été
observée entre ces patients et les patients non infectés par une hépatite virale. La fréquence des
hépatites liées au traitement ou de l'augmentation des transaminases chez les patients co-infectés était
comparable entre REYATAZ et les traitements comparateurs (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.
4.9
Surdosage
L’expérience d’un surdosage aigu de REYATAZ chez l'homme est limitée. Des doses uniques allant
jusqu’à 1.200 mg ont été administrées à des volontaires sains sans provoquer d’effets symptomatiques
gênants. Aux doses élevées conduisant à des expositions importantes au médicament, une jaunisse due
à une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) (sans changement du test d'exploration de la
fonction hépatique) ou des allongements de l'espace PR, peuvent être observés (voir rubriques 4.4
et 4.8).
Le traitement d'un surdosage de REYATAZ est symptomatique et nécessite la surveillance des
fonctions vitales et de l’électrocardiogramme (ECG), et de l'état clinique du patient. Si
indiquée, l'élimination de l'atazanavir non-absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage
gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance non-
absorbée. Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage par REYATAZ. Dans la mesure
où l'atazanavir est en grande partie métabolisé par le foie et où il se lie fortement aux
protéines, l'intérêt de la dialyse pour favoriser une élimination de ce médicament est limité.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d’action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro :
l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
74
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de
l’atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la
résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l’atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise
en évidence d’une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés
chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l’atazanavir boosté, la substitution
I50L n’est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d’un traitement
par l’atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu’elle peut contribuer à une diminution de la
sensibilité à l’atazanavir quand celle-ci apparaît avec d’autres substitutions de la protéase, dans les
études cliniques, la N88S seule n’entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l’atazanavir et
elle n’a pas d’impact systématique sur l’efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)
a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)
a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a
Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH ≥ 400 copies/ml).
Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l’atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2
fois). L’amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée
en utilisant PhenoSence
TM
(Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
b
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n’est spécifique à l’atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d’une résistance archivée à l’atazanavir + ritonavir dans l’étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138
est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective chez
883 patients naïfs de traitement antirétroviral comparant REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une
fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association
avec une dose fixe du fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir
75
s’est montrée similaire (non-inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de
patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L’analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
Le nombre initial moyen de cellules CD4 était de 214 cellules/ mm
3
(intervalle : 2 à 810 cellules/mm
3
)
et la valeur initiale moyenne des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 était de 4,94 log
10
copies/ml
(intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml). Le bras REYATAZ/ritonavir a une efficacité antivirale
similaire (non-inférieure) par rapport au bras lopinavir/ritonavir, évaluée par le pourcentage de patients
avec un ARN-VIH <50 copies/ml à la semaine 48 : 78% des patients sous REYATAZ/ritonavir par
rapport à 76% pour l'association lopinavir/ritonavir (estimation de la différence de l'ATV/RTV-
LPV/RTV : 1,7% [IC 95%, -3,8%, 7,1%]) en fonction de la définition de la réponse : Réponse
Virologique Confirmée (RVC), Non Complète = Echec (NC = F).
Dans une analyse en per protocole qui excluait les patients avec réponse incomplète (c'est à dire les
patients qui ont arrêté avant l'évaluation de l'ARN-VIH à la semaine 48) et les patients avec
d'importantes déviations au protocole, le pourcentage de patients avec un taux d'ARN-VIH <50
copies/ml à la semaine 48 était de 86% (338 / 392) pour REYATAZ/ritonavir et de 89% (332/372)
pour le lopinavir/ritonavir (estimation de la différence de l'ATV/RTV-LPV/RTV : -3% [IC 95%, -
7,6%, 1,5%]).
76
Tableau 5 : Données d’efficacité de l’étude 138
a
REYATAZ/ritonavir
b
Lopinavir/ritonavir
c
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patients
d
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
d
[IC 95%]
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
e
Analyse en per protocol
86
91
89
89
f
(n=392 )
(n=352)
(n=372)
(n=331)
e
Différence estimée
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0
d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
≥100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
3
<50 cellules/mm
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
3
cellules/mm
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
3
cellules/mm
≥ 200 cellules/mm
3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
≥100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a
La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm
3
(intervalle : 2 à 810 cellules/mm
3
) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d’ARN-VIH-1 était de 4,94 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c
Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d
Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e
Analyse en per protocol : excluant les patients n’ayant pas terminé l’étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f
Nombre de patients évaluables.
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045
est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg – association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant
contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement
antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI
et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient
un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
77
Le critère principal d’efficacité de l'étude était la mesure de la différence moyenne sur la période
(ATV/RTV – LPV/RTV) des variations des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales
(Tableau 6).
Tableau 6: Données d’efficacité à la semaine 48
a
et à la semaine 96 (Etude 045)
LPV/RTV
c
(400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTV
b
(300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%
d
]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log
10
copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
e
patients
(n=90 )
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
f
ARN VIH <50 copies/ml, % (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0
f, g
%
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
≥4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
3
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a
Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm
3
(intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm
3
) et les
valeurs initiales des taux d’ARN-VIH étaient de 4,4 log
10
copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log
10
copies/ml).
b
ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c
LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d
Intervalle de confiance.
e
Nombre de patients évaluables.
f
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l’analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
taux d’ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g
Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d’ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56%
(46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l’analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
78
L’efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle
de l'association lopinavir + ritonavir.
Population pédiatrique
Etudes pédiatriques avec REYATAZ gélules
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d’emploi, de la tolérance et de l'efficacité de
REYATAZ est basée sur les données issues de l'étude clinique multicentrique AI424-020 menée en
ouvert chez des patients âgés de 3 mois à 21 ans. Globalement dans cette étude 182 patients
pédiatriques (81 patients naïfs de traitement antirétroviral et 101 patients prétraités par un traitement
antirétroviral) ont reçu REYATAZ une fois par jour (forme gélule ou poudre), avec ou sans ritonavir,
en association avec deux INTI.
Les données cliniques issues de cette étude étaient inappropriées pour soutenir l’utilisation de
l’atazanavir (avec ou sans ritonavir) chez l'enfant âgé de moins de 6 ans.
Les données d’efficacité observées chez les 41 patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans
ayant reçu les gélules de REYATAZ associé au ritonavir sont présentées dans le tableau 7. Pour les
patients pédiatriques naïfs de traitement, les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 344
cellules/mm
3
(intervalle : de 2 à 800 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,67 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,70 à 5,00 log
10
copies/ml). Pour les
patients pédiatriques prétraités les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 était de 522
cellules/mm
3
(intervalle : de 100 à 1157 cellules/mm
3
) et les valeurs initiales des taux plasmatiques
d’ARN-VIH-1 étaient de 4,09 log
10
copies/ml (intervalle : de 3,28 à 5,00 log
10
copies/ml).
Tableau 7 : Données d'efficacité (patients pédiatriques âgés de 6 ans à moins de 18 ans) à la
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
ARN VIH <50 copies/ml, %
a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
a
ARN VIH <400 copies/ml, %
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
Tous les patients
293 (n=14
b
)
229 (n=14
b
)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP
c
, %
(répondeurs/évaluables
d
)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
≥4
NA
0 (0/3)
a
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
Nombre de patients évaluables.
c
IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d
Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
b
Etudes pédiatriques avec REYATAZ poudre orale
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de la réponse
virologique de REYATAZ poudre orale est basée sur des données provenant de deux études cliniques
en ouvert, multicentriques.
• AI424-397 (PRINCE I) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 6 ans
• AI424-451 (PRINCE II) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans
Dans ces études, 155 patients (59 naïfs de traitement antirétroviral et 96 prétraités) ont reçu
REYATAZ poudre orale une fois par jour et du ritonavir, en association avec deux INTIs.
79
Pour l'inclusion dans les deux études, les patients naïfs de traitement devaient avoir une sensibilité
génotypique à REYATAZ et à deux INTIs, et les patients prétraités devaient avoir une sensibilité
génotypique et phénotypique à REYATAZ et à au moins 2 INTIs documentée lors de la sélection. Les
patients exposés seulement aux antirétroviraux
in utero
ou intrapartum étaient considérés comme naïfs
de traitement. Les patients ayant reçu REYATAZ ou REYATAZ/ritonavir à tout moment avant
l'inclusion dans l'étude ou qui avaient un antécédent d'échec au traitement sur deux ou plus de deux
inhibiteurs de la protéase, une résistance aux inhibiteurs de protéase ou des signes d’anomalies
cardiaques prééxistentes ont été exclus des études. La résistance aux inhibiteurs de protéase était
définie comme une résistance génotypique à l’atazanavir ou à l'un des INTI associés sur la base des
critères de 1) toute mutation majeure : I50L, I84V, N88S et 2) ≥ 2 des résistances mineures ou
croisées : M46I/L, G48V, I54L/V/M/T/A, V82A/T/FI, L90M, V32I.
À la semaine 48, l'efficacité de REYATAZ poudre orale avec le ritonavir a été évaluée chez 134
patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans ayant reçu le traitement. Ces données sont
présentées dans le tableau 8. Pour les patients pédiatriques naïfs de traitement, le nombre moyen initial
de cellules CD4 était de 930 cellules / mm
3
(intervalle : 46 à 2291 cellules / mm
3
) et la valeur initiale
moyenne des taux plasmatiques d'ARN VIH-1 était de 4,81 log
10
copies / ml (intervalle : 3,4 à 5,9
log
10
copies / ml). Pour les patients pédiatriques prétraités, le nombre moyen initial de cellules CD4
était de 1 441 cellules / mm
3
(intervalle : 84 à 5703 cellules / mm
3
) et la valeur initiale moyenne des
taux plasmatiques d'ARN VIH-1 était de 4,67 log
10
copies/mL (intervalle : 2,0 à 5,9 log
10
copies / ml).
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de la poudre orale (patients pédiatriques âgés d'au moins 3
mois et pesant moins de 5 kg) à la Semaine 48 (Etudes AI424-397 et AI424-451)
Patients naïfs de
Patients prétraités
traitement REYATAZ
Paramètre
REYATAZ Poudre
Poudre orale/ritonavir
orale/ritonavir n=82
n=52
ARN VIH<50 copies/ml, %
a
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
33 (4/12)
52 (17/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
59 (13/22)
35 (6/17)
au moins 15 à < 25 kg
61 (11/18)
57 (17/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
a
ARN VIH<400 copies/ml, %
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
75 (9/12)
61 (20/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
82 (18/22)
59 (10/17)
au moins 15 à < 25 kg
78 (14/18)
67 (20/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm
3
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
293 (n=7)
63 (n=16)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
293 (n=11)
307 (n=8)
au moins 15 à < 25 kg
305 (n=9)
374 (n=12)
au moins 25 à < 35 kg
-
213 (n=1)
a
Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption :
Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la C
max
de 4466 (42%) ng/ml pour l’atazanavir avec un temps pour la
C
max
d’environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la C
min
et l’ASC pour l’atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
80
Effet de l'alimentation : La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l’atazanavir. La co-administration d’une dose unique de 300 mg de
REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l’ASC et une augmentation de 40% à la fois de la C
max
et de la concentration d’atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n’a pas
affecté l’ASC d’atazanavir par rapport à la prise à jeun et la C
max
se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d’environ 33%
en raison d’une absorption retardée. Le T
max
médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la C
max
d’environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution :
la liaison d’atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d’environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme :
les études chez l'homme et les études
in vitro
sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
hydrolyse. Deux métabolites mineurs d'atazanavir ont été détectés dans le plasma. Aucun de ces
métabolites n'a démontré une activité antivirale
in vitro.
Elimination :
après une dose unique de 400 mg d’atazanavir marquée au
14
C, 79% et 13% de la
radioactivité totale a été retrouvée respectivement dans les selles et dans les urines. La substance mère
non métabolisée a été retrouvée dans les selles et dans les urines, correspondant à 20% et 7% de la
dose administrée respectivement. L'excrétion urinaire moyenne de substance non transformée a été de
7% après 2 semaines d’administration de 800 mg une fois par jour. Chez des patients adultes infectés
par le VIH (n = 33, études combinées) la demi-vie moyenne dans l’intervalle de dose de l’atazanavir
était de 12 heures à l'état d'équilibre suivant l'administration de 300 mg d'atazanvir une fois par jour
avec 100 mg de ritonavir une fois par jour avec un repas léger.
Linéarité/non-linéarité :
la pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains
adultes et des patients infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les
deux groupes. La pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Populations particulières
Insuffisance rénale
: chez les sujets sains, l'élimination rénale d’atazanavir non transformé représentait
approximativement 7% de la dose administrée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques
disponibles sur l’utilisation de REYATAZ associé au ritonavir chez les patients atteints d’insuffisance
rénale. L’administration de REYATAZ (sans ritonavir) a été étudiée chez les patients adultes atteints
d’insuffisance rénale sévère (n=20), incluant ceux sous hémodialyse, à des doses répétées de 400 mg
une fois par jour. Bien que cette étude présente des limites (notamment l’absence d’étude des
concentrations de médicament non lié), les résultats suggèrent que les paramètres pharmacocinétiques
de l’atazanavir ont été diminués de 30 à 50% chez les patients sous hémodialyse comparé aux patients
présentant une fonction rénale normale. Le mécanisme de cette diminution n’est pas connu (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
: l'atazanavir est métabolisé et éliminé principalement par le foie. Les effets
de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'atazanavir après une administration de 300 mg
d’atazanavir en association avec le ritonavir n'ont pas été étudiés. Une augmentation des
81
concentrations d'atazanavir, administré avec ou sans ritonavir, est attendue chez les patients atteints
d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
Âge/Sexe :
une étude de la pharmacocinétique d’atazanavir a été réalisée sur 59 sujets hommes et
femmes sains (29 sujets jeunes, 30 sujets âgés). Aucune différence cliniquement significative de la
pharmacocinétique en fonction de l'âge ou du sexe n’a été retrouvée.
Race :
une analyse pharmacocinétique de population effectuée à partir d'essais cliniques de Phase II
n'a pas retrouvé un effet de race sur la pharmacocinétique d'atazanavir.
Grossesse :
Les données pharmacocinétiques chez des femmes enceintes infectées par le VIH et recevant
REYATAZ gélules avec ritonavir sont présentées dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Pharmacocinétique à l'état d'équilibre d'atazanavir avec ritonavir chez des femmes
enceintes infectées par le VIH et non à jeun
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
pharmacocinétique
C
max
ng/mL
Moyenne géométrique
(CV%)
2ème trimestre
(n=9)
3729,09
(39)
34399,1
(37)
663,78
(36)
3ème trimestre
(n=20)
3291,46
(48)
34251,5
(43)
668,48
(50)
post-partum
a
(n=36)
5649,10
(31)
60532,7
(33)
1420,64
(47)
ASC ng•h/mL
Moyenne géométrique
(CV%)
C
min
ng/mL
b
Moyenne géométrique
(CV%)
a
Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b
C
min
est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d’exposition d’ataznavir (C
min
, C
max
et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être
similaires à celles observées chez les adultes.
5.3
Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
82
Des études
in vitro
ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d’atazanavir (30 μM) correspondant à 30 fois la C
max
de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d’action (DPA
90
) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d’atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
à des doses pour la mère de 2 et 4 fois la dose la plus élevée administrée lors de l'étude de référence
sur le développement de l'embryon. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez les
rats, l'atazanavir a produit une baisse passagère du poids corporel de la progéniture à une dose toxique
pour la mère. L'exposition systémique à l'atazanavir, à des doses toxiques pour la mère, a été au moins
égale ou légèrement supérieure à celle observée chez l'homme ayant reçu 400 mg une fois par jour.
Le test de la mutation inverse d’Ames avec l'atazanavir s’est révélé négatif mais l'atazanavir a
provoqué des aberrations chromosomiques
in vitro
en l'absence et en présence d’une activation
métabolique. Lors des tests
in vivo
chez le rat, l'atazanavir n'a pas induit des micronoyaux dans la
moëlle osseuse, des lésions d'ADN dans le duodénum (dosage comète) ou de la réparation imprévue
de l'ADN dans le foie à des concentrations plasmatiques et tissulaires supérieures aux concentrations
clastogeniques
in vitro.
Lors des études de carcinogenèse à long terme d'atazanavir chez la souris et le rat, une fréquence plus
élevée d'adénomes hépatiques bénins a été observée chez les souris femelles uniquement. La fréquence
plus élevée d'adénomes hépatiques bénins a été vraisemblablement due aux changements hépatiques
cytotoxiques suggérés par la nécrose uni-cellulaire et on considère qu'elle n'a pas d'incidence
pour l'homme aux expositions thérapeutiques prévues. Aucune tumeur n'a été décelée chez les souris
ou les rats mâles.
L'atazanavir a augmenté l'opacité cornéenne chez le bœuf lors d'une étude
in vitro
d'irritation oculaire
et ceci indique qu'il pourrait être irritant lors d'un contact direct avec l'œil.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Aspartame (E951)
Saccharose
Arôme orange-vanille
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
Durée de conservation
83
Après avoir été mélangé avec de la nourriture ou de la boisson, le mélange peut être conservé pendant
1 heure à des températures ne dépassant pas 30° C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
REYATAZ poudre orale doit être conservé dans le sachet d'origine et ne doit pas être ouvert avant
d'être prêt à utiliser.
Pour les conditions de conservation après mélange du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachet avec film d'étanchéité en Polyester/Aluminium/Polyéthylène.
Chaque boîte contient 30 sachets.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Mode d'emploi :
La dose et le nombre de sachets de REYATAZ poudre orale nécessaires sont évalués en fonction du
poids (voir rubrique 4.2.).
1. Avant de mélanger, le sachet doit être secoué pour faire retomber la poudre. Une paire de
ciseaux propres est utilisée pour couper chaque sachet le long de la ligne pointillée.
2. Les instructions appropriées listées ci-dessous sont indiquées pour le mélange et l'administration
avec la préparation liquide pour nourrissons, les boissons ou de la nourriture. Des volumes ou
quantités plus importants de préparation liquide pour nourrissons, de boissons ou de nourriture
peuvent être utilisés pour la préparation du mélange. Il faut veiller à ce que le patient mange ou
boive toute la préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture qui contient la poudre.
A : Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
préparation liquide pour nourrissons dans une petite tasse ou un petit récipient dédié au
médicament et pour l'administrer avec une seringue pour administration orale pouvant être
obtenue auprès d'un pharmacien :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu du nombre approprié de sachets (4
ou 5 sachets selon le poids du nourrisson) avec 10 ml de préparation liquide pour
nourrissons préparée dans une tasse ou un petit récipient dédié au médicament. La
quantité totale du mélange est aspirée dans une seringue orale et est administrée dans
la joue intérieure droite ou gauche de l'enfant. 10 ml supplémentaires de préparation
pour nourrissons sont versés dans la tasse ou petit récipient dédié au médicament afin
de rincer le restant de REYATAZ poudre orale dans la tasse ou le récipient. Le
mélange résiduel est aspiré dans la seringue et administré dans la joue intérieure droite
ou gauche du nourrisson.
B : Pour mélanger le nombre recommandé sachets de REYATAZ poudre orale avec une boisson
tels que le lait ou l'eau dans une petite tasse :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu des sachets avec 30 ml de la
boisson. L'enfant doit boire le mélange. Un complément de 15 ml de la boisson est à
ajouter dans la tasse pour un rinçage complet de la tasse et du mélange restant.
L'enfant doit boire l'ensemble du mélange restant.
Si de l'eau est utilisée, la nourriture doit également être prise en même temps.
C: Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
nourriture tels que de la compote de pommes ou du yaourt dans un petit récipient :
Une cuillère à soupe de nourriture est à utiliser pour mélanger le contenu des sachets.
Le mélange est administré au nourrisson ou au jeune enfant. Une cuillère à soupe
supplémentaire de nourriture est ajoutée au petit récipient afin d’assurer une
84
administration plus complète du mélange de la poudre et de la nourriture. La totalité
du mélange résiduel est à administrer à l'enfant.
3. La dose totale de REYATAZ poudre orale (mélangée à une préparation liquide pour
nourrissons, à de la boisson ou de la nourriture) est à administrer dans l'heure qui suit la
préparation (le mélange peut être conservé à des températures ambiantes ne dépassant pas 30°C
pendant cette période).
4. Un complément de la préparation pour nourrissons, de la boisson ou de la nourriture peut être
donné après la consommation de la totalité du mélange.
5. Le ritonavir est administré immédiatement après l'administration de REYATAZ poudre.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de REYATAZ poudre orale, consultez la
notice d'information patient, Instructions pour la section utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
85
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
86
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ireland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15, Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
87
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
88
A. ÉTIQUETAGE
89
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR (PRESENTATIONS EN FLACON ET
PLAQUETTES THERMOFORMEES) ET TEXTE DE L’ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
90
Plaquettes thermoformées:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
A conserver dans l’emballage d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Flacon:
60 gélules: EU/1/03/267/001
Plaquettes thermoformées :
60 gélules: EU/1/03/267/002
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur : REYATAZ 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
91
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NN:
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR (PRESENTATIONS EN FLACON ET
PLAQUETTES THERMOFORMEES) ET TEXTE DE L’ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
94
Plaquettes thermoformées:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
A conserver dans l’emballage d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Flacon:
60 gélules: EU/1/03/267/003
Plaquettes thermoformées :
60 gélules: EU/1/03/267/004
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur : REYATAZ 150 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
95
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
NN:
96
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
97
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR (PRESENTATIONS EN FLACON ET
PLAQUETTES THERMOFORMEES) ET TEXTE DE L’ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 60 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : 3 x 60 gélules (3 flacons de 60 gélules)
Etiquette du flacon : 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
98
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Plaquettes thermoformées:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
A conserver dans l’emballage d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Flacon:
60 gélules: EU/1/03/267/005
3 x 60 gélules : EU/1/03/267/011
Plaquettes thermoformées :
60 gélules: EU/1/03/267/006
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur : REYATAZ 200 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
99
PC:
SN:
NN:
100
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
101
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR (PRESENTATIONS EN FLACON ET
PLAQUETTES THERMOFORMEES) ET TEXTE DE L’ETIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d’informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 30 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : (3 flacons): 3 x 30 gélules (3 flacons de 30 gélules) Etiquette du flacon :
30 gélules
Plaquettes thermoformées: 30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
102
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Plaquettes thermoformées:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
A conserver dans l’emballage d’origine.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Flacon:
30 gélules: EU/1/03/267/008
3 x 30 gélules: EU/1/03/267/010
Plaquettes thermoformées :
30 gélules: EU/1/03/267/009
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur : REYATAZ 300 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
103
PC:
SN:
NN:
104
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
Lot
5.
AUTRE
NUMÉRO DU LOT
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'aspartame et du saccharose. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre orale
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voir orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
106
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/012
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Emballage extérieur : REYATAZ 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
REYATAZ 50 mg POUDRE ORALE - FILM DU SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
REYATAZ 50 mg poudre orale
Atazanavir
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
Lot
5.
50 mg
6.
AUTRE
CONTENU PAR POIDS, VOLUME OU UNITE
NUMÉRO DU LOT
108
B. NOTICE
109
Notice : Information de l’utilisateur
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver REYATAZ
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants :
voir également
Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
110
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
111
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous REYATAZ. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant REYATAZ. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption
cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant REYATAZ peuvent avoir besoin
d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation de REYATAZ chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a pas
été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et REYATAZ
REYATAZ ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de la
section 2 intitulée « Ne prenez jamais REYATAZ ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
112
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
REYATAZ. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
REYATAZ avec des aliments et boissons
Il est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle)
car cela favorise l’absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la substance active
de REYATAZ, est excrétée dans le lait matenel humain. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant
le traitement par REYATAZ. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne pas allaiter
dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
REYATAZ contient du lactose
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres (ex : lactose),
veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture,
en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant.
La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
113
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture
(repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
114
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
115
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’étui ou la
plaquette thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
-
-
La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l’indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que REYATAZ et contenu de l’emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 100 mg contient 100 mg d’atazanavir.
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d’un côté et « 3623 » de l’autre côté.
REYATAZ 100 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 100 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
116
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été revisée est {MM/YYYY}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
117
Notice : Information de l’utilisateur
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver REYATAZ
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants :
voir également
Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
118
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
119
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous REYATAZ. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant REYATAZ. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption
cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant REYATAZ peuvent avoir besoin
d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation de REYATAZ chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a pas
été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et REYATAZ
REYATAZ ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de la
section 2 intitulée « Ne prenez jamais REYATAZ ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
120
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
REYATAZ. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
REYATAZ avec des aliments et boissons
Il est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle)
car cela favorise l’absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la substance active
de REYATAZ, est excrétée dans le lait matenel humain. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant
le traitement par REYATAZ. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne pas allaiter
dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
REYATAZ contient du lactose
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres (ex : lactose),
veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture,
en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant.
La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
121
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture
(repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
122
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
123
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’étui ou la
plaquette thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
-
-
La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l’indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que REYATAZ et contenu de l’emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 150 mg contient 150 mg d’atazanavir.
Gélule opaque bleue et bleu poudré imprimée avec des encres blanches et bleues ; avec « BMS
150 mg» d’un côté et « 3624 » de l’autre côté.
REYATAZ 150 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 150 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
124
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été revisée est {MM/YYYY}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
125
Notice : Information de l’utilisateur
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver REYATAZ
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants :
voir également
Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
126
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
127
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous REYATAZ. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant REYATAZ. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption
cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant REYATAZ peuvent avoir besoin
d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation de REYATAZ chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a pas
été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et REYATAZ
REYATAZ ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de la
section 2 intitulée « Ne prenez jamais REYATAZ ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
128
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
REYATAZ. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
REYATAZ avec des aliments et boissons
Il est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle)
car cela favorise l’absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la substance active
de REYATAZ, est excrétée dans le lait matenel humain. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant
le traitement par REYATAZ. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne pas allaiter
dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
REYATAZ contient du lactose
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres (ex : lactose),
veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture,
en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant.
La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
129
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture
(repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
130
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
131
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’étui ou la
plaquette thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
-
-
La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l’indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que REYATAZ et contenu de l’emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 200 mg contient 200 mg d’atazanavir.
Gélule opaque bleue imprimée avec de l’encre blanche avec « BMS 200 mg» d’un côté et « 3631 » de
l’autre côté.
REYATAZ 200 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules. Un carton peut contenir un ou
trois flacons de 60 gélules chacun.
REYATAZ 200 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
132
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été revisée est {MM/YYYY}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
133
Notice : Information de l’utilisateur
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver REYATAZ
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants :
voir également
Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
134
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
135
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous REYATAZ. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant REYATAZ. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption
cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant REYATAZ peuvent avoir besoin
d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation de REYATAZ chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a pas
été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et REYATAZ
REYATAZ ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de la
section 2 intitulée « Ne prenez jamais REYATAZ ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
136
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
REYATAZ. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
REYATAZ avec des aliments et boissons
Il est important de prendre REYATAZ avec de la nourriture (repas normal ou collation substantielle)
car cela favorise l’absorption du médicament par votre corps.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la substance active
de REYATAZ, est excrétée dans le lait maternel humain. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant
le traitement par REYATAZ. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne pas allaiter
dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin.
REYATAZ contient du lactose
Si votre médecin vous a mis en garde au sujet d’une intolérance à certains sucres (ex : lactose),
veuillez le consulter avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture,
en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant.
La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
137
Prenez REYATAZ gélules avec de la nourriture
(repas normal ou collation substantielle). Avalez
les gélules en entier.
N'ouvrez pas les gélules.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise, prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez la dose
suivante selon le schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de la prise suivante, ne prenez pas
la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante comme d'habitude.
Ne prenez pas de dose double
pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
138
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
139
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’étui ou la
plaquette thermoformée. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
-
-
La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, oxyde de fer rouge, oxyde de fer
noir, oxyde de fer jaune, du propylène glycol, de l’indigotine (E132) et du dioxyde de titane
(E171).
Qu’est-ce que REYATAZ et contenu de l’emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 300 mg contient 300 mg d’atazanavir.
Gélule opaque rouge et bleue imprimée avec de l’encre blanche avec « BMS 300 mg» d’un côté et
« 3622 » de l’autre côté.
REYATAZ 300 mg gélule est disponible dans des flacons de 30 gélules. Chaque étui contient 1 ou 3
flacons de 30 gélules.
REYATAZ 300 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 30 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
140
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été revisée est {MM/YYYY}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
141
Notice : Information de l’utilisateur
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Comment prendre REYATAZ
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver REYATAZ
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral).
Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés
inhibiteurs de protéase.
Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ poudre orale peut être utilisé chez les enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins
5 kg (voir rubrique 3 Comment prendre REYATAZ). Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce
que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du
Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il doit toujours être utilisé avec une faible dose de
ritonavir et associé à d'autres médicaments contre le VIH. Votre médecin discutera avec vous de la
meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique
à l'atazanavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères.
Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants :
voir également
Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d’estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
142
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum
perforatum,
une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l’anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH.
Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d’infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines
de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os).
La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation
143
d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des
nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une
raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre
médecin.
Des cas d’hyperbilirubinémie (une augmentation du taux de bilirubine dans le sang) ont été rapportés
chez des patients sous REYATAZ. Les signes peuvent être un léger jaunissement de la peau ou des
yeux. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Des cas d'éruption cutanée grave, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportés chez des
patients prenant REYATAZ. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez une éruption
cutanée.
Si vous remarquez un changement dans la manière dont votre cœur bat (changements du rythme
cardiaque), veuillez en informer votre médecin. Les enfants recevant REYATAZ peuvent avoir besoin
d’une surveillance cardiaque. Le médecin de votre enfant décidera si une telle surveillance est
nécessaire.
Enfants
Ne donnez pas ce médicament à des enfants
âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg.
L'utilisation de REYATAZ chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 5 kg n'a pas
été étudiée en raison du risque de complications graves.
Autres médicaments et REYATAZ
REYATAZ ne peut pas être pris avec certains médicaments.
Ceux-ci sont listés au début de la
section 2 intitulée « Ne prenez jamais REYATAZ ».
D'autres traitements ne devraient pas être associés à REYATAZ. Informez votre médecin ou
pharmacien, si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la
pilule")
avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n’oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H
2
comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
144
Il peut exister des interactions entre certains médicaments et le ritonavir, un médicament pris avec
REYATAZ. Il est important d'informer votre médecin si vous prenez de la fluticasone ou du
budésonide (inhalés ou administrés par voie nasale pour traiter les symptômes allergiques ou l'asthme).
REYATAZ avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3 Comment prendre REYATAZ.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'avoir un bébé,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L'atazanavir, la substance active
de REYATAZ, est excrétée dans le lait maternel humain. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant
le traitement par REYATAZ. Il est recommandé aux femmes contaminées par le VIH de ne pas allaiter
dans le but d'éviter la transmission du VIH à leur nourrisson.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Si vous avez des vertiges ou la tête qui tourne, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines et
contactez immédiatement votre médecin
REYATAZ poudre orale contient :
63 mg d’aspartame par sachet. L'aspartame est composé de phénylalanine. Il peut être nocif pour
les personnes souffrant de phénycétonurie (PCU), une maladie génétique rare dans laquelle la
phénylalanine s'accumule parce que le corps ne peut pas l’éliminer correctement.
1,3 g de saccharose par sachet. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète
sucré. Peut être nocif pour les dents. Si votre médecin vous a dit que votre enfant a une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de donner ce médicament à votre
enfant.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d’incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
Pour les enfants (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg), le médecin de votre enfant
décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre enfant.
La dose de REYATAZ poudre
orale chez les enfants est calculée en fonction du poids et doit être prise une fois par jour avec de la
nourriture et du ritonavir comme indiqué ci-dessous :
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir une fois
(kg)
une fois par jour
par jour
(mg)
(mg)
a
Au moins 5 à moins de 15
200 mg (4 sachets )
80 mg
b
Au moins 15 à moins de 35
250 mg (5 sachets
a
)
80 mg
b
Au moins 35
300 mg (6 sachets
a
)
100 mg
c
a
Chaque
sachet contient 50 mg de REYATAZ
solution buvable
c
Ritonavir solution buvable ou capsule/comprimé
b
Ritonavir
REYATAZ est également disponible sous forme de gélules pour les adultes et les enfants âgés d'au
moins 6 ans qui pèsent au moins 15 kg et qui sont capables d'avaler des gélules. Le passage de
REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables
d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
145
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Instructions d'utilisation pour REYATAZ poudre orale :
Pour les enfants qui sont capables de boire dans une tasse, REYATAZ poudre orale doit être pris
avec de la nourriture ou des boissons. Si REYATAZ poudre orale est mélangé avec de l'eau, de la
nourriture doit également être prise en même temps.
Pour les enfants qui ne peuvent pas manger de la nourriture solide ou boire dans une tasse,
REYATAZ poudre orale doit être mélangé avec les préparations pour nourrissons et doit être
donné en utilisant une seringue pour administration orale. Demandez à votre pharmacien une
seringue pour administration orale. Ne pas utiliser de biberon pour nourrisson pour donner le
mélange de REYATAZ avec des préparations pour nourrissons.
Voir les "Instructions pour l'utilisation" à la fin de la notice pour savoir comment préparer et
donner une dose de REYATAZ poudre orale.
REYATAZ poudre orale doit être administré dans les 60 minutes de mélange.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n’auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise ou si vous avez oublié de donner une prise à votre enfant, donnez-la ou
prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez ou donnez la dose suivante selon le
schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de votre prise suivante ou de celle de votre enfant, ne
prenez pas ou ne donnez pas la dose oubliée. Attendez et prenez ou donnez la dose suivante comme
d'habitude.
Ne prenez pas ou ne donnez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l’augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
146
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'œil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre cœur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angiœdème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
147
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l’homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d’endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas de médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou sur le sachet. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation. N'ouvrez pas le sachet
avant d'être prêt à l'utiliser.
Après avoir mélangé la poudre orale avec de la nourriture ou des boissons, elle peut être conservée à
température ambiante (ne dépassant pas 30
°
C) jusqu'à 1 heure.
Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
-
-
La substance active est l'atazanavir. Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
Les autres composants sont aspartame (E951), saccharose et arôme orange vanille.
Qu’est-ce que REYATAZ et contenu de l’emballage extérieur
Chaque sachet de REYATAZ 50 mg poudre orale contient 50 mg d'atazanavir.
Une taille de conditionnement est disponible: 1 carton avec 30 sachets.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
148
Irlande
Fabricant
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15, Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été revisée est {MM/YYYY}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
149
Instructions pour l'utilisation
Ces instructions vous montrent comment préparer et donner une dose de REYATAZ poudre orale.
Assurez-vous de lire et de comprendre ces instructions avant de donner ce médicament à votre enfant.
Le médecin de votre enfant décidera de la posologie en fonction de l'âge et le poids de votre enfant.
Toujours donner à votre enfant le médicament dans les 60 minutes suivant le mélange.
Avant de prendre le médicament
1.
Déterminez la dose et le nombre de sachets de REYATAZ poudre orale nécessaires (voir la
rubrique 3 Comment prendre REYATAZ).
2. Avant de l'utiliser, secouez le sachet. Coupez chaque sachet le long de la ligne pointillée.
3. Choisissez les instructions appropriées listées ci-dessous pour administrer REYATAZ
poudre orale à votre enfant. Des volumes ou quantités plus importants de préparation liquide
pour nourrissons, de boissons ou de nourriture peuvent être utilisés. Veillez à ce que toute la
préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture contenant le médicament soit prise.
Préparation et prise du médicament avec une préparation liquide pour nourrissons à l'aide d'un
petit récipient dédié au médicament ou d'une petite tasse et d'une seringue (demandez
à votre
pharmacien une seringue pour voie orale)
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Prenez un récipient dédié au médicament ou une petite tasse et mettez le contenu du sachet
dans une tasse ou un petit récipient.
Ajoutez 10 ml de la préparation liquide pour nourrissons et mélangez avec une cuillère.
Mettre l’embout de la seringue pour administration orale dans le mélange et tirer sur le
piston jusqu’à remplissage de la la seringue de la quantité complète de préparation liquide
pour nourrisson.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
Mettez encore 10 ml de préparation pour nourrissons dans la tasse ou le récipient et rincez le
restant de la poudre orale de la tasse ou du récipient.
Mettez l'embout de la seringue dans le mélange et tirez le piston jusqu'à ce que la quantité
toale de préparation pour nourrissons soit aspirée.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
Donnez à votre enfant la dose recommandée de ritonavir immédiatement après avoir donné
REYATAZ poudre orale.
Versez le contenu du sachet dans une petite tasse.
Ajoutez 30 ml de boisson et mélangez avec une cuillère.
Faites boire le mélange à l'enfant.
Ajoutez 15 ml de boisson, mélangez et faites boire le mélange à l'enfant.
Si l'eau est utilisée, de la nourriture doit être prise en même temps.
Préparation et prise du médicament avec des boissons
1.
2.
3.
4.
5.
Préparation et prise du médicament avec de la nourriture
1. Remplissez un petit récipient avec le contenu du sachet.
2. Ajoutez un mimimum d'une cuillère à soupe de nourriture et mélangez.
3. Nourrissez votre enfant avec le mélange.
4. Ajoutez une cuillère à soupe supplémentaire dans le récipient, mélangez et nourrissez à
nouveau votre enfant.
Si vous avez des questions sur la façon de préparer ou de donner une dose de REYATAZ poudre orale,
parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmière.
150
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
REYATAZ 150 mg gélules
REYATAZ 200 mg gélules
REYATAZ 300 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
REYATAZ 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 54,79 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 82,18 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 109,57 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 164,36 mg de lactose par gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
REYATAZ 100 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d'un côté et « 3623 » de l'autre côté.
REYATAZ 150 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 150 mg»
d'un côté et « 3624 » de l'autre côté.
REYATAZ 200 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 200 mg»
d'un côté et « 3631 » de l'autre côté.
REYATAZ 300 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 300 mg»
d'un côté et « 3622 » de l'autre côté.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
REYATAZ gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent
et l'enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
( 4 mutations).
Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait
prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée de REYATAZ gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel
(voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. REYATAZ gélules
doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 : Dose pédiatrique de REYATAZ gélules et de ritonavir chez les enfants et
adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Poids corporel (kg)
Dose de ritonavira une fois
par jour
par jour
15 à moins de 35
200 mg
100 mg
au moins 35
300 mg
100 mg
a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) : REYATAZ poudre orale est
disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale). Le passage de REYATAZ
poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des
gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de REYATAZ poudre orale).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n'est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire,
une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum :
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas etre utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
REYATAZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
absence d'échec virologique antérieur
charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours
souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.
Médicaments par aire
Interaction
Recommendations concernant
thérapeutique
la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
ASC d'atazanavir 43% (30% 57%) L'administration concomitante
par jour
Cmax d'atazanavir 12% (1% 24%)
de REYATAZ et
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 23% (13% 134%) d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)
indiquée en raison d'une
ASC du grazoprévir : 958% (678%
augmentation significative des
1339%)
concentrations plasmatiques de
Cmax du grazoprévir : 524% (342%
grazoprévir et d'une
781%)
augmentation potentielle du
Cmin du grazoprévir : 1064% (696%
risque d'élévation des taux
1602%)
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg une fois par
ASC d'atazanavir 7% (2% 17%)
jour
Cmax d'atazanavir 2% (4% 8%)
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 15% (2% 29%)
100 mg une fois par jour)
ASC d'elbasvir : 376% (307%
456%)
Cmax d'elbasvir : 315% (246%
397%)
Cmin d'elbasvir : 545% (451%
654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ASC de sofosbuvir : 40% (25%
La co-administration de
velpatasvir 100 mg
57%)
REYATAZ et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose
Cmax du sofosbuvir : 29% (9%
contenant du voxilaprévir
unique*
52%)
devrait augmenter la
(atazanavir 300 mg / ritonavir
concentration de voxilaprévir.
100 mg une fois par jour)
ASC de velpatasvir : 93% (58%
La co-administration de
136%)
REYATAZ et de traitements
Cmax de velpatasvir : 29% (7%
contenant du voxilaprévir n'est
56%)
pas recommandée.
ASC de voxilaprévir : 331% (276%
393%)
Cmax de voxilaprévir : 342% (265%
435%)
* Absence d'interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L'effet sur l'exposition à l'atazanavir
et au ritonavir n'a pas été étudié.
Attendu :
Atazanavir
Ritonavir
Le mécanisme de l'interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l'OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
Glecaprévir 300 mg /
ASC de glecaprévir : 553% (424%
La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois
714%)
REYATAZ et de
par jour
Cmax de glecaprévir 306% (215%
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(atazanavir 300 mg / ritonavir
423%)
fixe est contre-indiquée en
100 mg une fois par jour*)
Cmin de glecaprévir 1330% (885%
raison de l'augmentation
1970%)
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
ASC de pibrentasvir : 64% (48%
augmentation significative des
82%)
concentrations plasmatiques du
Cmax de pibrentasvir : 29% (15%
glecaprévir et du pibrentasvir
45%)
(voir rubrique 4.3)
Cmin de pibrentasvir : 129% (95%
168%)
* Effet de l'atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase: la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour
403%)*
jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax d'atazanavir 120% (56%
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
211%)*
Cmin d'atazanavir 713% (359%
Etudes conduites chez des
1339%)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse
combinée, l'atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l'atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l'interaction
entre l'atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
Indinavir
L'indinavir est associé à une
La co-administration de
hyperbilirubinémie indirecte non
REYATAZ et de l'indinavir n'est
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
pas recommandée (voir
rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
considérant qu'un impact
deux fois par jour
zidovudine n'a été observé.
significatif du ritonavir sur la
(400 mg d'atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs
par jour)
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de REYATAZ
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et de
REYATAZ n'est pas supposée
modifier significativement l'exposition
à l'abacavir.
Administration concomittante
La didanosine doit être prise à
unique (comprimés
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
jeun, 2 heures après REYATAZ
tamponnés) /stavudine 40 mg
ASC d'atazanavir 87% (92% 79%) administré avec de la nourriture.
en dose unique
Cmax d'atazanavir 89% (94% 82%) Il n'est pas attendu une
(atazanavir 400 mg en dose
Cmin d'atazanavir 84% (90% 73%)
modification significative
unique)
de l'exposition à la stavudine
Atazanavir, dosé une heure après
lors de la co-administration de la
ddI+d4T (à jeun)
stavudine et de REYATAZ.
ASC d'atazanavir 3% (36% 67%)
Cmax d'atazanavir 12% (33% 18%)
Cmin d'atazanavir 3% (39% 73%)
Les concentrations d'atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l'interaction est une diminution de
la solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH liée à la
présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n'a été observé.
Didanosine 400 mg (gélules
Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose
ASC de la didanosine 34% (41%
unique
27%)
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de la didanosine 38% (48%
jour associé à ritonavir 100 mg
26%)
une fois par jour)
Cmin de la didanosine 25% (8%
69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l'administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
ASC d'atazanavir 22% (35% 6%)
En cas de co-administration
disoproxil 300 mg une fois par *
avec le fumarate de ténofovir
jour
Cmax d'atazanavir 16% (30% 0%) disoproxil, il est recommandé de
(atazanavir 300 mg une fois par
*
prendre REYATAZ 300 mg
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin d'atazanavir 23% (43% 2%) * associé à 100 mg de ritonavir et
une fois par jour)
300 mg de fumarate de ténofovir
* Dans une analyse combinée de
disoproxil (le tout en une prise
300 mg de fumarate de
différentes études
par jour avec de la nourriture).
ténofovir disoproxil équivaut à
cliniques, l'atazanavir/ritonavir
245 mg de ténofovir disoproxil
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
300 mg (n= 39) était comparé
patients infectés par le VIH
avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L'efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l'étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l'étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l'interaction entre l'atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n'est
pas connu.
Fumarate de ténofovir
ASC du fumarate de ténofovir
Les patients devront être soumis
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil 37% (30% 45%)
à une surveillance étroite des
jour
Cmax du fumarate de ténofovir
effets indésirables associés au
(atazanavir 300 mg une fois par
disoproxil 34% (20% 51%)
fumarate de ténofovir
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin du fumarate de ténofovir
disoproxil, en particulier des
une fois par jour)
disoproxil 29% (21% 36%)
troubles rénaux.
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments La co-administration d'éfavirenz
jour
administrés avec de la nourriture
et de REYATAZ n'est pas
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 0%(9% 10%)*
recommandée (voir rubrique
jour avec ritonavir 100mg une
Cmax d'atazanavir 17%(8% 27%)*
4.4)
fois par jour)
Cmin d'atazanavir 42%(51% 31%)*
administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 6% (10% 26%)
jour avec ritonavir 200 mg une
*/**
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 9% (5% 26%)
*/**
Cmin d'atazanavir 12% (16%
49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité
de l'atazanavir. Le mécanisme
de l'interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
Névirapine 200 mg deux fois
ASC de la névirapine 26% (17%
La co-administration de la
par jour
36%)
névirapine et de REYATAZ
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de la névirapine 21% (11%
n'est pas recommandée (voir
jour associé à ritonavir 100mg
32%)
rubrique 4.4)
une fois par jour)
Cmin de la névirapine 35% (25%
47%)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
ASC d'atazanavir 19% (35% 2%)
*
Cmax d'atazanavir 2% (15% 24%)
*
Cmin d'atazanavir 59% (73% 40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait diminuer
l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme de l'interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
ASC du raltégravir 41%
Aucune adaptation posologique
par jour
Cmax du raltégravir 24%
n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)
C12hr du raltégravir 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Aucune recommandation
fois par jour
(75% 116%)
concernant la réduction de dose
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax de la clarithromycine 50%
ne peut être faite; en
par jour)
(32% 71%)
conséquence, une surveillance
Cmin de la clarithromycine 160%
est nécessaire lorsque
(135% 188%)
REYATAZ est co-administré
avec la clarithromycine.
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
70% (74% 66%)
Cmax de la 14-OH clarithromycine
72% (76% 67%)
Cmin de la 14-OH clarithromycine
62% (66% 58%)
ASC d'atazanavir 28% (16% 43%)
Cmax d'atazanavir 6% (7% 20%)
Cmin d'atazanavir 91% (66%
121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l'interaction de la clarithromycine
et de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
Aucun effet significatif sur les
Le kétoconazole
par jour
concentrations d'atazanavir n'a été
et l'itraconazole doivent être
(400 mg d'atazanavir une fois
observé.
utilisés avec précaution
par jour)
avec REYATAZ/ritonavir, des
Itraconazole
L'itraconazole, comme le
doses élevées de kétoconazole et
kétoconazole, est un puissant
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
inhibiteur ainsi qu'un substrat du
ne sont pas recommandées.
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d'autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l'ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l'itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
La co-administration du
par jour (atazanavir
22%)
voriconazole et de REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 10% (22%
associé au ritonavir n'est pas
fois par jour)
4%)
recommandée, à moins qu'une
Cmin du voriconazole 39% (49%
évaluation du bénéfice/risque
Sujets avec au moins un allèle
28%)
pour le patient ne
fonctionnel CYP2C19.
justifie l'utilisation du
voriconazole (voir rubrique 4.4).
ASC d'atazanavir 12% (18% 5%)
Cmax d'atazanavir 13% (20% 4%)
Si possible, on détermine le
Cmin d'atazanavir 20 % (28 %
génotype CYP2C19 d'un patient
10%)
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
ASC du ritonavir 12% (17% 7%)
Par conséquent, si l'association
Cmax du titonavir 9% (17% 0%)
ne peut être évitée, les
Cmin du ritonavir 25% (35% 14%)
recommandations suivantes
s'imposent selon le statut du
Chez une majorité de patients avec au
CYP2C19 :
moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois - chez les patients avec au moins
au voriconazole et à l'atazanavir est
un allèle fonctionnel CYP2C19,
attendue.
une surveillance clinique étroite
est recommandée pour déceler
Voriconazole 50 mg deux fois
ASC du voriconazole 561% (451%
une perte de l'efficacité à la fois
par jour (atazanavir
699%)
du voriconazole (signes
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 438% (355%
cliniques) et de l'atazanavir
fois par jour)
539%)
(réponse virologique).
Cmin du voriconazole 765% (571%
Sujets sans allèle fonctionnel
1,020%)
- chez les patients sans allèle
CYP2C19.
fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et
ASC d'atazanavir 20% (35% 3%)
biologique étroite des effets
Cmax d'atazanavir 19% (34%
indésirables associés au
0.2%)
voriconazole est recommandée.
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
13%)
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
possible de déterminer le
ASC du ritonavir 11% (20% 1%)
génotype.
Cmax du ritonavir 11% (24% 4%)
Cmin du ritonavir 19% (35% 1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
Les concentrations d'atazanavir et de
Aucun ajustement posologique
par jour
fluconazole n'ont pas été
n'est nécessaire pour le
(atazanavir 300 mg et ritonavir
significativement modifiées quand
fluconazole et REYATAZ.
100 mg une fois par jour)
REYATAZ/ritonavir a été co-
administré avec le fluconazole.
ASC de la rifabutine 48% (19%
Lorsque la rifabutine est
par semaine
84%) **
administrée avec REYATAZ,
(atazanavir 300 mg et ritonavir
Cmax de la rifabutine 149% (103%
une dose de rifabutine de
100 mg une fois par jour)
206%) **
150 mg administrée 3 fois par
Cmin de la rifabutine 40% (5%
semaine à des jours fixes (par
87%) **
exemple, lundi-mercredi-
vendredi) est recommandée.
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
Une surveillance accrue des
990% (714% 1361%) **
effets indésirables associés à la
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine
rifabutine, dont la neutropénie et
677% (513% 883%) **
l'uvéite, est justifiée du fait de
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine
l'augmentation attendue de
1045% (715% 1510%) **
l'exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
** Comparée à la rifabutine 150 mg
supplémentaire de la rifabutine à
une fois par jour administrée seule.
150 mg deux fois par semaine à
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
des jours fixes est recommandée
désacétyl-rifabutine : 119 % ( 78 % chez les patients ne tolérant pas
169 %).
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter
Lors des précendentes études, la
que la posologie de 150 mg
pharmacocinétique de l'atazanavir n'a
deux fois par semaine pourrait
pas été altérée par la rifabutine.
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
rifampicine et de REYATAZ est
diminution de 72% de l'ASC
contre-indiquée (voir
d'atazanavir qui peut résulter en un
rubrique 4.3).
échec virologique et un développement
de résistance. Lors de l'augmentation
de la posologie de REYATAZ ou
d'autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l'exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par La co-administration de la
REYATAZ, une augmentation des
quétiapine et de REYATAZ est
concentrations de la quétiapine est
contre-indiquée car REYATAZ
attendue.
peut augmenter la toxicité liée à
la quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
La co-administration de
REYATAZ, une augmentation des
lurasidone et de REYATAZ est
concentrations de la lurasidone est
contre-indiquée, car elle peut
attendue.
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
pas de fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (25% 1%)
disoproxil, si
par jour
Cmax d'atazanavir 20% (32% 7%)
REYATAZ/ritonavir 300/100
Cmin d'atazanavir 1% (16% 18%)
mg est associé aux antagonistes
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 23% (32% 14%) des récepteurs H2, une dose
par jour
Cmax d'atazanavir 23% (33% 12%) équivalente à 20 mg de
Cmin d'atazanavir 20% (31% 8%)
famotidine 2 fois par jour ne
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée doit pas être dépassée. Si une
à 400/100 mg une fois par jour
dose supérieure de l'antagoniste
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 3% (14% 22%) des récepteurs H2 est nécessaire
par jour
C
(i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
max d'atazanavir 2% (13% 8%)
C
par jour ou équivalent), une
min d'atazanavir 14% (32% 8%)
augmentation de la dose de
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 21% (34% 4%)
disoproxil, si l'association de
par jour
*
REYATAZ/ritonavir est co-
Cmax d'atazanavir 21% (36% 4%) * administrée avec le fumarate de
Cmin d'atazanavir 19% (37% 5%) * ténofovir disoproxil et un
antagoniste des récepteurs H2,
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 24% (36%
une augmentation de la dose de
par jour
11%)*
REYATAZ à 400 mg avec
Cmax d'atazanavir 23% (36% 8%) * 100 mg de ritonavir est
Cmin d'atazanavir 25% (47% 7%) * recommandée. Ne pas dépasser
une dose équivalente de 40 mg
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
de famotidine deux fois par jour.
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (6,5%
par jour
30%)*
Cmax d'atazanavir 18% (6,7%
31%)*
Cmin d'atazanavir 24% (10%
39%)*
ASC d'atazanavir 2,3% (13%
par jour
10%)
Cmax d'atazanavir 5% (17%
8,4%)*
Cmin d'atazanavir 1,3% (10%
15%)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg sans fumarate de ténofovir
disoproxil, il est attendu une
diminution supplémentaire d'environ
20% des concentrations d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l'atazanavir suite à l'augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
La co-administration de
par jour
après l'oméprazole
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 61% (65% 55%) et d'inhibiteurs de la pompe à
jour associé à ritonavir 100mg
Cmax d'atazanavir 66% (62% 49%) protons n'est pas recommandée.
une fois par jour)
Cmin d'atazanavir 65% (71% 59%)
Si l'association est jugée
indispensable, une surveillance
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
clinique étroite est
par jour
après l'oméprazole
recommandée en association
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 30% (43% 14%) avec une augmentation de la
jour associé à ritonavir 100mg
*
dose de REYATAZ à 400 mg
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 31% (42% 17%) * avec 100 mg de ritonavir ; des
Cmin d'atazanavir 31% (46% 12%) * doses d'inhibiteurs de la pompe
à protons comparables à 20 mg
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une
d'omeprazole ne doivent pas être
fois par jour avec ritonavir 100 mg une dépassées.
fois par jour.
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a
pas été compensée quand la prise
d'une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l'augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments
Une baisse des concentrations
REYATAZ doit être administré
contenant des tampons
plasmatiques d'atazanavir est possible
2 heures avant ou 1 heure après
antiacides
en cas de co-prescription de
les antiacides ou des
REYATAZ avec des antiacides, y
médicaments tamponnés.
compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
La co-administration de
d'alfuzosine est possible et peut induire l'alfuzosine et de REYATAZ est
une hypotension. Le mécanisme de
contre- indiquée (voir
cette interaction consiste en une
rubrique 4.3).
inhibition du CYP3A4 par REYATAZ
et/ou ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d'action directe (AODs)
Une augmentation des concentrations
La co-administration d'apixaban
Rivaroxaban
d'apixaban et du rivaroxaban est
ou du rivaroxaban et de
possible et peut induire un risque plus
REYATAZ associé au ritonavir
élevé de saignement.
n'est pas recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par REYATAZ n'est pas
connu et ne peut être exclu.
Une augmentation des concentrations
La co-administration du
Dabigatran
d'apixaban et du rivaroxaban est
dabigatran et de REYATAZ
possible et peut induire un risque plus
associé au ritonavir n'est pas
élevé de saignement. Le mécanisme de recommandée.
cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
La prudence s'impose quand
Edoxaban
d'édoxaban est possible et peut induire l'édoxaban est utilisé avec
un risque plus élevé de saignement. Le REYATAZ.
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Veuillez vous référer au RCP
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
d'édoxaban en rubrique 4.2 et
de la P-gp.
4.5 pour les recommandations
posologiques d'édoxaban en cas
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par de co-administration avec les
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
inhibiteurs de la P-gp.
être exclu.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec REYATAZ
Il est recommandé de surveiller
peut potentiellement augmenter ou
étroitement l'International
diminuer les concentrations de la
Normalised Ratio (INR) lors du
warfarine.
traitement avec REYATAZ,
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
REYATAZ peut augmenter les taux
La carbamazépine doit être
plasmatiques de carbamazépine par
utilisée avec précaution en
inhibition du CYP3A4.
association avec REYATAZ. Si
En raison de l'effet inducteur de la
besoin, il convient de mesurer
carbamazépine, une réduction des
les concentrations sériques de
concentrations de REYATAZ ne peut
carbamazépine et d'ajuster la
être exclue.
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
Le phénobarbital et la
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénytoïne doivent être utilisés
phénobarbital par induction du
avec précaution en association
CYP2C9 et du CYP2C19.
avec REYATAZ/ritonavir.
En raison de l'effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
Quand REYATAZ/ritonavir est
réduction des concentrations de
co-administré avec la
REYATAZ ne peut être exclue.
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine La lamotrigine doit être utilisée
et de REYATAZ/ritonavir peut
avec précaution en association
diminuer les concentrations
avec REYATAZ/ritonavir.
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l'UGT1A4.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
En cas de co-administration de
interférer avec le métabolisme
REYATAZ avec l'irinotécan, les
de l'irinotécan, avec pour conséquence patients devront être soumis à
une toxicité accrue de l'irinotécan.
une surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Les concentrations de ces
Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus
immunosuppresseurs peuvent être
concentrations de ces
Sirolimus
augmentées lorsqu'ils sont co-
médicaments plus fréquent est
administrés avec REYATAZ du fait
recommandé jusqu'à la
d'une inhibition du CYP3A4.
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
Les concentrations de ces
Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique,
antiarhytmiques peuvent être
nécessaire ainsi que, si possible,
Quinidine
augmentées lorsqu'ils sont co-
un suivi des concentrations des
administrées avec REYATAZ. Le
antiarhythmiques. L'utilisation
mécanisme de l'interaction
concomitante de la quinidine est
entre l'amiodarone ou la lidocaïne
contre-indiquée (voir
systémique et l'atazanavir consiste
rubrique 4.3).
en une inhibition du CYP3A. La
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d'une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ.
Inhibiteurs calciques
Bépridil
REYATAZ ne doit pas être utilisé en
La co-administration avec le
association avec les medicaments
bépridil est contre-indiquée (voir
substrats du CYP3A4 qui possèdent un rubrique 4.3)
index thérapeutique étroit.
Diltiazem 180 mg une fois par ASC du diltiazem 125% (109%
Une réduction de 50% de la
jour
141%)
dose initiale de diltiazem est
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax du diltiazem 98% (78%
recommandée, suivie d'une
par jour)
119%)
titration et d'une surveillance
Cmin du diltiazem 142% (114%
de l'ECG selon les besoins.
173%)
ASC du désacétyl-diltiazem 165%
(145% 187%)
Cmax du désacétyl-diltiazem 172%
(144% 203%)
Cmin du désacétyl-diltiazem 121%
(102% 142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Vérapamil
Les concentrations sériques du
Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées par lorsque le vérapamil est co-
REYATAZ du fait d'une inhibition du administré au REYATAZ.
CYP3A4.
Les taux plasmatiques de propionate
La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par
de fluticasone ont augmenté
concomitante de
jour pendant 7 jours
significativement alors que les taux de REYATAZ/ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux
cortisol endogène ont diminué
glucocorticoïdes n'est pas
fois par jour)
d'environ 86% (intervalle de confiance recommandée, à moins que le
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
bénéfice attendu pour le patient
importants sont attendus lorsque le
ne l'emporte sur le risque
propionate de fluticasone est inhalé.
d'effets systémiques de la
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie (voir rubrique
corticothérapie tels qu'un syndrome de 4.4). Une réduction des doses de
Cushing ou une inhibition de la
glucocorticoïdes ou le passage à
fonction surrénalienne ont été
un glucocorticoïde qui n'est pas
rapportés chez des patients recevant le un substrat du CYP3A4 (par
ritonavir associé au propionate de
exemple, la béclométhasone)
fluticasone inhalé ou administré par
devra être envisagé et
voie nasale; ces effets pourraient
s'accompagner d'une
également survenir avec d'autres
surveillance étroite des effets
corticostéroïdes métabolisés par le
locaux et systémiques. De plus,
CYP450 3A comme le budésonide.
en cas d'arrêt des
Les effets d'une exposition systémique glucocorticoïdes, la diminution
élevée du fluticasone sur les taux
progressive de la posologie
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
devra être réalisée sur une
encore connus. Le mécanisme de cette période plus longue.
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, taldalafil,
Le sildénafil, le taldalafil et le
Les patients doivent être
vardénafil
vardénafil sont métabolisés par le
informés de ces éventuels effets
CYP3A4. La co-administration de
indésirables lors de l'utilisation
REYATAZ peut entraîner une
des inhibiteurs de la PDE5 avec
augmentation des concentrations de
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
l'inhibiteur de la PDE5 et une
Voir aussi HYPERTENSION
augmentation des effets indésirables
ARTERIELLE PULMONAIRE
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
dans ce tableau pour d'autres
notamment hypotension, anomalies
informations concernant la co-
visuelles et priapisme. Le mécanisme
administration de REYATAZ
de cette interaction consiste en une
avec le sildénafil.
inhibition du CYP3A4.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
La co-administration de REYATAZ
La co-administration de
perforatum)
avec du millepertuis peut entraîner une REYATAZ avec des produits
réduction significative des
contenant du millepertuis est
concentrations plasmatiques
contre-indiquée.
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
ASC de l'éthinyloestradiol 19%
Si un contraceptif oral est
norgestimate
(25% 13%)
administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 16%
REYATAZ/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100mg une
(26% 5%)
recommandé que le contraceptif
fois par jour)
Cmin de l'éthinyloestradiol 37%
oral contienne au moins 30 µg
(45% 29%)
d'éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
ASC du norgestimate 85% (67%
d'une observance stricte de ce
105%)
schéma posologique
Cmax du norgestimate 68% (51%
contraceptif. La co-
88%)
administration de
Cmin du norgestimate 102% (77%
REYATAZ/ritonavir et d'autres
131%)
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
Tandis que la concentration
des progestatifs autres que le
d'éthinyloestradiol a été augmentée
norgestimate n'a pas été étudiée
avec l'atazanavir administré seul, à
et par conséquent doit être
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT évitée. Une méthode alternative
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
fiable de contraception est
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
recommandée.
diminution des concentrations
d'éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l'observance.
Ethinyloestradiol 35 µg +
ASC de l'éthinyloestradiol 48%
noréthindrone
(31% 68%)
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 15% (1%
jour)
32%)
Cmin de l'éthinyloestradiol 91%
(57% 133%)
ASC du noréthindrone 110% (68%
162%)
Cmax du noréthindrone 67% (42%
196%)
Cmin de noréthindrone 262% (157%
409%)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résitance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
La simvastatine et la lovastatine sont
La co-administration de la
Lovastatine
principalement métabolisées par le
simvastatine ou de la lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
avec REYATAZ est contre-
au REYATAZ peut entraîner une
indiquée compte tenu du risque
augmentation de leurs concentrations. accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
La co-administration de
rhabomyolyse peut également être
l'atorvastatine avec REYATAZ
augmenté avec l'atorvastatine, qui est
n'est pas recommandée. Si
également métabolisée par le
l'utilisation de l'atorvastatine est
CYP3A4.
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
Pravastatine
Bien que non étudié, il existe un risque La prudence est nécessaire en
Fluvastatine
d'augmentation de l'exposition à la
cas de co-administration.
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
Le métabolisme du lomitapide dépend
La co-administration de
fortement du CYP3A4 et la co-
lomitapide et de REYATAZ
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
associé au ritonavir peut entraîner une
indiquée en raison d'un risque
augmentation des concentrations.
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec REYATAZ
La co-administration de
peut entraîner une augmentation des
salmétérol avec REYATAZ
concentrations du salmétérol et une
n'est pas recommandée (voir
augmentation des effets indésirables
rubrique 4.4).
liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
ASC de la buprénorphine 67%
La co-administration avec
jour, dose de maintien stable
Cmax de la buprénorphine 37%
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir300 mgune fois par
Cmin de la buprénorphine 69%
justifie un suivi clinique des
jour associé à ritonavir 100 mg
effets sédatifs et cognitifs. Une
une fois par jour)
ASC de la norbuprénorphine 105%
réduction de la dose de
Cmax de la norbuprénorphine 61%
buprénorphine peut être
Cmin de la norbuprénorphine 101%
envisagée.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n'ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
Aucun ajustement posologique
stable
concentrations de méthadone n'a été
n'est nécessaire si la méthadone
(atazanavir 400 mg une fois par
observé. Sachant qu'il a été démontré
est co-administrée avec
jour) une fois par jour
qu'une faible dose de ritonavir
REYATAZ.
(100 mg deux fois par jour) n'a pas
d'effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n'est
pas attendu d'interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec REYATAZ
Il n'a pas été établi de dose
peut provoquer une augmentation des
tolérée et efficace pour le
concentrations de l'inhibiteur de la
sildénafil quand il est utilisé
PDE5 et une augmentation des effets
pour traiter l'hypertension
indésirables liés à l'inhibiteur de la
artérielle pulmonaire, en cas de
PDE5.
co-administration avec
REYATAZ. Le sildénafil, quand
Le mécanisme de cette interaction
il est utilisé pour le traitement de
consiste en une inhibition du CYP3A4 l'hypertension artérielle
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
SEDATIFS
Benzodiazépines
Le midazolam et le triazolam sont très
La co-administration de
Triazolam
largement métabolisés par le CYP3A4. REYATAZ avec du triazolam
La co-administration avec REYATAZ
ou du midazolam administré par
peut entraîner une augmentation
voie orale est contre indiquée
importante de la concentration de ces
(voir rubrique 4.3) alors que la
benzodiazépines. Aucune étude
prudence est requise en cas de
d'interaction médicamenteuse n'a été
co-administration de REYATAZ
conduite sur la co-administration de
avec le midazolam administré
REYATAZ avec les benzodiazépines.
par voie parentérale. En cas de
Sur la base des données obtenues avec co-administration de
d'autres inhibiteurs du cytochrome
REYATAZ/ritonavir et du
CYP3A4, des concentrations
midazolam administré par voie
plasmatiques de midazolam
parentérale, celle-ci doit avoir
significativement plus élévées sont
lieu dans une unité de soins
attendues quand celui-ci est administré intensifs, ou une unité similaire,
par voie orale. Les données issues
garantissant une étroite
de l'utilisation concomittante du
surveillance clinique et une prise
midazolam par voie parentérale avec
en charge medicale appropriée
d'autres inhibiteurs de la protéase
en cas de dépression respiratoire
suggèrent une augmentation possible,
et/ou de sédation prolongée. Un
de 3 à 4 fois des concentrations
ajustement posologique doit être
plasmatiques de midazolam.
envisagé pour le midazolam, en
particulier si plus d'une dose de
midazolam est administrée.
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à
l'exception :
de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les
inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.
de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12
heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
des recommandations suivantes :
La co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de REYATAZ sans
ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban
la co-administration de voriconazole et de REYATAZ sans ritonavir peut modifier les
concentrations d'atazanavir
la co-administration de fluticasone et de REYATAZ sans ritonavir peut augmenter les
concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
si une contraception orale est co-administrée avec REYATAZ sans ritonavir, il est
recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Affections du système immunitaire peu fréquents : hypersensibilité
:
Troubles du métabolisme et de la
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
nutrition :
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques :
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires :
fréquents : ictère oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa, oedème,
palpitation
Affections vasculaires :
peu fréquents : hypertension
Affections respiratoires,
peu fréquents : dyspnée
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
Affections hépatobiliaires :
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea ;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu
fréquent : rash;
sous-cutané :
peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées
toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)a,b, angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
Affections musculo-squelettiques
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
et systémiques :
rares : myopathie
Affections du rein et des voies
peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie,
urinaires :
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chroniquea ;
rares : douleur rénale
Affections des organes de
peu fréquents : gynécomastie
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
fréquents : fatigue ;
au site d'administration :
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à REYATAZ lors des essais cliniques
randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
b Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite autoimmune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par REYATAZ.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients
(6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à
100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une
élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg
une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de
l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la
résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise
en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés
chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution
I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement
par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la
sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les
études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et
elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant
REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux
fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil
/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de
lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à
50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
REYATAZ/ritonavirb
Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole
86
91
89
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Différence estiméee
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
cellules/mm3
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
cellules/mm3
200 cellules/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté
(voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30
semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux
INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré
pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale
comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le
VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à
75% sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13%) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7%) dans le bras REYATAZ + ritonavir,
ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras
LPV/RTVc (400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTVb (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%d]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
patients
(n=90 e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g %
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les
valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
ARN VIH <50 copies/ml, % a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN VIH <400 copies/ml, % a
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n=14b)
229 (n=14b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IPc , %
(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients
infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La
pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la
Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées de REYATAZ 400 mg (sans ritonavir)
une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax
d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne
géométique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et
14874 (91) ng·h/ml.
Effet de l'alimentation : La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg de
REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l'ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas
affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33%
en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution : la liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme : les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/mL
3729,09
3291,46
5649,10
Moyenne géométrique
(39)
(48)
(31)
(CV%)
ASC ng·h/mL
34399,1
34251,5
60532,7
Moyenne géométrique
(37)
(43)
(33)
(CV%)
Cmin ng/mLb
663,78
668,48
1420,64
Moyenne géométrique
(36)
(50)
(47)
(CV%)
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d'exposition d'atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient
être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d'atazanavir (30 M) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
REYATAZ 100 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d'ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 150 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d'ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 200 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 300 mg gélules
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/001-006 ; 008-011
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 63 mg d'aspartame; 1305,15 mg de saccharose par sachet (1,5 g de poudre
orale).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre orale
Poudre blanc cassé à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
REYATAZ poudre orale, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les patients
pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
( 4 mutations). Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et
pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Les doses de poudre orale d'atazanavir et de ritonavir pour les patients pédiatriques sont basées sur le
poids corporel comme indiqué dans le tableau 1. REYATAZ poudre orale doit être pris avec le
ritonavir et avec de la nourriture.
Tableau 1: Dose de REYATAZ poudre orale avec le ritonavir chez les patients pédiatriquesa
(âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Dose de ritonavir une fois par
Poids corporel (kg)
par jour
jour
de 5 à moins de 15
200 mg (4 sachetsb)
80 mgc
de 15 à moins de 35
250 mg (5 sachetsb)
80 mgc
au moins 35
300 mg (6 sachetsb)
100 mgd
a Les mêmes recommandations concernant le moment de prise et les doses maximales d'inhibiteurs de la pompe à protons
et d'antagonistes des récepteurs H2 pris concomitamment chez les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques
(voir rubrique 4.5).
b Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir.
c Ritonavir solution buvable.
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère
nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
Pendant la période du post-partum
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale.
Médicaments par aire
Interaction
Recommendations concernant
thérapeutique
la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
ASC d'atazanavir 43% (30% 57%) L'administration concomitante
par jour
Cmax d'atazanavir 12% (1% 24%)
de REYATAZ et
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 23% (13% 134%) d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)
indiquée en raison d'une
ASC du grazoprévir : 958% (678%
augmentation significative des
1339%)
concentrations plasmatiques de
Cmax du grazoprévir : 524% (342%
grazoprévir et d'une
781%)
augmentation potentielle du
Cmin du grazoprévir : 1064% (696%
risque d'élévation des taux
1602%)
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg une fois par
ASC d'atazanavir 7% (2% 17%)
jour
Cmax d'atazanavir 2% (4% 8%)
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 15% (2% 29%)
100 mg une fois par jour)
ASC d'elbasvir : 376% (307%
456%)
Cmax d'elbasvir : 315% (246%
397%)
Cmin d'elbasvir : 545% (451%
654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ASC de Sofosbuvir 40% (25%
La co-administration de
velpatasvir 100 mg
57%)
REYATAZ et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose
Cmax du Sofosbuvir 29% (9% 52%) contenant du voxilaprévir
unique*
devrait augmenter la
(atazanavir 300 mg / ritonavir
ASC de velpatasvir : 93% (58%
concentration de voxilaprévir.
100 mg une fois par jour)
136%)
La co-administration de
Cmax de velpatasvir : 29% (7%
REYATAZ et de traitements
56%)
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
ASC de voxilaprévir : 331% (276%
393%)
Cmax de voxilaprévir : 342% (265%
435%)
* Absence d'interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L'effet sur l'exposition à l'atazanavir
et au ritonavir n'a pas été étudié.
Attendu :
Atazanavir
Ritonavir
Le mécanisme de l'interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l'OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
Glecaprévir 300 mg /
ASC de glecaprévir : 553% (424%
La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois
714%)
REYATAZ et de
par jour
Cmax de glecaprévir 306% (215%
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(atazanavir 300 mg / ritonavir
423%)
fixe est contre-indiquée en
100 mg une fois par jour*)
Cmin de glecaprévir 1330% (885%
raison de l'augmentation
1970%)
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
ASC de pibrentasvir : 64% (48%
augmentation significative des
82%)
concentrations plasmatiques du
Cmax de pibrentasvir : 29% (15%
glecaprévir et du pibrentasvir
45%)
(voir rubrique 4.3)
Cmin de pibrentasvir : 129% (95%
168%)
* Effet de l'atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase: la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour
403%)*
jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax d'atazanavir 120% (56%
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
211%)*
Cmin d'atazanavir 713% (359%
Etudes conduites chez des
1339%)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse
combinée, l'atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l'atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l'interaction
entre l'atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
Indinavir
L'indinavir est associé à une
La co-administration de
hyperbilirubinémie indirecte non
REYATAZ/ritonavir et
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
de l'indinavir n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
considérant qu'un impact
deux fois par jour
zidovudine n'a été observé.
significatif du ritonavir sur la
(400 mg d'atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs
par jour)
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de
REYATAZ/ritonavir avec ces
médicaments n'est pas supposée
altérer significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et de
REYATAZ/ritonavir n'est pas
supposée modifier significativement
l'exposition à l'abacavir.
Administration concomittante
La didanosine doit être prise à
unique (comprimés
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
jeun, 2 heures après
tamponnés) /stavudine 40 mg
ASC d'atazanavir 87% (92% 79%) REYATAZ/ritonavir administré
en dose unique
Cmax d'atazanavir 89% (94% 82%) avec de la nourriture. Il n'est pas
(atazanavir 400 mg en dose
Cmin d'atazanavir 84% (90% 73%)
attendu une modification
unique)
significative de l'exposition à la
Atazanavir, dosé une heure après
stavudine lors de la co-
ddI+d4T (à jeun)
administration de la stavudine et
ASC d'atazanavir 3% (36% 67%) de REYATAZ/ritonavir.
Cmax d'atazanavir 12% (33% 18%)
Cmin d'atazanavir 3% (39% 73%)
Les concentrations d'atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l'interaction est une diminution de
la solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH liée à la
présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n'a été observé.
Didanosine 400 mg (gélules
Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose
ASC de la didanosine 34% (41%
unique
27%)
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de la didanosine 38% (48%
jour associé à ritonavir 100 mg
26%)
une fois par jour)
Cmin de la didanosine 25% (8%
69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l'administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
ASC d'atazanavir 22% (35% 6%)
disoproxil 300 mg une fois par *
jour
Cmax d'atazanavir 16% (30% 0%)
(atazanavir 300 mg une fois par
*
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin d'atazanavir 23% (43% 2%) *
une fois par jour)
* Dans une analyse combinée de
300 mg de fumarate de
différentes études
ténofovir disoproxil équivaut à
cliniques, l'atazanavir/ritonavir
245 mg de ténofovir disoproxil
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
300 mg (n= 39) était comparé
patients infectés par le VIH
avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L'efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l'étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l'étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l'interaction entre l'atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n'est
pas connu.
Fumarate de ténofovir
ASC du fumarate de ténofovir
Les patients devront être soumis
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil 37% (30% 45%)
à une surveillance étroite des
jour
Cmax du fumarate de ténofovir
effets indésirables associés au
(atazanavir 300 mg une fois par
disoproxil 34% (20% 51%)
ténofovir disoproxil, en
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin du fumarate de ténofovir
particulier des troubles rénaux.
une fois par jour)
disoproxil 29% (21% 36%)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments La co-administration d'éfavirenz
jour
administrés avec de la nourriture
et de REYATAZ/ritonavir n'est
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 0%(9% 10%)*
pas recommandée (voir rubrique
jour avec ritonavir 100mg une
Cmax d'atazanavir 17%(8% 27%)*
4.4)
fois par jour)
Cmin d'atazanavir 42%(51% 31%)*
administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 6% (10% 26%)
jour avec ritonavir 200 mg une
*/**
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 9% (5% 26%)
*/**
Cmin d'atazanavir 12% (16%
49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité
de l'atazanavir. Le mécanisme
de l'interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
Névirapine 200 mg deux fois
ASC de la névirapine 26% (17%
La co-administration de la
par jour
36%)
névirapine et de
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de la névirapine 21% (11%
REYATAZ/ritonavir n'est pas
jour associé à ritonavir 100mg
32%)
recommandée (voir rubrique
une fois par jour)
Cmin de la névirapine 35% (25%
4.4)
47%)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
ASC d'atazanavir 19% (35% 2%)
*
Cmax d'atazanavir 2% (15% 24%)
*
Cmin d'atazanavir 59% (73% 40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait diminuer
l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme de l'interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
ASC du raltégravir 41%
Aucune adaptation posologique
par jour
Cmax du raltégravir 24%
n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)
C12hr du raltégravir 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Antibiotiques
Aucune recommandation
fois par jour
(75% 116%)
concernant la réduction de dose
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax de la clarithromycine 50%
ne peut être faite; en
par jour)
(32% 71%)
conséquence, une surveillance
Cmin de la clarithromycine 160%
est nécessaire lorsque
(135% 188%)
REYATAZ/ritonavir est co-
administré avec la
14-OH clarithromycine
clarithromycine.
ASC de la 14-OH clarithromycine
70% (74% 66%)
Cmax de la 14-OH clarithromycine
72% (76% 67%)
Cmin de la 14-OH clarithromycine
62% (66% 58%)
ASC d'atazanavir 28% (16% 43%)
Cmax d'atazanavir 6% (7% 20%)
Cmin d'atazanavir 91% (66%
121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l'interaction de la clarithromycine
et de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
Aucun effet significatif sur les
Le kétoconazole et
par jour
concentrations d'atazanavir n'a été
l'itraconazole doivent être
(400 mg d'atazanavir une fois
observé.
utilisés avec précaution avec
par jour)
REYATAZ/ritonavir, des doses
Itraconazole
L'itraconazole, comme le
élevées de kétoconazole et
kétoconazole, est un puissant
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
inhibiteur ainsi qu'un substrat du
ne sont pas recommandées.
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d'autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l'ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l'itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
La co-administration du
par jour (atazanavir
22%)
voriconazole et de
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 10% (22%
REYATAZ/ritonavir associé au
fois par jour)
4%)
ritonavir n'est pas
Cmin du voriconazole 39% (49%
recommandée, à moins qu'une
Sujets avec au moins un allèle
28%)
évaluation du bénéfice/risque
fonctionnel CYP2C19.
pour le patient ne
justifie l'utilisation du
ASC d'atazanavir 12% (18% 5%)
voriconazole (voir rubrique 4.4).
Cmax d'atazanavir 13% (20% 4%)
Cmin d'atazanavir 20 % (28 %
Si possible, on détermine le
10%)
génotype CYP2C19 d'un patient
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
ASC du ritonavir 12% (17% 7%)
Cmax du titonavir 9% (17% 0%)
Par conséquent, si l'association
Cmin du ritonavir 25% (35% 14%)
ne peut être évitée, les
recommandations suivantes
Chez une majorité de patients avec au
s'imposent selon le statut du
moins un allèle fonctionnel CYP2C19, CYP2C19 :
une diminution de l'exposition à la fois
au voriconazole et à l'atazanavir est
- chez les patients avec au moins
attendue.
un allèle fonctionnel CYP2C19,
une surveillance clinique étroite
Voriconazole 50 mg deux fois
ASC du voriconazole 561% (451%
est recommandée pour déceler
par jour (atazanavir
699%)
une perte de l'efficacité à la fois
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 438% (355%
du voriconazole (signes
fois par jour)
539%)
cliniques) et de l'atazanavir
Cmin du voriconazole 765% (571%
(réponse virologique).
Sujets sans allèle fonctionnel
1,020%)
CYP2C19.
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
ASC d'atazanavir 20% (35% 3%)
surveillance clinique et
Cmax d'atazanavir 19% (34%
biologique étroite des effets
0.2%)
indésirables associés au
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
voriconazole est recommandée.
13%)
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
ASC du ritonavir 11% (20% 1%)
possible de déterminer le
Cmax du ritonavir 11% (24% 4%)
génotype.
Cmin du ritonavir 19% (35% 1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
Les concentrations d'atazanavir et de
Aucun ajustement posologique
par jour
fluconazole n'ont pas été
n'est nécessaire pour le
(atazanavir 300 mg et ritonavir
significativement modifiées quand
fluconazole et
100 mg une fois par jour)
REYATAZ/ritonavir a été co-
REYATAZ/ritonavir.
administré avec le fluconazole.
Antimycobactériens
ASC de la rifabutine 48% (19%
Lorsque la rifabutine est
par semaine
84%) **
administrée avec
(atazanavir 300 mg et ritonavir
Cmax de la rifabutine 149% (103%
REYATAZ/ritonavir, une dose
100 mg une fois par jour)
206%) **
de rifabutine de 150 mg
Cmin de la rifabutine 40% (5%
administrée 3 fois par semaine à
87%) **
des jours fixes (par exemple,
lundi-mercredi-vendredi) est
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
recommandée. Une surveillance
990% (714% 1361%) **
accrue des effets indésirables
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine
associés à la rifabutine, dont la
677% (513% 883%) **
neutropénie et l'uvéite, est
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine
justifiée du fait de
1045% (715% 1510%) **
l'augmentation attendue de
l'exposition à la rifabutine. Une
** Comparée à la rifabutine 150 mg
réduction posologique
une fois par jour administrée seule.
supplémentaire de la rifabutine à
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
150 mg deux fois par semaine à
désacétyl-rifabutine : 119 % ( 78 % des jours fixes est recommandée
169 %).
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
Lors des précendentes études, la
semaine. Il convient de noter
pharmacocinétique de l'atazanavir n'a
que la posologie de 150 mg
pas été altérée par la rifabutine.
deux fois par semaine pourrait
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
rifampicine et de REYATAZ
diminution de 72% de l'ASC
pris concomitamment avec une
d'atazanavir qui peut résulter en un
faible dose de ritonavir est
échec virologique et un développement contre-indiquée (voir
de résistance. Lors de l'augmentation
rubrique 4.3).
de la posologie de REYATAZ ou
d'autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l'exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par La co-administration de la
REYATAZ, une augmentation des
quétiapine et de
concentrations de la quétiapine est
REYATAZ/ritonavir est contre-
attendue.
indiquée car REYATAZ peut
augmenter la toxicité liée à la
quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
La co-administration de
Reyataz, une augmentation des
lurasidone et de REYATAZ est
concentrations de la lurasidone est
contre-indiquée, car elle peut
attendue.
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
pas de ténofovir, si
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (25% 1%)
REYATAZ/ritonavir 300/100
par jour
Cmax d'atazanavir 20% (32% 7%)
mg est associé aux antagonistes
Cmin d'atazanavir 1% (16% 18%)
des récepteurs H2, une dose
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 23% (32% 14%) équivalente à 20 mg de
par jour
Cmax d'atazanavir 23% (33% 12%) famotidine 2 fois par jour ne
Cmin d'atazanavir 20% (31% 8%)
doit pas être dépassée. Si une
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée dose supérieure de l'antagoniste
à 400/100 mg une fois par jour
des récepteurs H2 est nécessaire
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 3% (14% 22%) (i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
par jour
C
par jour ou équivalent), une
max d'atazanavir 2% (13% 8%)
C
augmentation de la dose de
min d'atazanavir 14% (32% 8%)
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 21% (34% 4%)
disoproxil, si l'association de
par jour
*
REYATAZ/ritonavir est co-
Cmax d'atazanavir 21% (36% 4%) * administrée avec le ténofovir et
Cmin d'atazanavir 19% (37% 5%) * un antagoniste des récepteurs
H2, une augmentation de la dose
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 24% (36%
de REYATAZ à 400 mg avec
par jour
11%)*
100 mg de ritonavir est
Cmax d'atazanavir 23% (36% 8%) * recommandée. Ne pas dépasser
Cmin d'atazanavir 25% (47% 7%) * une dose équivalente de 40 mg
de famotidine deux fois par jour.
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (6,5%
par jour
30%)*
Cmax d'atazanavir 18% (6,7%
31%)*
Cmin d'atazanavir 24% (10%
39%)*
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 2,3% (13%
par jour
10%)
Cmax d'atazanavir 5% (17%
8,4%)*
Cmin d'atazanavir 1,3% (10%
15%)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg sans ténofovir, il est attendu
une diminution supplémentaire
d'environ 20% des concentrations
d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l'atazanavir suite à l'augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
La co-administration de
par jour
après l'oméprazole
REYATAZ/ritonavir associé au
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 61% (65% 55%) ritonavir et d'inhibiteurs de la
jour associé à ritonavir 100mg
Cmax d'atazanavir 66% (62% 49%) pompe à protons n'est pas
une fois par jour)
Cmin d'atazanavir 65% (71% 59%)
recommandée. Si l'association
est jugée indispensable, une
Oméprazole 20 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
surveillance clinique étroite est
par jour
après l'oméprazole
recommandée en association
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 30% (43% 14%) avec une augmentation de la
jour associé à ritonavir 100mg
*
dose de REYATAZ/ritonavir
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 31% (42% 17%) * associéé à un inhibiteur de la
Cmin d'atazanavir 31% (46% 12%) * pompe à protons à 400 mg avec
100 mg de ritonavir ; des doses
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une
d'inhibiteurs de la pompe à
fois par jour avec ritonavir 100 mg une protons comparables à 20 mg
fois par jour.
d'omeprazole ne doivent pas être
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a
dépassées.
pas été compensée quand la prise
d'une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l'augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Une baisse des concentrations
REYATAZ/ritonavir doit être
contenant des tampons
plasmatiques d'atazanavir est possible
administré 2 heures avant ou 1
antiacides
en cas de co-prescription de
heure après les antiacides ou des
REYATAZ/ritonavir avec des
médicaments tamponnés.
antiacides, y compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
La co-administration de
d'alfuzosine est possible et peut induire l'alfuzosine et de
une hypotension. Le mécanisme de
REYATAZ/ritonavir est contre-
cette interaction consiste en une
indiquée (voir rubrique 4.3).
inhibition du CYP3A4 par
azatanavir/ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d'action directe (AODs)
Apixaban
Une augmentation des concentrations
La co-administration d'apixaban
Rivaroxaban
d'apixaban et du rivaroxaban est
ou du rivaroxaban et de
possible et peut induire un risque plus
REYATAZ associé au ritonavir
élevé de saignement.
n'est pas recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par REYATAZ n'est pas
connu et ne peut être exclu.
Dabigatran
Une augmentation des concentrations
La co-administration du
du dabigatran est possible et peut
dabigatran et de REYATAZ
induire un risque plus élevé de
associé au ritonavir n'est pas
saignement. Le mécanisme de cette
recommandée.
interaction consiste en une inhibition
de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
La prudence s'impose quand
d'édoxaban est possible et peut induire l'édoxaban est utilisé avec
un risque plus élevé de saignement. Le REYATAZ.
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Veuillez vous référer au RCP
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
d'édoxaban en rubrique 4.2 et
de la P-gp.
4.5 pour les recommandations
posologiques d'édoxaban en cas
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par de co-administration avec les
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
inhibiteurs de la P-gp.
être exclu.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec
Il est recommandé de surveiller
REYATAZ/ritonavir peut induire une
étroitement l'INR lors du
diminution ou, moins souvent, une
traitement avec
augmentation de l'INR (International
REYATAZ/ritonavir,
Normalised Ratio).
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine
REYATAZ/ritonavir peut augmenter
La carbamazépine doit être
les taux plasmatiques de
utilisée avec précaution en
carbamazépine par inhibition du
association avec
CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir. Si besoin,
En raison de l'effet inducteur de la
il convient de mesurer les
carbamazépine, une réduction des
concentrations sériques de
concentrations de REYATAZ/ritonavir carbamazépine et d'ajuster la
ne peut être exclue.
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
Le phénobarbital et la
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénytoïne doivent être utilisés
phénobarbital par induction du
avec précaution en association
CYP2C9 et du CYP2C19.
avec REYATAZ/ritonavir.
En raison de l'effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
Quand REYATAZ/ritonavir est
réduction des concentrations de
co-administré avec la
REYATAZ ne peut être exclue.
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine La lamotrigine doit être utilisée
et de REYATAZ/ritonavir peut
avec précaution en association
diminuer les concentrations
avec REYATAZ/ritonavir.
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l'UGT1A4.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
En cas de co-administration de
interférer avec le métabolisme
REYATAZ/ritonavir
de l'irinotécan, avec pour conséquence avec l'irinotécan, les patients
une toxicité accrue de l'irinotécan.
devront être soumis à une
surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Les concentrations de ces
Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus
immunosuppresseurs peuvent être
concentrations de ces
Sirolimus
augmentées lorsqu'ils sont co-
médicaments plus fréquent est
administrés avec REYATAZ/ritonavir
recommandé jusqu'à la
du fait d'une inhibition du CYP3A4.
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarhythmiques
Amiodarone,
Les concentrations de ces
Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique,
antiarhytmiques peuvent être
nécessaire ainsi que, si possible,
Quinidine
augmentées lorsqu'ils sont co-
un suivi des concentrations des
administrées avec
antiarhythmiques. L'utilisation
REYATAZ/ritonavir. Le mécanisme
concomitante de la quinidine est
de l'interaction entre l'amiodarone ou
contre-indiquée (voir
la lidocaïne systémique et l'atazanavir
rubrique 4.3).
consiste en une inhibition du CYP3A.
La quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d'une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ/ritonavir.
Inhibiteurs calciques
Bépridil
REYATAZ/ritonavir ne doit pas être
La co-administration avec le
utilisé en association avec les
bépridil est contre-indiquée (voir
medicaments substrats du CYP3A4 qui rubrique 4.3)
possèdent un index thérapeutique
étroit.
Une réduction de 50% de la
jour
141%)
dose initiale de diltiazem est
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax du diltiazem 98% (78%
recommandée, suivie d'une
par jour)
119%)
titration et d'une surveillance
Cmin du diltiazem 142% (114%
de l'ECG selon les besoins.
173%)
ASC du désacétyl-diltiazem 165%
(145% 187%)
Cmax du désacétyl-diltiazem 172%
(144% 203%)
Cmin du désacétyl-diltiazem 121%
(102% 142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Vérapamil
Les concentrations sériques du
Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées par lorsque le vérapamil est co-
REYATAZ/ritonavir du fait d'une
administré au
inhibition du CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone
Les taux plasmatiques de propionate
La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par
de fluticasone ont augmenté
concomitante de
jour pendant 7 jours
significativement alors que les taux de REYATAZ/ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux
cortisol endogène ont diminué
glucocorticoïdes n'est pas
fois par jour)
d'environ 86% (intervalle de confiance recommandée, à moins que le
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
bénéfice attendu pour le patient
importants sont attendus lorsque le
ne l'emporte sur le risque
propionate de fluticasone est inhalé.
d'effets systémiques de la
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie (voir rubrique
corticothérapie tels qu'un syndrome de 4.4). Une réduction des doses de
Cushing ou une inhibition de la
glucocorticoïdes ou le passage à
fonction surrénalienne ont été
un glucocorticoïde qui n'est pas
rapportés chez des patients recevant le un substrat du CYP3A4 (par
ritonavir associé au propionate de
exemple, la béclométhasone)
fluticasone inhalé ou administré par
devra être envisagé et
voie nasale; ces effets pourraient
s'accompagner d'une
également survenir avec d'autres
surveillance étroite des effets
corticostéroïdes métabolisés par le
locaux et systémiques. De plus,
CYP450 3A comme le budésonide.
en cas d'arrêt des
Les effets d'une exposition systémique glucocorticoïdes, la diminution
élevée du fluticasone sur les taux
progressive de la posologie
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
devra être réalisée sur une
encore connus. Le mécanisme de cette période plus longue.
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Le sildénafil, le taldalafil et le
Les patients doivent être
vardénafil
vardénafil sont métabolisés par le
informés de ces éventuels effets
CYP3A4. La co-administration de
indésirables lors de l'utilisation
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
des inhibiteurs de la PDE5 avec
une augmentation des concentrations
REYATAZ/ritonavir (voir
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
rubrique 4.4).
augmentation des effets indésirables
Voir aussi HYPERTENSION
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
ARTERIELLE PULMONAIRE
notamment hypotension, anomalies
dans ce tableau pour d'autres
visuelles et priapisme. Le mécanisme
informations concernant la co-
de cette interaction consiste en une
administration de
inhibition du CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir avec le
sildénafil.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
La co-administration de
La co-administration de
perforatum)
REYATAZ/ritonavir avec du
REYATAZ/ritonavir avec des
millepertuis peut entraîner une
produits contenant du
réduction significative des
millepertuis est contre-indiquée.
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 g +
ASC de l'éthinyloestradiol 19%
Si un contraceptif oral est
norgestimate
(25% 13%)
administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 16%
REYATAZ/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100mg une
(26% 5%)
recommandé que le contraceptif
fois par jour)
Cmin de l'éthinyloestradiol 37%
oral contienne au moins 30 µg
(45% 29%)
d'éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
ASC du norgestimate 85% (67%
d'une observance stricte de ce
105%)
schéma posologique
Cmax du norgestimate 68% (51%
contraceptif. La co-
88%)
administration de
Cmin du norgestimate 102% (77%
REYATAZ/ritonavir et d'autres
131%)
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
Tandis que la concentration
des progestatifs autres que le
d'éthinyloestradiol a été augmentée
norgestimate n'a pas été étudiée
avec l'atazanavir administré seul, à
et par conséquent doit être
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT évitée. Une méthode alternative
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
fiable de contraception est
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
recommandée.
diminution des concentrations
d'éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
La simvastatine et la lovastatine sont
La co-administration de la
Lovastatine
principalement métabolisées par le
simvastatine ou de la lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
avec REYATAZ est contre-
au REYATAZ/ritonavir peut entraîner indiquée compte tenu du risque
une augmentation de leurs
accru de myopathie, incluant les
concentrations.
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
La co-administration de
rhabomyolyse peut également être
l'atorvastatine avec REYATAZ
augmenté avec l'atorvastatine, qui est
n'est pas recommandée. Si
également métabolisée par le
l'utilisation de l'atorvastatine est
CYP3A4.
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
Pravastatine
Bien que non étudié, il existe un risque La prudence est nécessaire en
Fluvastatine
d'augmentation de l'exposition à la
cas de co-administration.
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
Le métabolisme du lomitapide dépend
La co-administration de
fortement du CYP3A4 et la co-
lomitapide et de REYATAZ
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
associé au ritonavir peut entraîner une
indiquée en raison d'un risque
augmentation des concentrations.
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
salmétérol avec
une augmentation des concentrations
REYATAZ/ritonavir n'est pas
du salmétérol et une augmentation des recommandée (voir
effets indésirables liés au salmétérol.
rubrique 4.4).
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'azatanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
ASC de la buprénorphine 67%
La co-administration avec
jour, dose de maintien stable
Cmax de la buprénorphine 37%
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir300 mgune fois par
Cmin de la buprénorphine 69%
justifie un suivi clinique des
jour associé à ritonavir 100 mg
effets sédatifs et cognitifs. Une
une fois par jour)
ASC de la norbuprénorphine 105%
réduction de la dose de
Cmax de la norbuprénorphine 61%
buprénorphine peut être
Cmin de la norbuprénorphine 101%
envisagée.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n'ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
Aucun ajustement posologique
stable
concentrations de méthadone n'a été
n'est nécessaire si la méthadone
(atazanavir 400 mg une fois par
observé. Sachant qu'il a été démontré
est co-administrée avec
jour) une fois par jour
qu'une faible dose de ritonavir
REYATAZ et ritonavir.
(100 mg deux fois par jour) n'a pas
d'effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n'est
pas attendu d'interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec
Il n'a pas été établi de dose
REYATAZ/ritonavir peut provoquer
tolérée et efficace pour le
une augmentation des concentrations
sildénafil quand il est utilisé
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
pour traiter l'hypertension
augmentation des effets indésirables
artérielle pulmonaire, en cas de
liés à l'inhibiteur de la PDE5.
co-administration avec
REYATAZ/ritonavir. Le
Le mécanisme de cette interaction
sildénafil, quand il est utilisé
consiste en une inhibition du CYP3A4 pour le traitement de
par l'azatanavir et/ou ritonavir.
l'hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
SEDATIFS
Benzodiazépines
Le midazolam et le triazolam sont très
La co-administration de
Triazolam
largement métabolisés par le CYP3A4. REYATAZ avec du triazolam
La co-administration avec
ou du midazolam administré par
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
voie orale est contre indiquée
une augmentation importante de la
(voir rubrique 4.3) alors que la
concentration de ces benzodiazépines.
prudence est requise en cas de
Aucune étude d'interaction
co-administration de REYATAZ
médicamenteuse n'a été conduite sur
avec le midazolam administré
la co-administration de
par voie parentérale. En cas de
REYATAZ/ritonavir avec les
co-administration de
benzodiazépines. Sur la base des
REYATAZ/ritonavir et du
données obtenues avec d'autres
midazolam administré par voie
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,
parentérale, celle-ci doit avoir
des concentrations plasmatiques de
lieu dans une unité de soins
midazolam significativement plus
intensifs, ou une unité similaire,
élévées sont attendues quand celui-ci
garantissant une étroite
est administré par voie orale. Les
surveillance clinique et une prise
données issues de l'utilisation
en charge medicale appropriée
concomittante du midazolam par voie
en cas de dépression respiratoire
parentérale avec d'autres inhibiteurs de et/ou de sédation prolongée. Un
la protéase suggèrent une
ajustement posologique doit être
augmentation possible, de 3 à 4 fois
envisagé pour le midazolam, en
des concentrations plasmatiques de
particulier si plus d'une dose de
midazolam.
midazolam est administrée.
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association
avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3
à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été
traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été
rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la
grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère
Affections du système immunitaire peu fréquents : hypersensibilité
:
Troubles du métabolisme et de la
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
nutrition :
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques :
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires :
fréquents : ictère oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa, oedème,
palpitation
Affections vasculaires :
peu fréquents : hypertension
Affections respiratoires,
peu fréquents : dyspnée
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
Affections hépatobiliaires :
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea ;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu
fréquent : rash;
sous-cutané :
peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées
toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)a,b, angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
Affections musculo-squelettiques
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
et systémiques :
rares : myopathie
Affections du rein et des voies
peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie,
urinaires :
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chroniquea ;
rares : douleur rénale
Affections des organes de
peu fréquents : gynécomastie
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
fréquents : fatigue ;
au site d'administration :
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2
fois). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée
en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective chez
883 patients naïfs de traitement antirétroviral comparant REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une
fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association
avec une dose fixe du fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir
REYATAZ/ritonavirb
Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole
86
91
89
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Différence estiméee
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
cellules/mm3
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
cellules/mm3
200 cellules/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant
contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement
antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI
et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient
un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
LPV/RTVc (400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTVb (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%d]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
patients
(n=90 e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g %
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les
valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56%
(46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
ARN VIH <50 copies/ml, % a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN VIH <400 copies/ml, % a
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n=14b)
229 (n=14b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IPc , %
(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
Etudes pédiatriques avec REYATAZ poudre orale
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de la réponse
virologique de REYATAZ poudre orale est basée sur des données provenant de deux études cliniques
en ouvert, multicentriques.
· AI424-397 (PRINCE I) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 6 ans
· AI424-451 (PRINCE II) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans
Dans ces études, 155 patients (59 naïfs de traitement antirétroviral et 96 prétraités) ont reçu
REYATAZ poudre orale une fois par jour et du ritonavir, en association avec deux INTIs.
Patients naïfs de
Patients prétraités
traitement REYATAZ
Paramètre
REYATAZ Poudre
Poudre orale/ritonavir
orale/ritonavir n=82
n=52
ARN VIH<50 copies/ml, %a
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
33 (4/12)
52 (17/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
59 (13/22)
35 (6/17)
au moins 15 à < 25 kg
61 (11/18)
57 (17/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
ARN VIH<400 copies/ml, %a
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
75 (9/12)
61 (20/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
82 (18/22)
59 (10/17)
au moins 15 à < 25 kg
78 (14/18)
67 (20/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
293 (n=7)
63 (n=16)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
293 (n=11)
307 (n=8)
au moins 15 à < 25 kg
305 (n=9)
374 (n=12)
au moins 25 à < 35 kg
-
213 (n=1)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la
Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/mL
3729,09
3291,46
5649,10
Moyenne géométrique
(39)
(48)
(31)
(CV%)
ASC ng·h/mL
34399,1
34251,5
60532,7
Moyenne géométrique
(37)
(43)
(33)
(CV%)
Cmin ng/mLb
663,78
668,48
1420,64
Moyenne géométrique
(36)
(50)
(47)
(CV%)
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d'exposition d'ataznavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être
similaires à celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Aspartame (E951)
Saccharose
Arôme orange-vanille
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
1. Avant de mélanger, le sachet doit être secoué pour faire retomber la poudre. Une paire de
ciseaux propres est utilisée pour couper chaque sachet le long de la ligne pointillée.
2. Les instructions appropriées listées ci-dessous sont indiquées pour le mélange et l'administration
avec la préparation liquide pour nourrissons, les boissons ou de la nourriture. Des volumes ou
quantités plus importants de préparation liquide pour nourrissons, de boissons ou de nourriture
peuvent être utilisés pour la préparation du mélange. Il faut veiller à ce que le patient mange ou
boive toute la préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture qui contient la poudre.
A : Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
préparation liquide pour nourrissons dans une petite tasse ou un petit récipient dédié au
médicament et pour l'administrer avec une seringue pour administration orale pouvant être
obtenue auprès d'un pharmacien :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu du nombre approprié de sachets (4
ou 5 sachets selon le poids du nourrisson) avec 10 ml de préparation liquide pour
nourrissons préparée dans une tasse ou un petit récipient dédié au médicament. La
quantité totale du mélange est aspirée dans une seringue orale et est administrée dans
la joue intérieure droite ou gauche de l'enfant. 10 ml supplémentaires de préparation
pour nourrissons sont versés dans la tasse ou petit récipient dédié au médicament afin
de rincer le restant de REYATAZ poudre orale dans la tasse ou le récipient. Le
mélange résiduel est aspiré dans la seringue et administré dans la joue intérieure droite
ou gauche du nourrisson.
B : Pour mélanger le nombre recommandé sachets de REYATAZ poudre orale avec une boisson
tels que le lait ou l'eau dans une petite tasse :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu des sachets avec 30 ml de la
boisson. L'enfant doit boire le mélange. Un complément de 15 ml de la boisson est à
ajouter dans la tasse pour un rinçage complet de la tasse et du mélange restant.
L'enfant doit boire l'ensemble du mélange restant.
Si de l'eau est utilisée, la nourriture doit également être prise en même temps.
C: Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
nourriture tels que de la compote de pommes ou du yaourt dans un petit récipient :
Une cuillère à soupe de nourriture est à utiliser pour mélanger le contenu des sachets.
Le mélange est administré au nourrisson ou au jeune enfant. Une cuillère à soupe
supplémentaire de nourriture est ajoutée au petit récipient afin d'assurer une
3. La dose totale de REYATAZ poudre orale (mélangée à une préparation liquide pour
nourrissons, à de la boisson ou de la nourriture) est à administrer dans l'heure qui suit la
préparation (le mélange peut être conservé à des températures ambiantes ne dépassant pas 30°C
pendant cette période).
4. Un complément de la préparation pour nourrissons, de la boisson ou de la nourriture peut être
donné après la consommation de la totalité du mélange.
5. Le ritonavir est administré immédiatement après l'administration de REYATAZ poudre.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de REYATAZ poudre orale, consultez la
notice d'information patient, Instructions pour la section utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ireland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15, Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 60 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : 3 x 60 gélules (3 flacons de 60 gélules)
Etiquette du flacon : 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 30 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : (3 flacons): 3 x 30 gélules (3 flacons de 30 gélules) Etiquette du flacon :
30 gélules
Plaquettes thermoformées: 30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'aspartame et du saccharose. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre orale
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voir orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
REYATAZ 50 mg poudre orale
Atazanavir
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU PAR POIDS, VOLUME OU UNITE
50 mg
6.
AUTRE
B. NOTICE
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 100 mg contient 100 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d'un côté et « 3623 » de l'autre côté.
REYATAZ 100 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 100 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 150 mg contient 150 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue et bleu poudré imprimée avec des encres blanches et bleues ; avec « BMS
150 mg» d'un côté et « 3624 » de l'autre côté.
REYATAZ 150 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 150 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 200 mg contient 200 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue imprimée avec de l'encre blanche avec « BMS 200 mg» d'un côté et « 3631 » de
l'autre côté.
REYATAZ 200 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules. Un carton peut contenir un ou
trois flacons de 60 gélules chacun.
REYATAZ 200 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, oxyde de fer rouge, oxyde de fer
noir, oxyde de fer jaune, du propylène glycol, de l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane
(E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 300 mg contient 300 mg d'atazanavir.
Gélule opaque rouge et bleue imprimée avec de l'encre blanche avec « BMS 300 mg» d'un côté et
« 3622 » de l'autre côté.
REYATAZ 300 mg gélule est disponible dans des flacons de 30 gélules. Chaque étui contient 1 ou 3
flacons de 30 gélules.
REYATAZ 300 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 30 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ poudre orale peut être utilisé chez les enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins
5 kg (voir rubrique 3 Comment prendre REYATAZ). Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce
que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du
Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il doit toujours être utilisé avec une faible dose de
ritonavir et associé à d'autres médicaments contre le VIH. Votre médecin discutera avec vous de la
meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
63 mg d'aspartame par sachet. L'aspartame est composé de phénylalanine. Il peut être nocif pour
les personnes souffrant de phénycétonurie (PCU), une maladie génétique rare dans laquelle la
phénylalanine s'accumule parce que le corps ne peut pas l'éliminer correctement.
1,3 g de saccharose par sachet. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète
sucré. Peut être nocif pour les dents. Si votre médecin vous a dit que votre enfant a une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de donner ce médicament à votre
enfant.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
Pour les enfants (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg), le médecin de votre enfant
décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ poudre
orale chez les enfants est calculée en fonction du poids et doit être prise une fois par jour avec de la
nourriture et du ritonavir comme indiqué ci-dessous :
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir une fois
(kg)
une fois par jour
par jour
(mg)
(mg)
Au moins 5 à moins de 15
200 mg (4 sachetsa)
80 mgb
Au moins 15 à moins de 35
250 mg (5 sachetsa)
80 mgb
Au moins 35
300 mg (6 sachetsa)
100 mgc
aChaque sachet contient 50 mg de REYATAZ
bRitonavir solution buvable
cRitonavir solution buvable ou capsule/comprimé
REYATAZ est également disponible sous forme de gélules pour les adultes et les enfants âgés d'au
moins 6 ans qui pèsent au moins 15 kg et qui sont capables d'avaler des gélules. Le passage de
REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables
d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Pour les enfants qui sont capables de boire dans une tasse, REYATAZ poudre orale doit être pris
avec de la nourriture ou des boissons. Si REYATAZ poudre orale est mélangé avec de l'eau, de la
nourriture doit également être prise en même temps.
Pour les enfants qui ne peuvent pas manger de la nourriture solide ou boire dans une tasse,
REYATAZ poudre orale doit être mélangé avec les préparations pour nourrissons et doit être
donné en utilisant une seringue pour administration orale. Demandez à votre pharmacien une
seringue pour administration orale. Ne pas utiliser de biberon pour nourrisson pour donner le
mélange de REYATAZ avec des préparations pour nourrissons.
Voir les "Instructions pour l'utilisation" à la fin de la notice pour savoir comment préparer et
donner une dose de REYATAZ poudre orale.
REYATAZ poudre orale doit être administré dans les 60 minutes de mélange.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n'auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise ou si vous avez oublié de donner une prise à votre enfant, donnez-la ou
prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez ou donnez la dose suivante selon le
schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de votre prise suivante ou de celle de votre enfant, ne
prenez pas ou ne donnez pas la dose oubliée. Attendez et prenez ou donnez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas ou ne donnez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas de médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou sur le sachet. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation. N'ouvrez pas le sachet
avant d'être prêt à l'utiliser.
Après avoir mélangé la poudre orale avec de la nourriture ou des boissons, elle peut être conservée à
température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 1 heure.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont aspartame (E951), saccharose et arôme orange vanille.
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque sachet de REYATAZ 50 mg poudre orale contient 50 mg d'atazanavir.
Une taille de conditionnement est disponible: 1 carton avec 30 sachets.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
1.
Déterminez la dose et le nombre de sachets de REYATAZ poudre orale nécessaires (voir la
rubrique 3 Comment prendre REYATAZ).
2.
Avant de l'utiliser, secouez le sachet. Coupez chaque sachet le long de la ligne pointillée.
3.
Choisissez les instructions appropriées listées ci-dessous pour administrer REYATAZ
poudre orale à votre enfant. Des volumes ou quantités plus importants de préparation liquide
pour nourrissons, de boissons ou de nourriture peuvent être utilisés. Veillez à ce que toute la
préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture contenant le médicament soit prise.
Préparation et prise du médicament avec une préparation liquide pour nourrissons à l'aide d'un
petit récipient dédié au médicament ou d'une petite tasse et d'une seringue (demandez à votre
pharmacien une seringue pour voie orale) :
1.
Prenez un récipient dédié au médicament ou une petite tasse et mettez le contenu du sachet
dans une tasse ou un petit récipient.
2.
Ajoutez 10 ml de la préparation liquide pour nourrissons et mélangez avec une cuillère.
3.
Mettre l'embout de la seringue pour administration orale dans le mélange et tirer sur le
piston jusqu'à remplissage de la la seringue de la quantité complète de préparation liquide
pour nourrisson.
4.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
5.
Mettez encore 10 ml de préparation pour nourrissons dans la tasse ou le récipient et rincez le
restant de la poudre orale de la tasse ou du récipient.
6.
Mettez l'embout de la seringue dans le mélange et tirez le piston jusqu'à ce que la quantité
toale de préparation pour nourrissons soit aspirée.
7.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
8.
Donnez à votre enfant la dose recommandée de ritonavir immédiatement après avoir donné
REYATAZ poudre orale.
Préparation et prise du médicament avec des boissons
1.
Versez le contenu du sachet dans une petite tasse.
2.
Ajoutez 30 ml de boisson et mélangez avec une cuillère.
3.
Faites boire le mélange à l'enfant.
4.
Ajoutez 15 ml de boisson, mélangez et faites boire le mélange à l'enfant.
5.
Si l'eau est utilisée, de la nourriture doit être prise en même temps.
Préparation et prise du médicament avec de la nourriture
1. Remplissez un petit récipient avec le contenu du sachet.
2. Ajoutez un mimimum d'une cuillère à soupe de nourriture et mélangez.
3. Nourrissez votre enfant avec le mélange.
4. Ajoutez une cuillère à soupe supplémentaire dans le récipient, mélangez et nourrissez à
nouveau votre enfant.
Si vous avez des questions sur la façon de préparer ou de donner une dose de REYATAZ poudre orale,
parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmière.
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
REYATAZ 150 mg gélules
REYATAZ 200 mg gélules
REYATAZ 300 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
REYATAZ 100 mg gélules
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 54,79 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 150 mg gélules
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 82,18 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 200 mg gélules
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 109,57 mg de lactose par gélule.
REYATAZ 300 mg gélules
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 164,36 mg de lactose par gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
REYATAZ 100 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d'un côté et « 3623 » de l'autre côté.
REYATAZ 150 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 150 mg»
d'un côté et « 3624 » de l'autre côté.
REYATAZ 200 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 200 mg»
d'un côté et « 3631 » de l'autre côté.
REYATAZ 300 mg gélules
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 300 mg»
d'un côté et « 3622 » de l'autre côté.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
REYATAZ gélules, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l'adolescent
et l'enfant âgé de 6 ans ou plus (Voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
( 4 mutations).
Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et pédiatriques devrait
prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les traitements antérieurs
(voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée de REYATAZ gélules est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de
ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la
pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubrique 4.5 et 5.1). (Voir aussi la rubrique 4.4 Retrait du
ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes)
Patients pédiatriques (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
La posologie des gélules d'atazanavir chez les patients pédiatriques est basée sur le poids corporel
(voir Tableau 1) et ne doit pas excéder la posologie recommandée chez l'adulte. REYATAZ gélules
doit être associé au ritonavir et doit être pris avec de la nourriture.
Tableau 1 : Dose pédiatrique de REYATAZ gélules et de ritonavir chez les enfants et
adolescents (de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 15 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Poids corporel (kg)
Dose de ritonavira une fois
par jour
par jour
15 à moins de 35
200 mg
100 mg
au moins 35
300 mg
100 mg
a Ritonavir gélules, comprimés ou solution buvable.
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg) : REYATAZ poudre orale est
disponible pour les patients pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir le
Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale). Le passage de REYATAZ
poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des
gélules.
En cas de transition entre les formes de traitement, un changement de dose peut être nécessaire.
Consultez le tableau des posologies pour la forme spécifique (voir le Résumé des Caractéristiques du
Produit de REYATAZ poudre orale).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. REYATAZ associé au ritonavir n'est pas
recommandé chez les patients hémodialysés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère nécessaire,
une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir accompagnée d'une
surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et 5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
(Voir rubrique 4.4 Retrait du ritonavir uniquement dans des conditions d'utilisation restreintes).
Pendant la période du post-partum :
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas etre utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
REYATAZ est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). REYATAZ associé au ritonavir est contre-indiqué chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
absence d'échec virologique antérieur
charge virale indétectable pendant les 6 derniers mois sous le traitement en cours
souches virales du VIH sans mutations de résistance (RAMs) au traitement en cours.
Médicaments par aire
Interaction
Recommendations concernant
thérapeutique
la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
ASC d'atazanavir 43% (30% 57%) L'administration concomitante
par jour
Cmax d'atazanavir 12% (1% 24%)
de REYATAZ et
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 23% (13% 134%) d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)
indiquée en raison d'une
ASC du grazoprévir : 958% (678%
augmentation significative des
1339%)
concentrations plasmatiques de
Cmax du grazoprévir : 524% (342%
grazoprévir et d'une
781%)
augmentation potentielle du
Cmin du grazoprévir : 1064% (696%
risque d'élévation des taux
1602%)
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg une fois par
ASC d'atazanavir 7% (2% 17%)
jour
Cmax d'atazanavir 2% (4% 8%)
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 15% (2% 29%)
100 mg une fois par jour)
ASC d'elbasvir : 376% (307%
456%)
Cmax d'elbasvir : 315% (246%
397%)
Cmin d'elbasvir : 545% (451%
654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ASC de sofosbuvir : 40% (25%
La co-administration de
velpatasvir 100 mg
57%)
REYATAZ et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose
Cmax du sofosbuvir : 29% (9%
contenant du voxilaprévir
unique*
52%)
devrait augmenter la
(atazanavir 300 mg / ritonavir
concentration de voxilaprévir.
100 mg une fois par jour)
ASC de velpatasvir : 93% (58%
La co-administration de
136%)
REYATAZ et de traitements
Cmax de velpatasvir : 29% (7%
contenant du voxilaprévir n'est
56%)
pas recommandée.
ASC de voxilaprévir : 331% (276%
393%)
Cmax de voxilaprévir : 342% (265%
435%)
* Absence d'interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L'effet sur l'exposition à l'atazanavir
et au ritonavir n'a pas été étudié.
Attendu :
Atazanavir
Ritonavir
Le mécanisme de l'interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l'OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
Glecaprévir 300 mg /
ASC de glecaprévir : 553% (424%
La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois
714%)
REYATAZ et de
par jour
Cmax de glecaprévir 306% (215%
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(atazanavir 300 mg / ritonavir
423%)
fixe est contre-indiquée en
100 mg une fois par jour*)
Cmin de glecaprévir 1330% (885%
raison de l'augmentation
1970%)
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
ASC de pibrentasvir : 64% (48%
augmentation significative des
82%)
concentrations plasmatiques du
Cmax de pibrentasvir : 29% (15%
glecaprévir et du pibrentasvir
45%)
(voir rubrique 4.3)
Cmin de pibrentasvir : 129% (95%
168%)
* Effet de l'atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase: la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour
403%)*
jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax d'atazanavir 120% (56%
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
211%)*
Cmin d'atazanavir 713% (359%
Etudes conduites chez des
1339%)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse
combinée, l'atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l'atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l'interaction
entre l'atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
Indinavir
L'indinavir est associé à une
La co-administration de
hyperbilirubinémie indirecte non
REYATAZ et de l'indinavir n'est
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
pas recommandée (voir
rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
considérant qu'un impact
deux fois par jour
zidovudine n'a été observé.
significatif du ritonavir sur la
(400 mg d'atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs
par jour)
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de REYATAZ
n'est pas supposée altérer
significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et de
REYATAZ n'est pas supposée
modifier significativement l'exposition
à l'abacavir.
Administration concomittante
La didanosine doit être prise à
unique (comprimés
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
jeun, 2 heures après REYATAZ
tamponnés) /stavudine 40 mg
ASC d'atazanavir 87% (92% 79%) administré avec de la nourriture.
en dose unique
Cmax d'atazanavir 89% (94% 82%) Il n'est pas attendu une
(atazanavir 400 mg en dose
Cmin d'atazanavir 84% (90% 73%)
modification significative
unique)
de l'exposition à la stavudine
Atazanavir, dosé une heure après
lors de la co-administration de la
ddI+d4T (à jeun)
stavudine et de REYATAZ.
ASC d'atazanavir 3% (36% 67%)
Cmax d'atazanavir 12% (33% 18%)
Cmin d'atazanavir 3% (39% 73%)
Les concentrations d'atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l'interaction est une diminution de
la solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH liée à la
présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n'a été observé.
Didanosine 400 mg (gélules
Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose
ASC de la didanosine 34% (41%
unique
27%)
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de la didanosine 38% (48%
jour associé à ritonavir 100 mg
26%)
une fois par jour)
Cmin de la didanosine 25% (8%
69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l'administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
ASC d'atazanavir 22% (35% 6%)
En cas de co-administration
disoproxil 300 mg une fois par *
avec le fumarate de ténofovir
jour
Cmax d'atazanavir 16% (30% 0%) disoproxil, il est recommandé de
(atazanavir 300 mg une fois par
*
prendre REYATAZ 300 mg
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin d'atazanavir 23% (43% 2%) * associé à 100 mg de ritonavir et
une fois par jour)
300 mg de fumarate de ténofovir
* Dans une analyse combinée de
disoproxil (le tout en une prise
300 mg de fumarate de
différentes études
par jour avec de la nourriture).
ténofovir disoproxil équivaut à
cliniques, l'atazanavir/ritonavir
245 mg de ténofovir disoproxil
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
300 mg (n= 39) était comparé
patients infectés par le VIH
avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L'efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l'étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l'étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l'interaction entre l'atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n'est
pas connu.
Fumarate de ténofovir
ASC du fumarate de ténofovir
Les patients devront être soumis
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil 37% (30% 45%)
à une surveillance étroite des
jour
Cmax du fumarate de ténofovir
effets indésirables associés au
(atazanavir 300 mg une fois par
disoproxil 34% (20% 51%)
fumarate de ténofovir
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin du fumarate de ténofovir
disoproxil, en particulier des
une fois par jour)
disoproxil 29% (21% 36%)
troubles rénaux.
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments La co-administration d'éfavirenz
jour
administrés avec de la nourriture
et de REYATAZ n'est pas
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 0%(9% 10%)*
recommandée (voir rubrique
jour avec ritonavir 100mg une
Cmax d'atazanavir 17%(8% 27%)*
4.4)
fois par jour)
Cmin d'atazanavir 42%(51% 31%)*
administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 6% (10% 26%)
jour avec ritonavir 200 mg une
*/**
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 9% (5% 26%)
*/**
Cmin d'atazanavir 12% (16%
49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité
de l'atazanavir. Le mécanisme
de l'interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
Névirapine 200 mg deux fois
ASC de la névirapine 26% (17%
La co-administration de la
par jour
36%)
névirapine et de REYATAZ
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de la névirapine 21% (11%
n'est pas recommandée (voir
jour associé à ritonavir 100mg
32%)
rubrique 4.4)
une fois par jour)
Cmin de la névirapine 35% (25%
47%)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
ASC d'atazanavir 19% (35% 2%)
*
Cmax d'atazanavir 2% (15% 24%)
*
Cmin d'atazanavir 59% (73% 40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait diminuer
l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme de l'interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
ASC du raltégravir 41%
Aucune adaptation posologique
par jour
Cmax du raltégravir 24%
n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)
C12hr du raltégravir 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Aucune recommandation
fois par jour
(75% 116%)
concernant la réduction de dose
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax de la clarithromycine 50%
ne peut être faite; en
par jour)
(32% 71%)
conséquence, une surveillance
Cmin de la clarithromycine 160%
est nécessaire lorsque
(135% 188%)
REYATAZ est co-administré
avec la clarithromycine.
14-OH clarithromycine
ASC de la 14-OH clarithromycine
70% (74% 66%)
Cmax de la 14-OH clarithromycine
72% (76% 67%)
Cmin de la 14-OH clarithromycine
62% (66% 58%)
ASC d'atazanavir 28% (16% 43%)
Cmax d'atazanavir 6% (7% 20%)
Cmin d'atazanavir 91% (66%
121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l'interaction de la clarithromycine
et de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
Aucun effet significatif sur les
Le kétoconazole
par jour
concentrations d'atazanavir n'a été
et l'itraconazole doivent être
(400 mg d'atazanavir une fois
observé.
utilisés avec précaution
par jour)
avec REYATAZ/ritonavir, des
Itraconazole
L'itraconazole, comme le
doses élevées de kétoconazole et
kétoconazole, est un puissant
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
inhibiteur ainsi qu'un substrat du
ne sont pas recommandées.
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d'autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l'ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l'itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
La co-administration du
par jour (atazanavir
22%)
voriconazole et de REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 10% (22%
associé au ritonavir n'est pas
fois par jour)
4%)
recommandée, à moins qu'une
Cmin du voriconazole 39% (49%
évaluation du bénéfice/risque
Sujets avec au moins un allèle
28%)
pour le patient ne
fonctionnel CYP2C19.
justifie l'utilisation du
voriconazole (voir rubrique 4.4).
ASC d'atazanavir 12% (18% 5%)
Cmax d'atazanavir 13% (20% 4%)
Si possible, on détermine le
Cmin d'atazanavir 20 % (28 %
génotype CYP2C19 d'un patient
10%)
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
ASC du ritonavir 12% (17% 7%)
Par conséquent, si l'association
Cmax du titonavir 9% (17% 0%)
ne peut être évitée, les
Cmin du ritonavir 25% (35% 14%)
recommandations suivantes
s'imposent selon le statut du
Chez une majorité de patients avec au
CYP2C19 :
moins un allèle fonctionnel CYP2C19,
une diminution de l'exposition à la fois - chez les patients avec au moins
au voriconazole et à l'atazanavir est
un allèle fonctionnel CYP2C19,
attendue.
une surveillance clinique étroite
est recommandée pour déceler
Voriconazole 50 mg deux fois
ASC du voriconazole 561% (451%
une perte de l'efficacité à la fois
par jour (atazanavir
699%)
du voriconazole (signes
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 438% (355%
cliniques) et de l'atazanavir
fois par jour)
539%)
(réponse virologique).
Cmin du voriconazole 765% (571%
Sujets sans allèle fonctionnel
1,020%)
- chez les patients sans allèle
CYP2C19.
fonctionnel CYP2C19, une
surveillance clinique et
ASC d'atazanavir 20% (35% 3%)
biologique étroite des effets
Cmax d'atazanavir 19% (34%
indésirables associés au
0.2%)
voriconazole est recommandée.
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
13%)
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
possible de déterminer le
ASC du ritonavir 11% (20% 1%)
génotype.
Cmax du ritonavir 11% (24% 4%)
Cmin du ritonavir 19% (35% 1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
Les concentrations d'atazanavir et de
Aucun ajustement posologique
par jour
fluconazole n'ont pas été
n'est nécessaire pour le
(atazanavir 300 mg et ritonavir
significativement modifiées quand
fluconazole et REYATAZ.
100 mg une fois par jour)
REYATAZ/ritonavir a été co-
administré avec le fluconazole.
ASC de la rifabutine 48% (19%
Lorsque la rifabutine est
par semaine
84%) **
administrée avec REYATAZ,
(atazanavir 300 mg et ritonavir
Cmax de la rifabutine 149% (103%
une dose de rifabutine de
100 mg une fois par jour)
206%) **
150 mg administrée 3 fois par
Cmin de la rifabutine 40% (5%
semaine à des jours fixes (par
87%) **
exemple, lundi-mercredi-
vendredi) est recommandée.
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
Une surveillance accrue des
990% (714% 1361%) **
effets indésirables associés à la
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine
rifabutine, dont la neutropénie et
677% (513% 883%) **
l'uvéite, est justifiée du fait de
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine
l'augmentation attendue de
1045% (715% 1510%) **
l'exposition à la rifabutine. Une
réduction posologique
** Comparée à la rifabutine 150 mg
supplémentaire de la rifabutine à
une fois par jour administrée seule.
150 mg deux fois par semaine à
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
des jours fixes est recommandée
désacétyl-rifabutine : 119 % ( 78 % chez les patients ne tolérant pas
169 %).
la dose de 150 mg trois fois par
semaine. Il convient de noter
Lors des précendentes études, la
que la posologie de 150 mg
pharmacocinétique de l'atazanavir n'a
deux fois par semaine pourrait
pas été altérée par la rifabutine.
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
rifampicine et de REYATAZ est
diminution de 72% de l'ASC
contre-indiquée (voir
d'atazanavir qui peut résulter en un
rubrique 4.3).
échec virologique et un développement
de résistance. Lors de l'augmentation
de la posologie de REYATAZ ou
d'autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l'exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par La co-administration de la
REYATAZ, une augmentation des
quétiapine et de REYATAZ est
concentrations de la quétiapine est
contre-indiquée car REYATAZ
attendue.
peut augmenter la toxicité liée à
la quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
La co-administration de
REYATAZ, une augmentation des
lurasidone et de REYATAZ est
concentrations de la lurasidone est
contre-indiquée, car elle peut
attendue.
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
pas de fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (25% 1%)
disoproxil, si
par jour
Cmax d'atazanavir 20% (32% 7%)
REYATAZ/ritonavir 300/100
Cmin d'atazanavir 1% (16% 18%)
mg est associé aux antagonistes
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 23% (32% 14%) des récepteurs H2, une dose
par jour
Cmax d'atazanavir 23% (33% 12%) équivalente à 20 mg de
Cmin d'atazanavir 20% (31% 8%)
famotidine 2 fois par jour ne
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée doit pas être dépassée. Si une
à 400/100 mg une fois par jour
dose supérieure de l'antagoniste
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 3% (14% 22%) des récepteurs H2 est nécessaire
par jour
C
(i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
max d'atazanavir 2% (13% 8%)
C
par jour ou équivalent), une
min d'atazanavir 14% (32% 8%)
augmentation de la dose de
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 21% (34% 4%)
disoproxil, si l'association de
par jour
*
REYATAZ/ritonavir est co-
Cmax d'atazanavir 21% (36% 4%) * administrée avec le fumarate de
Cmin d'atazanavir 19% (37% 5%) * ténofovir disoproxil et un
antagoniste des récepteurs H2,
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 24% (36%
une augmentation de la dose de
par jour
11%)*
REYATAZ à 400 mg avec
Cmax d'atazanavir 23% (36% 8%) * 100 mg de ritonavir est
Cmin d'atazanavir 25% (47% 7%) * recommandée. Ne pas dépasser
une dose équivalente de 40 mg
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
de famotidine deux fois par jour.
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (6,5%
par jour
30%)*
Cmax d'atazanavir 18% (6,7%
31%)*
Cmin d'atazanavir 24% (10%
39%)*
ASC d'atazanavir 2,3% (13%
par jour
10%)
Cmax d'atazanavir 5% (17%
8,4%)*
Cmin d'atazanavir 1,3% (10%
15%)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg sans fumarate de ténofovir
disoproxil, il est attendu une
diminution supplémentaire d'environ
20% des concentrations d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l'atazanavir suite à l'augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
La co-administration de
par jour
après l'oméprazole
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 61% (65% 55%) et d'inhibiteurs de la pompe à
jour associé à ritonavir 100mg
Cmax d'atazanavir 66% (62% 49%) protons n'est pas recommandée.
une fois par jour)
Cmin d'atazanavir 65% (71% 59%)
Si l'association est jugée
indispensable, une surveillance
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
clinique étroite est
par jour
après l'oméprazole
recommandée en association
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 30% (43% 14%) avec une augmentation de la
jour associé à ritonavir 100mg
*
dose de REYATAZ à 400 mg
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 31% (42% 17%) * avec 100 mg de ritonavir ; des
Cmin d'atazanavir 31% (46% 12%) * doses d'inhibiteurs de la pompe
à protons comparables à 20 mg
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une
d'omeprazole ne doivent pas être
fois par jour avec ritonavir 100 mg une dépassées.
fois par jour.
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a
pas été compensée quand la prise
d'une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l'augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Antiacides et médicaments
Une baisse des concentrations
REYATAZ doit être administré
contenant des tampons
plasmatiques d'atazanavir est possible
2 heures avant ou 1 heure après
antiacides
en cas de co-prescription de
les antiacides ou des
REYATAZ avec des antiacides, y
médicaments tamponnés.
compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
La co-administration de
d'alfuzosine est possible et peut induire l'alfuzosine et de REYATAZ est
une hypotension. Le mécanisme de
contre- indiquée (voir
cette interaction consiste en une
rubrique 4.3).
inhibition du CYP3A4 par REYATAZ
et/ou ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d'action directe (AODs)
Une augmentation des concentrations
La co-administration d'apixaban
Rivaroxaban
d'apixaban et du rivaroxaban est
ou du rivaroxaban et de
possible et peut induire un risque plus
REYATAZ associé au ritonavir
élevé de saignement.
n'est pas recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par REYATAZ n'est pas
connu et ne peut être exclu.
Une augmentation des concentrations
La co-administration du
Dabigatran
d'apixaban et du rivaroxaban est
dabigatran et de REYATAZ
possible et peut induire un risque plus
associé au ritonavir n'est pas
élevé de saignement. Le mécanisme de recommandée.
cette interaction consiste en une
inhibition de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
La prudence s'impose quand
Edoxaban
d'édoxaban est possible et peut induire l'édoxaban est utilisé avec
un risque plus élevé de saignement. Le REYATAZ.
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Veuillez vous référer au RCP
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
d'édoxaban en rubrique 4.2 et
de la P-gp.
4.5 pour les recommandations
posologiques d'édoxaban en cas
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par de co-administration avec les
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
inhibiteurs de la P-gp.
être exclu.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec REYATAZ
Il est recommandé de surveiller
peut potentiellement augmenter ou
étroitement l'International
diminuer les concentrations de la
Normalised Ratio (INR) lors du
warfarine.
traitement avec REYATAZ,
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
REYATAZ peut augmenter les taux
La carbamazépine doit être
plasmatiques de carbamazépine par
utilisée avec précaution en
inhibition du CYP3A4.
association avec REYATAZ. Si
En raison de l'effet inducteur de la
besoin, il convient de mesurer
carbamazépine, une réduction des
les concentrations sériques de
concentrations de REYATAZ ne peut
carbamazépine et d'ajuster la
être exclue.
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
Le phénobarbital et la
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénytoïne doivent être utilisés
phénobarbital par induction du
avec précaution en association
CYP2C9 et du CYP2C19.
avec REYATAZ/ritonavir.
En raison de l'effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
Quand REYATAZ/ritonavir est
réduction des concentrations de
co-administré avec la
REYATAZ ne peut être exclue.
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine La lamotrigine doit être utilisée
et de REYATAZ/ritonavir peut
avec précaution en association
diminuer les concentrations
avec REYATAZ/ritonavir.
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l'UGT1A4.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
ANTICANCEREUX ET IMMUNOSUPPRESSEURS
Anticancéreux
Irinotécan
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
En cas de co-administration de
interférer avec le métabolisme
REYATAZ avec l'irinotécan, les
de l'irinotécan, avec pour conséquence patients devront être soumis à
une toxicité accrue de l'irinotécan.
une surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Les concentrations de ces
Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus
immunosuppresseurs peuvent être
concentrations de ces
Sirolimus
augmentées lorsqu'ils sont co-
médicaments plus fréquent est
administrés avec REYATAZ du fait
recommandé jusqu'à la
d'une inhibition du CYP3A4.
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
Les concentrations de ces
Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique,
antiarhytmiques peuvent être
nécessaire ainsi que, si possible,
Quinidine
augmentées lorsqu'ils sont co-
un suivi des concentrations des
administrées avec REYATAZ. Le
antiarhythmiques. L'utilisation
mécanisme de l'interaction
concomitante de la quinidine est
entre l'amiodarone ou la lidocaïne
contre-indiquée (voir
systémique et l'atazanavir consiste
rubrique 4.3).
en une inhibition du CYP3A. La
quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d'une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ.
Inhibiteurs calciques
Bépridil
REYATAZ ne doit pas être utilisé en
La co-administration avec le
association avec les medicaments
bépridil est contre-indiquée (voir
substrats du CYP3A4 qui possèdent un rubrique 4.3)
index thérapeutique étroit.
Diltiazem 180 mg une fois par ASC du diltiazem 125% (109%
Une réduction de 50% de la
jour
141%)
dose initiale de diltiazem est
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax du diltiazem 98% (78%
recommandée, suivie d'une
par jour)
119%)
titration et d'une surveillance
Cmin du diltiazem 142% (114%
de l'ECG selon les besoins.
173%)
ASC du désacétyl-diltiazem 165%
(145% 187%)
Cmax du désacétyl-diltiazem 172%
(144% 203%)
Cmin du désacétyl-diltiazem 121%
(102% 142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Vérapamil
Les concentrations sériques du
Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées par lorsque le vérapamil est co-
REYATAZ du fait d'une inhibition du administré au REYATAZ.
CYP3A4.
Les taux plasmatiques de propionate
La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par
de fluticasone ont augmenté
concomitante de
jour pendant 7 jours
significativement alors que les taux de REYATAZ/ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux
cortisol endogène ont diminué
glucocorticoïdes n'est pas
fois par jour)
d'environ 86% (intervalle de confiance recommandée, à moins que le
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
bénéfice attendu pour le patient
importants sont attendus lorsque le
ne l'emporte sur le risque
propionate de fluticasone est inhalé.
d'effets systémiques de la
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie (voir rubrique
corticothérapie tels qu'un syndrome de 4.4). Une réduction des doses de
Cushing ou une inhibition de la
glucocorticoïdes ou le passage à
fonction surrénalienne ont été
un glucocorticoïde qui n'est pas
rapportés chez des patients recevant le un substrat du CYP3A4 (par
ritonavir associé au propionate de
exemple, la béclométhasone)
fluticasone inhalé ou administré par
devra être envisagé et
voie nasale; ces effets pourraient
s'accompagner d'une
également survenir avec d'autres
surveillance étroite des effets
corticostéroïdes métabolisés par le
locaux et systémiques. De plus,
CYP450 3A comme le budésonide.
en cas d'arrêt des
Les effets d'une exposition systémique glucocorticoïdes, la diminution
élevée du fluticasone sur les taux
progressive de la posologie
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
devra être réalisée sur une
encore connus. Le mécanisme de cette période plus longue.
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Sildénafil, taldalafil,
Le sildénafil, le taldalafil et le
Les patients doivent être
vardénafil
vardénafil sont métabolisés par le
informés de ces éventuels effets
CYP3A4. La co-administration de
indésirables lors de l'utilisation
REYATAZ peut entraîner une
des inhibiteurs de la PDE5 avec
augmentation des concentrations de
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
l'inhibiteur de la PDE5 et une
Voir aussi HYPERTENSION
augmentation des effets indésirables
ARTERIELLE PULMONAIRE
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
dans ce tableau pour d'autres
notamment hypotension, anomalies
informations concernant la co-
visuelles et priapisme. Le mécanisme
administration de REYATAZ
de cette interaction consiste en une
avec le sildénafil.
inhibition du CYP3A4.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
La co-administration de REYATAZ
La co-administration de
perforatum)
avec du millepertuis peut entraîner une REYATAZ avec des produits
réduction significative des
contenant du millepertuis est
concentrations plasmatiques
contre-indiquée.
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
ASC de l'éthinyloestradiol 19%
Si un contraceptif oral est
norgestimate
(25% 13%)
administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 16%
REYATAZ/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100mg une
(26% 5%)
recommandé que le contraceptif
fois par jour)
Cmin de l'éthinyloestradiol 37%
oral contienne au moins 30 µg
(45% 29%)
d'éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
ASC du norgestimate 85% (67%
d'une observance stricte de ce
105%)
schéma posologique
Cmax du norgestimate 68% (51%
contraceptif. La co-
88%)
administration de
Cmin du norgestimate 102% (77%
REYATAZ/ritonavir et d'autres
131%)
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
Tandis que la concentration
des progestatifs autres que le
d'éthinyloestradiol a été augmentée
norgestimate n'a pas été étudiée
avec l'atazanavir administré seul, à
et par conséquent doit être
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT évitée. Une méthode alternative
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
fiable de contraception est
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
recommandée.
diminution des concentrations
d'éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l'observance.
Ethinyloestradiol 35 µg +
ASC de l'éthinyloestradiol 48%
noréthindrone
(31% 68%)
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 15% (1%
jour)
32%)
Cmin de l'éthinyloestradiol 91%
(57% 133%)
ASC du noréthindrone 110% (68%
162%)
Cmax du noréthindrone 67% (42%
196%)
Cmin de noréthindrone 262% (157%
409%)
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut entraîner des effets
secondaires (tels que résitance à
l'insuline, dyslipidémie, acné et
saignements), pouvant ainsi affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
La simvastatine et la lovastatine sont
La co-administration de la
Lovastatine
principalement métabolisées par le
simvastatine ou de la lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
avec REYATAZ est contre-
au REYATAZ peut entraîner une
indiquée compte tenu du risque
augmentation de leurs concentrations. accru de myopathie, incluant les
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
La co-administration de
rhabomyolyse peut également être
l'atorvastatine avec REYATAZ
augmenté avec l'atorvastatine, qui est
n'est pas recommandée. Si
également métabolisée par le
l'utilisation de l'atorvastatine est
CYP3A4.
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
Pravastatine
Bien que non étudié, il existe un risque La prudence est nécessaire en
Fluvastatine
d'augmentation de l'exposition à la
cas de co-administration.
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
Le métabolisme du lomitapide dépend
La co-administration de
fortement du CYP3A4 et la co-
lomitapide et de REYATAZ
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
associé au ritonavir peut entraîner une
indiquée en raison d'un risque
augmentation des concentrations.
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec REYATAZ
La co-administration de
peut entraîner une augmentation des
salmétérol avec REYATAZ
concentrations du salmétérol et une
n'est pas recommandée (voir
augmentation des effets indésirables
rubrique 4.4).
liés au salmétérol.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
ASC de la buprénorphine 67%
La co-administration avec
jour, dose de maintien stable
Cmax de la buprénorphine 37%
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir300 mgune fois par
Cmin de la buprénorphine 69%
justifie un suivi clinique des
jour associé à ritonavir 100 mg
effets sédatifs et cognitifs. Une
une fois par jour)
ASC de la norbuprénorphine 105%
réduction de la dose de
Cmax de la norbuprénorphine 61%
buprénorphine peut être
Cmin de la norbuprénorphine 101%
envisagée.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n'ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
Aucun ajustement posologique
stable
concentrations de méthadone n'a été
n'est nécessaire si la méthadone
(atazanavir 400 mg une fois par
observé. Sachant qu'il a été démontré
est co-administrée avec
jour) une fois par jour
qu'une faible dose de ritonavir
REYATAZ.
(100 mg deux fois par jour) n'a pas
d'effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n'est
pas attendu d'interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec REYATAZ
Il n'a pas été établi de dose
peut provoquer une augmentation des
tolérée et efficace pour le
concentrations de l'inhibiteur de la
sildénafil quand il est utilisé
PDE5 et une augmentation des effets
pour traiter l'hypertension
indésirables liés à l'inhibiteur de la
artérielle pulmonaire, en cas de
PDE5.
co-administration avec
REYATAZ. Le sildénafil, quand
Le mécanisme de cette interaction
il est utilisé pour le traitement de
consiste en une inhibition du CYP3A4 l'hypertension artérielle
par l'atazanavir et/ou ritonavir.
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
SEDATIFS
Benzodiazépines
Le midazolam et le triazolam sont très
La co-administration de
Triazolam
largement métabolisés par le CYP3A4. REYATAZ avec du triazolam
La co-administration avec REYATAZ
ou du midazolam administré par
peut entraîner une augmentation
voie orale est contre indiquée
importante de la concentration de ces
(voir rubrique 4.3) alors que la
benzodiazépines. Aucune étude
prudence est requise en cas de
d'interaction médicamenteuse n'a été
co-administration de REYATAZ
conduite sur la co-administration de
avec le midazolam administré
REYATAZ avec les benzodiazépines.
par voie parentérale. En cas de
Sur la base des données obtenues avec co-administration de
d'autres inhibiteurs du cytochrome
REYATAZ/ritonavir et du
CYP3A4, des concentrations
midazolam administré par voie
plasmatiques de midazolam
parentérale, celle-ci doit avoir
significativement plus élévées sont
lieu dans une unité de soins
attendues quand celui-ci est administré intensifs, ou une unité similaire,
par voie orale. Les données issues
garantissant une étroite
de l'utilisation concomittante du
surveillance clinique et une prise
midazolam par voie parentérale avec
en charge medicale appropriée
d'autres inhibiteurs de la protéase
en cas de dépression respiratoire
suggèrent une augmentation possible,
et/ou de sédation prolongée. Un
de 3 à 4 fois des concentrations
ajustement posologique doit être
plasmatiques de midazolam.
envisagé pour le midazolam, en
particulier si plus d'une dose de
midazolam est administrée.
En cas de retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté (voir rubrique 4.4)
Les mêmes recommandations concernant les interactions médicamenteuses pourraient s'appliquer à
l'exception :
de la co-administration avec le ténofovir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, les
inhibiteurs de la pompe à protons, et la buprénorphine qui n'est pas recommandée.
de la co-administration avec la famotidine qui n'est pas recommandée mais si nécessaire,
l'atazanavir sans ritonavir peut être administré soit 2 heures après la prise de famotidine soit 12
heures avant. Aucune dose unique de famotidine ne doit dépasser 20 mg, et la dose totale
journalière ne doit pas dépasser 40 mg.
des recommandations suivantes :
La co-administration d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban et de REYATAZ sans
ritonavir peut modifier les concentrations d'apixaban, de dabigatran ou de rivaroxaban
la co-administration de voriconazole et de REYATAZ sans ritonavir peut modifier les
concentrations d'atazanavir
la co-administration de fluticasone et de REYATAZ sans ritonavir peut augmenter les
concentrations de fluticasone comparé à la fluticasone donnée seule,
si une contraception orale est co-administrée avec REYATAZ sans ritonavir, il est
recommandé qu'elle ne contienne pas plus de 30 µg d'éthinyloestradiol
aucun ajustement de dose de lamotrigine n'est nécessaire
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Affections du système immunitaire peu fréquents : hypersensibilité
:
Troubles du métabolisme et de la
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
nutrition :
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques :
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires :
fréquents : ictère oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa, oedème,
palpitation
Affections vasculaires :
peu fréquents : hypertension
Affections respiratoires,
peu fréquents : dyspnée
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
Affections hépatobiliaires :
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea ;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu
fréquent : rash;
sous-cutané :
peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées
toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)a,b, angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
Affections musculo-squelettiques
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
et systémiques :
rares : myopathie
Affections du rein et des voies
peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie,
urinaires :
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chroniquea ;
rares : douleur rénale
Affections des organes de
peu fréquents : gynécomastie
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
fréquents : fatigue ;
au site d'administration :
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
a Ces effets indésirables ont été identifiés après la mise sur le marché du médicament, cependant, les fréquences ont été
estimées à partir d'un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à REYATAZ lors des essais cliniques
randomisés et contrôlés et d'autres essais cliniques disponibles (n = 2321).
b Voir Description de certains effets indésirables pour plus de détails.
Description de certains effets indésirables
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment
de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l'hépatite autoimmune) ont également été rapportées; cependant, le
délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l'instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (voir rubrique 4.4).
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Eruptions cutanées et syndromes associés
Les éruptions cutanées sont habituellement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à
modérées survenant au cours des trois premières semaines du traitement par REYATAZ.
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), d'érythème multiforme, d'éruption cutanée toxique et
des syndromes d'hypersensibilité (syndrome DRESS) ont été rapportés chez des patients recevant
REYATAZ (voir rubrique 4.4).
Anomalies biologiques
L'anomalie biologique la plus fréquemment rapportée, chez les patients recevant un traitement
contenant REYATAZ et au moins un INTI était l'élévation de la bilirubine totale signalée
majoritairement comme une élévation de la bilirubine indirecte [non conjuguée]) (87% de Grade 1, 2,
3 ou 4). Des augmentations de la bilirubine totale de Grade 3 ou 4 ont été notées chez 37% des patients
(6% de Grade 4). Parmi les patients prétraités par REYATAZ 300 mg une fois par jour associé à
100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 95 semaines, 53% avaient une
élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4. Parmi les patients naïfs traités par REYATAZ 300 mg
une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour sur une durée médiane de 96
semaines, 48% avaient une élévation de la bilirubine totale de Grade 3-4 (voir rubrique 4.4).
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Résistance
Patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
Dans les essais cliniques réalisés chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de
l'atazanavir non boosté, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la
résistance à l'atazanavir. Les niveaux des résistances à l'atazanavir ont varié de 3,5 à 29 fois sans mise
en évidence d'une résistance phénotypique croisée aux autres IPs. Dans les essais cliniques réalisés
chez les patients naïfs de traitement antirétroviral traités par de l'atazanavir boosté, la substitution
I50L n'est apparue chez aucun des patients qui ne présentaient pas de substitutions aux IPs à J0. La
substitution N88S a rarement été observée chez des patients en échec virologique lors d'un traitement
par l'atazanavir (avec ou sans ritonavir). Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la
sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les
études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas toujours de résistance phénotypique à l'atazanavir et
elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant
REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux
fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de fumarate de ténofovir disoproxil
/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez les patients naïfs de traitement
antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir s'est montrée similaire (non-inférieure) à celle de
lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à
50 copies/ml à 48 semaines (tableau 5).
L'analyse des données sur une période de 96 semaines de traitement démontrent une durabilité
de l'activité antivirale (tableau 5).
REYATAZ/ritonavirb
Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole
86
91
89
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Différence estiméee
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
cellules/mm3
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
cellules/mm3
200 cellules/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Données sur le retrait du ritonavir d'un traitement comprenant de l'atazanavir boosté
(voir aussi rubrique 4.4)
Etude 136 (INDUMA)
Dans une étude en ouvert, randomisée, comparative, faisant suite à une phase d'induction de 26 à 30
semaines par un traitement à base de REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour et deux
INTIs, le traitement par REYATAZ non boosté à 400 mg une fois par jour et deux INTIs, administré
pendant une phase de maintenance de 48 semaines (n=87) a montré une efficacité antivirale
comparable à celle du REYATAZ + ritonavir et deux INTIs (n=85) chez des patients infectés par le
VIH avec une suppression virologique complète, évaluée par le pourcentage de sujets ayant un ARN-
VIH < 50 copies/ml : 78% des sujets sous REYATAZ non boosté et deux INTIs comparativement à
75% sous REYATAZ + ritonavir et deux INTIs.
Onze sujets (13%) dans le bras REYATAZ non boosté et 6 (7%) dans le bras REYATAZ + ritonavir,
ont présenté un rebond virologique. Quatre sujets dans le bras REYATAZ non boosté et 2 dans le bras
LPV/RTVc (400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTVb (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%d]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
patients
(n=90 e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g %
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les
valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
ARN VIH <50 copies/ml, % a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN VIH <400 copies/ml, % a
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n=14b)
229 (n=14b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IPc , %
(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique d'atazanavir a été évaluée chez des volontaires sains adultes et des patients
infectés par le VIH; des différences significatives ont été observées entre les deux groupes. La
pharmacocinétique d'atazanavir est non-linéaire.
Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la
Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Chez les patients infectés par le VIH (n=13), les doses répétées de REYATAZ 400 mg (sans ritonavir)
une fois par jour avec de la nourriture ont donné une moyenne géométrique (CV%) de la Cmax
d'atazanavir de 2298 (71) ng/ml, avec un temps pour la Cmax d'environ 2 heures. La moyenne
géométique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir était respectivement de 120 (109) ng/ml et
14874 (91) ng·h/ml.
Effet de l'alimentation : La co-administration de REYATAZ et de ritonavir avec de la nourriture
optimise la biodisponibilité de l'atazanavir. La co-administration d'une dose unique de 300 mg de
REYATAZ et de 100 mg de ritonavir avec un repas léger a entraîné une augmentation de 33%
de l'ASC et une augmentation de 40% à la fois de la Cmax et de la concentration d'atazanavir à 24
heures, par rapport à la prise à jeun. La co-administration avec un repas riche en graisses n'a pas
affecté l'ASC d'atazanavir par rapport à la prise à jeun et la Cmax se situait à 11% des valeurs mesurées
à jeun. Suite à un repas riche en graisses, la concentration à 24 heures a été augmentée d'environ 33%
en raison d'une absorption retardée. Le Tmax médian a augmenté de 2,0 à 5,0 heures. L'administration
de REYATAZ associé au ritonavir avec un repas léger ou un repas riche en graisses a diminué le
coefficient de variation de l'ASC et de la Cmax d'environ 25% par rapport à la prise à jeun. Afin
d'améliorer la biodisponibilité et de limiter la variabilité, REYATAZ doit être administré avec de la
nourriture.
Distribution : la liaison d'atazanavir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 86% pour
une concentration comprise entre 100 et 10.000 ng/ml. L'atazanavir se lie à la fois à la alpha-1-
glycoprotéine acide et à l'albumine dans les mêmes proportions (89% et 86%, respectivement, à la
concentration de 1.000 ng/ml). Lors d'une étude à doses répétées chez des patients infectés par le VIH
et recevant 400 mg d'atazanavir une fois par jour avec un repas léger pendant 12 semaines, l'atazanavir
a été détecté dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sperme.
Métabolisme : les études chez l'homme et les études in vitro sur des microsomes hépatiques humains
ont démontré que l'atazanavir est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 en métabolites
oxygénés. Les métabolites sont ensuite excrétés dans la bile soit sous forme inchangée soit sous forme
glycuroconjuguée. Des voies métaboliques mineures sont constituées par une N-déalkylation et une
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/mL
3729,09
3291,46
5649,10
Moyenne géométrique
(39)
(48)
(31)
(CV%)
ASC ng·h/mL
34399,1
34251,5
60532,7
Moyenne géométrique
(37)
(43)
(33)
(CV%)
Cmin ng/mLb
663,78
668,48
1420,64
Moyenne géométrique
(36)
(50)
(47)
(CV%)
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d'exposition d'atazanavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient
être similaires à celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
Des études in vitro ont montré que le canal potassique cardiaque humain cloné (hERG) était inhibé à
15% avec une concentration d'atazanavir (30 M) correspondant à 30 fois la Cmax de la substance libre
chez l'homme. La durée du potentiel d'action (DPA90) a été augmentée de 13% avec des
concentrations similaires d'atazanavir dans une étude sur des fibres de Purkinje de lapin. Des
modifications électrocardiographiques (bradycardie sinusale, allongement de l'espace PR, allongement
de l'intervalle QT et allongement du complexe QRS) ont été observées seulement lors d'une étude
initiale de deux semaines de toxicité par voie orale chez le chien. Des études ultérieures de 9 mois de
toxicité par voie orale chez le chien n'ont révélé aucune modification électrocardiographique liée au
produit. La signification clinique de ces données non cliniques n'est pas connue. D'éventuels effets
cardiaques induits par ce produit chez l'homme ne peuvent pas être exclus (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le risque potentiel d'un allongement de l'espace PR doit être considéré en cas de surdosage (voir
rubrique 4.9).
Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez les rats, l'atazanavir a
altéré le cycle oestral sans effets sur l'accouplement ou la fertilité. Aucun effet tératogène n'a été
observé chez les rats ou les lapins à des doses toxiques pour la mère. Chez les lapins gravides, des
lésions majeures de l'estomac et des intestins ont été observées chez les femelles mortes ou mourantes
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
REYATAZ 100 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d'ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 150 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre bleu contenant : laque, propylène glycol, hydroxide d'ammonium et indigocarmin (E132)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 200 mg gélules
Contenu de la gélule : crospovidone, lactose monohydraté et stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132), dioxyde de titane (E171)
Encre blanche contenant : gomme laque, dioxyide de titane (E171), hydroxyde d'ammonium,
propylène glycol et siméthicone
REYATAZ 300 mg gélules
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/001-006 ; 008-011
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet de 1,5 g de poudre orale contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
Excipient à effet notoire : 63 mg d'aspartame; 1305,15 mg de saccharose par sachet (1,5 g de poudre
orale).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre orale
Poudre blanc cassé à jaune pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
REYATAZ poudre orale, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué, en association avec
d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez les patients
pédiatriques âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg (voir rubrique 4.2).
Sur la base des données virologiques et cliniques disponibles chez le patient adulte, aucun bénéfice
n'est attendu chez les patients ayant des souches virales multi résistantes aux inhibiteurs de protéase
( 4 mutations). Le choix d'un traitement par REYATAZ chez les patients prétraités adultes et
pédiatriques devrait prendre en compte les résultats des tests de résistance virale du patient et les
traitements antérieurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Patients pédiatriques (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Les doses de poudre orale d'atazanavir et de ritonavir pour les patients pédiatriques sont basées sur le
poids corporel comme indiqué dans le tableau 1. REYATAZ poudre orale doit être pris avec le
ritonavir et avec de la nourriture.
Tableau 1: Dose de REYATAZ poudre orale avec le ritonavir chez les patients pédiatriquesa
(âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg)
Dose de REYATAZ une fois
Dose de ritonavir une fois par
Poids corporel (kg)
par jour
jour
de 5 à moins de 15
200 mg (4 sachetsb)
80 mgc
de 15 à moins de 35
250 mg (5 sachetsb)
80 mgc
au moins 35
300 mg (6 sachetsb)
100 mgd
a Les mêmes recommandations concernant le moment de prise et les doses maximales d'inhibiteurs de la pompe à protons
et d'antagonistes des récepteurs H2 pris concomitamment chez les adultes s'appliquent également aux patients pédiatriques
(voir rubrique 4.5).
b Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir.
c Ritonavir solution buvable.
si l'administration de ténofovir disoproxil ou d'un antagoniste des récepteurs H2 s'avère
nécessaire, une augmentation de la dose de REYATAZ à 400 mg avec 100 mg de ritonavir
accompagnée d'une surveillance des taux plasmatiques peut être envisagée (voir rubriques 4.6 et
5.2).
Il n'est pas recommandé d'utiliser REYATAZ associé au ritonavir chez les patientes enceintes
recevant à la fois du ténofovir disoproxil et un antagoniste des récepteurs H2.
Pendant la période du post-partum
Après une possible diminution de l'exposition à l'atazanavir pendant les second et troisième trimestres
de la grossesse, les expositions à l'atazanavir pourraient augmenter pendant les deux premiers mois qui
suivent l'accouchement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patientes en post-partum seront
étroitement surveillées au regard des effets indésirables.
pendant cette période, les patientes en post-partum doivent être traitées selon les mêmes
recommandations posologiques que les patientes non enceintes, y compris celles concernant
l'administration concomitante de médicaments connus pour modifier l'exposition à l'atazanavir
(voir rubrique 4.5).
Population pédiatrique (âgée de moins de 3 mois)
REYATAZ ne doit pas être utilisé chez l'enfant âgé de moins de 3 mois, notamment en raison du
risque potentiel d'ictère nucléaire.
Mode d'administration :
Voie orale.
Médicaments par aire
Interaction
Recommendations concernant
thérapeutique
la co-administration
ANTIVIRAUX ANTI-VHC
Grazoprévir 200 mg une fois
ASC d'atazanavir 43% (30% 57%) L'administration concomitante
par jour
Cmax d'atazanavir 12% (1% 24%)
de REYATAZ et
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 23% (13% 134%) d'elbasvir/grazoprévir est contre-
100 mg une fois par jour)
indiquée en raison d'une
ASC du grazoprévir : 958% (678%
augmentation significative des
1339%)
concentrations plasmatiques de
Cmax du grazoprévir : 524% (342%
grazoprévir et d'une
781%)
augmentation potentielle du
Cmin du grazoprévir : 1064% (696%
risque d'élévation des taux
1602%)
d'ALAT (voir rubrique 4.3).
Les concentrations de grazoprévir
étaient fortement augmentées lors de
l'administration concomitante
d'atazanavir/ritonavir.
Elbasvir 50 mg une fois par
ASC d'atazanavir 7% (2% 17%)
jour
Cmax d'atazanavir 2% (4% 8%)
(atazanavir 300 mg / ritonavir
Cmin d'atazanavir 15% (2% 29%)
100 mg une fois par jour)
ASC d'elbasvir : 376% (307%
456%)
Cmax d'elbasvir : 315% (246%
397%)
Cmin d'elbasvir : 545% (451%
654%)
Les concentrations d'elbasvir étaient
augmentées lors de l'administration
concomitante d'atazanavir/ritonavir.
ASC de Sofosbuvir 40% (25%
La co-administration de
velpatasvir 100 mg
57%)
REYATAZ et de produits
/voxilaprévir 100 mg en dose
Cmax du Sofosbuvir 29% (9% 52%) contenant du voxilaprévir
unique*
devrait augmenter la
(atazanavir 300 mg / ritonavir
ASC de velpatasvir : 93% (58%
concentration de voxilaprévir.
100 mg une fois par jour)
136%)
La co-administration de
Cmax de velpatasvir : 29% (7%
REYATAZ et de traitements
56%)
contenant du voxilaprévir n'est
pas recommandée.
ASC de voxilaprévir : 331% (276%
393%)
Cmax de voxilaprévir : 342% (265%
435%)
* Absence d'interaction
pharmacocinétique dans les limites de
70-143%
L'effet sur l'exposition à l'atazanavir
et au ritonavir n'a pas été étudié.
Attendu :
Atazanavir
Ritonavir
Le mécanisme de l'interaction entre
REYATAZ/ritonavir et
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
consiste en une inhibition de
l'OATP1B, de la Pgp, et du CYP3A.
Glecaprévir 300 mg /
ASC de glecaprévir : 553% (424%
La co-administration de
pibrentasvir 120 mg une fois
714%)
REYATAZ et de
par jour
Cmax de glecaprévir 306% (215%
glecaprévir/pibrentasvir à dose
(atazanavir 300 mg / ritonavir
423%)
fixe est contre-indiquée en
100 mg une fois par jour*)
Cmin de glecaprévir 1330% (885%
raison de l'augmentation
1970%)
potentielle du risque d'élévation
des ALAT, du fait d'une
ASC de pibrentasvir : 64% (48%
augmentation significative des
82%)
concentrations plasmatiques du
Cmax de pibrentasvir : 29% (15%
glecaprévir et du pibrentasvir
45%)
(voir rubrique 4.3)
Cmin de pibrentasvir : 129% (95%
168%)
* Effet de l'atazanavir et du ritonavir
sur la première dose de glecaprévir et
pibrentasvir.
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase: la co-administration de REYATAZ/ritonavir et d'autres inhibiteurs de protéase n'a
pas été étudiée, mais elle serait susceptible d'induire une augmentation de l'exposition aux autres inhibiteurs
de protéase. Par conséquent, une telle co-administration n'est pas recommandée.
Le ritonavir 100 mg une fois par
jour
403%)*
jour agit en potentialisant la
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax d'atazanavir 120% (56%
pharmacocinétique d'atazanavir.
jour)
211%)*
Cmin d'atazanavir 713% (359%
Etudes conduites chez des
1339%)*
patients infectés par le VIH
* Dans une analyse
combinée, l'atazanavir 300 mg associé
au ritonavir 100 mg (n= 33) a été
comparé à l'atazanavir 400 mg sans
ritonavir (n= 28).
Le mécanisme de l'interaction
entre l'atazanavir et le ritonavir
consiste en une inhibition du CYP3A4.
Indinavir
L'indinavir est associé à une
La co-administration de
hyperbilirubinémie indirecte non
REYATAZ/ritonavir et
conjuguée due à l'inhibition de l'UGT.
de l'indinavir n'est pas
recommandée (voir
rubrique 4.4)
Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)
Lamivudine 150 mg deux fois
Aucun effet significatif sur les
Sur la base de ces données et
par jour + zidovudine 300 mg
concentrations de lamivudine et de
considérant qu'un impact
deux fois par jour
zidovudine n'a été observé.
significatif du ritonavir sur la
(400 mg d'atazanavir une fois
pharmacocinétique des INTIs
par jour)
n'est pas attendu, la co-
administration de ces
médicaments et de
REYATAZ/ritonavir avec ces
médicaments n'est pas supposée
altérer significativement la
pharmacocinétique de ces
médicaments lorsqu'ils sont co-
administrés.
Abacavir
La co-administration d'abacavir et de
REYATAZ/ritonavir n'est pas
supposée modifier significativement
l'exposition à l'abacavir.
Administration concomittante
La didanosine doit être prise à
unique (comprimés
d'atazanavir avec ddI+d4T (à jeun)
jeun, 2 heures après
tamponnés) /stavudine 40 mg
ASC d'atazanavir 87% (92% 79%) REYATAZ/ritonavir administré
en dose unique
Cmax d'atazanavir 89% (94% 82%) avec de la nourriture. Il n'est pas
(atazanavir 400 mg en dose
Cmin d'atazanavir 84% (90% 73%)
attendu une modification
unique)
significative de l'exposition à la
Atazanavir, dosé une heure après
stavudine lors de la co-
ddI+d4T (à jeun)
administration de la stavudine et
ASC d'atazanavir 3% (36% 67%) de REYATAZ/ritonavir.
Cmax d'atazanavir 12% (33% 18%)
Cmin d'atazanavir 3% (39% 73%)
Les concentrations d'atazanavir ont été
fortement diminuées lors de la co-
administration avec la didanosine
(comprimés tamponnés) et la
stavudine. Le mécanisme
de l'interaction est une diminution de
la solubilité de l'atazanavir suite à
l'augmentation du pH liée à la
présence d'agents antiacides dans la
didanosine comprimés tamponnés.
Aucun effet significatif sur les
concentrations de didanosine et de
stavudine n'a été observé.
Didanosine 400 mg (gélules
Didanosine (avec nourriture)
gastro-résistantes) en dose
ASC de la didanosine 34% (41%
unique
27%)
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de la didanosine 38% (48%
jour associé à ritonavir 100 mg
26%)
une fois par jour)
Cmin de la didanosine 25% (8%
69%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé lors de son administration
avec la didanosine gastro-résistante,
mais l'administration avec de la
nourriture a diminué les concentrations
de didanosine.
ASC d'atazanavir 22% (35% 6%)
disoproxil 300 mg une fois par *
jour
Cmax d'atazanavir 16% (30% 0%)
(atazanavir 300 mg une fois par
*
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin d'atazanavir 23% (43% 2%) *
une fois par jour)
* Dans une analyse combinée de
300 mg de fumarate de
différentes études
ténofovir disoproxil équivaut à
cliniques, l'atazanavir/ritonavir
245 mg de ténofovir disoproxil
300/100 mg co-administré avec le
fumarate de ténofovir disoproxil
Etudes conduites chez des
300 mg (n= 39) était comparé
patients infectés par le VIH
avec l'atazanavir/ritonavir 300/100 mg
(n= 33).
L'efficacité de REYATAZ/ritonavir en
association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil a été démontrée
chez les patients prétraités dans l'étude
clinique 045 et chez les patients naïfs
dans l'étude clinique 138 (voir
rubriques 4.8. et 5.1). Le mécanisme
de l'interaction entre l'atazanavir et le
fumarate de ténofovir disoproxil n'est
pas connu.
Fumarate de ténofovir
ASC du fumarate de ténofovir
Les patients devront être soumis
disoproxil 300 mg une fois par disoproxil 37% (30% 45%)
à une surveillance étroite des
jour
Cmax du fumarate de ténofovir
effets indésirables associés au
(atazanavir 300 mg une fois par
disoproxil 34% (20% 51%)
ténofovir disoproxil, en
jour associé à ritonavir 100mg
Cmin du fumarate de ténofovir
particulier des troubles rénaux.
une fois par jour)
disoproxil 29% (21% 36%)
300 mg de fumarate de
ténofovir disoproxil équivaut à
245 mg de ténofovir disoproxil
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)
Efavirenz 600 mg une fois par Atazanavir (pris le soir) : médicaments La co-administration d'éfavirenz
jour
administrés avec de la nourriture
et de REYATAZ/ritonavir n'est
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 0%(9% 10%)*
pas recommandée (voir rubrique
jour avec ritonavir 100mg une
Cmax d'atazanavir 17%(8% 27%)*
4.4)
fois par jour)
Cmin d'atazanavir 42%(51% 31%)*
administrés avec de la nourriture
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 6% (10% 26%)
jour avec ritonavir 200 mg une
*/**
fois par jour)
Cmax d'atazanavir 9% (5% 26%)
*/**
Cmin d'atazanavir 12% (16%
49%) */**
* Comparé à REYATAZ
300 mg/ritonavir 100 mg en une prise
par jour le soir sans efavirenz. Cette
diminution de la Cmin d'atazanavir
pourrait diminuer l'efficacité
de l'atazanavir. Le mécanisme
de l'interaction éfavirenz/atazanavir
consiste en une induction du CYP3A4.
** basé sur une comparaison
historique.
Névirapine 200 mg deux fois
ASC de la névirapine 26% (17%
La co-administration de la
par jour
36%)
névirapine et de
(atazanavir 400 mg une fois par
Cmax de la névirapine 21% (11%
REYATAZ/ritonavir n'est pas
jour associé à ritonavir 100mg
32%)
recommandée (voir rubrique
une fois par jour)
Cmin de la névirapine 35% (25%
4.4)
47%)
Etude conduite chez des patients
infectés par le VIH
ASC d'atazanavir 19% (35% 2%)
*
Cmax d'atazanavir 2% (15% 24%)
*
Cmin d'atazanavir 59% (73% 40%)
*
* comparé à REYATAZ 300 mg
/ritonavir 100 mg sans névirapine.
Cette diminution de la Cmin
d'atazanavir pourrait diminuer
l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme de l'interaction
éfavirenz/atazanavir consiste en une
induction du CYP3A4.
Inhibiteurs de l'intégrase
Raltégravir 400 mg deux fois
ASC du raltégravir 41%
Aucune adaptation posologique
par jour
Cmax du raltégravir 24%
n'est nécessaire pour raltégravir.
(atazanavir/ritonavir)
C12hr du raltégravir 77%
Le mécanisme consiste en une
inhibition de l'UGT1A1.
Antibiotiques
Aucune recommandation
fois par jour
(75% 116%)
concernant la réduction de dose
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax de la clarithromycine 50%
ne peut être faite; en
par jour)
(32% 71%)
conséquence, une surveillance
Cmin de la clarithromycine 160%
est nécessaire lorsque
(135% 188%)
REYATAZ/ritonavir est co-
administré avec la
14-OH clarithromycine
clarithromycine.
ASC de la 14-OH clarithromycine
70% (74% 66%)
Cmax de la 14-OH clarithromycine
72% (76% 67%)
Cmin de la 14-OH clarithromycine
62% (66% 58%)
ASC d'atazanavir 28% (16% 43%)
Cmax d'atazanavir 6% (7% 20%)
Cmin d'atazanavir 91% (66%
121%)
Une réduction de la dose de
clarithromycine pourrait entraîner des
concentrations thérapeutiques
insuffisantes de la 14-OH
clarithromycine. Le mécanisme
de l'interaction de la clarithromycine
et de l'atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Antifongiques
Kétoconazole 200 mg une fois
Aucun effet significatif sur les
Le kétoconazole et
par jour
concentrations d'atazanavir n'a été
l'itraconazole doivent être
(400 mg d'atazanavir une fois
observé.
utilisés avec précaution avec
par jour)
REYATAZ/ritonavir, des doses
Itraconazole
L'itraconazole, comme le
élevées de kétoconazole et
kétoconazole, est un puissant
d'itraconazole (> 200 mg/jour)
inhibiteur ainsi qu'un substrat du
ne sont pas recommandées.
cytochrome CYP3A4.
Sur la base de données obtenues avec
d'autres IPs boostés et le kétoconazole,
où l'ASC du kétocanazole a été
multipliée par un facteur 3, une
augmentation des concentrations du
kétoconazole ou de l'itraconazole est
attendue avec REYATAZ/ritonavir.
La co-administration du
par jour (atazanavir
22%)
voriconazole et de
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 10% (22%
REYATAZ/ritonavir associé au
fois par jour)
4%)
ritonavir n'est pas
Cmin du voriconazole 39% (49%
recommandée, à moins qu'une
Sujets avec au moins un allèle
28%)
évaluation du bénéfice/risque
fonctionnel CYP2C19.
pour le patient ne
justifie l'utilisation du
ASC d'atazanavir 12% (18% 5%)
voriconazole (voir rubrique 4.4).
Cmax d'atazanavir 13% (20% 4%)
Cmin d'atazanavir 20 % (28 %
Si possible, on détermine le
10%)
génotype CYP2C19 d'un patient
au moment où le traitement par
voriconazole s'avère nécessaire.
ASC du ritonavir 12% (17% 7%)
Cmax du titonavir 9% (17% 0%)
Par conséquent, si l'association
Cmin du ritonavir 25% (35% 14%)
ne peut être évitée, les
recommandations suivantes
Chez une majorité de patients avec au
s'imposent selon le statut du
moins un allèle fonctionnel CYP2C19, CYP2C19 :
une diminution de l'exposition à la fois
au voriconazole et à l'atazanavir est
- chez les patients avec au moins
attendue.
un allèle fonctionnel CYP2C19,
une surveillance clinique étroite
Voriconazole 50 mg deux fois
ASC du voriconazole 561% (451%
est recommandée pour déceler
par jour (atazanavir
699%)
une perte de l'efficacité à la fois
300 mg/ritonavir 100 mg une
Cmax du voriconazole 438% (355%
du voriconazole (signes
fois par jour)
539%)
cliniques) et de l'atazanavir
Cmin du voriconazole 765% (571%
(réponse virologique).
Sujets sans allèle fonctionnel
1,020%)
CYP2C19.
- chez les patients sans allèle
fonctionnel CYP2C19, une
ASC d'atazanavir 20% (35% 3%)
surveillance clinique et
Cmax d'atazanavir 19% (34%
biologique étroite des effets
0.2%)
indésirables associés au
Cmin d'atazanavir 31 % (46 %
voriconazole est recommandée.
13%)
La sécurité et l'efficacité sont
surveillées quand il n'est pas
ASC du ritonavir 11% (20% 1%)
possible de déterminer le
Cmax du ritonavir 11% (24% 4%)
génotype.
Cmin du ritonavir 19% (35% 1%)
Chez un petit nombre de patients sans
allèle fonctionnel CYP2C19, une
augmentation significative de
l'exposition au voriconazole est
attendue.
Fluconazole 200 mg une fois
Les concentrations d'atazanavir et de
Aucun ajustement posologique
par jour
fluconazole n'ont pas été
n'est nécessaire pour le
(atazanavir 300 mg et ritonavir
significativement modifiées quand
fluconazole et
100 mg une fois par jour)
REYATAZ/ritonavir a été co-
REYATAZ/ritonavir.
administré avec le fluconazole.
Antimycobactériens
ASC de la rifabutine 48% (19%
Lorsque la rifabutine est
par semaine
84%) **
administrée avec
(atazanavir 300 mg et ritonavir
Cmax de la rifabutine 149% (103%
REYATAZ/ritonavir, une dose
100 mg une fois par jour)
206%) **
de rifabutine de 150 mg
Cmin de la rifabutine 40% (5%
administrée 3 fois par semaine à
87%) **
des jours fixes (par exemple,
lundi-mercredi-vendredi) est
ASC de la 25-O-désacétyl-rifabutine
recommandée. Une surveillance
990% (714% 1361%) **
accrue des effets indésirables
Cmax de la 25-O-désacétyl-rifabutine
associés à la rifabutine, dont la
677% (513% 883%) **
neutropénie et l'uvéite, est
Cmin de la 25-O-désacétyl-rifabutine
justifiée du fait de
1045% (715% 1510%) **
l'augmentation attendue de
l'exposition à la rifabutine. Une
** Comparée à la rifabutine 150 mg
réduction posologique
une fois par jour administrée seule.
supplémentaire de la rifabutine à
ASC totale de la rifabutine et de 25-O-
150 mg deux fois par semaine à
désacétyl-rifabutine : 119 % ( 78 % des jours fixes est recommandée
169 %).
chez les patients ne tolérant pas
la dose de 150 mg trois fois par
Lors des précendentes études, la
semaine. Il convient de noter
pharmacocinétique de l'atazanavir n'a
que la posologie de 150 mg
pas été altérée par la rifabutine.
deux fois par semaine pourrait
ne pas permettre une exposition
optimale à la rifabutine,
conduisant ainsi à un risque de
résistance à la rifamycine et à
l'échec du traitement. Aucun
ajustement de dose n'est
nécessaire pour REYATAZ.
Rifampicine
La rifampicine est un puissant
La co-administration de la
inducteur du CYP3A4 et entraîne une
rifampicine et de REYATAZ
diminution de 72% de l'ASC
pris concomitamment avec une
d'atazanavir qui peut résulter en un
faible dose de ritonavir est
échec virologique et un développement contre-indiquée (voir
de résistance. Lors de l'augmentation
rubrique 4.3).
de la posologie de REYATAZ ou
d'autres inhibiteurs de protéase
associés au ritonavir, pour palier à la
diminution de l'exposition, une
fréquence élevée de réactions
hépatiques a été rapportée.
ANTIPSYCHOTIQUES
Quétiapine
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par La co-administration de la
REYATAZ, une augmentation des
quétiapine et de
concentrations de la quétiapine est
REYATAZ/ritonavir est contre-
attendue.
indiquée car REYATAZ peut
augmenter la toxicité liée à la
quétiapine. Une augmentation
des concentrations plasmatiques
de quétiapine peut conduire à un
coma (voir rubrique 4.3).
Lurasidone
Du fait de l'inhibition du CYP3A4 par
La co-administration de
Reyataz, une augmentation des
lurasidone et de REYATAZ est
concentrations de la lurasidone est
contre-indiquée, car elle peut
attendue.
augmenter la toxicité liée à la
lurasidone (voir rubrique 4.3).
Pour les patients ne prenant
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
pas de ténofovir, si
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (25% 1%)
REYATAZ/ritonavir 300/100
par jour
Cmax d'atazanavir 20% (32% 7%)
mg est associé aux antagonistes
Cmin d'atazanavir 1% (16% 18%)
des récepteurs H2, une dose
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 23% (32% 14%) équivalente à 20 mg de
par jour
Cmax d'atazanavir 23% (33% 12%) famotidine 2 fois par jour ne
Cmin d'atazanavir 20% (31% 8%)
doit pas être dépassée. Si une
Chez les volontaires sains sous atazanavir/ritonavir à une dose augmentée dose supérieure de l'antagoniste
à 400/100 mg une fois par jour
des récepteurs H2 est nécessaire
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 3% (14% 22%) (i.e. 40 mg de famotidine 2 fois
par jour
C
par jour ou équivalent), une
max d'atazanavir 2% (13% 8%)
C
augmentation de la dose de
min d'atazanavir 14% (32% 8%)
REYATAZ à 400 mg avec
100 mg de ritonavir peut être
envisagée.
Avec fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour (équivalant à 245 mg de ténofovir
disoproxil)
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à la dose
Chez les patients prenant du
recommandée de 300/100 mg une fois par jour
fumarate de ténofovir
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 21% (34% 4%)
disoproxil, si l'association de
par jour
*
REYATAZ/ritonavir est co-
Cmax d'atazanavir 21% (36% 4%) * administrée avec le ténofovir et
Cmin d'atazanavir 19% (37% 5%) * un antagoniste des récepteurs
H2, une augmentation de la dose
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 24% (36%
de REYATAZ à 400 mg avec
par jour
11%)*
100 mg de ritonavir est
Cmax d'atazanavir 23% (36% 8%) * recommandée. Ne pas dépasser
Cmin d'atazanavir 25% (47% 7%) * une dose équivalente de 40 mg
de famotidine deux fois par jour.
Chez les patients infectés par le VIH sous atazanavir/ritonavir à une dose
augmentée à 400/100 mg une fois par jour
Famotidine 20 mg deux fois
ASC d'atazanavir 18% (6,5%
par jour
30%)*
Cmax d'atazanavir 18% (6,7%
31%)*
Cmin d'atazanavir 24% (10%
39%)*
Famotidine 40 mg deux fois
ASC d'atazanavir 2,3% (13%
par jour
10%)
Cmax d'atazanavir 5% (17%
8,4%)*
Cmin d'atazanavir 1,3% (10%
15%)*
* Comparé à atazanavir 300 mg une
fois par jour associé à ritonavir 100 mg
une fois par jour et à ténofovir 300 mg,
le tout en une prise unique par jour
avec de la nourriture. Comparé à
atazanavir 300 mg associé à ritonavir
100 mg sans ténofovir, il est attendu
une diminution supplémentaire
d'environ 20% des concentrations
d'atazanavir.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une diminution de la solubilité
de l'atazanavir suite à l'augmentation
du pH intra-gastrique avec les
antagonistes des récepteurs H2.
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 2 heures
La co-administration de
par jour
après l'oméprazole
REYATAZ/ritonavir associé au
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 61% (65% 55%) ritonavir et d'inhibiteurs de la
jour associé à ritonavir 100mg
Cmax d'atazanavir 66% (62% 49%) pompe à protons n'est pas
une fois par jour)
Cmin d'atazanavir 65% (71% 59%)
recommandée. Si l'association
est jugée indispensable, une
Oméprazole 20 mg une fois
Atazanavir (pris le matin) : 1 heures
surveillance clinique étroite est
par jour
après l'oméprazole
recommandée en association
(atazanavir 400 mg une fois par
ASC d'atazanavir 30% (43% 14%) avec une augmentation de la
jour associé à ritonavir 100mg
*
dose de REYATAZ/ritonavir
une fois par jour)
Cmax d'atazanavir 31% (42% 17%) * associéé à un inhibiteur de la
Cmin d'atazanavir 31% (46% 12%) * pompe à protons à 400 mg avec
100 mg de ritonavir ; des doses
* Comparé à l'atazanavir 300 mg une
d'inhibiteurs de la pompe à
fois par jour avec ritonavir 100 mg une protons comparables à 20 mg
fois par jour.
d'omeprazole ne doivent pas être
La diminution d'ASC, Cmax et Cmin n'a
dépassées.
pas été compensée quand la prise
d'une dose augmentée de
REYATAZ/ritonavir (400/100 mg une
fois par jour) a été espacée de celle
de l'oméprazole par un intervalle de 12
heures. Bien que non-étudiés, des
résultats similaires sont attendus avec
les autres inhibiteurs de la pompe à
protons. Cette diminution
de l'exposition à l'atazanavir pourrait
diminuer l'efficacité de l'atazanavir. Le
mécanisme d'interaction consiste en
une diminution de la solubilité
d'atazanavir suite à l'augmentation du
pH intra-gastrique avec les inhibiteurs
de la pompe à protons.
Anti-acides
Une baisse des concentrations
REYATAZ/ritonavir doit être
contenant des tampons
plasmatiques d'atazanavir est possible
administré 2 heures avant ou 1
antiacides
en cas de co-prescription de
heure après les antiacides ou des
REYATAZ/ritonavir avec des
médicaments tamponnés.
antiacides, y compris des médicaments
tamponnés,du fait d'une augmentation
du pH gastrique induite par ces
médicaments.
ANTAGONISTE DES RECEPTEURS ALPHA-1 ADRENERGIQUES
Alfuzosine
Une augmentation des concentrations
La co-administration de
d'alfuzosine est possible et peut induire l'alfuzosine et de
une hypotension. Le mécanisme de
REYATAZ/ritonavir est contre-
cette interaction consiste en une
indiquée (voir rubrique 4.3).
inhibition du CYP3A4 par
azatanavir/ritonavir.
ANTI-COAGULANTS
Anticoagulants oraux d'action directe (AODs)
Apixaban
Une augmentation des concentrations
La co-administration d'apixaban
Rivaroxaban
d'apixaban et du rivaroxaban est
ou du rivaroxaban et de
possible et peut induire un risque plus
REYATAZ associé au ritonavir
élevé de saignement.
n'est pas recommandée.
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
et de la P-gp par REYATAZ/ritonavir.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant à
la fois du CYP3A4 et de la P-gp.
REYATAZ est un inhibiteur du
CYP3A4. Le potentiel d'inhibition de
la P-gp par REYATAZ n'est pas
connu et ne peut être exclu.
Dabigatran
Une augmentation des concentrations
La co-administration du
du dabigatran est possible et peut
dabigatran et de REYATAZ
induire un risque plus élevé de
associé au ritonavir n'est pas
saignement. Le mécanisme de cette
recommandée.
interaction consiste en une inhibition
de la P-gp.
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
de la P-gp.
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
être exclu.
Une augmentation des concentrations
La prudence s'impose quand
d'édoxaban est possible et peut induire l'édoxaban est utilisé avec
un risque plus élevé de saignement. Le REYATAZ.
mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition de la P-gp
par REYATAZ/ritonavir.
Veuillez vous référer au RCP
Le ritonavir est un inhibiteur puissant
d'édoxaban en rubrique 4.2 et
de la P-gp.
4.5 pour les recommandations
posologiques d'édoxaban en cas
Le potentiel d'inhibition de la P-gp par de co-administration avec les
REYATAZ n'est pas connu et ne peut
inhibiteurs de la P-gp.
être exclu.
Antivitamines K
Warfarine
La co-administration avec
Il est recommandé de surveiller
REYATAZ/ritonavir peut induire une
étroitement l'INR lors du
diminution ou, moins souvent, une
traitement avec
augmentation de l'INR (International
REYATAZ/ritonavir,
Normalised Ratio).
particulièrement en début de
traitement.
ANTIEPILEPTIQUES
Carbamazépine
REYATAZ/ritonavir peut augmenter
La carbamazépine doit être
les taux plasmatiques de
utilisée avec précaution en
carbamazépine par inhibition du
association avec
CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir. Si besoin,
En raison de l'effet inducteur de la
il convient de mesurer les
carbamazépine, une réduction des
concentrations sériques de
concentrations de REYATAZ/ritonavir carbamazépine et d'ajuster la
ne peut être exclue.
posologie en fonction des
résulats. Une surveillance étroite
de la réponse virologique des
patients doit être mise en place.
Phénytoine, phénobarbital
Le ritonavir peut réduire les taux
Le phénobarbital et la
plasmatiques de phénytoïne et/ou de
phénytoïne doivent être utilisés
phénobarbital par induction du
avec précaution en association
CYP2C9 et du CYP2C19.
avec REYATAZ/ritonavir.
En raison de l'effet inducteur de la
phénytoïne / du phénobarbital, une
Quand REYATAZ/ritonavir est
réduction des concentrations de
co-administré avec la
REYATAZ ne peut être exclue.
phénytoïne ou le phénobarbital,
un ajustement posologique de la
phénytoïne ou du phénobarbital
peut être nécessaire.
Une surveillance étroite de la
réponse virologique des patients
doit être mise en place.
Lamotrigine
La co-administration de la lamotrigine La lamotrigine doit être utilisée
et de REYATAZ/ritonavir peut
avec précaution en association
diminuer les concentrations
avec REYATAZ/ritonavir.
plasmatiques de la lamotrigine par
induction de l'UGT1A4.
Si besoin, il convient de mesurer
les concentrations de
lamotrigine et d'ajuster la
posologie en fonction des
résultats.
L'atazanavir inhibe l'UGT et peut
En cas de co-administration de
interférer avec le métabolisme
REYATAZ/ritonavir
de l'irinotécan, avec pour conséquence avec l'irinotécan, les patients
une toxicité accrue de l'irinotécan.
devront être soumis à une
surveillance étroite pour des
effets indésirables liés
à l'irinotécan.
Immunosuppresseurs
Cyclosporine
Les concentrations de ces
Un suivi thérapeutique des
Tacrolimus
immunosuppresseurs peuvent être
concentrations de ces
Sirolimus
augmentées lorsqu'ils sont co-
médicaments plus fréquent est
administrés avec REYATAZ/ritonavir
recommandé jusqu'à la
du fait d'une inhibition du CYP3A4.
stabilisation des concentrations
plasmatiques.
MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
Antiarhythmiques
Amiodarone,
Les concentrations de ces
Une vigilance accrue est
Lidocaïne systémique,
antiarhytmiques peuvent être
nécessaire ainsi que, si possible,
Quinidine
augmentées lorsqu'ils sont co-
un suivi des concentrations des
administrées avec
antiarhythmiques. L'utilisation
REYATAZ/ritonavir. Le mécanisme
concomitante de la quinidine est
de l'interaction entre l'amiodarone ou
contre-indiquée (voir
la lidocaïne systémique et l'atazanavir
rubrique 4.3).
consiste en une inhibition du CYP3A.
La quinidine possédant un index
thérapeutique étroit est contre-indiquée
du fait d'une inhibition potentielle du
CYP3A par REYATAZ/ritonavir.
Inhibiteurs calciques
Bépridil
REYATAZ/ritonavir ne doit pas être
La co-administration avec le
utilisé en association avec les
bépridil est contre-indiquée (voir
medicaments substrats du CYP3A4 qui rubrique 4.3)
possèdent un index thérapeutique
étroit.
Une réduction de 50% de la
jour
141%)
dose initiale de diltiazem est
(400 mg d'atazanavir une fois
Cmax du diltiazem 98% (78%
recommandée, suivie d'une
par jour)
119%)
titration et d'une surveillance
Cmin du diltiazem 142% (114%
de l'ECG selon les besoins.
173%)
ASC du désacétyl-diltiazem 165%
(145% 187%)
Cmax du désacétyl-diltiazem 172%
(144% 203%)
Cmin du désacétyl-diltiazem 121%
(102% 142%)
Aucun effet significatif sur les
concentrations d'atazanavir n'a été
observé. Il a été observé un
allongement de l'espace PR maximum
comparé à l'atazanavir seul. La co-
administration du diltiazem et de
REYATAZ /ritonavir n'a pas été
étudiée. Le mécanisme de l'interaction
diltiazem/atazanavir consiste en une
inhibition du CYP3A4.
Vérapamil
Les concentrations sériques du
Une vigilance est nécessaire
vérapamil peuvent être augmentées par lorsque le vérapamil est co-
REYATAZ/ritonavir du fait d'une
administré au
inhibition du CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir.
CORTICOSTEROIDES
Propionate de fluticasone
Les taux plasmatiques de propionate
La co-administration
intranasal 50 µg 4 fois par
de fluticasone ont augmenté
concomitante de
jour pendant 7 jours
significativement alors que les taux de REYATAZ/ritonavir et de ces
(ritonavir gélules 100 mg deux
cortisol endogène ont diminué
glucocorticoïdes n'est pas
fois par jour)
d'environ 86% (intervalle de confiance recommandée, à moins que le
à 90% : 82 à 89%). Des effets plus
bénéfice attendu pour le patient
importants sont attendus lorsque le
ne l'emporte sur le risque
propionate de fluticasone est inhalé.
d'effets systémiques de la
Des effets systémiques liés à la
corticothérapie (voir rubrique
corticothérapie tels qu'un syndrome de 4.4). Une réduction des doses de
Cushing ou une inhibition de la
glucocorticoïdes ou le passage à
fonction surrénalienne ont été
un glucocorticoïde qui n'est pas
rapportés chez des patients recevant le un substrat du CYP3A4 (par
ritonavir associé au propionate de
exemple, la béclométhasone)
fluticasone inhalé ou administré par
devra être envisagé et
voie nasale; ces effets pourraient
s'accompagner d'une
également survenir avec d'autres
surveillance étroite des effets
corticostéroïdes métabolisés par le
locaux et systémiques. De plus,
CYP450 3A comme le budésonide.
en cas d'arrêt des
Les effets d'une exposition systémique glucocorticoïdes, la diminution
élevée du fluticasone sur les taux
progressive de la posologie
plasmatiques de ritonavir ne sont pas
devra être réalisée sur une
encore connus. Le mécanisme de cette période plus longue.
interaction consiste en une inhibition
du CYP3A4.
DYFONCTIONNEMENT ERECTILE
Inhibiteurs des PDE5
Le sildénafil, le taldalafil et le
Les patients doivent être
vardénafil
vardénafil sont métabolisés par le
informés de ces éventuels effets
CYP3A4. La co-administration de
indésirables lors de l'utilisation
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
des inhibiteurs de la PDE5 avec
une augmentation des concentrations
REYATAZ/ritonavir (voir
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
rubrique 4.4).
augmentation des effets indésirables
Voir aussi HYPERTENSION
associés à l'inhibiteur de la PDE5,
ARTERIELLE PULMONAIRE
notamment hypotension, anomalies
dans ce tableau pour d'autres
visuelles et priapisme. Le mécanisme
informations concernant la co-
de cette interaction consiste en une
administration de
inhibition du CYP3A4.
REYATAZ/ritonavir avec le
sildénafil.
PHYTOTHERAPIE
Millepertuis (Hypericum
La co-administration de
La co-administration de
perforatum)
REYATAZ/ritonavir avec du
REYATAZ/ritonavir avec des
millepertuis peut entraîner une
produits contenant du
réduction significative des
millepertuis est contre-indiquée.
concentrations plasmatiques
d'atazanavir. Cet effet peut être dû à
une induction du CYP3A4. Il y a un
risque de perte d'efficacité
thérapeutique et de développement de
résistance (voir rubrique 4.3).
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinyloestradiol 25 g +
ASC de l'éthinyloestradiol 19%
Si un contraceptif oral est
norgestimate
(25% 13%)
administré avec
(atazanavir 300 mg une fois par
Cmax de l'éthinyloestradiol 16%
REYATAZ/ritonavir, il est
jour avec ritonavir 100mg une
(26% 5%)
recommandé que le contraceptif
fois par jour)
Cmin de l'éthinyloestradiol 37%
oral contienne au moins 30 µg
(45% 29%)
d'éthinyloestradiol. De plus, le
patient sera averti de la nécessité
ASC du norgestimate 85% (67%
d'une observance stricte de ce
105%)
schéma posologique
Cmax du norgestimate 68% (51%
contraceptif. La co-
88%)
administration de
Cmin du norgestimate 102% (77%
REYATAZ/ritonavir et d'autres
131%)
contraceptifs hormonaux ou des
contraceptifs oraux contenant
Tandis que la concentration
des progestatifs autres que le
d'éthinyloestradiol a été augmentée
norgestimate n'a pas été étudiée
avec l'atazanavir administré seul, à
et par conséquent doit être
cause de l'inhibition à la fois de l'UGT évitée. Une méthode alternative
et du CYP3A4 par l'atazanavir, l'effet
fiable de contraception est
combiné d'atazanavir/ritonavir est une
recommandée.
diminution des concentrations
d'éthinyloestradiol liée à l'effet
inducteur de ritonavir.
L'augmentation de l'exposition au
progestatif peut induire des effets
indésirables (par exemple, résistance
de l'insuline, dyslipidemie, acné et
boutons) et, en conséquence, affecter
l'observance.
AGENTS MODIFIANT LES LIPIDES
La simvastatine et la lovastatine sont
La co-administration de la
Lovastatine
principalement métabolisées par le
simvastatine ou de la lovastatine
CYP3A4 et l'administration conjointe
avec REYATAZ est contre-
au REYATAZ/ritonavir peut entraîner indiquée compte tenu du risque
une augmentation de leurs
accru de myopathie, incluant les
concentrations.
rhabdomyolyses (voir rubrique
4.3).
Atorvastatine
Le risque de myopathie incluant une
La co-administration de
rhabomyolyse peut également être
l'atorvastatine avec REYATAZ
augmenté avec l'atorvastatine, qui est
n'est pas recommandée. Si
également métabolisée par le
l'utilisation de l'atorvastatine est
CYP3A4.
jugée indispensable, la dose la
plus faible d'atorvastatine doit
être administrée avec une
surveillance étroite des effets
indésirables (voir rubrique 4.4).
Pravastatine
Bien que non étudié, il existe un risque La prudence est nécessaire en
Fluvastatine
d'augmentation de l'exposition à la
cas de co-administration.
pravastatine ou à la fluvastatine en cas
de co-administration avec les
inhibiteurs de protéase. La pravastatine
n'est pas métabolisée par le CYP3A4.
La fluvastatine est partiellement
métabolisée par le CYP2C9.
Autres agents modifiant les lipides
Lomitapide
Le métabolisme du lomitapide dépend
La co-administration de
fortement du CYP3A4 et la co-
lomitapide et de REYATAZ
administration avec REYATAZ
associé au ritonavir est contre-
associé au ritonavir peut entraîner une
indiquée en raison d'un risque
augmentation des concentrations.
potentiel d'augmentation
marquée des taux de
transaminases et d'hépatotoxicité
(voir rubrique 4.3).
AGONISTES BETA INHALES
Salmétérol
La co-administration avec
La co-administration de
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
salmétérol avec
une augmentation des concentrations
REYATAZ/ritonavir n'est pas
du salmétérol et une augmentation des recommandée (voir
effets indésirables liés au salmétérol.
rubrique 4.4).
Le mécanisme de cette interaction
consiste en une inhibition du CYP3A4
par l'azatanavir et/ou ritonavir.
OPIOIDES
ASC de la buprénorphine 67%
La co-administration avec
jour, dose de maintien stable
Cmax de la buprénorphine 37%
REYATAZ associé au ritonavir
(atazanavir300 mgune fois par
Cmin de la buprénorphine 69%
justifie un suivi clinique des
jour associé à ritonavir 100 mg
effets sédatifs et cognitifs. Une
une fois par jour)
ASC de la norbuprénorphine 105%
réduction de la dose de
Cmax de la norbuprénorphine 61%
buprénorphine peut être
Cmin de la norbuprénorphine 101%
envisagée.
Le mécanisme de l'interaction consiste
en une inhibition du CYP3A4 et
de l'UGT1A1.
Les concentrations d'atazanavir
(quand il est administré avec du
ritonavir) n'ont pas été modifiées de
manière significative.
Méthadone, dose de maintien
Aucun effet significatif sur les
Aucun ajustement posologique
stable
concentrations de méthadone n'a été
n'est nécessaire si la méthadone
(atazanavir 400 mg une fois par
observé. Sachant qu'il a été démontré
est co-administrée avec
jour) une fois par jour
qu'une faible dose de ritonavir
REYATAZ et ritonavir.
(100 mg deux fois par jour) n'a pas
d'effet significatif sur les
concentrations de méthadone, il n'est
pas attendu d'interaction si la
méthadone est co-administrée avec du
REYATAZ au vu de ces données.
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE
Inhibiteurs de la PDE5
Sildénafil
La co-administration avec
Il n'a pas été établi de dose
REYATAZ/ritonavir peut provoquer
tolérée et efficace pour le
une augmentation des concentrations
sildénafil quand il est utilisé
de l'inhibiteur de la PDE5 et une
pour traiter l'hypertension
augmentation des effets indésirables
artérielle pulmonaire, en cas de
liés à l'inhibiteur de la PDE5.
co-administration avec
REYATAZ/ritonavir. Le
Le mécanisme de cette interaction
sildénafil, quand il est utilisé
consiste en une inhibition du CYP3A4 pour le traitement de
par l'azatanavir et/ou ritonavir.
l'hypertension artérielle
pulmonaire, est contre-indiqué
(voir rubrique 4.3).
SEDATIFS
Benzodiazépines
Le midazolam et le triazolam sont très
La co-administration de
Triazolam
largement métabolisés par le CYP3A4. REYATAZ avec du triazolam
La co-administration avec
ou du midazolam administré par
REYATAZ/ritonavir peut entraîner
voie orale est contre indiquée
une augmentation importante de la
(voir rubrique 4.3) alors que la
concentration de ces benzodiazépines.
prudence est requise en cas de
Aucune étude d'interaction
co-administration de REYATAZ
médicamenteuse n'a été conduite sur
avec le midazolam administré
la co-administration de
par voie parentérale. En cas de
REYATAZ/ritonavir avec les
co-administration de
benzodiazépines. Sur la base des
REYATAZ/ritonavir et du
données obtenues avec d'autres
midazolam administré par voie
inhibiteurs du cytochrome CYP3A4,
parentérale, celle-ci doit avoir
des concentrations plasmatiques de
lieu dans une unité de soins
midazolam significativement plus
intensifs, ou une unité similaire,
élévées sont attendues quand celui-ci
garantissant une étroite
est administré par voie orale. Les
surveillance clinique et une prise
données issues de l'utilisation
en charge medicale appropriée
concomittante du midazolam par voie
en cas de dépression respiratoire
parentérale avec d'autres inhibiteurs de et/ou de sédation prolongée. Un
la protéase suggèrent une
ajustement posologique doit être
augmentation possible, de 3 à 4 fois
envisagé pour le midazolam, en
des concentrations plasmatiques de
particulier si plus d'une dose de
midazolam.
midazolam est administrée.
Population pédiatrique
Des études d'interaction ont été menées uniquement chez des adultes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1000 grossesses menées à terme)
n'indiquent pas de toxicité malformative d'atazanavir. Des études menées chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la fonction reproductrice (voir rubrique 5.3). L'utilisation de REYATAZ
associé au ritonavir pendant la grossesse peut être envisagée seulement si le bénéfice attendu l'emporte
sur le risque potentiel.
Dans l'essai clinique AI424-182, REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ou 400/100 mg) en association
avec zidovudine/lamivudine a été administré à 41 femmes enceintes pendant le deuxième ou troisième
trimestre. Six femmes sur 20 (30%) recevant REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et 13 femmes sur 21
(62%) recevant REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3 à 4.
Aucun cas d'acidose lactique n'a été observé lors de l'essai clinique AI424-182.
L'étude a évalué quarante nourrissons ayant reçu un traitement antirétroviral prophylactique (n'incluant
pas REYATAZ) et présentant des résultats d'analyses pour l'ADN du VIH-1 négatifs au moment de
l'accouchement et/ou durant les six premiers mois post-partum. Trois nourrissons sur 20 (15%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 300/100 mg et quatre nourrissons sur 20 (20%) nés de
femmes traitées par REYATAZ/ritonavir 400/100 mg ont présenté une hyperbilirubinémie de grade 3
à 4. Il n'y avait pas de signe de jaunisse pathologique et six nourrissons sur 40 dans cette étude ont été
traités par photothérapie pendant une durée maximale de 4 jours. Aucun cas d'ictère nucléaire n'a été
rapporté chez les nouveaux nés.
Pour les recommandations posologiques voir rubrique 4.2 et pour les données pharmacocinétiques voir
rubrique 5.2.
Les conséquences de l'administration de REYATAZ associé au ritonavir à la mère pendant la
grossesse en termes d'aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique et d'induction d'un ictère
Affections du système immunitaire peu fréquents : hypersensibilité
:
Troubles du métabolisme et de la
peu fréquents : perte de poids, prise de poids, anorexie,
nutrition :
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques :
peu fréquents : dépression, désorientation, anxiété,
insomnie, troubles du sommeil, rêves anormaux
Affections du système nerveux :
fréquents : maux de tête ;
peu fréquents : neuropathies périphériques, syncope,
amnésie, vertiges, somnolence, dysgueusie
Affections oculaires :
fréquents : ictère oculaire
Affections cardiaques
Peu fréquents : torsades de pointea
rares : allongement de l'intervalle QTa, oedème,
palpitation
Affections vasculaires :
peu fréquents : hypertension
Affections respiratoires,
peu fréquents : dyspnée
thoraciques et médiastinales :
Affections gastro-intestinales :
fréquents : vomissement, diarrhée, douleur abdominale,
nausée, dyspepsie ;
peu fréquents : pancréatite, gastrite, distension
abdominale; aphtes buccaux, flatulence, sécheresse
buccale
Affections hépatobiliaires :
fréquents : jaunisse ;
peu fréquents : hépatite, cholélithiasea, choléstasea ;
rares : hépatosplénomégalie, cholécystitea
Affections de la peau et du tissu
fréquent : rash;
sous-cutané :
peu fréquent : érythème multiformea,b, éruptions cutanées
toxiquesa,b, syndrome d'hypersensibilité (syndrome
DRESS)a,b, angioedèmea, urticaire, alopécie, prurit ;
rare : syndrome de Stevens-Johnsona,b, éruption cutanée
vésiculo-bulleuse, eczéma, vasodilatation.
Affections musculo-squelettiques
peu fréquents : atrophie musculaire, arthralgie, myalgie ;
et systémiques :
rares : myopathie
Affections du rein et des voies
peu fréquents : néphrolithiasea, hématurie, protéinurie,
urinaires :
pollakiurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale
chroniquea ;
rares : douleur rénale
Affections des organes de
peu fréquents : gynécomastie
reproduction et du sein :
Troubles généraux et anomalies
fréquents : fatigue ;
au site d'administration :
peu fréquents : douleur de poitrine, malaise, pyréxie,
asthénie ;
rares : démarche anormale
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC :
J05AE08
Mécanisme d'action
L'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé
bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées
par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.
Activité antivirale in vitro : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (incluant tous les sous-types
testés) et anti-VIH-2 en culture cellulaire.
Tableau 3. Nouvelles substitutions chez les patients naïfs de traitement antirétroviral en échec
au traitement comportant atazanavir + ritonavir (Etude 138, 96 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=26)a
>20%
aucune
10-20%
aucune
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
La substitution M184I/V a émergé respectivement chez 5/26 des patients en échec virologique sous
REYATAZ/ritonavir et chez 7/26 des patients en échec virologique sous lopinavir/ritonavir.
Patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
Chez les patients prétraités issus des études 009, 043 et 045, une résistance à l'atazanavir a été décrite
sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit
atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par
soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment
décrite chez les patients naïfs.
Tableau 4. Nouvelles substitutions chez les patients prétraités en échec au traitement
comportant atazanavir + ritonavir (Etude 045, 48 semaines)
Fréquence
Nouvelles substitutions aux IPs (n=35)a,b
>20%
M36, M46, I54, A71, V82
10-20%
L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Nombre de patients ayant des génotypes appariés classés comme échecs virologiques (ARN VIH 400 copies/ml).
b Dix patients avaient une résistance phénotypique à J0 à l'atazanavir + ritonavir (amplitude de modification [FC] > 5,2
fois). L'amplitude de modification (FC) dans la culture cellulaire par rapport à la référence de type-sauvage a été mesurée
en utilisant PhenoSenceTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Aucune des nouvelles substitutions (voir Tableau 4) n'est spécifique à l'atazanavir et peut refléter la
ré-émergence d'une résistance archivée à l'atazanavir + ritonavir dans l'étude 045 chez les patients
prétraités.
La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de
résistance majeures ou mineures habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance
aux inhibiteurs de protéase.
Résultats cliniques
Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral
L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective chez
883 patients naïfs de traitement antirétroviral comparant REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une
fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association
avec une dose fixe du fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour), chez les patients naïfs de traitement antirétroviral. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir
REYATAZ/ritonavirb
Lopinavir/ritonavirc
(300 mg/100 mg une fois par jour)
(400 mg/100 mg deux fois par
n=440
jour)
Paramètres
n=443
Semaine 48
Semaine 96
Semaine 48
Semaine 96
ARN VIH <50 copies/ml, %
Tous les patientsd
78
74
76
68
Différence estimée
Semaine 48 : 1,7% [-3,8%, 7,1%]
[IC 95%]d
Semaine 96 : 6,1% [0,3%, 12,0%]
Analyse en per protocole
86
91
89
89
(n=392f)
(n=352)
(n=372)
(n=331)
Différence estiméee
Semaine 48 : -3% [-7,6%, 1,5%]
[95% CI]
Semaine 96 : 2,2% [-2,3%, 6,7%]
ARN VIH <50 copies/ml, % en fonction des caractéristiques à J0d
ARN VIH
<100,000 copies/ml
82 (n=217)
75 (n=217)
81 (n=218)
70 (n=218)
100,000 copies/ml
74 (n=223)
74 (n=223)
72 (n=225)
66 (n=225)
Taux de CD4
78 (n=58)
78 (n=58)
63 (n=48)
58 (n=48)
<50 cellules/mm3
50 à <100
76 (n=45)
71 (n=45)
69 (n=29)
69 (n=29)
cellules/mm3
100 à <200
75 (n=106)
71 (n=106)
78 (n=134)
70 (n=134)
cellules/mm3
200 cellules/mm3
80 (n=222)
76 (n=222)
80 (n=228)
69 (n=228)
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les patients
-3,09 (n=397)
-3,21 (n=360)
-3,13 (n=379)
-3,19 (n=340)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
203 (n=370)
268 (n=336)
219 (n=363)
290 (n=317)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
ARN VIH
179 (n=183)
243 (n=163)
194 (n=183)
267 (n=152)
<100,000 copies/ml
100,000 copies/ml
227 (n=187)
291 (n=173)
245 (n=180)
310 (n=165)
a La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et la valeur initiale
des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b REYATAZ/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une
fois par jour).
c Lopinavir/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois
par jour).
d Analyse en Intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
e Analyse en per protocol : excluant les patients n'ayant pas terminé l'étude et les patients ayant des déviations majeures au
protocole.
f Nombre de patients évaluables.
Chez les patients adultes prétraités par un traitement antirétroviral
L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ/ritonavir (300/100 mg
une fois par jour) et REYATAZ/saquinavir (400/1 200 mg une fois par jour) au lopinavir + ritonavir
(400/100 mg association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le fumarate de
ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.5 et 4.8) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase
inverse (INTI), chez les patients en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant
contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement
antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI
et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient
un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des
123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP
parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients
dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI.
LPV/RTVc (400 mg/
Différence moyenne sur
ATV/RTVb (300 mg/
100 mg deux fois par
la période ATV/RTV-
Paramètre
100 mg une fois par jour)
jour)
LPV/RTV
n=120
n=123
[IC 97.5%d]
Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96 Semaine 48 Semaine 96
Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales, log10 copies/ml
Tous les
-1,93
-2,29
-1,87
-2,08
0,13
0,14
patients
(n=90 e)
(n=64)
(n=99)
(n=65)
[-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
ARN VIH <50 copies/ml, %f (répondeurs/évaluables)
Tous les
36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118)
NA
NA
patients
ARN VIH <50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IP à J0f, g %
(répondeurs/évaluables)
0-2
44 (28/63)
41 (26/63)
56 (32/57)
48 (26/54)
NA
NA
3
18 (2/11)
9 (1/11)
38 (6/16)
33 (5/15)
NA
NA
4
27 (12/45)
24 (11/45)
28 (14/50)
20 (10/49)
NA
NA
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les
110 (n=83)
122 (n=60)
121 (n=94)
154 (n=60)
NA
NA
patients
a Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1 543 cellules/mm3) et les
valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).
b ATV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
c LPV/RTV associé au fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg en comprimés une fois
par jour).
d Intervalle de confiance.
e Nombre de patients évaluables.
f Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs. Les répondeurs sous LPV/RTV
qui ont terminé le traitement avant la semaine 96 sont exclus de l'analyse à 96 semaines. La proportion de patients avec un
taux d'ARN VIH < 400 copies/ml était respectivement de 53% et 43% pour ATV/RTV et de 54% et 46% pour LPV/RTV à la
semaine 48 et à la semaine 96.
g Les substitutions sélectionnées incluent tout changement au niveau des positions L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46,
G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, et L90 (0-2, 3, 4 ou plus) à J0.
NA = non applicable.
A 48 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ+ ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir étaient similaires (non-inférieures).
Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) (avec une
différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC 97,5% de [-0,15, 0,36]). Selon l'analyse
en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages des patients avec
une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras
REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient respectivement de 55% (40%) et de 56%
(46%).
A 96 semaines de traitement, les variations moyennes des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs
initiales pour REYATAZ + ritonavir et pour le lopinavir + ritonavir répondent aux critères de non
infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à
96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last
observation carried forward). Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs
manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50
copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de
82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des
patients restaient dans l'étude.
semaine 48 (Etude AI424-020)
Naïfs de traitement
REYATAZ
Prétraités REYATAZ
Paramètres
Gélules/ritonavir
Gélules/ritonavir
(300 mg/100 mg une
(300 mg/100 mg une
fois par jour) n=16
fois par jour) n=25
ARN VIH <50 copies/ml, % a
Tous les patients
81 (13/16)
24 (6/25)
ARN VIH <400 copies/ml, % a
Tous les patients
88 (14/16)
32 (8/25)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
Tous les patients
293 (n=14b)
229 (n=14b)
ARN VIH < 50 copies/ml en fonction des substitutions selectionnées aux IPc , %
(répondeurs/évaluablesd)
0-2
NA
27 (4/15)
3
NA
-
4
NA
0 (0/3)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
b Nombre de patients évaluables.
c IP majeurs : L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V,
N88DS, L90M ; IP mineurs : L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Inclut les patients avec des données de résistance à baseline.
NA : non applicable.
Etudes pédiatriques avec REYATAZ poudre orale
L'évaluation de la pharmacocinétique, de la sécurité d'emploi, de la tolérance et de la réponse
virologique de REYATAZ poudre orale est basée sur des données provenant de deux études cliniques
en ouvert, multicentriques.
· AI424-397 (PRINCE I) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 6 ans
· AI424-451 (PRINCE II) : Chez les patients pédiatriques âgés de 3 mois à moins de 11 ans
Dans ces études, 155 patients (59 naïfs de traitement antirétroviral et 96 prétraités) ont reçu
REYATAZ poudre orale une fois par jour et du ritonavir, en association avec deux INTIs.
Patients naïfs de
Patients prétraités
traitement REYATAZ
Paramètre
REYATAZ Poudre
Poudre orale/ritonavir
orale/ritonavir n=82
n=52
ARN VIH<50 copies/ml, %a
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
33 (4/12)
52 (17/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
59 (13/22)
35 (6/17)
au moins 15 à < 25 kg
61 (11/18)
57 (17/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
ARN VIH<400 copies/ml, %a
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
75 (9/12)
61 (20/33)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
82 (18/22)
59 (10/17)
au moins 15 à < 25 kg
78 (14/18)
67 (20/30)
au moins 25 à < 35 kg
-
50,0 (1/2)
Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales, cellules/mm3
au moins 5 à < 10 kg (REYATAZ
293 (n=7)
63 (n=16)
150 and 200 mg)
au moins 10 à < 15 kg
293 (n=11)
307 (n=8)
au moins 15 à < 25 kg
305 (n=9)
374 (n=12)
au moins 25 à < 35 kg
-
213 (n=1)
a Analyse en intention de traiter, avec données manquantes considérées comme des échecs.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : Chez des patients infectés par le VIH (n = 33, études combinées), des doses répétées de
REYATAZ 300 mg associé au ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture ont donné une
moyenne géométrique (CV%) de la Cmax de 4466 (42%) ng/ml pour l'atazanavir avec un temps pour la
Cmax d'environ 2,5 heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmin et l'ASC pour l'atazanavir
étaient respectivement de 654 (76%) ng/ml et de 44185 (51%) ng.h/ml.
Atazanavir 300 mg avec ritonavir 100 mg
Paramètre
2ème trimestre
3ème trimestre
post-partuma
pharmacocinétique
(n=9)
(n=20)
(n=36)
Cmax ng/mL
3729,09
3291,46
5649,10
Moyenne géométrique
(39)
(48)
(31)
(CV%)
ASC ng·h/mL
34399,1
34251,5
60532,7
Moyenne géométrique
(37)
(43)
(33)
(CV%)
Cmin ng/mLb
663,78
668,48
1420,64
Moyenne géométrique
(36)
(50)
(47)
(CV%)
a Les concentrations maximales et les ASC d'atazanavir ont été environ 26% à 40% plus élevées pendant la période post-
partum (de 4 à 12 semaines) que celles observées sur la base de données historiques chez des patientes non-enceintes et
infectées par le VIH. Les concentrations plasmatiques résiduelles d'atazanavir étaient environ deux fois plus élevées
pendant la période post-partum que celles observées par le passé chez des patientes non-enceintes et infectées par le
VIH.
b Cmin est la concentration 24 heures après l'administration.
Patients pédiatriques
Il existe une tendance en faveur d'une augmentation de la clairance chez les jeunes enfants après
normalisation en fonction du poids corporel. Par conséquent, on observe des rapports concentration
maximale/concentration résiduelle plus élevés ; cependant, aux doses recommandées, les moyennes
géométriques d'exposition d'ataznavir (Cmin, Cmax et ASC) chez les patients pédiatriques devraient être
similaires à celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité précliniques
Dans les études de toxicité à doses répétées, conduites chez la souris, le rat et le chien, des
observations liées à l'atazanavir ont généralement été limitées au foie et comprenaient généralement
des augmentations minimes à modérées de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques, la
vacuolisation et l'hypertrophie hépatocellulaire, aussi bien qu'une nécrose uni-cellulaire hépatique
observée uniquement chez les femelles souris. Chez les souris (mâles), les rats et les chiens, les
expositions systémiques à l'atazanavir à des doses associées à des altérations hépatiques étaient au
moins équivalentes à celles observées chez l' homme à la dose journalière de 400 mg. Chez les souris
femelles une nécrose uni-cellulaire a été observée à une dose correspondant à une exposition 12 fois
supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose de 400 mg administrée une fois par jour. Le
cholestérol sérique et le glucose étaient augmentés de façon minime à modérée chez les rats mais
ne l'étaient pas chez les souris ou les chiens.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Aspartame (E951)
Saccharose
Arôme orange-vanille
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
1. Avant de mélanger, le sachet doit être secoué pour faire retomber la poudre. Une paire de
ciseaux propres est utilisée pour couper chaque sachet le long de la ligne pointillée.
2. Les instructions appropriées listées ci-dessous sont indiquées pour le mélange et l'administration
avec la préparation liquide pour nourrissons, les boissons ou de la nourriture. Des volumes ou
quantités plus importants de préparation liquide pour nourrissons, de boissons ou de nourriture
peuvent être utilisés pour la préparation du mélange. Il faut veiller à ce que le patient mange ou
boive toute la préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture qui contient la poudre.
A : Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
préparation liquide pour nourrissons dans une petite tasse ou un petit récipient dédié au
médicament et pour l'administrer avec une seringue pour administration orale pouvant être
obtenue auprès d'un pharmacien :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu du nombre approprié de sachets (4
ou 5 sachets selon le poids du nourrisson) avec 10 ml de préparation liquide pour
nourrissons préparée dans une tasse ou un petit récipient dédié au médicament. La
quantité totale du mélange est aspirée dans une seringue orale et est administrée dans
la joue intérieure droite ou gauche de l'enfant. 10 ml supplémentaires de préparation
pour nourrissons sont versés dans la tasse ou petit récipient dédié au médicament afin
de rincer le restant de REYATAZ poudre orale dans la tasse ou le récipient. Le
mélange résiduel est aspiré dans la seringue et administré dans la joue intérieure droite
ou gauche du nourrisson.
B : Pour mélanger le nombre recommandé sachets de REYATAZ poudre orale avec une boisson
tels que le lait ou l'eau dans une petite tasse :
Une cuillère est utilisée pour mélanger le contenu des sachets avec 30 ml de la
boisson. L'enfant doit boire le mélange. Un complément de 15 ml de la boisson est à
ajouter dans la tasse pour un rinçage complet de la tasse et du mélange restant.
L'enfant doit boire l'ensemble du mélange restant.
Si de l'eau est utilisée, la nourriture doit également être prise en même temps.
C: Pour mélanger le nombre recommandé de sachets de REYATAZ poudre orale avec de la
nourriture tels que de la compote de pommes ou du yaourt dans un petit récipient :
Une cuillère à soupe de nourriture est à utiliser pour mélanger le contenu des sachets.
Le mélange est administré au nourrisson ou au jeune enfant. Une cuillère à soupe
supplémentaire de nourriture est ajoutée au petit récipient afin d'assurer une
3. La dose totale de REYATAZ poudre orale (mélangée à une préparation liquide pour
nourrissons, à de la boisson ou de la nourriture) est à administrer dans l'heure qui suit la
préparation (le mélange peut être conservé à des températures ambiantes ne dépassant pas 30°C
pendant cette période).
4. Un complément de la préparation pour nourrissons, de la boisson ou de la nourriture peut être
donné après la consommation de la totalité du mélange.
5. Le ritonavir est administré immédiatement après l'administration de REYATAZ poudre.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de REYATAZ poudre orale, consultez la
notice d'information patient, Instructions pour la section utilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/03/267/012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT
DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 02 mars 2004
Date du dernier renouvellement de l'autorisation: 06 février 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
{MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
ANNEXE II
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations,
External Manufacturing
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ireland
Swords Laboratories Unlimited Company T/A Lawrence Laboratories
Unit 12 & 15, Distribution Centre
Shannon Industrial Estate
Shannon, Co. Clare, V14 DD39
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive
2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui et étiquette du flacon (1 flacon): 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 60 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : 3 x 60 gélules (3 flacons de 60 gélules)
Etiquette du flacon : 60 gélules
Plaquettes thermoformées: 60 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate) .
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : contient du lactose (voir notice pour plus d'informations).
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Etui du flacon (1 flacon): 30 gélules
Etui du flacon : (3 flacons) : (3 flacons): 3 x 30 gélules (3 flacons de 30 gélules) Etiquette du flacon :
30 gélules
Plaquettes thermoformées: 30 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale.
Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Flacon:
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de sulfate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient de l'aspartame et du saccharose. Voir notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre orale
30 sachets
5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voir orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
REYATAZ 50 mg poudre orale
Atazanavir
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/YYYY}
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU PAR POIDS, VOLUME OU UNITE
50 mg
6.
AUTRE
B. NOTICE
REYATAZ 100 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 100 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 100 mg contient 100 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue et blanche imprimée avec des encres blanches et bleues; avec « BMS 100 mg»
d'un côté et « 3623 » de l'autre côté.
REYATAZ 100 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 100 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 150 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 150 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 150 mg contient 150 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue et bleu poudré imprimée avec des encres blanches et bleues ; avec « BMS
150 mg» d'un côté et « 3624 » de l'autre côté.
REYATAZ 150 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules.
REYATAZ 150 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 200 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 200 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, du propylène glycol, de
l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 200 mg contient 200 mg d'atazanavir.
Gélule opaque bleue imprimée avec de l'encre blanche avec « BMS 200 mg» d'un côté et « 3631 » de
l'autre côté.
REYATAZ 200 mg gélule est disponible dans des flacons de 60 gélules. Un carton peut contenir un ou
trois flacons de 60 gélules chacun.
REYATAZ 200 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 60 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
REYATAZ 300 mg gélules
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ gélules peut être utilisé par les adultes et enfants âgés de 6 ans ou plus. Votre médecin
vous a prescrit REYATAZ parce que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience
Humaine (VIH) qui est responsable du Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il est
habituellement prescrit en association avec d'autres antirétroviraux. Votre médecin discutera avec vous
de la meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
La dose recommandée de REYATAZ gélules chez l'adulte est 300 mg une fois par jour avec
100 mg de ritonavir une fois par jour et avec de la nourriture, en association avec d'autres
médicaments antirétroviraux. Votre médecin peut être amené à ajuster la dose de REYATAZ en
fonction du traitement antirétroviral associé.
Pour les enfants (âgés de 6 à 18 ans), le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient
en tenant compte du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ gélules pour enfants est calculée
par rapport au poids et elle est prise une fois par jour avec de la nourriture associé à 100 mg de
ritonavir (voir ci-dessous).
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir*
(kg)
une fois par jour
une fois par jour
(mg)
(mg)
de 15 à moins de 35
200
100
au moins 35
300
100
*Ritonavir gélules, comprimés ou poudre orale peuvent être utilisés.
REYATAZ est aussi disponible en poudre orale pour une utilisation chez les enfants âgés d'au moins 3
mois et pesant au moins 5 kg. Le passage de REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à
privilégier dès que les patients sont capables d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Il n'existe pas de recommandations de dose pour le REYATAZ chez les patients pédiatriques âgés de
moins de 3 mois.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
immédiatement votre médecin si vous développez une éruption cutanée sévère ou une éruption
cutanée avec des symptômes pseudo-grippaux, des cloques, de la fièvre, des aphtes buccaux, des
douleurs musculaires ou articulaires, un gonflement du visage, une inflammation de l'oeil qui
provoque des rougeurs (conjonctivite), une douleur, de la chaleur, ou des renflements rouges
(nodules).
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
gynécomastie (inflammation de la glande mammaire chez l'homme)
douleur thoracique, malaise (se sentir mal d'une manière générale), fièvre
insomnie (difficultés d'endormissement)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette, l'étui ou la
plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque gélule contient 300 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont de la crospovidone, du lactose monohydraté et du stéarate de
magnésium. L'enveloppe de la gélule et l'encre d'imprimerie contiennent de la gélatine, de la
gomme laque, de l'hydroxyde d'ammonium, de la siméthicone, oxyde de fer rouge, oxyde de fer
noir, oxyde de fer jaune, du propylène glycol, de l'indigotine (E132) et du dioxyde de titane
(E171).
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque gélule de REYATAZ 300 mg contient 300 mg d'atazanavir.
Gélule opaque rouge et bleue imprimée avec de l'encre blanche avec « BMS 300 mg» d'un côté et
« 3622 » de l'autre côté.
REYATAZ 300 mg gélule est disponible dans des flacons de 30 gélules. Chaque étui contient 1 ou 3
flacons de 30 gélules.
REYATAZ 300 mg gélule est également disponible dans des boîtes de 30 gélules conditionnées sous
plaquettes thermoformées.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
REYATAZ 50 mg poudre orale
atazanavir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
3.
Comment prendre REYATAZ
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver REYATAZ
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que REYATAZ et dans quel cas est-il utilisé ?
REYATAZ est un médicament antiviral (ou antirétroviral). Il appartient à un groupe
d'antirétroviraux appelés inhibiteurs de protéase. Ces médicaments contrôlent l'infection par le VIH en
bloquant une protéine dont le VIH a besoin pour se multiplier. Ils agissent en réduisant la quantité de
virus dans le sang et ceci par conséquent renforce votre système immunitaire. Ainsi REYATAZ réduit
le risque de développer des maladies liées à l'infection par le VIH.
REYATAZ poudre orale peut être utilisé chez les enfants âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins
5 kg (voir rubrique 3 Comment prendre REYATAZ). Votre médecin vous a prescrit REYATAZ parce
que vous êtes contaminé par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) qui est responsable du
Syndrome d'Immunodéficience Acquise (SIDA). Il doit toujours être utilisé avec une faible dose de
ritonavir et associé à d'autres médicaments contre le VIH. Votre médecin discutera avec vous de la
meilleure association de traitements avec REYATAZ dans votre cas.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REYATAZ
Ne prenez jamais REYATAZ
si vous êtes allergique à l'atazanavir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
si vous avez des problèmes hépatiques modérés à sévères. Votre médecin évaluera la sévérité
de votre maladie hépatique avant de décider si vous pouvez prendre REYATAZ.
si vous prenez les traitements suivants : voir également Autres médicaments et REYATAZ
rifampicine, antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose
astémizole ou terfénadine (communément utilisés dans le traitement des symptômes
allergiques, ces traitements pouvant être délivrés sans prescription médicale) ; cisapride
(utilisé dans le traitement du reflux gastrique, parfois appelé brûlures d'estomac) ;
pimozide (utilisé dans le traitement de la schizophrénie) ; quinidine ou bépridil (utilisés
pour corriger le rythme cardiaque) ; ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine,
méthylergonovine (utilisées dans le traitement des maux de tête) ; et l'alfuzosine (utilisée
pour traiter l'hypertrophie de la prostate)
quétiapine (utilisée pour traiter la schizophrénie, les troubles bipolaires et les troubles
dépressifs majeurs) ; lurasidone (utilisée pour traiter la schizophrénie)
les traitements contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, une préparation à base
de plantes)
midazolam administré par voie orale et triazolam (utilisés pour traiter les troubles du
sommeil et/ou soulager l'anxiété)
lomitapide, simvastatine et lovastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin).
produits contenant du grazoprévir, y compris l'association à dose fixe
d'elbasvir/grazoprévir, et l'association à dose fixe de glecaprévir/pibrentasvir (utilisées
pour traiter l'hépatite C chronique)
Ne prenez pas le sildénafil avec REYATAZ quand le sildénafil est utilisé pour traiter l'hypertension
artérielle pulmonaire. Le sildénafil est également utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Informez votre médecin si vous utilisez le sildénafil pour traiter le dysfonctionnement érectile.
Indiquez à votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Avertissements et précautions
REYATAZ ne guérit pas votre infection par le VIH. Vous pouvez continuer à développer des
infections ou autres maladies liées à l'infection par le VIH. Vous pouvez transmettre le VIH même si
vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux
efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres
personnes.
Certaines personnes nécessitent des précautions particulières avant ou pendant la prise de REYATAZ.
Adressez vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REYATAZ, vous devez informer
votre médecin:
si vous avez une hépatite B ou C
si vous développez des signes ou des symptômes de calculs biliaires (douleur sur le côté droit de
votre estomac)
si vous avez une hémophilie de type A ou B
si vous nécessitez une hémodialyse
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Des calculs rénaux ont été rapportés chez des patients prenant REYATAZ. Si vous présentez des
signes ou des symptômes de calculs rénaux (douleur sur le côté, sang dans les urines, douleurs quand
vous urinez), veuillez en informer votre médecin immédiatement.
Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents
d'infection opportuniste, les signes et symptômes inflammatoires provenant d'infections antérieures
peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une
amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l'organisme de combattre les infections qui
pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d'infection,
veuillez en informer votre médecin immédiatement. En plus des infections opportunistes, des maladies
autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines
de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies
autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des
symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse
commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des
tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un
traitement est nécessaire.
Certains patients prenant un traitement par association d'antirétroviraux peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os).
La durée du traitement par association d'antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation
autres médicaments traitant l'infection par le VIH (ex : indinavir, névirapine et éfavirenz)
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisés pour traiter l'hépatite C)
sildénafil, vardénafil ou tadalafil (utilisé par les hommes pour traiter l'impuissance (troubles de
l'érection))
si vous prenez une contraception orale ("la pilule") avec REYATAZ pour éviter une grossesse,
veuillez la prendre conformément à la prescription de votre médecin et n'oubliez aucune prise
médicaments utilisés pour traiter les maladies liées à l'acidité gastrique (ex : les antiacides à
prendre une heure avant la prise de REYATAZ ou 2 heures après la prise de REYAYAZ, les
antagonistes des récepteurs H2 comme la famotidine et les inhibiteurs de la pompe à protons
comme l'oméprazole)
médicaments réduisant la pression artérielle, la fréquence cardiaque ou corrigeant le rythme
cardiaque (amiodarone, diltiazem, lidocaïne injectable, vérapamil)
atorvastatine, pravastatine et fluvastatine (utilisées pour réduire le cholestérol sanguin)
salmétérol (utilisé pour traiter l'asthme)
ciclosporine, tacrolimus et sirolimus (médicaments immunosuppresseurs)
certains antibiotiques (rifabutine, clarithromycine)
kétoconazole, itraconazole et voriconazole (antifongiques)
apixaban, dabigatran, édoxaban, rivaroxaban et warfarine (anticoagulants utilisés pour réduire la
coagulation sanguine)
carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, lamotrigine (antiépileptiques)
irinotécan (utilisé dans le traitement du cancer)
les sédatifs (par exemple le midazolam administré par voie intraveineuse)
buprénorphine (utilisée pour traiter la dépendance aux opioïdes et la douleur).
63 mg d'aspartame par sachet. L'aspartame est composé de phénylalanine. Il peut être nocif pour
les personnes souffrant de phénycétonurie (PCU), une maladie génétique rare dans laquelle la
phénylalanine s'accumule parce que le corps ne peut pas l'éliminer correctement.
1,3 g de saccharose par sachet. Ceci doit être pris en compte chez les patients atteints de diabète
sucré. Peut être nocif pour les dents. Si votre médecin vous a dit que votre enfant a une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de donner ce médicament à votre
enfant.
3.
Comment prendre REYATAZ
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En
cas d'incertitude, consultez votre médecin. Dans ces conditions, ce médicament sera efficace et le
risque pour le virus de développer une résistance au traitement sera réduit.
Pour les enfants (âgés d'au moins 3 mois et pesant au moins 5 kg), le médecin de votre enfant
décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre enfant. La dose de REYATAZ poudre
orale chez les enfants est calculée en fonction du poids et doit être prise une fois par jour avec de la
nourriture et du ritonavir comme indiqué ci-dessous :
Poids corporel
Dose de REYATAZ
Dose de Ritonavir une fois
(kg)
une fois par jour
par jour
(mg)
(mg)
Au moins 5 à moins de 15
200 mg (4 sachetsa)
80 mgb
Au moins 15 à moins de 35
250 mg (5 sachetsa)
80 mgb
Au moins 35
300 mg (6 sachetsa)
100 mgc
aChaque sachet contient 50 mg de REYATAZ
bRitonavir solution buvable
cRitonavir solution buvable ou capsule/comprimé
REYATAZ est également disponible sous forme de gélules pour les adultes et les enfants âgés d'au
moins 6 ans qui pèsent au moins 15 kg et qui sont capables d'avaler des gélules. Le passage de
REYATAZ poudre orale à REYATAZ gélules est à privilégier dès que les patients sont capables
d'avaler des gélules.
Un changement de la dose peut être nécessaire en cas de période de transition entre la forme poudre
orale et la forme gélules. Votre médecin décidera de la bonne dose en fonction du poids de votre
enfant.
Pour les enfants qui sont capables de boire dans une tasse, REYATAZ poudre orale doit être pris
avec de la nourriture ou des boissons. Si REYATAZ poudre orale est mélangé avec de l'eau, de la
nourriture doit également être prise en même temps.
Pour les enfants qui ne peuvent pas manger de la nourriture solide ou boire dans une tasse,
REYATAZ poudre orale doit être mélangé avec les préparations pour nourrissons et doit être
donné en utilisant une seringue pour administration orale. Demandez à votre pharmacien une
seringue pour administration orale. Ne pas utiliser de biberon pour nourrisson pour donner le
mélange de REYATAZ avec des préparations pour nourrissons.
Voir les "Instructions pour l'utilisation" à la fin de la notice pour savoir comment préparer et
donner une dose de REYATAZ poudre orale.
REYATAZ poudre orale doit être administré dans les 60 minutes de mélange.
Si vous avez pris plus de REYATAZ que vous n'auriez dû
Un jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse) et un rythme cardiaque irrégulier (prolongation
de l'intervalle QT) peuvent se produire si vous ou votre enfant prenez trop de REYATAZ.
Si vous avez pris accidentellement plus de REYATAZ gélules que votre médecin ne l'avait
recommandé, vous devez d'abord le contacter ou vous rendre à l'hôpital le plus proche pour obtenir un
avis.
Si vous oubliez de prendre REYATAZ
Si vous avez oublié une prise ou si vous avez oublié de donner une prise à votre enfant, donnez-la ou
prenez-la le plus tôt possible avec de la nourriture puis reprenez ou donnez la dose suivante selon le
schéma habituel. Si vous êtes proche du moment de votre prise suivante ou de celle de votre enfant, ne
prenez pas ou ne donnez pas la dose oubliée. Attendez et prenez ou donnez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas ou ne donnez pas de dose double pour compenser la dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre REYATAZ
Ne pas arrêter le traitement par REYATAZ sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Lors du traitement d'une infection par le VIH, il
n'est pas toujours possible de différencier les effets indésirables dus à REYATAZ ou à un médicament
associé ou aux complications de l'infection par le VIH. Informez votre médecin de tout changement de
votre état de santé.
Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et du mode de vie ; concernant l'augmentation des lipides sanguins, celle-ci est
parfois liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer
ces changements.
Informer immédiatement votre médecin si vous développez un des effets indésirables graves suivants :
Une éruption cutanée, des démangeaisons, qui peuvent parfois être sévères, ont été rapportées.
L'éruption disparaît généralement dans les 2 semaines sans aucune modification de votre
traitement par REYATAZ. Une éruption cutanée sévère peut apparaître en association avec
d'autres symptômes qui pourraient être graves. Cessez de prendre REYATAZ et informez
Un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux causé par un taux élevé de
bilirubine dans votre sang a été fréquemment rapporté. Cet effet secondaire n'est généralement
pas dangereux chez les adultes et enfants âgés de plus de 3 mois ; mais il pourrait être un
symptôme d'un problème plus sévère. Si votre peau ou la partie blanche des yeux devient jaune,
parlez-en à votre médecin immédiatement.
Les changements des battements de votre coeur (variation du rythme cardiaque) peuvent parfois
survenir. Si vous avez des sensations vertigineuses, des étourdissements ou si vous avez la
sensation de perdre connaissance, parlez-en immédiatement à votre médecin. Cela pourrait être
les symptômes d'un problème cardiaque sévère.
Peu fréquemment, des problèmes hépatiques peuvent se produire. Votre médecin doit faire des
tests sanguins avant le début de votre traitement par REYATAZ et pendant le traitement. Si vous
avez des problèmes hépatiques, incluant une infection par le virus de l'hépatite B ou C, vous
pouvez avoir une aggravation de ces problèmes. Si vous avez une urine foncée (couleur thé), des
démangeaisons, un jaunissement de la peau ou de la partie blanche de vos yeux, des douleurs au
niveau de l'estomac, des nausées ou des selles pâles colorés, parlez-en immédiatement à votre
médecin.
Peu fréquemment, des problèmes de vésicule biliaire se produisent chez les personnes prenant
REYATAZ. Les symptômes liés aux problèmes de vésicule biliaire peuvent inclure des douleurs
au niveau de l'estomac partie droite ou partie moyenne supérieure, des nausées, des
vomissements, de la fièvre ou un jaunissement de votre peau ou de la partie blanche de vos yeux.
REYATAZ peut affecter la façon dont vos reins fonctionnent.
Peu fréquemment, des calculs rénaux peuvent survenir chez les personnes prenant REYATAZ. Si
vous ressentez des symptômes de calculs rénaux qui peuvent inclure des douleurs dans le bas du
dos ou du bas-ventre, du sang dans vos urines ou des douleurs quand vous urinez, parlez-en
immédiatement à votre médecin.
D'autres effets indésirables ont été rapportés chez les patients traités par REYATAZ comme suit :
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
maux de tête
vomissements, diarrhée, douleur abdominale (inconfort lié aux douleurs d'estomac), nausées,
dyspepsie (indigestion)
fatigue (épuisement)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :
neuropathie périphérique (engourdissement, faiblesse, fourmillements ou douleur dans les bras et
les jambes)
hypersensibilité (réaction allergique)
asthénie (lassitude ou faiblesse inhabituelle)
perte de poids, prise de poids, anorexie (perte d'appétit), augmentation d'appétit
dépression, anxiété, troubles du sommeil
désorientation, amnésie (perte de mémoire), vertiges, somnolence (envie de dormir), rêves
anormaux.
syncope (évanouissement), hypertension (augmentation de la pression artérielle)
dyspnée (essoufflement)
pancréatite (inflammation du pancréas), gastrite (inflammation de l'estomac), stomatite aphteuse
(ulcères buccaux et herpès), dysgueusie (altération du goût), flatulence (aérophagie), sécheresse
de la bouche, distension abdominale
angioedème (gonflement sévère de la peau et autres tissus le plus souvent les lèvres ou les yeux)
alopécie (chute ou perte des cheveux inhabituelle), prurit (démangeaison)
atrophie musculaire (rétrécissement musculaire), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur
musculaire)
néphrite interstitielle (inflammation du rein), hématurie (sang dans les urines), protéinurie (excès
de protéines dans les urines), pollakiurie (fréquence augmentée des mictions)
Rare (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :
démarche anormale (manière inhabituelle de marcher)
oedème (gonflement),
hépatosplenomégalie (augmentation de la taille du foie et de la rate)
myopathie (douleurs musculaires, faiblesse musculaire, non causée par l'exercice physique)
douleur rénale
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver REYATAZ
Tenir ce médicament hors de de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas de médicament après la date de péremption indiquée sur le carton ou sur le sachet. La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation. N'ouvrez pas le sachet
avant d'être prêt à l'utiliser.
Après avoir mélangé la poudre orale avec de la nourriture ou des boissons, elle peut être conservée à
température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 1 heure.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient REYATAZ
- La substance active est l'atazanavir. Chaque sachet contient 50 mg d'atazanavir (sous forme de
sulfate).
- Les autres composants sont aspartame (E951), saccharose et arôme orange vanille.
Qu'est-ce que REYATAZ et contenu de l'emballage extérieur
Chaque sachet de REYATAZ 50 mg poudre orale contient 50 mg d'atazanavir.
Une taille de conditionnement est disponible: 1 carton avec 30 sachets.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
1.
Déterminez la dose et le nombre de sachets de REYATAZ poudre orale nécessaires (voir la
rubrique 3 Comment prendre REYATAZ).
2.
Avant de l'utiliser, secouez le sachet. Coupez chaque sachet le long de la ligne pointillée.
3.
Choisissez les instructions appropriées listées ci-dessous pour administrer REYATAZ
poudre orale à votre enfant. Des volumes ou quantités plus importants de préparation liquide
pour nourrissons, de boissons ou de nourriture peuvent être utilisés. Veillez à ce que toute la
préparation pour nourrissons, la boisson ou la nourriture contenant le médicament soit prise.
Préparation et prise du médicament avec une préparation liquide pour nourrissons à l'aide d'un
petit récipient dédié au médicament ou d'une petite tasse et d'une seringue (demandez à votre
pharmacien une seringue pour voie orale) :
1.
Prenez un récipient dédié au médicament ou une petite tasse et mettez le contenu du sachet
dans une tasse ou un petit récipient.
2.
Ajoutez 10 ml de la préparation liquide pour nourrissons et mélangez avec une cuillère.
3.
Mettre l'embout de la seringue pour administration orale dans le mélange et tirer sur le
piston jusqu'à remplissage de la la seringue de la quantité complète de préparation liquide
pour nourrisson.
4.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
5.
Mettez encore 10 ml de préparation pour nourrissons dans la tasse ou le récipient et rincez le
restant de la poudre orale de la tasse ou du récipient.
6.
Mettez l'embout de la seringue dans le mélange et tirez le piston jusqu'à ce que la quantité
toale de préparation pour nourrissons soit aspirée.
7.
Placez la seringue dans la bouche de votre enfant vers la joue et poussez le piston vers le bas
pour libérer le médicament.
8.
Donnez à votre enfant la dose recommandée de ritonavir immédiatement après avoir donné
REYATAZ poudre orale.
Préparation et prise du médicament avec des boissons
1.
Versez le contenu du sachet dans une petite tasse.
2.
Ajoutez 30 ml de boisson et mélangez avec une cuillère.
3.
Faites boire le mélange à l'enfant.
4.
Ajoutez 15 ml de boisson, mélangez et faites boire le mélange à l'enfant.
5.
Si l'eau est utilisée, de la nourriture doit être prise en même temps.
Préparation et prise du médicament avec de la nourriture
1. Remplissez un petit récipient avec le contenu du sachet.
2. Ajoutez un mimimum d'une cuillère à soupe de nourriture et mélangez.
3. Nourrissez votre enfant avec le mélange.
4. Ajoutez une cuillère à soupe supplémentaire dans le récipient, mélangez et nourrissez à
nouveau votre enfant.
Si vous avez des questions sur la façon de préparer ou de donner une dose de REYATAZ poudre orale,
parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmière.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS