Revolade 25 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 7,9 mm de diamètre), gravé « GS
NZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
NX3 » et « 25 » sur une face.
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
UFU » et « 50 » sur une face.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
FSS » et « 75 » sur une face.
2
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Revolade est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie
immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection
chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal
facteur empêchant l’initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base
d’interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS)
qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et
qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d’un médecin spécialisé
dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l’hépatite C et de ses
complications.
Posologie
Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du
patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.
La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l’eltrombopag que la
forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre
pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.
Thrombopénie immunologique (primaire)
La dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire
≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en
termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux
plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à
2 semaines après l’initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après
l’arrêt du traitement.
Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans
La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.
Surveillance et adaptation posologique
Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et
de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements.
La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.
3
L’examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du
traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux
plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un
hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué
chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins
4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique
doivent être réalisés mensuellement.
Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
De
50
000/µl à
150
000/µl
De >150 000/µl à
250
000/µl
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 25mg jusqu'à un
maximum de 75mg/jour*.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement
concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire
permettant d'éviter ou réduire les saignements.
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie .
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance
du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl,
réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de
25 mg.
*
♦
Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à
25 mg une fois par jour.
Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé
d’administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.
♦
>250 000/µl
Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le
schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière
médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le
traitement par eltrombopag.
Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son
effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.
Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une
augmentation, est de 25 mg une fois par jour.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag
à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau
suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.
Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être
envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l’intérêt de
la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du
traitement (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chronique
Lors de l’administration d’eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés
des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de
référence pour obtenir l’ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.
4
Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la
première semaine après l’initiation du traitement par eltrombopag.
L’objectif du traitement par eltrombopag est d’obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes
nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique
clinique. Pendant le traitement antiviral, l’objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un
taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement
autour de 50 000–75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus
faible d’eltrombopag nécessaire à l’obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les
adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.
Schéma posologique à l’initiation du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation
posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est
ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Surveillance et adaptation posologique
La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but
d’obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit
être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes
pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose
d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).
Pendant le traitement antiviral, les doses d’eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des
réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un
risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque
semaine pendant le traitement antiviral jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable, normalement
autour de 50 000–75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et
frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose
journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur
cible. Il est recommandé d’attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
La dose journalière d’eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.
Tableau 2 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC
pendant le traitement antiviral
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
De ≥50 000/µl à ≤100 000/µl
De >100 000/µl à ≤150 000/µl
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
maximum de 100 mg/jour.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d’éviter
des diminutions de dose du peginterféron
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie
♦
.
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du
taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire
le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.
*
♦
>150 000/µl
Pour les patients recevant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du
traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.
Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions
immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.
5
Arrêt du traitement
Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes
requis pour initier le traitement antiviral n’est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.
Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification
contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères
nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag.
Aplasie médullaire sévère
Posologie initiale
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des
anomalies cytogénétiques du chromosome 7.
Surveillance et adaptation posologique
La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu’à 150 mg, et
peut nécessiter jusqu’à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1).
La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but
d’obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois
par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. La
dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent
être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique
d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.
Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie
médullaire sévère
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un
maximum de 150 mg/jour.
Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour,
augmenter la dose à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par
palier de 50 mg.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le
taux plaquettaire
Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre
2 semaines avant d’évaluer les effets de cette diminution et
d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine.
Une fois le taux de plaquettes ≤100 000/µl, réintroduire le
traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.
De ≥50 000/µl à ≤150 000/µl
De >150 000/µl à ≤250 000/µl
>250 000/µl
Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes,
érythrocytes, et plaquettes)
Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n’ont plus besoin de transfusion,
pendant une durée d’au moins 8 semaines : la dose d’eltrombopag peut être réduite de 50%.
6
Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l’eltrombopag doit alors être interrompu
et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl,
l’hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5 x 10
9
/l,
eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.
Arrêt du traitement
Si aucune réponse hématologique n’a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le
traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la
poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses
excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques
sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance
étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou
en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4).
Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d’un
traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être
respecté avant d’augmenter la dose.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection
chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les
patients atteints d’une infection chronique par le VHC et les patients atteints d’une aplasie médullaire
sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de
25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l’initiation d’eltrombopag chez les patients ayant
une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie
hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte
chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont
limitées et aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de
85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences
cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et
plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de
différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien
qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir
rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints
d’une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces
patients (voir rubrique 4.4).
7
Patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est
Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est y compris ceux ayant une
insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par
jour (voir rubrique 5.2).
La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des
doses devront suivre les critères standard.
Population pédiatrique
Revolade n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’un an ayant une TI en raison de données
de sécurité et d’efficacité insuffisantes. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies
chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par
le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de
produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des
compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium,
aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques potentiellement d’issue fatale, chez les patients thrombopéniques
infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas
d’albumine ≤35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD »
(« Model for End Stage Liver Disease ») ≥10, lorsqu’ils sont traités par eltrombopag en association
avec un traitement à base d’interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes
chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à
l’ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par
des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hépatite C avancée et uniquement lorsque les
risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le
traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est
nécessaire.
Association avec des agents antiviraux à action directe
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action
directe approuvés dans le traitement de l’infection chronique par l’hépatite C.
8
Risque d'hépatotoxicité
L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une
hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).
Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de
bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes
les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable
établie. Eltrombopag inhibe l’UGT1A1 et l’OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie
indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques
anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont
confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats
redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux
d'ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une
fonction hépatique normale ou
3
fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant
retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :
progressifs, ou
persistants pendant ≥4 semaines, ou
associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une
décompensation hépatique.
Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors
de l’administration d’eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une
aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d’initiation
d’eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en
place (voir rubrique 4.2).
Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)
Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un
taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation doivent être surveillés.
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à
risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans
deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une
décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite
bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au
bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD
≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une
augmentation du risque d'événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une
maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier
pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag
ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par
rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par
rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit de l’interféron concerné doit servir de référence pour les critères d’arrêt. Eltrombopag doit être
arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d’une décompensation hépatique.
9
Complications thrombotiques/thrombo-emboliques
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un
traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag et 6 des
484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications
thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et
artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose
veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients
traités par eltrombopag
versus
<1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le
début du traitement et la survenue de l'ETE n’a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine
bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux
plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par
rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir
évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d’ETE.
Le risque d'ETE s’est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique
(MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la
préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et
recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients
(1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du
myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à
un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag.
Eltrombopag n’est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une
maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.
Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans la TI, des événements thrombo-emboliques
ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec
prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais
non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs
de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé,
des périodes d’immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements
hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux
plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du
traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir
rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d’ETE quelle qu'en
soit l'étiologie.
Aucun cas d’ETE n’a été identifié dans les études cliniques dans l’AMS réfractaire. Cependant, le
risque relatif à ces évènements ne peut être exclus dans cette population de patients du fait du nombre
limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une
AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette
population de patients.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par
eltrombopag, s’il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8).
10
Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag
Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement
par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag
reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans
certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par
eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En
cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI
selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale
supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants
plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires
doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par
eltrombopag.
Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant
des cas graves et d’issue fatale, a été rapportée suite à l’arrêt du peginterféron, de la ribavirine et
d’eltrombopag. Après l’arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et
symptôme de saignement gastro-intestinal.
Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse
Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d’augmentation des fibres de réticuline
dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine
(TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.
Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être
attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une
fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des
cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être
effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies
existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou
une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une
aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté
et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.
Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants
En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la
progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des
facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la
différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des
cellules de la lignée myéloïde.
Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD,
des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de
progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
Le diagnostic de la TI ou de l’aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients
âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en
particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de
moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les
patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux
tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d’une
thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le
traitement des thrombopénies dues aux SMD.
11
Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d’AMS
Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d’AMS. Chez ces patients,
l’augmentation du risque d’anomalies cytogénétiques lors d’un traitement avec eltrombopag n’a pas
été démontrée. Dans l’étude clinique de phase II chez les patients atteints d’AMS réfractaire traités
avec eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à
un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été
observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des
modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans
l’étude était de 2,9 mois.
Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué)
(ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6% des patients
adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les
7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3
ème
mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6
ème
mois.
Dans les études cliniques avec eltrombopag dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des
patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l’initiation du traitement
par eltrombopag.
Pour les patients atteints d’AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement
immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont
recommandés avant l’initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous
les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite
du traitement par eltrombopag est appropriée.
Troubles oculaires
Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le
rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par
le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s)
au moment de l’initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8% des patients du groupe
eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de
grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l’interféron, de la
ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les
hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous-
rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière
ophtalmique des patients.
Prolongation du QT/QT
c
Une étude sur le QT
c
chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d’eltrombopag par jour n’a pas
montré d’effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l’intervalle
QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients
thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du
QTc n’est pas connue.
Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag
En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec
eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine,
notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.
12
Population pédiatrique
Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s’appliquent également à la population
pédiatrique.
Interférence avec les examens de laboratoire
Eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d’interférer avec certains examens de laboratoire.
Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont
été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations
cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à
déterminer la validité du résultat.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est à dire
qu’il est essentiellement «sans sodium».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de
10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une
augmentation de la C
max
plasmatique de la rosuvastatine de103% (intervalle de confiance [IC] 90 % :
82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC
0-
de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions
sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine,
la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec
eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être
effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2).
Substrats de l’OATP1B1 et de la BCRP
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de
l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate)
(voir rubrique 5.2).
Substrats du cytochrome P450
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré
aucune inhibition
in vitro
des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais
est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme
substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets
sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2
(caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune
interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des
substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
13
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lors de la co-administration d’eltrombopag avec le
télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec
750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.
La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes
les 8 heures n’a pas modifié l’ASC
(0-)
plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la C
max
de 20% et
diminué la C
min
de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la C
min
n’a pas été établie, une
surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Ciclosporine
Une diminution de l’exposition à l’eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec
200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de
ciclosporine a diminué respectivement la C
max
et l’ASC
0-
d’eltrombopag de 25% et 18%. La co-
administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la C
max
et l’ASC
0-
d’eltrombopag de 39% et 24%. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est permis au cours du
traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être
surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est co-
administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction
du taux plaquettaire.
Cations polyvalents (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide
contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de
magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC
0-
plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64%
- 76%) et une diminution de la C
max
de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au
moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits
laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution
significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la
concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-
administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC
0-
plasmatique d'eltrombopag
de 17% (IC 90 % : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de
lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être
étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement
lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.
Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3
(voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas
susceptibles d’affecter significativement les concentrations plasmatiques d’eltrombopag, alors que les
les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par
exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d’eltrombopag.
14
Inhibiteurs de protéase du VHC
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d’interactions médicamenteuses montrent que la co-
administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de
télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d’eltrombopag n'a pas modifié de façon
cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.
Médicaments utilisés dans le traitement de la TI
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec
eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines
intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas
d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Interaction avec la nourriture
L’administration d’eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec
un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière
significative l'ASC
0-
et la C
max
plasmatiques d’eltrombopag. En revanche, l’administration
d’eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium
[< 50 mg de calcium] n’a pas altéré, de manière cliniquement significative, l’exposition plasmatique
en eltrombopag (voir rubriques 4.2).
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un
petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une
diminution de l'ASC
0-
plasmatique moyenne de 59% et de la C
max
moyenne plasmatique
d'eltrombopag de 65%.
L’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension
buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 %
l'ASC
0-
plasmatique moyenne de l’eltrombopag et la C
max
plasmatique moyenne de 79 %. Cette
diminution de l’exposition a été atténuée lorsqu’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme
de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium
(l’ASC
0-
moyenne était diminuée de 20 % et la C
max
moyenne de 14 %).
Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon
maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de
lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition à
l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2
et 4.5).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
15
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez
l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir
rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être
prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/ s’abstenir du traitement avec Revolade en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
La fertilité n’a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient
comparables à l’exposition humaine. Cependant un risque chez l’Homme ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eltrombopag a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut tenir compte de l’état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag,
incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l’évaluation de la capacité du
patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques
La sécurité de Revolade a été étudiée chez des patients adultes (N=763) dans des études poolées,
contrôlées
versus
placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et
TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi
que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu’à 8 ans
(dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements
thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins
10% des patients incluaient : nausées, diarrhée,augmentation des alanine aminotransférases et douleur
dorsale.
La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée
pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450)
était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée
versus
placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du
placebo (n=29) jusqu’à 13 semaines pendant la période randomisée de l’étude. PETIT (TRA108062)
était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et
contrôlée
versus
placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade
(n=44) ou du placebo (n=21) jusqu’à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à
celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le
tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une
TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies
respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée,
douleur dentaire et rhinorrhée.
16
Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chez les patients adultes
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805)
étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées
versus
placebo, multicentriques,
étudiant l’efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d’une thrombopénie associée à
une infection au VHC et qui étaient éligibles à l’initiation d’une thérapie antivirale. Dans ces études
VHC, la population prise en compte pour l’évaluation de la sécurité comprenait tous les patients
randomisés qui recevaient le médicament de l’étude en double-aveugle lors de la partie 2 de
ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement
par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement
reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo
n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et
évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés
chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l’appétit, toux, nausées,
diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie,
frissons et œdème.
Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes
Dans l’aplasie médullaire sévère, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert,
comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités pendant >6 mois et
7 patients (16%) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables graves les
plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents
observés chez au moins 10% des patients ont inclus céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur
oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases,
arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie.
Résumé des effets indésirables
Les événements indésirables des études dans la TI de l’adulte (N =763), dans la TI de l’enfant
(N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l’AMS (N=43) et dans les notifications post-
commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans
chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention
suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,
<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Population des études dans la TI
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Fréquence
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Effet indésirable
Rhinopharyngite
♦
, infection des voies aériennes supérieures
♦
Pharyngite, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, angine,
infections de l’appareil respiratoire, gingivite
Infection cutanée
Cancer rectosigmoïde
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Anémie, hyperéosinophilie, hyperleucocytose, thrombopénie,
hémoglobine diminuée, globules blancs diminués
Anisocytose, anémie hémolytique, myélocytose, numération de
polynucléaires neutrophiles augmentée, présence de myélocytes,
numération plaquettaire augmentée, hémoglobine augmentée
17
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Hypersensibilité
Hypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'uricémie
Anorexie, goutte, hypocalcémie
Trouble du sommeil, dépression
Apathie, humeur modifiée, état larmoyant
Paresthésie, hypoesthésie, somnolence, migraine
Tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie,
migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie
sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique,
céphalées vasculaires
Sécheresse oculaire, vision floue, douleur oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale,
augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie
pigmentaire rétinienne, troubles de la vision, examens de l'acuité
visuelle anormaux, blépharite, kératoconjonctivite sèche
Douleur auriculaire, vertige
Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles
cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT
prolongé à l'électrocardiogramme
Thrombose veineuse profonde, hématome, bouffée de chaleur
Embolie, thrombophlébite superficielle, bouffée congestive
Toux
♦
Douleur oropharyngée
♦
, rhinorrhée
♦
Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, bulles
oropharyngées, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Nausées, diarrhées
Ulcération buccale, douleur dentaire
♦
, vomissements, douleur
abdominale*, hémorragies buccales, flatulence
* Très fréquent dans la TI de l’enfant
Sécheresse buccale, glossodynie, abdomen sensible, selles
décolorées, intoxication alimentaire, selles fréquentes,
hématémèse, gêne buccale
Augmentation de l’alanine aminotransférase
†
Augmentation de l’aspartate aminotransférase
†
,
hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale
Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d’origine
médicamenteuse
Eruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, prurit généralisé, pétéchie
Urticaire, dermatose, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de
la pigmentation, altération de la couleur cutanée, exfoliation
cutanée
Affections oculaires
Fréquent
Peu
fréquent
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Peu
fréquent
Affections hépatobiliaires
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Affections de la peau et du Fréquent
tissu sous-cutané
Peu
fréquent
18
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Douleur dorsale
Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques,
douleur osseuse
Faiblesse musculaire
Protéinurie, augmentation de la créatininémie, microangiopathie
thrombotique avec insuffisance rénale
‡
Insuffisance rénale, leucocyturie, néphropathie lupique, nycturie,
augmentation de l'urémie, augmentation du ratio
protéine/créatinine dans l'urine
Ménorragie
Pyrexie *, douleur thoracique, asthénie
* Très fréquent dans la TI de l’enfant
Sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction,
sensation de nervosité, inflammation des plaies, malaise, sensation
de corps étranger
Augmentation des phosphatases alcalines sériques
Augmentation de l'albuminémie, augmentation des protéines
totales, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Brûlure solaire
Affections du rein et des
voies urinaires
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Peu
fréquent
Investigations
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
♦
Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).
†
Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent
survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.
‡
Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale
Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et
ribavirine)
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Fréquence
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Infection urinaire, infection des voies aériennes supérieures,
bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal
Gastro-entérite, pharyngite
Tumeur hépatique maligne
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Anémie
Lymphopénie
Anémie hémolytique
Diminution de l'appétit
Hyperglycémie, perte pondérale anormale
Dépression, anxiété, troubles du sommeil
Etat confusionnel, agitation
19
Affections du système
nerveux
Très
fréquent
Fréquent
Céphalées
Sensations vertigineuses, troubles de l’attention, dysgueusie,
encéphalopathie hépatique, léthargie, atteinte de la mémoire,
paresthésie
Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire,
hémorragie rétinienne
Vertige
Palpitations
Toux
Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d’effort, toux
productive
Nausées, diarrhée
Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale
haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension
abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-
œsophagien, hémorroïdes, abdomen sensible, varices
œsophagiennes
Hémorragies des varices œsophagiennes, gastrite, stomatite
aphteuse
Hyperbilirubinémie, ictère, lésion hépatique d’origine
médicamenteuse
Thrombose veineuse portale, défaillance hépatique
Prurit
Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée
prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, alopécie
Lésions cutanées, altération de la couleur cutanée,
hyperpigmentation cutanée, sueurs nocturnes
Myalgie
Arthralgie, spasmes musculaires, douleur dorsale, douleurs des
extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
Microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale
†
,
dysurie
Pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons
Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d’injection, douleur
thoracique non cardiaque, œdème, œdème périphérique
Prurit au site d’injection, éruption au site d’injection, gêne au
niveau thoracique
Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids,globules blancs
diminués, hémoglobine diminuée, numération de polynucléaires
neutrophiles diminuée, augmentation de l’INR (« International
Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé,
augmentation du glucose dans le sang, diminution de
l'albuminémie
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
Affections oculaires
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Affections gastro-intestinales
Affections hépatobiliaires
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
†
Peu
fréquent
Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale
20
Population des études dans l’AMS
Classe de systèmes
d’organes
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquence
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Neutropénie, infarctus splénique
Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie,
augmentation de l'appétit
Anxiété, dépression
Céphalées, sensations vertigineuses
Syncope
Sécheresse oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue,
troubles de la vision, corps flottants vitréens
Toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée
Epistaxis
Diarrhée, nausées, saignement gingival, douleur abdominale
Vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale,
vomissements, gêne abdominale, constipation, distension
abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la
langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
Augmentation des transaminases
Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie),
ictère
Lésion hépatique d’origine médicamenteuse*
*Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ont
été rapportés chez des patients ayant une TI et infectés par le
VHC
Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées,
éruption maculeuse
Altération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée
Arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires
Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse
Chromaturie
Fatigue, pyrexie, frissons
Asthénie, œdème périphérique, malaise
Augmentation des CPK (créatine phosphokinase)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
Description de certains effets indésirables
Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)
Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes
ayant une TI recevant eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus
(par ordre décroissant d’incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires
(n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude contrôlée
versus
placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après
2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des
143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté
7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE.
Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.
21
Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à
l’exception d’un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique 4.4).
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des
955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe
placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux
groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag
versus
< 1% pour le placebo) (voir
rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un
risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d’albumine ; les patients
âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes.
Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de
décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études
cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation
hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne
spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo
(6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à
l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du
risque d'événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique
moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement
les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir
rubrique 4.4).
Hépatotoxicité
Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec eltrombopag, des augmentations des taux
d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4).
Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient
accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique
altérée. Au cours des 3 études contrôlées,
versus
placebo dans la TI de l’adulte, 1 patient dans le
groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests
hépatiques. Dans deux études contrôlées
versus
placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à
17 ans) ayant une TI, un taux d’ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients
respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.
Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d’ALAT ou ASAT
3
x LSN ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes
eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec
peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de
bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les
groupes eltrombopag et placebo.
Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l’AMS réfractaire, des
ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été
rapportées chez 5% des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14% des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à
des valeurs inférieures à celles à l’inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des
groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
22
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme clinique, aucun patient n’a présenté d’anomalies cliniquement significatives
de la moelle osseuse ou d’éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle
osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en
raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies cytogénétiques
Dans l’étude de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag avec une dose de départ de
50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523),
l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes
[7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai
médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois.
Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué)
(ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6% des
patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)].
Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3
ème
mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6
ème
mois.
Hémopathies malignes
Dans l’étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois
patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et
ELT116643), 1/28 patients (4%) et 1/62 patients (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une
LAM, dans chaque étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et
entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration
par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de
calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en
limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par
eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et
d'administration (voir rubrique 4.2).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg
d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une
bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes
hépatiques mesurées entre le 2
ème
et le 18
ème
jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum
de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale
d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après
l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a
été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
23
Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines
plasmatiques, il n’est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter
l'élimination d'eltrombopag.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,
Code ATC : B02BX 05
Mécanisme d’action
La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la
production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. Eltrombopag interagit avec le domaine
transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non
identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la
différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire)
Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées
versus
placebo RAISE
(TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND
(TRA105325) ont évalué la sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez des patients adultes
préalablement traités pour une TI. Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à
277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo
RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n=135) et placebo
(n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l’utilisation de
médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d’eltrombopag a été
adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes.
Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du
traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53% ont
reçu 75 mg.
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des
traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans
chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36% ont eu auparavant une
splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans
le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à
toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires
dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l’étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été
atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients
dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54% des patients
traités par eltrombopag et 13% des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.
Tout au long de l’étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52% des patients
répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16% des
patients dans le groupe placebo.
24
Tableau 4 Résultats d’efficacité selon les critères secondaires de RAISE
Eltrombopag
N=135
Placebo
N=62
Principaux critères secondaires d’évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
≥50 000-400 000 µl, Moyenne (SD)
Patients avec ≥75% des évaluations dans les valeurs cibles (de
51 (38)
4 (7)
50 000 à 400 000/l), n (%)
<0,001
Valeur du p
a
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à
106 (79)
56 (93)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
0,012
a
Valeur du p
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à
44 (33)
32 (53)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
Valeur du p
a
0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%)
24 (18)
25 (40)
a
Valeur du p
0,001
Patients recevant un traitement pour la TI à l'inclusion (n)
63
31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements
37 (59)
10 (32)
b
de la TI au moment de l’inclusion, n (%)
0,016
Valeur du p
a
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
b
21 des 63 (33%) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à
l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.
A l’inclusion, plus de 70% des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20% ont rapporté un saignement cliniquement
significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout
saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite
par rapport à l'inclusion d’approximativement 50% du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la
période de traitement de 6 mois.
TRA100773B : Le critère principal d’efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les
patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes
50
000/l à Jour 43
à partir d’un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d’un
taux plaquettaire
200
000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison
ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients
ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et
placebo (n=38).
25
Tableau 5 Résultats d’efficacité de TRA100773B
Eltrombopag
N=74
Critère principal d’évaluation
Eligible pour une analyse de l’efficacité, n
Patients avec un taux de plaquettes
50
000/l après
42 jours de traitement (comparé au taux initial <30 000/l),
n (%)
Valeur du p
a
Critère secondaire d’évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43,
n
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%)
73
43 (59)
<0,001
Placebo
N=38
37
6 (16)
51
20 (39)
30
18 (60)
a
0,029
Valeur du p
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été
similaire indépendamment de l’utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis
de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un
taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n’a pas atteint le niveau cible
(>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43% de ces patients
traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l’étude RAISE, 42% des
patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin
d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par
eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans
traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l’utilisation épisodique d'eltrombopag lors de
cycles multiples.
Eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans l’étude d’extension en ouvert
EXTEND (TRA105325), 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années,
107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années.
Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l’administration d’eltrombopag. Les taux
médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l’étude ont été respectivement 85 000/l,
85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l,119 000/l et 76 000/l.
Les études cliniques comparant l’eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la
splénectomie) n’ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l’eltrombopag doit être prise en
compte avant de démarrer le traitement.
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux
études.
26
TRA115450 (PETIT2)
: Le critère principal d’évaluation était une réponse maintenue, définie comme
étant la proportion de patients recevant de l’eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un
taux plaquettaire ≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l’absence de traitement de
secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients
avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires
ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres
traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-
vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d’âge (2:1) pour
l’eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction
des taux plaquettaires individuels.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40%) ont
atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (3%) (Odds Ratio: 18,0
[IC 95% : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d’âge
(Tableau 6).
Tableau 6 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d’âge chez les patients
pédiatriques ayant une TI chronique
Eltrombopag
n/N (%)
[IC 95%]
9/23 (39%)
[20% ; 61%]
11/26 (42 %)
[23% ; 63%]
5/14 (36%)
[13% ; 65%]
Placebo
n/N (%)
[IC 95%]
1/10 (10%)
[0% ; 45%]
0/13 (0%)
[NA]
0/6 (0%)
[NA]
Cohorte 1 (12 à 17 ans)
Cohorte 2 (6 à 11 ans)
Cohorte 3 (1 à 5 ans)
Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la
période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
À l’inclusion, 71% des patients dans le groupe eltrombopag et 69% dans le groupe placebo ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous
eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l’inclusion (36%). Par
comparaison, à la Semaine 12, 55% de patients sous placebo rapportaient un saignement.
Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l’inclusion seulement pendant
la phase en ouvert de l’étude et 53% (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d’arrêter
(n=7) le traitement de la TI à l’inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement
de secours.
TRA108062 (PETIT)
: le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des
taux plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée.
Les patients avaient été diagnostiqués d’une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou
avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl
(n=67). Pendant la période randomisée de l’étude, les patients étaient randomisés par stratification
dans trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose
d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62%) ont
atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (32%) (Odds Ratio: 4,3
[IC 95% : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).
La réponse maintenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les
24 semaines dans l’étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT.
27
Etudes dans la thrombopénie associée à l’hépatite C chronique
L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant
une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle,
contrôlées
versus
placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés
comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient
utilisés. Les patients n'ont pas reçu d’agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les
patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux
plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l’inclusion (ARN du
VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a
été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles
attendues d’une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité
des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64%) et avaient une fibrose en pont/cirrhose.
Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le
VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes
était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8%, 28% et 72% des patients inclus avaient
respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de
traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu eltrombopag
en ouvert afin d’augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour
ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou
≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS),
définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la
période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par
eltrombopag (n=201, 21%) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13%)
(voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique
soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire
initial (<50 000
versus
>50 000), charge virale (<800 000 UI/ml
versus
≥800 000 UI/ml) et génotype
(2/3
versus
1/4/6)).
28
Tableau 7 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et
ENABLE 2
Données poolées
Patients ayant obtenu un
taux plaquettaire cible
et ayant initié un
traitement antiviral
c
Nombre total de
patients inclus dans la
phase de traitement
antiviral
d
ENABLE 1
a
680/715 (95%)
ENABLE 2
b
759/805 (94%)
1439/1520 (95%)
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
RVS globale
13
Génotype de l’ARN
VHC
Génotype 2/3
35
25
35
24
34
25
e
Génotype 1/4/6
15
8
18
10
13
7
f
Taux d’albumine
≤35g/l
11
8
>35g/l
25
16
f
Score MELD
≥10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine
pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine
(800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)
b
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par
semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) +
ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)
c
Le taux de plaquettes cible était
90
000/µl pour ENABLE 1 et
100
000/µl pour ENABLE 2.
Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ;
cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement
antiviral.
d
Valeur du p <0,05 pour eltrombopag
versus
placebo
e
64% des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f
Analyses post-hoc
Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre
significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement
antiviral par rapport au placebo (45%
versus
60%, p =<0,0001). Une plus grande proportion de
patients sous eltrombopag n’a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par
rapport à ceux sous placebo (45% vs 27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le
nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Aplasie médullaire sévère
Eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez
43 patients atteints d’une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au
moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes
≤30 000/µl.
% de patients ayant obtenu une réponse virologique
21
13
23
14
19
29
La majorité des patients, 33 (77%), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire »,
définie comme n’ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les
10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces
10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50% avaient reçu au moins
trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d’une anémie de Fanconi, d’une infection ne
répondant pas au traitement approprié, d’une taille de clone HPN neutrophile ≥50%, ont été exclus de
l’étude.
A l’inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d’hémoglobine était de 8,4 g/dl,
le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 10
9
/l et le taux absolu de réticulocytes était
de 24,3 x 10
9
/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions
d’érythrocytes, et 91% étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients
(84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient
des anomalies cytogénétiques à l’inclusion.
Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse hématologique après 12 semaines de
traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l’un ou
plusieurs des critères suivants : 1) l’augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux
de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins
8 semaines ; 2) augmentation du taux d’hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de
transfusions d’érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de
Neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles
(NAN) >0,5 x 10
9
/l.
Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients ; 95% IC 25, 56), la majorité étant des
réponses sur une seule lignée (13/17, 76%) bien qu’à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux
lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après
16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n’avaient été
observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de
l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l’étude. Neuf de ces patients
ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et
5 ont diminué progressivement la dose d’eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue
(suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement,
dont trois en raison d’une rechute lors de la visite d’extension au 3
ème
mois.
Pendant le traitement par eltrombopag 59% (23/39) des patients sont devenus indépendants à la
transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27% (10/37) sont devenus
indépendants à la transfusion d’érythrocytes (56 jours sans transfusion d’érythrocytes). La plus longue
période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La
plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours
(médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs
était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients
répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50% des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l’inclusion, ont
présenté une réduction de >80% des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par
rapport aux besoins à l’inclusion.
Les résultats préliminaires d’une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de
phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère
réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les
60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52% des patients à 6 mois. Des réponses
multi-lignées ont été rapportées chez 45% des patients.
30
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques
Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies
chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec
les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population.
Les estimations de l'ASC
0-t
et de C
max
plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont
présentées ci-après (Tableau 8).
Tableau 8 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance 95%) des paramètres
pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets
adultes atteints de TI
Dose d'eltrombopag,
N
ASC
(0-)a
,
g.h/ml
C
maxa
,
g/ml
une fois par jour
30 mg
28
47 (39 ; 58)
3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg
34
108 (88 ; 134)
8,01 (6,73 ; 9,53)
75 mg
26
168 (143 ; 198)
12,7 (11,0 ; 14,5)
ASC
(0-)
et C
max
basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.
a
Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients
ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et
TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC
inclus dans l’étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse
pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC
0-
et de la C
max
plasmatiques
d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont
présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 9.
Tableau 9 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques,
à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d’hépatite C chronique.
Dose
d’eltrombopag
(une fois par jour)
25 mg
N
ASC
(0-)
(g.h/ml)
C
max
(g/ml)
118
6,40
(109 ; 128)
(5,97 ; 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143 ; 192)
(7,96 ; 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250 ; 363)
(14,26 ; 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304 ; 411)
(16,81 ; 21,91)
Données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%).
ASC (0-) et C
max
basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la
plus élevée parmi les données de chaque patient.
330
31
Absorption et biodisponibilité
Eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration
orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant
des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit
significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la
biodisponibilité relative chez les adultes, eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable
donnait une ASC
(0-)
plasmatique de 22% supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La
biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En
se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des
dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution
d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52%.
Distribution
Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9%), principalement à
l'albumine. Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P
ou de l’OATP1B1.
Biotransformation
Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide
glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme,
eltrombopag représentait environ 64% de l'ASC
0-
du radiocarbone plasmatique. Des métabolites
mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études
in
vitro
suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif
d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables
de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur
peuvent être responsables du processus de clivage.
Elimination
Eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par
les fécès (59%), avec 31% de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé
parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. Eltrombopag inchangé excrété dans
les fécès représente approximativement 20% de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique
d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.
Interactions pharmacocinétiques
Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la
glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le
microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables
de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre
d'enzymes UGT
in vitro.
Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la
glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes
individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.
Environ 21% d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur
le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes
responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données
in vitro
et
in vivo,
eltrombopag
n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5).
32
Des études
in vitro
ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un
inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré
qu'eltrombopag augmente l’imprégnation en rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP (voir
rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec eltrombopag, une diminution de la dose de
statines de 50% était recommandée.
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des études
in vitro
ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des
anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (IC
50
value of 2,7 μM
[1,2 μg/ml]). Des études
in vitro
ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un
inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (IC
50
value of 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Populations particulières de patients
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC
0-
d'eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée, et 60 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, eltrombopag doit être utilisé avec précaution et
sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une
analyse d'urine (voir rubrique 4.2). L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez
les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC
0-
d'eltrombopag était 41% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à
93% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
L’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’eltrombopag suite à une
administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez
28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et
41 patients ayant une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie). Parmi ces 714 patients,
642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une
insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de
l’ASC
(0-)
plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 111 % (IC95 % : 45%
à 283%) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée,
les valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 183%
(IC 95% : 90% à 459%) par rapport aux volontaires sains.
Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque
identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le
VHC, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
33
Ethnie
L'influence de l'ethnie d’Asie de l’Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en
utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d’Asie de
l’Est) et 88 patients ayant une TI (18 d’Asie de l’Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse
pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est ayant une TI avaient des valeurs de
l'ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 49% supérieures à celles des patients non
originaires d’Asie de l’Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
L'influence de l'ethnie d’Asie de l’Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée
en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le
VHC (145 d’Asie de l’Est et 69 patients d’Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de
l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est/Sud-Est avaient des valeurs de
l'ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 55% supérieures à celles des patients
d’autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients
ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de
population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag
approximativement 23% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des
différences pondérales.
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC
(260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection
par le VHC avaient une ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à
celle des patients masculins.
Age
L'influence de l’âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de
pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et
41 patients avec une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n’y a
pas de données de pharmacocinétique sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ≥75 ans. Sur la
base des estimations du modèle, les patients âgés (≥65 ans) avaient une ASC
(0-)
plasmatique
d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec
une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2.
La clairance plasmatique apparente de l’eltrombopag après l’administration orale (CL/F) a augmenté
avec l’augmentation du poids corporel. Les effets de l’ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F
plasmatique de l’eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients
pédiatriques d’Asie de l’Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique de
l’eltrombopag d’environ 43% supérieures à celles des patients non originaires d’Asie. Les patients
pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique de
l’eltrombopag d’environ 25% supérieures à celles des patients de sexe masculin.
34
Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont
présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de
l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques ayant
une TI (posologie 50 mg une fois par jour)
C
max
AUC
(0-)
(µg/ml)
(µg.hr/ml)
12 à 17 ans (n=62)
6,80
103
(6,17 ; 7,50)
(91,1 ; 116)
6 à 11 ans (n=68)
10,3
153
(9,42 ; 11,2)
(137 ; 170)
1 à 5 ans (n=38)
11,6
162
(10,4 ; 12,9)
(139 ; 187)
Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95 %). ASC
(0-)
et C
max
basées sur des
estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population
5.3
Données de sécurité préclinique
Âge
Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la
spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales
ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie
d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de
cancérogénèse.
L’apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont
dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines
d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥6 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et
chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients
ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez
des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent
approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d’administration), des
opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l’exposition clinique humaine
maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l’ASC. Toutefois,
des cataractes n’ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses
tolérées de 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base
de l’ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration
d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant
une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
35
Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le
rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a
également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des
doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et
étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible
correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l’exposition clinique
humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour.
Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à
une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et
2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et
à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des
enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à
une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après
administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l’exposition clinique
humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à
une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC
traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une
diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse
(rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été
observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration
d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris
et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤2 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une
dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour
les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification
osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans)
à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI
traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités
à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Carcinogénicité et mutagénicité
Eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le
rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base
de l'ASC). Eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d’un test de mutation bactérienne, ni
lors de deux tests
in vivo
chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou
8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à
75 mg/jour et 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à
100 mg/jour, sur la base de la C
max
). Lors du test
in vitro
sur lymphome de souris, eltrombopag était
marginalement positif (<3 fois d’augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats
in vitro
et
in
vivo
suggèrent qu'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.
36
Toxicité de reproduction
L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour
et équivalent à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement
embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement
embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus
élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à
75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).
Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par
eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires),
une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de
fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu’une diminution du poids fœtal durant l'étude
de développement embryo-foetal. Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag chez le rat à
des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine
pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun
impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il
n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F
0
) à
des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le
développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F
1
).
Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F
1
) tout au long de la période de
prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F
0
), suggérant une
exposition des ratons à eltrombopag via l'allaitement.
Phototoxicité
Des études
in vitro
réalisées avec eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois,
aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de
l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de
pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite
à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité.
Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique
spécifique n'ayant pu être mise en place.
Etudes chez l’animal juvénile
Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune
opacité oculaire n’a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie
de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d’exposition
basée sur l’ASC, un risque de cataracte liée à l’eltrombopag ne peut être exclu chez les patients
pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque
supérieur de toxicité du traitement par l’eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par
rapport aux patients adultes ayant une TI.
37
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Macrogol 400 (E1521)
Polysorbate 80 (E433)
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Macrogol 400 (E1521)
Polysorbate 80 (E433)
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol 400 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
38
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Macrogol 400 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Comprimés pelliculés
Plaquettes en aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) dans un emballage contenant 14 ou 28 comprimés
pelliculés et conditionnements multiples contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
39
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/001
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
40
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag sous forme d'eltrombopag olamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre rougeâtre-marron à jaune.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Revolade est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie
immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection
chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal
facteur empêchant l’initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base
d’interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS)
qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et
qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d’un médecin spécialisé
dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l’hépatite C et de ses
complications.
Posologie
Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du
patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.
La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l’eltrombopag que la
forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre
pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.
41
Thrombopénie immunologique (primaire)
La dose la plus faible d’eltrombopag permettant d’obtenir et de maintenir un taux plaquettaire
≥50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en
termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux
plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à
2 semaines après l’initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après
l’arrêt du traitement.
Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans
La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.
Surveillance et adaptation posologique
Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et
de maintenir un taux plaquettaire ≥50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements.
La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.
L’examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du
traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux
plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un
hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué
chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (≥50 000/µl pendant au moins
4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique
doivent être réalisés mensuellement.
Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
De
50
000/µl à
150
000/µl
De >150 000/µl à
250
000/µl
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
maximum de 75 mg/jour*.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement
concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire
permettant d'éviter ou réduire les saignements.
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie
♦
.
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance
du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl,
réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de
25 mg.
*
♦
Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à
25 mg une fois par jour.
Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé
d’administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.
>250 000/µl
Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le
schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière
médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le
traitement par eltrombopag.
42
Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son
effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.
Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une
augmentation, est de 25 mg une fois par jour.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag
à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau
suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.
Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être
envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l’intérêt de
la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du
traitement (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chronique
Lors de l’administration d’eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés
des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de
référence pour obtenir l’ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.
Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la
première semaine après l’initiation du traitement par eltrombopag.
L’objectif du traitement par eltrombopag est d’obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes
nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique
clinique. Pendant le traitement antiviral, l’objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un
taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement
autour de 50 000–75 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus
faible d’eltrombopag nécessaire à l’obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les
adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.
Schéma posologique à l’initiation du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation
posologique n’est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l’Asie de l’Est/Sud-
Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Surveillance et adaptation posologique
La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but
d’obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit
être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes
pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose
d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).
Pendant le traitement antiviral, les doses d’eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des
réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un
risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque
semaine pendant le traitement antiviral jusqu’à obtention d’un taux plaquettaire stable, normalement
autour de 50 000–75 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et
frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose
journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur
cible. Il est recommandé d’attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
La dose journalière d’eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.
43
Tableau 2 Adaptation posologique d’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC
pendant le traitement antiviral
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
De ≥50 000/µl à ≤100 000/µl
De >100 000/µl à ≤150 000/µl
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
maximum de 100 mg/jour.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d’éviter
des diminutions de dose du peginterféron
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie
♦
.
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du
taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à ≤100 000/µl, réintroduire
le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.
*
♦
>150 000/µl
Pour les patients recevant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du
traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.
Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions
immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.
Arrêt du traitement
Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes
requis pour initier le traitement antiviral n’est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.
Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification
contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères
nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag.
Aplasie médullaire sévère
Posologie initiale
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des
anomalies cytogénétiques du chromosome 7.
Surveillance et adaptation posologique
La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu’à 150 mg, et
peut nécessiter jusqu’à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1).
La dose d’eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but
d’obtenir le taux plaquettaire cible ≥50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois
par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par palier de 50 mg. La
dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent
être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique
d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.
44
Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie
médullaire sévère
Taux de plaquettes
<50 000/µl après au moins
2 semaines de traitement
Adaptation de la dose ou réponse
Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un
maximum de 150 mg/jour.
Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour,
augmenter la dose à 50 mg par jour avant d’adapter la dose par
palier de 50 mg.
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le
taux plaquettaire
Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre
2 semaines avant d’évaluer les effets de cette diminution et
d’envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine.
Une fois le taux de plaquettes ≤100 000/µl, réintroduire le
traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.
De ≥50 000/µl à ≤150 000/µl
De >150 000/µl à ≤250 000/µl
>250 000/µl
Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes,
érythrocytes, et plaquettes)
Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n’ont plus besoin de transfusion,
pendant une durée d’au moins 8 semaines : la dose d’eltrombopag peut être réduite de 50 %.
Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l’eltrombopag doit alors être interrompu
et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl,
l’hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5x10
9
/l,
eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.
Arrêt du traitement
Si aucune réponse hématologique n’a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le
traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la
poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses
excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques
sévères nécessitent également l’arrêt d’eltrombopag (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance
étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou
en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4).
Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d’un
traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être
respecté avant d’augmenter la dose.
45
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection
chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤6). Les
patients atteints d’une infection chronique par le VHC et les patients atteints d’une aplasie médullaire
sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de
25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l’initiation d’eltrombopag chez les patients ayant
une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie
hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte
chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont
limitées et aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de
85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences
cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et
plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de
différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien
qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir
rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints
d’une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces
patients (voir rubrique 4.4).
Patients originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est
Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d’Asie de l’Est/Sud-Est y compris ceux ayant une
insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par
jour (voir rubrique 5.2).
La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des
doses devront suivre les critères standard.
Population pédiatrique
Revolade n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’un an ayant une TI en raison de données
de sécurité et d’efficacité insuffisantes. La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies
chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par
le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère.
Aucune donnée n’est disponible.
Mode d'administration (voir rubrique 6.6)
Voie orale.
La suspension doit être prise au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits
tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des
compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium,
aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.
46
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Il y a un risque accru d’événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques potentiellement d’issue fatale, chez les patients thrombopéniques
infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas
d’albumine ≤35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD »
(« Model for End Stage Liver Disease ») ≥10, lorsqu’ils sont traités par eltrombopag en association
avec un traitement à base d’interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes
chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à
l’ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par
des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hépatite C avancée et uniquement lorsque les
risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le
traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est
nécessaire.
Association avec des agents antiviraux à action directe
La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action
directe approuvés dans le traitement de l’infection chronique par l’hépatite C.
Risque d'hépatotoxicité
L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une
hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).
Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de
bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes
les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable
établie. Eltrombopag inhibe l’UGT1A1 et l’OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie
indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques
anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont
confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats
redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux
d'ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une
fonction hépatique normale ou
3
fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant
retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :
progressifs, ou
persistants pendant ≥4 semaines, ou
associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une
décompensation hépatique.
Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors
de l’administration d’eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une
aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d’initiation
d’eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en
place (voir rubrique 4.2).
Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)
Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un
taux d’albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD ≥10 à l’initiation doivent être surveillés.
47
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à
risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans
deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une
décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite
bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au
bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou avec un score MELD
≥10 à l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une
augmentation du risque d'événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une
maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier
pour ceux ayant un taux initial d’albumine ≤35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag
ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par
rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par
rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit de l’interféron concerné doit servir de référence pour les critères d’arrêt. Eltrombopag doit être
arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d’une décompensation hépatique.
Complications thrombotiques/thrombo-emboliques
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un
traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag et 6 des
484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications
thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et
artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose
veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients
traités par eltrombopag
versus
<1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le
début du traitement et la survenue de l'ETE n’a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine
bas (≤35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux
plus élevés d'albumine, les patients âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par
rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir
évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d’ETE.
Le risque d'ETE s’est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique
(MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la
préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et
recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients
(1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du
myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à
un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag.
Eltrombopag n’est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une
maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.
Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans la TI, des événements thrombo-emboliques
ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec
prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais
non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs
de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé,
des périodes d’immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements
hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux
plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du
traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir
rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d’ETE quelle qu'en
soit l'étiologie.
48
Aucun cas d’ETE n’a été identifié dans les études cliniques dans l’AMS réfractaire. Cependant, le
risque relatif à ces évènements ne peut être exclus dans cette population de patients du fait du nombre
limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une
AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette
population de patients.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par
eltrombopag, s’il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag
Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement
par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag
reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans
certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par
eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En
cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI
selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale
supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants
plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires
doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par
eltrombopag.
Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant
des cas graves et d’issue fatale, a été rapportée suite à l’arrêt du peginterféron, de la ribavirine et
d’eltrombopag. Après l’arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et
symptôme de saignement gastro-intestinal.
Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse
Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d’augmentation des fibres de réticuline
dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine
(TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.
Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être
attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une
fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des
cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être
effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies
existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou
une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une
aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté
et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.
Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants
En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la
progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des
facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la
différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des
cellules de la lignée myéloïde.
Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD,
des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de
progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
49
Le diagnostic de la TI ou de l’aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients
âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en
particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d’une aspiration et d’une biopsie de
moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les
patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux
tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d’une
thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le
traitement des thrombopénies dues aux SMD.
Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d’AMS
Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d’AMS. Chez ces patients,
l’augmentation du risque d’anomalies cytogénétiques lors d’un traitement avec eltrombopag n’a pas
été démontrée. Dans l’étude clinique de phase II chez les patients atteints d’AMS réfractaire traités
avec eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à
un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été
observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des
modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans
l’étude était de 2,9 mois.
Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué)
(ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6% des patients
adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les
7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3
ème
mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6
ème
mois.
Dans les études cliniques avec eltrombopag dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des
patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l’initiation du traitement
par eltrombopag.
Pour les patients atteints d’AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement
immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont
recommandés avant l’initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous
les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite
du traitement par eltrombopag est appropriée.
Troubles oculaires
Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le
rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par
le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s)
au moment de l’initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe
eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de
grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l’interféron, de la
ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les
hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous-
rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière
ophtalmique des patients.
50
Prolongation du QT/QT
c
Une étude sur le QT
c
chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d’eltrombopag par jour n’a pas
montré d’effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l’intervalle
QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients
thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du
QTc n’est pas connue.
Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag
En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec
eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine,
notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.
Population pédiatrique
Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s’appliquent également à la population
pédiatrique.
Interférence avec les examens de laboratoire
Eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d’interférer avec certains examens de laboratoire.
Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont
été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations
cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à
déterminer la validité du résultat.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10
mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une
augmentation de la C
max
plasmatique de la rosuvastatine de 103% (intervalle de confiance [IC] 90% :
82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC
0-
de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions
sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine,
la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec
eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être
effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2).
Substrats de l’OATP1B1 et de la BCRP
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de
l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple: topotécan et méthotrexate)
(voir rubrique 5.2).
51
Substrats du cytochrome P450
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré
aucune inhibition
in vitro
des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais
est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme
substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets
sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2
(caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune
interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des
substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire lors de la co-administration d’eltrombopag avec le
télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec
750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.
La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes
les 8 heures n’a pas modifié l’ASC
(0-)
plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la C
max
de 20% et
diminué la C
min
de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la C
min
n’a pas été établie, une
surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Ciclosporine
Une diminution de l’exposition à l’eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec
200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de
ciclosporine a diminué respectivement la C
max
et l’ASC
0-
d’eltrombopag de 25% et 18%. La co-
administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la C
max
et l’ASC
0-
d’eltrombopag de 39% et 24%. L’ajustement de la dose d’eltrombopag est permis au cours du
traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être
surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l’eltrombopag est co-
administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’eltrombopag en fonction
du taux plaquettaire.
Cations polyvalents (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide
contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de
magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC
0-
plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64%
- 76%) et une diminution de la C
max
de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au
moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits
laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution
significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la
concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-
administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC
0-
plasmatique d'eltrombopag
de 17 % (IC 90% : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de
lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être
étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement
lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.
52
Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3
(voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas
susceptibles d’affecter significativement les concentrations plasmatiques d’eltrombopag, alors que les
les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par
exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d’eltrombopag.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d’interactions médicamenteuses montrent que la co-
administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de
télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d’eltrombopag n'a pas modifié de façon
cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.
Médicaments utilisés dans le traitement de la TI
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec
eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines
intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas
d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Interaction avec la nourriture
L’administration d’eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec
un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière
significative l'ASC
0-
et la C
max
plasmatiques d’eltrombopag. En revanche, l’administration
d’eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium
[< 50 mg de calcium] n’a pas altéré, de manière cliniquement significative, l’exposition plasmatique
en eltrombopag (voir rubriques 4.2).
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un
petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une
diminution de l'ASC
0-
plasmatique moyenne de 59% et de la C
max
moyenne plasmatique
d'eltrombopag de 65%.
L’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension
buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 %
l'ASC
0-
plasmatique moyenne de l’eltrombopag et la C
max
plasmatique moyenne de 79 %. Cette
diminution de l’exposition a été atténuée lorsqu’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme
de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium
(l’ASC
0-
moyenne était diminuée de 20 % et la C
max
moyenne de 14 %).
Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon
maigre, de bœuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de
lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n’a pas eu d’impact significatif sur l’exposition à
l’eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2
et 4.5).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
53
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez
l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir
rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être
prise entre interrompre l’allaitement ou interrompre/ s’abstenir du traitement avec Revolade en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
La fertilité n’a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient
comparables à l’exposition humaine. Cependant un risque chez l’Homme ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eltrombopag a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut tenir compte de l’état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag,
incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l’évaluation de la capacité du
patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques
La sécurité de Revolade chez les patients adultes (N=763) a été étudiée dans des études poolées,
contrôlées
versus
placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et
TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi
que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu’à 8 ans
(dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements
thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins
10% des patients incluaient : nausées, diarrhée, augmentation des alanine aminotransférases et
douleurs dorsales.
La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée
pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450)
était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée
versus
placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du
placebo (n=29) jusqu’à 13 semaines pendant la période randomisée de l’étude. PETIT (TRA108062)
était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et
contrôlée
versus
placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade
(n=44) ou du placebo (n=21) jusqu’à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à
celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués ♦ dans le
tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une
TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies
respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée,
douleur dentaire et rhinorrhée.
54
Thrombopénie associée à l’hépatite C (VHC) chez les patients adultes
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 patients traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390
n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées
versus
placebo, multicentriques,
étudiant l’efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d’une thrombopénie associée à
une infection au VHC et qui étaient éligibles à l’initiation d’une thérapie antivirale. Dans ces études
VHC, la population prise en compte pour l’évaluation de la sécurité comprenait tous les patients
randomisés qui recevaient le médicament de l’étude en double-aveugle lors de la partie 2 de
ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement
par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement
reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo
n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et
évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés
chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l’appétit, toux, nausées,
diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie,
frissons et œdème.
Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes
Dans l’aplasie médullaire sévère, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert,
comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités pendant > 6 mois et
7 patients (16%) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables graves les
plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents
observés chez au moins 10% des patients ont inclus : céphalées, sensations vertigineuses, toux,
douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des
transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie.
Résumé des effets indésirables
Les événements indésirables des études dans la TI de l’adulte (N =763), dans la TI de l’enfant
(N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l’AMS (N=43) et dans les notifications post-
commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans
chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention
suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,
<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
55
Population des études dans la TI
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Fréquence
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Affections du système
immunitaire
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Affections psychiatriques
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Effet indésirable
Rhinopharyngite
♦
, infection des voies aériennes supérieures
♦
Pharyngite, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, angine,
infections de l’appareil respiratoire, gingivite
Infection cutanée
Cancer rectosigmoïde
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Anémie, hyperéosinophilie, hyperleucocytose, thrombopénie,
hémoglobine diminuée, globules blancs diminués
Anisocytose, anémie hémolytique, myélocytose, numération de
polynucléaires neutrophiles augmentée, présence de myélocytes,
numération plaquettaire augmentée, hémoglobine augmentée
Hypersensibilité
Hypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'uricémie
Anorexie, goutte, hypocalcémie
Trouble du sommeil, dépression
Apathie, humeur modifiée, état larmoyant
Paresthésie, hypoesthésie, somnolence, migraine
Tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie,
migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive
périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, céphalées
vasculaires
Sécheresse oculaire, vision floue, douleur oculaire, baisse de l'acuité
visuelle
Opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, augmentation
lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire
rétinienne, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle
anormaux, blépharite, kératoconjonctivite sèche
Douleur auriculaire, vertige
Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles
cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT
prolongé à l'électrocardiogramme
Thrombose veineuse profonde, hématome, bouffée de chaleur
Embolie, thrombophlébite superficielle, bouffée congestive
Toux
♦
Douleur oropharyngée
♦
, rhinorrhée
♦
Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, bulles
oropharyngées, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Fréquent
Peu
fréquent
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Affections vasculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
56
Affections gastro-intestinales
Très
fréquent
Fréquent
Nausées, diarrhées
Ulcération buccale, douleur dentaire
♦
, vomissements, douleur
abdominale*, hémorragies buccales, flatulence
* Très fréquent dans la TI de l’enfant
Sécheresse buccale, glossodynie, abdomen sensible, selles
décolorées, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse,
gêne buccale
Augmentation de l’alanine aminotransférase
†
Augmentation de l’aspartate aminotransférase
†
, hyperbilirubinémie,
fonction hépatique anormale
Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d’origine
médicamenteuse
Eruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, prurit généralisé, pétéchie
Urticaire, dermatose, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de
la pigmentation, altération de la couleur cutanée, exfoliation cutanée
Douleur dorsale
Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques,
douleur osseuse
Faiblesse musculaire
Protéinurie, augmentation de la créatininémie, microangiopathie
thrombotique avec insuffisance rénale
‡
Insuffisance rénale, leucocyturie, néphropathie lupique, nycturie,
augmentation de l'urémie, augmentation du ratio protéine/créatinine
dans l'urine
Ménorragie
Pyrexie *, douleur thoracique, asthénie
* Très fréquent dans la TI de l’enfant
Sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction,
sensation de nervosité, inflammation des plaies, malaise, sensation
de corps étranger
Augmentation des phosphatases alcalines sériques
Augmentation de l'albuminémie, augmentation des protéines totales,
diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Brûlure solaire
Peu
fréquent
Affections hépatobiliaires
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Affections de la peau et du Fréquent
tissu sous-cutané
Peu
fréquent
Affections musculo-
Très
squelettiques et systémiques fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Affections des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Peu
fréquent
Affections du rein et des
voies urinaires
Investigations
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
♦
Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).
†
Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent
survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.
‡
Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale
57
Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et
ribavirine)
Classe de systèmes
d’organes
Infections et infestations
Fréquence
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Infection urinaire, infection des voies aériennes supérieures,
bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal
Gastro-entérite, pharyngite
Tumeur hépatique maligne
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Anémie
Lymphopénie
Anémie hémolytique
Diminution de l'appétit
Hyperglycémie, perte pondérale anormale
Dépression, anxiété, troubles du sommeil
Etat confusionnel, agitation
Céphalées
Sensations vertigineuses, troubles de l’attention, dysgueusie,
encéphalopathie hépatique, léthargie, atteinte de la mémoire,
paresthésie
Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire,
hémorragie rétinienne
Vertige
Palpitations
Toux
Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d’effort, toux productive
Nausées, diarrhée
Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale
haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension
abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-
œsophagien, hémorroïdes, abdomen sensible, varices
œsophagiennes
Hémorragies des varices œsophagiennes, gastrite, stomatite
aphteuse
Hyperbilirubinémie, ictère, lésion hépatique d’origine
médicamenteuse
Thrombose veineuse portale, défaillance hépatique
Affections oculaires
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Peu
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
58
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Très
fréquent
Fréquent
Peu
fréquent
Fréquent
Prurit
Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée
prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, alopécie
Lésions cutanées, altération de la couleur cutanée,
hyperpigmentation cutanée, sueurs nocturnes
Myalgie
Arthralgie, spasmes musculaires, douleur dorsale, douleurs des
extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
Microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale
†
, dysurie
Pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons
Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d’injection, douleur
thoracique non cardiaque, œdème, œdème périphérique
Prurit au site d’injection, éruption au site d’injection, gêne au
niveau thoracique
Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids,globules blancs
diminués, hémoglobine diminuée, numération de polynucléaires
neutrophiles diminuée, augmentation de l’INR (« International
Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé,
augmentation du glucose dans le sang, diminution de
l'albuminémie
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
†
Peu
fréquent
Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale
59
Population des études dans l’AMS
Classe de systèmes
d’organes
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Affections psychiatriques
Affections du système
nerveux
Affections oculaires
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Affections gastro-intestinales
Fréquence
Fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Effet indésirable
Neutropénie, infarctus splénique
Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie,
augmentation de l'appétit
Anxiété, dépression
Céphalées, sensations vertigineuses
Syncope
Sécheresse oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue,
troubles de la vision, corps flottants vitréens
Toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée
Epistaxis
Diarrhée, nausées, saignement gingival, douleur abdominale
Vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale,
vomissements, gêne abdominale, constipation, distension
abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la
langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
Augmentation des transaminases
Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie),
ictère
Lésion hépatique d’origine médicamenteuse*
*Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse ont
été rapportés chez des patients ayant une TI et infectés par le
VHC
Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées,
éruption maculeuse
Altération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée
Arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires
Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse
Chromaturie
Fatigue, pyrexie, frissons
Asthénie, œdème périphérique, malaise
Augmentation des CPK (créatine phosphokinase)
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Fréquence
indéterminée
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Très fréquent
Fréquent
Fréquent
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affections du rein et des voies
urinaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Investigations
60
Description de certains effets indésirables
Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)
Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes
ayant une TI recevant eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus
(par ordre décroissant d’incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires
(n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude contrôlée
versus
placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après
2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des
143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté
7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE.
Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.
Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à
l’exception d’un taux de plaquettes ≥200 000/µl (voir rubrique 4.4).
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des
955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1%) du groupe
placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l’ETE le plus fréquent dans les deux
groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag
versus
< 1% pour le placebo) (voir
rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d'albumine bas (≤ 35 g/l) ou un score MELD ≥10 avaient un
risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d’albumine ; les patients
âgés de ≥60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d’ETE par rapport aux patients plus jeunes.
Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de
décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études
cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation
hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne
spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo
(6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (≤35 g/l) ou un score « MELD » ≥10 à
l’initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du
risque d'événement indésirable d’issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique
moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après avoir évalué attentivement
les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir
rubrique 4.4).
Hépatotoxicité
Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec eltrombopag, des augmentations des taux
d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4).
Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient
accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique
altérée. Au cours des 3 études contrôlées,
versus
placebo dans la TI de l’adulte, 1 patient dans le
groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests
hépatiques. Dans deux études contrôlées
versus
placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à
17 ans) ayant une TI, un taux d’ALAT ≥3 x LSN a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients
respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.
61
Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d’ALAT ou ASAT
3
x LSN ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes
eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec
peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de
bilirubine totale ≥1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les
groupes eltrombopag et placebo.
Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l’AMS réfractaire, des
ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été
rapportées chez 5% des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14% des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à
des valeurs inférieures à celles à l’inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des
groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme clinique, aucun patient n’a présenté d’anomalies cliniquement significatives
de la moelle osseuse ou d’éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle
osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en
raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies cytogénétiques
Dans l’étude de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag avec une dose de départ de
50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu’à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523),
l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes
[7/41 (parmi lesquels 4 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai
médian d’apparition d’une anomalie cytogénétique dans l’étude était de 2,9 mois.
Dans l’étude clinique de phase II dans l’AMS réfractaire avec l’eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l’âge ou l’origine ethnique tel qu’indiqué)
(ELT116826), l’incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6% des
patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d’entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)].
Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l’inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3
ème
mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6
ème
mois.
Hémopathies malignes
Dans l’étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l’AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois
patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et
ELT116643), 1/28 patients (4%) et 1/62 patients (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une
LAM, dans chaque étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
62
4.9
Surdosage
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et
entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration
par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de
calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en
limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par
eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et
d'administration (voir rubrique 4.2).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg
d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une
bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes
hépatiques mesurées entre le 2
ème
et le 18
ème
jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum
de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale
d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après
l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a
été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines
plasmatiques, il n’est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter
l'élimination d'eltrombopag.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,
Code ATC : B02BX 05
Mécanisme d’action
La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la
production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. Eltrombopag interagit avec le domaine
transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non
identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la
différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Etudes dans la thrombopénie immunologique (primaire) (TI)
Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées
versus
placebo RAISE
(TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND
(TRA105325) ont évalué la sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez des patients adultes
préalablement traités pour une TI. Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à
277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo
RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n=135) et placebo
(n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l’utilisation de
médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d’eltrombopag a été
adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes.
Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du
traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à ≤25 mg et 29 à 53% ont
reçu 75 mg.
63
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des
traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans
chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36% ont eu auparavant une
splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans
le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à
toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires
dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l’étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été
atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients
dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54% des patients
traités par eltrombopag et 13% des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.
Tout au long de l’étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52% des patients
répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16% des
patients dans le groupe placebo.
Tableau 4 Résultats d’efficacité selon les critères secondaires de RAISE
Eltrombopag
N=135
Placebo
N=62
Principaux critères secondaires d’évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
≥50 000-400 000 µl, Moyenne (SD)
Patients avec ≥75% des évaluations dans les valeurs cibles (de
51 (38)
4 (7)
50 000 à 400 000/l), n (%)
<0,001
Valeur du p
a
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à
106 (79)
56 (93)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
0,012
a
Valeur du p
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à
44 (33)
32 (53)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
Valeur du p
a
0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%)
24 (18)
25 (40)
a
Valeur du p
0,001
Patients recevant un traitement pour la TI à l'inclusion (n)
63
31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements
37 (59)
10 (32)
b
de la TI au moment de l’inclusion, n (%)
0,016
Valeur du p
a
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
b
21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à
l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.
A l’inclusion, plus de 70% des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20% ont rapporté un saignement cliniquement
significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout
saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite
par rapport à l'inclusion d’approximativement 50% du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la
période de traitement de 6 mois.
64
TRA100773B : Le critère principal d’efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les
patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes
50
000/l à Jour 43
à partir d’un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d’un
taux plaquettaire
200
000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison
ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients
ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et
placebo (n=38).
Tableau 5 Résultats d’efficacité de TRA100773B
Eltrombopag
N=74
Critère principal d’évaluation
Eligible pour une analyse de l’efficacité, n
Patients avec un taux de plaquettes
50
000/l après
42 jours de traitement (comparé au taux initial <30 000/l),
n (%)
Valeur du p
a
Critère secondaire d’évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43,
n
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%)
73
43 (59)
<0,001
Placebo
N=38
37
6 (16)
51
20 (39)
30
18 (60)
a
0,029
Valeur du p
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été
similaire indépendamment de l’utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis
de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (≤15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un
taux initial de plaquettes ≤15 000/μl, le taux plaquettaire médian n’a pas atteint le niveau cible
(>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43% de ces patients
traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l’étude RAISE, 42% des
patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin
d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60% des patients traités par
eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans
traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l’utilisation épisodique d'eltrombopag lors de
cycles multiples.
Eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans l’étude d’extension en ouvert
EXTEND (TRA105325), 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années,
107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années.
Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l’administration d’eltrombopag. Les taux
médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l’étude ont été respectivement 85 000/l,
85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l et 76 000/l.
Les études cliniques comparant l’eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la
splénectomie) n’ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l’eltrombopag doit être prise en
compte avant de démarrer le traitement.
65
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l’efficacité d’eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux
études.
TRA115450 (PETIT2)
: Le critère principal d’évaluation était une réponse maintenue, définie comme
étant la proportion de patients recevant de l’eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un
taux plaquettaire ≥50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l’absence de traitement de
secours), entre les Semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients
avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires
ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres
traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-
vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d’âge (2:1) pour
l’eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction
des taux plaquettaires individuels.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40%) ont
atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (3%) (Odds Ratio: 18,0
[IC 95% : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d’âge
(Tableau 6).
Tableau 6 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d’âge chez les patients
pédiatriques ayant une TI chronique
Eltrombopag
n/N (%)
[IC 95%]
9/23 (39%)
[20% ; 61%]
11/26 (42%)
[23 % ; 63 %]
5/14 (36%)
[13% ; 65%]
Placebo
n/N (%)
[IC 95 %]
1/10 (10%)
[0% ; 45%]
0/13 (0%)
[NA]
0/6 (0%)
[NA]
Cohorte 1 (12 à 17 ans)
Cohorte 2 (6 à 11 ans)
Cohorte 3 (1 à 5 ans)
Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la
période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
À l’inclusion, 71% des patients dans le groupe eltrombopag et 69% dans le groupe placebo ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous
eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l’inclusion (36%). Par
comparaison, à la Semaine 12, 55% de patients sous placebo rapportaient un saignement.
Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l’inclusion seulement pendant
la phase en ouvert de l’étude et 53% (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d’arrêter
(n=7) le traitement de la TI à l’inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement
de secours.
TRA108062 (PETIT)
: le critère principal d’évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des
taux plaquettaires ≥50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée.
Les patients avaient été diagnostiqués d’une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou
avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl
(n=67). Pendant la période randomisée de l’étude, les patients étaient randomisés par stratification
dans trois cohortes d’âge (2:1) pour l’eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose
d’eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.
66
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62%) ont
atteint le critère principal d’évaluation par rapport aux patients sous placebo (32%) (Odds Ratio: 4,3
[IC 95% : 1,4 ; 13,3] p=0,011).
La réponse maintenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les
24 semaines dans l’étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l’étude PETIT.
Etudes dans la thrombopénie associée à l’hépatite C chronique
L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant
une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle,
contrôlées
versus
placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés
comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient
utilisés. Les patients n'ont pas reçu d’agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les
patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux
plaquettaire (<50 000/µl et de ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l’inclusion (ARN du
VHC <800 000 UI/ml et ≥800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a
été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles
attendues d’une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité
des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose.
Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le
VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes
était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8%, 28% et 72% des patients inclus avaient
respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/μl et ≥50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de
traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu eltrombopag
en ouvert afin d’augmenter le taux de plaquettes ≥90 000/µl pour ENABLE 1 et ≥100 000/µl pour
ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou
≥100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS),
définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la
période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par
eltrombopag (n=201, 21%) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13%)
(voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique
soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire
initial (<50 000
versus
>50 000), charge virale (<800 000 UI/ml
versus
≥800 000 UI/ml) et génotype
(2/3
versus
1/4/6)).
67
Tableau 7 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et
ENABLE 2
Données poolées
Patients ayant obtenu un
taux plaquettaire cible
et ayant initié un
traitement antiviral
c
Nombre total de
patients inclus dans la
phase de traitement
antiviral
d
ENABLE 1
a
680/715 (95%)
ENABLE 2
b
759/805 (94%)
1439/1520 (95%)
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
RVS globale
13
Génotype de l’ARN
VHC
Génotype 2/3
35
25
35
24
34
25
e
Génotype 1/4/6
15
8
18
10
13
7
f
Taux d’albumine
≤35g/l
11
8
>35g/l
25
16
f
Score MELD
≥10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine
pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine
(800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)
b
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par
semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) +
ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)
c
Le taux de plaquettes cible était
90
000/µl pour ENABLE 1 et
100
000/µl pour ENABLE 2.
Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ;
cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement
antiviral.
d
Valeur du p <0,05 pour eltrombopag
versus
placebo
e
64% des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f
Analyses post-hoc
Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre
significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement
antiviral par rapport au placebo (45%
versus
60%, p =<0,0001). Une plus grande proportion de
patients sous eltrombopag n’a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par
rapport à ceux sous placebo (45%
vs
27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le
nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Aplasie médullaire sévère
Eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez
43 patients atteints d’une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au
moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes
≤30 000/µl.
% de patients ayant obtenu une réponse virologique
21
13
23
14
19
68
La majorité des patients, 33 (77%), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire »,
définie comme n’ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les
10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces
10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50% avaient reçu au moins
trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d’une anémie de Fanconi, d’une infection ne
répondant pas au traitement approprié, d’une taille de clone HPN neutrophile ≥50%, ont été exclus de
l’étude.
A l’inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d’hémoglobine était de 8,4 g/dl,
le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 10
9
/l et le taux absolu de réticulocytes était
de 24,3 x 10
9
/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions
d’érythrocytes, et 91% étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients
(84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient
des anomalies cytogénétiques à l’inclusion.
Le critère d’évaluation principal était l’obtention d’une réponse hématologique après 12 semaines de
traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l’un ou
plusieurs des critères suivants : 1) l’augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux
de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins
8 semaines ; 2) augmentation du taux d’hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction ≥4 unités de
transfusions d’érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de
Neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles
(NAN) >0,5 x 10
9
/l.
Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients ; 95% IC 25, 56), la majorité étant des
réponses sur une seule lignée (13/17, 76%) bien qu’à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux
lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après
16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n’avaient été
observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de
l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l’étude. Neuf de ces patients
ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et
5 ont diminué progressivement la dose d’eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue
(suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement,
dont trois en raison d’une rechute lors de la visite d’extension au 3
ème
mois.
Pendant le traitement par eltrombopag 59% (23/39) des patients sont devenus indépendants à la
transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27% (10/37) sont devenus
indépendants à la transfusion d’érythrocytes (56 jours sans transfusion d’érythrocytes). La plus longue
période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La
plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours
(médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs
était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients
répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l’inclusion, ont
présenté une réduction de >80% des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par
rapport aux besoins à l’inclusion.
Les résultats préliminaires d’une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de
phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d’une aplasie médullaire sévère
réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les
60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52% des patients à 6 mois. Des réponses
multi-lignées ont été rapportées chez 45% des patients.
69
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques
Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies
chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec
les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population.
Les estimations de l'ASC
0-t
et de C
max
plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont
présentées ci-après (Tableau 8).
Tableau 8 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance 95%) des paramètres
pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets
adultes atteints de TI
Dose d'eltrombopag,
N
ASC
(0-)a
,
g.h/ml
C
maxa
,
g/ml
une fois par jour
30 mg
28
47 (39 ; 58)
3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg
34
108 (88 ; 134)
8,01 (6,73 ; 9,53)
75 mg
26
168 (143 ; 198)
12,7 (11,0 ; 14,5)
a
ASC
(0-)
et C
max
basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.
Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients
ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et
TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC
inclus dans l’étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse
pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC
0-
et de la C
max
plasmatiques
d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont
présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 9.
Tableau 9 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques,
à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d’hépatite C chronique.
Dose
d’eltrombopag
(une fois par jour)
25 mg
N
ASC
(0-)
(g.h/ml)
C
max
(g/ml)
118
6,40
(109 ; 128)
(5,97 ; 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143 ; 192)
(7,96 ; 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250 ; 363)
(14,26 ; 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304 ; 411)
(16,81 ; 21,91)
Données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%).
ASC (0-) et C
max
basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la
plus élevée parmi les données de chaque patient.
330
70
Absorption et biodisponibilité
Eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration
orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant
des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit
significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la
biodisponibilité relative chez les adultes, eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable
donnait une ASC
(0-)
plasmatique de 22% supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La
biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En
se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des
dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution
d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52%.
Distribution
Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9%), principalement à
l'albumine. Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P
ou de l’OATP1B1.
Biotransformation
Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide
glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme,
eltrombopag représentait environ 64% de l'ASC
0-
du radiocarbone plasmatique. Des métabolites
mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études
in
vitro
suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif
d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables
de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur
peuvent être responsables du processus de clivage.
Elimination
Eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par
les fécès (59%), avec 31% de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé
parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. Eltrombopag inchangé excrété dans
les fécès représente approximativement 20% de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique
d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.
Interactions pharmacocinétiques
Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la
glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le
microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables
de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre
d'enzymes UGT
in vitro.
Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la
glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes
individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.
Environ 21% d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur
le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes
responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données
in vitro
et
in vivo,
eltrombopag
n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5).
71
Des études
in vitro
ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un
inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré
qu'eltrombopag augmente l’imprégnation en rosuvastatine substrat de l’OATP1B1 et de la BCRP (voir
rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec eltrombopag, une diminution de la dose de
statines de 50% était recommandée.
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des études
in vitro
ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des
anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (IC
50
value of 2,7 μM
[1,2 μg/ml]). Des études
in vitro
ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un
inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (IC
50
value of 2,7 μM [1,2 μg/ml]).
Populations particulières de patients
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC
0-
d'eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée, et 60% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, eltrombopag doit être utilisé avec précaution et
sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une
analyse d'urine (voir rubrique 4.2). L’efficacité et la sécurité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez
les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC
0-
d'eltrombopag était 41% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à
93% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
L’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’eltrombopag suite à une
administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez
28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et
41 patients ayant une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie). Parmi ces 714 patients,
642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une
insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de
l’ASC
(0-)
plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 111% (IC 95% : 45%
à 283%) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée,
les valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique d’eltrombopag étaient augmentées d’approximativement 183%
(IC 95% : 90% à 459%) par rapport aux volontaires sains.
Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque
identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le
VHC, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
72
Ethnie
L'influence de l'ethnie d’Asie de l’Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en
utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d’Asie de
l’Est) et 88 patients ayant une TI (18 d’Asie de l’Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse
pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est ayant une TI avaient des valeurs de
l'ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 49% supérieures à celles des patients non
originaires d’Asie de l’Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
L'influence de l'ethnie d’Asie de l’Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée
en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le
VHC (145 d’Asie de l’Est et 69 patients d’Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de
l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d’Asie de l’Est/Sud-Est avaient des valeurs de
l'ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 55% supérieures à celles des patients
d’autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients
ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de
population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag
approximativement 23% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des
différences pondérales.
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC
(260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection
par le VHC avaient une ASC
(0-)
plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à
celle des patients masculins.
Age
L'influence de l’âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de
pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et
41 patients avec une maladie hépatique chronique d’une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n’y a
pas de données de pharmacocinétique sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ≥75 ans. Sur la
base des estimations du modèle, les patients âgés (≥65 ans) avaient une ASC
(0-)
plasmatique
d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec
une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2.
La clairance plasmatique apparente de l’eltrombopag après l’administration orale (CL/F) a augmenté
avec l’augmentation du poids corporel. Les effets de l’ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F
plasmatique de l’eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients
pédiatriques d’Asie de l’Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique de
l’eltrombopag d’environ 43% supérieures à celles des patients non originaires d’Asie. Les patients
pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l’ASC
(0-)
plasmatique de
l’eltrombopag d’environ 25% supérieures à celles des patients de sexe masculin.
Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont
présentés dans le Tableau 10.
73
Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de
l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez des patients pédiatriques ayant
une TI (posologie 50 mg une fois par jour)
C
max
AUC
(0-)
(µg/ml)
(µg.hr/ml)
12 à 17 ans (n = 62)
6,80
103
(6,17 ; 7,50)
(91,1 ; 116)
6 à 11 ans (n = 68)
10,3
153
(9,42 ; 11,2)
(137 ; 170)
1 à 5 ans (n = 38)
11,6
162
(10,4 ; 12,9)
(139 ; 187)
Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%). ASC
(0-)
et C
max
basées sur des
estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population.
5.3
Données de sécurité préclinique
Âge
Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la
spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales
ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie
d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de
cancérogénèse.
L’apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont
dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines
d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition ≥6 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et
chez le rat après 39 semaines à une exposition ≥4 fois l’exposition clinique humaine pour les patients
ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez
des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent
approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d’administration), des
opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l’exposition clinique humaine
maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l’ASC. Toutefois,
des cataractes n’ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses
tolérées de 5 fois l’exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base
de l’ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration
d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant
une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
74
Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le
rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a
également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des
doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et
étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible
correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l’exposition clinique
humaine, sur la base de l’ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour.
Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à
une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et
2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et
à 2 fois l’exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des
enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à
une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après
administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l’exposition clinique
humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l’exposition et à
une exposition équivalente à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC
traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une
diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse
(rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été
observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration
d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris
et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et ≤2 fois l’exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une
dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour
les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification
osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans)
à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI
traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités
à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Carcinogénicité et mutagénicité
Eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le
rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base
de l'ASC). Eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d’un test de mutation bactérienne, ni
lors de deux tests
in vivo
chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou
8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à
75 mg/jour et 7 fois l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à
100 mg/jour, sur la base de la C
max
). Lors du test
in vitro
sur lymphome de souris, eltrombopag était
marginalement positif (<3 fois d’augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats
in vitro
et
in
vivo
suggèrent qu'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.
75
Toxicité de reproduction
L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour
et équivalent à l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement
embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement
embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus
élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à
75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).
Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par
eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires),
une diminution du poids des fœtus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de
fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu’une diminution de poids fœtal durant l'étude
de développement embryo-foetal. Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag chez le rat à
des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l’exposition clinique humaine
pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun
impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il
n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F
0
) à
des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le
développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F
1
).
Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F
1
) tout au long de la période de
prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F
0
), suggérant une
exposition des ratons à eltrombopag via l'allaitement.
Phototoxicité
Des études
in vitro
réalisées avec eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois,
aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois
l’exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de
l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l’exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de
pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite
à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité.
Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique
spécifique n'ayant pu être mise en place.
Etudes chez l’animal juvénile
Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées.
Aucune opacité oculaire n’a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus
« Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de
la marge d’exposition basée sur l’ASC, un risque de cataracte liée à l’eltrombopag ne peut être
exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant
suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l’eltrombopag chez les patients
pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.
76
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Sucralose
Gomme xanthane
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
Après reconstitution, le médicament doit être administré immédiatement mais peut être conservé
pendant une durée maximale de 30 minutes.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les précautions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Sachets en film stratifié thermoscellable. Le matériau stratifié est composé de polyester (PET) /
polyamide orienté (OPA) / film aluminium 9 µm (AL) / couche thermoscellable de polyéthylène basse
densité (LDPE). Le matériau en contact avec le produit est la couche thermoscellable de polyéthylène
basse densité. Les sachets sont conditionnés dans un kit avec un flacon de mélange de 40 ml en HDPE,
et 30 seringues à usage unique pour administration orale de 20 ml (polypropylène/caoutchouc siliconé)
avec des graduations de 1 ml. En plus, un bouchon à vis (ethylene vinyl acetate / LDPE) avec un
embout adaptateur pour seringue est fourni.
Conditionnement de 30 sachets.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Instructions d’utilisation
Éviter tout contact direct avec le médicament. Laver immédiatement toute zone exposée avec du savon
et de l’eau.
Préparation et administration de la poudre pour suspension buvable :
Administrer la suspension buvable immédiatement après la préparation. Jeter la suspension si
elle n’a pas été administrée dans les 30 minutes après la préparation.
Préparer la suspension uniquement avec de l’eau.
Ajouter 20 ml d’eau et le contenu du nombre prescrit de sachets (selon la dose recommandée)
dans le flacon de mélange fourni et agiter doucement.
Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant une des seringues orales fournies.
IMPORTANT : Dans la mesure où une certaine quantité de médicament va rester dans le flacon
de mélange, suivre les étapes suivantes.
Ajouter 10 ml d’eau dans le flacon de mélange et agiter doucement.
Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant la même seringue orale.
77
Nettoyage de l'équipement de mélange
Jetez la seringue orale utilisée.
Rincez le flacon de mélange et le bouchon à l'eau courante. (Le flacon de mélange peut être
coloré par le médicament. Ceci est normal.)
Laissez tout l'équipement sécher à l'air.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage unique pour
administration orale doit être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension buvable de
Revolade.
Pour plus de détails sur la préparation et l’administration de la suspension, consulter les Instructions
d’utilisation dans la notice.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/1/10/612/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
78
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
79
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg comprimés pelliculés :
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable :
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
80
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
81
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
82
A. ÉTIQUETAGE
83
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 12,5 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
84
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/010 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/011 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/012 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 12,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ETUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu –
comprimés pelliculés 12,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
86
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/012
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 12,5 mg
87
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 25 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
89
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/003 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu –
comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
91
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg
92
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
93
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 50 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
94
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/004 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/005 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/006 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
95
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu –
comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
96
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/006
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 50 mg
97
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
98
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 75 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
99
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/007 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/008 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/009 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 75 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) – sans cadre bleu –
comprimés pelliculés 75 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
101
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/009
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 75 mg
102
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉEREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI – POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 sachets et 1 flacon de mélange + 30 seringues orales à usage unique
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
104
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/013 (30 sachets de poudre pour suspension buvable)
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
105
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI – POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg – sans cadre bleu – 30 sachets
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 sachets.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
5.
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
106
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/013
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
107
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SUR LES PETITS
CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
Eltrombopag
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
108
B. NOTICE
109
Notice : Information du patient
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
:
1.
Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
3.
Comment prendre Revolade
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Revolade
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
1.
Revolade contient de l’eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés
agonistes du
récepteur à la thrombopoïétine.
Il est utilisé pour favoriser l'augmentation du taux de plaquettes dans
votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les
saignements.
Revolade peut être utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie
immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus ayant déjà pris d’autres
médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.
La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant
une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes
suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la
taille d'une pointe d'aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des
saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure.
Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez
les adultes ayant une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), s’ils ont eu des effets
secondaires sous traitement à base d’interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C
ont un taux de plaquettes bas, qui n’est pas uniquement causé par la maladie, mais aussi par
certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade peut vous
aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et ribavirine).
Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une
aplasie médullaire sévère (AMS). L’AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est
altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie)
et en plaquettes (thrombocytopénie).
110
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
Ne prenez jamais Revolade
si vous êtes allergique
à eltrombopag ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous «
Ce que contient Revolade »).
Vérifiez auprès de votre médecin
si vous pensez être concerné.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade :
si vous avez des
problèmes hépatiques.
Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi
qu’une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d’effets
secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins.
Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l’emportent sur
les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement.
si vous présentez
un risque de formation de caillots sanguins
dans vos veines ou vos artères,
ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille.
Vous pouvez présenter un
risque plus élevé de formation de caillots dans le sang
:
-
si vous êtes plus âgé
-
si vous avez dû rester alité pendant longtemps
-
si vous avez un cancer
-
si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution
-
si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement
-
si vous êtes en surpoids (obèse)
-
si vous fumez
-
si vous avez une maladie hépatique chronique avancée
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas,
veuillez en informer votre médecin
avant de
commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin
considère que les bénéfices attendus l’emportent sur le risque de formation de caillots
sanguins.
si vous avez une
cataracte
(le cristallin de l'œil devient trouble)
si vous avez une autre
maladie du sang,
telle qu’un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre
médecin procédera à des examens afin de s’assurer que vous n’avez pas cette maladie du sang
avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous
prenez Revolade, votre SMD peut s’aggraver.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'un de ces cas.
Examen des yeux
Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n'avez pas de
contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez
également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre
rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l'œil).
Vous aurez besoin d'effectuer des examens réguliers
Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins
afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles
tout au long de votre traitement.
Examens sanguins pour la fonction hépatique
Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du
foie – une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de
l’alanine/l’aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d’interféron en même
temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d’une infection par le virus de
l’hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s’aggraver.
111
Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de
débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une
augmentation trop importante de ces substances, ou l'apparition d’autres signes évoquant des
dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade.
Lisez l’information «
Problèmes de foie
» dans la rubrique 4 de cette notice.
Examens sanguins pour la fonction plaquettaire
Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir
bas en l'espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec
vous des précautions appropriées à adopter.
Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de
caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de
plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s'assurer
que votre taux de plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Demandez immédiatement une aide médicale
si vous présentez l'un de ces signes évocateurs
d'un caillot sanguin
:
gonflement, douleur
ou sensibilité
dans une jambe
essoufflement soudain,
surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles
Examens pour contrôler votre moelle osseuse
Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme
Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la
moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre
médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse
pendant le traitement par Revolade.
Contrôle des saignements digestifs
Si vous prenez un traitement à base d’interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé
pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté
Revolade.
Surveillance cardiaque
Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de surveiller votre cœur pendant le traitement par
Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG).
Patients âgés (65 ans et plus)
Les données sur l’utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il
convient d’être prudent lors de l’utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
Revolade n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n’est
également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes
bas en raison d’une hépatite C ou d’une aplasie médullaire sévère.
Autres médicaments et Revolade
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.
112
Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade,
qu'il s'agisse de
médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent :
des médicaments antiacides pour traiter les
indigestions,
les
brûlures d'estomac
ou les
ulcères
gastriques
(voir également «
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
» dans la
rubrique 3)
des médicaments appelés statines pour faire
baisser le taux de cholestérol
certains médicaments pour traiter
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH),
tels que le lopinavir et/ou le ritonavir
la ciclosporine utilisée lors de
transplantations
ou de
maladies immunitaires
des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc,
pouvant être trouvés dans
les compléments vitaminiques et minéraux
(voir également
«
A
quel moment devrez-vous prendre Revolade
»
dans la rubrique 3)
des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du
cancer
Informez votre médecin
si vous prenez l'un de ces médicaments. Certains d'entre eux ne
doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification
de l'horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous
prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement.
Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre
risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous prenez
des corticoïdes, du danazol
et/ou
de l'azathioprine,
vous pouvez avoir besoin de
prendre une dose plus faible ou d’arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade.
Revolade avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans
les produits laitiers modifie l'absorption du médicament. Pour plus d’informations, voir «
A quel
moment devrez-vous prendre Revolade
»
dans la rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte
à moins que votre médecin ne vous le recommande
spécifiquement. L'effet de Revolade pendant la grossesse n'est pas connu.
Informez votre médecin si vous êtes enceinte,
si vous pensez que vous êtes enceinte ou si
vous envisagez d’avoir un enfant.
Utilisez une méthode de contraception efficace
pendant votre traitement par Revolade, afin
d'éviter toute grossesse.
Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement
par Revolade,
informez-en votre médecin.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Revolade.
Le passage de Revolade dans le lait maternel
n'est pas connu.
Si vous allaitez
ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses
et d’autres effets indésirables pouvant vous
rendre moins vigilant.
Ne conduisez ou n’utilisez pas de machines,
sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné.
Revolade contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est à dire
qu’il est essentiellement « sans sodium ».
113
3.
Comment prendre Revolade
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le
schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille.
Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le
traitement de votre maladie.
Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre
Pour la TI
Adultes
et
enfants
(6 à 17 ans) - la dose d'initiation habituelle pour la TI
est d’un comprimé de
50 mg
de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin
de débuter le traitement à
une dose plus faible de 25 mg.
Enfants
(1 à 5 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est
d’un comprimé de 25 mg
de
Revolade par jour.
Pour l’hépatite C
Adultes
- la dose d'initiation habituelle pour l’hépatite C est
d’un comprimé de 25 mg
de Revolade
par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous débuterez le traitement à la
même dose
de 25 mg.
Pour l’AMS
Adultes
- la dose d'initiation habituelle pour l’AMS est
d’un comprimé de 50 mg
de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement
à une
dose plus faible de 25 mg.
Le délai d’action de Revolade peut être d’1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement,
votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne.
Comment administrer les comprimés
Avalez le comprimé entier, avec de l'eau.
114
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
Assurez-vous :
4 heures avant
de prendre Revolade
et
2 heures après
avoir pris Revolade
de ne consommer aucun
des aliments suivants :
aliments à base de lait
tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée
lait ou boissons lactées,
ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème
antiacides,
type de médicaments utilisés en cas
d'indigestion et de brûlures d’estomac
certains
compléments minéraux et vitaminiques
incluant le fer, le calcium, le magnésium,
l'aluminium, le sélénium et le zinc.
Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par
votre corps.
Prise de Revolade
Pendant les
4 heures qui
précèdent la
prise de
Revolade...
... et pendant
2 heures après
PAS de produits laitiers,
d’antiacides ou de
compléments minéraux
Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons
appropriés.
Si vous avez pris plus de Revolade que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien.
Si possible, montrez-leur la boîte, ou
cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et
bénéficierez immédiatement d'un traitement approprié.
Si vous oubliez de prendre Revolade
Prenez votre dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose de Revolade par jour.
Si vous arrêtez de prendre Revolade
N'arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si
votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque
semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également «
Saignements ou bleus après l’arrêt de
votre traitement
» dans la rubrique 4.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
115
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin
Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d’une
infection chronique par l’hépatite C peuvent présenter des signes d’effets indésirables potentiellement
graves.
Il est important d’informer un médecin si vous présentez ces symptômes.
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des
médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L’obstruction soudaine d'un vaisseau
sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu’à
1 personne sur 100.
Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes et symptômes
évocateurs d’un caillot sanguin, tels que :
gonflement, douleur, chaleur, rougeur
ou sensibilité dans
une jambe
essoufflement soudain,
surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles.
Problèmes de foie
Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes
d’une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des
enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10. D’autres troubles au niveau
du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100.
Si vous présentez l'un de ces signes évocateurs de problèmes au foie :
jaunissement
de la peau ou du blanc de l'œil (jaunisse)
urines
anormalement
foncées.
Informez immédiatement votre médecin.
Saignements ou bleus après l'arrêt de votre traitement
Dans les deux semaines suivant l'arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement
en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas
peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes
pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade.
Informez votre médecin
si vous présentez des saignements ou des bleus après l’arrêt de
Revolade.
Certaines personnes ont des
saignements dans le système digestif
après avoir arrêté de prendre du
peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment :
des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable
peu fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
du sang dans vos selles
des vomissements de sang ou d’une matière qui ressemble à du marc de café
Informez immédiatement votre médecin
si vous présentez l’un de ces symptômes.
116
Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade
chez les patients adultes ayant une TI :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’1
personne
sur 10 :
rhume
estomac barbouillé (nausées)
diarrhée
toux
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes (infection des voies
respiratoires hautes)
douleurs au niveau du dos
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation des enzymes du foie (alanine aminotransférase (ALAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1
personne
sur 10
:
douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire
douleurs osseuses
règles abondantes
mal de gorge et gêne pour avaler
problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur
oculaire et vision trouble
vomissements
grippe
bouton de fièvre
pneumonie
irritation et inflammation (gonflement) des sinus
inflammation (gonflement) et infection des amygdales
infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge
inflammation des gencives
perte d'appétit
sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés
« fourmillement »
diminution de la sensibilité au niveau de la peau
envie de dormir
douleurs de l'oreille
douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la
peau chaude dans la partie affectée (signes d’un caillot sanguin dans une veine profonde)
gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d'un vaisseau sanguin (hématome)
bouffées de chaleur
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères dans la bouche
écoulement nasal
douleurs dentaires
douleurs abdominales
fonction hépatique anormale
modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons
accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l'apparence
perte des cheveux
urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l’urine)
température élevée, sensation de chaleur
douleurs dans la poitrine
sensation de faiblesse
117
troubles du sommeil, dépression
migraine
baisse de la vision
tête qui tourne (vertige)
flatulence/gaz
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie)
diminution du nombre globules blancs
diminution du taux d’hémoglobine
augmentation du nombre d’éosinophiles
augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose)
augmentation du taux d’acide urique
diminution du taux de potassium
augmentation du taux de créatinine
augmentation du taux de phosphatase alcaline
augmentation des enzymes du foie (aspartate aminotransférase (ASAT))
augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
augmentation des taux de certaines protéines
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1
personne
sur 100
:
réaction allergique
interruption du passage du sang dans une partie du cœur
essoufflement soudain, particulièrement s'il est accompagné d'une douleur aiguë dans la poitrine
et/ou d'une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d’un caillot sanguin dans
les poumons (voir «
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
» ci-dessus dans la
rubrique 4)
perte de fonction d'une partie des poumons due à un blocage dans l'artère pulmonaire
douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d'une veine qui pourraient être des signes de
caillot sanguin dans une veine
jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d’un blocage au
niveau des voies biliaires, d’une lésion au niveau du foie ou d’une atteinte du foie causée par
une inflammation (voir «
Problèmes de foie
» ci-dessus à la rubrique 4)
atteinte du foie causée par les médicaments
accélération des battements de cœur, battements de cœur irréguliers, coloration bleuâtre de la
peau, trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT) qui pourraient être les signes
d’un trouble lié au cœur ou à la circulation sanguine
caillot sanguin
rougeurs
articulations gonflées douloureuses en raison de l'acide urique (goutte)
manque d'intérêt, troubles de l'humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments
inattendus
problèmes d'équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements
douleur ou sensation anormale au niveau de la peau
paralysie d’un côté du corps
migraine avec aura
lésion (ou atteinte) au niveau d’un nerf
dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête
problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une
opacification du cristallin de l'œil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire
problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil
abcès / plaies dans la bouche et la gorge
perte d’appétit
118
problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les
selles, vomissement de sang
saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux,
constipation
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue,
saignement des gencives, gêne dans la bouche
coup de soleil
sensation de chaleur, sensation d’anxiété
rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d’un cathéter (si présent) avec une sensation de
présence d’un corps étranger dans la peau
problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines
nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines
sueurs froides
sensation généralisée de malaise
infection de la peau
modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la
couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration
faiblesse musculaire
cancer du rectum et du colon
Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
modifications de la forme des globules rouges
présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies
augmentation du nombre de plaquettes
diminution des taux de calcium
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
augmentation du nombre de myélocytes
augmentation des neutrophiles immatures non segmentés
augmentation de l’urée sanguine
augmentation des taux de protéine dans les urines
augmentation du taux d’albumine sanguine
augmentation des taux de protéines totales
diminution du taux d’albumine sanguine
augmentation du pH urinaire
augmentation du taux d’hémoglobine
Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au
traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’un
enfant
sur 10
:
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes)
diarrhées
douleurs abdominales
toux
température élevée
estomac barbouillé (nausées)
119
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à un
enfant
sur 10
:
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs dentaires
douleurs dans le nez et la gorge
nez qui démange, qui coule ou bouché
maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères de la bouche
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et
la ribavirine :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’une
personne
sur 10
:
maux de tête
perte d’appétit
toux
estomac barbouillé (nausées), diarrhée
douleurs musculaires, faiblesse musculaire
démangeaisons
sensation de fatigue
fièvre
perte inhabituelle des cheveux
sensation de faiblesse
syndrome pseudo-grippal
gonflements des mains ou des pieds
frissons
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à une
personne
sur 10
:
infection du système urinaire
inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux,
bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire
perte de poids
troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété,
sensations vertigineuses, troubles de l’attention et de la mémoire, changement d’humeur
diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique
fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds
fièvre, mal de tête
problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l'œil (cataracte), sécheresse oculaire,
petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux
saignements de la rétine
sensation d'étourdissement (vertiges)
rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement
toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors
de la déglutition
problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion,
constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l'estomac,
vaisseaux sanguins gonflés et saignement dans l'œsophage
douleurs dentaires
120
problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de
la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments
(voir «
Problèmes de foie
»
ci-
dessus dans la rubrique 4)
modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la
peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de
cheveux
douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes,
mains ou pieds), spasmes musculaires
irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou
gonflement et douleur au site d'injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de
liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches
dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du nombre de neutrophiles
diminution des taux sanguins d’albumine
diminution du taux d’hémoglobine
augmentation des taux de la bilirubine sanguine (une substance produite par le foie)
modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1
personne
sur 100 :
douleur en urinant
trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge
abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l’estomac
modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation,
rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne
caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système
digestif)
coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale
éruption cutanée, bleus au niveau du site d’injection, inconfort au niveau de la poitrine
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
confusion, agitation
atteinte du foie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1
personne
sur 10
:
toux
maux de tête
douleur dans la bouche et la gorge
diarrhée
estomac barbouillé (nausées)
douleurs des articulations (arthralgie)
douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds)
121
sensations vertigineuses
sensation de grande fatigue
fièvre
frissons
démangeaison au niveau des yeux
vésicules dans la bouche
saignement des gencives
douleurs abdominales
spasmes musculaires
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse
augmentation des taux des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à une
personne
sur 10
:
anxiété
dépression
frissons
sensation généralisée de malaise
problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l'œil
(cataracte), tâches ou dépôt dans l’œil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire,
démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau
saignement de nez
problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée,
vomissements, perte d’appétit, douleurs/gêne au niveau de l'estomac, ventre ballonné,
flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner
constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de
la couleur des selles
évanouissement
problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous
la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée
mal de dos
douleurs musculaires
douleurs osseuses
faiblesse (asthénie)
gonflement des membres inférieurs, dû à l’accumulation des liquides
coloration anormale de l’urine
interruption de l’apport de sang à la rate (infarctus splénique)
écoulement nasal
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
augmentation d’enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase)
accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer)
diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie)
augmentation du taux de bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
diminution du nombre de globules blancs
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée
La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
décoloration de la peau
peau qui s’assombrit
atteinte du foie causée par des médicaments
122
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Revolade
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Revolade
La substance active de Revolade est l'eltrombopag.
Comprimés pelliculés de 12,5 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 25 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 50 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 75 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Les autres composants sont : hypromellose, macrogol 400, stéarate de magnésium, mannitol (E421),
cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique, dioxyde de titane (E171).
Revolade 12,5 mg et 25 mg, comprimés pelliculés contiennent aussi du polysorbate 80 (E433).
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de
fer jaune (E172).
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l’oxyde de fer rouge (E172) et de l’oxyde de
fer noir (E172).
Comment se présente Revolade et contenu de l'emballage extérieur
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
blancs, gravés « GS NZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
blancs, gravés « GS NX3 » et « 25 » sur une face.
123
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
marrons, gravés « GS UFU » et « 50 » sur une face.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
roses, gravés « GS FFS » et « 75 » sur une face.
Ils sont conditionnés sous plaquettes en aluminium dans un étui contenant 14 ou 28 comprimés
pelliculés et en conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
124
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
125
Notice : Information du patient
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
:
1.
Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
3.
Comment prendre Revolade
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Revolade
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Instructions d’utilisation
Qu’est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
1.
Revolade contient de l’eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes du
récepteur à la thrombopoïétine. Il est utilisé pour favoriser l'augmentation du taux de plaquettes dans
votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les
saignements.
Revolade est utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie
immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus et ayant déjà pris d’autres
médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.
La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant
une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes
suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la
taille d'une pointe d'aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des
saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure.
Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez
les adultes ayant une infection par le virus de l’hépatite C (VHC), s’ils ont eu des effets
secondaires sous traitement à base d’interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C
peuvent avoir un taux de plaquettes bas, qui n’est pas uniquement causé par la maladie, mais
aussi par certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade
peut vous aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et
ribavirine).
Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une
aplasie médullaire sévère (AMS). L’AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est
altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie)
et en plaquettes (thrombocytopénie).
126
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
Ne prenez jamais Revolade
si vous êtes allergique
à eltrombopag ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous «
Ce que contient Revolade
»).
Vérifiez auprès de votre médecin
si vous pensez être concerné.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade :
si vous avez des
problèmes hépatiques.
Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi
qu’une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d’effets
secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins.
Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l’emportent sur
les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement.
si vous présentez
un risque de formation de caillots sanguins
dans vos veines ou vos artères,
ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille.
Vous pouvez présenter un
risque plus élevé de formation de caillots dans le sang
:
-
si vous êtes plus âgé
-
si vous avez dû rester alité pendant longtemps
-
si vous avez un cancer
-
si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution
-
si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement
-
si vous êtes en surpoids (obèse)
-
si vous fumez
-
si vous avez une maladie hépatique chronique avancée
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas,
veuillez en informer votre médecin
avant de
commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin
considère que les bénéfices attendus l’emportent sur le risque de formation de caillots
sanguins.
si vous avez une
cataracte
(le cristallin de l'œil devient trouble)
si vous avez une autre
maladie du sang,
telle qu’un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre
médecin procédera à des examens afin de s’assurer que vous n’avez pas cette maladie du sang
avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous
prenez Revolade, votre SMD peut s’aggraver.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'un de ces cas.
Examen des yeux
Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n'avez pas de
contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez
également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre
rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l'œil).
Vous aurez besoin d'effectuer des examens réguliers
Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins
afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles
tout au long de votre traitement.
Examens sanguins pour la fonction hépatique
Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du
foie – une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de
l’alanine/l’aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d’interféron en même
temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d’une infection par le virus de
l’hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s’aggraver.
127
Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de
débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une
augmentation trop importante de ces substances, ou l'apparition d’autres signes évoquant des
dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade.
Lisez l’information «
Problèmes de foie
» dans la rubrique 4 de cette notice.
Examens sanguins pour la fonction plaquettaire
Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir
bas en l'espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec
vous des précautions appropriées à adopter.
Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de
caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de
plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s'assurer
que votre taux de plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Demandez immédiatement une aide médicale
si vous présentez l'un de ces signes évocateurs
d'un caillot sanguin
:
gonflement, douleur
ou sensibilité
dans une jambe
essoufflement soudain,
surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles
Examens pour contrôler votre moelle osseuse
Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme
Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la
moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre
médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse
pendant le traitement par Revolade.
Contrôle des saignements digestifs
Si vous prenez un traitement à base d’interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé
pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté
Revolade.
Surveillance cardiaque
Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de surveiller votre cœur pendant le traitement par
Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG).
Patients âgés (65 ans et plus)
Les données sur l’utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il
convient d’être prudent lors de l’utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
Revolade n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n’est
également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes bas en
raison d’une hépatite C ou d’une aplasie médullaire sévère.
Autres médicaments et Revolade
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.
128
Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade,
qu'il s'agisse de
médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent :
des médicaments antiacides pour traiter les
indigestions,
les
brûlures d'estomac
ou les
ulcères
gastriques
(voir également «
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
»
dans la
rubrique 3)
des médicaments appelés statines pour faire
baisser le taux de cholestérol
certains médicaments pour traiter
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine
(VIH),
tels que le lopinavir et/ou le ritonavir
la ciclosporine utilisée lors de
transplantations
ou de
maladies immunitaires
des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc,
pouvant être trouvés dans
les compléments vitaminiques et minéraux
(voir également
«
A
quel moment devrez-vous prendre Revolade
»
dans la rubrique 3)
des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du
cancer
Informez votre médecin
si vous prenez l'un de ces médicaments. Certains d'entre eux ne
doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification
de l'horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous
prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement.
Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre
risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous prenez
des corticoïdes, du danazol
et/ou
de l'azathioprine,
vous pouvez avoir besoin de
prendre une dose plus faible ou d’arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade.
Revolade avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans
les produits laitiers modifie l'absorption du médicament. Pour plus d’informations, voir «
A quel
moment devrez-vous prendre Revolade
»
dans la rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte
à moins que votre médecin ne vous le recommande
spécifiquement. L'effet de Revolade pendant la grossesse n'est pas connu.
Informez votre médecin si vous êtes enceinte,
si vous pensez que vous êtes enceinte ou si
vous envisagez d’avoir un enfant.
Utilisez une méthode de contraception efficace
pendant votre traitement par Revolade, afin
d'éviter toute grossesse.
Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement
par Revolade,
informez-en votre médecin.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Revolade.
Le passage de Revolade dans le lait maternel
n'est pas connu.
Si vous allaitez
ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses
et d’autres effets indésirables pouvant vous
rendre moins vigilant.
Ne conduisez ou n’utilisez pas de machines,
sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné.
129
3.
Comment prendre Revolade
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le
schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille.
Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le
traitement de votre maladie.
Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre
Pour la TI
Adultes
et
enfants
(6 à 17 ans) - la dose d'initiation habituelle pour la TI
est de deux sachets de
25 mg
de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin
de débuter le traitement à
une dose plus faible de 25 mg.
Enfants
(1 à 5 ans) - la dose d’initiation habituelle pour la TI est d’un
sachet de 25 mg
de Revolade
par jour.
Pour l’hépatite C
Adultes
- la dose d'initiation habituelle pour l’hépatite C est
d’un sachet de 25 mg
de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d’Asie de l’Est/Sud-Est vous débuterez le traitement à la
même dose de
25 mg.
Pour l’AMS
Adultes
- la dose d'initiation habituelle pour l’AMS est
de deux sachets de 25 mg
de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l’Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement
à une
dose plus faible de 25 mg.
Le délai d’action de Revolade peut être d’1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement,
votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne.
Comment administrer une dose de médicament
La poudre pour suspension buvable est contenue dans des sachets, dont le contenu doit être mélangé
avant de prendre le médicament. À la suite de la rubrique 6 de cette notice se trouvent les
Instructions
d’utilisation
sur la manière de mélanger et d’administrer le médicament. Si vous avez des questions
ou ne comprenez pas les Instructions d’utilisation, parlez-en avec votre médecin, votre infirmier(ère)
ou votre pharmacien.
IMPORTANT — Utilisez le médicament immédiatement
après avoir mélangé la poudre avec l’eau.
Si vous ne l’utilisez pas
dans les 30 minutes
après l’avoir mélangé, vous devrez mélanger une
nouvelle dose. Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage
unique pour administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
130
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
Assurez-vous:
4 heures avant
de prendre Revolade
et
2 heures après
avoir pris Revolade
de ne consommer aucun
des aliments suivants :
aliments à base de lait
tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée
lait ou boissons lactées,
ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème
antiacides,
type de médicaments utilisés en cas
d'indigestion et de brûlures d’estomac
certains
compléments minéraux et vitaminiques
incluant le fer, le calcium, le magnésium,
l'aluminium, le sélénium et le zinc.
Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par
votre corps.
Take Revolade
Prise de Revolade
Pendant les
4 heures
qui
précèdent
la prise de
Revolade...
... et pendant
2 heures après
PAS de produits laitiers,
d’antiacides ou de
compléments minéraux
Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons
appropriés.
Si vous avez pris plus de Revolade que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien.
Si possible, montrez-leur la boîte, ou
cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et
bénéficierez immédiatement d'un traitement approprié.
Si vous oubliez de prendre Revolade
Prenez votre dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas plus d’une dose de Revolade par jour.
Si vous arrêtez de prendre Revolade
N'arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si
votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque
semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également «
Saignements ou bleus après l’arrêt de votre
traitement
» dans la rubrique 4.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
131
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin
Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d’une
infection chronique par l’hépatite C peuvent présenter des signes d’effets indésirables potentiellement
graves.
Il est important d’informer un médecin si vous présentez ces symptômes.
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des
médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L’obstruction soudaine d'un vaisseau
sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu’à
1 personne sur 100.
Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes et symptômes
évocateurs d’un caillot sanguin, tels que :
gonflement, douleur, chaleur, rougeur
ou sensibilité dans
une jambe
essoufflement soudain,
surtout en même temps qu’une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles.
Problèmes de foie
Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes
d’une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des
enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10. D’autres troubles au niveau
du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100.
Si vous présentez l'un de ces signes évocateurs de problèmes au foie :
jaunissement
de la peau ou du blanc de l'œil (jaunisse)
urines
anormalement
foncées.
Informez immédiatement votre médecin.
Saignements ou bleus après l'arrêt de votre traitement
Dans les deux semaines suivant l'arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement
en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas
peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes
pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade.
Informez votre médecin
si vous présentez des saignements ou des bleus après l’arrêt de
Revolade.
Certaines personnes ont
des saignements dans le système digestif
après avoir arrêté de prendre du
peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment :
des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable
peu fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
du sang dans vos selles
des vomissements de sang ou d’une matière qui ressemble à du marc de café
Informez
immédiatement
votre médecin
si vous présentez l’un de ces symptômes.
132
Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade
chez les patients adultes ayant une TI :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’1
personne
sur 10 :
rhume
estomac barbouillé (nausées)
diarrhée
toux
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes(infection des voies
respiratoires hautes)
douleurs au niveau du dos
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation des enzymes du foie (alanine aminotransférase (ALAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1
personne
sur 10
:
douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire
douleurs osseuses
règles abondantes
mal de gorge et gêne pour avaler
problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur
oculaire et vision trouble
vomissements
grippe
bouton de fièvre
pneumonie
irritation et inflammation (gonflement) des sinus
inflammation (gonflement) et infection des amygdales
infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge
inflammation des gencives
perte d'appétit
sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés
« fourmillement »
diminution de la sensibilité au niveau de la peau
envie de dormir
douleurs de l'oreille
douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la
peau chaude dans la partie affectée (signes d’un caillot sanguin dans une veine profonde)
gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d'un vaisseau sanguin (hématome)
bouffées de chaleur
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères dans la bouche
écoulement nasal
douleurs dentaires
douleurs abdominales
fonction hépatique anormale
modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons
accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l'apparence
perte des cheveux
urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l’urine)
température élevée, sensation de chaleur
douleurs dans la poitrine
sensation de faiblesse
133
troubles du sommeil, dépression
migraine
baisse de la vision
tête qui tourne (vertige)
flatulence/gaz
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du taux d’hémoglobine
augmentation du nombre d’éosinophiles
augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose)
augmentation du taux d’acide urique
diminution du taux de potassium
augmentation du taux de créatinine
augmentation du taux de phosphatase alcaline
augmentation des enzymes du foie (aspartate aminotransférase (ASAT))
augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
augmentation des taux de certaines protéines
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à 1
personne
sur 100
:
réaction allergique
interruption du passage du sang dans une partie du cœur
essoufflement soudain, particulièrement s'il est accompagné d'une douleur aiguë dans la poitrine
et/ou d'une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d’un caillot sanguin dans
les poumons (voir «
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
» ci-dessus dans la
rubrique 4)
perte de fonction d'une partie des poumons due à un blocage dans l'artère pulmonaire
douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d'une veine qui pourraient être des signes de
caillot sanguin dans une veine
jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d’un blocage au
niveau des voies biliaires, d’une lésion au niveau du foie ou d’une atteinte du foie causée par
une inflammation (voir «
Problèmes de foie
» ci-dessus à la rubrique 4)
atteinte du foie causée par les médicaments
accélération des battements de cœur, battements de cœur irréguliers, coloration bleuâtre de la
peau qui pourraient être les signes d’un trouble lié au cœur ou à la circulation sanguine
caillot sanguin
rougeurs
articulations gonflées douloureuses en raison de l'acide urique (goutte)
manque d'intérêt, troubles de l'humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments
inattendus
problèmes d'équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements
douleur ou sensation anormale au niveau de la peau
paralysie d’un côté du corps
migraine avec aura
lésion (ou atteinte) au niveau d’un nerf
dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête
problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une
opacification du cristallin de l'œil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire
problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil
abcès / plaies dans la bouche et la gorge
perte d’appétit
134
problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les
selles, vomissement de sang
saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux,
constipation
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue,
saignement des gencives, gêne dans la bouche
coup de soleil
sensation de chaleur, sensation d’anxiété
rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d’un cathéter (si présent) avec une sensation de
présence d’un corps étranger dans la peau
problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines
nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines
sueurs froides
sensation généralisée de malaise
infection de la peau
modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la
couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration
faiblesse musculaire
cancer du rectum et du colon
Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
modifications de la forme des globules rouges
présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies
augmentation du nombre de plaquettes
diminution des taux de calcium
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
augmentation du nombre de myélocytes
augmentation des neutrophiles immatures non segmentés
augmentation de l’urée sanguine
augmentation des taux de protéines dans les urines
augmentation du taux d’albumine sanguine
augmentation des taux de protéines totales
diminution du taux d’albumine sanguine
augmentation du pH urinaire
augmentation du taux d’hémoglobine
Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au
traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’un
enfant
sur 10
:
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes)
diarrhées
douleurs abdominales
toux
température élevée
estomac barbouillé (nausées)
135
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à un
enfant
sur 10
:
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs dentaires
douleurs dans le nez et la gorge
nez qui démange, qui coule ou bouché
maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères de la bouche
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et
la ribavirine :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d’une
personne
sur 10
:
maux de tête
perte d’appétit
toux
estomac barbouillé (nausées), diarrhée
douleurs musculaires, faiblesse musculaire
démangeaisons
sensation de fatigue
fièvre
perte inhabituelle des cheveux
sensation de faiblesse
syndrome pseudo-grippal
gonflements des mains ou des pieds
frissons
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à une
personne
sur 10
:
infection du système urinaire
inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux,
bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire
perte de poids
troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété,
sensations vertigineuses, troubles de l’attention et de la mémoire, changement d’humeur
diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique
fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds
fièvre, mal de tête
problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l'œil (cataracte), sécheresse oculaire,
petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux
saignements de la rétine
sensation d'étourdissement (vertiges)
rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement
toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors
de la déglutition
problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion,
constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l'estomac,
vaisseaux sanguins gonflés et saignement au niveau de l'œsophage
douleurs dentaires
136
problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de
la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments
(voir «
Problèmes de foie
»
ci-
dessus dans la rubrique 4)
modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la
peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de
cheveux
douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes,
mains ou pieds), spasmes musculaires
irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou
gonflement et douleur au site d'injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de
liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches
dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du nombre de neutrophiles
diminution des taux sanguins d’albumine
diminution du taux d’hémoglobine
augmentation du taux de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1
personne
sur 100 :
douleur en urinant
trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge
abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l’estomac
modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation,
rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne
caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système
digestif)
coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale
éruption cutanée, bleus au niveau du site d’injection, inconfort dans la poitrine
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
confusion, agitation
atteinte du foie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1
personne
sur 10
:
toux
maux de tête
douleur dans la bouche et la gorge
diarrhée
estomac barbouillé (nausées)
douleurs des articulations (arthralgie)
douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds)
137
sensations vertigineuses
sensation de grande fatigue
fièvre
frissons
démangeaison au niveau des yeux
vésicules dans la bouche
saignement des gencives
douleurs abdominales
spasmes musculaires
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse
augmentation des taux d’enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu’à une
personne
sur 10
:
anxiété
dépression
frissons
sensation généralisée de malaise
problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l'œil
(cataracte), tâches ou dépôt dans l’œil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire
démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau
saignement de nez
problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée,
vomissements, perte d’appétit, douleurs/gêne au niveau de l'estomac, ventre ballonné,
flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner
constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de
la couleur des selles
évanouissement
problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous
la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée
douleurs au dos
douleurs musculaires
douleurs osseuses
faiblesse (asthénie)
gonflement des membres inférieurs, dû à l’accumulation des liquides
coloration anormale de l’urine
interruption de l’apport de sang à la rate (infarctus splénique)
écoulement nasal
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
augmentation d’enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase)
accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer)
diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie)
augmentation des taux de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
diminution du nombre de globules blancs
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée
La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
décoloration de la peau
peau qui s’assombrit
atteinte du foie causée par des médicaments
138
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Revolade
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le sachet.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne pas ouvrir les sachets en aluminium avant d’être prêt à les utiliser. Après le mélange, Revolade
suspension buvable doit être administré immédiatement, mais peut être conservé maximum 30 minutes
à température ambiante.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Revolade
25 mg de poudre pour suspension buvable
La substance active de Revolade est l'eltrombopag. Chaque sachet contient une poudre à reconstituer
qui délivre 32 mg d'eltrombopag olamine, équivalent à 25 mg d’eltrombopag acide libre.
Les autres composants sont : mannitol, sucralose et gomme xanthane.
Comment se présente Revolade et contenu de l'emballage extérieur
Revolade 25 mg poudre pour suspension buvable est disponible en kits contenant 30 sachets ; chaque
sachet contient une poudre rougeâtre-marron à jaune. Chaque conditionnement contient 30 sachets, un
flacon de mélange réutilisable de 40 ml avec un bouchon et un capuchon, et 30 seringues à usage
unique pour administration orale.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
139
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
140
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
141
INSTRUCTIONS D’UTILISATION
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
(eltrombopag)
Veuillez lire et suivre ces instructions pour préparer une dose de Revolade et l'administrer au patient.
Si vous avez des questions, ou si vous endommagez ou perdez l'un des éléments de votre kit,
demandez l'avis de votre médecin, de votre infirmier(ère) ou de votre pharmacien.
Avant de commencer
Lisez d'abord ces messages
Revolade poudre ne doit être mélangé qu'avec de l'eau à température ambiante.
Administrez le médicament au patient immédiatement
après avoir mélangé la poudre avec
l'eau. Si vous n'utilisez pas le médicament
dans les 30 minutes
après l'avoir mélangé, vous devez
préparer une nouvelle dose.
Éliminez le mélange non utilisé dans votre poubelle ;
ne le jetez pas au tout-à-l'égout.
Évitez le contact du médicament avec votre peau. Si cela se produit, nettoyez la zone
immédiatement avec du savon et de l'eau. Contactez votre médecin si vous présentez une
réaction cutanée ou si vous avez une question.
Si vous renversez de la poudre ou du liquide, nettoyez avec un chiffon humide (voir étape 14
des instructions).
Veillez à ce que
les enfants ne jouent pas avec le flacon, le capuchon, le bouchon ou les
seringues — il existe un risque d’étouffement si les enfants les mettent dans leur bouche.
Ce dont vous avez besoin
Chaque kit de Revolade poudre pour suspension buvable contient :
30 sachets de poudre
1 flacon de mélange réutilisable avec bouchon et
capuchon (remarque
— le flacon de mélange peut
se colorer au cours du temps)
Capuchon
Bouchon
30 seringues à usage unique pour administration
orale
Piston
Embout
Pour préparer et administrer une dose de Revolade il vous faut :
Le nombre correct de sachets qu'a prescrit votre médecin (fournis dans le kit)
1 flacon de mélange réutilisable avec bouchon et capuchon (fourni dans le kit)
1 seringue à usage unique pour administration orale (fournie dans le kit)
1 verre ou tasse propre rempli d'eau potable (non fourni)
des ciseaux pour découper le sachet (non fournis)
142
Vérifiez que le flacon, le capuchon et le bouchon sont secs
avant de les utiliser.
Pour préparer la dose
1.
Vérifiez que le bouchon n'est pas sur le flacon de mélange.
2. Remplissez la seringue
avec 20 ml d'eau potable contenue dans
le verre ou la tasse.
Une nouvelle seringue à usage unique pour administration orale doit
être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
Commencez avec le piston poussé à fond dans la seringue.
Placez l’embout de la seringue au fond de l'eau
Tirez le piston jusqu'au repère 20 ml sur la seringue
3. Videz l'eau dans le flacon de mélange ouvert
Poussez lentement le piston à fond dans la seringue.
4.
Ne prenez dans le kit que le nombre prescrit de sachets pour une dose
Dose de 25 mg — 1 sachet
Dose de 50 mg — 2 sachets
Dose de 75 mg — 3 sachets
5. Ajoutez dans le flacon la poudre du nombre prescrit de
sachets.
Tapotez le haut de chaque sachet pour assurer que le contenu
tombe au fond
Découpez le haut du sachet avec les ciseaux
Videz tout le contenu de chaque sachet dans le flacon de
mélange
Assurez-vous de ne pas répandre la poudre hors du flacon de
mélange.
6. Vissez le bouchon sur le flacon de mélange.
Vérifiez que le capuchon est fermement enfoncé
sur le bouchon de manière à ce qu'il soit fermé.
7. Agitez doucement et lentement le flacon de mélange
vers
l'arrière et vers l'avant pendant
au moins 20 secondes
pour
mélanger l'eau avec la poudre.
N’agitez pas vigoureusement
le flacon — cela pourrait faire
mousser le médicament.
Pour administrer une dose au patient
8. Vérifiez que
le piston est poussé à fond dans la seringue.
Retirez le capuchon
du bouchon du flacon de mélange
Insérez l’embout de la seringue
dans le trou du bouchon du flacon.
9. Remplissez la seringue avec le médicament.
Retournez le flacon de mélange en même temps que la
seringue.
Tirez sur le piston jusqu'à ce que tout le médicament soit dans
la seringue.
Le médicament est un liquide marron foncé.
Retirez la seringue du flacon.
143
10. Administrez le médicament au patient.
Faites-le
immédiatement dès que vous avez mélangé la dose.
Placez l’embout de la seringue à l'intérieur de la joue du
patient.
Enfoncez lentement le piston à fond
de manière à ce que le
médicament pénètre dans la bouche du patient.
Assurez-vous que le patient ait le temps d'avaler.
IMPORTANT :
Vous avez maintenant administré au patient la quasi-totalité de sa dose de médicament. Mais il en
restera quand même un peu dans le flacon, même s'il est possible que vous ne puissiez pas le voir.
Maintenant
vous devez effectuer les étapes 11 à 13
pour être sûr(e) que le patient reçoive la totalité
de son médicament.
11. Remplissez
à nouveau
la seringue,
cette fois avec 10 ml d'eau
potable.
Commencez avec le piston poussé à fond dans la seringue.
Placez l’embout de la seringue au fond de l'eau
Tirez le piston jusqu'au repère 10 ml sur la seringue
12. Videz l'eau dans le flacon de mélange.
Insérez l’embout de la seringue dans le trou du bouchon sur le
flacon de mélange.
Poussez lentement le piston à fond dans la seringue.
Enfoncez fermement le capuchon sur le bouchon du flacon de
mélange.
13. Répétez les étapes 7 à 10
– agitez doucement le flacon pour mélanger le reste de médicament,
puis administrez tout le liquide restant au patient.
Pour nettoyer
14.
Si vous avez renversé de la poudre ou du médicament mélangé,
nettoyez-le avec un chiffon
humide jetable.
Vous pouvez décider de porter des gants à usage unique afin que votre peau ne soit
pas tâchée.
Jetez le chiffon et les gants utilisés pour nettoyer le produit renversé dans votre poubelle.
15. Rincez l'équipement de mélange
Jetez la seringue pour administration orale utilisée. Une nouvelle seringue pour
administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
Rincez
le flacon de mélange et le bouchon à l'eau courante. (Le flacon de mélange peut être
coloré par le médicament. Ceci est normal.)
Laissez tout l'équipement
sécher
à l'air.
Lavez-vous les mains
avec du savon et de l'eau.
Après avoir utilisé les 30 sachets du kit,
jetez le flacon.
Commencez toujours avec un nouveau kit
complet pour chaque série de 30 sachets.
Tenez Revolade poudre pour suspension buvable, y compris le kit d'administration, et tous les
médicaments, hors de portée des enfants.
144
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 7,9 mm de diamètre), gravé « GS
NZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
NX3 » et « 25 » sur une face.
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé marron, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
UFU » et « 50 » sur une face.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose, rond et biconvexe (approximativement 10,3 mm de diamètre), gravé « GS
FSS » et « 75 » sur une face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Revolade est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie
immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection
chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal
facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base
d'interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS)
qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et
qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé
dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses
complications.
Posologie
Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du
patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.
La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la
forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre
pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.
Thrombopénie immunologique (primaire)
La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire
50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en
termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux
plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à
2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après
l'arrêt du traitement.
Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.
Surveillance et adaptation posologique
Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et
de maintenir un taux plaquettaire 50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements.
La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.
L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du
traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux
plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un
hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué
chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (50 000/µl pendant au moins
4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique
doivent être réalisés mensuellement.
Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 25mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 75mg/jour*.
De 50 000/µl à 150 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement
concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire
permettant d'éviter ou réduire les saignements.
De >150 000/µl à 250 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie .
>250 000/µl
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance
du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à 100 000/µl,
réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de
25 mg.
*
Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à
25 mg une fois par jour.
Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé
d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.
Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le
schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière
médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le
traitement par eltrombopag.
Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son
effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.
Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une
augmentation, est de 25 mg une fois par jour.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag
à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau
suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.
Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être
envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de
la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du
traitement (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique
Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés
des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de
référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.
Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la
première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag.
L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes
nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique
clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un
taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement
autour de 50 00075 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus
faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les
adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.
Schéma posologique à l'initiation du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est
ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Surveillance et adaptation posologique
La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but
d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit
être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes
pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose
d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).
Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des
réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un
risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque
semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement
autour de 50 00075 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et
frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose
journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur
cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.
Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC
pendant le traitement antiviral
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 100 mg/jour.
De 50 000/µl à 100 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'éviter
des diminutions de dose du peginterféron
De >100 000/µl à 150 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
>150 000/µl
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du
taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à 100 000/µl, réintroduire
le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.
*
Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du
traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.
Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions
immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.
Arrêt du traitement
Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes
requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.
Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification
contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères
nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag.
Aplasie médullaire sévère
Posologie initiale
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des
anomalies cytogénétiques du chromosome 7.
Surveillance et adaptation posologique
La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et
peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1).
La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but
d'obtenir le taux plaquettaire cible 50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois
par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La
dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent
être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique
d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.
Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie
médullaire sévère
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 150 mg/jour.
Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour,
augmenter la dose à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par
palier de 50 mg.
De 50 000/µl à 150 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le
taux plaquettaire
De >150 000/µl à 250 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre
2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
>250 000/µl
Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine.
Une fois le taux de plaquettes 100 000/µl, réintroduire le
traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.
Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes,
érythrocytes, et plaquettes)
Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion,
pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50%.
Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu
et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl,
l'hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5 x 109/l,
eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.
Arrêt du traitement
Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le
traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la
poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses
excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques
sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance
étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou
en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4).
Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un
traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être
respecté avant d'augmenter la dose.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection
chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 6). Les
patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire
sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de
25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant
une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie
hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte
chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont
limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de
85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences
cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et
plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de
différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien
qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir
rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints
d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces
patients (voir rubrique 4.4).
Patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est
Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est y compris ceux ayant une
insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par
jour (voir rubrique 5.2).
La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des
doses devront suivre les critères standard.
Population pédiatrique
Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant une TI en raison de données
de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies
chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par
le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de
produits tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des
compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium,
aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques
infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas
d'albumine 35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD »
(« Model for End Stage Liver Disease ») 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association
avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes
chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine 35 g/l) par rapport à
l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par
des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les
risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le
traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est
nécessaire.
Association avec des agents antiviraux à action directe
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action
directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.
Risque d'hépatotoxicité
L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une
hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).
Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de
bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes
les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable
établie. Eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie
indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques
anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont
confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats
redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux
d'ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une
fonction hépatique normale ou 3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant
retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :
progressifs, ou
persistants pendant 4 semaines, ou
associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une
décompensation hépatique.
Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors
de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une
aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation
d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en
place (voir rubrique 4.2).
Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)
Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un
taux d'albumine bas (35 g/l) ou avec un score MELD 10 à l'initiation doivent être surveillés.
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à
risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans
deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une
décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite
bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au
bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (35 g/l) ou avec un score MELD
10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une
augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une
maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier
pour ceux ayant un taux initial d'albumine 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag
ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par
rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par
rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être
arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.
Complications thrombotiques/thrombo-emboliques
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un
traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag et 6 des
484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications
thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et
artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose
veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients
traités par eltrombopag versus <1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le
début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine
bas (35 g/l) ou un score MELD 10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux
plus élevés d'albumine, les patients âgés de 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par
rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir
évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.
Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique
(MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la
préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et
recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients
(1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du
myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à
un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag.
Eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une
maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.
Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans la TI, des événements thrombo-emboliques
ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec
prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais
non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs
de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé,
des périodes d'immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements
hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux
plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du
traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir
rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE quelle qu'en
soit l'étiologie.
Aucun cas d'ETE n'a été identifié dans les études cliniques dans l'AMS réfractaire. Cependant, le
risque relatif à ces évènements ne peut être exclus dans cette population de patients du fait du nombre
limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une
AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette
population de patients.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par
eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag
Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement
par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag
reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans
certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par
eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En
cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI
selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale
supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants
plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires
doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par
eltrombopag.
Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant
des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et
d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et
symptôme de saignement gastro-intestinal.
Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse
Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline
dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine
(TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.
Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être
attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une
fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des
cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être
effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies
existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou
une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une
aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté
et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.
Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants
En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la
progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des
facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la
différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des
cellules de la lignée myéloïde.
Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD,
des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de
progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients
âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en
particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de
moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les
patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux
tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une
thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le
traitement des thrombopénies dues aux SMD.
Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS
Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients,
l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec eltrombopag n'a pas
été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités
avec eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à
un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été
observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des
modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans
l'étude était de 2,9 mois.
Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué)
(ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6% des patients
adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les
7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6ème mois.
Dans les études cliniques avec eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des
patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement
par eltrombopag.
Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement
immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont
recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous
les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite
du traitement par eltrombopag est appropriée.
Troubles oculaires
Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le
rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par
le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s)
au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8% des patients du groupe
eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de
grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la
ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les
hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous-
rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière
ophtalmique des patients.
Prolongation du QT/QTc
Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas
montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l'intervalle
QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients
thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du
QTc n'est pas connue.
Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag
En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec
eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine,
notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.
Population pédiatrique
Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population
pédiatrique.
Interférence avec les examens de laboratoire
Eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire.
Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont
été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations
cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à
déterminer la validité du résultat.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est à dire
qu'il est essentiellement «sans sodium».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de
10 mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une
augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de103% (intervalle de confiance [IC] 90 % :
82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0- de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions
sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine,
la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec
eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être
effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2).
Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de
l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple : topotécan et méthotrexate)
(voir rubrique 5.2).
Substrats du cytochrome P450
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré
aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais
est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme
substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets
sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2
(caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune
interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des
substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le
télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec
750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.
La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes
les 8 heures n'a pas modifié l'ASC(0-) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20% et
diminué la Cmin de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n'a pas été établie, une
surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Ciclosporine
Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec
200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de
ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASC0- d'eltrombopag de 25% et 18%. La co-
administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASC0-
d'eltrombopag de 39% et 24%. L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du
traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être
surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-
administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction
du taux plaquettaire.
Cations polyvalents (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide
contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de
magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0- plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64%
- 76%) et une diminution de la Cmax de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au
moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits
laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution
significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la
concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-
administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC 0- plasmatique d'eltrombopag
de 17% (IC 90 % : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de
lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être
étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement
lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.
Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3
(voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas
susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les
les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par
exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la co-
administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de
télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon
cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.
Médicaments utilisés dans le traitement de la TI
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec
eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines
intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas
d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Interaction avec la nourriture
L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec
un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière
significative l'ASC0- et la Cmax plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration
d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium
[< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique
en eltrombopag (voir rubriques 4.2).
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un
petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une
diminution de l'ASC0- plasmatique moyenne de 59% et de la Cmax moyenne plasmatique
d'eltrombopag de 65%.
L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension
buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 %
l'ASC0- plasmatique moyenne de l'eltrombopag et la Cmax plasmatique moyenne de 79 %. Cette
diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme
de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium
(l'ASC0-moyenne était diminuée de 20 % et la Cmax moyenne de 14 %).
Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon
maigre, de boeuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de
lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à
l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2
et 4.5).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez
l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir
rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être
prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient
comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag,
incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du
patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques
La sécurité de Revolade a été étudiée chez des patients adultes (N=763) dans des études poolées,
contrôlées versus placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et
TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi
que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu'à 8 ans
(dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements
thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins
10% des patients incluaient : nausées, diarrhée,augmentation des alanine aminotransférases et douleur
dorsale.
La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée
pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450)
était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée
versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du
placebo (n=29) jusqu'à 13 semaines pendant la période randomisée de l'étude. PETIT (TRA108062)
était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et
contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade
(n=44) ou du placebo (n=21) jusqu'à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à
celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués dans le
tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une
TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies
respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée,
douleur dentaire et rhinorrhée.
Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chez les patients adultes
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390 n=805)
étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques,
étudiant l'efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d'une thrombopénie associée à
une infection au VHC et qui étaient éligibles à l'initiation d'une thérapie antivirale. Dans ces études
VHC, la population prise en compte pour l'évaluation de la sécurité comprenait tous les patients
randomisés qui recevaient le médicament de l'étude en double-aveugle lors de la partie 2 de
ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement
par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement
reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo
n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et
évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés
chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, toux, nausées,
diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie,
frissons et oedème.
Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes
Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert,
comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités pendant >6 mois et
7 patients (16%) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables graves les
plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents
observés chez au moins 10% des patients ont inclus céphalées, sensations vertigineuses, toux, douleur
oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des transaminases,
arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie.
Résumé des effets indésirables
Les événements indésirables des études dans la TI de l'adulte (N =763), dans la TI de l'enfant
(N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l'AMS (N=43) et dans les notifications post-
commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans
chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention
suivante (CIOMS III) : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000,
<1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Population des études dans la TI
Classe de systèmes
Fréquence Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations
Très
Rhinopharyngite , infection des voies aériennes supérieures
fréquent
Fréquent
Pharyngite, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, angine,
infections de l'appareil respiratoire, gingivite
Peu
Infection cutanée
fréquent
Tumeurs bénignes, malignes Peu
Cancer rectosigmoïde
et non précisées (incl kystes
fréquent
et polypes)
Affections hématologiques et Fréquent
Anémie, hyperéosinophilie, hyperleucocytose, thrombopénie,
du système lymphatique
hémoglobine diminuée, globules blancs diminués
Peu
Anisocytose, anémie hémolytique, myélocytose, numération de
fréquent
polynucléaires neutrophiles augmentée, présence de myélocytes,
numération plaquettaire augmentée, hémoglobine augmentée
Affections du système
Peu
Hypersensibilité
immunitaire
fréquent
Troubles du métabolisme et
Fréquent
Hypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'uricémie
de la nutrition
Peu
Anorexie, goutte, hypocalcémie
fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Trouble du sommeil, dépression
Peu
Apathie, humeur modifiée, état larmoyant
fréquent
Affections du système
Fréquent
Paresthésie, hypoesthésie, somnolence, migraine
nerveux
Peu
Tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie,
fréquent
migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie
sensitive périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique,
céphalées vasculaires
Affections oculaires
Fréquent
Sécheresse oculaire, vision floue, douleur oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Peu
Opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale,
fréquent
augmentation lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie
pigmentaire rétinienne, troubles de la vision, examens de l'acuité
visuelle anormaux, blépharite, kératoconjonctivite sèche
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Douleur auriculaire, vertige
labyrinthe
Affections cardiaques
Peu
Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles
fréquent
cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT
prolongé à l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Fréquent
Thrombose veineuse profonde, hématome, bouffée de chaleur
Peu
Embolie, thrombophlébite superficielle, bouffée congestive
fréquent
Affections respiratoires,
Très
Toux
thoraciques et médiastinales
fréquent
Fréquent
Douleur oropharyngée, rhinorrhée
Peu
Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, bulles
fréquent
oropharyngées, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Affections gastro-intestinales Très
Nausées, diarrhées
fréquent
Fréquent
Ulcération buccale, douleur dentaire, vomissements, douleur
abdominale*, hémorragies buccales, flatulence
* Très fréquent dans la TI de l'enfant
Peu
Sécheresse buccale, glossodynie, abdomen sensible, selles
fréquent
décolorées, intoxication alimentaire, selles fréquentes,
hématémèse, gêne buccale
Affections hépatobiliaires
Très
Augmentation de l'alanine aminotransférase
fréquent
Fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase,
hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale
Peu
Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d'origine
fréquent
médicamenteuse
Affections de la peau et du Fréquent
Eruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, prurit généralisé, pétéchie
tissu sous-cutané
Peu
Urticaire, dermatose, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de
fréquent
la pigmentation, altération de la couleur cutanée, exfoliation
cutanée
Affections musculo-
Très
Douleur dorsale
squelettiques et systémiques
fréquent
Fréquent
Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques,
douleur osseuse
Peu
Faiblesse musculaire
fréquent
Affections du rein et des
Fréquent
Protéinurie, augmentation de la créatininémie, microangiopathie
voies urinaires
thrombotique avec insuffisance rénale
Peu
Insuffisance rénale, leucocyturie, néphropathie lupique, nycturie,
fréquent
augmentation de l'urémie, augmentation du ratio
protéine/créatinine dans l'urine
Affections des organes de
Fréquent
Ménorragie
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent
Pyrexie *, douleur thoracique, asthénie
anomalies au site
* Très fréquent dans la TI de l'enfant
d'administration
Peu
Sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction,
fréquent
sensation de nervosité, inflammation des plaies, malaise, sensation
de corps étranger
Investigations
Fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines sériques
Peu
Augmentation de l'albuminémie, augmentation des protéines
fréquent
totales, diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Lésions, intoxications et
Peu
Brûlure solaire
complications liées aux
fréquent
procédures
Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).
Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent
survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.
Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale
Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et
ribavirine)
Classe de systèmes
Fréquence Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations
Fréquent
Infection urinaire, infection des voies aériennes supérieures,
bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal
Peu
Gastro-entérite, pharyngite
fréquent
Tumeurs bénignes, malignes
Fréquent
Tumeur hépatique maligne
et non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et
Très
Anémie
du système lymphatique
fréquent
Fréquent
Lymphopénie
Peu
Anémie hémolytique
fréquent
Troubles du métabolisme et de Très
Diminution de l'appétit
la nutrition
fréquent
Fréquent
Hyperglycémie, perte pondérale anormale
Affections psychiatriques
Fréquent
Dépression, anxiété, troubles du sommeil
Peu
Etat confusionnel, agitation
fréquent
Affections du système
Très
Céphalées
nerveux
fréquent
Fréquent
Sensations vertigineuses, troubles de l'attention, dysgueusie,
encéphalopathie hépatique, léthargie, atteinte de la mémoire,
paresthésie
Affections oculaires
Fréquent
Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire,
hémorragie rétinienne
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Vertige
labyrinthe
Affections cardiaques
Fréquent
Palpitations
Affections respiratoires,
Très
Toux
thoraciques et médiastinales
fréquent
Fréquent
Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d'effort, toux
productive
Affections gastro-intestinales
Très
Nausées, diarrhée
fréquent
Fréquent
Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale
haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension
abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-
oesophagien, hémorroïdes, abdomen sensible, varices
oesophagiennes
Peu
Hémorragies des varices oesophagiennes, gastrite, stomatite
fréquent
aphteuse
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie, ictère, lésion hépatique d'origine
médicamenteuse
Peu
Thrombose veineuse portale, défaillance hépatique
fréquent
Affections de la peau et du
Très
Prurit
tissu sous-cutané
fréquent
Fréquent
Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée
prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, alopécie
Peu
Lésions cutanées, altération de la couleur cutanée,
fréquent
hyperpigmentation cutanée, sueurs nocturnes
Affections musculo-
Très
Myalgie
squelettiques et systémiques
fréquent
Fréquent
Arthralgie, spasmes musculaires, douleur dorsale, douleurs des
extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
Affections du rein et des voies Peu
Microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale ,
urinaires
fréquent
dysurie
Troubles généraux et
Très
Pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons
anomalies au site
fréquent
d'administration
Fréquent
Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d'injection, douleur
thoracique non cardiaque, oedème, oedème périphérique
Peu
Prurit au site d'injection, éruption au site d'injection, gêne au
fréquent
niveau thoracique
Investigations
Fréquent
Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids,globules blancs
diminués, hémoglobine diminuée, numération de polynucléaires
neutrophiles diminuée, augmentation de l'INR (« International
Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé,
augmentation du glucose dans le sang, diminution de
l'albuminémie
Peu
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
fréquent
Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale
Population des études dans l'AMS
Classe de systèmes
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections hématologiques et
Fréquent
Neutropénie, infarctus splénique
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de Fréquent
Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie,
la nutrition
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent
Anxiété, dépression
Affections du système
Très fréquent Céphalées, sensations vertigineuses
nerveux
Fréquent
Syncope
Affections oculaires
Fréquent
Sécheresse oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue,
troubles de la vision, corps flottants vitréens
Affections respiratoires,
Très fréquent Toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Epistaxis
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Diarrhée, nausées, saignement gingival, douleur abdominale
Fréquent
Vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale,
vomissements, gêne abdominale, constipation, distension
abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la
langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
Affections hépatobiliaires
Très fréquent Augmentation des transaminases
Fréquent
Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie),
ictère
Fréquence
Lésion hépatique d'origine médicamenteuse*
indéterminée *Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont
été rapportés chez des patients ayant une TI et infectés par le
VHC
Affections de la peau et du
Fréquent
Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées,
tissu sous-cutané
éruption maculeuse
Fréquence
Altération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée
indéterminée
Affections musculo-
Très fréquent Arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires
squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse
Affections du rein et des voies Fréquent
Chromaturie
urinaires
Troubles généraux et
Très fréquent Fatigue, pyrexie, frissons
anomalies au site
Fréquent
Asthénie, oedème périphérique, malaise
d'administration
Investigations
Fréquent
Augmentation des CPK (créatine phosphokinase)
Description de certains effets indésirables
Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)
Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes
ayant une TI recevant eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus
(par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires
(n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après
2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des
143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté
7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE.
Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.
Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à
l'exception d'un taux de plaquettes 200 000/µl (voir rubrique 4.4).
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des
955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1 %) du groupe
placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux
groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo) (voir
rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d'albumine bas ( 35 g/l) ou un score MELD 10 avaient un
risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients
âgés de 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.
Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de
décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études
cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation
hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne
spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo
(6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (35 g/l) ou un score « MELD » 10 à
l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du
risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique
moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement
les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir
rubrique 4.4).
Hépatotoxicité
Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec eltrombopag, des augmentations des taux
d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4).
Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient
accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique
altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l'adulte, 1 patient dans le
groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests
hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à
17 ans) ayant une TI, un taux d'ALAT 3 x LSN a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients
respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.
Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT
3 x LSN ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes
eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec
peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de
bilirubine totale 1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les
groupes eltrombopag et placebo.
Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l'AMS réfractaire, des
ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été
rapportées chez 5% des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14% des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à
des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des
groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives
de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle
osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en
raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies cytogénétiques
Dans l'étude de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag avec une dose de départ de
50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523),
l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes
[7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai
médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.
Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué)
(ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6% des
patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)].
Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6ème mois.
Hémopathies malignes
Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois
patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et
ELT116643), 1/28 patients (4%) et 1/62 patients (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une
LAM, dans chaque étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et
entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration
par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de
calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en
limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par
eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et
d'administration (voir rubrique 4.2).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg
d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une
bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes
hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum
de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale
d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après
l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a
été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines
plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter
l'élimination d'eltrombopag.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,
Code ATC : B02BX 05
Mécanisme d'action
La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la
production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. Eltrombopag interagit avec le domaine
transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non
identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la
différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Etudes dans la thrombopénie immunologique (TI) (primaire)
Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE
(TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND
(TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes
préalablement traités pour une TI. Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à
277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo
RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n=135) et placebo
(n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de
médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été
adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes.
Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du
traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à 25 mg et 29 à 53% ont
reçu 75 mg.
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des
traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans
chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36% ont eu auparavant une
splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans
le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à
toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires
dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l'étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été
atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients
dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54% des patients
traités par eltrombopag et 13% des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.
Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52% des patients
répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16% des
patients dans le groupe placebo.
Tableau 4 Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE
Eltrombopag
Placebo
N=135
N=62
Principaux critères secondaires d'évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires
50 000-400 000 µl, Moyenne (SD)
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
Patients avec 75% des évaluations dans les valeurs cibles (de
51 (38)
4 (7)
50 000 à 400 000/l), n (%)
Valeur du p a
<0,001
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à
106 (79)
56 (93)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
0,012
Valeur du p a
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à
44 (33)
32 (53)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
Valeur du p a
0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%)
24 (18)
25 (40)
Valeur du p a
0,001
Patients recevant un traitement pour la TI à l'inclusion (n)
63
31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements
37 (59)
10 (32)
de la TI au moment de l'inclusion, n (%)b
Valeur du p a
0,016
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
b
21 des 63 (33%) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à
l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.
A l'inclusion, plus de 70% des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20% ont rapporté un saignement cliniquement
significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout
saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite
par rapport à l'inclusion d'approximativement 50% du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la
période de traitement de 6 mois.
TRA100773B : Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les
patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes 50 000/l à Jour 43
à partir d'un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un
taux plaquettaire 200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison
ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients
ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et
placebo (n=38).
Tableau 5 Résultats d'efficacité de TRA100773B
Eltrombopag
Placebo
N=74
N=38
Critère principal d'évaluation
Eligible pour une analyse de l'efficacité, n
73
37
Patients avec un taux de plaquettes 50 000/l après
42 jours de traitement (comparé au taux initial <30 000/l),
43 (59)
6 (16)
n (%)
<0,001
Valeur du p a
Critère secondaire d'évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43,
51
30
n
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%)
20 (39)
18 (60)
Valeur du p a
0,029
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été
similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis
de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un
taux initial de plaquettes 15 000/l, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible
(>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43% de ces patients
traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42% des
patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin
d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60 % des patients traités par
eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans
traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de
cycles multiples.
Eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans l'étude d'extension en ouvert
EXTEND (TRA105325), 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années,
107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années.
Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l'administration d'eltrombopag. Les taux
médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été respectivement 85 000/l,
85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l,119 000/l et 76 000/l.
Les études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la
splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en
compte avant de démarrer le traitement.
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux
études.
TRA115450 (PETIT2) : Le critère principal d'évaluation était une réponse maintenue, définie comme
étant la proportion de patients recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un
taux plaquettaire 50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de
secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients
avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires
ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres
traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-
vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2:1) pour
l'eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction
des taux plaquettaires individuels.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40%) ont
atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (3%) (Odds Ratio: 18,0
[IC 95% : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d'âge
(Tableau 6).
Tableau 6 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les patients
pédiatriques ayant une TI chronique
Eltrombopag
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
[IC 95%]
[IC 95%]
Cohorte 1 (12 à 17 ans)
9/23 (39%)
1/10 (10%)
[20% ; 61%]
[0% ; 45%]
Cohorte 2 (6 à 11 ans)
11/26 (42 %)
0/13 (0%)
[23% ; 63%]
[NA]
Cohorte 3 (1 à 5 ans)
5/14 (36%)
0/6 (0%)
[13% ; 65%]
[NA]
Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la
période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
À l'inclusion, 71% des patients dans le groupe eltrombopag et 69% dans le groupe placebo ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous
eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36%). Par
comparaison, à la Semaine 12, 55% de patients sous placebo rapportaient un saignement.
Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l'inclusion seulement pendant
la phase en ouvert de l'étude et 53% (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d'arrêter
(n=7) le traitement de la TI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement
de secours.
TRA108062 (PETIT) : le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des
taux plaquettaires 50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée.
Les patients avaient été diagnostiqués d'une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou
avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl
(n=67). Pendant la période randomisée de l'étude, les patients étaient randomisés par stratification
dans trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose
d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62%) ont
atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (32%) (Odds Ratio: 4,3
[IC 95% : 1,4 ; 13,3] p = 0,011).
La réponse maintenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les
24 semaines dans l'étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.
Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique
L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant
une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle,
contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés
comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient
utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les
patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux
plaquettaire (<50 000/µl et de 50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du
VHC <800 000 UI/ml et 800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a
été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles
attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité
des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64%) et avaient une fibrose en pont/cirrhose.
Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le
VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes
était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8%, 28% et 72% des patients inclus avaient
respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/l et 50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de
traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu eltrombopag
en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour
ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes 90 000/µl (ENABLE 1) ou
100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS),
définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la
période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par
eltrombopag (n=201, 21%) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13%)
(voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique
soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire
initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus 800 000 UI/ml) et génotype
(2/3 versus 1/4/6)).
Tableau 7 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et
ENABLE 2
Données poolées
ENABLE 1a
ENABLE 2b
Patients ayant obtenu un
taux plaquettaire cible
1439/1520 (95%)
680/715 (95%)
759/805 (94%)
et ayant initié un
traitement antiviral
c
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Nombre total de
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
patients inclus dans la
phase de traitement
antiviral
% de patients ayant obtenu une réponse virologique
RVS globale d
21
13
23
14
19
13
Génotype de l'ARN
VHC
Génotype 2/3
35
25
35
24
34
25
Génotype 1/4/6e
15
8
18
10
13
7
Taux d'albuminef
35g/l
11
8
>35g/l
25
16
Score MELDf
10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine
pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine
(800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)
b
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par
semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) +
ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)
c
Le taux de plaquettes cible était 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour ENABLE 2.
Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ;
cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement
antiviral.
d
Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo
e
64% des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f
Analyses post-hoc
Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre
significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement
antiviral par rapport au placebo (45% versus 60%, p =<0,0001). Une plus grande proportion de
patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par
rapport à ceux sous placebo (45% vs 27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le
nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Aplasie médullaire sévère
Eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez
43 patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au
moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes
30 000/µl.
La majorité des patients, 33 (77%), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire »,
définie comme n'ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les
10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces
10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50% avaient reçu au moins
trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d'une anémie de Fanconi, d'une infection ne
répondant pas au traitement approprié, d'une taille de clone HPN neutrophile 50%, ont été exclus de
l'étude.
A l'inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d'hémoglobine était de 8,4 g/dl,
le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 109/l et le taux absolu de réticulocytes était
de 24,3 x 109/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions
d'érythrocytes, et 91% étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients
(84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient
des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de
traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l'un ou
plusieurs des critères suivants : 1) l'augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux
de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins
8 semaines ; 2) augmentation du taux d'hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction 4 unités de
transfusions d'érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de
Neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles
(NAN) >0,5 x 109/l.
Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients ; 95% IC 25, 56), la majorité étant des
réponses sur une seule lignée (13/17, 76%) bien qu'à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux
lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après
16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n'avaient été
observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de
l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients
ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et
5 ont diminué progressivement la dose d'eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue
(suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement,
dont trois en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3ème mois.
Pendant le traitement par eltrombopag 59% (23/39) des patients sont devenus indépendants à la
transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27% (10/37) sont devenus
indépendants à la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes). La plus longue
période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La
plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours
(médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs
était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients
répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50% des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion, ont
présenté une réduction de >80% des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par
rapport aux besoins à l'inclusion.
Les résultats préliminaires d'une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de
phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère
réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les
60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52% des patients à 6 mois. Des réponses
multi-lignées ont été rapportées chez 45% des patients.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques
Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies
chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec
les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population.
Les estimations de l'ASC0-t et de Cmax plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont
présentées ci-après (Tableau 8).
Tableau 8 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance 95%) des paramètres
pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets
adultes atteints de TI
Dose d'eltrombopag,
N
ASC
a
a
(0-
) ,
g.h/ml
Cmax ,
g/ml
une fois par jour
30 mg
28
47 (39 ; 58)
3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg
34
108 (88 ; 134)
8,01 (6,73 ; 9,53)
75 mg
26
168 (143 ; 198)
12,7 (11,0 ; 14,5)
a
ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.
Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients
ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et
TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC
inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse
pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC0- et de la Cmax plasmatiques
d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont
présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 9.
Tableau 9 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques,
à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d'hépatite C chronique.
Dose
N
ASC(0-
)
Cmax
d'eltrombopag
(
g.h/ml)
(
g/ml)
(une fois par jour)
25 mg
330
118
6,40
(109 ; 128)
(5,97 ; 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143 ; 192)
(7,96 ; 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250 ; 363)
(14,26 ; 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304 ; 411)
(16,81 ; 21,91)
Données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%).
ASC (0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la
plus élevée parmi les données de chaque patient.
Absorption et biodisponibilité
Eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration
orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant
des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit
significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la
biodisponibilité relative chez les adultes, eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable
donnait une ASC(0-) plasmatique de 22% supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La
biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En
se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des
dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution
d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52%.
Distribution
Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9%), principalement à
l'albumine. Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P
ou de l'OATP1B1.
Biotransformation
Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide
glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme,
eltrombopag représentait environ 64% de l'ASC0- du radiocarbone plasmatique. Des métabolites
mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in
vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif
d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables
de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur
peuvent être responsables du processus de clivage.
Elimination
Eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par
les fécès (59%), avec 31% de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé
parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. Eltrombopag inchangé excrété dans
les fécès représente approximativement 20% de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique
d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.
Interactions pharmacocinétiques
Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la
glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le
microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables
de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre
d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la
glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes
individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.
Environ 21% d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur
le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes
responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, eltrombopag
n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5).
Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un
inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré
qu'eltrombopag augmente l'imprégnation en rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP (voir
rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec eltrombopag, une diminution de la dose de
statines de 50% était recommandée.
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des
anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (IC50 value of 2,7 M
[1,2 g/ml]). Des études in vitro ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un
inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (IC50 value of 2,7 M [1,2 g/ml]).
Populations particulières de patients
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-
d'eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée, et 60 % plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, eltrombopag doit être utilisé avec précaution et
sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une
analyse d'urine (voir rubrique 4.2). L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez
les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-
d'eltrombopag était 41% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à
93% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag suite à une
administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez
28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et
41 patients ayant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie). Parmi ces 714 patients,
642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une
insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 111 % (IC95 % : 45%
à 283%) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée,
les valeurs de l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 183%
(IC 95% : 90% à 459%) par rapport aux volontaires sains.
Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque
identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le
VHC, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Ethnie
L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en
utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d'Asie de
l'Est) et 88 patients ayant une TI (18 d'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse
pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est ayant une TI avaient des valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 49% supérieures à celles des patients non
originaires d'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée
en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le
VHC (145 d'Asie de l'Est et 69 patients d'Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de
l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est/Sud-Est avaient des valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 55% supérieures à celles des patients
d'autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients
ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de
population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag
approximativement 23% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des
différences pondérales.
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC
(260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection
par le VHC avaient une ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à
celle des patients masculins.
Age
L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de
pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et
41 patients avec une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n'y a
pas de données de pharmacocinétique sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients 75 ans. Sur la
base des estimations du modèle, les patients âgés (65 ans) avaient une ASC(0-) plasmatique
d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec
une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2.
La clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag après l'administration orale (CL/F) a augmenté
avec l'augmentation du poids corporel. Les effets de l'ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F
plasmatique de l'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients
pédiatriques d'Asie de l'Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC(0-) plasmatique de
l'eltrombopag d'environ 43% supérieures à celles des patients non originaires d'Asie. Les patients
pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC(0-) plasmatique de
l'eltrombopag d'environ 25% supérieures à celles des patients de sexe masculin.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont
présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de
l'eltrombopag plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques ayant
une TI (posologie 50 mg une fois par jour)
Âge
Cmax
AUC(0-
)
(µg/ml)
(µg.hr/ml)
12 à 17 ans (n=62)
6,80
103
(6,17 ; 7,50)
(91,1 ; 116)
6 à 11 ans (n=68)
10,3
153
(9,42 ; 11,2)
(137 ; 170)
1 à 5 ans (n=38)
11,6
162
(10,4 ; 12,9)
(139 ; 187)
Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95 %). ASC(0-) et Cmax basées sur des
estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population
5.3 Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la
spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales
ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie
d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de
cancérogénèse.
L'apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont
dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines
d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition 6 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et
chez le rat après 39 semaines à une exposition 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez
des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent
approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d'administration), des
opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine
maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois,
des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses
tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base
de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration
d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant
une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le
rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a
également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des
doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et
étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible
correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l'exposition clinique
humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour.
Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à
une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et
2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et
à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des
enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à
une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après
administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à
une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC
traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une
diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse
(rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été
observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration
d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris
et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une
dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification
osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans)
à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI
traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités
à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Carcinogénicité et mutagénicité
Eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le
rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base
de l'ASC). Eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni
lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou
8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à
75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à
100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, eltrombopag était
marginalement positif (<3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in
vivo suggèrent qu'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.
Toxicité de reproduction
L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour
et équivalent à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement
embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement
embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus
élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à
75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).
Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par
eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires),
une diminution du poids des foetus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de
fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu'une diminution du poids foetal durant l'étude
de développement embryo-foetal. Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag chez le rat à
des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine
pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun
impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il
n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F0) à
des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le
développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F1).
Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de
prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F0), suggérant une
exposition des ratons à eltrombopag via l'allaitement.
Phototoxicité
Des études in vitro réalisées avec eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois,
aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de
l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de
pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite
à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité.
Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique
spécifique n'ayant pu être mise en place.
Etudes chez l'animal juvénile
Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées. Aucune
opacité oculaire n'a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus « Pharmacologie
de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de la marge d'exposition
basée sur l'ASC, un risque de cataracte liée à l'eltrombopag ne peut être exclu chez les patients
pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant suggérer un risque
supérieur de toxicité du traitement par l'eltrombopag chez les patients pédiatriques ayant une TI par
rapport aux patients adultes ayant une TI.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Macrogol 400 (E1521)
Polysorbate 80 (E433)
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Macrogol 400 (E1521)
Polysorbate 80 (E433)
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Macrogol 400 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
Noyau du comprimé
Stéarate de magnésium
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Povidone
Glycolate d'amidon sodique
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Macrogol 400 (E1521)
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés pelliculés
Plaquettes en aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) dans un emballage contenant 14 ou 28 comprimés
pelliculés et conditionnements multiples contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/010
EU/1/10/612/011
EU/1/10/612/012
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/001
EU/1/10/612/002
EU/1/10/612/003
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/004
EU/1/10/612/005
EU/1/10/612/006
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
EU/1/10/612/007
EU/1/10/612/008
EU/1/10/612/009
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag sous forme d'eltrombopag olamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre rougeâtre-marron à jaune.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Revolade est indiqué dans le traitement des patients âgés de 1 an et plus présentant une thrombopénie
immunologique (TI) primaire diagnostiquée depuis au moins 6 mois et réfractaire aux autres
traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Revolade est indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez le patient adulte ayant une infection
chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie est le principal
facteur empêchant l'initiation ou limitant la possibilité de maintenir un traitement optimal à base
d'interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Revolade est indiqué chez les patients adultes présentant une aplasie médullaire acquise sévère (AMS)
qui sont soit réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur soit lourdement pré-traités et
qui ne sont pas éligibles à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par eltrombopag doit être initié et maintenu sous la surveillance d'un médecin spécialisé
dans le traitement des maladies hématologiques ou la prise en charge de l'hépatite C et de ses
complications.
Posologie
Le schéma posologique d'eltrombopag doit être individualisé sur la base du taux plaquettaire du
patient. L'objectif du traitement par eltrombopag n'est pas de normaliser le taux plaquettaire.
La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition plus élevée à l'eltrombopag que la
forme comprimé (voir rubrique 5.2). Lors du changement de la forme comprimé à la forme poudre
pour suspension buvable, le taux plaquettaire doit être contrôlé chaque semaine pendant 2 semaines.
Thrombopénie immunologique (primaire)
La dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'obtenir et de maintenir un taux plaquettaire
50 000/µl doit être utilisée. Les adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en
termes de taux plaquettaires. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser les taux
plaquettaires. Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont augmenté en général dans les 1 à
2 semaines après l'initiation du traitement par eltrombopag, et diminué dans les 1 à 2 semaines après
l'arrêt du traitement.
Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans
La dose initiale recommandée d'eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.
Surveillance et adaptation posologique
Après la période d'initiation du traitement par eltrombopag, la dose doit être adaptée afin d'obtenir et
de maintenir un taux plaquettaire 50 000/µl, taux nécessaire pour réduire le risque de saignements.
La dose journalière ne doit pas excéder 75 mg.
L'examen clinique et les tests hépatiques doivent être régulièrement contrôlés tout au long du
traitement par eltrombopag et le schéma posologique d'eltrombopag modifié en fonction du taux
plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, un
hémogramme complet, incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique doit être effectué
chaque semaine, jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable (50 000/µl pendant au moins
4 semaines). Par la suite, des hémogrammes incluant taux plaquettaire et frottis de sang périphérique
doivent être réalisés mensuellement.
Tableau 1 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une TI
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 75 mg/jour*.
De 50 000/µl à 150 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag et/ou du traitement
concomitant pour la TI afin de maintenir un taux plaquettaire
permettant d'éviter ou réduire les saignements.
De >150 000/µl à 250 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
>250 000/µl
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance
du taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à 100 000/µl,
réintroduire le traitement à une dose journalière réduite de
25 mg.
*
Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois tous les deux jours, augmenter la dose à
25 mg une fois par jour.
Pour les patients prenant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, il doit être envisagé
d'administrer 12,5 mg une fois par jour ou sinon une dose de 25 mg une fois tous les deux jours.
Eltrombopag peut être administré en association à d'autres médicaments pour le traitement de la TI. Le
schéma posologique des traitements concomitants pour la TI doit être modifié de manière
médicalement appropriée, afin d'éviter des augmentations excessives des taux plaquettaires pendant le
traitement par eltrombopag.
Toute adaptation de posologie nécessite un délai d'attente d'au minimum 2 semaines afin d'évaluer son
effet sur la réponse plaquettaire du patient avant d'envisager une nouvelle adaptation de la posologie.
Une adaptation posologique standard d'eltrombopag, qu'il s'agisse d'une diminution ou d'une
augmentation, est de 25 mg une fois par jour.
Arrêt du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement par eltrombopag
à la posologie de 75 mg une fois par jour, le taux de plaquettes n'augmente pas jusqu'à un niveau
suffisant permettant d'éviter les saignements cliniquement importants.
Une évaluation clinique des patients doit être faite régulièrement et la poursuite du traitement doit être
envisagée par le médecin sur une base individuelle. Chez les patients non splénectomisés, l'intérêt de
la splénectomie doit être évalué. La réapparition d'une thrombopénie est possible à l'interruption du
traitement (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chronique
Lors de l'administration d'eltrombopag en association avec des traitements antiviraux, les Résumés
des Caractéristiques des Produits de chacun des médicaments co-administrés doivent servir de
référence pour obtenir l'ensemble des informations relatives à la sécurité ou les contre-indications.
Dans les études cliniques, les taux de plaquettes ont en général commencé à augmenter dans la
première semaine après l'initiation du traitement par eltrombopag.
L'objectif du traitement par eltrombopag est d'obtenir le niveau minimum du taux de plaquettes
nécessaire pour initier un traitement antiviral, en accord avec les recommandations de pratique
clinique. Pendant le traitement antiviral, l'objectif du traitement par eltrombopag est de maintenir un
taux plaquettaire à un niveau prévenant le risque de complications hémorragiques, normalement
autour de 50 00075 000/µl. Les taux plaquettaires >75 000/µl doivent être évités. La dose la plus
faible d'eltrombopag nécessaire à l'obtention du taux plaquettaire cible doit être utilisée. Les
adaptations posologiques sont basées sur la réponse obtenue en termes de taux plaquettaires.
Schéma posologique à l'initiation du traitement
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucune adaptation
posologique n'est nécessaire chez les patients infectés par le VHC, originaires de l'Asie de l'Est/Sud-
Est ou ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).
Surveillance et adaptation posologique
La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 25 mg toutes les 2 semaines dans le but
d'obtenir le taux plaquettaire cible requis pour initier un traitement antiviral. Le taux plaquettaire doit
être contrôlé chaque semaine avant de débuter un traitement antiviral. Une chute du taux de plaquettes
pouvant survenir à l'initiation du traitement antiviral, des adaptations immédiates de la dose
d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées (voir Tableau 2).
Pendant le traitement antiviral, les doses d'eltrombopag doivent être adaptées de manière à éviter des
réductions de dose de peginterféron dues à une diminution du taux plaquettaire pouvant entraîner un
risque de saignement pour les patients (voir Tableau 2). Le taux de plaquettes doit être contrôlé chaque
semaine pendant le traitement antiviral jusqu'à obtention d'un taux plaquettaire stable, normalement
autour de 50 00075 000/µl. Par la suite, des hémogrammes complets incluant taux plaquettaire et
frottis de sang périphérique doivent être réalisés mensuellement. Des diminutions de la dose
journalière par palier de 25 mg doivent être envisagées si les taux de plaquettes excèdent la valeur
cible. Il est recommandé d'attendre 2 semaines pour évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
La dose journalière d'eltrombopag ne doit pas excéder 100 mg.
Tableau 2 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC
pendant le traitement antiviral
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 25 mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 100 mg/jour.
De 50 000/µl à 100 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag permettant d'éviter
des diminutions de dose du peginterféron
De >100 000/µl à 150 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 25 mg. Attendre
2 semaines afin d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
>150 000/µl
Arrêter eltrombopag ; augmenter la fréquence de surveillance du
taux de plaquettes à deux fois par semaine.
Une fois le taux de plaquettes revenu à 100 000/µl, réintroduire
le traitement à une dose journalière réduite de 25 mg*.
*
Pour les patients recevant 25 mg d'eltrombopag une fois par jour, la réinitialisation du
traitement à une dose de 25 mg un jour sur deux doit être envisagée.
Le taux de plaquettes pouvant chuter à l'initiation du traitement antiviral, des diminutions
immédiates de la dose d'eltrombopag doivent par conséquent être évitées.
Arrêt du traitement
Si après 2 semaines de traitement par eltrombopag à la posologie de 100 mg, le taux de plaquettes
requis pour initier le traitement antiviral n'est pas obtenu, eltrombopag doit être arrêté.
Le traitement par eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est arrêté sauf justification
contraire. Des réponses excessives du taux de plaquettes ou des anomalies hépatiques sévères
nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag.
Aplasie médullaire sévère
Posologie initiale
Le traitement par eltrombopag doit être initié à la dose de 50 mg une fois par jour. Pour les patients
originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est, eltrombopag doit être initié à une dose réduite de 25 mg une fois
par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque le patient présente des
anomalies cytogénétiques du chromosome 7.
Surveillance et adaptation posologique
La réponse hématologique nécessite une adaptation posologique, généralement jusqu'à 150 mg, et
peut nécessiter jusqu'à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1).
La dose d'eltrombopag doit être adaptée par palier de 50 mg toutes les 2 semaines dans le but
d'obtenir le taux plaquettaire cible 50 000/µl. Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois
par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par palier de 50 mg. La
dose journalière ne doit pas excéder 150 mg. Le bilan hématologique et les tests hépatiques doivent
être contrôlés régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique
d'eltrombopag doit être modifié en fonction du taux plaquettaire comme indiqué dans le Tableau 3.
Tableau 3 Adaptation posologique d'eltrombopag chez les patients ayant une aplasie
médullaire sévère
Taux de plaquettes
Adaptation de la dose ou réponse
<50 000/µl après au moins
Augmenter la dose journalière par palier de 50 mg jusqu'à un
2 semaines de traitement
maximum de 150 mg/jour.
Pour les patients prenant une dose de 25 mg une fois par jour,
augmenter la dose à 50 mg par jour avant d'adapter la dose par
palier de 50 mg.
De 50 000/µl à 150 000/µl
Utiliser la dose la plus faible d'eltrombopag afin de maintenir le
taux plaquettaire
De >150 000/µl à 250 000/µl
Diminuer la dose journalière par palier de 50 mg. Attendre
2 semaines avant d'évaluer les effets de cette diminution et
d'envisager toute adaptation ultérieure de la posologie.
>250 000/µl
Arrêter eltrombopag ; pendant au moins une semaine.
Une fois le taux de plaquettes 100 000/µl, réintroduire le
traitement à une dose journalière réduite de 50 mg.
Réduction de dose en fonction des réponses des trois lignées cellulaires sanguines (lymphocytes,
érythrocytes, et plaquettes)
Pour les patients qui ont obtenu une réponse des trois lignées, et qui n'ont plus besoin de transfusion,
pendant une durée d'au moins 8 semaines : la dose d'eltrombopag peut être réduite de 50 %.
Si les taux restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l'eltrombopag doit alors être interrompu
et les numérations sanguines doivent être surveillées. Si le taux de plaquettes chute <30 000/µl,
l'hémoglobine chute <9 g/dl ou le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) est <0,5x109/l,
eltrombopag peut être réintroduit à la dose précédemment efficace.
Arrêt du traitement
Si aucune réponse hématologique n'a eu lieu après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le
traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la
poursuite du traitement par eltrombopag est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses
excessives du taux de plaquettes (comme indiqué dans le Tableau 3) ou des anomalies hépatiques
sévères nécessitent également l'arrêt d'eltrombopag (voir rubrique 4.8).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Eltrombopag doit
être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction rénale altérée, et une surveillance
étroite de ces patients doit être réalisée, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou
en réalisant une analyse d'urine (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4).
Si l'utilisation d'eltrombopag est estimée nécessaire chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique, la dose d'initiation doit être de 25 mg une fois par jour. Après initiation d'un
traitement par eltrombopag chez les patients insuffisants hépatiques, un délai de 3 semaines doit être
respecté avant d'augmenter la dose.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients thrombopéniques avec une infection
chronique par le VHC et ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 6). Les
patients atteints d'une infection chronique par le VHC et les patients atteints d'une aplasie médullaire
sévère avec une insuffisance hépatique doivent initier le traitement par eltrombopag à la dose de
25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l'initiation d'eltrombopag chez les patients ayant
une insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être respecté avant d'augmenter la dose.
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques (ETE), chez les patients thrombopéniques ayant une maladie
hépatique chronique avancée, traités par eltrombopag, soit dans le cadre de la préparation à un acte
chirurgical invasif soit chez les patients infectés par le VHC recevant un traitement antiviral (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
Patients âgés
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients ayant une TI âgés de 65 ans et plus sont
limitées et aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients ayant une TI âgés de plus de
85 ans. Les études cliniques réalisées avec eltrombopag n'ont globalement pas révélé de différences
cliniquement significatives concernant la sécurité d'eltrombopag entre les patients âgés de 65 ans et
plus et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de
différences dans les réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, bien
qu'une exacerbation de la sensibilité ne peut être exclue chez certains patients plus âgés (voir
rubrique 5.2).
Les données sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients infectés par le VHC et les patients atteints
d'une aplasie médullaire sévère âgés de plus de 75 ans sont limitées. La prudence est requise chez ces
patients (voir rubrique 4.4).
Patients originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est
Pour les patients adultes et pédiatriques originaires d'Asie de l'Est/Sud-Est y compris ceux ayant une
insuffisance hépatique, le traitement par eltrombopag doit être initié à une dose de 25 mg une fois par
jour (voir rubrique 5.2).
La surveillance du taux plaquettaire des patients doit être maintenue et les adaptations ultérieures des
doses devront suivre les critères standard.
Population pédiatrique
Revolade n'est pas recommandé chez les enfants de moins d'un an ayant une TI en raison de données
de sécurité et d'efficacité insuffisantes. La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag n'ont pas été établies
chez les enfants et les adolescents (<18 ans) présentant une thrombopénie associée à une infection par
le VHC chronique ou une aplasie médullaire sévère.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration (voir rubrique 6.6)
Voie orale.
La suspension doit être prise au moins deux heures avant ou quatre heures après la prise de produits
tels que les antiacides, produits laitiers (ou tout autre aliment contenant du calcium), ou des
compléments minéraux contenant des cations polyvalents (par exemple : fer, calcium, magnésium,
aluminium, sélénium et zinc) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à eltrombopag ou à l'un des excipients, mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Il y a un risque accru d'événements indésirables, incluant une décompensation hépatique et des
événements thrombo-emboliques potentiellement d'issue fatale, chez les patients thrombopéniques
infectés par le VHC avec une maladie hépatique chronique avancée, définie par un taux bas
d'albumine 35 g/l ou un score du modèle pour la maladie hépatique au stade terminal « MELD »
(« Model for End Stage Liver Disease ») 10, lorsqu'ils sont traités par eltrombopag en association
avec un traitement à base d'interféron. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au placebo étaient modestes
chez ces patients (en particulier pour ceux ayant un taux initial d'albumine 35 g/l) par rapport à
l'ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients doit être initié uniquement par
des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hépatite C avancée et uniquement lorsque les
risques de thrombopénie ou de suspension du traitement antiviral justifient une intervention. Si le
traitement est considéré comme étant cliniquement justifié, une surveillance étroite de ces patients est
nécessaire.
Association avec des agents antiviraux à action directe
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies en association avec des agents antiviraux à action
directe approuvés dans le traitement de l'infection chronique par l'hépatite C.
Risque d'hépatotoxicité
L'administration d'eltrombopag peut entraîner un dysfonctionnement de la fonction hépatique et une
hépatotoxicité sévère, pouvant engager le pronostic vital (voir rubrique 4.8).
Les taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et de
bilirubine doivent être mesurés, préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, puis toutes
les deux semaines pendant la phase d'adaptation de la dose, et mensuellement une fois la dose stable
établie. Eltrombopag inhibe l'UGT1A1 et l'OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie
indirecte. Si la bilirubine est élevée, un fractionnement doit être réalisé. Les tests sériques hépatiques
anormaux doivent être contrôlés de façon répétée dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont
confirmées, les tests sériques hépatiques doivent être contrôlés jusqu'à ce que les résultats
redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux. Eltrombopag doit être arrêté si les taux
d'ALAT augmentent (3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] chez les patients avec une
fonction hépatique normale ou 3 fois la valeur initiale ou >5 x LSN, la plus faible valeur étant
retenue, chez les patients ayant des transaminases élevées avant le traitement) et sont :
progressifs, ou
persistants pendant 4 semaines, ou
associés à une augmentation de la bilirubine directe, ou
accompagnés de symptômes cliniques de lésion hépatique ou mettant en évidence une
décompensation hépatique.
Eltrombopag doit être administré avec précaution chez les patients ayant une maladie hépatique. Lors
de l'administration d'eltrombopag chez les patients présentant une TI et les patients présentant une
aplasie médullaire sévère (AMS) ayant une insuffisance hépatique, une dose d'initiation
d'eltrombopag plus faible doit être utilisée et une surveillance étroite de ces patients doit être mise en
place (voir rubrique 4.2).
Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)
Décompensation hépatique chez les patients ayant une hépatite C chronique : les patients ayant un
taux d'albumine bas (35 g/l) ou avec un score MELD 10 à l'initiation doivent être surveillés.
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose hépatique peuvent être à
risque de décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent le traitement par interféron alfa. Dans
deux études cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une
décompensation hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite
bactérienne spontanée) est apparue plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) par rapport au
bras placebo (6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (35 g/l) ou avec un score MELD
10 à l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une
augmentation du risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une
maladie hépatique moins avancée. De plus, les bénéfices du traitement en termes de proportion de
patients obtenant une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier
pour ceux ayant un taux initial d'albumine 35 g/l) par rapport à l'ensemble du groupe. Eltrombopag
ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement les bénéfices attendus par
rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés par
rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique. Le Résumé des Caractéristiques du
Produit de l'interféron concerné doit servir de référence pour les critères d'arrêt. Eltrombopag doit être
arrêté si le traitement antiviral est arrêté en raison d'une décompensation hépatique.
Complications thrombotiques/thrombo-emboliques
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC recevant un
traitement à base d'interféron (n = 1439), 38 des 955 patients (4%) traités par eltrombopag et 6 des
484 patients (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE. Les complications
thrombotiques/thrombo-emboliques rapportées comprenaient des événements à la fois veineux et
artériels. La majorité des ETE étaient non graves et étaient résolus à la fin de l'étude. La thrombose
veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients
traités par eltrombopag versus <1% pour le placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le
début du traitement et la survenue de l'ETE n'a été observée. Les patients ayant un taux d'albumine
bas (35 g/l) ou un score MELD 10 avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE que ceux avec des taux
plus élevés d'albumine, les patients âgés de 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par
rapport aux patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir
évalué attentivement les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes d'ETE.
Le risque d'ETE s'est avéré augmenté chez les patients ayant une maladie hépatique chronique
(MHC), traités par 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 2 semaines, dans le cadre de la
préparation à des actes chirurgicaux invasifs. Six des 143 patients adultes (4%) ayant une MHC et
recevant eltrombopag ont présenté des ETE (tous du système veineux portal) et deux des 145 patients
(1%) du groupe placebo ont présenté des ETE (un du système veineux portal et un infarctus du
myocarde). Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à
un taux de plaquettes >200 000/µl, et ce dans les 30 jours après la dernière dose d'eltrombopag.
Eltrombopag n'est pas indiqué dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant une
maladie hépatique chronique dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs.
Dans les études cliniques réalisées avec eltrombopag dans la TI, des événements thrombo-emboliques
ont été observés à des taux de plaquettes bas et normaux. Eltrombopag doit être administré avec
prudence chez les patients ayant des facteurs de risque connus de thrombo-embolisme, incluant, mais
non limités à, des facteurs de risque héréditaires (par exemple : Facteur V de Leiden) ou des facteurs
de risques acquis (par exemple : déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé,
des périodes d'immobilisation prolongée, des tumeurs malignes, la prise de contraceptifs et traitements
hormonaux de substitution, en cas de chirurgie/traumatisme, obésité et tabagisme. Les taux
plaquettaires doivent être attentivement contrôlés et une diminution de la dose ou un arrêt du
traitement par eltrombopag doit être envisagé si le taux plaquettaire excède le taux cible (voir
rubrique 4.2). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez les patients à risque d'ETE quelle qu'en
soit l'étiologie.
Aucun cas d'ETE n'a été identifié dans les études cliniques dans l'AMS réfractaire. Cependant, le
risque relatif à ces évènements ne peut être exclus dans cette population de patients du fait du nombre
limité de patients exposés. La dose autorisée la plus élevée étant indiquée chez les patients ayant une
AMS (150 mg/jour) et étant donnée la nature de la réaction, les ETE peuvent survenir dans cette
population de patients.
Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une insuffisance
hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque identifié de
thrombose veineuse portale. Chez des patients ayant une insuffisance hépatique, le traitement par
eltrombopag, s'il est jugé approprié, doit être administré avec précaution (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Risque de saignement après arrêt d'eltrombopag
Chez les patients ayant une TI, la thrombopénie est susceptible de réapparaître à l'arrêt du traitement
par eltrombopag. Chez la majorité des patients, les taux plaquettaires après arrêt d'eltrombopag
reviennent aux taux initiaux dans les 2 semaines, ce qui augmente le risque de saignement et peut dans
certains cas entraîner un saignement. Ce risque est augmenté en cas d'arrêt du traitement par
eltrombopag alors qu'un traitement par anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires est en cours. En
cas d'interruption du traitement par eltrombopag, il est recommandé de reprendre le traitement de la TI
selon les recommandations habituelles de prise en charge. Une prise en charge médicale
supplémentaire peut comprendre l'arrêt définitif des anticoagulants et/ou des antiagrégants
plaquettaires, des antidotes aux anticoagulants ou des transfusions de plaquettes. Les taux plaquettaires
doivent être surveillés hebdomadairement pendant 4 semaines après arrêt du traitement par
eltrombopag.
Dans les études cliniques VHC, une incidence plus élevée des saignements gastro-intestinaux, incluant
des cas graves et d'issue fatale, a été rapportée suite à l'arrêt du peginterféron, de la ribavirine et
d'eltrombopag. Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe et
symptôme de saignement gastro-intestinal.
Formation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse
Eltrombopag peut accroître le risque de développement ou d'augmentation des fibres de réticuline
dans la moelle osseuse. Comme avec tous les autres agonistes du récepteur à la thrombopoïétine
(TPO-R), la pertinence de ce risque n'a pas encore été établie.
Préalablement à l'initiation du traitement par eltrombopag, les frottis de sang périphérique doivent être
attentivement examinés afin d'établir un profil initial des anomalies morphologiques cellulaires. Une
fois la dose stable d'eltrombopag établie, un hémogramme complet sera effectué tous les mois. Si des
cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis de sang périphérique doivent être
effectués afin de détecter toute nouvelle anomalie morphologique ou une aggravation des anomalies
existantes (par exemple : globules rouges en forme de larme et nucléés, globules blancs immatures) ou
une cytopénie. Dans le cas où le patient développe de nouvelles anomalies morphologiques ou une
aggravation des anomalies existantes, ou une cytopénie, le traitement par eltrombopag doit être arrêté
et une biopsie médullaire incluant des marqueurs de fibrose doit être envisagée.
Progression des syndromes myélodysplasiques (SMD) préexistants
En ce qui concerne les agonistes du TPO-R, il existe un risque théorique pouvant favoriser la
progression d'hémopathies malignes existantes tels que les SMD. Les agonistes du TPO-R sont des
facteurs de croissance qui entraînent la prolifération des cellules progénitrices thrombopoïétiques, la
différenciation et la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé sur la surface des
cellules de la lignée myéloïde.
Dans les études cliniques réalisées avec un agoniste du TPO-R chez des patients présentant un SMD,
des cas d'augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de
progression de SMD vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été rapportés.
Le diagnostic de la TI ou de l'aplasie médullaire sévère (AMS) chez les patients adultes et les patients
âgés doit être confirmé par l'exclusion de toutes les autres étiologies d'une thrombopénie ; en
particulier, tout diagnostic de SMD doit être exclu. La réalisation d'une aspiration et d'une biopsie de
moelle osseuse doit être envisagée au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les
patients de plus de 60 ans et ceux qui présentent des symptômes systémiques, ou des signes anormaux
tels qu'une augmentation des cellules blastiques périphériques.
L'efficacité et la sécurité de Revolade n'ont pas été établies dans le cadre d'un traitement d'une
thrombopénie due à un SMD. Revolade ne doit pas être utilisé en dehors des études cliniques dans le
traitement des thrombopénies dues aux SMD.
Anomalies cytogénétiques et progression en SMD/LAM chez les patients atteints d'AMS
Des anomalies cytogénétiques peuvent survenir chez les patients atteints d'AMS. Chez ces patients,
l'augmentation du risque d'anomalies cytogénétiques lors d'un traitement avec eltrombopag n'a pas
été démontrée. Dans l'étude clinique de phase II chez les patients atteints d'AMS réfractaire traités
avec eltrombopag avec une dose de départ de 50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à
un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523), l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été
observée chez 17,1% des patients adultes [7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des
modifications du chromosome 7)]. Le délai médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans
l'étude était de 2,9 mois.
Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué)
(ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques a été observée chez 22,6% des patients
adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Les
7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6ème mois.
Dans les études cliniques avec eltrombopag dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez 4% des
patients (5/133). Le délai médian pour le diagnostic était de 3 mois à partir de l'initiation du traitement
par eltrombopag.
Pour les patients atteints d'AMS réfractaires ou lourdement pré-traités par un traitement
immunosuppresseur antérieur, des examens cytogénétiques par aspiration de la moelle osseuse sont
recommandés avant l'initiation du traitement par eltrombopag, après 3 mois de traitement, puis tous
les 6 mois. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il doit être évalué si la poursuite
du traitement par eltrombopag est appropriée.
Troubles oculaires
Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie réalisées avec eltrombopag chez le
rongeur (voir rubrique 5.3). Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par
le VHC recevant un traitement par interféron (n=1439), la progression de cataracte(s) pré-existante(s)
au moment de l'initiation ou la survenue de cataractes a été rapportée chez 8 % des patients du groupe
eltrombopag et 5% des patients du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de
grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l'interféron, de la
ribavirine et eltrombopag (2% dans le groupe eltrombopag et 2% dans le groupe placebo). Les
hémorragies sont survenues sur la surface de la rétine (pré-rétiniennes), sous la rétine (sous-
rétiniennes) ou dans le tissu rétinien. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière
ophtalmique des patients.
Prolongation du QT/QTc
Une étude sur le QTc chez les volontaires sains à la dose de 150 mg d'eltrombopag par jour n'a pas
montré d'effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. La prolongation de l'intervalle
QTc a été rapportée dans les études cliniques chez les patients ayant une TI et chez les patients
thrombopéniques infectés par le VHC. La pertinence clinique de ces événements de prolongation du
QTc n'est pas connue.
Perte de réponse thérapeutique au traitement par eltrombopag
En cas de diminution de la réponse ou de l'échec de maintien d'une réponse plaquettaire avec
eltrombopag dans l'intervalle des posologies recommandées, il est nécessaire d'en rechercher l'origine,
notamment l'augmentation de réticuline dans la moelle osseuse.
Population pédiatrique
Les mises en garde et les précautions relatives à la TI s'appliquent également à la population
pédiatrique.
Interférence avec les examens de laboratoire
Eltrombopag est très coloré et est donc susceptible d'interférer avec certains examens de laboratoire.
Une décoloration du sérum et des interférences avec le test de la bilirubine totale et de la créatinine ont
été rapportées chez les patients prenant du Revolade. Si les résultats de laboratoire et les observations
cliniques ne sont pas cohérents, un nouvel examen utilisant une autre méthode pourra aider à
déterminer la validité du résultat.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Effets d'eltrombopag sur les autres médicaments
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10
mg de rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP à 39 sujets sains adultes a entraîné une
augmentation de la Cmax plasmatique de la rosuvastatine de 103% (intervalle de confiance [IC] 90% :
82% - 126%), ainsi qu'une augmentation de l'ASC0- de 55% (IC 90% : 42% - 69%). Des interactions
sont également attendues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, incluant l'atorvastatine,
la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec
eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive doit être
effectuée afin de détecter d'éventuels effets indésirables des statines (voir rubrique 5.2).
Substrats de l'OATP1B1 et de la BCRP
La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'eltrombopag et de substrats de
l'OATP1B1 (par exemple : méthotrexate) et de la BCRP (par exemple: topotécan et méthotrexate)
(voir rubrique 5.2).
Substrats du cytochrome P450
Dans des études utilisant des microsomes de foie humain, eltrombopag (jusqu'à 100 µM) n'a montré
aucune inhibition in vitro des enzymes du CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 et 4A9/11, mais
est un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9, tel que mesuré en utilisant paclitaxel et diclofénac comme
substrats sondes. L'administration de 75 mg d'eltrombopag une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets
sains adultes de sexe masculin n'a ni inhibé ni induit le métabolisme des substrats sondes pour 1A2
(caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l'homme. Aucune
interaction cliniquement significative n'est attendue en cas de co-administration d'eltrombopag et des
substrats du CYP450 (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lors de la co-administration d'eltrombopag avec le
télaprévir ou le bocéprévir. La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec
750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n'a pas modifié les concentrations plasmatiques en télaprévir.
La co-administration d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag avec 800 mg de bocéprévir toutes
les 8 heures n'a pas modifié l'ASC(0-) plasmatique du bocéprévir, mais a augmenté la Cmax de 20% et
diminué la Cmin de 32%. La pertinence clinique de la diminution de la Cmin n'a pas été établie, une
surveillance clinique et biologique renforcée du contrôle virologique du VHC est recommandée.
Effets d'autres médicaments sur eltrombopag
Ciclosporine
Une diminution de l'exposition à l'eltrombopag a été observée lors de la co-administration avec
200 mg et 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP). La co-administration avec 200 mg de
ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASC0- d'eltrombopag de 25% et 18%. La co-
administration avec 600 mg de ciclosporine a diminué respectivement la Cmax et l'ASC0-
d'eltrombopag de 39% et 24%. L'ajustement de la dose d'eltrombopag est permis au cours du
traitement en fonction du taux plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). Le taux plaquettaire doit être
surveillé au moins de manière hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines lorsque l'eltrombopag est co-
administré avec la ciclosporine. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'eltrombopag en fonction
du taux plaquettaire.
Cations polyvalents (chélation)
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc. L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un anti-acide
contenant un cation polyvalent (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de
magnésium) a entraîné une diminution de l'ASC0- plasmatique d'eltrombopag de 70% (IC 90% : 64%
- 76%) et une diminution de la Cmax de 70% (IC 90% : 62% - 76%). Eltrombopag doit être pris au
moins deux heures avant ou quatre heures après les produits suivants : les anti-acides, les produits
laitiers ou les compléments minéraux contenant des cations polyvalents, afin d'éviter une diminution
significative de l'absorption d'eltrombopag du fait de la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Lopinavir/ritonavir
La co-administration d'eltrombopag et de lopinavir/ritonavir peut entraîner une diminution de la
concentration d'eltrombopag. Une étude réalisée chez 40 volontaires sains a montré que la co-
administration d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et d'une dose répétée de 400/100 mg de
lopinavir/ritonavir deux fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC 0- plasmatique d'eltrombopag
de 17 % (IC 90% : 6,6% - 26,6%). Par conséquent, la co-administration d'eltrombopag et de
lopinavir/ritonavir devra faire l'objet de précautions particulières. Le taux de plaquettes doit être
étroitement surveillé afin de s'assurer que la dose d'eltrompopag soit la plus appropriée médicalement
lors de l'initiation ou de l'arrêt d'un traitement par lopinavir/ritonavir.
Inhibiteurs et inducteurs des cytochromes CYP1A2 et CYP2C8
Eltrombopag est métabolisé via de multiples voies incluant CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3
(voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une seule enzyme ne sont pas
susceptibles d'affecter significativement les concentrations plasmatiques d'eltrombopag, alors que les
les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d'augmenter (par
exemple : fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple : rifampicine) les concentrations d'eltrombopag.
Inhibiteurs de protéase du VHC
Les résultats d'une étude pharmacocinétique (PK) d'interactions médicamenteuses montrent que la co-
administration de doses répétées de 800 mg de bocéprévir toutes les 8 heures ou de 750 mg de
télaprévir toutes les 8 heures avec une seule dose de 200 mg d'eltrombopag n'a pas modifié de façon
cliniquement significative les concentrations plasmatiques en eltrombopag.
Médicaments utilisés dans le traitement de la TI
Dans les études cliniques, les médicaments utilisés dans le traitement de la TI en association avec
eltrombopag étaient les corticoïdes, le danazol et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines
intraveineuses (IVIG) et les immunoglobulines anti-D. Le taux plaquettaire doit être surveillé en cas
d'association d'eltrombopag avec un autre médicament du traitement de la TI afin de s'assurer du
maintien des taux de plaquettes dans l'intervalle recommandé (voir rubrique 4.2).
Interaction avec la nourriture
L'administration d'eltrombopag sous forme de comprimé ou de poudre pour suspension buvable avec
un repas riche en calcium (par exemple un repas comprenant des produits laitiers) a réduit de manière
significative l'ASC0- et la Cmax plasmatiques d'eltrombopag. En revanche, l'administration
d'eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou pauvre en calcium
[< 50 mg de calcium] n'a pas altéré, de manière cliniquement significative, l'exposition plasmatique
en eltrombopag (voir rubriques 4.2).
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag sous forme de comprimé au cours d'un
petit-déjeuner standard riche en calories et en graisses, comprenant des produits laitiers, a entraîné une
diminution de l'ASC0- plasmatique moyenne de 59% et de la Cmax moyenne plasmatique
d'eltrombopag de 65%.
L'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour suspension
buvable avec un repas riche en calcium, modéré en graisses et modéré en calories a réduit de 75 %
l'ASC0- plasmatique moyenne de l'eltrombopag et la Cmax plasmatique moyenne de 79 %. Cette
diminution de l'exposition a été atténuée lorsqu'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme
de poudre pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium
(l'ASC0-moyenne était diminuée de 20 % et la Cmax moyenne de 14 %).
Une alimentation pauvre en calcium (< 50 mg de calcium) notamment constituée de fruits, de jambon
maigre, de boeuf et de jus de fruits non enrichis (pas de calcium, de magnésium ou de fer ajoutés), de
lait de soja non enrichi et de céréales non enrichies n'a pas eu d'impact significatif sur l'exposition à
l'eltrombopag plasmatique, indépendamment de la teneur en calories et en graisses (voir rubriques 4.2
et 4.5).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'eltrombopag chez la
femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
Revolade n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Revolade n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
L'excrétion d'eltrombopag/de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas connue. Des études chez
l'animal ont montré qu'eltrombopag était susceptible d'être excrété dans le lait maternel (voir
rubrique 5.3) ; par conséquent, le risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être
prise entre interrompre l'allaitement ou interrompre/ s'abstenir du traitement avec Revolade en prenant
en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
La fertilité n'a pas été affectée chez les rats mâles et femelles à des expositions qui étaient
comparables à l'exposition humaine. Cependant un risque chez l'Homme ne peut être exclu (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eltrombopag a un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
faut tenir compte de l'état clinique du patient et du profil des effets indésirables d'eltrombopag,
incluant des sensations vertigineuses et un manque de vigilance, lors de l'évaluation de la capacité du
patient à effectuer des tâches qui requièrent des aptitudes de jugement, motrices ou cognitives.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Thrombopénie immunologique chez les patients adultes et pédiatriques
La sécurité de Revolade chez les patients adultes (N=763) a été étudiée dans des études poolées,
contrôlées versus placebo, en double-aveugle, TRA100773A et B, TRA102537 (RAISE) et
TRA113765, dans lesquelles 403 patients ont été exposés à Revolade et 179 patients au placebo, ainsi
que les données des études en ouvert terminées (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325
(EXTEND) et TRA112940 (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu le médicament jusqu'à 8 ans
(dans EXTEND). Les effets indésirables graves les plus importants étaient hépatotoxité et évènements
thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés chez au moins
10% des patients incluaient : nausées, diarrhée, augmentation des alanine aminotransférases et
douleurs dorsales.
La sécurité de Revolade dans la population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans) précédemment traitée
pour une TI a été démontrée dans deux études (N=171) (voir rubrique 5.1). PETIT2 (TRA115450)
était une étude en deux phases, une en double-aveugle et une en ouvert, randomisée et contrôlée
versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 et ont reçu Revolade (n=63) ou du
placebo (n=29) jusqu'à 13 semaines pendant la période randomisée de l'étude. PETIT (TRA108062)
était une étude en trois phases, échelonnées en cohortes, en ouvert, en double-aveugle, randomisée et
contrôlée versus placebo. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2 :1 et ont reçu Revolade
(n=44) ou du placebo (n=21) jusqu'à 7 semaines. Le profil des effets indésirables était comparable à
celui observé chez les adultes avec quelques effets indésirables supplémentaires marqués dans le
tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents dans la population pédiatrique ayant une
TI âgée de 1 an et plus (supérieur ou égal à 3% et supérieur au placebo) étaient : infection des voies
respiratoires hautes, rhinopharyngite, toux, pyrexie, douleur abdominale, douleur oropharyngée,
douleur dentaire et rhinorrhée.
Thrombopénie associée à l'hépatite C (VHC) chez les patients adultes
ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 patients traités par eltrombopag) et ENABLE 2 (TPL108390
n=805) étaient des études randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques,
étudiant l'efficacité et la sécurité de Revolade chez les patients atteints d'une thrombopénie associée à
une infection au VHC et qui étaient éligibles à l'initiation d'une thérapie antivirale. Dans ces études
VHC, la population prise en compte pour l'évaluation de la sécurité comprenait tous les patients
randomisés qui recevaient le médicament de l'étude en double-aveugle lors de la partie 2 de
ENABLE 1 (traitement par Revolade n=450, traitement par placebo n=232) et ENABLE 2 (traitement
par Revolade n=506, traitement par placebo n=252). Les patients étaient analysés selon le traitement
reçu (population totale de sécurité dans les études en double aveugle, Revolade n=955 et placebo
n=484). Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient hépatotoxicité et
évènements thrombotiques/thrombo-emboliques. Les effets indésirables les plus fréquents observés
chez au moins 10% des patients incluaient : céphalées, anémie, diminution de l'appétit, toux, nausées,
diarrhée, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie,
frissons et oedème.
Aplasie médullaire sévère chez les patients adultes
Dans l'aplasie médullaire sévère, la sécurité de Revolade a été évaluée dans une étude, en ouvert,
comportant un seul bras (N=43) dans laquelle 11 patients (26%) ont été traités pendant > 6 mois et
7 patients (16%) ont été traités pendant >1 an (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables graves les
plus importants étaient neutropénie fébrile et sepsis/infection. Les effets indésirables les plus fréquents
observés chez au moins 10% des patients ont inclus : céphalées, sensations vertigineuses, toux,
douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, augmentation des
transaminases, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, fatigue et pyrexie.
Résumé des effets indésirables
Les événements indésirables des études dans la TI de l'adulte (N =763), dans la TI de l'enfant
(N =171), dans le VHC (N = 1 520), dans l'AMS (N=43) et dans les notifications post-
commercialisation sont listés ci-dessous, selon les classes d'organe et fréquences MedDRA. Dans
chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de
fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention
suivante (CIOMS III) : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (1/1 000,
<1/100) ; rare (1/10 000, <1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Population des études dans la TI
Classe de systèmes
Fréquence Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations
Très
Rhinopharyngite , infection des voies aériennes supérieures
fréquent
Fréquent
Pharyngite, grippe, herpès buccal, pneumonie, sinusite, angine,
infections de l'appareil respiratoire, gingivite
Peu
Infection cutanée
fréquent
Tumeurs bénignes, malignes Peu
Cancer rectosigmoïde
et non précisées (incl kystes
fréquent
et polypes)
Affections hématologiques et Fréquent
Anémie, hyperéosinophilie, hyperleucocytose, thrombopénie,
du système lymphatique
hémoglobine diminuée, globules blancs diminués
Peu
Anisocytose, anémie hémolytique, myélocytose, numération de
fréquent
polynucléaires neutrophiles augmentée, présence de myélocytes,
numération plaquettaire augmentée, hémoglobine augmentée
Affections du système
Peu
Hypersensibilité
immunitaire
fréquent
Troubles du métabolisme et
Fréquent
Hypokaliémie, diminution de l'appétit, augmentation de l'uricémie
de la nutrition
Peu
Anorexie, goutte, hypocalcémie
fréquent
Affections psychiatriques
Fréquent
Trouble du sommeil, dépression
Peu
Apathie, humeur modifiée, état larmoyant
fréquent
Affections du système
Fréquent
Paresthésie, hypoesthésie, somnolence, migraine
nerveux
Peu
Tremblements, troubles de l'équilibre, dysesthésie, hémiparésie,
fréquent
migraine avec aura, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive
périphérique, troubles de la parole, neuropathie toxique, céphalées
vasculaires
Affections oculaires
Fréquent
Sécheresse oculaire, vision floue, douleur oculaire, baisse de l'acuité
visuelle
Peu
Opacité lenticulaire, astigmatisme, cataracte corticale, augmentation
fréquent
lacrymale, hémorragie rétinienne, épithéliopathie pigmentaire
rétinienne, troubles de la vision, examens de l'acuité visuelle
anormaux, blépharite, kératoconjonctivite sèche
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Douleur auriculaire, vertige
labyrinthe
Affections cardiaques
Peu
Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles
fréquent
cardiovasculaires, cyanose, tachycardie sinusale, intervalle QT
prolongé à l'électrocardiogramme
Affections vasculaires
Fréquent
Thrombose veineuse profonde, hématome, bouffée de chaleur
Peu
Embolie, thrombophlébite superficielle, bouffée congestive
fréquent
Affections respiratoires,
Très
Toux
thoraciques et médiastinales
fréquent
Fréquent
Douleur oropharyngée, rhinorrhée
Peu
Embolie pulmonaire, infarctus pulmonaire, inconfort nasal, bulles
fréquent
oropharyngées, troubles des sinus, syndrome d'apnée du sommeil
Affections gastro-intestinales Très
Nausées, diarrhées
fréquent
Fréquent
Ulcération buccale, douleur dentaire, vomissements, douleur
abdominale*, hémorragies buccales, flatulence
* Très fréquent dans la TI de l'enfant
Peu
Sécheresse buccale, glossodynie, abdomen sensible, selles
fréquent
décolorées, intoxication alimentaire, selles fréquentes, hématémèse,
gêne buccale
Affections hépatobiliaires
Très
Augmentation de l'alanine aminotransférase
fréquent
Fréquent
Augmentation de l'aspartate aminotransférase, hyperbilirubinémie,
fonction hépatique anormale
Peu
Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique d'origine
fréquent
médicamenteuse
Affections de la peau et du Fréquent
Eruption cutanée, alopécie, hyperhidrose, prurit généralisé, pétéchie
tissu sous-cutané
Peu
Urticaire, dermatose, sueur froide, érythème, mélanose, troubles de
fréquent
la pigmentation, altération de la couleur cutanée, exfoliation cutanée
Affections musculo-
Très
Douleur dorsale
squelettiques et systémiques
fréquent
Fréquent
Myalgie, spasme musculaire, douleurs musculo-squelettiques,
douleur osseuse
Peu
Faiblesse musculaire
fréquent
Affections du rein et des
Fréquent
Protéinurie, augmentation de la créatininémie, microangiopathie
voies urinaires
thrombotique avec insuffisance rénale
Peu
Insuffisance rénale, leucocyturie, néphropathie lupique, nycturie,
fréquent
augmentation de l'urémie, augmentation du ratio protéine/créatinine
dans l'urine
Affections des organes de
Fréquent
Ménorragie
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent
Pyrexie *, douleur thoracique, asthénie
anomalies au site
* Très fréquent dans la TI de l'enfant
d'administration
Peu
Sensation de chaleur, hémorragie d'un vaisseau au site de ponction,
fréquent
sensation de nervosité, inflammation des plaies, malaise, sensation
de corps étranger
Investigations
Fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines sériques
Peu
Augmentation de l'albuminémie, augmentation des protéines totales,
fréquent
diminution de l'albuminémie, augmentation du pH urinaire
Lésions, intoxications et
Peu
Brûlure solaire
complications liées aux
fréquent
procédures
Effets indésirables supplémentaires observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).
Des augmentations des alanine aminotransférases et des aspartate aminotransférases peuvent
survenir simultanément, mais à des fréquences plus faibles.
Terme groupé avec les termes préférés atteinte rénale aigue et insuffisance rénale
Population des études dans le VHC (en association avec un traitement antiviral par interféron et
ribavirine)
Classe de systèmes
Fréquence Effet indésirable
d'organes
Infections et infestations
Fréquent
Infection urinaire, infection des voies aériennes supérieures,
bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès buccal
Peu
Gastro-entérite, pharyngite
fréquent
Tumeurs bénignes, malignes
Fréquent
Tumeur hépatique maligne
et non précisées (incl kystes et
polypes)
Affections hématologiques et
Très
Anémie
du système lymphatique
fréquent
Fréquent
Lymphopénie
Peu
Anémie hémolytique
fréquent
Troubles du métabolisme et de Très
Diminution de l'appétit
la nutrition
fréquent
Fréquent
Hyperglycémie, perte pondérale anormale
Affections psychiatriques
Fréquent
Dépression, anxiété, troubles du sommeil
Peu
Etat confusionnel, agitation
fréquent
Affections du système
Très
Céphalées
nerveux
fréquent
Fréquent
Sensations vertigineuses, troubles de l'attention, dysgueusie,
encéphalopathie hépatique, léthargie, atteinte de la mémoire,
paresthésie
Affections oculaires
Fréquent
Cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire, ictère oculaire,
hémorragie rétinienne
Affections de l'oreille et du
Fréquent
Vertige
labyrinthe
Affections cardiaques
Fréquent
Palpitations
Affections respiratoires,
Très
Toux
thoraciques et médiastinales
fréquent
Fréquent
Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d'effort, toux productive
Affections gastro-intestinales
Très
Nausées, diarrhée
fréquent
Fréquent
Vomissements, ascites, douleur abdominale, douleur abdominale
haute, dyspepsie, sécheresse buccale, constipation, distension
abdominale, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-
oesophagien, hémorroïdes, abdomen sensible, varices
oesophagiennes
Peu
Hémorragies des varices oesophagiennes, gastrite, stomatite
fréquent
aphteuse
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie, ictère, lésion hépatique d'origine
médicamenteuse
Peu
Thrombose veineuse portale, défaillance hépatique
fréquent
Affections de la peau et du
Très
Prurit
tissu sous-cutané
fréquent
Fréquent
Eruption cutanée, sécheresse cutanée, eczéma, éruption cutanée
prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, alopécie
Peu
Lésions cutanées, altération de la couleur cutanée,
fréquent
hyperpigmentation cutanée, sueurs nocturnes
Affections musculo-
Très
Myalgie
squelettiques et systémiques
fréquent
Fréquent
Arthralgie, spasmes musculaires, douleur dorsale, douleurs des
extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleur osseuse
Affections du rein et des voies Peu
Microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale , dysurie
urinaires
fréquent
Troubles généraux et
Très
Pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons
anomalies au site
fréquent
d'administration
Fréquent
Irritabilité, douleur, malaise, réaction au site d'injection, douleur
thoracique non cardiaque, oedème, oedème périphérique
Peu
Prurit au site d'injection, éruption au site d'injection, gêne au
fréquent
niveau thoracique
Investigations
Fréquent
Augmentation de la bilirubinémie, perte de poids,globules blancs
diminués, hémoglobine diminuée, numération de polynucléaires
neutrophiles diminuée, augmentation de l'INR (« International
Normalised Ratio »), temps de céphaline activée prolongé,
augmentation du glucose dans le sang, diminution de
l'albuminémie
Peu
Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme
fréquent
Terme groupé avec les termes préférés oligurie, atteinte rénale et insuffisance rénale
Population des études dans l'AMS
Classe de systèmes
Fréquence
Effet indésirable
d'organes
Affections hématologiques et
Fréquent
Neutropénie, infarctus splénique
du système lymphatique
Troubles du métabolisme et de Fréquent
Surcharge en fer, diminution de l'appétit, hypoglycémie,
la nutrition
augmentation de l'appétit
Affections psychiatriques
Fréquent
Anxiété, dépression
Affections du système
Très fréquent Céphalées, sensations vertigineuses
nerveux
Fréquent
Syncope
Affections oculaires
Fréquent
Sécheresse oculaire, cataracte, ictère oculaire, vision floue,
troubles de la vision, corps flottants vitréens
Affections respiratoires,
Très fréquent Toux, douleur oropharyngée, rhinorrhée
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Epistaxis
Affections gastro-intestinales
Très fréquent Diarrhée, nausées, saignement gingival, douleur abdominale
Fréquent
Vésicule sur la muqueuse buccale, douleur buccale,
vomissements, gêne abdominale, constipation, distension
abdominale, dysphagie, selles décolorées, gonflement de la
langue, troubles de la motilité gastro-intestinale, flatulence
Affections hépatobiliaires
Très fréquent Augmentation des transaminases
Fréquent
Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie),
ictère
Fréquence
Lésion hépatique d'origine médicamenteuse*
indéterminée *Des cas de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont
été rapportés chez des patients ayant une TI et infectés par le
VHC
Affections de la peau et du
Fréquent
Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésions cutanées,
tissu sous-cutané
éruption maculeuse
Fréquence
Altération de la couleur cutanée, hyperpigmentation cutanée
indéterminée
Affections musculo-
Très fréquent Arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires
squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleur dorsale, myalgie, douleur osseuse
Affections du rein et des voies Fréquent
Chromaturie
urinaires
Troubles généraux et
Très fréquent Fatigue, pyrexie, frissons
anomalies au site
Fréquent
Asthénie, oedème périphérique, malaise
d'administration
Investigations
Fréquent
Augmentation des CPK (créatine phosphokinase)
Description de certains effets indésirables
Evénements thrombotiques/thrombo-emboliques (ETE)
Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 études cliniques non contrôlées, parmi les patients adultes
ayant une TI recevant eltrombopag (n=446), 17 patients ont présenté un total de 19 ETE, qui ont inclus
(par ordre décroissant d'incidence) : thromboses veineuses profondes (n=6), embolies pulmonaires
(n=6), infarctus aigu du myocarde (n=2), accidents vasculaires cérébraux (n=2), embolies (n=1) (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude contrôlée versus placebo (n=288, population évaluable pour la tolérance), après
2 semaines de traitement dans le cadre de la préparation à des actes chirurgicaux invasifs, 6 des
143 patients adultes (4%) ayant une maladie hépatique chronique et recevant eltrombopag ont présenté
7 ETE du système veineux portal et 2 des 145 patients (1%) du groupe placebo ont présenté 3 ETE.
Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté un ETE à un taux de plaquettes >200 000/µl.
Aucun facteur de risque spécifique n'a été identifié chez les patients ayant présenté un ETE, à
l'exception d'un taux de plaquettes 200 000/µl (voir rubrique 4.4).
Dans les études contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC (n=1 439), 38 des
955 patients (4%) traités par eltrombopag ont présenté un ETE et 6 des 484 patients (1%) du groupe
placebo ont présenté un ETE. La thrombose veineuse portale était l'ETE le plus fréquent dans les deux
groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus < 1% pour le placebo) (voir
rubrique 4.4). Les patients ayant un taux d'albumine bas ( 35 g/l) ou un score MELD 10 avaient un
risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport à ceux ayant des taux plus élevés d'albumine ; les patients
âgés de 60 ans avaient un risque 2 fois plus élevé d'ETE par rapport aux patients plus jeunes.
Décompensation hépatique (utilisation avec l'interféron)
Les patients ayant une infection chronique par le VHC et atteints de cirrhose peuvent être à risque de
décompensation hépatique lorsqu'ils reçoivent un traitement par interféron alfa. Dans 2 études
cliniques contrôlées chez les patients thrombopéniques infectés par le VHC, une décompensation
hépatique (ascites, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne
spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo
(6%). Chez les patients ayant un taux d'albumine bas (35 g/l) ou un score « MELD » 10 à
l'initiation, il y avait un risque 3 fois plus élevé de décompensation hépatique et une augmentation du
risque d'événement indésirable d'issue fatale par rapport aux patients avec une maladie hépatique
moins avancée. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu'après avoir évalué attentivement
les bénéfices attendus par rapport aux risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être
étroitement surveillés par rapport aux signes et symptômes de décompensation hépatique (voir
rubrique 4.4).
Hépatotoxicité
Dans les études cliniques contrôlées dans la TI avec eltrombopag, des augmentations des taux
d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine sérique ont été observées (voir rubrique 4.4).
Ces augmentations étaient pour la plupart légères à modérées (Grade 1-2), réversible, et n'étaient
accompagnées d'aucun symptôme cliniquement significatif, pouvant indiquer une fonction hépatique
altérée. Au cours des 3 études contrôlées, versus placebo dans la TI de l'adulte, 1 patient dans le
groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie de Grade 4 des tests
hépatiques. Dans deux études contrôlées versus placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à
17 ans) ayant une TI, un taux d'ALAT 3 x LSN a été rapporté chez 4,7% et 0% des patients
respectivement dans les groupes eltrombopag et placebo.
Dans 2 études cliniques contrôlées chez les patients infectés par le VHC, des taux d'ALAT ou ASAT
3 x LSN ont été rapportés chez 34% et 38% des patients respectivement dans les groupes
eltrombopag et placebo. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec
peginterféron/ribavirine présenteront une hyperbilirubinémie indirecte. De façon globale, un taux de
bilirubine totale 1,5 x LSN a été rapporté chez 76% et 50% des patients respectivement dans les
groupes eltrombopag et placebo.
Dans une étude de phase II, comportant un seul bras, en monothérapie, dans l'AMS réfractaire, des
ALAT ou ASAT >3 x LSN simultanément avec une bilirubine totale (indirecte) >1,5 x LSN ont été
rapportées chez 5% des patients. Une bilirubine totale >1,5 x LSN a eu lieu chez 14% des patients.
Thrombopénie après arrêt du traitement
Dans les 3 études cliniques contrôlées dans la TI, des diminutions transitoires des taux de plaquettes à
des valeurs inférieures à celles à l'inclusion ont été observées respectivement dans 8% et 8% des
groupes eltrombopag et placebo après arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse
Au cours du programme clinique, aucun patient n'a présenté d'anomalies cliniquement significatives
de la moelle osseuse ou d'éléments cliniques qui indiqueraient un dysfonctionnement de la moelle
osseuse. Chez un petit nombre de patients ayant une TI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en
raison de la réticuline dans la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).
Anomalies cytogénétiques
Dans l'étude de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag avec une dose de départ de
50 mg/jour (augmentation toutes les 2 semaines jusqu'à un maximum de 150 mg/jour) (ELT112523),
l'incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 17,1% des patients adultes
[7/41 (parmi lesquels 4 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)]. Le délai
médian d'apparition d'une anomalie cytogénétique dans l'étude était de 2,9 mois.
Dans l'étude clinique de phase II dans l'AMS réfractaire avec l'eltrombopag à une dose de
150 mg/jour (avec des modifications relatives à l'âge ou l'origine ethnique tel qu'indiqué)
(ELT116826), l'incidence des anomalies cytogénétiques nouvelles a été observée chez 22,6% des
patients adultes [7/31 (parmi lesquels 3 d'entre eux présentaient des modifications du chromosome 7)].
Les 7 patients avaient une cytogénétique normale à l'inclusion. Six patients ont eu des anomalies
cytogénétiques au 3ème mois du traitement par eltrombopag et un patient a eu des anomalies
cytogénétiques au 6ème mois.
Hémopathies malignes
Dans l'étude, en ouvert, comportant un seul bras dans l'AMS, un SMD a été diagnostiqué chez trois
patients (7%) à la suite du traitement par eltrombopag. Dans les deux études en cours (ELT116826 et
ELT116643), 1/28 patients (4%) et 1/62 patients (2%) ont été diagnostiqués avec un SMD ou une
LAM, dans chaque étude.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de survenue d'un surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et
entraîner des complications thrombotiques/thrombo-emboliques. En cas de surdosage, l'administration
par voie orale d'une préparation contenant un cation métallique telle qu'une préparation à base de
calcium, d'aluminium ou de magnésium, doit être envisagée afin de chélater eltrombopag et d'en
limiter ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire devra être attentivement surveillé. Le traitement par
eltrombopag devra être réintroduit conformément aux recommandations de posologie et
d'administration (voir rubrique 4.2).
Dans les études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant ingéré 5 000 mg
d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont inclus une éruption cutanée légère, une
bradychardie transitoire, une augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT et une fatigue. Les enzymes
hépatiques mesurées entre le 2ème et le 18ème jour suivant l'ingestion ont atteint des taux maximum
de 1,6 fois la limite supérieure de la normale d'ASAT, 3,9 fois la limite supérieure de la normale
d'ALAT et 2,4 fois la limite supérieure de la normale de bilirubine totale. Dix-huit jours après
l'ingestion, le taux de plaquettes était de 672 000/µl, sachant que le taux plaquettaire maximal atteint a
été de 929 000/µl. Tous les événements se sont résolus sans séquelle après le traitement.
Eltrombopag n'étant pas excrété de manière significative par le rein et étant fortement lié aux protéines
plasmatiques, il n'est pas attendu que l'hémodialyse soit une méthode efficace permettant d'augmenter
l'élimination d'eltrombopag.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques,
Code ATC : B02BX 05
Mécanisme d'action
La TPO est la cytokine principale impliquée dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la
production plaquettaire, et est le ligand endogène du TPO-R. Eltrombopag interagit avec le domaine
transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires mais non
identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la
différenciation à partir des précurseurs de la moelle osseuse.
Efficacité et sécurité cliniques
Etudes dans la thrombopénie immunologique (primaire) (TI)
Deux études randomisées de phase III, double aveugle, contrôlées versus placebo RAISE
(TRA102537) et TRA100773B et deux études en ouvert REPEAT (TRA108057) et EXTEND
(TRA105325) ont évalué la sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez des patients adultes
préalablement traités pour une TI. Au total, eltrombopag a été administré pendant au moins 6 mois à
277 patients présentant une TI et pendant au moins 1 an à 202 patients.
Etudes en double aveugle, contrôlées versus placebo
RAISE : 197 patients présentant une TI ont été randomisés 2:1, eltrombopag (n=135) et placebo
(n=62), et la randomisation a été stratifiée sur la base du statut de splénectomie, de l'utilisation de
médicaments pour la TI à l'inclusion et du taux initial de plaquettes. La dose d'eltrombopag a été
adaptée au cours de la période de 6 mois de traitement sur la base des taux individuels de plaquettes.
Tous les patients ont commencé le traitement par eltrombopag à 50 mg. Du Jour 29 à la fin du
traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus à 25 mg et 29 à 53% ont
reçu 75 mg.
De plus, les patients pouvaient réduire les médicaments concomitants pour la TI et recevoir des
traitements de secours selon les pratiques médicales standard. Plus de la moitié des patients dans
chaque groupe ont eu au moins 3 traitements antérieurs de la TI et 36% ont eu auparavant une
splénectomie.
Les taux médians plaquettaires initiaux étaient de 16 000/l pour les deux groupes de traitement. Dans
le groupe eltrombopag, les taux plaquettaires médians étaient maintenus au dessus de 50 000/µl à
toutes les visites à partir de Jour 15 et durant le traitement. En revanche, les taux médians plaquettaires
dans le groupe placebo étaient restés <30 000/µl tout au long de l'étude.
Pendant la période de 6 mois de traitement, une réponse plaquettaire entre 50 000 et 400 000/l, a été
atteinte en l'absence de traitement de secours, par un nombre significativement plus élevé de patients
dans le groupe traité par eltrombopag, p <0,001. Après 6 semaines de traitement, 54% des patients
traités par eltrombopag et 13% des patients traités avec le placebo ont atteint ce niveau de réponse.
Tout au long de l'étude une réponse plaquettaire similaire a été maintenue, avec 52% des patients
répondeurs à la fin de la période de 6 mois de traitement dans le groupe eltrombopag et 16% des
patients dans le groupe placebo.
Tableau 4 Résultats d'efficacité selon les critères secondaires de RAISE
Eltrombopag
Placebo
N=135
N=62
Principaux critères secondaires d'évaluation
Nombre de semaines cumulatives avec des taux plaquettaires
50 000-400 000 µl, Moyenne (SD)
11,3 (9,46)
2,4 (5,95)
Patients avec 75% des évaluations dans les valeurs cibles (de
51 (38)
4 (7)
50 000 à 400 000/l), n (%)
Valeur du p a
<0,001
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 1-4) à
106 (79)
56 (93)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
0,012
Valeur du p a
Patients avec survenue de saignement (Grades OMS 2-4) à
44 (33)
32 (53)
n'importe quel moment durant les 6 mois, n (%)
Valeur du p a
0,002
Patients ayant eu recours à un traitement de secours, n (%)
24 (18)
25 (40)
Valeur du p a
0,001
Patients recevant un traitement pour la TI à l'inclusion (n)
63
31
Patients ayant tenté de réduire ou d'arrêter des traitements
37 (59)
10 (32)
de la TI au moment de l'inclusion, n (%)b
0,016
Valeur du p a
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
b
21 des 63 (33 %) patients traités par eltrombopag et prenant un médicament pour la TI à
l'inclusion ont définitivement arrêté tous les médicaments initiaux pour la TI.
A l'inclusion, plus de 70% des patients présentant une TI dans chaque groupe de traitement ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4) et plus de 20% ont rapporté un saignement cliniquement
significatif (Grades OMS 2-4) respectivement. La proportion des patients traités par eltrombopag, tout
saignement confondu (Grades 1-4) et saignement cliniquement significatif (Grades 2-4) a été réduite
par rapport à l'inclusion d'approximativement 50% du Jour 15 à la fin du traitement tout au long de la
période de traitement de 6 mois.
TRA100773B : Le critère principal d'efficacité a été la proportion des répondeurs, défini comme les
patients présentant une TI et qui ont eu une augmentation des taux de plaquettes 50 000/l à Jour 43
à partir d'un niveau initial <30 000/l ; les patients qui ont arrêté prématurément l'étude en raison d'un
taux plaquettaire 200 000/l ont été considérés répondeurs, ceux qui ont arrêté pour toute autre raison
ont été considérés comme non répondeurs quel que soit le taux plaquettaire. Un total de 114 patients
ayant une TI préalablement traité ont été randomisés selon un rapport 2:1 eltrombopag (n=76) et
placebo (n=38).
Tableau 5 Résultats d'efficacité de TRA100773B
Eltrombopag
Placebo
N=74
N=38
Critère principal d'évaluation
Eligible pour une analyse de l'efficacité, n
73
37
Patients avec un taux de plaquettes 50 000/l après
42 jours de traitement (comparé au taux initial <30 000/l),
43 (59)
6 (16)
n (%)
<0,001
Valeur du p a
Critère secondaire d'évaluation
Patients avec une évaluation pour un saignement à Jour 43,
51
30
n
Saignements (Grades OMS 1-4) n (%)
20 (39)
18 (60)
Valeur du p a
0,029
a
Modèle de régression logistique ajustée sur des variables de stratification de la randomisation
Dans les deux études RAISE et TRA100773B, la réponse à eltrombopag par rapport au placebo a été
similaire indépendamment de l'utilisation de médicaments concomitants pour la TI, du statut vis-à-vis
de la splénectomie et du taux initial de plaquettes (15 000/µl, >15 000/µl) à la randomisation.
Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients présentant une TI avec un
taux initial de plaquettes 15 000/l, le taux plaquettaire médian n'a pas atteint le niveau cible
(>50 000/l), alors que dans les deux études, une réponse a été obtenue chez 43% de ces patients
traités par eltrombopag, après 6 semaines de traitement. De plus, dans l'étude RAISE, 42% des
patients ayant un taux initial de plaquettes <15 000/µl et traités par eltrombopag ont répondu à la fin
d'une période de 6 mois de traitement. Dans l'étude RAISE, 42 à 60% des patients traités par
eltrombopag ont reçu 75 mg du Jour 29 à la fin du traitement.
Une étude en ouvert à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivi par 4 semaines sans
traitement) n'a montré aucune perte de réponse suite à l'utilisation épisodique d'eltrombopag lors de
cycles multiples.
Eltrombopag a été administré à 302 patients présentant une TI dans l'étude d'extension en ouvert
EXTEND (TRA105325), 218 patients ont terminé une année de traitement, 180 ont terminé 2 années,
107 ont terminé 3 années, 75 ont terminé 4 années, 34 ont terminé 5 années et 18 ont terminé 6 années.
Le taux initial médian de plaquettes a été de 19 000/l avant l'administration d'eltrombopag. Les taux
médians de plaquettes à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 années de l'étude ont été respectivement 85 000/l,
85 000/l, 105 000/l, 64 000/l, 75 000/l, 119 000/l et 76 000/l.
Les études cliniques comparant l'eltrombopag aux autres options thérapeutiques (par ex, la
splénectomie) n'ont pas été réalisées. La sécurité à long terme de l'eltrombopag doit être prise en
compte avant de démarrer le traitement.
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La sécurité et l'efficacité d'eltrombopag chez les patients pédiatriques ont été évaluées dans deux
études.
TRA115450 (PETIT2) : Le critère principal d'évaluation était une réponse maintenue, définie comme
étant la proportion de patients recevant de l'eltrombopag, par rapport au placebo, et ayant atteint un
taux plaquettaire 50 000/µl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l'absence de traitement de
secours), entre les Semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les patients
avaient été diagnostiqués comme ayant une TI chronique depuis au moins 1 an et étaient réfractaires
ou en récidive après au moins un traitement antérieur pour la TI ou avaient arrêté leurs autres
traitements pour la TI pour une raison médicale et avaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Quatre-
vingt-douze patients ont été randomisés par stratification en trois cohortes d'âge (2:1) pour
l'eltrombopag (n=63) ou le placebo (n=29). La dose d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction
des taux plaquettaires individuels.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (40%) ont
atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (3%) (Odds Ratio: 18,0
[IC 95% : 2,3 ; 140,9] p <0,001), proportion qui était similaire dans les trois cohortes d'âge
(Tableau 6).
Tableau 6 Taux de réponse plaquettaire maintenue par cohorte d'âge chez les patients
pédiatriques ayant une TI chronique
Eltrombopag
Placebo
n/N (%)
n/N (%)
[IC 95%]
[IC 95 %]
Cohorte 1 (12 à 17 ans)
9/23 (39%)
1/10 (10%)
[20% ; 61%]
[0% ; 45%]
Cohorte 2 (6 à 11 ans)
11/26 (42%)
0/13 (0%)
[23 % ; 63 %]
[NA]
Cohorte 3 (1 à 5 ans)
5/14 (36%)
0/6 (0%)
[13% ; 65%]
[NA]
Statistiquement moins de patients sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la
période randomisée par rapport aux patients sous placebo (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032).
À l'inclusion, 71% des patients dans le groupe eltrombopag et 69% dans le groupe placebo ont
rapporté un saignement (Grades OMS 1-4). À la Semaine 12, la proportion de patients sous
eltrombopag rapportant un saignement avait diminué de moitié par rapport à l'inclusion (36%). Par
comparaison, à la Semaine 12, 55% de patients sous placebo rapportaient un saignement.
Les patients étaient autorisés à réduire ou arrêter le traitement de la TI à l'inclusion seulement pendant
la phase en ouvert de l'étude et 53% (8/15) des patients ont été en mesure de réduire (n=1) ou d'arrêter
(n=7) le traitement de la TI à l'inclusion, principalement des corticoïdes, sans nécessiter de traitement
de secours.
TRA108062 (PETIT) : le critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant obtenu des
taux plaquettaires 50 000/µl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée.
Les patients avaient été diagnostiqués d'une TI depuis au moins 6 mois et étaient réfractaires ou
avaient récidivé après au moins un traitement antérieur de la TI avec un taux plaquettaire <30 000/µl
(n=67). Pendant la période randomisée de l'étude, les patients étaient randomisés par stratification
dans trois cohortes d'âge (2:1) pour l'eltrombopag (n=45) ou le placebo (n=22). La dose
d'eltrombopag pouvait être ajustée en fonction du taux plaquettaire individuel.
Globalement, une proportion significativement supérieure de patients sous eltrombopag (62%) ont
atteint le critère principal d'évaluation par rapport aux patients sous placebo (32%) (Odds Ratio: 4,3
[IC 95% : 1,4 ; 13,3] p=0,011).
La réponse maintenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur les
24 semaines dans l'étude PETIT 2 et pendant 15 semaines sur les 24 semaines dans l'étude PETIT.
Etudes dans la thrombopénie associée à l'hépatite C chronique
L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients ayant
une infection par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle,
contrôlées versus placebo. Dans ENABLE 1, le peginterféron alfa-2a et la ribavirine étaient utilisés
comme traitement antiviral, et dans ENABLE 2, le peginterféron alfa-2b et la ribavirine étaient
utilisés. Les patients n'ont pas reçu d'agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les
patients ayant un taux de plaquettes <75 000/µl ont été inclus et une stratification en fonction du taux
plaquettaire (<50 000/µl et de 50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale à l'inclusion (ARN du
VHC <800 000 UI/ml et 800 000 UI/ml), et du génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6) a
été effectuée.
Les caractéristiques des malades à l'inclusion étaient similaires dans les deux études et étaient celles
attendues d'une population de patients infectés par le VHC avec une cirrhose compensée. La majorité
des patients étaient infectés par un VHC de génotype 1 (64 %) et avaient une fibrose en pont/cirrhose.
Trente et un pour cent des patients avaient précédemment été traités avec des traitements contre le
VHC, principalement l'interféron pégylé associé à la ribavirine. Le taux initial médian de plaquettes
était de 59 500/µl dans les deux groupes de traitement : 0,8%, 28% et 72% des patients inclus avaient
respectivement une numération plaquettaire <20 000/µl, <50 000/l et 50 000/µl.
Les études consistaient en deux phases : une phase préalable au traitement antiviral et une phase de
traitement antiviral. Dans la phase préalable au traitement antiviral, les patients ont reçu eltrombopag
en ouvert afin d'augmenter le taux de plaquettes 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour
ENABLE 2. Le temps médian pour obtenir le taux cible de plaquettes 90 000/µl (ENABLE 1) ou
100 000/µl (ENABLE 2) a été de 2 semaines.
Le critère d'efficacité principal pour les deux études était une réponse virologique soutenue (RVS),
définie comme le pourcentage de patients sans ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la
période prévue de traitement.
Dans les deux études dans le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par
eltrombopag (n=201, 21%) a obtenu une RVS par rapport à ceux ayant reçu le placebo (n=65, 13%)
(voir Tableau 7). L'amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique
soutenue était constante dans tous les sous-groupes des strates de randomisation (taux plaquettaire
initial (<50 000 versus >50 000), charge virale (<800 000 UI/ml versus 800 000 UI/ml) et génotype
(2/3 versus 1/4/6)).
Tableau 7 Réponse virologique chez les patients infectés par le VHC dans ENABLE 1 et
ENABLE 2
Données poolées
ENABLE 1a
ENABLE 2b
Patients ayant obtenu un
taux plaquettaire cible
1439/1520 (95%)
680/715 (95%)
759/805 (94%)
et ayant initié un
traitement antiviral
c
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Eltrombopag
Placebo
Nombre total de
n=956
n=485
n=450
n=232
n=506
n=253
patients inclus dans la
phase de traitement
antiviral
% de patients ayant obtenu une réponse virologique
RVS globale d
21
13
23
14
19
13
Génotype de l'ARN
VHC
Génotype 2/3
35
25
35
24
34
25
Génotype 1/4/6e
15
8
18
10
13
7
Taux d'albuminef
35g/l
11
8
>35g/l
25
16
Score MELDf
10
18
10
<10
23
17
a
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine
pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) + ribavirine
(800 à 1 200 mg par jour par voie orale en 2 doses séparées)
b
Eltrombopag administré en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par
semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6 ; 24 semaines pour les génotypes 2/3) +
ribavirine (800 à 1 400 mg par voie orale en 2 doses séparées)
c
Le taux de plaquettes cible était 90 000/µl pour ENABLE 1 et 100 000/µl pour ENABLE 2.
Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral ;
cependant 2 patients ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir le traitement
antiviral.
d
Valeur du p <0,05 pour eltrombopag versus placebo
e
64% des patients participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1.
f
Analyses post-hoc
Les autres observations secondaires des études comprenaient comme suit : un nombre
significativement inférieur de patients traités par eltrombopag a arrêté prématurément le traitement
antiviral par rapport au placebo (45% versus 60%, p =<0,0001). Une plus grande proportion de
patients sous eltrombopag n'a pas nécessité de diminution de la dose de traitement antiviral par
rapport à ceux sous placebo (45% vs 27%). Le traitement par eltrombopag a retardé et réduit le
nombre de diminutions des doses de peginterféron.
Aplasie médullaire sévère
Eltrombopag a été étudié dans une étude monocentrique, en ouvert, comportant un seul bras, chez
43 patients atteints d'une aplasie médullaire sévère avec une thrombocytopénie réfractaire après au
moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TIS), et qui avaient un taux de plaquettes
30 000/µl.
La majorité des patients, 33 (77%), a été considérée comme ayant une « maladie réfractaire primaire »,
définie comme n'ayant pas eu de réponse préalable adéquate à un TIS dans aucune lignée. Les
10 patients restants ont eu une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Ces
10 patients avaient tous reçu au moins deux thérapies préalables par TIS et 50% avaient reçu au moins
trois thérapies préalables par TIS. Les patients atteints d'une anémie de Fanconi, d'une infection ne
répondant pas au traitement approprié, d'une taille de clone HPN neutrophile 50%, ont été exclus de
l'étude.
A l'inclusion, le taux médian de plaquettes était de 20 000/µl, le taux d'hémoglobine était de 8,4 g/dl,
le Nombre Absolu de Neutrophiles (NAN) était de 0,58 x 109/l et le taux absolu de réticulocytes était
de 24,3 x 109/l. Quatre-vingt-six pourcent des patients étaient dépendants aux transfusions
d'érythrocytes, et 91% étaient dépendants aux transfusions de plaquettes. La majorité des patients
(84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient
des anomalies cytogénétiques à l'inclusion.
Le critère d'évaluation principal était l'obtention d'une réponse hématologique après 12 semaines de
traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à l'un ou
plusieurs des critères suivants : 1) l'augmentation du taux de plaquettes à 20 000/µl au-dessus du taux
de référence ou un taux de plaquettes stable avec une indépendance transfusionnelle pendant au moins
8 semaines ; 2) augmentation du taux d'hémoglobine de >1,5 g/dl, ou une réduction 4 unités de
transfusions d'érythrocytes pendant 8 semaines consécutives ; 3) augmentation du Nombre Absolu de
Neutrophiles (NAN) de 100% ou augmentation du Nombre Absolu de Neutrophiles
(NAN) >0,5 x 109/l.
Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients ; 95% IC 25, 56), la majorité étant des
réponses sur une seule lignée (13/17, 76%) bien qu'à la semaine 12 il y avait 3 réponses sur deux
lignées et 1 réponse sur trois lignées. Le traitement par eltrombopag était interrompu après
16 semaines si aucune réponse hématologique ou aucune indépendance transfusionnelle n'avaient été
observée. Les patients qui répondaient poursuivaient le traitement dans une phase d'extension de
l'étude. Un total de 14 patients a été inclus dans la phase d'extension de l'étude. Neuf de ces patients
ont obtenu une réponse multi-lignée, 4 des 9 patients ont continué le traitement par eltrombopag et
5 ont diminué progressivement la dose d'eltrombopag, et leur réponse au traitement a été maintenue
(suivi médian : 20,6 mois, écart : de 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement,
dont trois en raison d'une rechute lors de la visite d'extension au 3ème mois.
Pendant le traitement par eltrombopag 59% (23/39) des patients sont devenus indépendants à la
transfusion de plaquettes (28 jours sans transfusion de plaquettes) et 27% (10/37) sont devenus
indépendants à la transfusion d'érythrocytes (56 jours sans transfusion d'érythrocytes). La plus longue
période sans transfusion plaquettaire pour les patients non répondeurs était de 27 jours (médiane). La
plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les patients répondeurs était de 287 jours
(médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients non répondeurs
était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion érythrocytaire pour les patients
répondeurs était de 266 jours (médiane).
Plus de 50 % des patients répondeurs et qui étaient dépendants à la transfusion à l'inclusion, ont
présenté une réduction de >80% des besoins transfusionnels en plaquettes et en érythrocytes par
rapport aux besoins à l'inclusion.
Les résultats préliminaires d'une étude support (étude ELT116826), en cours, non-randomisée, de
phase II, comportant un seul bras, en ouvert chez les patients atteints d'une aplasie médullaire sévère
réfractaire, ont présenté des résultats similaires. Les données sont limitées à 21 patients sur les
60 prévus avec une réponse hématologique rapportée chez 52% des patients à 6 mois. Des réponses
multi-lignées ont été rapportées chez 45% des patients.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques
Les données concernant la concentration plasmatique d'eltrombopag en fonction du temps recueillies
chez 88 patients atteints de TI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec
les données provenant de 111 sujets sains adultes dans une analyse pharmacocinétique de population.
Les estimations de l'ASC0-t et de Cmax plasmatiques d'eltrombopag chez les patients ayant une TI sont
présentées ci-après (Tableau 8).
Tableau 8 Moyenne géométrique (Intervalles de Confiance 95%) des paramètres
pharmacocinétiques plasmatiques, à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des sujets
adultes atteints de TI
Dose d'eltrombopag,
N
ASC
a
a
(0-
) ,
g.h/ml
Cmax ,
g/ml
une fois par jour
30 mg
28
47 (39 ; 58)
3,78 (3,18 ; 4,49)
50 mg
34
108 (88 ; 134)
8,01 (6,73 ; 9,53)
75 mg
26
168 (143 ; 198)
12,7 (11,0 ; 14,5)
a
ASC(0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population.
Les concentrations plasmatiques d'eltrombopag en fonction du temps, recueillies chez 590 patients
ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III TPL103922/ENABLE 1 et
TPL108390/ENABLE 2 ont été combinées avec les données provenant de patients atteints de VHC
inclus dans l'étude de phase II TPL102357 et des sujets sains adultes dans une analyse
pharmacocinétique de population. Les estimations de l'ASC0- et de la Cmax plasmatiques
d'eltrombopag chez les patients ayant une infection par le VHC inclus dans les études de phase III sont
présentées pour chaque dose étudiée dans le Tableau 9.
Tableau 9 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques,
à l'état d'équilibre, d'eltrombopag chez des patients atteints d'hépatite C chronique.
Dose
N
ASC(0-
)
Cmax
d'eltrombopag
(
g.h/ml)
(
g/ml)
(une fois par jour)
25 mg
330
118
6,40
(109 ; 128)
(5,97 ; 6,86)
50 mg
119
166
9,08
(143 ; 192)
(7,96 ; 10,35)
75 mg
45
301
16,71
(250 ; 363)
(14,26 ; 19,58)
100 mg
96
354
19,19
(304 ; 411)
(16,81 ; 21,91)
Données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%).
ASC (0-) et Cmax basées sur des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la
plus élevée parmi les données de chaque patient.
Absorption et biodisponibilité
Eltrombopag est absorbé avec une concentration maximale survenant 2 à 6 heures après administration
orale. L'administration concomitante d'eltrombopag avec des antiacides et d'autres produits contenant
des cations polyvalents tels que les produits laitiers et les compléments minéraux réduit
significativement l'imprégnation en eltrombopag (voir rubrique 4.2). Dans une étude sur la
biodisponibilité relative chez les adultes, eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable
donnait une ASC(0-) plasmatique de 22% supérieure à celle de la forme comprimé pelliculé. La
biodisponibilité orale absolue d'eltrombopag après administration chez l'homme n'a pas été établie. En
se basant sur l'excrétion urinaire et les métabolites éliminés dans les fécès, l'absorption orale des
dérivés liés au médicament après administration d'une dose unique de 75 mg de solution
d'eltrombopag était estimée être d'au moins 52%.
Distribution
Eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99,9%), principalement à
l'albumine. Eltrombopag est un substrat de la BCRP, mais n'est pas un substrat de la glycoprotéine P
ou de l'OATP1B1.
Biotransformation
Eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide
glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude radiomarquée réalisée chez l'homme,
eltrombopag représentait environ 64% de l'ASC0- du radiocarbone plasmatique. Des métabolites
mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés. Des études in
vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif
d'eltrombopag. Les uridine diphosphoglucuronyl transférases UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables
de la glucuronoconjugaison, et les bactéries situées au niveau du tractus gastro-intestinal inférieur
peuvent être responsables du processus de clivage.
Elimination
Eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La principale voie d'excrétion d'eltrombopag est par
les fécès (59%), avec 31% de la dose retrouvée dans les urines sous forme de métabolites. Le composé
parent inchangé (eltrombopag) n'est pas détecté dans les urines. Eltrombopag inchangé excrété dans
les fécès représente approximativement 20% de la dose. La demi-vie d'élimination plasmatique
d'eltrombopag est d'environ 21-32 heures.
Interactions pharmacocinétiques
Sur la base d'une étude réalisée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, la
glucuronoconjugaison joue un rôle mineur dans le métabolisme d'eltrombopag. Les études sur le
microsome de foie humain ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables
de la glucuronoconjugaison d'eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d'un certain nombre
d'enzymes UGT in vitro. Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant la
glucuronoconjugaison ne sont pas attendues en raison de la contribution limitée des enzymes
individuelles UGT dans la glucuronoconjugaison d'eltrombopag.
Environ 21% d'une dose d'eltrombopag pourrait faire l'objet d'un métabolisme oxydatif. Des études sur
le microsome de foie humain ont identifié CYP1A2 et CYP2C8 comme étant les enzymes
responsables de l'oxydation d'eltrombopag. Sur la base des données in vitro et in vivo, eltrombopag
n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP (voir rubrique 4.5).
Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et un
inhibiteur du transporteur BCRP, et une étude d'interaction médicamenteuse clinique a montré
qu'eltrombopag augmente l'imprégnation en rosuvastatine substrat de l'OATP1B1 et de la BCRP (voir
rubrique 4.5). Dans des études cliniques réalisées avec eltrombopag, une diminution de la dose de
statines de 50% était recommandée.
Eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le
sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Des études in vitro ont démontré qu'eltrombopag n'est pas un substrat du transporteur polypeptide des
anions organiques, OATP1B1, mais un inhibiteur de ce transporteur (IC50 value of 2,7 M
[1,2 g/ml]). Des études in vitro ont également démontré qu'eltrombopag est un substrat et un
inhibiteur de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) (IC50 value of 2,7 M [1,2 g/ml]).
Populations particulières de patients
Insuffisants rénaux
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants rénaux. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-
d'eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée, et 60% plus faible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants rénaux et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
Chez les patients ayant une fonction rénale altérée, eltrombopag doit être utilisé avec précaution et
sous surveillance étroite, en contrôlant par exemple le taux de créatinine sérique et/ou en réalisant une
analyse d'urine (voir rubrique 4.2). L'efficacité et la sécurité d'eltrombopag n'ont pas été établies chez
les patients ayant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.
Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique d'eltrombopag a été étudiée après administration d'eltrombopag chez des
patients adultes insuffisants hépatiques. Suite à l'administration d'une dose unique de 50 mg, l'ASC0-
d'eltrombopag était 41% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et de 80 à
93% supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, comparé aux
volontaires sains. Une variabilité substantielle et un chevauchement significatif des imprégnations
entre les patients insuffisants hépatiques et les volontaires sains ont été observés. Les concentrations
d'eltrombopag non lié (actif) n'ont pas été mesurées pour ce médicament fortement lié aux protéines.
L'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'eltrombopag suite à une
administration répétée a été évalué, via une analyse de pharmacocinétique de population, chez
28 adultes sains et 714 patients avec insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et
41 patients ayant une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie). Parmi ces 714 patients,
642 avaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée, et 2 une
insuffisance hépatique sévère. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère, les valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 111% (IC 95% : 45%
à 283%) par rapport aux volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée,
les valeurs de l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag étaient augmentées d'approximativement 183%
(IC 95% : 90% à 459%) par rapport aux volontaires sains.
Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une TI et ayant une
insuffisance hépatique (score de Child-Pugh 5), sauf si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque
identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pour les patients infectés par le
VHC, eltrombopag doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Ethnie
L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en
utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (31 d'Asie de
l'Est) et 88 patients ayant une TI (18 d'Asie de l'Est). Sur la base des estimations issues de l'analyse
pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est ayant une TI avaient des valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 49% supérieures à celles des patients non
originaires d'Asie de l'Est, qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
L'influence de l'ethnie d'Asie de l'Est/Sud-Est sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée
en utilisant une analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients infectés par le
VHC (145 d'Asie de l'Est et 69 patients d'Asie du Sud-Est). Sur la base des estimations issues de
l'analyse pharmacocinétique de population, les patients d'Asie de l'Est/Sud-Est avaient des valeurs de
l'ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 55% supérieures à celles des patients
d'autres origines qui étaient principalement Caucasiens (voir rubrique 4.2).
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 111 adultes sains (14 femmes) et 88 patients
ayant une TI (57 femmes). Sur la base des estimations issues de l'analyse pharmacocinétique de
population, les patients de sexe féminin ayant une TI avaient une ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag
approximativement 23% supérieure à celle des patients masculins, sans ajustement en fonction des
différences pondérales.
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une
analyse de pharmacocinétique de population réalisée chez 635 patients avec une infection par le VHC
(260 femmes). Sur la base des estimations du modèle, les patients de sexe féminin avec une infection
par le VHC avaient une ASC(0-) plasmatique d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à
celle des patients masculins.
Age
L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique d'eltrombopag a été évaluée en utilisant une analyse de
pharmacocinétique de population réalisée chez 28 sujets sains, 673 patients infectés par le VHC et
41 patients avec une maladie hépatique chronique d'une autre étiologie, âgés de 19 à 74 ans. Il n'y a
pas de données de pharmacocinétique sur l'utilisation d'eltrombopag chez les patients 75 ans. Sur la
base des estimations du modèle, les patients âgés (65 ans) avaient une ASC(0-) plasmatique
d'eltrombopag approximativement 41% supérieure à celle des patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)
La pharmacocinétique de l'eltrombopag a été évaluée chez 168 patients pédiatriques ayant une TI avec
une administration une fois par jour dans deux études, TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT-2.
La clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag après l'administration orale (CL/F) a augmenté
avec l'augmentation du poids corporel. Les effets de l'ethnie et du sexe sur les estimations de la CL/F
plasmatique de l'eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients
pédiatriques d'Asie de l'Est/Sud-Est ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC(0-) plasmatique de
l'eltrombopag d'environ 43% supérieures à celles des patients non originaires d'Asie. Les patients
pédiatriques de sexe féminin ayant une TI avaient des valeurs de l'ASC(0-) plasmatique de
l'eltrombopag d'environ 25% supérieures à celles des patients de sexe masculin.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de TI sont
présentés dans le Tableau 10.
Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de
l'eltrombopag plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients pédiatriques ayant
une TI (posologie 50 mg une fois par jour)
Âge
Cmax
AUC(0-
)
(µg/ml)
(µg.hr/ml)
12 à 17 ans (n = 62)
6,80
103
(6,17 ; 7,50)
(91,1 ; 116)
6 à 11 ans (n = 68)
10,3
153
(9,42 ; 11,2)
(137 ; 170)
1 à 5 ans (n = 38)
11,6
162
(10,4 ; 12,9)
(139 ; 187)
Les données présentées comme une moyenne géométrique (IC 95%). ASC(0-) et Cmax basées sur des
estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population.
5.3 Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées
Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat et le chien, en raison de la
spécificité propre au récepteur à la TPO. Par conséquent, les données issues de ces espèces animales
ne sont pas totalement représentatives des effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie
d'eltrombopag chez l'homme, y compris en ce qui concerne les études de reproduction et de
cancérogénèse.
L'apparition de cataractes a été observée chez le rongeur, ces effets sont reliés au traitement, et sont
dose- et temps-dépendants. Des cataractes ont été observées chez la souris après 6 semaines
d'administration, et chez le rat après 28 semaines à une exposition 6 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 3 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC. Des cataractes ont été observées chez la souris après 13 semaines d'administration, et
chez le rat après 39 semaines à une exposition 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
ayant une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition 2 fois l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC. Aux doses non tolérées chez
des rats juvéniles avant sevrage avec administration à partir des jours 4-32 (équivalent
approximativement à une personne humaine âgée de 2 ans à la fin de la période d'administration), des
opacités oculaires ont été observées (histologie non effectuée) à 9 fois l'exposition clinique humaine
maximale chez des patients pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour, sur la base de l'ASC. Toutefois,
des cataractes n'ont pas été observées chez des rats juvéniles auxquels ont été administrées des doses
tolérées de 5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients pédiatriques atteints de TI, sur la base
de l'ASC. Aucune cataracte n'a été observée chez le chien adulte après 52 semaines d'administration
d'eltrombopag à 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant
une TI traités à 75 mg/jour et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études durant jusqu'à 14 jours chez la souris et le
rat, à des expositions généralement associées à une morbidité et une mortalité. Une toxicité tubulaire a
également été observée dans une étude de cancérogénèse orale de 2 ans réalisée chez la souris, à des
doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour. Les effets se sont avérés moins sévères à des doses plus faibles, et
étaient caractérisés par un spectre de modifications régénératives. L'exposition à la dose la plus faible
correspondait à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition clinique humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à la dose de 75 mg/jour et 0,6 fois l'exposition clinique
humaine, sur la base de l'ASC, pour les patients infectés par le VHC traités à la dose de 100 mg/jour.
Aucun effet rénal n'a été observé chez le rat après 28 semaines, ni chez le chien après 52 semaines à
une exposition 4 et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 et
2 fois l'exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et
à 2 fois l'exposition et à une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une dégénérescence et/ou une nécrose hépatocytaire, souvent accompagnée d'une augmentation des
enzymes sériques hépatiques, a été observée chez la souris, le rat et le chien, à des doses associées à
une morbidité et une mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n'a été observé après
administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ayant une TI et 3 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine chez les patients pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour, et à 2 fois l'exposition et à
une exposition équivalente à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC
traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
A des doses mal tolérées chez le rat et chez le chien (>10 ou 7 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et >4 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC), une
diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde régénérative de la moelle osseuse
(rat uniquement) ont été observées durant des études à court terme. Aucun effet significatif n'a été
observé sur la masse de globules rouges ni sur le nombre de réticulocytes après une administration
d'eltrombopag allant jusqu'à 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris
et le rat, aux doses maximales tolérées, correspondant à 2 à 4 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Une hyperostose endostale a été observée dans une étude de toxicité sur 28 semaines chez le rat, à une
dose non tolérée de 60 mg/kg/jour (6 fois ou 4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). Aucune modification
osseuse n'a été observée chez les souris et les rats après exposition durant toute la durée de vie (2 ans)
à 4 fois ou 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI
traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités
à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC.
Carcinogénicité et mutagénicité
Eltrombopag n'était pas cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour, ni chez le
rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (expositions jusqu'à 4 ou 2 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base
de l'ASC). Eltrombopag n'était ni mutagène, ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni
lors de deux tests in vivo chez le rat (micronoyau et synthèse non programmée de l'ADN, 10 fois ou
8 fois l'exposition clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI traités à
75 mg/jour et 7 fois l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC traités à
100 mg/jour, sur la base de la Cmax). Lors du test in vitro sur lymphome de souris, eltrombopag était
marginalement positif (<3 fois d'augmentation de la fréquence de mutation). Ces résultats in vitro et in
vivo suggèrent qu'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique chez l'homme.
Toxicité de reproduction
L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (2 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou adolescents (12-17 ans) ayant une TI traités à 75 mg/jour
et équivalent à l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur
la base de l'ASC) n'a montré aucun impact sur la fertilité des femelles, ni sur le développement
embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal. De même aucun effet sur le développement
embryofoetal des lapins n'a été observé à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour, la dose la plus
élevée testée (0,3 à 0,5 fois l'exposition clinique humaine pour les patients ayant une TI traités à
75 mg/jour et pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC).
Toutefois, à une dose maternelle toxique de 60 mg/kg/jour (6 fois l'exposition clinique humaine pour
les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) chez le rat, le traitement par
eltrombopag a été associé à une embryo-létalité (augmentation des pertes pré- et post- implantatoires),
une diminution du poids des foetus et du poids de l'utérus des femelles gravides durant l'étude de
fertilité, une faible incidence de côtes cervicales ainsi qu'une diminution de poids foetal durant l'étude
de développement embryo-foetal. Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le
bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag chez le rat à
des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour, la dose la plus élevée testée (3 fois l'exposition clinique
humaine pour les patients ayant une TI traités à 75 mg/jour et 2 fois l'exposition clinique humaine
pour les patients infectés par le VHC traités à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC) n'a montré aucun
impact sur la fertilité des rats mâles. Durant l'étude de développement pré- et post-natal chez le rat, il
n'y a eu aucun effet indésirable sur la grossesse, la parturition ou l'allaitement des rats femelles (F0) à
des doses maternelles non toxiques (10 et 20 mg/kg/jour), et pas d'effet sur la croissance, le
développement, la fonction neuro-comportementale ou reproductive de la descendance (F1).
Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons (F1) tout au long de la période de
prélèvement de 22 heures, suite à l'administration du médicament aux mères (F0), suggérant une
exposition des ratons à eltrombopag via l'allaitement.
Phototoxicité
Des études in vitro réalisées avec eltrombopag suggèrent un risque phototoxique potentiel; toutefois,
aucune phototoxicité cutanée n'a été mise en évidence chez les rongeurs (10 ou 7 fois l'exposition
clinique humaine pour les patients adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 5 fois
l'exposition clinique humaine pour les patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de
l'ASC), ni aucune phototoxicité oculaire (4 fois l'exposition clinique humaine pour les patients
adultes ou pédiatriques ayant une TI à 75 mg/jour et 3 fois l'exposition clinique humaine pour les
patients infectés par le VHC à 100 mg/jour, sur la base de l'ASC). De plus, une étude de
pharmacologie clinique portant sur 36 sujets n'a pas révélé d'augmentation de la photosensibilité suite
à l'administration de 75 mg d'eltrombopag. Ceci a été mesuré par le retard de l'indice de phototoxicité.
Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique
spécifique n'ayant pu être mise en place.
Etudes chez l'animal juvénile
Des opacités oculaires à des doses non tolérées chez les rats en pré-sevrage ont été observées.
Aucune opacité oculaire n'a été observée à des doses tolérées (voir la sous-rubrique ci-dessus
« Pharmacologie de sécurité et toxicité en doses répétées »). En conclusion et en tenant compte de
la marge d'exposition basée sur l'ASC, un risque de cataracte liée à l'eltrombopag ne peut être
exclu chez les patients pédiatriques. On ne dispose pas de résultats chez des rats juvéniles pouvant
suggérer un risque supérieur de toxicité du traitement par l'eltrombopag chez les patients
pédiatriques ayant une TI par rapport aux patients adultes ayant une TI.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Sucralose
Gomme xanthane
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après reconstitution, le médicament doit être administré immédiatement mais peut être conservé
pendant une durée maximale de 30 minutes.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les précautions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Sachets en film stratifié thermoscellable. Le matériau stratifié est composé de polyester (PET) /
polyamide orienté (OPA) / film aluminium 9 µm (AL) / couche thermoscellable de polyéthylène basse
densité (LDPE). Le matériau en contact avec le produit est la couche thermoscellable de polyéthylène
basse densité. Les sachets sont conditionnés dans un kit avec un flacon de mélange de 40 ml en HDPE,
et 30 seringues à usage unique pour administration orale de 20 ml (polypropylène/caoutchouc siliconé)
avec des graduations de 1 ml. En plus, un bouchon à vis (ethylene vinyl acetate / LDPE) avec un
embout adaptateur pour seringue est fourni.
Conditionnement de 30 sachets.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Instructions d'utilisation
Éviter tout contact direct avec le médicament. Laver immédiatement toute zone exposée avec du savon
et de l'eau.
Préparation et administration de la poudre pour suspension buvable :
Administrer la suspension buvable immédiatement après la préparation. Jeter la suspension si
elle n'a pas été administrée dans les 30 minutes après la préparation.
Préparer la suspension uniquement avec de l'eau.
Ajouter 20 ml d'eau et le contenu du nombre prescrit de sachets (selon la dose recommandée)
dans le flacon de mélange fourni et agiter doucement.
Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant une des seringues orales fournies.
IMPORTANT : Dans la mesure où une certaine quantité de médicament va rester dans le flacon
de mélange, suivre les étapes suivantes.
Ajouter 10 ml d'eau dans le flacon de mélange et agiter doucement.
Administrer au patient le contenu entier du flacon en utilisant la même seringue orale.
Nettoyage de l'équipement de mélange
Jetez la seringue orale utilisée.
Rincez le flacon de mélange et le bouchon à l'eau courante. (Le flacon de mélange peut être
coloré par le médicament. Ceci est normal.)
Laissez tout l'équipement
sécher à l'air.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage unique pour
administration orale doit être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension buvable de
Revolade.
Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, consulter les Instructions
d'utilisation dans la notice.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/013
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 mars 2010
Date du dernier renouvellement : 15 janvier 2015
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Revolade 12,5 mg, 25 mg, 50 mg et 75 mg comprimés pelliculés :
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable :
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 12,5 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/010 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/011 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/012 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 12,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ETUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) sans cadre bleu
comprimés pelliculés 12,5 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/012
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 12,5 mg
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 25 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/001 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/003 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) sans cadre bleu
comprimés pelliculés 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 50 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/004 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/005 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/006 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) sans cadre bleu
comprimés pelliculés 50 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 50 mg
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI - COMPRIMÉS DE 75 mg - 14, 28, 84 (3 boîtes de 28) comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/007 (14 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/008 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/10/612/009 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE INTERMÉDIAIRE (ÉTUI)
Conditionnement multiple de 84 (3 boîtes de 28 comprimés pelliculés) sans cadre bleu
comprimés pelliculés 75 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés. Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparement.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation. Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/009
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 75 mg
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉEREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 sachets et 1 flacon de mélange + 30 seringues orales à usage unique
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/013 (30 sachets de poudre pour suspension buvable)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI POUDRE POUR SUSPENSION BUVABLE DE 25 mg sans cadre bleu 30 sachets
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 sachets.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
À utiliser dans les 30 minutes après reconstitution.
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/612/013
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
revolade 25 mg sachets
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES SUR LES PETITS
CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES
SACHET
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
Eltrombopag
Voie orale
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
B. NOTICE
Notice : Information du patient
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés
eltrombopag
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
3.
Comment prendre Revolade
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Revolade
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
Revolade contient de l'eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes du
récepteur à la thrombopoïétine. Il est utilisé pour favoriser l'augmentation du taux de plaquettes dans
votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les
saignements.
Revolade peut être utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie
immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus ayant déjà pris d'autres
médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.
La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant
une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes
suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la
taille d'une pointe d'aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des
saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure.
Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez
les adultes ayant une infection par le virus de l'hépatite C (VHC), s'ils ont eu des effets
secondaires sous traitement à base d'interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C
ont un taux de plaquettes bas, qui n'est pas uniquement causé par la maladie, mais aussi par
certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade peut vous
aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et ribavirine).
Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une
aplasie médullaire sévère (AMS). L'AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est
altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie)
et en plaquettes (thrombocytopénie).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
Ne prenez jamais Revolade
si vous êtes allergique à eltrombopag ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous «
Ce que contient Revolade »).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être concerné.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade :
si vous avez des
problèmes hépatiques. Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi
qu'une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d'effets
secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins.
Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l'emportent sur
les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement.
si vous présentez
un risque de formation de caillots sanguins dans vos veines ou vos artères,
ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille.
Vous pouvez présenter un
risque plus élevé de formation de caillots dans le sang :
-
si vous êtes plus âgé
-
si vous avez dû rester alité pendant longtemps
-
si vous avez un cancer
-
si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution
-
si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement
-
si vous êtes en surpoids (obèse)
-
si vous fumez
-
si vous avez une maladie hépatique chronique avancée
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas,
veuillez en informer votre médecin avant de
commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin
considère que les bénéfices attendus l'emportent sur le risque de formation de caillots
sanguins.
si vous avez une
cataracte (le cristallin de l'oeil devient trouble)
si vous avez une autre
maladie du sang, telle qu'un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre
médecin procédera à des examens afin de s'assurer que vous n'avez pas cette maladie du sang
avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous
prenez Revolade, votre SMD peut s'aggraver.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'un de ces cas.
Examen des yeux
Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n'avez pas de
contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez
également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre
rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l'oeil).
Vous aurez besoin d'effectuer des examens réguliers
Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins
afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles
tout au long de votre traitement.
Examens sanguins pour la fonction hépatique
Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du
foie une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de
l'alanine/l'aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d'interféron en même
temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d'une infection par le virus de
l'hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s'aggraver.
Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de
débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une
augmentation trop importante de ces substances, ou l'apparition d'autres signes évoquant des
dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade.
Lisez l'information « Problèmes de foie » dans la rubrique 4 de cette notice.
Examens sanguins pour la fonction plaquettaire
Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir
bas en l'espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec
vous des précautions appropriées à adopter.
Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de
caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de
plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s'assurer
que votre taux de plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez l'un de ces signes évocateurs
d'un caillot sanguin :
gonflement, douleur ou sensibilité
dans une jambe
essoufflement soudain, surtout en même temps qu'une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles
Examens pour contrôler votre moelle osseuse
Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme
Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la
moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre
médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse
pendant le traitement par Revolade.
Contrôle des saignements digestifs
Si vous prenez un traitement à base d'interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé
pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté
Revolade.
Surveillance cardiaque
Votre médecin pourra considérer qu'il est nécessaire de surveiller votre coeur pendant le traitement par
Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG).
Patients âgés (65 ans et plus)
Les données sur l'utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il
convient d'être prudent lors de l'utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
Revolade n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n'est
également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes
bas en raison d'une hépatite C ou d'une aplasie médullaire sévère.
Autres médicaments et Revolade
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.
Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade, qu'il s'agisse de
médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent :
des médicaments antiacides pour traiter les
indigestions, les
brûlures d'estomac ou les
ulcères
gastriques (voir également «
A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la
rubrique 3)
des médicaments appelés statines pour faire
baisser le taux de cholestérol
certains médicaments pour traiter
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH),
tels que le lopinavir et/ou le ritonavir
la ciclosporine utilisée lors de
transplantations ou de
maladies immunitaires
des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc,
pouvant être trouvés dans
les compléments vitaminiques et minéraux (voir également
« A
quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3)
des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du
cancer
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. Certains d'entre eux ne
doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification
de l'horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous
prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement.
Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre
risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous prenez
des corticoïdes, du danazol et/ou
de l'azathioprine, vous pouvez avoir besoin de
prendre une dose plus faible ou d'arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade.
Revolade avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans
les produits laitiers modifie l'absorption du médicament. Pour plus d'informations, voir «
A quel
moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous le recommande
spécifiquement. L'effet de Revolade pendant la grossesse n'est pas connu.
Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous êtes enceinte ou si
vous envisagez d'avoir un enfant.
Utilisez une méthode de contraception efficace pendant votre traitement par Revolade, afin
d'éviter toute grossesse.
Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Revolade,
informez-en votre médecin.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Revolade. Le passage de Revolade dans le lait maternel
n'est pas connu.
Si vous allaitez ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses et d'autres effets indésirables pouvant vous
rendre moins vigilant.
Ne conduisez ou n'utilisez pas de machines, sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné.
Revolade contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est à dire
qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Revolade
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le
schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille.
Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le
traitement de votre maladie.
Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre
Pour la TI
Adultes et
enfants (6 à 17 ans) - la dose d'initiation habituelle pour la TI
est d'un comprimé de
50 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin
de débuter le traitement à
une dose plus faible de 25 mg.
Enfants (1 à 5 ans) - la dose d'initiation habituelle pour la TI est
d'un comprimé de
25 mg de
Revolade par jour.
Pour l'hépatite C
Adultes - la dose d'initiation habituelle pour l'hépatite C
est
d'un comprimé de 25 mg de Revolade
par jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est
vous débuterez le traitement à la
même dose
de 25 mg.
Pour l'AMS
Adultes - la dose d'initiation habituelle pour l'AMS est
d'un comprimé de 50 mg de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement
à une
dose plus faible de 25 mg.
Le délai d'action de Revolade peut être d'1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement,
votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne.
Comment administrer les comprimés
Avalez le comprimé entier, avec de l'eau.
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
Assurez-vous :
4 heures avant de prendre Revolade
et
2 heures après avoir pris Revolade
de ne consommer aucun des aliments suivants :
aliments à base de lait tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée
lait ou boissons lactées, ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème
antiacides, type de médicaments utilisés en cas
d'indigestion et de brûlures d'estomac
certains
compléments minéraux et vitaminiques incluant le fer, le calcium, le magnésium,
l'aluminium, le sélénium et le zinc.
Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par
votre corps.
Prise de Revolade
Pendant les
... et pendant
4 heures qui
2 heures après
précèdent la
prise de
Revolade...
PAS de produits laitiers,
d'antiacides ou de
compléments minéraux
Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons
appropriés.
Si vous avez pris plus de Revolade que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte, ou
cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et
bénéficierez immédiatement d'un traitement approprié.
Si vous oubliez de prendre Revolade
Prenez votre dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas plus d'une dose de Revolade par jour.
Si vous arrêtez de prendre Revolade
N'arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si
votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque
semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également «
Saignements ou bleus après l'arrêt de
votre traitement » dans la rubrique 4.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin
Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d'une
infection chronique par l'hépatite C peuvent présenter des signes d'effets indésirables potentiellement
graves.
Il est important d'informer un médecin si vous présentez ces symptômes.
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des
médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L'obstruction soudaine d'un vaisseau
sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu'à
1 personne sur 100.
Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez des signes et symptômes
évocateurs d'un caillot sanguin, tels que :
gonflement, douleur, chaleur, rougeur ou sensibilité dans
une jambe
essoufflement soudain, surtout en même temps qu'une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles.
Problèmes de foie
Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes
d'une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des
enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10. D'autres troubles au niveau
du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100.
Si vous présentez l'un de ces signes évocateurs de problèmes au foie :
jaunissement de la peau ou du blanc de l'oeil (jaunisse)
urines anormalement
foncées.
Informez immédiatement votre médecin.
Saignements ou bleus après l'arrêt de votre traitement
Dans les deux semaines suivant l'arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement
en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas
peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes
pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade.
Informez votre médecin si vous présentez des saignements ou des bleus après l'arrêt de
Revolade.
Certaines personnes ont des
saignements dans le système digestif après avoir arrêté de prendre du
peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment :
des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable
peu fréquent qui peut concerner jusqu'à 1 personne sur 100)
du sang dans vos selles
des vomissements de sang ou d'une matière qui ressemble à du marc de café
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.
Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade
chez les patients adultes ayant une TI :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne
sur 10
:
rhume
estomac barbouillé (nausées)
diarrhée
toux
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes (infection des voies
respiratoires hautes)
douleurs au niveau du dos
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation des enzymes du foie (alanine aminotransférase (ALAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 10 :
douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire
douleurs osseuses
règles abondantes
mal de gorge et gêne pour avaler
problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur
oculaire et vision trouble
vomissements
grippe
bouton de fièvre
pneumonie
irritation et inflammation (gonflement) des sinus
inflammation (gonflement) et infection des amygdales
infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge
inflammation des gencives
perte d'appétit
sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés
« fourmillement »
diminution de la sensibilité au niveau de la peau
envie de dormir
douleurs de l'oreille
douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la
peau chaude dans la partie affectée (signes d'un caillot sanguin dans une veine profonde)
gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d'un vaisseau sanguin (hématome)
bouffées de chaleur
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères dans la bouche
écoulement nasal
douleurs dentaires
douleurs abdominales
fonction hépatique anormale
modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons
accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l'apparence
perte des cheveux
urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l'urine)
température élevée, sensation de chaleur
douleurs dans la poitrine
sensation de faiblesse
troubles du sommeil, dépression
migraine
baisse de la vision
tête qui tourne (vertige)
flatulence/gaz
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie)
diminution du nombre globules blancs
diminution du taux d'hémoglobine
augmentation du nombre d'éosinophiles
augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose)
augmentation du taux d'acide urique
diminution du taux de potassium
augmentation du taux de créatinine
augmentation du taux de phosphatase alcaline
augmentation des enzymes du foie (aspartate aminotransférase (ASAT))
augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
augmentation des taux de certaines protéines
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 100 :
réaction allergique
interruption du passage du sang dans une partie du coeur
essoufflement soudain, particulièrement s'il est accompagné d'une douleur aiguë dans la poitrine
et/ou d'une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d'un caillot sanguin dans
les poumons (voir «
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins » ci-dessus dans la
rubrique 4)
perte de fonction d'une partie des poumons due à un blocage dans l'artère pulmonaire
douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d'une veine qui pourraient être des signes de
caillot sanguin dans une veine
jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d'un blocage au
niveau des voies biliaires, d'une lésion au niveau du foie ou d'une atteinte du foie causée par
une inflammation (voir «
Problèmes de foie » ci-dessus à la rubrique 4)
atteinte du foie causée par les médicaments
accélération des battements de coeur, battements de coeur irréguliers, coloration bleuâtre de la
peau, trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT) qui pourraient être les signes
d'un trouble lié au coeur ou à la circulation sanguine
caillot sanguin
rougeurs
articulations gonflées douloureuses en raison de l'acide urique (goutte)
manque d'intérêt, troubles de l'humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments
inattendus
problèmes d'équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements
douleur ou sensation anormale au niveau de la peau
paralysie d'un côté du corps
migraine avec aura
lésion (ou atteinte) au niveau d'un nerf
dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête
problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une
opacification du cristallin de l'oeil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire
problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil
abcès / plaies dans la bouche et la gorge
perte d'appétit
problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les
selles, vomissement de sang
saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux,
constipation
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue,
saignement des gencives, gêne dans la bouche
coup de soleil
sensation de chaleur, sensation d'anxiété
rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d'un cathéter (si présent) avec une sensation de
présence d'un corps étranger dans la peau
problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines
nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines
sueurs froides
sensation généralisée de malaise
infection de la peau
modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la
couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration
faiblesse musculaire
cancer du rectum et du colon
Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
modifications de la forme des globules rouges
présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies
augmentation du nombre de plaquettes
diminution des taux de calcium
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
augmentation du nombre de myélocytes
augmentation des neutrophiles immatures non segmentés
augmentation de l'urée sanguine
augmentation des taux de protéine dans les urines
augmentation du taux d'albumine sanguine
augmentation des taux de protéines totales
diminution du taux d'albumine sanguine
augmentation du pH urinaire
augmentation du taux d'hémoglobine
Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au
traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'un enfant
sur 10 :
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes)
diarrhées
douleurs abdominales
toux
température élevée
estomac barbouillé (nausées)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à un enfant
sur 10 :
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs dentaires
douleurs dans le nez et la gorge
nez qui démange, qui coule ou bouché
maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères de la bouche
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et
la ribavirine :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'une personne
sur 10 :
maux de tête
perte d'appétit
toux
estomac barbouillé (nausées), diarrhée
douleurs musculaires, faiblesse musculaire
démangeaisons
sensation de fatigue
fièvre
perte inhabituelle des cheveux
sensation de faiblesse
syndrome pseudo-grippal
gonflements des mains ou des pieds
frissons
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à une personne
sur 10 :
infection du système urinaire
inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux,
bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire
perte de poids
troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété,
sensations vertigineuses, troubles de l'attention et de la mémoire, changement d'humeur
diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique
fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds
fièvre, mal de tête
problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l'oeil (cataracte), sécheresse oculaire,
petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux
saignements de la rétine
sensation d'étourdissement (vertiges)
rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement
toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors
de la déglutition
problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion,
constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l'estomac,
vaisseaux sanguins gonflés et saignement dans l'oesophage
douleurs dentaires
problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de
la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments (voir «
Problèmes de foie » ci-
dessus dans la rubrique 4)
modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la
peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de
cheveux
douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes,
mains ou pieds), spasmes musculaires
irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou
gonflement et douleur au site d'injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de
liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches
dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du nombre de neutrophiles
diminution des taux sanguins d'albumine
diminution du taux d'hémoglobine
augmentation des taux de la bilirubine sanguine (une substance produite par le foie)
modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 100 :
douleur en urinant
trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge
abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l'estomac
modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation,
rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne
caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système
digestif)
coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale
éruption cutanée, bleus au niveau du site d'injection, inconfort au niveau de la poitrine
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
confusion, agitation
atteinte du foie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 10 :
toux
maux de tête
douleur dans la bouche et la gorge
diarrhée
estomac barbouillé (nausées)
douleurs des articulations (arthralgie)
douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds)
sensations vertigineuses
sensation de grande fatigue
fièvre
frissons
démangeaison au niveau des yeux
vésicules dans la bouche
saignement des gencives
douleurs abdominales
spasmes musculaires
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse
augmentation des taux des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à une personne
sur 10 :
anxiété
dépression
frissons
sensation généralisée de malaise
problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l'oeil
(cataracte), tâches ou dépôt dans l'oeil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire,
démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau
saignement de nez
problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée,
vomissements, perte d'appétit, douleurs/gêne au niveau de l'estomac, ventre ballonné,
flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner
constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de
la couleur des selles
évanouissement
problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous
la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée
mal de dos
douleurs musculaires
douleurs osseuses
faiblesse (asthénie)
gonflement des membres inférieurs, dû à l'accumulation des liquides
coloration anormale de l'urine
interruption de l'apport de sang à la rate (infarctus splénique)
écoulement nasal
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
augmentation d'enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase)
accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer)
diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie)
augmentation du taux de bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
diminution du nombre de globules blancs
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée
La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
décoloration de la peau
peau qui s'assombrit
atteinte du foie causée par des médicaments
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Revolade
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Revolade
La substance active de Revolade est l'eltrombopag.
Comprimés pelliculés de 12,5 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 12,5 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 25 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 50 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Comprimés pelliculés de 75 mg
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d'eltrombopag, sous forme d'eltrombopag olamine.
Les autres composants sont : hypromellose, macrogol 400, stéarate de magnésium, mannitol (E421),
cellulose microcristalline, povidone, glycolate d'amidon sodique, dioxyde de titane (E171).
Revolade 12,5 mg et 25 mg, comprimés pelliculés contiennent aussi du polysorbate 80 (E433).
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l'oxyde de fer rouge (E172) et de l'oxyde de
fer jaune (E172).
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés contient aussi de l'oxyde de fer rouge (E172) et de l'oxyde de
fer noir (E172).
Comment se présente Revolade et contenu de l'emballage extérieur
Revolade 12,5 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
blancs, gravés « GS NZ1 » et « 12,5 » sur une face.
Revolade 25 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
blancs, gravés « GS NX3 » et « 25 » sur une face.
Revolade 50 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
marrons, gravés « GS UFU » et « 50 » sur une face.
Revolade 75 mg, comprimés pelliculés se présente sous la forme de comprimés ronds, biconvexes,
roses, gravés « GS FFS » et « 75 » sur une face.
Ils sont conditionnés sous plaquettes en aluminium dans un étui contenant 14 ou 28 comprimés
pelliculés et en conditionnement multiple contenant 84 comprimés pelliculés (3 boîtes de 28).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
Tel: +44 1276 698370
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
Notice : Information du patient
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
eltrombopag
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
3.
Comment prendre Revolade
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Revolade
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Instructions d'utilisation
1.
Qu'est-ce que Revolade et dans quel cas est-il utilisé
Revolade contient de l'eltrombopag, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agonistes du
récepteur à la thrombopoïétine. Il est utilisé pour favoriser l'augmentation du taux de plaquettes dans
votre sang. Les plaquettes sont des cellules sanguines qui aident à diminuer ou empêcher les
saignements.
Revolade est utilisé pour traiter un trouble du système sanguin appelé thrombopénie
immunologique (TI) (primaire), chez les patients âgés de 1 an et plus et ayant déjà pris d'autres
médicaments (corticoïdes ou immunoglobulines) qui se sont révélés inefficaces.
La TI est causée par un taux de plaquettes bas dans le sang (thrombopénie). Les personnes ayant
une TI présentent un risque accru de saignement. Chez les patients ayant une TI les symptômes
suivants peuvent être observés : des pétéchies (petites tâches rouges arrondies sous la peau, de la
taille d'une pointe d'aiguille), des bleus, des saignements de nez ou des gencives ainsi que des
saignements incontrôlables en cas de coupure ou de blessure.
Revolade peut également être utilisé pour traiter un taux de plaquettes bas (thrombopénie) chez
les adultes ayant une infection par le virus de l'hépatite C (VHC), s'ils ont eu des effets
secondaires sous traitement à base d'interféron. De nombreuses personnes ayant une hépatite C
peuvent avoir un taux de plaquettes bas, qui n'est pas uniquement causé par la maladie, mais
aussi par certains médicaments antiviraux utilisés pour la traiter. Le fait de prendre Revolade
peut vous aider à terminer un cycle complet de médicament antiviral (peginterféron et
ribavirine).
Revolade peut également être utilisé chez les patients adultes avec une cytopénie due à une
aplasie médullaire sévère (AMS). L'AMS est une maladie dans laquelle la moelle osseuse est
altérée et provoquant une carrence en globules rouges (anémie), en globules blancs (leucopénie)
et en plaquettes (thrombocytopénie).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revolade
Ne prenez jamais Revolade
si vous êtes allergique à eltrombopag ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6 sous «
Ce que contient Revolade »).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être concerné.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revolade :
si vous avez des
problèmes hépatiques. Les personnes qui ont un taux de plaquettes bas ainsi
qu'une maladie chronique avancée (long terme) du foie ont un risque plus élevé d'effets
secondaires, notamment des lésions hépatiques potentiellement fatales et des caillots sanguins.
Si votre médecin considère que les bénéfices attendus de la prise de Revolade l'emportent sur
les risques, vous serez étroitement surveillé pendant le traitement.
si vous présentez
un risque de formation de caillots sanguins dans vos veines ou vos artères,
ou si vous savez que les caillots sanguins sont fréquents dans votre famille.
Vous pouvez présenter un
risque plus élevé de formation de caillots dans le sang :
-
si vous êtes plus âgé
-
si vous avez dû rester alité pendant longtemps
-
si vous avez un cancer
-
si vous prenez une pilule contraceptive ou un traitement hormonal de substitution
-
si vous avez récemment été opéré ou blessé physiquement
-
si vous êtes en surpoids (obèse)
-
si vous fumez
-
si vous avez une maladie hépatique chronique avancée
Si vous vous trouvez dans l'un de ces cas,
veuillez en informer votre médecin avant de
commencer votre traitement. Vous ne devez pas prendre Revolade sauf si votre médecin
considère que les bénéfices attendus l'emportent sur le risque de formation de caillots
sanguins.
si vous avez une
cataracte (le cristallin de l'oeil devient trouble)
si vous avez une autre
maladie du sang, telle qu'un syndrome myélodysplasique (SMD). Votre
médecin procédera à des examens afin de s'assurer que vous n'avez pas cette maladie du sang
avant que vous ne débutiez votre traitement avec Revolade. Si vous avez un SMD et que vous
prenez Revolade, votre SMD peut s'aggraver.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'un de ces cas.
Examen des yeux
Votre médecin vous recommandera de procéder à un examen de la cataracte. Si vous n'avez pas de
contrôles ophtalmiques de routine, votre médecin organisera des examens réguliers. Vous pouvez
également avoir un examen pour contrôler la survenue de tout saignement dans ou autour de votre
rétine (la couche de cellules sensibles à la lumière des cellules au fond de l'oeil).
Vous aurez besoin d'effectuer des examens réguliers
Avant de débuter votre traitement par Revolade, votre médecin vous prescrira des examens sanguins
afin de contrôler vos cellules sanguines, dont les plaquettes. Ces examens se répèteront par intervalles
tout au long de votre traitement.
Examens sanguins pour la fonction hépatique
Revolade peut entraîner des modifications de tests sanguins qui peuvent être des signes de lésion du
foie une augmentation de certaines enzymes hépatiques, en particulier de la bilirubine et de
l'alanine/l'aspartate amino-transférases. Si vous prenez des traitements à base d'interféron en même
temps que Revolade qui traite un taux de plaquettes bas, en raison d'une infection par le virus de
l'hépatite C, certains problèmes hépatiques peuvent s'aggraver.
Vous aurez à effectuer des examens sanguins afin de vérifier le fonctionnement de votre foie, avant de
débuter votre traitement par Revolade puis par intervalles tout au long du traitement. Une
augmentation trop importante de ces substances, ou l'apparition d'autres signes évoquant des
dommages au niveau du foie peut vous obliger à arrêter de prendre Revolade.
Lisez l'information « Problèmes de foie » dans la rubrique 4 de cette notice.
Examens sanguins pour la fonction plaquettaire
Si vous arrêtez de prendre Revolade, votre taux de plaquettes sanguines est susceptible de redevenir
bas en l'espace de plusieurs jours. Le taux de plaquettes sera surveillé, et votre médecin discutera avec
vous des précautions appropriées à adopter.
Un taux très élevé de plaquettes sanguines peut entraîner une augmentation du risque de formation de
caillots sanguins. Cependant des caillots sanguins peuvent également se former avec un taux de
plaquettes normal ou même faible. Votre médecin adaptera votre dose de Revolade afin de s'assurer
que votre taux de plaquettes n'atteint pas un niveau trop élevé.
Demandez immédiatement une aide médicale si vous présentez l'un de ces signes évocateurs
d'un caillot sanguin :
gonflement, douleur ou sensibilité
dans une jambe
essoufflement soudain, surtout en même temps qu'une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles
Examens pour contrôler votre moelle osseuse
Chez les personnes qui ont des problèmes avec leur moelle osseuse, les médicaments comme
Revolade pourraient aggraver les problèmes. Les signes évocateurs de modifications au niveau de la
moelle osseuse peuvent être révélés par des résultats anormaux dans vos analyses de sang. Votre
médecin peut également procéder à des examens afin de contrôler directement votre moelle osseuse
pendant le traitement par Revolade.
Contrôle des saignements digestifs
Si vous prenez un traitement à base d'interféron en même temps que Revolade vous serez surveillé
pour tout signe de saignement dans votre estomac ou votre intestin après que vous ayez arrêté
Revolade.
Surveillance cardiaque
Votre médecin pourra considérer qu'il est nécessaire de surveiller votre coeur pendant le traitement par
Revolade et pratiquer un électrocardiogramme (ECG).
Patients âgés (65 ans et plus)
Les données sur l'utilisation de Revolade chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il
convient d'être prudent lors de l'utilisation de Revolade si vous êtes âgés de 65 ans et plus.
Enfants et adolescents
Revolade n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 1 an qui ont une TI. Il n'est
également pas recommandé pour les personnes de moins de 18 ans ayant des taux de plaquettes bas en
raison d'une hépatite C ou d'une aplasie médullaire sévère.
Autres médicaments et Revolade
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les vitamines.
Certains médicaments de tous les jours peuvent interagir avec Revolade, qu'il s'agisse de
médicaments avec ou sans ordonnance, et de compléments minéraux. Ceux-ci incluent :
des médicaments antiacides pour traiter les
indigestions, les
brûlures d'estomac ou les
ulcères
gastriques (voir également «
A quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la
rubrique 3)
des médicaments appelés statines pour faire
baisser le taux de cholestérol
certains médicaments pour traiter
l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine
(VIH),
tels que le lopinavir et/ou le ritonavir
la ciclosporine utilisée lors de
transplantations ou de
maladies immunitaires
des minéraux tels que le fer, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le sélénium et le zinc,
pouvant être trouvés dans
les compléments vitaminiques et minéraux (voir également
« A
quel moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3)
des médicaments tels que le méthotrexate et le topotécan, utilisé dans le traitement du
cancer
Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. Certains d'entre eux ne
doivent pas être pris avec Revolade, ou nécessitent une adaptation de la dose ou la modification
de l'horaire de prise de ces médicaments. Votre médecin vérifiera les médicaments que vous
prenez et, si nécessaire, vous proposera des solutions de remplacement.
Si vous prenez également des médicaments pour prévenir la formation de caillots sanguins, votre
risque de saignement est plus important. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous prenez
des corticoïdes, du danazol et/ou
de l'azathioprine, vous pouvez avoir besoin de
prendre une dose plus faible ou d'arrêter ces traitements lorsque vous prenez Revolade.
Revolade avec des aliments et boissons
Ne prenez pas Revolade avec des aliments ou boissons à base de lait, étant donné que le calcium dans
les produits laitiers modifie l'absorption du médicament. Pour plus d'informations, voir «
A quel
moment devrez-vous prendre Revolade » dans la rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Revolade si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous le recommande
spécifiquement. L'effet de Revolade pendant la grossesse n'est pas connu.
Informez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous êtes enceinte ou si
vous envisagez d'avoir un enfant.
Utilisez une méthode de contraception efficace pendant votre traitement par Revolade, afin
d'éviter toute grossesse.
Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Revolade,
informez-en votre médecin.
N'allaitez pas pendant votre traitement par Revolade. Le passage de Revolade dans le lait maternel
n'est pas connu.
Si vous allaitez ou si vous envisagez de le faire, informez-en votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Revolade peut entraîner des sensations vertigineuses et d'autres effets indésirables pouvant vous
rendre moins vigilant.
Ne conduisez ou n'utilisez pas de machines, sauf si vous êtes sûr de ne pas être concerné.
3.
Comment prendre Revolade
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Ne changez pas la dose ou le
schéma de prise de Revolade à moins que votre médecin ou votre pharmacien ne vous le conseille.
Lorsque vous prenez Revolade, vous serez sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le
traitement de votre maladie.
Quelle quantité de Revolade devrez-vous prendre
Pour la TI
Adultes et
enfants (6 à 17 ans) - la dose d'initiation habituelle
pour la TI
est de deux sachets de
25 mg de Revolade par jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin
de débuter le traitement à
une dose plus faible de 25 mg.
Enfants (1 à 5 ans) - la dose d'initiation habituelle pour la TI est d'
un sachet de 25 mg de Revolade
par jour.
Pour l'hépatite C
Adultes - la dose d'initiation habituelle pour l'hépatite C est
d'un sachet de 25 mg de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est vous débuterez le traitement à la
même
dose de
25 mg.
Pour l'AMS
Adultes - la dose d'initiation habituelle pour l'AMS est
de deux sachets de 25 mg de Revolade par
jour. Si vous êtes originaire d'Asie de l'Est/Sud-Est vous pouvez avoir besoin de débuter le traitement
à une
dose plus faible de 25 mg.
Le délai d'action de Revolade peut être d'1 à 2 semaines. En fonction de votre réponse au traitement,
votre médecin pourra vous recommander de modifier votre dose journalière quotidienne.
Comment administrer une dose de médicament
La poudre pour suspension buvable est contenue dans des sachets, dont le contenu doit être mélangé
avant de prendre le médicament. À la suite de la rubrique 6 de cette notice se trouvent les
Instructions
d'utilisation sur la manière de mélanger et d'administrer le médicament. Si vous avez des questions
ou ne comprenez pas les Instructions d'utilisation, parlez-en avec votre médecin, votre infirmier(ère)
ou votre pharmacien.
IMPORTANT -- Utilisez le médicament immédiatement après avoir mélangé la poudre avec l'eau.
Si vous ne l'utilisez pas
dans les 30 minutes après l'avoir mélangé, vous devrez mélanger une
nouvelle dose. Ne réutilisez pas la seringue pour administration orale. Une nouvelle seringue à usage
unique pour administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
A quel moment devrez-vous prendre Revolade
Assurez-vous:
4 heures avant de prendre Revolade
et
2 heures après avoir pris Revolade
de ne consommer aucun des aliments suivants :
aliments à base de lait tels que fromage, beurre, yaourt ou crème glacée
lait ou boissons lactées, ou toute autre boisson contenant du lait, du yaourt ou de la crème
antiacides, type de médicaments utilisés en cas
d'indigestion et de brûlures d'estomac
certains
compléments minéraux et vitaminiques incluant le fer, le calcium, le magnésium,
l'aluminium, le sélénium et le zinc.
Si vous ne respectez pas cet intervalle de temps, le médicament ne sera pas correctement absorbé par
votre corps.
Take Revolade
Prise de Revolade
Pendant les
... et pendant
4 heures
2 heures après
qui
précèdent
la prise de
Revolade...
PAS de produits laitiers,
d'antiacides ou de
compléments minéraux
Consultez votre médecin pour obtenir davantage de précisions sur les aliments et boissons
appropriés.
Si vous avez pris plus de Revolade que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement un médecin ou un pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte, ou
cette notice. Vous serez surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, et
bénéficierez immédiatement d'un traitement approprié.
Si vous oubliez de prendre Revolade
Prenez votre dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas plus d'une dose de Revolade par jour.
Si vous arrêtez de prendre Revolade
N'arrêtez pas votre traitement par Revolade sans en avoir préalablement parlé avec votre médecin. Si
votre médecin vous conseille d'arrêter le traitement, votre taux de plaquettes sera contrôlé chaque
semaine et ce, pendant quatre semaines. Voir également «
Saignements ou bleus après l'arrêt de votre
traitement » dans la rubrique 4.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Symptômes nécessitant votre attention : consultez un médecin
Les personnes prenant Revolade soit pour une TI soit pour un taux de plaquettes bas en raison d'une
infection chronique par l'hépatite C peuvent présenter des signes d'effets indésirables potentiellement
graves.
Il est important d'informer un médecin si vous présentez ces symptômes.
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins
Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins et des
médicaments tels que Revolade pourraient aggraver ce problème. L'obstruction soudaine d'un vaisseau
sanguin par un caillot de sang est un effet indésirable peu fréquent et peut concerner jusqu'à
1 personne sur 100.
Demandez immédiatement une aide médicale si
vous présentez des signes et symptômes
évocateurs d'un caillot sanguin, tels que :
gonflement, douleur, chaleur, rougeur ou sensibilité dans
une jambe
essoufflement soudain, surtout en même temps qu'une douleur aiguë dans la poitrine ou qu'une
accélération de la respiration
douleur abdominale (ventre), augmentation du volume de l'abdomen, sang dans vos selles.
Problèmes de foie
Revolade peut entraîner des modifications révélées par des tests sanguins, pouvant être des signes
d'une atteinte du foie. Les troubles au niveau du foie (tests sanguins montrant une élévation des
enzymes) sont fréquents et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 10. D'autres troubles au niveau
du foie sont peu fréquents et peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 100.
Si vous présentez l'un de ces signes évocateurs de problèmes au foie :
jaunissement de la peau ou du blanc de l'oeil (jaunisse)
urines anormalement
foncées.
Informez immédiatement votre médecin.
Saignements ou bleus après l'arrêt de votre traitement
Dans les deux semaines suivant l'arrêt de Revolade, votre taux de plaquettes rediminuera généralement
en dessous du taux que vous aviez avant de débuter votre traitement. Un taux de plaquettes plus bas
peut augmenter le risque de saignement ou de bleus. Votre médecin vérifiera votre taux de plaquettes
pendant au moins 4 semaines après que vous ayez arrêté votre traitement par Revolade.
Informez votre médecin si vous présentez des saignements ou des bleus après l'arrêt de
Revolade.
Certaines personnes ont
des saignements dans le système digestif après avoir arrêté de prendre du
peginterféron, de la ribavirine et Revolade. Les symptômes sont notamment :
des selles noirâtres et goudronneuses (la survenue de selles décolorées est un effet indésirable
peu fréquent qui peut concerner jusqu'à 1 personne sur 100)
du sang dans vos selles
des vomissements de sang ou d'une matière qui ressemble à du marc de café
Informez immédiatement
votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes.
Les effets indésirables suivants sont rapportés comme étant associés au traitement par Revolade
chez les patients adultes ayant une TI :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'1 personne
sur 10
:
rhume
estomac barbouillé (nausées)
diarrhée
toux
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes(infection des voies
respiratoires hautes)
douleurs au niveau du dos
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation des enzymes du foie (alanine aminotransférase (ALAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 10 :
douleurs musculaires, spasme musculaire, faiblesse musculaire
douleurs osseuses
règles abondantes
mal de gorge et gêne pour avaler
problèmes oculaires incluant des examens oculaires anormaux, sécheresse oculaire, douleur
oculaire et vision trouble
vomissements
grippe
bouton de fièvre
pneumonie
irritation et inflammation (gonflement) des sinus
inflammation (gonflement) et infection des amygdales
infection des poumons, des sinus, du nez et de la gorge
inflammation des gencives
perte d'appétit
sensation de fourmillement, picotement ou engourdissement communément appelés
« fourmillement »
diminution de la sensibilité au niveau de la peau
envie de dormir
douleurs de l'oreille
douleurs, gonflement et sensibilité dans une de vos jambes (habituellement le mollet) avec la
peau chaude dans la partie affectée (signes d'un caillot sanguin dans une veine profonde)
gonflement localisé rempli de sang dû à la rupture d'un vaisseau sanguin (hématome)
bouffées de chaleur
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères dans la bouche
écoulement nasal
douleurs dentaires
douleurs abdominales
fonction hépatique anormale
modifications de la peau incluant une transpiration excessive, éruption avec boutons
accompagnés de démangeaisons, tâches rouges, modification au niveau de l'apparence
perte des cheveux
urine mousseuse, écumeuse ou avec des bulles (signes de protéines dans l'urine)
température élevée, sensation de chaleur
douleurs dans la poitrine
sensation de faiblesse
troubles du sommeil, dépression
migraine
baisse de la vision
tête qui tourne (vertige)
flatulence/gaz
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du taux d'hémoglobine
augmentation du nombre d'éosinophiles
augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose)
augmentation du taux d'acide urique
diminution du taux de potassium
augmentation du taux de créatinine
augmentation du taux de phosphatase alcaline
augmentation des enzymes du foie (aspartate aminotransférase (ASAT))
augmentation de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
augmentation des taux de certaines protéines
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 100 :
réaction allergique
interruption du passage du sang dans une partie du coeur
essoufflement soudain, particulièrement s'il est accompagné d'une douleur aiguë dans la poitrine
et/ou d'une respiration rapide pouvant être des signes de la présence d'un caillot sanguin dans
les poumons (voir «
Risque plus élevé de formation de caillots sanguins » ci-dessus dans la
rubrique 4)
perte de fonction d'une partie des poumons due à un blocage dans l'artère pulmonaire
douleur, gonflement et / ou rougeur possible autour d'une veine qui pourraient être des signes de
caillot sanguin dans une veine
jaunissement de la peau et/ou douleur abdominale qui pourraient être les signes d'un blocage au
niveau des voies biliaires, d'une lésion au niveau du foie ou d'une atteinte du foie causée par
une inflammation (voir «
Problèmes de foie » ci-dessus à la rubrique 4)
atteinte du foie causée par les médicaments
accélération des battements de coeur, battements de coeur irréguliers, coloration bleuâtre de la
peau qui pourraient être les signes d'un trouble lié au coeur ou à la circulation sanguine
caillot sanguin
rougeurs
articulations gonflées douloureuses en raison de l'acide urique (goutte)
manque d'intérêt, troubles de l'humeur, pleurs difficiles à arrêter ou survenant à des moments
inattendus
problèmes d'équilibre, de la parole et des nerfs, tremblements
douleur ou sensation anormale au niveau de la peau
paralysie d'un côté du corps
migraine avec aura
lésion (ou atteinte) au niveau d'un nerf
dilatation ou gonflement des vaisseaux sanguins qui provoquent des maux de tête
problèmes au niveau des yeux, incluant une augmentation de la production de larmes, une
opacification du cristallin de l'oeil (cataracte), des saignements de la rétine, sécheresse oculaire
problèmes au niveau du nez, de la gorge et des sinus, problèmes de respiration lors du sommeil
abcès / plaies dans la bouche et la gorge
perte d'appétit
problèmes du système digestif incluant selles fréquentes, intoxication alimentaire, sang dans les
selles, vomissement de sang
saignement dans le rectum, changement de la couleur des selles, ballonnements abdominaux,
constipation
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche ou irritée, douleur à la langue,
saignement des gencives, gêne dans la bouche
coup de soleil
sensation de chaleur, sensation d'anxiété
rougeur ou gonflement, plaie qui saigne autour d'un cathéter (si présent) avec une sensation de
présence d'un corps étranger dans la peau
problèmes au niveau des reins incluant inflammation des reins, augmentation des urines
nocturnes, insuffisance rénale, présence de globules blancs dans les urines
sueurs froides
sensation généralisée de malaise
infection de la peau
modifications de la peau incluant une décoloration de la peau, une modification au niveau de la
couleur, desquamation, rougeur, démangeaison et transpiration
faiblesse musculaire
cancer du rectum et du colon
Effets indésirables peu fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
modifications de la forme des globules rouges
présence de globules blancs en développement qui peuvent être le signe de certaines maladies
augmentation du nombre de plaquettes
diminution des taux de calcium
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
augmentation du nombre de myélocytes
augmentation des neutrophiles immatures non segmentés
augmentation de l'urée sanguine
augmentation des taux de protéines dans les urines
augmentation du taux d'albumine sanguine
augmentation des taux de protéines totales
diminution du taux d'albumine sanguine
augmentation du pH urinaire
augmentation du taux d'hémoglobine
Les effets indésirables suivants supplémentaires ont été rapportés comme étant associés au
traitement par Revolade chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans) ayant une TI :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'un enfant
sur 10 :
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes)
diarrhées
douleurs abdominales
toux
température élevée
estomac barbouillé (nausées)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à un enfant
sur 10 :
troubles du sommeil (insomnie)
douleurs dentaires
douleurs dans le nez et la gorge
nez qui démange, qui coule ou bouché
maux de gorge, écoulement nasal, congestion nasale et éternuement
problèmes au niveau de la bouche incluant bouche sèche, bouche irritée, sensibilité de la langue,
saignement des gencives, ulcères de la bouche
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une hépatite C et traités en association avec le peginterféron et
la ribavirine :
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
plus d'une personne
sur 10 :
maux de tête
perte d'appétit
toux
estomac barbouillé (nausées), diarrhée
douleurs musculaires, faiblesse musculaire
démangeaisons
sensation de fatigue
fièvre
perte inhabituelle des cheveux
sensation de faiblesse
syndrome pseudo-grippal
gonflements des mains ou des pieds
frissons
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
diminution du nombre de globules rouges (anémie)
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à une personne
sur 10 :
infection du système urinaire
inflammation des voies nasales, de la gorge et de la bouche, symptômes pseudo-grippaux,
bouche sèche, bouche irritée ou enflammée, douleur dentaire
perte de poids
troubles du sommeil, somnolence anormale, dépression, anxiété,
sensations vertigineuses, troubles de l'attention et de la mémoire, changement d'humeur
diminution de la fonction cérébrale suite à une lésion hépatique
fourmillement ou engourdissement des mains ou des pieds
fièvre, mal de tête
problèmes oculaires incluant opacification du cristallin de l'oeil (cataracte), sécheresse oculaire,
petits dépôts jaunes dans la rétine, jaunissement du blanc des yeux
saignements de la rétine
sensation d'étourdissement (vertiges)
rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), essoufflement
toux avec des glaires, écoulement nasal, grippe, bouton de fièvre, mal de gorge et inconfort lors
de la déglutition
problèmes du système digestif incluant vomissements, douleurs à l'estomac, indigestion,
constipation, ventre gonflé, troubles du goût, hémorroïdes, douleur / inconfort de l'estomac,
vaisseaux sanguins gonflés et saignement au niveau de l'oesophage
douleurs dentaires
problèmes au niveau du foie incluant tumeur dans le foie, jaunissement du blanc des yeux ou de
la peau (jaunisse), lésion hépatique due à des médicaments (voir «
Problèmes de foie » ci-
dessus dans la rubrique 4)
modifications de la peau incluant éruption cutanée, sécheresse de la peau, eczéma, rougeur de la
peau, démangeaisons, transpiration excessive, excroissances cutanées inhabituelles, perte de
cheveux
douleurs articulaires, mal de dos, douleurs osseuses, douleurs dans les extrémités (bras, jambes,
mains ou pieds), spasmes musculaires
irritabilité, sensation généralisée de malaise, réaction au niveau de la peau telle que rougeur ou
gonflement et douleur au site d'injection, douleurs et inconfort dans la poitrine, accumulation de
liquide dans le corps ou les extrémités provoquant un gonflement
infection du nez, des sinus, de la gorge et des voies respiratoires hautes, rhume (infection des
voies respiratoires hautes), inflammation de la muqueuse tapissant les bronches
dépression, anxiété, troubles du sommeil, nervosité
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin :
augmentation du taux de sucre dans le sang (glucose)
diminution du nombre de globules blancs
diminution du nombre de neutrophiles
diminution des taux sanguins d'albumine
diminution du taux d'hémoglobine
augmentation du taux de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
modifications dans les enzymes contrôlant la formation de caillots sanguins
Effets indésirables peu fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 100 :
douleur en urinant
trouble du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QT)
grippe intestinale (gastro-entérite), maux de gorge
abcès / plaies dans la bouche, inflammation de l'estomac
modifications de la peau incluant une modification au niveau de la couleur, desquamation,
rougeur, démangeaison, lésion et transpiration nocturne
caillots sanguins dans une veine vers le foie (lésions possibles du foie et / ou du système
digestif)
coagulation sanguine anormale dans les petits vaisseaux sanguins avec insuffisance rénale
éruption cutanée, bleus au niveau du site d'injection, inconfort dans la poitrine
diminution du nombre de globules rouges (anémie) causée par une destruction excessive des
globules rouges (anémie hémolytique)
confusion, agitation
atteinte du foie
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au traitement par
Revolade chez les patients ayant une aplasie médullaire sévère (AMS) :
Si ces effets indésirables deviennent sévères, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmière.
Effets indésirables très fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à 1 personne
sur 10 :
toux
maux de tête
douleur dans la bouche et la gorge
diarrhée
estomac barbouillé (nausées)
douleurs des articulations (arthralgie)
douleurs dans les extrémités (bras, jambes, mains et pieds)
sensations vertigineuses
sensation de grande fatigue
fièvre
frissons
démangeaison au niveau des yeux
vésicules dans la bouche
saignement des gencives
douleurs abdominales
spasmes musculaires
Effets indésirables très fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
changements anormaux des cellules de votre moelle osseuse
augmentation des taux d'enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT))
Effets indésirables fréquents
Ils peuvent concerner
jusqu'à une personne
sur 10 :
anxiété
dépression
frissons
sensation généralisée de malaise
problèmes oculaires incluant problèmes de vue, vision floue, opacification du cristallin de l'oeil
(cataracte), tâches ou dépôt dans l'oeil (corps flottants vitréens), sécheresse oculaire
démangeaison oculaire, jaunissement du blanc des yeux ou de la peau
saignement de nez
problèmes digestifs incluant difficulté à avaler, douleur dans la bouche, langue enflée,
vomissements, perte d'appétit, douleurs/gêne au niveau de l'estomac, ventre ballonné,
flatulence/gaz digestifs, constipation, trouble de la motilité intestinale pouvant entraîner
constipation, ballonnements, diarrhée et / ou symptômes mentionnés ci-dessus, changement de
la couleur des selles
évanouissement
problèmes de la peau incluant petites taches rouges ou violettes causées par un saignement sous
la peau (pétéchies), éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, lésion cutanée
douleurs au dos
douleurs musculaires
douleurs osseuses
faiblesse (asthénie)
gonflement des membres inférieurs, dû à l'accumulation des liquides
coloration anormale de l'urine
interruption de l'apport de sang à la rate (infarctus splénique)
écoulement nasal
Effets indésirables fréquents pouvant être révélés à l'occasion d'un examen sanguin
augmentation d'enzymes libérées lors de dommage musculaire (créatine phosphokinase)
accumulation de fer dans le corps (surcharge en fer)
diminution du taux de sucre sanguin (hypoglycémie)
augmentation des taux de la bilirubine dans le sang (une substance produite par le foie)
diminution du nombre de globules blancs
Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée
La fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
décoloration de la peau
peau qui s'assombrit
atteinte du foie causée par des médicaments
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Revolade
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et le sachet.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne pas ouvrir les sachets en aluminium avant d'être prêt à les utiliser. Après le mélange, Revolade
suspension buvable doit être administré immédiatement, mais peut être conservé maximum 30 minutes
à température ambiante.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Revolade
25 mg de poudre pour suspension buvable
La substance active de Revolade est l'eltrombopag. Chaque sachet contient une poudre à reconstituer
qui délivre 32 mg d'eltrombopag olamine, équivalent à 25 mg d'eltrombopag acide libre.
Les autres composants sont : mannitol, sucralose et gomme xanthane.
Comment se présente Revolade et contenu de l'emballage extérieur
Revolade 25 mg poudre pour suspension buvable est disponible en kits contenant 30 sachets ; chaque
sachet contient une poudre rougeâtre-marron à jaune. Chaque conditionnement contient 30 sachets, un
flacon de mélange réutilisable de 40 ml avec un bouchon et un capuchon, et 30 seringues à usage
unique pour administration orale.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek d.d
Verovskova Ulica 57
Ljubljana 1526
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Novartis Pharma N.V.
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Tel: +370 5 269 16 50
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Bulgaria EOOD
Novartis Pharma N.V.
: +359 2 489 98 28
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Ceská republika
Magyarország
Novartis s.r.o.
Novartis Hungária Kft.
Tel: +420 225 775 111
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Malta
Novartis Healthcare A/S
Novartis Pharma Services Inc.
Tlf: +45 39 16 84 00
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Nederland
Novartis Pharma GmbH
Novartis Pharma B.V.
Tel: +49 911 273 0
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
Norge
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Novartis Norge AS
Tel: +372 66 30 810
Tlf: +47 23 05 20 00
Österreich
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Novartis Pharma GmbH
: +30 210 281 17 12
Tel: +43 1 86 6570
España
Polska
Novartis Farmacéutica, S.A.
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 306 42 00
Tel.: +48 22 375 4888
France
Portugal
Novartis Pharma S.A.S.
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
România
Novartis Hrvatska d.o.o.
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel. +385 1 6274 220
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Slovenija
Novartis Ireland Limited
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +353 1 260 12 55
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Novartis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Suomi/Finland
Novartis Farma S.p.A.
Novartis Finland Oy
Tel: +39 02 96 54 1
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Sverige
Novartis Pharma Services Inc.
Novartis Sverige AB
: +357 22 690 690
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Novartis Baltics
Novartis Ireland Limited
Tel: +371 67 887 070
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
INSTRUCTIONS D'UTILISATION
Revolade 25 mg, poudre pour suspension buvable
(eltrombopag)
Veuillez lire et suivre ces instructions pour préparer une dose de Revolade et l'administrer au patient.
Si vous avez des questions, ou si vous endommagez ou perdez l'un des éléments de votre kit,
demandez l'avis de votre médecin, de votre infirmier(ère) ou de votre pharmacien.
Avant de commencer
Lisez d'abord ces messages
Revolade poudre ne doit être mélangé qu'avec de l'
eau à température ambiante.
Administrez le médicament au patient immédiatement après avoir mélangé la poudre avec
l'eau. Si vous n'utilisez pas le médicament
dans les 30 minutes après l'avoir mélangé, vous devez
préparer une nouvelle dose.
Éliminez le mélange non utilisé dans votre poubelle ;
ne le jetez pas au tout-à-l'égout.
Évitez le contact du médicament avec votre peau. Si cela se produit, nettoyez la zone
immédiatement avec du savon et de l'eau. Contactez votre médecin si vous présentez une
réaction cutanée ou si vous avez une question.
Si vous renversez de la poudre ou du liquide, nettoyez avec un chiffon humide (voir étape 14
des instructions).
Veillez à ce que les enfants ne jouent pas avec le flacon, le capuchon, le bouchon ou les
seringues -- il existe un risque d'étouffement si les enfants les mettent dans leur bouche.
Ce dont vous avez besoin
Chaque kit de Revolade poudre pour suspension buvable contient :
30 sachets de poudre
1 flacon de mélange réutilisable avec bouchon et
Capuchon
capuchon (remarque -- le flacon de mélange peut
se colorer au cours du temps)
Bouchon
30 seringues à usage unique pour administration
Piston
Embout
orale
Pour préparer et administrer une dose de Revolade il vous faut :
Le nombre correct de sachets qu'a prescrit votre médecin (fournis dans le kit)
1 flacon de mélange réutilisable avec bouchon et capuchon (fourni dans le kit)
1 seringue à usage unique pour administration orale (fournie dans le kit)
1 verre ou tasse propre rempli d'eau potable (non fourni)
des ciseaux pour découper le sachet (non fournis)
Vérifiez que le flacon, le capuchon et le bouchon sont secs avant de les utiliser.
Pour préparer la dose
1. Vérifiez que le bouchon n'est pas sur le flacon de mélange.
2.
Remplissez la seringue avec 20 ml d'eau potable contenue dans
le verre ou la tasse.
Une nouvelle seringue à usage unique pour administration orale doit
être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
Commencez avec le piston poussé à fond dans la seringue.
Placez l'embout de la seringue au fond de l'eau
Tirez le piston jusqu'au repère 20 ml sur la seringue
3. Videz l'eau dans le flacon de mélange ouvert
Poussez lentement le piston à fond dans la seringue.
4. Ne prenez dans le kit que le nombre prescrit de sachets pour une dose
Dose de 25 mg -- 1 sachet
Dose de 50 mg -- 2 sachets
Dose de 75 mg -- 3 sachets
5.
Ajoutez dans le flacon la poudre du nombre prescrit de
sachets.
Tapotez le haut de chaque sachet pour assurer que le contenu
tombe au fond
Découpez le haut du sachet avec les ciseaux
Videz tout le contenu de chaque sachet dans le flacon de
mélange
Assurez-vous de ne pas répandre la poudre hors du flacon de
mélange.
6.
Vissez le bouchon sur le flacon de mélange. Vérifiez que le capuchon est fermement enfoncé
sur le bouchon de manière à ce qu'il soit fermé.
7. Agitez doucement et lentement le flacon de mélange vers
l'arrière et vers l'avant pendant
au moins 20 secondes pour
mélanger l'eau avec la poudre.
N'agitez pas
vigoureusement le flacon -- cela pourrait faire
mousser le médicament.
Pour administrer une dose au patient
8.
Vérifiez que le piston est poussé à fond dans la seringue.
Retirez le capuchon du bouchon du flacon de mélange
Insérez l'embout de la seringue dans le trou du bouchon du flacon.
9. Remplissez la seringue avec le médicament.
Retournez le flacon de mélange en même temps que la
seringue.
Tirez sur le piston jusqu'à ce que tout le médicament soit dans
la seringue.
Le médicament est un liquide marron foncé.
Retirez la seringue du flacon.
10.
Administrez le médicament au patient. Faites-le
immédiatement dès que vous avez mélangé la dose.
Placez l'embout de la seringue à l'intérieur de la joue du
patient.
Enfoncez lentement le piston à fond de manière à ce que le
médicament pénètre dans la bouche du patient.
Assurez-vous que le patient ait le temps d'avaler.
IMPORTANT :
Vous avez maintenant administré au patient la quasi-totalité de sa dose de médicament. Mais il en
restera quand même un peu dans le flacon, même s'il est possible que vous ne puissiez pas le voir.
Maintenant
vous devez effectuer les étapes 11 à 13 pour être sûr(e) que le patient reçoive la totalité
de son médicament.
11.
Remplissez à nouveau
la seringue, cette fois
avec 10 ml d'eau
potable.
Commencez avec le piston poussé à fond dans la seringue.
Placez l'embout de la seringue au fond de l'eau
Tirez le piston jusqu'au repère 10 ml sur la seringue
12. Videz l'eau dans le flacon de mélange.
Insérez l'embout de la seringue dans le trou du bouchon sur le
flacon de mélange.
Poussez lentement le piston à fond dans la seringue.
Enfoncez fermement le capuchon sur le bouchon du flacon de
mélange.
13.
Répétez les étapes 7 à 10 agitez doucement le flacon pour mélanger le reste de médicament,
puis administrez tout le liquide restant au patient.
Pour nettoyer
14. Si vous avez renversé de la poudre ou du médicament mélangé,
nettoyez-le avec un chiffon
humide jetable. Vous pouvez décider de porter des gants à usage unique afin que votre peau ne soit
pas tâchée.
Jetez le chiffon et les gants utilisés pour nettoyer le produit renversé dans votre poubelle.
15. Rincez l'équipement de mélange
Jetez la seringue pour administration orale utilisée. Une nouvelle seringue pour
administration orale devra être utilisée pour la préparation de chaque dose de suspension
buvable de Revolade.
Rincez le flacon de mélange et le bouchon à l'eau courante. (Le flacon de mélange peut être
coloré par le médicament. Ceci est normal.)
Laissez tout l'équipement
sécher à l'air.
Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau.
Après avoir utilisé les 30 sachets du kit,
jetez le flacon. Commencez toujours avec un nouveau kit
complet pour chaque série de 30 sachets.
Tenez Revolade poudre pour suspension buvable, y compris le kit d'administration, et tous les
médicaments, hors de portée des enfants.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS