Remsima 120 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 100 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 100 mg d’infliximab*. Après reconstitution, chaque ml contient 10 mg
d’infliximab.
* L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des
cellules hybridomes murines par la technique de l’ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (pour à diluer).
La poudre est blanche.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes
mais aussi l’amélioration des capacités fonctionnelles chez :
•
les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond
antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.
•
les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le
méthotrexate ni les autres DMARDs.
Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par
radiographie, a été démontré (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn chez l’adulte
Remsima est indiqué dans :
•
le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n’ont
pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
•
le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n’ont pas
répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant
antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
Maladie de Crohn chez l’enfant
Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les
adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n’ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels
ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. L’infliximab a été étudié uniquement en
association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.
2
Rectocolite hémorragique
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez
les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel
comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou chez lesquels
ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active sévère chez les enfants et
les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement
conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-MP ou l’AZA, ou chez lesquels ces traitements sont
mal tolérés ou contre-indiqués.
Spondylarthrite ankylosante
Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes
qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Rhumatisme psoriasique
Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients
adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :
•
en association avec le méthotrexate
•
ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le
méthotrexate est contre-indiqué.
Il a été démontré que l’infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique, et ralentissait l’évolution de l’arthrite périphérique à la radiographie chez les
patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis
Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en
cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la
ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Remsima doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l’intestin, de la spondylarthrite
ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du psoriasis. Remsima doit être administré par voie
intraveineuse. Les perfusions de Remsima doivent être administrées par des professionnels de santé
qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions. Les patients traités par Remsima
devront recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient.
Pendant le traitement par Remsima, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les
immunosuppresseurs devront être optimisés.
Il est important de consulter la notice du produit afin de s’assurer que la bonne formulation
(intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon la prescription. La formulation sous-
cutanée de Remsima n’est pas prévue pour une administration intraveineuse et ne doit être administrée
qu’en injection sous-cutanée.
3
Posologie
Chez les adultes (≥ 18 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Remsima doit être administré en association avec le méthotrexate.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette
période, une augmentation de la dose par paliers d’environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu’à un
maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi
souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les
patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d’administration sélectionnée. La poursuite
de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice
thérapeutique n’a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un
ajustement de la dose.
Maladie de Crohn active, modérée à sévère
5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse, suivis d’une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg
2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement
supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles indiquent que le
traitement sous infliximab ne doit pas être poursuivi chez les patients non répondeurs dans les
6 semaines suivant la perfusion initiale.
Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :
•
Traitement d’entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose
initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou
•
Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4).
Bien qu’il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant
initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains
patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite
du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de
bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.
Maladie de Crohn active fistulisée
5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux
semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement
supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :
•
Traitement d’entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou
•
Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir
« Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4).
Bien qu’il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant
initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains
patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite
du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de
bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.
4
Dans la maladie de Crohn, l’expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et
symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des
stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.
Rectocolite hémorragique
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
14 semaines de traitement,
i.e.
après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement
reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours de
cet intervalle de temps.
Spondylarthrite ankylosante
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne
répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit
être administré.
Rhumatisme psoriasique
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Psoriasis
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne
répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne
doit être administré.
Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, l’infliximab peut être ré-administré dans les
16 semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d’hypersensibilité
retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an
(voir rubriques 4.4 et 4.8). La sécurité et l’efficacité de la ré-administration après un intervalle sans
infliximab de plus de 16 semaines n’ont pas été établies. Cela s’applique à la fois chez les patients
atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Ré-administration pour la rectocolite hémorragique
La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies
(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante
La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas
établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique
La tolérance et l’efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les
8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le psoriasis
L’expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose d’infliximab après un intervalle
de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion
légères à modérées en comparaison à un régime initial d’induction (voir rubrique 5.1).
L’expérience limitée de la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie suggère une
plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en comparaison à
5
celles qui peuvent être observées lors d’un traitement d’entretien administré régulièrement toutes les
8 semaines (voir rubrique 4.8).
Ré-administration pour toutes les indications
En cas d’interruption du traitement d’entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l’utilisation
du schéma d’induction n’est pas recommandée (voir rubrique 4.8). Dans cette situation, l’infliximab
doit être ré-initié sous forme d’une seule administration, suivie de la dose d’entretien selon les
recommandations décrites ci-dessus.
Populations particulières
Sujets âgés
L’infliximab n’a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l’âge n’a été
observée dans les études cliniques pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution.
Aucun ajustement de dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Pour plus d’informations sur la
tolérance de l’infliximab chez les sujets âgés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
L’Infliximab n’a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne
peut être faite (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Maladie de Crohn (6 à 17 ans)
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données
disponibles indiquent que le traitement par infliximab ne doit pas être poursuivi chez les enfants et les
adolescents qui n’auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1).
Pour certains patients un intervalle d’administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir le
bénéfice clinique tandis que pour d’autres, un intervalle plus long entre chaque dose semble suffisant.
Le risque d’effets indésirables est augmenté chez les patients pour lesquels l’intervalle
d’administration a été réduit à moins de 8 semaines. La poursuite du traitement chez les patients pour
lesquels un intervalle d’administration plus court est nécessaire doit être attentivement reconsidérée si
aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire n’est apporté après une modification de l'intervalle entre
chaque dose.
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab chez les enfants de moins de 6 ans atteints de la maladie de
Crohn n’ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont
décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour les
enfants de moins de 6 ans.
Rectocolite hémorragique (6 à 17 ans)
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données
disponibles indiquent que le traitement par infliximab ne doit pas être poursuivi chez les enfants et les
adolescents qui n’auront pas répondu dans les 8 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1).
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab chez les enfants de moins de 6 ans atteints de rectocolite
hémorragique n’ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont
décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour les
enfants de moins de 6 ans.
6
Psoriasis
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
l’indication du psoriasis n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Arthrite juvénile idiopathique, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
les indications d’arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite
ankylosante n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2
mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Arthrite rhumatoïde juvénile
La sécurité et l’efficacité de l’infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
l’indication d’arthrite rhumatoïde juvénile n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles
sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Mode d’administration
L’Infliximab doit être administré par voie intraveineuse sur une durée de 2 heures. Tous les patients
recevant l’infliximab doivent être maintenus en observation pendant au moins 1 à 2 heures après la
perfusion en raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d’urgence, tel
qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être
disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de
l’hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les
risques de réactions liées à la perfusion surtout s’il y a déjà eu des antécédents (voir rubrique 4.4).
Perfusion d’une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l’adulte
Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions
initiales de l’infliximab, chacune ayant duré 2 heures (traitement d’induction) et recevant un traitement
d’entretien, l’administration des perfusions suivantes sur une durée plus courte, qui ne doit pas être
inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d’une
perfusion d’une durée raccourcie et si le traitement est poursuivi, une diminution de la vitesse de
perfusion doit être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses
> 6 mg/kg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.8).
Pour les instructions de préparation et d’administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines, ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients atteints de tuberculose ou d’autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification
NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés.
7
Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité
L’infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion, comprenant des chocs
anaphylactiques et des réactions d’hypersensibilité retardée (voir rubrique 4.8).
Des réactions aiguës liées à la perfusion dont des réactions anaphylactiques peuvent survenir au
moment (dès les premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant le début
de la perfusion. Lorsque ces réactions aiguës liées à la perfusion surviennent, la perfusion doit être
interrompue immédiatement. Un équipement d’urgence, tel qu’adrénaline, antihistaminiques,
corticoïdes ainsi qu’une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être
préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol
afin de prévenir la survenue d’effets indésirables légers et transitoires.
Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la
fréquence des réactions liées à la perfusion. Une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion
était de graves réactions allergiques. Une relation entre le développement d’anticorps anti-infliximab
et la diminution de la durée de réponse a été également observée. L’administration concomitante
d’immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-infliximab et à une
réduction de la fréquence des réactions liées à la perfusion. L’effet d’une thérapie concomitante avec
les immunosuppresseurs était plus marqué chez les patients traités à la demande que chez les patients
sous traitement d’entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le
traitement par l’infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps
anti-infliximab ne peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves
surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l’infliximab ne doit pas être ré-administré
(voir rubrique 4.8).
Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données
disponibles suggèrent un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un allongement de l’intervalle
sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un
avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique 4.8). Si après une
longue période sans traitement par infliximab, des patients sont retraités, ils doivent être étroitement
surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité retardée.
Infections
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive au regard des infections y compris la
tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L’élimination de l’infliximab pouvant
prendre jusqu’à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L’infliximab
ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.
Des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation d’infliximab est envisagée chez les patients
ayant une infection chronique ou des antécédents d’infections récurrentes, y compris en cas de
traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et
éviter l’exposition à tout facteur de risque potentiel d’infection.
Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF
α
) médie l’inflammation et module les réponses
immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF
α
est essentiel
pour lutter contre les infections intracellulaires. L’expérience clinique a montré que les défenses de
l’hôte contre l’infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.
Il doit être souligné que la suppression du TNF
α
peut masquer les symptômes d’une infection, tels que
la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d’infections graves et de
tableaux cliniques typiques d’infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les
délais dans le diagnostic et le traitement.
Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.
8
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l’aspergillose.
Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d’un traitement par infliximab doivent
être étroitement surveillés et bénéficier d’un diagnostic complet. L’administration d’infliximab doit
être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement
antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce que l’infection soit contrôlée.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l’infliximab. Il doit être
noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme
une maladie locale soit une comme maladie disséminée.
Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être
recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé
précisant les antécédents personnels de tuberculose, d’éventuels contacts antérieurs avec un patient
tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par
exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de
l’interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d’éventuelles
recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de
rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu’une intradermo-réaction peut s’avérer faussement
négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le
traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du
traitement par infliximab doit être soigneusement évalué.
Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une
tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d’instaurer un traitement par
infliximab, en accord avec les recommandations nationales.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et
dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé
avant d’instaurer un traitement par infliximab.
La prise d’un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d’instaurer un traitement
par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon
déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après
un traitement pour une tuberculose latente.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.
Infections fongiques invasives
Chez les patients traités par infliximab, une infection fongique invasive telle qu’aspergillose,
candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être suspectée
9
s’ils développent une maladie systémique grave, et un médecin spécialisé dans le diagnostic et le
traitement des infections fongiques invasives devra être consulté précocement lors de l’auscultation de
ces patients.
Les infections fongiques invasives peuvent se présenter sous une forme disséminée plutôt qu’une
forme locale, et le test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients présentant une
infection active. Un traitement antifongique empirique approprié devra être considéré dès lors que les
tests diagnostiques sont en cours de réalisation, en tenant compte à la fois du risque d’une infection
fongique sévère et du traitement antifongique.
Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections
fongiques invasives telles qu’histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport
bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement considéré avant son initiation.
Maladie de Crohn fistulisée
Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de
Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un
abcès, n’ait été éliminé (voir rubrique 4.3).
Réactivation d’une hépatite B (VHB)
Une réactivation d’hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris
l’infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.
La recherche d’une infection par VHB doit être effectuée avant d’initier un traitement par infliximab.
Pour les patients dont le test d’infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB
nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d’une
infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de
celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral
conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n’est disponible. Chez les
patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remsima doit être interrompu et
un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.
Atteintes hépatobiliaires
Des cas de jaunisse et d’hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d’une
hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l’infliximab. Des cas isolés
d’insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve
d’une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d’un
dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT
≥
5 fois la limite normale
supérieure se développe(nt), l’infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des
signes anormaux doit être menée.
Administration concomitante d’un agent inhibiteur du TNF-alpha et d’anakinra
Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d’essais cliniques au cours desquels
l’anakinra et un autre agent anti-TNF
α
, l’étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans
bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l’étanercept administré seul. En raison de la
nature des effets indésirables observés lors de l’association thérapeutique de l’anakinra et de
l’étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l’association entre l’anakinra avec un autre
agent anti-TNF
α
. Par conséquent, l’association de l’infliximab et de l’anakinra n’est pas recommandée.
Administration concomitante d’un agent inhibiteur du TNF
α
et d’abatacept
Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’anti-TNF
α
et d’abatacept a été associée à
une augmentation du risque d’infections, y compris des infections graves, sans augmentation du
10
bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L’association de l’infliximab et de l’abatacept n’est
pas recommandée.
Administration concomitante avec d’autres biothérapies
Les informations sont insuffisantes concernant l’utilisation concomitante d’infliximab avec d’autres
biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l’infliximab. L’administration
concomitante d’infliximab avec ces biothérapies n’est pas recommandée en raison de l’augmentation
possible du risque d’infections, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles.
Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques
Des précautions doivent être prises lors du changement d’un agent biologique par un autre, et les
patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque d’effets indésirables, dont les infections,
peut être augmenté.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur, avant d’instaurer un traitement par Remsima. Les patients
sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les
vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une
proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17],
3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg de infliximab [n=46]) a présenté une double augmentation du titre
d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent, indiquant que l’infliximab n'interférait
pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des
études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde,
psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par
anti-TNF, y compris l’infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les
patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.
Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques
Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont disponible sur la
réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l’infection par
des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris
des infections disséminées. L’administration concomitante de vaccins vivants avec l’infliximab n’est
pas recommandée.
Exposition du nourrisson
in utero
Chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée
par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapportée suite à l’administration du vaccin BCG après
la naissance. Un délai de douze moins six mois après la naissance est recommandé avant
l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés
in utero
à l’infliximab Si les taux
sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l’administration d’infliximab a été
limitée au premier trimestre de la grossesse, l’administration d’un vaccin vivant pourrait être
envisagée plus tôt s’il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.6).
Exposition du nourrisson via le lait maternel
L’administration d’un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab
n’est pas recommandée, sauf si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubrique 4.6).
11
Agents infectieux thérapeutiques
D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par
exemple, l’instillation vésicale de BCG pour le traitement d’un cancer) pourraient entraîner des
infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer
d’agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l’infliximab.
Processus auto-immuns
La relative déficience du TNF
α
causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’un
processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d’un syndrome lupique « type lupus » se
développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des
anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir
rubrique 4.8).
Atteintes neurologiques
L’utilisation d’agents inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab, a été associée à des cas de nouvelle
poussée ou d’aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d’atteintes
démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d’atteintes démyélinisantes
périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents
ou des manifestations récentes d’atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d’un traitement
par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d’instaurer un traitement par infliximab. L’arrêt de
l’infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas
de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les
patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l’infliximab couvrant toutes les
indications approuvées, l’incidence des lymphomes chez les patients traités par l’infliximab était plus
élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare.
Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF.
Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique
l’évaluation du risque.
Dans une étude clinique exploratoire évaluant l’utilisation de l’infliximab chez des patients atteints
d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs
malignes ont été rapportées chez les patients traités par l’infliximab que chez les patients du groupe
contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent
être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d’un tabagisme important.
En l’état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs
malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique 4.8). Des
précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des
patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu’on choisit de poursuivre le
traitement chez des patients qui développent une tumeur.
Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents
médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.
Des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation chez des
enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement ≤
18 ans), tel que l’infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
12
tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer
des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l’infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d’un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l’infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d’entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l’association de l’AZA ou 6-MP avec l’infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par
des agents anti-TNF, dont l’infliximab (voir rubrique 4.8). Des examens périodiques de la peau sont
recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des
registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus
chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes
naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de
60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles
âgées de plus de 60 ans.
Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une
dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de
longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de
carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d’une dysplasie avant la mise
sous traitement et au cours de l’évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une
coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles
n’indiquent pas que le traitement par l’infliximab a une influence sur le risque de développement des
dysplasies ou d’un cancer du côlon.
Du fait qu’il n’a pas été établi qu’un traitement par l’infliximab augmentait le risque de développer un
cancer chez les patients avec une dysplasie récemment diagnostiquée traités par l’infliximab, les
risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le
médecin.
Insuffisance cardiaque
L’infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère
(classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par
infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une
aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Réactions hématologiques
Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées
chez les patients recevant des agents anti-TNF, tel que l’infliximab. Tous les patients devront être
informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et
de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie,
pâleur). L’arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des
anomalies hématologiques significatives confirmées.
13
Autres
L’expérience sur la sécurité d’emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention
chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l’infliximab doit être prise
en compte lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention
chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des
infections, et des mesures appropriées doivent être prises.
Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l’infliximab aggrave ou
provoque des sténoses fibreuses.
Populations particulières
Sujets âgés
L’incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l’infliximab était plus
importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d’entre elles ont eu une issue
fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les
personnes âgées (voir rubrique 4.8)
Population pédiatrique
Infections
Dans les études cliniques, des infections ont été rapportées plus fréquemment dans les populations
pédiatriques que dans les populations adultes (voir rubrique 4.8).
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants soient, si possible, à jour de leurs vaccinations conformément aux
recommandations actuelles sur la vaccination avant d’instaurer un traitement par infliximab. Les
enfants sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne
les vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation chez des
enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement ≤
18 ans), tel que l’infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer
des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l’infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d’un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l’infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d’entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l’association de l’AZA ou 6-MP avec l’infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Teneur en sodium
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu’il est essentiellement
« sans sodium ». Cependant, Remsima est dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%). Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en
sodium (voir rubrique 6.6).
14
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de
Crohn, il existe des données qui indiquent que l’utilisation concomitante du méthotrexate ou d’autres
immunosuppresseurs réduit la formation d’anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations
plasmatiques de l’infliximab. Cependant, les résultats sont incertains en raison des limites des
méthodes utilisées pour les analyses sériques de l’infliximab et des anticorps anti-infliximab.
Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab d’une
façon cliniquement significative.
L’association de l’infliximab avec d’autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que
l’infliximab, dont l’anakinra et l’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il
est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés
in
utero
à l’infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d’infliximab chez le
nourrisson sont indétectables ou si l’administration d’infliximab a été limitée au premier trimestre de
la grossesse, l’administration d’un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s’il existe un réel
bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.4).
L’administration d’un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab
n’est pas recommandée, sauf si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubriques 4.4 et 4.6).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques
avec l’infliximab (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une contraception appropriée afin de
prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier
traitement par infliximab.
Grossesse
Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un
nouveau-né vivant et dont l’issue est connue, comprenant environ 1100 grossesses exposées au cours
du premier trimestre, n’a pas révélé d’augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Basé sur une étude observationnelle d’Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95% ; valeur de p)
de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024),
d’enfants nés de petites tailles pour l’âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids
à la naissance (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l’infliximab
pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux
femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La
contribution potentielle de l’exposition à l’infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente
dans ces résultats demeure incertaine.
En raison de son inhibition du TNFα, l’infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les
réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle,
d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été rapportée lors d’une étude de toxicité sur le
15
développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective
l’activité fonctionnelle du TNFα de la souris (voir rubrique 5.3).
L’expérience clinique disponible est limitée. L’infliximab ne doit être administré pendant la grossesse
qu’en cas de réelle nécessité.
L’infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu’à
12 mois après la naissance. Après une exposition
in utero
à l’infliximab, les nourrissons peuvent
présenter un risque accru d’infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent
devenir fatales. Il n’est pas recommandé d’administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux
nourrissons exposés
in utero
à l’infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (voir
rubriques 4.4 et 4.5). Si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si
l’administration d’infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l’administration d’un
vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s’il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson.
Des cas d’agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).
Allaitement
Des données limitées publiées dans la littérature indiquent que l’infliximab a été détecté à de faibles
niveaux dans le lait maternel à des concentrations allant jusqu’à 5 % du niveau sérique maternel.
L’infliximab a également été détecté dans le sérum du nourrisson après exposition à l’infliximab via le
lait maternel. Alors que l’exposition systémique chez un nourrisson allaité devrait être faible car
l’infliximab est largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l’administration de vaccins vivants
à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab n’est pas recommandée, sauf si les
taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Alors, l’infliximab peut être envisagé
pendant l’allaitement.
Fertilité
Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l’infliximab
sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Remsima peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l’administration de l’infliximab (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l’effet indésirable (EI) le plus fréquent lors des
études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab contre 16,5 % des patients
du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à l’utilisation des anti-TNF,
rapportés avec l’infliximab, étaient une réactivation de l’hépatite B, une insuffisance cardiaque
congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des
réactions sériques (réactions d’hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus
érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélinisants, des troubles hépato-biliaires,
un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un
mélanome, une tumeur maligne pédiatrique, une sarcoïdose/réaction de type sarcoïdosique, un abcès
intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir
rubrique 4.4).
16
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les EI basés sur l’expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables,
dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études
cliniques, au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence
en utilisant la classification suivante
: très fréquent (≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l’herpès).
Fréquent :
Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)
Peu fréquent :
Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).
Rare :
Méningite, infections opportunistes (telles qu’infections fongiques invasives
[pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose,
cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie
atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]),
infections parasitaires, réactivation de l’hépatite B.
Indéterminé :
Infection survenant suite à l’administration d’un vaccin vivant (après
exposition
in utero
à l’infliximab)*
17
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie,
mélanome, cancer du col de l’utérus.
Fréquence
Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes
indéterminée :
adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite
hémorragique), carcinome à cellules de Merkel, Sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.
Peu fréquent :
Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose.
Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés
in utero
à
l’infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie
hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique.
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réactions allergiques du système respiratoire.
Peu fréquent :
Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de
type maladie sérique.
Rare :
Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent :
Dyslipidémie.
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression, insomnie.
Peu fréquent :
Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.
Rare :
Apathie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée.
Fréquent :
Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.
Peu fréquent :
Convulsion, neuropathie.
Rare :
Myélite transverse, atteintes démyélinisants centrales (telles que maladie de
type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes
périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie
démyélinisante inflammatoire chronique
et neuropathie motrice multifocale).
Indéterminé :
Accidents vasculaires cérébraux en association temporelle étroite avec les
perfusions.
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite.
Peu fréquent :
Kératite, œdème périorbital, orgelet.
Rare :
Endophtalmie.
Fréquence
Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant
indéterminée :
la perfusion.
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitation.
Peu fréquent :
Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope,
bradycardie.
Rare :
Cyanose, épanchement péricardique.
Fréquence
Ischémie myocardique/infarctus du myocarde
indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées
vasomotrices.
Peu fréquent :
Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome
Rare :
Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.
Fréquent :
Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie),
dyspnée, épistaxis.
18
Rare :
Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.
Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive,
une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, nausée.
Fréquent :
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux
gastro-oesophagien, constipation.
Peu fréquent :
Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.
Peu fréquent :
Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.
Rare :
Hépatite auto-immune, jaunisse.
Fréquence
Insuffisance hépatique.
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte
pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash,
prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma,
alopécie.
Peu fréquent :
Eruption bulleuse, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose,
pigmentation anormale de la peau.
Rare :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL),
pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.
Indéterminé :
Aggravation des symptômes de dermatomyosite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Infection du tractus urinaire.
Peu fréquent :
Pyélonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
Réactions liées à la perfusion, douleur.
Fréquent :
Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d’injection, frissons,
œdème.
Peu fréquent :
Mauvaise cicatrisation.
Rare :
Lésions granulomateuses.
Investigations
Peu fréquent :
Auto-anticorps positifs.
Rare :
Anomalies des fractions du complément.
* y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique 4.4
Description de certaines réactions indésirables au médicament
Réactions liées à la perfusion
Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement
apparaissant pendant la perfusion ou dans l’heure suivant la perfusion. Lors des études cliniques de
phase III, 18 % des patients traités par infliximab comparés à 5 % des patients traités par placebo ont
présenté une réaction liée à la perfusion. Dans l’ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant
reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients
ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Environ 3 % des patients
ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans
traitement médical. Parmi les patients traités par infliximab et ayant eu une réaction à la perfusion lors
du traitement d’induction, jusqu’à la semaine 6, 27 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du
traitement d’entretien, de la semaine 7 à la semaine 54. Parmi les patients n’ayant pas eu de réaction à
19
Peu fréquent :
Rare :
la perfusion lors du traitement d’induction, 9 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du
traitement d’entretien.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les
perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui
n’avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être
raccourcie jusqu’à 40 minutes. Dans cette étude, soixante-six pour cent des patients (686 sur 1 040)
ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des patients
(454 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez
les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d’une durée raccourcie, des
réactions à la perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la perfusion
sont survenues chez 0,4 % des patients.
Lors d’une étude clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn (SONIC), des
réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6 % (27/163) des patients ayant reçu l’infliximab
en monothérapie, chez 5 % (9/179) des patients ayant reçu l’infliximab en association avec
l’azathioprine et chez 5,6 % (9/161) des patients ayant reçu l’azathioprine en monothérapie.
Une réaction sévère liée à la perfusion (< 1 %) s’est produite chez un patient sous infliximab en
monothérapie.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes
laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l’administration
de l’infliximab (voir rubrique 4.4). Des cas de perte transitoire de la vue survenant pendant ou au
cours des deux heures suivant la perfusion de l’infliximab ont été rapportés. Des événements (dont
certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés, certains en
association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires cérébraux ont
également été rapportés en association temporelle étroite avec la perfusion d’infliximab.
Les réactions à la perfusion suite à la ré-administration de l’infliximab
Une étude clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue pour évaluer
l’efficacité et la tolérance à long-terme du traitement d’entretien versus la réintroduction du traitement
avec un schéma d’induction du traitement par l’infliximab (maximum de quatre perfusions aux
semaines 0, 2, 6 et 14) à la suite de la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun
traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219)
des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1 % (1/222) en traitement
d’entretien. La majorité des réactions graves à la perfusion sont survenues au cours de la seconde
perfusion à la semaine 2. L’intervalle entre la dernière dose d’entretien et la première dose de
réintroduction du traitement variait entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être
exhaustif, une dyspnée, une urticaire, un œdème facial, et une hypotension. Dans tous les cas, le
traitement par l’infliximab a été interrompu et/ou d’autres traitements ont été instaurés avec une
résolution complète des signes et des symptômes.
Hypersensibilité retardée
Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont
survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des
réactions d’hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement. Les signes et
symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec
quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un œdème des mains ou des lèvres, une
dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
Il n’y a pas suffisamment de données sur l’incidence des réactions d’hypersensibilité retardée après
des intervalles sans infliximab de plus de 1 an, mais des données limitées d’études cliniques suggèrent
un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un accroissement de l’intervalle sans infliximab (voir
rubrique 4.4).
20
Lors d’une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de
Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l’incidence des réactions de type
maladie sérique était de 2,4 %.
Immunogénicité
Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab étaient plus susceptibles
(environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s’est avéré que l’utilisation
concomitante d’agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d’infliximab comprises entre
1 et 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l’infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous
traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en
association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre
l’infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans
méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus
chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n’ayant pas reçu de
méthotrexate à l’inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un
traitement d’entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous
traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur.
L’incidence des anticorps s’est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités épisodiquement. En
raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n’exclut pas la présence d’anticorps
dirigés contre l’infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d’anticorps dirigés
contre l’infliximab présentent des preuves d’efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis
traités par l’infliximab en traitement d’entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ
28 % ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab (voir rubrique 4.4 : « Réactions liées à la
perfusion et hypersensibilité »).
Infections
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l’infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre
25 % des patients sous placebo.
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence d’infections sévères incluant une
pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l’infliximab plus méthotrexate que
dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4).
Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d’infections sont les
effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des
décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des
tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit
5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés
versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo
soit 941 années patients.
21
Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années-patients
(3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
Des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le cadre de la
pharmacovigilance (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’une BPCO modérée à sévère
qui étaient soit d’actuels fumeurs soit d’ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par
l’infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de
Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée
médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]. Il a été rapporté une
pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 an ; incidence
1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le
poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale a montré une augmentation de
l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées
par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y
compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).
De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez
des patients traités par l’infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de
Crohn et la rectocolite hémorragique et la plupart d’entre eux chez des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de Phase II évaluant l’ICC, une mortalité plus élevée due à l’aggravation de
l’insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l’infliximab, notamment chez ceux
traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c’est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée).
Dans cette étude, 150 patients atteints d’ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d’éjection
ventriculaire gauche
≤
35 %) ont été traités par 3 perfusions d’infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par
du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38
ème
semaine, 9 des 101 patients traités par l’infliximab
(2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque
ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des
cas de nouvelle survenue d’insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire
ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de
moins de 50 ans.
Atteintes hépato-biliaires
Lors des études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées
chez des patients ayant reçu de l’infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des
élévations d’ALAT
≥
5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des
élévations d’aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande
proportion de patients ayant reçu l’infliximab que ceux des groupes de contrôle, qu’ils aient été traités
par l’infliximab en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. La
plupart des valeurs anormales d’aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de
patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des
élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou
revenaient à la normale qu’ils continuaient le traitement par l’infliximab, l’arrêtaient ou qu’on leur
changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, des cas de
jaunisse et d’hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d’une hépatite auto-immune, ont été
rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique 4.4).
22
Tableau 2
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques
Indication
Nombre de patients
3
Période de suivi
≥
3 x LNS
≥
5 x LNS
médiane (sem)
4
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
Polyarthrite
375
1 087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
rhumatoïde
1
Maladie de
324
1 034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Crohn
2
Maladie de
Crohn
N/A
139
N/A
53,0
N/A
4,4 %
N/A
1,5 %
pédiatrique
Rectocolite
482
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
hémorragique 242
Rectocolite
hémorragique N/A
60
N/A
49,4
N/A
6,7 %
N/A
1,7 %
pédiatrique
Spondylarthri
275
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
te ankylosante 76
Rhumatisme
98
191
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
psoriasique
Psoriasis en
281
1 175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
plaques
1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remsima ont reçu en même
temps de l’infliximab et du méthotrexate.
2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et
ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d’infliximab au début de l’étude, puis ont reçu du
placebo durant la phase d’entretien. Les patients randomisés dans le groupe d’entretien par placebo et par
la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l’analyse des
ALAT. Dans l’étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les
patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d’azathioprine comme traitement de contrôle actif en
plus des perfusions de placebo d’infliximab.
3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.
4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN
négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l’étude, contre environ un cinquième des
patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients
traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des
patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type
lupus restent cependant peu fréquents (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les patients atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile
L’infliximab a été étudié lors d’une étude clinique chez 120 patients (moyenne d’âge : 4-17 ans)
atteints d’arthrite rhumatoïde juvénile active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont
reçu 3 ou 6 mg/kg d’infliximab à raison de 3 doses d’induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux
semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d’un traitement d’entretien toutes les 8 semaines, en
association avec le méthotrexate.
23
Réactions à la perfusion
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints d’arthrite rhumatoïde
juvénile ayant reçu 3 mg/kg d’infliximab comparé à 17,5 % chez les patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans
le groupe infliximab 3 mg/kg, 4 patients sur 60 ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients
ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la
perfusion). Dans le groupe infliximab 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la
perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38 % des patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à
12 % des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d’anticorps étaient notablement plus élevés pour le
groupe 3 mg/kg que pour le groupe 6 mg/kg.
Infections
Des infections sont survenues chez 68 % (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines,
65 % (37/57) des enfants ayant reçu de l’infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47 % (28/60)
des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique atteinte de maladie de Crohn
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de
Crohn dans l’étude REACH (voir rubrique 5.1) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn :
anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %),
infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %), et réactions allergiques
des voies respiratoires (5,8 %). De plus, des fractures osseuses (6,8%) ont été rapportées, mais aucune
relation de cause à effet n’a été établie. D’autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous.
Réactions liées à la perfusion
Dans l’étude REACH, 17,5 % des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la
perfusion. Il n’y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des
réactions anaphylactiques non sévères.
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %) enfants.
Infections
Dans l’étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3 % des patients randomisés traités
par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des
perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6 % et
38,0 %, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le
groupe de traitement d’entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement
d’entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections
des voies respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment
rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non
sévères) ont été rapportés.
Population pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique
Dans l’ensemble, les réactions indésirables rapportées dans l’étude dans la rectocolite hémorragique
pédiatrique (C0168T72) et dans les études dans la rectocolite hémorragique chez l’adulte (ACT 1 et
ACT 2) étaient généralement cohérentes. Dans l’étude C0168T72, les réactions indésirables les plus
fréquentes étaient : infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, douleur abdominale,
fièvre et maux de tête. L’évènement indésirable le plus fréquent était l’aggravation de la rectocolite
hémorragique, dont l’incidence était plus importante chez les patients traités toutes les 12 semaines
que chez les patients traités toutes les 8 semaines.
24
Réactions liées à la perfusion
Dans l’ensemble, 8 (13,3 %) des 60 patients traités ont présenté une ou plusieurs réactions à la
perfusion, dont 4 des 22 (18,2 %) patients recevant des perfusions toutes les 8 semaines et 3 des 23
(13,0 %) patients recevant des perfusions toutes les 12 semaines en traitement d’entretien. Aucune
réaction grave à la perfusion n’a été rapportée. Toutes les réactions à la perfusion étaient d’intensité
légère ou modérée.
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 4 (7,7 %) patients au cours des 54 semaines.
Infections
Des infections ont été rapportées chez 31 (51,7 %) des 60 patients traités dans l’étude C0168T72 et 22
(36,7 %) patients ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de
patients atteints d’infections dans l’étude C0168T72 était similaire à celle dans l’étude dans la maladie
de Crohn pédiatrique (REACH) mais supérieure à celle dans les études dans la rectocolite
hémorragique chez l’adulte (ACT 1 et ACT 2). L’incidence globale des infections dans l’étude
C0168T72 était de 13/22 (59 %) dans le groupe de traitement d’entretien toutes les 8 semaines et de
14/23 (60,9 %) dans le groupe de traitement d’entretien toutes les 12 semaines. Les infections des
voies respiratoires supérieures (7/60 [12 %]) et les pharyngites (5/60 [8 %]) ont été les infections du
système respiratoire les plus fréquemment rapportées. Des infections graves ont été rapportées chez
12 % (7/60) de l’ensemble des patients traités.
Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans
(45/60 [75 %])
versus
15/60 [25 %]). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes
soit insuffisant pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l’âge sur la tolérance, une
proportion plus importante d’effets indésirables graves et d’arrêt d’étude pour cause d’effets
indésirables a été rapportée chez les patients les plus jeunes que chez les patients les plus âgés. Bien
que la proportion d’infections soit aussi plus élevée chez les patients les plus jeunes, en ce qui
concerne les infections graves, leur proportion était similaire dans les deux groupes d’âge. Dans
l’ensemble, les proportions d’effets indésirables et de réactions à la perfusion étaient similaires entre
les groupes d’âge de 6 à 11 ans et 12 à 17 ans.
Expérience post-commercialisation
Depuis la commercialisation, des effets indésirables spontanés sévères avec l’infliximab chez les
enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des
anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps
positifs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Autres populations particulières
Sujets âgés
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves était plus
importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus méthotrexate (11,3 %) que
celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par méthotrexate seul,
l’incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 %
chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
25
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Des doses uniques allant jusqu’à 20 mg/kg ont été
administrées sans effets toxiques.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNFα), code ATC
: L04AB02
Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité
à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF
α
mais pas à la lymphotoxine α (TNF
β
).
Effets pharmacodynamiques
L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNF
α
dans une grande variété de tests biologiques
in vitro.
L’infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une
polyarthrite à la suite de l’expression de TNF
α
humain et lorsqu’il a été administré après l’apparition
de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser.
In vivo,
l’infliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF
α
humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF
α
.
Des concentrations élevées en TNF
α
ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la
polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l’infiltration de cellules inflammatoires
dans les parties inflammatoires de l’articulation ainsi que l’expression des molécules d’adhésion
cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les
patients ont présenté des taux sériques diminués d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive
(CRP), et des taux augmentés d’hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui
avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n’y a pas eu de
diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation
mitogénique
in vitro
par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de
psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l’inflammation de l’épiderme et à
une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme
psoriasique, un traitement à court terme par l’infliximab a réduit le nombre de cellules T et de
vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L’examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration
d’infliximab, a révélé une importante réduction du TNF
α
décelable. Le traitement par infliximab des
patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d’une réduction importante du
marqueur sérique de l’inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires
périphériques totales n’ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des
modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs
normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des
patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des
patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les
mononucléaires (PBMC) n’a été observée à la suite du traitement par infliximab. D’après l’analyse des
mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par
infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’exprimer le TNFα et l’interféron-γ.
Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait
26
l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’intestin ainsi que la présence de
marqueurs d’inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont
démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
L’efficacité de l’infliximab a été évaluée lors de deux études cliniques pivot, multicentriques,
randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux études, l’utilisation
concomitante de doses stables d’acide folique, de corticoïdes oraux (≤
10 mg/jour) et/ou de
médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d’évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon ceux
de l’American College of Rheumatology (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE),
la prévention de la destruction articulaire et l’amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction
des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 %
(ACR20) du nombre d’articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1)
évaluation globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité
fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des
érythrocytes ou de la protéine C réactive. L’ACR-N utilise les mêmes critères que l’ACR20, calculé
en prenant le plus faible pourcentage d’amélioration dans le nombre d’articulations enflées,
d’articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La
destruction articulaire (érosion et pincement de l’interligne articulaire) des mains et des pieds était
mesurée par l’évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der
Heijde (0-440). Le Health Assessment Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les
variations moyennes des capacités fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L’étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d’une étude
contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un
traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de
classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d’infliximab aux
semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de
méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à
des doses stables pendant l’étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont
présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées
dans tous les groupes traités par l’infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de
l’interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l’infliximab à la semaine 54
(Tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu’à la semaine 102. En raison d’un certain
nombre de sorties d’étude, l’importance de la différence des effets observés dans les groupes traités
avec l’infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
27
Tableau 3
Effets sur l’ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ATTRACT
infliximab
b
Placebo
a
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg 10 mg/kg Tous groupes
/8 sem
/4 sem
/8 sem
/4 sem
infliximab
confondus
b
Patients avec réponse
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
ACR20/
(17 %)
(42 %)
(48 %)
(59 %)
(59 %)
(52 %)
c
patients évalués (%)
Score total
d
(score de Sharp modifié par van der Heijde)
Variation par rapport aux 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 - 0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
valeurs initiales
(Moyenne ± ET
c
)
Médiane
c
4,0
0,5
0,1
0,5
- 0,5
0,0
(Intervalle interquartile) (0,5 ; 9,7) (- 1,5 ; 3,0) (- 2,5 ; 3,0) (- 1,5 ; 2,0) (- 3,0 ; 1,5) (- 1,8 ; 2,0)
Patients sans
13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
détérioration/patients
(20 %)
(48 %)
(49 %)
(48 %)
(67 %)
(53 %)
c
évalués (%)
Variations de l’HAQ par 87
86
85
87
81
339
rapport aux valeurs
initiales
e
(patients évalués)
Moyenne ± ET
c
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables
de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant
toute l’étude. L’utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux (≤
10 mg/jour) et/ou
d’AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
b toutes doses d’infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l’acide
folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS.
c p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’infliximab vs. Placebo.
d plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l’invalidité est
importante.
L’étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate
présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie
≤
3 ans,
durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d’articulations enflées et douloureuses
respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la
semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d’infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis
toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d’infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des
signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20,
50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un
ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54
dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
28
Tableau 4
Effets sur l’ACRn, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ASPIRE
infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg
Combiné
Patients randomisés
282
359
363
722
Amélioration de l’ACR en pourcentage
Moyenne ± ET
a
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde
b
Moyenne ± ET
a
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Médiane
0,43
0,00
0,00
0,00
Amélioration de l’HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54
c
Moyenne ± ET
d
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’infliximab vs. placebo.
b plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l’invalidité est
importante.
d p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs.
placebo + MTX
Les données soutenant l’ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des
études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée,
multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l’un des bras de
l’étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des
ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu’à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces
patients n’ont pas nécessité d’ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de
dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d’entre eux (64 %) n’ont eu besoin que d’un
ajustement de 1,5 mg/kg.
Maladie de Crohn chez l’adulte
Traitement d’induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère
L’efficacité d’un traitement par infliximab constitué d’une dose unique a été évaluée chez 108 patients
atteints de la maladie de Crohn active (Indice d’Activité de la Maladie de Crohn [CDAI]
≥
220
≤
400)
lors d’une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces
108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de 5 mg/kg d’infliximab. Tous les patients
n’avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements conventionnels préalables. Une utilisation
concomitante de doses stables de produits conventionnels étant autorisée, 92 % des patients ont
continué à prendre ces traitements.
Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique,
définie comme une diminution du CDAI
≥
70 points par rapport à la valeur de départ lors de
l’évaluation de la semaine 4, et n’ayant pas fait l’objet d’une augmentation de la prise des
médicaments ou d’une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4
ont été suivis jusqu’à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires incluaient la proportion de
patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d’une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par infliximab à
la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 (16 %) patients sous placebo
(p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient une
rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée
dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à
12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
Traitement d’entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l’adulte
L’efficacité de perfusions répétées d’infliximab a été évaluée au cours d’une étude clinique de 1 an
(ACCENT I).
29
Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI
≥
220
≤
400)
ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %)
étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant
par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l’indication
(voir rubrique 4.1). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients
ont été randomisés dans l’un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose
d’entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d’entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des
perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces
patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l’analyse
principale (voir Tableau 5). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 %
(26/81) du groupe d’entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté
une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n’y avait pas de différence entre les groupes dans le
nombre de répondeurs tardifs.
Les critères d’évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une
réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
Tableau 5
Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d’ACCENT I (Répondeurs à la
semaine 2)
ACCENT I (Répondeurs à la semaine 2)
% de patients
Traitement
Traitement d’entretien
Traitement
d’entretien par
par 5 mg/kg
d’entretien par
d’infliximab
10 mg/kg
placebo
d’infliximab
(n = 110)
(n = 113)
(valeur p)
(n = 112)
(valeur p)
Délai médian de perte de
19 semaines
38 semaines
> 54 semaines
réponse tout au long des
(0,002)
(< 0,001)
54 semaines
Semaine 30
Réponse clinique
a
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Rémission sans corticoïdes
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Semaine 54
Réponse clinique
a
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Rémission durable sans
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
b
corticoïdes
(0,075)
(0,002)
a diminution du CDAI
≥
25
% et ≥
70 points.
b CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois
précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l’étude.
A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite
perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d’infliximab supérieure de 5 mg/kg
par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des
patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d’entretien par 5 mg/kg d’infliximab
après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d’infliximab.
30
Une amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des hospitalisations dues à la
maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d’entretien
par infliximab comparés au groupe d’entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
L’infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d’une étude clinique randomisée, en double
aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de
Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI
≥
220
≤
450), naïfs d’agents biologiques ainsi que
d’immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l’inclusion 27,4 %
des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du
5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’azathioprine en monothérapie, soit de
l’infliximab en monothérapie ou de l’infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été
administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L’azathioprine a été
donné à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère principal de l’étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, définie par
des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n’ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou
équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats
dans le Tableau 6. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était
significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %,
p < 0,001) et le groupe infliximab en monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe
azathioprine en monothérapie (16,5 %).
Tableau 6
Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26,
SONIC
Infliximab +
Azathioprine en
Infliximab en
azathioprine en
monothérapie
monothérapie
association
Semaine 26
Tous les patients randomisés
30,0 % (51/170)
44,4 % (75/169)
56,8 % (96/169)
*
(p = 0,006)
(p < 0,001)
*
* Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs. azathioprine en
monothérapie.
Des tendances similaires dans l’obtention d’une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à
la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec
l’infliximab.
Traitement d’induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L’efficacité a été évaluée lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au
moins 3 mois. Trente et un de ces patients ont été traités avec 5 mg/kg d’infliximab. Environ 93 % des
patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
L’utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et 83 % des
patients ont continué à recevoir au moins l’un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de
placebo ou d’infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s’est poursuivi pendant
26 semaines. Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une réduction
≥
50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules
s’évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d’intervalle),
sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
Soixante-huit pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu
contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a
été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de
31
12 semaines. En outre, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant
de l’infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
Traitement d’entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L’efficacité de perfusions répétées d’infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn
fistulisée a été évaluée au cours d’une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total
de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d’infliximab aux semaines 0, 2 et 6. A l’inclusion, 87 %
des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des fistules
rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été évaluée
chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg d’infliximab
toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46.
Le critère d’évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir
Tableau 7) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes
était permise après la semaine 6.
Tableau 7
Effets sur le taux de réponse, données issues d’ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
Traitement d’entretien
Traitement d’entretien
Valeur p
par placebo
par infliximab
(n = 99)
(5 mg/kg)
(n = 96)
Délai médian de perte
14 semaines
>40 semaines
<0,001
de réponse tout au
long des 54 semaines
Semaine 54
Réponse sur les
23,5
46,2
0,001
a
fistules (%)
Réponse complète sur
19,4
36,3
0,009
b
les fistules (%)
a
diminution de ≥
50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur
une
période ≥
4 semaines.
b absence totale de fistules avec écoulement.
A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par
la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une
dose d’infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée.
Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d’infliximab ayant changé de traitement en raison
d’une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau
traitement par 10 mg/kg d’infliximab toutes les 8 semaines.
Aucune différence significative n’a été observée entre le placebo et l’infliximab pour ce qui est de la
proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines,
pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l’apparition de
nouvelles fistules développées au cours du traitement.
Le traitement d’entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les
hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs,
une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Rectocolite hémorragique chez l’adulte
L’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été évaluées au cours de deux études cliniques (ACT 1
et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes atteints de
rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score
≥
2 pour
l’endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes
32
oraux, aminosalicylates et/ou immunomodulateurs [6-mercaptopurine, azathioprine])]. Des doses
stables concomitantes d’aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d’immunomodulateurs étaient
autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de
l’infliximab 5 mg/kg ou de l’infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux
semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 8
Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux
semaines 8 et 30.
Données groupées d’ACT 1 et ACT 2.
Infliximab
Tous groupes
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
confondus
Patients randomisés
244
242
242
484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la semaine 8
a
33,2 %
66,9 %
65,3 %
66,1 %
a
Réponse clinique à la semaine 30
27,9 %
49,6 %
55,4 %
52,5 %
Réponse durable
(Réponse clinique à la fois à la semaine 8
19,3 %
45,0 %
49,6 %
47,3 %
a
et à la semaine 30)
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la semaine 8
a
10,2 %
36,4 %
29,8 %
33,1 %
a
Rémission clinique à la semaine 30
13,1 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
Rémission durable
(en rémission à la fois à la
semaine 8 et à la semaine 30)
a
5,3 %
19,0 %
24,4 %
21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 8
a
32,4 %
61,2 %
60,3 %
60,7 %
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 30
a
27,5 %
48,3 %
52,9 %
50,6 %
a p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs. placebo.
L’efficacité de l’infliximab a été évaluée dans l’étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant
montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le
taux de rémission clinique et de cicatrisation des muqueuses est plus important dans le groupe de
patients recevant de l’infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54
(34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de
patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe
infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001 ; et
20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients ont pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans
le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 %
vs. 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 & ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs. 8,9 %,
p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis
l’inclusion jusqu’à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des
hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre
d’hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les
groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen
d’hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et
p = 0,007, respectivement). Le nombre d’actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était
également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe
33
placebo (nombre moyen d’actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22 et 19 vs. 34 ; p = 0,145 et
p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n’importe quel moment durant les 54 semaines
qui ont suivi la première perfusion du produit à l’étude, a été déterminée et poolée à partir des études
ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de
traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par
infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l’incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée
en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite
hémorragique modérée à sévère qui n’ont pas répondu aux corticoïdes intraveineux et qui étaient par
conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de
colectomies est apparu au cours des 3 mois d’étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de
5 mg/kg d’infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs. 66,7 %
respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l’infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la
fois par une amélioration statistiquement significative d’un outil de mesure spécifique à la maladie,
l’IBDQ, et par l’amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Spondylarthrite ankylosante chez l’adulte
L’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en
double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante
active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score
≥
4 et douleur
rachidienne
≥
4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu
soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la
semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l’infliximab 5 mg/kg
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 54. Après la première année de l’étude, 53 patients ont
poursuivi une phase d’extension en ouvert jusqu’à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du
placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d’infliximab (Groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d’infliximab.
Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI
≥
3
lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d’infliximab toutes les 6 semaines jusqu’à
la semaine 96.
Dans ASSERT, l’amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la
semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de
123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont
poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous
traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l’amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A
la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de
20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). Cinquante-trois patients ont poursuivi à
5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par
infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante
physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
34
Rhumatisme psoriasique chez l’adulte
L’efficacité et la tolérance ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double
aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasiques.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été étudiées
chez 104 patients atteints d’un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de
16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux
semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous
placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par
la suite 5 mg/kg d’infliximab toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46. Après la première année de
l’étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d’extension en ouvert jusqu’à la semaine 98.
Dans la seconde étude clinique (IMPACT 2), l’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été étudiées
chez 200 patients atteints d’un rhumatisme psoriasique actif
(≥
5 articulations enflées et
≥
5 articulations douloureuses). Quarante-six pour cent des patients avaient des doses stables de
méthotrexate (≤
25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont
reçu soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque
groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d’amélioration par rapport à
l’inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe
d’induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo
sont passés dans le groupe d’induction avec infliximab. Chez tous les patients, l’administration s’est
poursuivie jusqu’à la semaine 46.
Les résultats clés d’efficacité d’IMPACT et d’IMPACT 2 sont montrés dans le Tableau 9 ci-après :
Tableau 9
Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
(semaine 16) (semaine 16) (semaine 98) (semaine 24) (semaine 24)
52
52
N/A
a
100
100
Patients
randomisés
Réponse
ACR
(% de
patients)
N
Réponse
ACR 20*
Réponse
ACR 50*
Réponse
ACR 70*
Réponse
PASI
(% de
patients)
b
N
Réponse
PASI 75**
Infliximab
(semaine 54)
100
52
52
78
100
100
100
5 (10 %)
0 (0 %)
0 (0 %)
34 (65 %)
24 (46 %)
15 (29 %)
48 (62 %)
35 (45 %)
27 (35 %)
16 (16 %)
4 (4 %)
2 (2 %)
54 (54 %)
41(41 %)
27 (27 %)
53 (53 %)
33 (33 %)
20 (20 %)
87
83
82
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
35
* analyse en ITT où les sujets pour lesquels des données étaient manquantes ont été inclus comme non
répondeurs.
a les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous
infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d’extension en ouvert.
b Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l’inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un
psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l’inclusion pour IMPACT 2.
** La réponse PASI 75 pour IMPACT n’était pas incluse en raison d’un N faible ; p < 0,001 pour
l’infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été
maintenues respectivement jusqu’aux semaines 98 et 54. L’efficacité a été démontrée avec ou sans
méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l’activité du
rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d’articulations
enflées, le nombre d’articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d’enthésite) ont
été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des
pieds ont été réalisées au début de l’étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a
ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du
critère principal d’évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié par rapport aux
valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53
dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du
score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d’évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités
fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été
démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans
IMPACT 2.
Psoriasis chez l’adulte
L’efficacité de l’infliximab a été évaluée au cours de deux études multicentriques, randomisées, en
double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux études avaient du psoriasis en
plaques (≥
10 % de la surface corporelle et un score
Psoriasis Area and Severity Index
[PASI]
≥
12).
Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients qui avaient amélioré de 75 %
leur
PASI
entre l’inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l’efficacité du traitement d’induction par l’infliximab chez 249 patients atteints de
psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les
patients ont reçu des perfusions soit d’infliximab 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6.
Les patients ayant un score
PGA [Physician Global Assessment]
≥
3 étaient éligibles pour une
perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l’étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était
de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et
5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose
d’induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le
groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du
psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie
> 20 semaines. Aucun rebond n’a été observé.
EXPRESS a évalué l’efficacité du traitement d’induction et d’entretien par l’infliximab chez
378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg
d’infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d’un traitement d’entretien toutes les
8 semaines jusqu’à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu’à la semaine 46 pour le groupe
infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d’induction par infliximab
(5 mg/kg) puis dans le groupe d’entretien par infliximab (5 mg/kg). L’état des ongles dans le psoriasis
a été évalué en utilisant le
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient
36
reçu un traitement antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien qu’ils
n’aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le
Tableau 10. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient
visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6).
L’efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements
systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l’étude.
Tableau 10
Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains
aux semaines 10, 24 et 50. EXPRESS
Placebo →
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 10
N
77
301
≥
90 % d’amélioration
1 (1,3 %)
172 (57,1 %)
a
≥
75 % d’amélioration
2 (2,6 %)
242 (80,4 %)
a
≥
50 % d’amélioration
6 (7,8 %)
274 (91,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
3 (3,9 %)
242 (82,9 %)
ab
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
14 (18,2 %)
275 (94,2 %)
ab
2 (lésions légères)
Semaine 24
N
77
276
≥
90 % d’amélioration
1 (1,3 %)
161 (58,3 %)
a
≥
75 % d’amélioration
3 (3,9 %)
227 (82,2 %)
a
≥
50 % d’amélioration
5 (6,5 %)
248 (89,9 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
2 (2,6 %)
203 (73,6 %)
a
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
15 (19,5 %)
246 (89,1 %)
a
2 (lésions légères)
Semaine 50
N
68
281
≥
90 % d’amélioration
34 (50,0 %)
127 (45,2 %)
≥
75 % d’amélioration
52 (76,5 %)
170 (60,5 %)
≥
50 % d’amélioration
61 (89,7 %)
193 (68,7 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
46 (67,6 %)
149 (53,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
59 (86,8 %)
189 (67,3 %)
2 (lésions légères)
Tous les ongles sains
c
Semaine 10
1/65 (1,5 %)
16/235 (6,8 %)
Semaine 24
3/65 (4,6 %)
58/223 (26,0 %)
a
Semaine 50
27/64 (42,2 %)
92/226 (40,7 %)
a p < 0,001, pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs. placebo.
b n = 292.
c L’analyse était basée sur les sujets qui avaient à l’état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des
sujets). Les scores NAPSI moyen à l’initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et
placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du
SF-36 (p < 0.001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l’état initial étaient
démontrées.
37
Population pédiatrique
Maladie de Crohn chez l’enfant (de 6 à 17 ans)
Dans l’étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de
Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux
thérapies conventionnelles ont reçu 5 mg/kg d’infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients
devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35 % ont reçu également des corticoïdes à
l’inclusion). Les patients répondeurs cliniquement à la semaine 10, évalués par l’investigateur, ont été
randomisés et ont reçu 5 mg/kg d’infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en
traitement d’entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d’entretien, le passage à une
dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle plus court entre chaque dose (toutes les 8 semaines)
était autorisé. Trente-deux (32) enfants évaluables ont changé de régime (9 sujets dans le groupe
d’entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d’entretien toutes les 12 semaines). Vingt-
quatre de ces patients (75,0 %) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
La proportion de sujets ayant une réponse à la semaine 10 était de 88,4 % (99/112). La proportion de
sujets ayant atteint une rémission clinique à la semaine 10 était de 58,9 % (66/112).
A la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de
traitement d’entretien toutes les 8 semaines (59,6 %, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines
(35,3 %, 18/51 ; p = 0,013). A la semaine 54, les résultats étaient de 55,8 % (29/52) et 23,5 % (12/51)
dans les groupes de traitement d’entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines,
respectivement (p < 0,001).
Les données concernant les fistules proviennent des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules
à l’inclusion, 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) et 68,2 % (15/22) avaient une réponse clinique complète
sur la fistule aux semaines 10, 30 et 54, respectivement, tous groupes de traitement confondus (toutes
les 8 semaines et toutes les 12 semaines).
De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la
taille, ainsi qu’une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l’inclusion, ont été
observés.
Rectocolite hémorragique chez l’enfant (6 à 17 ans)
La tolérance et l’efficacité de l’infliximab ont été évaluées au cours d’une étude clinique (C0168T72)
multicentrique, randomisée, ouverte en groupes parallèles chez 60 enfants âgés de 6 à 17 ans (âge
médian : 14,5 ans) atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score de Mayo de
6 à 12 ; sous-score endoscopique
≥
2) ayant une réponse inadéquate aux traitements conventionnels. A
l’inclusion, 53 % des patients recevaient un traitement immunomodulateur (6-MP, AZA et/ou MTX)
et 62 % des patients recevaient des corticoïdes. L’arrêt des immunomodulateurs et la diminution des
corticoïdes étaient permis après la semaine 0.
Tous les patients ont reçu en traitement d’induction des perfusions d’infliximab à 5 mg/kg aux
semaines 0, 2 et 6. Les patients non répondeurs à la semaine 8 (n = 15) ne recevaient plus de
médicament et étaient suivis pour la tolérance. A la semaine 8, 45 patients ont été randomisés soit dans
le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les
12 semaines en traitement d’entretien.
A la semaine 8, la proportion de patients ayant une réponse clinique était de 73,3 % (44/60). La
réponse clinique à la semaine 8 était similaire que les patients aient reçu ou non à l’inclusion un
immunomodulateur de manière concomitante. A la semaine 8, la rémission clinique mesurée par le
score PUCAI (Paediatric
Ulcerative Colitis Activity Index)
était de 33,3 % (17/51).
A la semaine 54, la proportion de patients ayant une rémission clinique, selon le score de PUCAI était
de 38 % (8/21) dans le groupe recevant le traitement d’entretien toutes les 8 semaines et de 18 %
(4/22) dans le groupe recevant le traitement d’entretien toutes les 12 semaines. Pour les patients
recevant des corticoïdes à l’inclusion, la proportion de patients ayant une rémission sans corticoïdes à
38
la semaine 54 était de 38,5 % (5/13) dans le groupe recevant le traitement d’entretien toutes les
8 semaines et de 0 % (0/13) dans le groupe recevant le traitement d’entretien toutes les 12 semaines.
Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans
(45/60 contre 15/60). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes soit insuffisant
pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l’âge, un nombre plus élevé d’augmentation de
dose ou d’interruption de traitement pour efficacité insuffisante a été rapporté chez les patients les plus
jeunes.
Autres indications pédiatriques
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’infliximab dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile
idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de
Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d’infliximab ont produit des
augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (C
max
) et de
l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution à l’état d’équilibre
(V
d
médian de 3,0 à 4,1 litres) était indépendant de la dose administrée ce qui indique que l’infliximab
est essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Les paramètres pharmacocinétiques
n’étaient pas temps-dépendants. Les voies d’élimination de l’infliximab n’ont pas été identifiées.
L’infliximab inchangé n’a pas été détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l’âge ou au
poids en termes de clairance ou de volume de distribution n’a été observée chez les patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde. Les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab chez le patient âgé n’ont
pas été étudiés. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients avec une maladie hépatique ou rénale.
Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes de C
max
étaient respectivement de
77, 118 et 277 microgrammes/ml. La demi-vie d’élimination terminale médiane de ces doses était
comprise entre 8 et 9,5 jours. Chez la plupart des patients, l’infliximab pouvait être détecté dans le
sérum pendant au moins 8 semaines après la dose recommandée unique de 5 mg/kg pour la maladie de
Crohn et la dose d’entretien de 3 mg/kg toutes les 8 semaines pour la polyarthrite rhumatoïde.
L’administration répétée d’infliximab (5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines dans la maladie de Crohn
fistulisée, 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines dans la polyarthrite rhumatoïde) a conduit à une
légère accumulation d’infliximab dans le sérum après la deuxième dose. Aucune autre accumulation
cliniquement significative n’a été observée. Chez la plupart des patients atteints de maladie de Crohn
fistulisée, l’infliximab était détecté dans le sérum pendant 12 semaines (intervalle 4-28 semaines)
après administration du schéma posologique.
Population pédiatrique
L’analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez les patients
appartenant à la tranche d’âge de 2 mois à 17 ans, atteints de rectocolite hémorragique (N = 60), de la
maladie de Crohn (N = 112), d’arthrite juvénile (N = 117) et de la maladie de Kawasaki (N = 16)
indiquait que l’exposition à l’infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après
l’administration d’infliximab à 5 mg/kg toutes les 8 semaines, les taux médians d’infliximab attendus
à l’état d’équilibre (aire sous la courbe à l’état d’équilibre, ASC
ss
) chez les enfants âgés de 6 à 17 ans
étaient approximativement 20 % plus faibles que ceux attendus chez les adultes. L’ASC
ss
médiane
chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans était estimée environ 40 % inférieure à celle chez les
adultes, bien que le nombre de patients à l’origine de cette estimation soit limité.
39
5.3
Données de sécurité préclinique
L’infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF
α
des espèces autres que l’homme et le
chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l’infliximab sont
limitées. Lors d’une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris à l’aide d’un
anticorps analogue inhibant sélectivement l’activité fonctionnelle du TNF
α
de souris, il n’y avait pas
de signe de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et
les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l’administration
du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou
sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris,
utilisant le même anticorps analogue anti-TNF
α
de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur
la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n’a été
réalisé chez des patients afin d’évaluer la pertinence clinique de ces observations.
Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l’infliximab n’ont pas été effectuées.
Les études chez la souris déficiente en TNF
α
n’ont démontré aucune augmentation des tumeurs en
présence d’inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Polysorbate 80
Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
Phosphate disodique dihydraté
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
Avant reconstitution
5 ans entre 2°C – 8°C.
Remsima peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25°C maximum pendant une période
unique allant jusqu’à 6 mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de
péremption doit être inscrite sur l’emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Remsima ne doit pas être
remis en conditions réfrigérées.
Après reconstitution et dilution
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 60
jours entre 2°C – 8°C et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C après la sortie du réfrigérateur.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement,
les durées et les conditions de conservation en cours d’utilisation avant son utilisation sont de la
responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C – 8°C,
sauf si la reconstitution/la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et
validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C – 8°C).
40
Pour les conditions de conservation allant jusqu’à 25°C avant reconstitution du médicament, voir la
rubrique 6.3.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre de Type I avec un bouchon en caoutchouc et une capsule aluminium, protégé par un
capuchon en plastique.
Remsima est disponible en boîte de 1, 2, 3, 4 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
1.
Précautions particulières d’élimination et manipulation
La dose et le nombre de flacons de Remsima doivent être déterminés. Chaque flacon de
Remsima contient 100 mg d’infliximab. Le volume total nécessaire de solution reconstituée de
Remsima doit être calculé.
En conditions d’asepsie, chaque flacon de Remsima doit être reconstitué avec 10 ml d’eau pour
préparations injectables, à l’aide d’une seringue équipée d’une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou
d’une aiguille d’un diamètre inférieur. La capsule protectrice du flacon doit être retirée et le haut
du flacon doit être essuyé avec un tampon alcoolisé à 70 %. L’aiguille de la seringue doit être
introduite dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et le jet d’eau pour préparations
injectables doit être dirigé vers la paroi en verre du flacon. La solution doit être mélangée
doucement par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre. Toute agitation prolongée ou trop
énergique doit être évitée. LE FLACON NE DOIT PAS ÊTRE SECOUÉ. De la mousse
provenant de la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Il convient de laisser reposer la
solution ainsi obtenue pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à faiblement jaune,
opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et translucides car l’infliximab
est une protéine. La solution ne doit pas être utilisée en cas de jaunissement ou de présence de
particules opaques ou étrangères.
Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être dilué jusqu’à 250 ml à
l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Ne pas diluer la
solution reconstituée de Remsima avec un autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du
flacon en verre ou de la poche pour perfusion de 250 ml un volume de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de Remsima. Le
volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être rajouté doucement dans le
flacon ou la poche pour perfusion de 250 ml et doucement mélangé. Pour des volumes
supérieurs à 250 ml, utilisez une poche de perfusion plus grande (par exemple 500 ml, 1000 ml)
ou utilisez plusieurs poches de perfusion de 250 ml afin de s’assurer que la concentration de la
solution pour perfusion n’excède pas 4 mg/ml. Si la solution est conservée au réfrigérateur après
reconstitution et dilution, il est indispensable de laisser la solution pour perfusion s'équilibrer à
température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 3 heures avant l'étape 4 (perfusion). La
conservation au-delà de 24 heures entre 2°C et 8°C s'applique uniquement à la préparation de
Remsima dans la poche pour perfusion.
La solution pour perfusion doit être administrée sur une période qui ne soit pas inférieure à celle
recommandée (voir rubrique 4.2). Seul un set d’administration muni d’un filtre en ligne stérile,
apyrogène, à faible pouvoir de liaison aux protéines (pores de 1,2 micromètres ou moins) doit
être utilisé. Comme aucun conservateur n’est présent dans la formule, il est recommandé de
débuter l’administration de la solution pour perfusion dès que possible et dans les 3 heures qui
suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées
et les conditions de conservation avant et en cours d’utilisation sont de la responsabilité de
41
2.
3.
4.
l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C – 8°C, sauf si la
reconstitution/dilution ont été effectuées en conditions d’asepsie, contrôlées et validées, (voir
rubrique 6.3 ci-dessus). Le reste de solution inutilisé ne doit pas être conservé en vue d’une
réutilisation.
5.
Remsima doit être inspecté visuellement avant administration pour détecter la présence de
particules ou un jaunissement. En cas de jaunissement ou de présence de particules opaques
visibles ou de particules étrangères, le produit ne doit pas être utilisé.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
6.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/001
EU/1/13/853/002
EU/1/13/853/003
EU/1/13/853/004
EU/1/13/853/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 10 septembre 2013
Date du dernier renouvellement : 21 juin 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
42
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue unidose préremplie de 1 ml contient 120 mg d’infliximab*.
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo unidose prérempli de 1 ml contient 120 mg d’infliximab*.
* L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des
cellules hybridomes murines par la technique de l’ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire
Sorbitol 45 mg pour 1 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes
mais aussi l’amélioration des capacités fonctionnelles chez :
•
les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond
antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.
•
les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le
méthotrexate ni les autres DMARDs.
Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par
radiographie, a été démontré (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn
Remsima est indiqué dans :
•
le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n’ont
pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
•
le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n’ont pas
répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant
antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
43
Rectocolite hémorragique
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez
les patients adultes qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel
comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou chez lesquels
ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Spondylarthrite ankylosante
Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes
qui n’ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Rhumatisme psoriasique
Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients
adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :
•
en association avec le méthotrexate
•
ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le
méthotrexate est contre-indiqué.
Il a été démontré que l’infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique, et ralentissait l’évolution de l’arthrite périphérique à la radiographie chez les
patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis
Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en
cas d’échec, ou de contre-indication, ou d’intolérance aux autres traitements systémiques y compris la
ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Remsima doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le
traitement des maladies pour lesquelles Remsima est indiqué. Les patients traités par Remsima devront
recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient. Les instructions d’utilisation figurent dans la
notice.
Pour les injections suivantes et après une formation adéquate à la technique de l’injection sous-cutanée,
les patients peuvent s’auto-injecter Remsima si leur médecin juge cela approprié et, au besoin, avec un
suivi médical. L’éligibilité du patient à l’administration sous-cutanée à domicile doit être évaluée, et il
convient de demander au patient d’informer son professionnel de santé s’il présente les symptômes
d’une réaction allergique avant administration de la dose suivante. Le patient doit consulter
immédiatement un médecin s’il présente les symptômes d’une réaction allergique grave (voir
rubrique 4.4).
Pendant le traitement par Remsima, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les
immunosuppresseurs devront être optimisés.
Il est important de consulter la notice du produit afin de s’assurer que la bonne formulation
(intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon la prescription. La formulation sous-
cutanée de Remsima n’est pas prévue pour une administration intraveineuse et ne doit être administrée
qu’en injection sous-cutanée.
44
Posologie
Chez les adultes (≥ 18 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
Le traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima doit être initié avec des doses de charge
d’infliximab par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Lorsqu’une charge sous-cutanée est utilisée,
Remsima 120 mg doit être administré par voie sous-cutanée, suivies d’autres injections sous-cutanée
lors de la 1
ère
, 2
ème
, 3
ème
et 4
ème
semaine après la première injection, puis ensuite toutes les 2 semaines.
Si des doses de charge intraveineuse d’infliximab sont pour initier le traitement, 2 perfusions
intraveineuses d’infliximab 3 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d’intervalle. Le premier
traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d’entretien
4 semaines après la deuxième administration intraveineuse. La dose d’entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Remsima doit être administré en association avec le méthotrexate.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
12 semaines de traitement. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les
patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours des 12 premières
semaines du traitement (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn active, modérée à sévère
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d’entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d’infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d’intervalle. La dose recommandée pour la formulation sous-
cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après
2 doses de perfusions intraveineuses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être
administré. Les données disponibles indiquent que le traitement sous infliximab ne doit pas être
poursuivi chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale.
Maladie de Crohn active fistulisée
Remsima 120 mg administré en injection sous-cutanée 4 semaines après la dernière administration de
deux perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg administrées à 2 semaines d'intervalle. Si le
patient ne répond pas après 6 doses (i.e. 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées),
aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Dans la maladie de Crohn, l’expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et
symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des
stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.
Rectocolite hémorragique
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d’entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d’infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d’intervalle. La dose recommandée pour la formulation sous-
cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
14 semaines de traitement,
i.e.
2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées (voir rubrique
5.1). La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels
aucun bénéfice thérapeutique n’a été démontré au cours de cet intervalle de temps.
Spondylarthrite ankylosante
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d’entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d’infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d’intervalle. La posologie d’entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne
45
répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 perfusions intraveineuses), aucun traitement supplémentaire par
infliximab ne doit être administré.
Rhumatisme psoriasique
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d’entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d’infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d’intervalle. La posologie d’entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Psoriasis
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d’entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d’infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d’intervalle. La posologie d’entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne
répond pas après la semaine 14 (i.e. 2 perfusions intraveineuses et 5 injections sous-cutanées), aucun
traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
D’après l’expérience avec l’infliximab intraveineux, si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent, l’infliximab peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière
administration. Lors des études cliniques portant sur l’infliximab intraveineux, les réactions
d’hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans
infliximab de moins de 1 an (voir rubriques 4.4 et 4.8). La sécurité et l’efficacité de la ré-
administration après un intervalle sans infliximab de plus de 16 semaines n’ont pas été établies. Cela
s’applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde.
Ré-administration pour la rectocolite hémorragique
D’après l’expérience avec l’infliximab intraveineux, la tolérance et l’efficacité de la ré-administration,
autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante
D’après l’expérience avec l’infliximab intraveineux, la tolérance et l’efficacité de la ré-administration,
autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique
D’après l’expérience avec l’infliximab intraveineux, la tolérance et l’efficacité de la ré-administration,
en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le psoriasis
L’expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose d’intraveineux infliximab après
un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à
la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d’induction (voir rubrique 5.1).
L’expérience limitée de la réintroduction du traitement d'infliximab intraveineux suite à la reprise de la
maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves,
en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d’un traitement d’entretien administré
régulièrement toutes les 8 semaines d'infliximab intraveineux (voir rubrique 4.8).
Ré-administration pour toutes les indications
En cas d’interruption du traitement d’entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l’utilisation
du schéma d’induction d'infliximab intraveineux n’est pas recommandée (voir rubrique 4.8). Dans
cette situation, l’infliximab doit être ré-initié sous forme d’une seule administration d’infliximab
intraveineux, suivie de la dose d’entretien d’infliximab sous-cutanée selon les recommandations
décrites ci-dessus, 4 semaines après la dernière administration d’infliximab intraveineux.
46
Passage vers la formulation sous-cutanée de Remsima et passage de la formulation sous-cutanée de
Remsima pour toutes les indications
En cas de passage de la formulation intraveineuse du traitement d’entretien par infliximab à la
formulation sous-cutanée de Remsima, la formulation sous-cutanée peut être administrée 8 semaines
après la dernière administration des perfusions intraveineuses d’infliximab.
Nous disposons de données insuffisantes concernant le passage des patients ayant reçu des perfusions
intraveineuses d’infliximab supérieures à 3 mg/kg pour la polyarthrite rhumatoïde ou 5 mg/kg pour la
maladie de Crohn toutes les 8 semaines à la formulation sous-cutanée de Remsima.
Aucune information n’est disponible concernant le passage de la formulation sous-cutanée à la
formulation intraveineuse de Remsima.
Dose manquée
Si un patient manque une injection de Remsima en formulation sous-cutanée, il faut lui indiquer de
prendre immédiatement la dose manquée si cela se produit dans les 7 jours suivant la date prévue de la
dose manquée puis de reprendre son schéma d’administration initial. Si l’administration de la dose est
retardée de 8 jours ou plus, il faut dire au patients de sauter la dose manquée, d’attendre jusqu’à la
dose prévue suivante puis de reprendre son schéma d’administration initial.
Populations particulières
Sujets âgés
L’infliximab n’a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l’âge n’a été
observée dans les études cliniques portant sur les formulations d’infliximab intraveineux pour ce qui
concerne la clairance ou le volume de distribution et il devrait en être de même pour la formulation
sous-cutanée. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Pour plus d’informations
sur la tolérance de l’infliximab chez les sujets âgés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
L’Infliximab n’a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne
peut être faite (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du traitement sous-cutané par Remsima chez les enfants âgés de moins de
18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquent, l’administration
sous-cutanée de Remsima n’est recommandée que chez l’adulte.
Mode d’administration
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est administré
uniquement par injection sous-cutanée. Des instructions d’utilisation complètes figurent dans la notice.
Pour les deux premières perfusions intraveineuses, les patients peuvent être préalablement traités avec,
par exemple, un antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion
peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s’il y a déjà eu
des antécédents (voir rubrique 4.4). Le médecin doit assurer un suivi approprié des patients afin
d’identifier une éventuelle réaction systémique à l’injection ou une réaction localisée au niveau du site
d’injection, après administration de la première injection sous-cutanée.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
47
Patients atteints de tuberculose ou d’autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification
NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réaction systémique à l’injection/réaction localisée au niveau du site d’injection/hypersensibilité
L’infliximab a été associé à des réactions systémiques à l’injection, des chocs anaphylactiques et des
réactions d’hypersensibilité retardée (voir rubrique 4.8).
Des réactions aiguës dont des réactions anaphylactiques peuvent survenir au moment (dès les
premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant l’administration de
l’infliximab. Lorsque ces réactions aiguës surviennent, un traitement médical doit être immédiatement
recherché. C’est pourquoi, les premières administrations intraveineuses doivent avoir lieu là où un
équipement d’urgence, tel qu’adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes et assistance respiratoire, est
immédiatement disponible. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un
antihistaminique, de l’hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d’effets
indésirables légers et transitoires.
Les réactions localisées au niveau du site d’injection, principalement légères à modérées, comprennent
les réactions suivantes limitées au site d’injection : érythème, douleur, prurit, gonflement, induration,
ecchymose, hématome, œdème, froideur, paresthésie, hémorragie, irritation, éruption cutanée, ulcère,
urticaire, vésicules au site d’administration ou formation de croûte ont été signalés comme étant
associés au traitement sous-cutané par infliximab. La plupart de ces réactions peuvent survenir
immédiatement ou dans les 24 heures qui suivent l’injection sous-cutanée. La plupart de ces réactions
ont disparu spontanément, sans traitement.
Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la
fréquence des réactions liées à la perfusion en cas d’administration par perfusion intraveineuse. Une
faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était de graves réactions allergiques. Une relation
entre le développement d’anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a été
également observée avec l’infliximab administré par voie intraveineuse. L’administration
concomitante d’immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-
infliximab et, en cas d’administration intraveineuse de l’infliximab, à une réduction de la fréquence
des réactions liées à la perfusion. L’effet d’une thérapie concomitante avec les immunosuppresseurs
était plus marqué chez les patients traités à la demande que chez les patients sous traitement
d’entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le traitement par
l’infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps anti-infliximab ne
peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves surviennent, un
traitement symptomatique doit être donné et l’infliximab ne doit pas être ré-administré (voir
rubrique 4.8).
Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données
disponibles suggèrent un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un allongement de l’intervalle
sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un
avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique 4.8). Si après une
longue période sans traitement par infliximab, des patients sont retraités, ils doivent être étroitement
surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d’une réaction d’hypersensibilité retardée.
48
Infections
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance attentive au regard des infections y compris la
tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L’élimination de l’infliximab pouvant
prendre jusqu’à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L’infliximab
ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.
Des précautions doivent être prises lorsque l’utilisation d’infliximab est envisagée chez les patients
ayant une infection chronique ou des antécédents d’infections récurrentes, y compris en cas de
traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et
éviter l’exposition à tout facteur de risque potentiel d’infection.
Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF
α
) médie l’inflammation et module les réponses
immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF
α
est essentiel
pour lutter contre les infections intracellulaires. L’expérience clinique a montré que les défenses de
l’hôte contre l’infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.
Il doit être souligné que la suppression du TNF
α
peut masquer les symptômes d’une infection, tels que
la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d’infections graves et de
tableaux cliniques typiques d’infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les
délais dans le diagnostic et le traitement.
Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l’aspergillose.
Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d’un traitement par infliximab doivent
être étroitement surveillés et bénéficier d’un diagnostic complet. L’administration d’infliximab doit
être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement
antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu’à ce que l’infection soit contrôlée.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l’infliximab. Il doit être
noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme
une maladie locale soit une comme maladie disséminée.
Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être
recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé
précisant les antécédents personnels de tuberculose, d’éventuels contacts antérieurs avec un patient
tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par
exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de
l’interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d’éventuelles
recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de
rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu’une intradermo-réaction peut s’avérer faussement
négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
49
En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le
traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du
traitement par infliximab doit être soigneusement évalué.
Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une
tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d’instaurer un traitement par
infliximab, en accord avec les recommandations nationales.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et
dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé
avant d’instaurer un traitement par infliximab.
La prise d’un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d’instaurer un traitement
par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon
déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après
un traitement pour une tuberculose latente.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.
Infections fongiques invasives
Chez les patients traités par infliximab, une infection fongique invasive telle qu’aspergillose,
candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être suspectée
s’ils développent une maladie systémique grave, et un médecin spécialisé dans le diagnostic et le
traitement des infections fongiques invasives devra être consulté précocement lors de l’auscultation de
ces patients.
Les infections fongiques invasives peuvent se présenter sous une forme disséminée plutôt qu’une
forme locale, et le test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients présentant une
infection active. Un traitement antifongique empirique approprié devra être considéré dès lors que les
tests diagnostiques sont en cours de réalisation, en tenant compte à la fois du risque d’une infection
fongique sévère et du traitement antifongique.
Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections
fongiques invasives telles qu’histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport
bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement considéré avant son initiation.
Maladie de Crohn fistulisée
Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de
Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un
abcès, n’ait été éliminé (voir rubrique 4.3).
Réactivation d’une hépatite B (VHB)
Une réactivation d’hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris
l’infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.
La recherche d’une infection par VHB doit être effectuée avant d’initier un traitement par infliximab.
Pour les patients dont le test d’infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB
nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d’une
infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de
celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral
50
conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n’est disponible. Chez les
patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remsima doit être interrompu et
un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.
Atteintes hépatobiliaires
Des cas de jaunisse et d’hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d’une
hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l’infliximab. Des cas isolés
d’insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve
d’une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d’un
dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT
≥
5 fois la limite normale
supérieure se développe(nt), l’infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des
signes anormaux doit être menée.
Administration concomitante d’un agent inhibiteur du TNF-alpha et d’anakinra
Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d’essais cliniques au cours desquels
l’anakinra et un autre agent anti-TNF
α
, l’étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans
bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l’étanercept administré seul. En raison de la
nature des effets indésirables observés lors de l’association thérapeutique de l’anakinra et de
l’étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l’association entre l’anakinra avec un autre
agent anti-TNF
α
. Par conséquent, l’association de l’infliximab et de l’anakinra n’est pas recommandée.
Administration concomitante d’un agent inhibiteur du TNF
α
et d’abatacept
Dans les études cliniques, l’administration concomitante d’anti-TNF
α
et d’abatacept a été associée à
une augmentation du risque d’infections, y compris des infections graves, sans augmentation du
bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L’association de l’infliximab et de l’abatacept n’est
pas recommandée.
Administration concomitante avec d’autres biothérapies
Les informations sont insuffisantes concernant l’utilisation concomitante d’infliximab avec d’autres
biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l’infliximab. L’administration
concomitante d’infliximab avec ces biothérapies n’est pas recommandée en raison de l’augmentation
possible du risque d’infections, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles.
Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques
Des précautions doivent être prises lors du changement d’un agent biologique par un autre, et les
patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque d’effets indésirables, dont les infections,
peut être augmenté.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur, avant d’instaurer un traitement par Remsima. Les patients
sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les
vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une
proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17],
3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg de infliximab [n=46]) a présenté une double augmentation du titre
d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent, indiquant que l’infliximab n'interférait
pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des
études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde,
psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par
51
anti-TNF, y compris l’infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les
patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.
Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques
Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont disponible sur la
réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l’infection par
des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris
des infections disséminées. L’administration concomitante de vaccins vivants avec l’infliximab n’est
pas recommandée.
Exposition du nourrisson
in utero
Chez les nourrissons exposés in utero à l’infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée
par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapportée suite à l’administration du vaccin BCG après
la naissance. Un délai de douze moins six mois après la naissance est recommandé avant
l’administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés
in utero
à l’infliximab. Si les taux
sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l’administration d’infliximab a été
limitée au premier trimestre de la grossesse, l’administration d’un vaccin vivant pourrait être
envisagée plus tôt s’il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.6).
Exposition du nourrisson via le lait maternel
L’administration d’un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab
n’est pas recommandée, sauf si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubrique 4.6).
Agents infectieux thérapeutiques
D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par
exemple, l’instillation vésicale de BCG pour le traitement d’un cancer) pourraient entraîner des
infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer
d’agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l’infliximab.
Processus auto-immuns
La relative déficience du TNF
α
causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d’un
processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d’un syndrome lupique « type lupus » se
développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des
anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir
rubrique 4.8).
Atteintes neurologiques
L’utilisation d’agents inhibiteurs du TNF, y compris l’infliximab, a été associée à des cas de nouvelle
poussée ou d’aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d’atteintes
démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d’atteintes démyélinisantes
périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents
ou des manifestations récentes d’atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d’un traitement
par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d’instaurer un traitement par infliximab. L’arrêt de
l’infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas
de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les
patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l’infliximab couvrant toutes les
52
indications approuvées, l’incidence des lymphomes chez les patients traités par l’infliximab était plus
élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare.
Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF.
Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique
l’évaluation du risque.
Dans une étude clinique exploratoire évaluant l’utilisation de l’infliximab chez des patients atteints
d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs
malignes ont été rapportées chez les patients traités par l’infliximab que chez les patients du groupe
contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent
être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d’un tabagisme important.
En l’état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d’autres tumeurs
malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique 4.8). Des
précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des
patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu’on choisit de poursuivre le
traitement chez des patients qui développent une tumeur.
Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents
médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.
Bien que l’administration sous-cutanée ne soit pas indiquée chez les enfants de moins de 18 ans, il est
à noter que des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu’à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement ≤
18 ans), tel que l’infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer
des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l’infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d’un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l’infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d’entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l’association de l’AZA ou 6-MP avec l’infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par
des agents anti-TNF, dont l’infliximab (voir rubrique 4.8). Des examens périodiques de la peau sont
recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des
registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l’incidence des cancers du col de l’utérus
chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes
naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de
60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles
âgées de plus de 60 ans.
Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une
dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de
longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de
carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d’une dysplasie avant la mise
sous traitement et au cours de l’évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une
coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles
53
n’indiquent pas que le traitement par l’infliximab a une influence sur le risque de développement des
dysplasies ou d’un cancer du côlon.
Du fait qu’il n’a pas été établi qu’un traitement par l’infliximab augmentait le risque de développer un
cancer chez les patients avec une dysplasie récemment diagnostiquée traités par l’infliximab, les
risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le
médecin.
Insuffisance cardiaque
L’infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque légère
(classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par
infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une
aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Réactions hématologiques
Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées
chez les patients recevant des agents anti-TNF, tel que l’infliximab. Tous les patients devront être
informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et
de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie,
pâleur). L’arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des
anomalies hématologiques significatives confirmées.
Autres
L’expérience sur la sécurité d’emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention
chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l’infliximab doit être prise
en compte lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention
chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des
infections, et des mesures appropriées doivent être prises.
Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l’infliximab aggrave ou
provoque des sténoses fibreuses.
Populations particulières
Sujets âgés
L’incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l’infliximab était plus
importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d’entre elles ont eu une issue
fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les
personnes âgées (voir rubrique 4.8)
Teneur en sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol pour 1 ml (dans chaque dose de 120 mg).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de
Crohn, il existe des données qui indiquent que l’utilisation concomitante du méthotrexate ou d’autres
immunosuppresseurs réduit la formation d’anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations
54
plasmatiques de l’infliximab. Cependant, les résultats sont incertains en raison des limites des
méthodes utilisées pour les analyses sériques de l’infliximab et des anticorps anti-infliximab.
Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l’infliximab d’une
façon cliniquement significative.
L’association de l’infliximab avec d’autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que
l’infliximab, dont l’anakinra et l’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il
est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés
in
utero
à l’infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d’infliximab chez le
nourrisson sont indétectables ou si l’administration d’infliximab a été limitée au premier trimestre de
la grossesse, l’administration d’un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s’il existe un réel
bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.4).
L’administration d’un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab
n’est pas recommandée, sauf si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubriques 4.4 et 4.6).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques
avec l’infliximab (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une contraception appropriée afin de
prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier
traitement par infliximab.
Grossesse
Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un
nouveau-né vivant et dont l’issue est connue, comprenant environ 1100 grossesses exposées au cours
du premier trimestre, n’a pas révélé d’augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Basé sur une étude observationnelle d’Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95% ; valeur de p)
de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024),
d’enfants nés de petites tailles pour l’âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids
à la naissance (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l’infliximab
pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux
femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La
contribution potentielle de l’exposition à l’infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente
dans ces résultats demeure incertaine.
En raison de son inhibition du TNF
α
, l’infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les
réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle,
d’embryotoxicité ou de tératogénicité n’a été rapportée lors d’une étude de toxicité sur le
développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective
l’activité fonctionnelle du TNF
α
de la souris (voir rubrique 5.3).
L’expérience clinique disponible est limitée. L’infliximab ne doit être administré pendant la grossesse
qu’en cas de réelle nécessité.
L’infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu’à
12 mois après la naissance. Après une exposition
in utero
à l’infliximab, les nourrissons peuvent
55
présenter un risque accru d’infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent
devenir fatales. Il n’est pas recommandé d’administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux
nourrissons exposés
in utero
à l’infliximab pendant 12 mois après la naissance (voir
rubriques 4.4 et 4.5). Si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si
l’administration d’infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l’administration d’un
vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s’il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson.
Des cas d’agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).
Allaitement
Des données limitées publiées dans la littérature indiquent que l’infliximab a été détecté à de faibles
niveaux dans le lait maternel à des concentrations allant jusqu’à 5 % du niveau sérique maternel.
L’infliximab a également été détecté dans le sérum du nourrisson après exposition à l’infliximab via le
lait maternel. Alors que l’exposition systémique chez un nourrisson allaité devrait être faible car
l’infliximab est largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l’administration de vaccins vivants
à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab n’est pas recommandée, sauf si les
taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Alors, l’infliximab peut être envisagé
pendant l’allaitement..
Fertilité
Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l’infliximab
sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Remsima peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l’administration de l’infliximab (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l’effet indésirable (EI) le plus fréquent lors des
études cliniques portant sur l’infliximab, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab
contre 16,5 % des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à
l’utilisation des anti-TNF, rapportés avec l’infliximab, étaient une réactivation de l’hépatite B, une
insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d’hypersensibilité retardée), des
réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles
démyélinisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une
leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un mélanome, une sarcoïdose/réaction de type
sarcoïdosique et, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la
perfusion (voir rubrique 4.4).
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de Remsima chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active (évalué, respectivement, chez 168 et 175 patients pour le groupe
infliximab sous-cutané et le groupe infliximab intraveineux), de la maladie de Crohn active (évalué,
respectivement chez 59 et 38 patients pour le groupe infliximab sous-cutané et le groupe infliximab
intraveineux) et de rectocolite hémorragique (évalué, respectivement chez 38 et 40 patients pour le
groupe infliximab sous-cutané et le groupe infliximab intraveineux), était globalement similaire au
profil de sécurité de la formulation intraveineuse.
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les EI basés sur l’expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables,
dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études
56
cliniques, au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence
en utilisant la classification suivante
: très fréquent (≥
1/10) ; fréquent
(≥
1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100) ; rare
(≥
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation de l’infliximab
intraveineux
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l’herpès).
Fréquent :
Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)
Peu fréquent :
Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).
Rare :
Méningite, infections opportunistes (telles qu’infections fongiques invasives
[pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose,
cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie
atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]),
infections parasitaires, réactivation de l’hépatite B.
Indéterminé :
Infection survenant suite à l’administration d’un vaccin vivant (après
exposition
in utero
à l’infliximab)*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie,
mélanome, cancer du col de l’utérus.
Fréquence
Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes
indéterminée :
adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite
hémorragique), carcinome à cellules de Merkel, Sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.
Peu fréquent :
Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose.
Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés
in utero
à
l’infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie
hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique.
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réactions allergiques du système respiratoire.
Peu fréquent :
Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de
type maladie sérique.
Rare :
Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent :
Dyslipidémie.
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression, insomnie.
Peu fréquent :
Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.
Rare :
Apathie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée.
Fréquent :
Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.
Peu fréquent :
Convulsion, neuropathie.
Rare :
Myélite transverse, atteintes démyélinisants centrales (telles que maladie de
type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes
périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie
démyélinisante inflammatoire chronique
et neuropathie motrice multifocale).
Indéterminé :
Accidents vasculaires cérébraux en association temporelle étroite avec les
perfusions.
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite.
57
Rare :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence
indéterminée :
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence
indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Kératite, œdème périorbital, orgelet.
Endophtalmie.
Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant
la perfusion.
Tachycardie, palpitation.
Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope,
bradycardie.
Cyanose, épanchement péricardique.
Ischémie myocardique/infarctus du myocarde
Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées
vasomotrices.
Peu fréquent :
Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome
Rare :
Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.
Fréquent :
Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie),
dyspnée, épistaxis.
Peu fréquent :
Œdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.
Rare :
Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive,
une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, nausée.
Fréquent :
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux
gastro-oesophagien, constipation.
Peu fréquent :
Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.
Peu fréquent :
Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.
Rare :
Hépatite auto-immune, jaunisse.
Fréquence
Insuffisance hépatique.
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte
pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash,
prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma,
alopécie.
Peu fréquent :
Eruption bulleuse, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose,
pigmentation anormale de la peau.
Rare :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL),
pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.
Indéterminé :
Aggravation des symptômes de dermatomyosite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Infection du tractus urinaire.
Peu fréquent :
Pyélonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
Réactions liées à la perfusion, douleur.
Fréquent :
Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d’injection, frissons,
œdème.
Peu fréquent :
Mauvaise cicatrisation.
58
Rare :
Lésions granulomateuses.
Investigations
Peu fréquent :
Auto-anticorps positifs.
Rare :
Anomalies des fractions du complément.
* y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique 4.4
Description de certaines réactions indésirables au médicament
Réaction systémique à l’injection et réaction localisée au niveau du site d’injection chez le patient
adulte recevant la formulation sous-cutanée de Remsima
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de Remsima en association avec du méthotrexate
a été évalué au cours d’une étude de phase I/III en groupes parallèles chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active. La population de sécurité comportait 168 patients au sein du groupe
Remsima sous-cutané et 175 patients au sein du groupe Remsima intraveineux. Pour de plus amples
informations sur l’étude, veuillez consulter la rubrique 5.1.
Le taux d’incidence des réactions systémiques à l’injection (ex. éruption cutanée, prurit, rougeur ou
œdème) était de 1,2 patient pour 100 années-patient au sein du groupe Remsima sous-cutané (à partir
de la semaine 6) et de 2,1 patients pour 100 années-patient au sein du groupe Remsima intraveineux
avec passage à l’administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30). Toutes les
réactions systémiques à l’injection étaient légères à modérées.
Le taux d’incidence des réactions localisées au niveau du site d’injection (ex. érythème au niveau du
site d’injection, douleur, prurit ou gonflement) était de 17,6 patients pour 100 années-patient au sein
du groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6) et de 21,4 patients pour 100 années-patient
chez ceux qui sont passés à l’administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30). La
plupart de ces réactions étaient légères à modérées et ont disparu spontanément sans traitement, en un
jour.
Dans une étude de phase I menée chez des patients présentant une maladie de Crohn active et une
rectocolite hémorragique active, la population de sécurité comportait 97 patients dans le groupe
Remsima sous-cutané (59 patients atteints de maladie de Crohn active et 38 patients atteints de
rectocolite hémorragique active) et 78 patients dans le groupe Remsima intraveineux (38 patients
atteints de maladie de Crohn active et 40 patients atteints de rectocolite hémorragique active) de la
partie 1 et la partie 2 de l’étude. Pour de plus amples informations sur l’étude, veuillez consulter la
rubrique 5.1.
Le taux d’incidence des réactions systémiques à l’injection (ex. nausées et étourdissements) était de
2,3 patients par 100 années-patient au sein du groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6)
et il n’y a eu aucun cas de réaction systémique à l’injection au sein du groupe Remsima intraveineux
avec passage à l’administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30).
Le taux d’incidence des réactions localisées au niveau du site d’injection (ex. érythème au niveau du
site d’injection, douleur, prurit, ecchymose) était de 23,3 patients pour 100 années-patient au sein du
groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6) et de 7,5 patients pour 100 années-patient dans
le groupe Remsima intraveineux, qui est passé à l’administration sous-cutanée de Remsima (à partir de
la semaine 30). Toutes ces réactions étaient légères à modérées et la plupart ont disparu spontanément
sans aucun traitement, sous quelques jours.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant œdèmes
laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l’administration
de l’infliximab intraveineux (voir rubrique 4.4). Des cas de perte transitoire de la vue survenant
pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de l’infliximab ont été rapportés. Des
événements (dont certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés,
certains en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires
cérébraux ont également été rapportés en association temporelle étroite avec la perfusion d’infliximab.
59
Hypersensibilité retardée
Lors des études cliniques, des réactions d’hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont
survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis
avec l’infliximab intraveineux, des réactions d’hypersensibilité retardée sont survenues précocement
au cours du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie
accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un œdème facial, un
œdème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
Il n’y a pas suffisamment de données sur l’incidence des réactions d’hypersensibilité retardée après
des intervalles sans infliximab de plus de 1 an, mais des données limitées d’études cliniques suggèrent
un risque accru d’hypersensibilité retardée avec un accroissement de l’intervalle sans infliximab (voir
rubrique 4.4).
Lors d’une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de
Crohn étaient traités par des perfusions répétées d’infliximab IV (étude ACCENT I), l’incidence des
réactions de type maladie sérique était de 2,4 %.
Immunogénicité
Formulation intraveineuse
Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab étaient plus susceptibles
(environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s’est avéré que l’utilisation
concomitante d’agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d’infliximab comprises entre
1 et 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l’infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous
traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en
association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre
l’infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans
méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus
chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n’ayant pas reçu de
méthotrexate à l’inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un
traitement d’entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous
traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur.
L’incidence des anticorps s’est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités épisodiquement. En
raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n’exclut pas la présence d’anticorps
dirigés contre l’infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d’anticorps dirigés
contre l’infliximab présentent des preuves d’efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis
traités par l’infliximab en traitement d’entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ
28 % ont développé des anticorps dirigés contre l’infliximab (voir rubrique 4.4 : « Réaction
systémique à l’injection/réaction localisée au niveau du site d’injection/hypersensibilité »).
Étant donné que les analyses d’immunogénicité sont spécifiques au dosage, une comparaison de
l’incidence d’anticorps anti-infliximab rapportée dans cette rubrique avec l’incidence d’anticorps
provenant d’autres études peut être trompeuse.
Formulation sous-cutanée
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement d’entretien, l’incidence des
anticorps anti-infliximab suite à l’administration sous-cutanée d’infliximab ne s’est pas avérée
supérieure à celle de l’infliximab intraveineux et les anticorps anti-infliximab n’ont pas eu d’impact
significatif sur l’efficacité (déterminée par le score d’activité de la maladie au niveau de
28 articulations [DAS28], les 20 critères de l’American College of Rheumatology [ACR20]) ainsi que
le profil de sécurité.
60
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique sous traitement
d’entretien, l’incidence des anticorps anti-infliximab n’était pas supérieure chez les patients ayant reçu
l’infliximab sous-cutané par comparaison à ceux ayant reçu l’infliximab intraveineux, et les anticorps
anti-infliximab n’ont eu aucun impact significatif sur l’efficacité (déterminée par la réponse clinique et
la rémission clinique conformément au score CDAI pour les patients atteints de la maladie de Crohn et
au score Mayo partiel pour les patients atteints de rectocolite hémorragique), ni sur le profil de
sécurité.
Infections
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l’infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l’aspergillose (voir rubrique 4.4).
Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre
25 % des patients sous placebo.
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence d’infections sévères incluant une
pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l’infliximab plus méthotrexate que
dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4).
Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d’infections sont les
effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des
décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des
tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit
5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés
versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo
soit 941 années patients.
Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années-patients
(3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
Des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le cadre de la
pharmacovigilance (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d’une BPCO modérée à sévère
qui étaient soit d’actuels fumeurs soit d’ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par
l’infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de
Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée
médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]. Il a été rapporté une
pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 an ; incidence
1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le
poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale a montré une augmentation de
l’incidence des cancers du col de l’utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées
par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y
compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).
61
De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez
des patients traités par l’infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de
Crohn et la rectocolite hémorragique et la plupart d’entre eux chez des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de Phase II évaluant l’ICC, une mortalité plus élevée due à l’aggravation de
l’insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l’infliximab, notamment chez ceux
traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c’est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée).
Dans cette étude, 150 patients atteints d’ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d’éjection
ventriculaire gauche
≤
35 %) ont été traités par 3 perfusions d’infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par
du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38
ème
semaine, 9 des 101 patients traités par l’infliximab
(2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d’aggravation d’insuffisance cardiaque
ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des
cas de nouvelle survenue d’insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire
ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de
moins de 50 ans.
Atteintes hépato-biliaires
Lors des études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées
chez des patients ayant reçu de l’infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des
élévations d’ALAT
≥
5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des
élévations d’aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande
proportion de patients ayant reçu l’infliximab que ceux des groupes de contrôle, qu’ils aient été traités
par l’infliximab en monothérapie ou en association avec d’autres agents immunosuppresseurs. La
plupart des valeurs anormales d’aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de
patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des
élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou
revenaient à la normale qu’ils continuaient le traitement par l’infliximab, l’arrêtaient ou qu’on leur
changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, des cas de
jaunisse et d’hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d’une hépatite auto-immune, ont été
rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique 4.4).
Tableau 2
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques portant
sur l’administration intraveineuse de l’infliximab
Indication
Nombre de
Période de suivi
≥
3 x LNS
≥
5 x LNS
3
patients
médiane (sem)
4
placeb inflixima
inflixima
inflixima
inflixima
placebo
placebo
placebo
o
b
b
b
b
Polyarthrite
375
1 087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
rhumatoïde
1
Maladie de
324
1 034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Crohn
2
Rectocolite
hémorragiqu
242
482
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
e
Spondylarthr
ite
76
275
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
ankylosante
Rhumatisme
98
191
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
psoriasique
62
Indication
Nombre de
patients
3
placeb inflixima
o
b
Période de suivi
médiane (sem)
4
inflixima
placebo
b
≥
3 x LNS
placebo
inflixima
b
≥
5 x LNS
placebo
inflixima
b
Psoriasis en
281
1 175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
plaques
1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remsima ont reçu en
même temps de l’infliximab et du méthotrexate.
2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et
ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d’infliximab au début de l’étude, puis ont reçu du
placebo durant la phase d’entretien. Les patients randomisés dans le groupe d’entretien par placebo et
par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l’analyse
des ALAT. Dans l’étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn,
les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d’azathioprine comme traitement de contrôle
actif en plus des perfusions de placebo d’infliximab.
3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.
4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN
négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l’étude, contre environ un cinquième des
patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients
traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des
patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type
lupus restent cependant peu fréquents (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières
Sujets âgés
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l’incidence des infections graves était plus
importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus méthotrexate (11,3 %) que
celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par méthotrexate seul,
l’incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 %
chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques, et
des doses répétées de Remsima en formulation sous-cutanée allant jusqu’à 240 mg ont été
administrées sans effets toxiques. Il n’existe pas de traitement particulier en cas de surdosage de
Remsima. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’un traitement symptomatique, et des
mesures de soutien doivent être mises en place, au besoin.
63
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNFα), code ATC
: L04AB02
Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l’Agence européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d’action
L’infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité
à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF
α
mais pas à la lymphotoxine α (TNF
β
).
Effets pharmacodynamiques
L’infliximab inhibe l’activité fonctionnelle du TNF
α
dans une grande variété de tests biologiques
in vitro.
L’infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une
polyarthrite à la suite de l’expression de TNF
α
humain et lorsqu’il a été administré après l’apparition
de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser.
In vivo,
l’infliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF
α
humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF
α
.
Des concentrations élevées en TNF
α
ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la
polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l’infiltration de cellules inflammatoires
dans les parties inflammatoires de l’articulation ainsi que l’expression des molécules d’adhésion
cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les
patients ont présenté des taux sériques diminués d’interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive
(CRP), et des taux augmentés d’hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui
avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n’y a pas eu de
diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation
mitogénique
in vitro
par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de
psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l’inflammation de l’épiderme et à
une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme
psoriasique, un traitement à court terme par l’infliximab a réduit le nombre de cellules T et de
vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L’examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration
d’infliximab, a révélé une importante réduction du TNF
α
décelable. Le traitement par infliximab des
patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d’une réduction importante du
marqueur sérique de l’inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires
périphériques totales n’ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des
modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs
normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des
patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des
patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les
mononucléaires (PBMC) n’a été observée à la suite du traitement par infliximab. D’après l’analyse des
mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par
infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d’exprimer le TNFα et l’interféron-γ.
Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait
l’infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l’intestin ainsi que la présence de
marqueurs d’inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont
démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
64
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte
Formulation intraveineuse
L’efficacité de l’infliximab en formulation intraveineuse a été évaluée lors de deux études cliniques
pivot, multicentriques, randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux
études,
l’utilisation concomitante de doses stables d’acide folique, de corticoïdes oraux (≤
10 mg/jour)
et/ou de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d’évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon les
critères ACR (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE), la prévention de la
destruction articulaire et l’amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction des signes et
symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 % (ACR20) du
nombre d’articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1) évaluation globale
par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité fonctionnelle, (4)
échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la
protéine C réactive. L’ACR-N utilise les mêmes critères que l’ACR20, calculé en prenant le plus
faible pourcentage d’amélioration dans le nombre d’articulations enflées, d’articulations douloureuses
et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La destruction articulaire (érosion
et pincement de l’interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l’évolution par rapport
aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440). Le Health Assessment
Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités
fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L’étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d’une étude
contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un
traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de
classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d’infliximab aux
semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de
méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à
des doses stables pendant l’étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont
présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées
dans tous les groupes traités par l’infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de
l’interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l’infliximab à la semaine 54
(Tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu’à la semaine 102. En raison d’un certain
nombre de sorties d’étude, l’importance de la différence des effets observés dans les groupes traités
avec l’infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
Tableau 3
Effets sur l’ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ATTRACT
infliximab
b
Placebo
a
3 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg 10 mg/kg Tous groupes
/8 sem
/4 sem
/8 sem
/4 sem
infliximab
confondus
b
Patients avec réponse
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
ACR20/
(17 %)
(42 %)
(48 %)
(59 %)
(59 %)
(52 %)
c
patients évalués (%)
Score total
d
(score de Sharp modifié par van der Heijde)
65
Variation par rapport aux 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 - 0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
valeurs initiales
(Moyenne ± ET
c
)
Médiane
c
4,0
0,5
0,1
0,5
- 0,5
0,0
(Intervalle interquartile) (0,5 ; 9,7) (- 1,5 ; 3,0) (- 2,5 ; 3,0) (- 1,5 ; 2,0) (- 3,0 ; 1,5) (- 1,8 ; 2,0)
Patients sans
13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
détérioration/patients
(20 %)
(48 %)
(49 %)
(48 %)
(67 %)
(53 %)
c
évalués (%)
Variations de l’HAQ par 87
86
85
87
81
339
rapport aux valeurs
initiales
e
(patients évalués)
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
Moyenne ± ET
c
a placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables
de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant
toute l’étude. L’utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux (≤
10 mg/jour) et/ou
d’AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
b toutes doses d’infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l’acide
folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS.
c p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’infliximab vs. Placebo.
d plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l’invalidité est
importante.
L’étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate
présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie
≤
3 ans,
durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d’articulations enflées et douloureuses
respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la
semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d’infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis
toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d’infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des
signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20,
50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un
ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54
dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
66
Tableau 4
Effets sur l’ACRn, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ASPIRE
infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg
Combiné
Patients randomisés
282
359
363
722
Amélioration de l’ACR en
pourcentage
Moyenne ± ET
a
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde
b
Moyenne ± ET
a
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Médiane
0,43
0,00
0,00
0,00
Amélioration de l’HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54
c
Moyenne ± ET
d
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, pour chaque groupe traité par l’infliximab vs. placebo.
b plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l’invalidité est
importante.
d p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs.
placebo + MTX
Les données soutenant l’ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des
études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée,
multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l’un des bras de
l’étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des
ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu’à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces
patients n’ont pas nécessité d’ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de
dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d’entre eux (64 %) n’ont eu besoin que d’un
ajustement de 1,5 mg/kg.
Formulation sous-cutanée
L’efficacité de l’infliximab sous-cutané chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été
évaluée au cours d’une étude pivot de phase I/III, randomisée, en groupes parallèles, en deux parties :
la partie 1 visait à déterminer la dose optimale d’infliximab sous-cutané, et la partie 2, à démontrer la
non-infériorité en termes d’efficacité de l’infliximab sous-cutané par rapport au traitement par
infliximab intraveineux dans un contexte en double aveugle.
Dans la partie 2 de cette étude, environ 357 patients ont été inclus afin de recevoir 2 doses de
Remsima 3 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés afin de
recevoir Remsima 120 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les deux semaines jusqu’à
la semaine 54, tandis que 176 patients ont été randomisés afin de recevoir Remsima 3 mg/kg par voie
intraveineuse les semaines 6, 14 et 22 avant de passer à Remsima 120 mg sous-cutané la semaine 30,
administré une fois toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 54. Du méthotrexate a été administré de
manière concomitante.
Le principal critère d’évaluation de l’étude était la différence entre les traitements quant à la variation
du critère DAS28 (CRP) à la semaine 22 par rapport à la référence. La différence estimée entre les
traitements était de 0,27 avec une limite inférieure correspondante de l’intervalle de confiance [IC]
bilatéral à 95 % de 0,02 (IC à 95 % : 0,02-0,52), ce qui était supérieur à la marge de non-infériorité
préspécifiée de -0,6, indiquant la non-infériorité de la formulation sous-cutanée de Remsima par
rapport à sa formulation intraveineuse.
L’analyse des autres critères d’évaluation de l’efficacité a montré que le profil d’efficacité de la
formulation sous-cutanée de Remsima par rapport à sa formulation intraveineuse chez les patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde était généralement comparable en termes d’activité de la maladie
67
mesurée par le critère DAS28 (CRP et vitesse de sédimentation) ainsi que par la réponse ACR, jusqu’à
la semaine 54. Les scores moyens du critère DAS28 (CRP) et DAS28 (vitesse de sédimentation) ont
progressivement diminué, à chaque évaluation entre la référence et la semaine 54, dans chacun des
bras de traitement (voir respectivement les tableaux 5 et 6).
Tableau 5
Valeurs effectives moyennes (ET) du score DAS28 (CRP et vitesse de sédimentation)
DAS28 (CRP)
DAS28 (vitesse de sédimentation)
Remsima IV
3 mg/kg
b
(N = 174)
5,9 (0,8)
4,1 (1,2)
3,5 (1,2)
a
2,9 (1,2)
b
Remsima SC
120 mg
(N = 165)
6,0 (0,8)
4,0 (1,2)
3,3 (1,1)
a
2,8 (1,1)
Remsima IV
3 mg/kg
b
(N = 174)
6,6 (0,8)
4,8 (1,3)
4,1 (1,3)
3,4 (1,3)
b
Remsima SC
120 mg
(N = 165)
6,7 (0,8)
4,6 (1,2)
4,0 (1,1)
3,4 (1,2)
Visite
Référence
Semaine 6
Semaine 22
Semaine 54
a
L’IC bilatéral à 95 %, concernant la différence dans l’évolution moyenne par rapport à la référence du
score DAS28 (CRP) à la semaine 22, était bien supérieur à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,6.
b
Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Tableau 6
Proportions de patients obtenant une réponse clinique conforme aux critères ACR
ACR20
ACR50
ACR70
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
3 mg/kg
a
120 mg
(N = 174)
(N = 165)
(N = 174)
(N = 165)
(N = 174)
(N = 165)
103 (59,2 %) 107 (64,8 %)
45 (25,9 %)
90 (51,7 %)
47 (28,5 %)
85 (51,5 %)
18 (10,3 %)
49 (28,2 %)
19 (11,5 %)
46 (27,9 %)
77 (46,7 %)
Visite
Semaine 6
Semaine 22
137 (78,7 %) 139 (84,2 %)
a
Semaine 54
125 (71,8 %)
a
132 (80,0 %) 101 (58,0 %)
a
108 (65,5 %) 68 (39,1 %)
a
Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Il n'existe pas d'essais cliniques avec le Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée sans dose de
charge d'infliximab par voie intraveineuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant,
la modélisation et la simulation pharmacocinétique et pharmacocinétique/pharmacodynamique de
population ont prédit une exposition (ASC sur 8 semaines) et une efficacité (réponse DAS28 et ACR20)
comparables de l'infliximab à partir de la semaine 6 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
traités avec 120 mg de Remsima administré sans doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse, par
rapport à 3 mg/kg de Remsima administré par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8
semaines.
Maladie de Crohn chez l’adulte
Formulation intraveineuse
Traitement d’induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère
L’efficacité d’un traitement par la formulation d’infliximab intraveineux constitué d’une dose unique a
été évaluée chez 108 patients atteints de la maladie de Crohn active (Indice d’Activité de la Maladie
de Crohn [CDAI]
≥
220
≤
400) lors d’une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle,
contrôlée versus placebo. Parmi ces 108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de
5 mg/kg d’infliximab. Tous les patients n’avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements
68
conventionnels préalables. Une utilisation concomitante de doses stables de produits conventionnels
étant autorisée, 92 % des patients ont continué à prendre ces traitements.
Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique,
définie comme une diminution du CDAI
≥
70 points par rapport à la valeur de départ lors de
l’évaluation de la semaine 4, et n’ayant pas fait l’objet d’une augmentation de la prise des
médicaments ou d’une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4
ont été suivis jusqu’à la semaine 12. Les critères d’évaluation secondaires incluaient la proportion de
patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d’une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par infliximab à
la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 (16 %) patients sous placebo
(p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient une
rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée
dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à
12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
Traitement d’entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l’adulte
L’efficacité de perfusions répétées d’infliximab intraveineux a été évaluée au cours d’une étude
clinique de 1 an (ACCENT I).
Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI
≥
220
≤
400)
ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %)
étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant
par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l’indication
(voir rubrique 4.1). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients
ont été randomisés dans l’un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose
d’entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d’entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des
perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces
patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l’analyse
principale (voir Tableau 7). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 %
(26/81) du groupe d’entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté
une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n’y avait pas de différence entre les groupes dans le
nombre de répondeurs tardifs.
Les critères d’évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une
réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
69
Tableau 7
Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d’ACCENT I (Répondeurs à la
semaine 2)
ACCENT I (Répondeurs à la semaine 2)
% de patients
Traitement
Traitement d’entretien
Traitement
d’entretien par
par 5 mg/kg
d’entretien par
d’infliximab
10 mg/kg
placebo
d’infliximab
(n = 110)
(n = 113)
(valeur p)
(n = 112)
(valeur p)
Délai médian de perte de
19 semaines
38 semaines
> 54 semaines
réponse tout au long des
(0,002)
(< 0,001)
54 semaines
Semaine 30
Réponse clinique
a
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Rémission sans corticoïdes
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Semaine 54
Réponse clinique
a
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Rémission durable sans
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
b
corticoïdes
(0,075)
(0,002)
a diminution du CDAI
≥
25
% et ≥
70 points.
b CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois
précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l’étude.
A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite
perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d’infliximab supérieure de 5 mg/kg
par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des
patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d’entretien par 5 mg/kg d’infliximab
après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d’infliximab.
Une amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des hospitalisations dues à la
maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d’entretien
par infliximab comparés au groupe d’entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
L’infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d’une étude clinique randomisée, en double
aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de
Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI
≥
220
≤
450), naïfs d’agents biologiques ainsi que
d’immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l’inclusion 27,4 %
des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du
5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l’azathioprine en monothérapie, soit de
l’infliximab en monothérapie ou de l’infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été
administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L’azathioprine a été
donné à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère principal de l’étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, définie par
des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n’ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou
équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats
dans le Tableau 8. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était
significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %,
70
p < 0,001) et le groupe infliximab en monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe
azathioprine en monothérapie (16,5 %).
Tableau 8
Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26,
SONIC
Infliximab +
Azathioprine en
Infliximab en
azathioprine en
monothérapie
monothérapie
association
Semaine 26
Tous les patients randomisés
30,0 % (51/170)
44,4 % (75/169)
56,8 % (96/169)
*
(p = 0,006)
(p < 0,001)
*
* Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs. azathioprine en
monothérapie.
Des tendances similaires dans l’obtention d’une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à
la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec
l’infliximab.
Traitement d’induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L’efficacité a été évaluée lors d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au
moins 3 mois. Trente et un de ces patients ont été traités avec la formulation intraveineuse à 5 mg/kg
d’infliximab. Environ 93 % des patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou
immunosuppresseur.
L’utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et 83 % des
patients ont continué à recevoir au moins l’un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de
placebo ou d’infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s’est poursuivi pendant
26 semaines. Le principal critère d’évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une réduction
≥
50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules
s’évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d’intervalle),
sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
Soixante
-
huit pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu
contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a
été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de
12 semaines. En outre, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant
de l’infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
Traitement d’entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L’efficacité de perfusions répétées d’infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn
fistulisée a été évaluée au cours d’une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total
de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d’infliximab intraveineux aux semaines 0, 2 et 6. A
l’inclusion, 87 % des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des
fistules rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été
évaluée chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg
d’infliximab toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46.
Le critère d’évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir
Tableau 9) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes
était permise après la semaine 6.
Tableau 9
Effets sur le taux de réponse, données issues d’ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
Traitement d’entretien
Traitement d’entretien
Valeur p
71
par placebo
(n = 99)
Délai médian de perte
14 semaines
<0,001
de réponse tout au
long des 54 semaines
Semaine 54
Réponse sur les
23,5
46,2
0,001
a
fistules (%)
Réponse complète sur
19,4
36,3
0,009
b
les fistules (%)
a
diminution de ≥
50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur
une période ≥
4 semaines.
b absence totale de fistules avec écoulement.
A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par
la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une
dose d’infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée.
Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d’infliximab ayant changé de traitement en raison
d’une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau
traitement par 10 mg/kg d’infliximab toutes les 8 semaines.
Aucune différence significative n’a été observée entre le placebo et l’infliximab pour ce qui est de la
proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines,
pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l’apparition de
nouvelles fistules développées au cours du traitement.
Le traitement d’entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les
hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs,
une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Formulation sous-cutanée
L’efficacité de l’infliximab sous-cutané chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de la
rectocolite hémorragique active a été évaluée au cours d’une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à
groupes parallèles, en deux parties : la Partie 1 visait à déterminer la dose optimale d’infliximab sous-
cutané et la Partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de PK de l’infliximab sous-cutané par
rapport au traitement par infliximab intraveineux.
Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus afin de
recevoir 2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 44 patients ont
ensuite été randomisés dans quatre cohortes afin de recevoir Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse
(n = 13) à la semaine 6 puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 54, Remsima 120 mg par voie
sous-cutanée (n = 11), Remsima 180 mg par voie sous-cutanée (n = 12) ou Remsima 240 mg par voie
sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 puis toutes les 2 semaines jusqu’à la semaine 54.
Dans la partie 2 de cette étude, parmi les 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn
active et 79 patients atteints de rectocolite hémorragique active) qui ont été inclus afin de recevoir
2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 patients
atteints de la maladie de Crohn active et 38 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été
randomisés afin de recevoir Remsima 120/240 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les
2 semaines jusqu’à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de la maladie de Crohn
active et 40 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été randomisés afin de recevoir
Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, avant de passer à la formulation
sous-cutanée de Remsima 120/240 mg à la semaine 30 puis toutes les 2 semaines jusqu’à la
semaine 54. La dose de la formulation sous-cutanée de Remsima 120/240 mg a été déterminée en
fonction du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu Remsima par voie sous-
72
par infliximab
(5 mg/kg)
(n = 96)
>40 semaines
cutanée et à la semaine 30 pour ceux qui sont passés à la formulation sous-cutanée de Remsima
(Remsima sous-cutané 120 mg pour les patients < 80 kg, 240
mg pour les patients ≥
80 kg).
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d’efficacité descriptive suite à la
formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation
intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une
diminution du CDAI de ≥
70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de
≥
100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu
< 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de
≥
50 % du score global simplifié d’activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified
Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et
rémission endoscopique définie par un score SES-CD
absolu de ≤
2 points].
Rectocolite hémorragique chez l’adulte
Formulation intraveineuse
L’efficacité et la tolérance de l’infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de deux études
cliniques (ACT 1 et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes
atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score
≥
2 pour
l’endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes
oraux, aminosalicylates et/ou immunomodulateurs [6-mercaptopurine, azathioprine])]. Des doses
stables concomitantes d’aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d’immunomodulateurs étaient
autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de
l’infliximab 5 mg/kg ou de l’infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux
semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 10
Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux
semaines 8 et 30.
Données groupées d’ACT 1 et ACT 2.
Infliximab
Tous groupes
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
confondus
Patients randomisés
244
242
242
484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la semaine 8
a
33,2 %
66,9 %
65,3 %
66,1 %
a
Réponse clinique à la semaine 30
27,9 %
49,6 %
55,4 %
52,5 %
Réponse durable
(Réponse clinique à la fois à la semaine 8
19,3 %
45,0 %
49,6 %
47,3 %
a
et à la semaine 30)
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la semaine 8
a
10,2 %
36,4 %
29,8 %
33,1 %
a
Rémission clinique à la semaine 30
13,1 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
Rémission durable
(en rémission à la fois à la
semaine 8 et à la semaine 30)
a
5,3 %
19,0 %
24,4 %
21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 8
a
32,4 %
61,2 %
60,3 %
60,7 %
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 30
a
27,5 %
48,3 %
52,9 %
50,6 %
a p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs. placebo.
L’efficacité de l’infliximab a été évaluée dans l’étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant
montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le
73
taux de rémission clinique et de cicatrisation des muqueuses est plus important dans le groupe de
patients recevant de l’infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54
(34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de
patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe
infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001 ; et
20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients ont pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans
le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 %
vs. 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 & ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs. 8,9 %,
p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis
l’inclusion jusqu’à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des
hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre
d’hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les
groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen
d’hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et
p = 0,007, respectivement). Le nombre d’actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était
également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe
placebo (nombre moyen d’actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22 et 19 vs. 34 ; p = 0,145 et
p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n’importe quel moment durant les 54 semaines
qui ont suivi la première perfusion du produit à l’étude, a été déterminée et poolée à partir des études
ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de
traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par
infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l’incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée
en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite
hémorragique modérée à sévère qui n’ont pas répondu aux corticoïdes intraveineux et qui étaient par
conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de
colectomies est apparu au cours des 3 mois d’étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de
5 mg/kg d’infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs. 66,7 %
respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l’infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la
fois par une amélioration statistiquement significative d’un outil de mesure spécifique à la maladie,
l’IBDQ, et par l’amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Formulation sous-cutanée
L’efficacité de l’infliximab sous-cutané chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active a
été évaluée dans la partie 2 d’une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à groupes parallèles. Pour
de plus amples informations sur l’étude, veuillez consulter la rubrique 5.1, paragraphe sur la maladie
de Crohn, formulation sous-cutanée.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active, les résultats d’efficacité descriptive suite
à la formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation
intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par
rapport à la référence du score Mayo total d’au moins 3 points et d’au moins 30 % ou par une
diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d’au moins 2 points, avec une diminution
associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d’au moins 1 point, ou
d’un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un
score Mayo total ≤
2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel
74
≤
1 point) et de guérison des muqueuses (définie par un sous-score endoscopique absolu de 0 ou 1
dans le système de notation de Mayo).
Spondylarthrite ankylosante chez l’adulte
Formulation intraveineuse
L’efficacité et la tolérance de la formulation d’infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de
deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de
spondylarthrite ankylosante active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]
score
≥
4 et douleur rachidienne
≥
4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu
soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la
semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l’infliximab 5 mg/kg
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 54. Après la première année de l’étude, 53 patients ont
poursuivi une phase d’extension en ouvert jusqu’à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du
placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d’infliximab (Groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab
toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d’infliximab.
Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI
≥
3
lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d’infliximab toutes les 6 semaines jusqu’à
la semaine 96.
Dans ASSERT, l’amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la
semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de
123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont
poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous
traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l’amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A
la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de
20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). Cinquante-trois patients ont poursuivi à
5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par
infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante
physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
Rhumatisme psoriasique chez l’adulte
Formulation intraveineuse
L’efficacité et la tolérance de la formulation d’infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de
deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de
rhumatisme psoriasiques.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été étudiées
chez 104 patients atteints d’un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de
16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux
semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous
placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par
la suite 5 mg/kg d’infliximab toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 46. Après la première année de
l’étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d’extension en ouvert jusqu’à la semaine 98.
75
Dans la seconde étude clinique (IMPACT 2), l’efficacité et la tolérance de l’infliximab ont été étudiées
chez 200
patients atteints d’un rhumatisme psoriasique actif (≥
5 articulations enflées et
≥
5 articulations douloureuses). Quarante-six pour cent des patients avaient des doses stables de
méthotrexate (≤
25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont
reçu soit 5 mg/kg d’infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque
groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d’amélioration par rapport à
l’inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe
d’induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo
sont passés dans le groupe d’induction avec infliximab. Chez tous les patients, l’administration s’est
poursuivie jusqu’à la semaine 46.
Les résultats clés d’efficacité d’IMPACT et d’IMPACT 2 sont montrés dans le Tableau 11 ci-après :
Tableau 11
Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
(semaine 16) (semaine 16) (semaine 98) (semaine 24) (semaine 24)
52
52
N/A
a
100
100
Patients
randomisés
Réponse
ACR
52
52
78
100
100
100
(% de
patients)
N
Réponse
5 (10 %)
34 (65 %)
48 (62 %)
16 (16 %)
54 (54 %)
53 (53 %)
ACR 20*
Réponse
0 (0 %)
24 (46 %)
35 (45 %)
4 (4 %)
41(41 %)
33 (33 %)
ACR 50*
Réponse
0 (0 %)
15 (29 %)
27 (35 %)
2 (2 %)
27 (27 %)
20 (20 %)
ACR 70*
Réponse
PASI
87
83
82
(% de
b
patients)
N
Réponse
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
PASI 75**
* analyse en ITT où les sujets pour lesquels des données étaient manquantes ont été inclus comme non
répondeurs.
a les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous
infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d’extension en ouvert.
b Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l’inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un
psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l’inclusion pour IMPACT 2.
** La réponse PASI 75 pour IMPACT n’était pas incluse en raison d’un N faible ; p < 0,001 pour
l’infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été
maintenues respectivement jusqu’aux semaines 98 et 54. L’efficacité a été démontrée avec ou sans
méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l’activité du
rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d’articulations
enflées, le nombre d’articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d’enthésite) ont
été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des
pieds ont été réalisées au début de l’étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a
ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du
76
Infliximab
(semaine 54)
100
critère principal d’évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié par rapport aux
valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53
dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du
score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d’évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités
fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été
démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans
IMPACT 2.
Psoriasis chez l’adulte
Formulation intraveineuse
L’efficacité de la formulation d’infliximab intraveineux a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, randomisées, en double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux
études avaient du psoriasis en plaques (≥
10 % de la surface corporelle et un score
Psoriasis Area and
Severity Index
[PASI]
≥
12). Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients
qui avaient amélioré de 75 % leur
PASI
entre l’inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l’efficacité du traitement d’induction par l’infliximab chez 249 patients atteints de
psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les
patients ont reçu des perfusions soit d’infliximab 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6.
Les patients ayant un score
PGA [Physician Global Assessment]
≥
3 étaient éligibles pour une
perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l’étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était
de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et
5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose
d’induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le
groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du
psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie
> 20 semaines. Aucun rebond n’a été observé.
EXPRESS a évalué l’efficacité du traitement d’induction et d’entretien par l’infliximab chez
378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg
d’infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d’un traitement d’entretien toutes les
8 semaines jusqu’à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu’à la semaine 46 pour le groupe
infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d’induction par infliximab
(5 mg/kg) puis dans le groupe d’entretien par infliximab (5 mg/kg). L’état des ongles dans le psoriasis
a été évalué en utilisant le
Nail Psoriasis Severity Index
(NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient
reçu un traitement antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien qu’ils
n’aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le
Tableau 12. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient
visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6).
L’efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements
systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l’étude.
77
Tableau 12
Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains
aux semaines 10, 24 et 50. EXPRESS
Placebo →
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 10
N
77
301
≥
90 % d’amélioration
1 (1,3 %)
172 (57,1 %)
a
≥
75 % d’amélioration
2 (2,6 %)
242 (80,4 %)
a
≥
50 % d’amélioration
6 (7,8 %)
274 (91,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
3 (3,9 %)
242 (82,9 %)
ab
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
14 (18,2 %)
275 (94,2 %)
ab
2 (lésions légères)
Semaine 24
N
77
276
≥
90 % d’amélioration
1 (1,3 %)
161 (58,3 %)
a
≥
75 % d’amélioration
3 (3,9 %)
227 (82,2 %)
a
≥
50 % d’amélioration
5 (6,5 %)
248 (89,9 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
2 (2,6 %)
203 (73,6 %)
a
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
15 (19,5 %)
246 (89,1 %)
a
2 (lésions légères)
Semaine 50
N
68
281
≥
90 % d’amélioration
34 (50,0 %)
127 (45,2 %)
≥
75 % d’amélioration
52 (76,5 %)
170 (60,5 %)
≥
50 % d’amélioration
61 (89,7 %)
193 (68,7 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
46 (67,6 %)
149 (53,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
59 (86,8 %)
189 (67,3 %)
2 (lésions légères)
Tous les ongles sains
c
Semaine 10
1/65 (1,5 %)
16/235 (6,8 %)
Semaine 24
3/65 (4,6 %)
58/223 (26,0 %)
a
Semaine 50
27/64 (42,2 %)
92/226 (40,7 %)
a p < 0,001, pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs. placebo.
b n = 292.
c L’analyse était basée sur les sujets qui avaient à l’état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des
sujets). Les scores NAPSI moyen à l’initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et
placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du
SF-36 (p < 0.001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l’état initial étaient
démontrées.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’infliximab dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite juvénile
idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de
Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
78
Des injections sous-cutanées uniques de120, 180 et 240 mg d’infliximab ont produit des
augmentations linéaires à peu près proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale
(C
max
) et de l’aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution apparent
pendant la phase terminale (moyenne de 7,3 à 8,8 litres) était indépendant de la dose administrée.
Suite à l’administration à des sujets en bonne santé de doses uniques de 120, 180 et 240 mg
d’infliximab par voie sous-cutanée, les valeurs C
max
moyennes étaient, respectivement, de 10,0, 15,1 et
23,1 µg/ml, et, à toutes les doses, l’infliximab a pu être détecté dans le sérum durant au moins
12 semaines par la suite.
La biodisponibilité de l’infliximab sous-cutané, estimée dans un modèle de population PK, était de
62 % (IC à 95 % : 60 % - 64 %).
Après administration de l’infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la
semaine 6, après 2 doses d’infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde active concomitamment traités par MTX, la valeur médiane de concentration
résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d’équilibre) était de12,8 µg/ml (80,1 %).
Après administration de l’infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la
semaine 6, après 2 doses d’infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de
maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique active, la valeur médiane de concentration
résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d’équilibre) était de 20,1 µg/ml (48,9 %).
D’après les résultats PK provenant des études cliniques menées auprès de patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active, de maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, et la
modélisation de population PK, les valeurs de concentration résiduelle à l’état d’équilibre devraient
être plus élevées après l’administration de la formulation sous-cutanée d’infliximab 120 mg
administrée toutes les 2 semaines par rapport à la formulation intraveineuse d’infliximab 5 mg/kg
administrée toutes les 8 semaines.
Pour le schéma posologique avec charge sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, la valeur médiane prédite de l’ASC était de 17 400
μg·h/ml
de la semaine 0 à 6, ce qui
était environ 1,8 fois inférieur à la valeur médiane prédite de l’ASC pour le schéma posologique avec
des doses de charge intraveineuses d’infliximab (32 100
μg·h/ml).
Les valeurs médianes prédites de
l’ASC de la semaine 6 à 14 étaient quant à elles comparables entre les deux schémas posologiques
avec charge sous-cutanée et charge intraveineuse (19 600 et 18 100
μg·h/mL,
respectivement).
Élimination
Les voies d’élimination de l’infliximab n’ont pas été identifiées. L’infliximab inchangé n’a pas été
détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l’âge ou au poids en termes de clairance ou
de volume de distribution n’a été observée chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde.
Dans des études menées chez des sujets en bonne santé, la clairance apparente moyenne (± ET) de
Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée était de 19,3 ± 6,9 ml/h.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente moyenne (± ET) de
Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l’état d’équilibre était de 18,8 ± 8,3 ml/h. Chez
les patients atteints de la maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, la clairance
apparente moyenne (± ET) de Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l’état d’équilibre
était de 16,1 ± 6,9 ml/h.
La demi-vie terminale moyenne était comprise entre 11,3 jours et 13,7 jours pour l’administration
sous-cutanée de 120, 180 et 240 mg d’infliximab à des sujets en bonne santé.
Populations particulières
79
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques de l’infliximab injecté par voie sous-cutanée chez les patients âgés
n’ont pas été étudiées.
Population pédiatrique
L’administration sous-cutanée de Remsima n’est pas recommandée pour un usage pédiatrique, et
aucune donnée n’est disponible concernant l’administration de Remsima par voie sous-cutanée au sein
de la population pédiatrique.
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude sur l’infliximab n’a été menée auprès de patients souffrant d’une maladie hépatique ou
rénale.
5.3
Données de sécurité préclinique
L’infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF
α
des espèces autres que l’homme et le
chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l’infliximab sont
limitées. Lors d’une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris à l’aide d’un
anticorps analogue inhibant sélectivement l’activité fonctionnelle du TNF
α
de souris, il n’y avait pas
de signe de toxicité maternelle, d’embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et
les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l’administration
du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou
sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris,
utilisant le même anticorps analogue anti-TNF
α
de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur
la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n’a été
réalisé chez des patients afin d’évaluer la pertinence clinique de ces observations.
Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l’infliximab n’ont pas été effectuées.
Les études chez la souris déficiente en TNF
α
n’ont démontré aucune augmentation des tumeurs en
présence d’inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.
L’administration sous-cutanée de Remsima à des lapins blancs néo-zélandais a été bien tolérée à la
concentration utilisée chez l’homme.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Acide acétique
Acétate de sodium trihydraté
Sorbitol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3
Durée de conservation
36 mois
80
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler. Conserver le médicament dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Le médicament peut être conservé à des températures pouvant aller jusqu’à 25 °C pendant une période
de 28 jours maximum. Le médicament doit être éliminé s’il n’est pas utilisé durant cette période de
28 jours.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie à usage unique (verre de type I) munie
d’un bouchon-piston (élastomère à revêtement flurotec) et d’un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
•
1 seringue préremplie (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
2 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
4 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 4 tampons d’alcool.
•
6 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 6 tampons d’alcool.
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de protection de l’aiguille
automatique
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec dispositif de
protection de l’aiguille automatique. La seringue est en verre de type I, munie d’un bouchon-piston
(élastomère à revêtement flurotec) et d’un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
•
1 seringue préremplie avec dispositif de protection de l’aiguille automatique (1 ml de solution
stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
2 seringues préremplies avec dispositif de protection de l’aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
4 seringues préremplies avec dispositif de protection de l’aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 4 tampons d’alcool.
•
6 seringues préremplies avec dispositif de protection de l’aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 6 tampons d’alcool.
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli à usage unique. La seringue contenue à
l’intérieur du stylo est constituée de verre de type I, munie d’un bouchon-piston (élastomère à
revêtement flurotec) et d’un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
•
1 stylo prérempli (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
2 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d’alcool.
•
4 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 4 tampons d’alcool.
•
6 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 6 tampons d’alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle. Ne pas utiliser la solution si
elle est trouble, décolorée ou si elle contient des particules visibles.
81
Après utilisation, placer la seringue préremplie/seringue préremplie avec dispositif de protection de
l’aiguille automatique/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et l’éliminer
conformément aux réglementations locales. Ne pas recycler le dispositif d’injection. Toujours tenir le
médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/853/006
EU/1/13/853/007
EU/1/13/853/008
EU/1/13/853/009
EU/1/13/853/010
EU/1/13/853/011
EU/1/13/853/012
EU/1/13/853/013
EU/1/13/853/014
EU/1/13/853/015
EU/1/13/853/016
EU/1/13/853/017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2019
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
82
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE
LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
83
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
CELLTRION, Inc.
23, Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
République de Corée
CELLTRION, Inc. (Plant II, CLT2)
20, Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
République de Corée
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd
35 Tuas South Avenue 6,
Singapore 637377, Singapour
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
•
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
84
D.
•
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l’Agence européenne des médicaments.
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
•
Mesures additionnelles de minimisation du risque
La mesure éducationnelle se compose d’une carte de rappel patient à conserver par le patient. La carte
est destinée à servir de rappel pour recueillir les dates et les résultats de tests spécifiques et pour
faciliter le partage d’informations spéciales sur le traitement en cours avec le(s) professionnel(s) de
santé en charge du patient.
La carte de rappel patient
doit contenir les messages clés suivants :
•
Un rappel pour que les patients présentent leur carte de rappel patient à tous les professionnels
de santé, y compris en cas d’urgence, et un message à l’intention des professionnels de santé
indiquant que le patient utilise Remsima.
•
•
•
Une mention indiquant que le nom de marque et le numéro de lot doivent être enregistrés.
Un encart permettant d’enregistrer le type, la date et les résultats des tests de dépistages de la
tuberculose.
Ce traitement par Remsima peut augmenter les risques d’infection grave/sepsis, d’infections
opportunistes, de tuberculose, de réactivation de l’hépatite B, et d’infections survenant suite à
l’administration du BCG chez les enfants exposés
in utero
ou pendant l’allaitement à
l’infliximab, et quand consulter un professionnel de santé.
Coordonnées du prescripteur.
•
85
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
86
A. ÉTIQUETAGE
87
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 100 mg d’infliximab.
Après reconstitution, un ml contient 10 mg d’infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, polysorbate 80, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté et phosphate
disodique dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
2 flacons
3 flacons
4 flacons
5 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
Reconstituer et diluer avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
88
EXP, si non réfrigéré ___________________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25°C) pendant une période unique allant jusqu’à
6 mois, mais sans dépasser la date d’expiration initiale.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/001 1 flacon
EU/1/13/853/002 2 flacons
EU/1/13/853/003 3 flacons
EU/1/13/853/004 4 flacons
EU/1/13/853/005 5 flacons
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
89
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
90
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Remsima 100 mg poudre à diluer
infliximab
IV
2.
MODE D’ADMINISTRATION
Pour utilisation intraveineuse après reconstitution et dilution.
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6.
AUTRE
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTÈGE-
AIGUILLE AUTOMATIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue unidose préremplie de 1 ml contient 120 mg d’infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide acétique, acétate de sodium trihydraté, sorbitol, polysorbate 80, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie avec 2 tampons d’alcool
1 seringue préremplie
avec protège-aiguille
avec 2 tampons d’alcool
2 seringues préremplies avec 2 tampons d’alcool
2 seringues préremplies
avec protège-aiguille
avec 2 tampons d’alcool
4 seringues préremplies avec 4 tampons d’alcool
4 seringues préremplies
avec protège-aiguille
avec 4 tampons d’alcool
6 seringues préremplies avec 6 tampons d’alcool
6 seringues préremplies
avec protège-aiguille
avec 6 tampons d’alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
92
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son emballage à
l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/006 1 seringue préremplie
EU/1/13/853/009 1 seringue préremplie avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/007 2 seringues préremplies
EU/1/13/853/010 2 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/008 4 seringues préremplies
EU/1/13/853/011 4 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/015 6 seringues préremplies
EU/1/13/853/016 6 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 120 mg
93
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
94
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE POUR SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTÈGE-AIGUILLE
AUTOMATIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Remsima 120 mg injection
infliximab
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
120 mg
6.
AUTRE
95
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg solution injectable en stylo prérempli
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo unidose prérempli de 1 ml contient 120 mg d’infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide acétique, acétate de sodium trihydraté, sorbitol, polysorbate 80, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 stylo prérempli avec 2 tampons d’alcool
2 stylos préremplis avec 2 tampons d’alcool
4 stylos préremplis avec 4 tampons d’alcool
6 stylos préremplis avec 6 tampons d’alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
96
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le stylo prérempli dans son emballage à
l’abri de la lumière.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CELLTRION Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/012 1 stylo prérempli
EU/1/13/853/013
2 stylos préremplis
EU/1/13/853/014
4 stylos préremplis
EU/1/13/853/017
6 stylos préremplis
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 120 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
97
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE POUR STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Remsima 120 mg injection
infliximab
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
120 mg
6.
AUTRE
98
Remsima
Infliximab
Infections
Avant le traitement par Remsima
•
Veuillez informer votre médecin si vous
présentez une infection, même si elle est très
légère.
•
Il est très important d’informer votre médecin
si vous avez déjà présenté une tuberculose
(TB) ou si vous avez été en contact avec une
personne ayant déjà présenté une tuberculose.
Votre médecin vous fera subir des tests pour
voir si vous avez la tuberculose. Demandez à
votre médecin de consigner le type et la date
de votre (vos) dernier(s) test(s) de dépistage
de la tuberculose sur la carte.
•
Veuillez informer votre médecin si vous
souffrez de l’hépatite B ou si vous savez ou
suspectez que vous êtes porteur du virus de
l’hépatite B.
Durant le traitement par Remsima
•
Veuillez informer votre médecin
immédiatement si vous présentez les signes
d’une infection. Les signes incluent de la
fièvre, une sensation de fatigue, une toux
(persistante), un essoufflement, une perte de
poids, des sueurs nocturnes, de la diarrhée,
des plaies, des problèmes dentaires, des
brûlures à la miction ou des signes
« pseudo-grippaux ».
Carte de Rappel Patient
Montrez cette carte à tous les médecins impliqués
dans votre traitement.
Cette carte de rappel patient contient des
informations importantes de sécurité que vous
devez connaître avant et pendant votre traitement
par Remsima.
Nom du patient :
Nom du médecin :
Numéro de téléphone du médecin :
En cas d’utilisation d’une nouvelle carte, veuillez
conserver cette carte comme référence pendant
4 mois après votre dernière dose d’Remsima.
Veuillez lire la « Notice » de Remsima
attentivement avant de commencer à utiliser ce
médicament.
Date d’instauration du traitement par Remsima :
Administrations actuelles :
Grossesse
, allaitement
et vaccinations
Il est important que vous et votre médecin
consigniez le nom et le numéro de lot de votre
médicament.
Nom du médicament :
Numéro de lot :
Demandez à votre médecin de consigner le type et
la date du (des) dernier(s) test(s) de dépistage de
la tuberculose (TB) ci-dessous :
Test :
Test :
Date :
Date :
Résultat :
Résultat :
Assurez-vous d’avoir également avec vous une
liste de tous les autres médicaments que vous
utilisez lors de chaque visite auprès d’un
professionnel de santé.
Liste des allergies :
Liste des autres médicaments :
•
Si vous avez reçu Remsima pendant votre
grossesse ou si vous allaitez, il est important
d’en informer votre pédiatre avant que votre
bébé ne reçoive un vaccin. Votre bébé ne doit
pas recevoir de « vaccin vivant », comme le
BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose)
dans les 12 mois après la naissance ou
pendant que vous allaitez, sauf avis contraire
de votre pédiatre.
•
Gardez cette carte sur vous pendant 4 mois après
votre dernière dose de Remsima, ou en cas de
grossesse pendant au moins 6 mois après la
naissance de votre bébé. Les effets indésirables
peuvent survenir longtemps après votre dernière
dose.
99
B. NOTICE
100
Notice : information de l’utilisateur
Remsima 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
infliximab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d’importantes
informations sur la sécurité d’emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
•
En cas d’utilisation d’une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Remsima et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima
3.
Comment Remsima sera-t-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Remsima et dans quels cas est-il utilisé
Remsima contient la substance active infliximab. L’infliximab est un anticorps monoclonal - un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l’organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
•
Polyarthrite rhumatoïde
•
Rhumatisme psoriasique
•
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
•
Psoriasis
Remsima est également utilisé chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus pour :
•
La maladie de Crohn
•
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l’organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l’inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
ralentir vos lésions articulaires,
101
•
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d’habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d’autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
ralentir la destruction de vos articulations,
•
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d’autres médicaments ou traitements tels qu’une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d’autres médicaments. S’ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
•
traiter la maladie de Crohn active,
•
réduire le nombre d’orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n’ont pas
pu être contrôlés par d’autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais recevoir Remsima si
•
vous êtes allergique à l’infliximab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
•
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
•
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu’une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
•
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N’utilisez pas Remsima si l’un des cas mentionnés ci-dessus s’applique à vous. Si vous n’êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
Vous avez déjà été traité par un médicament à base d’infliximab
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
102
•
d’infliximab dans le passé et si vous recommencez maintenant le traitement par Remsima.
Si vous avez arrêté votre traitement par l’infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Infections
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d’autres parties de votre corps.
•
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
•
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d’autres organismes présents dans l’environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d’infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d’indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d’arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
•
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
•
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
•
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu’il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l’hépatite B
•
•
•
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes porteur de l’hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
Votre médecin doit rechercher la présence d’une hépatite B.
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l’hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
Si vous présentez une réactivation de l’hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu’un traitement antiviral efficace
accompagné d’un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu’une légère
insuffisance cardiaque.
Votre médecin désirera surveiller votre cœur de très près.
103
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez de nouveaux signes ou des signes
d’aggravation d’une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
•
•
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
Les enfants et les adultes prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l’infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l’anti-TNF.
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l’utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l’utérus.
•
•
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d’une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d’un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d’une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
faiblesse dans vos bras ou jambes, engourdissement ou fourmillements dans n’importe quelle partie de
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l’être.
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
104
•
•
pas recevoir de vaccins vivants (vaccins contenant un agent infectieux vivant mais affaibli)
durant le traitement par Remsima parce qu’ils peuvent provoquer des infections.
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d’infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie. . Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu’ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d’informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
Agents infectieux thérapeutiques
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l’instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
•
•
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d’un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
Troubles du système immunitaire
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d’un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d’un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
Les informations ci-dessus s’appliquent également aux enfants et aux adolescents. De plus :
•
•
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu des anti-TNF, tels que l’infliximab ont développé
des cancers, incluant des types de cancers peu communs, qui parfois ont entrainé le décès.
Un nombre plus important d’infections sont survenues chez des enfants traités par infliximab
comparé aux adultes.
105
•
Les enfants devraient recevoir les vaccins recommandés avant d’initier un traitement par
Remsima. Les enfants peuvent recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima
mais ne doivent pas recevoir de vaccins vivants lorsqu’ils utilisent Remsima.
Remsima ne doit être utilisé chez les enfants que s’ils sont traités pour la maladie de Crohn ou la
rectocolite hémorragique. Ces enfants doivent avoir 6 ans ou plus.
Si vous n’êtes pas sûr que ce qui précède s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin avant de
recevoir Remsima.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l’un des médicaments suivants :
•
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
•
Kineret (qui contient de l’anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
•
Orencia (qui contient de l’abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l’allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s’occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n’êtes pas sûr que l’un des cas ci-dessus s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin ou
pharmacien avant d’utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
•
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
•
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l’arrêt du traitement. Discutez de l’utilisation d’un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
•
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d’infections.
•
Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l’administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 121 mois après la naissance peut entraîner une infection avec
de graves complications, y compris la mort. Les vaccins vivants tels que le vaccin BCG ne
doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois après la naissance. sauf avis contraire
de votre pédiatre. Pour plus d’informations voir la rubrique sur la vaccination.
•
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
106
•
•
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n’est pas susceptible d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines.
Remsima contient du sodium
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ». Cependant, avant que Remsima ne vous soit administré, il est mélangé avec une
solution contenant du sodium. Adressez-vous à votre médecin si vous suivez un régime à faible teneur
en sel.
3.
Comment utiliser Remsima
Polyarthrite rhumatoïde
La dose habituelle est de 3 mg par kg de poids corporel.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), psoriasis,
rectocolite hémorragique et maladie de Crohn
La dose habituelle est de 5 mg par kg de poids corporel.
Comment Remsima est-il administré ?
•
Remsima vous sera administré par votre médecin ou infirmier/ère.
•
Votre médecin ou infirmier/ère préparera le médicament à perfuser.
•
Le médicament sera administré par perfusion (goutte-à-goutte) (pendant 2 heures) dans l’une de
vos veines, généralement dans votre bras. Après le troisième traitement, votre médecin peut
décider de vous administrer votre dose de Remsima pendant 1 heure.
•
Vous serez sous surveillance pendant que vous recevrez Remsima et pendant les 1 à 2 heures
qui suivent.
Quelle quantité de Remsima sera administrée
•
Le médecin déterminera votre dose et la fréquence à laquelle Remsima vous sera administré.
Cela dépendra de votre maladie, votre poids et de la manière dont vous répondrez au Remsima.
•
Le tableau ci-dessous indique la fréquence à laquelle vous recevrez normalement ce
médicament après la première dose.
2
ème
dose
3
ème
dose
Doses ultérieures
2 semaines après votre 1
ère
dose
6 semaines après votre 1
ère
dose
Toutes les 6 à 8 semaines, en fonction de
votre maladie
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants (âgés de 6 ans ou plus) traités pour la maladie de Crohn ou la rectocolite
hémorragique, la dose recommandée est la même que chez l’adulte.
Si vous avez reçu plus de Remsima que vous n’auriez dû
Etant donné que ce médicament vous est administré par un médecin ou une infirmière, il est peu
probable que vous en receviez une trop grande quantité. Aucun effet indésirable pour avoir reçu une
trop grande dose de Remsima n’a été reporté.
107
Si vous oubliez ou manquez votre perfusion de Remsima
Si vous oubliez ou manquez un rendez-vous pour recevoir Remsima, prenez un autre rendez-vous dès
que possible.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l’arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l’un des effets suivants :
•
Signes d’une réaction allergique
tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D’autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu’à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
•
Signes d’un problème cardiaque
tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de cœur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de cœur rapides ou lents et gonflement des pieds.
•
Signes d’infection (y compris TB)
tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l’intestin ou autour de l’anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
•
Signes possibles de cancer,
y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
•
Signes d’un problème pulmonaire
tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
•
Signes d’un problème du système nerveux (y compris des problèmes oculaires)
tels que des
signes d’accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d’un seul côté du corps; confusion soudaine, trouble du langage ou
de la compréhension; difficultés à voir avec un œil ou avec les deux yeux, difficultés à marcher,
vertiges, perte d’équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n’importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
•
Signes d’un problème hépatique
(y compris l’hépatite B lorsque vous avez déjà eu l’hépatite
B dans le passé) tels qu’un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
•
Signes d’un problème du système immunitaire
tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
•
Signes d’un nombre faible de cellules sanguines
tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
•
Signes d’un problème cutané grave,
tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
108
(exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s’accompagner de fièvre.
Si vous remarquez l’un des effets susmentionnés, veuillez en informer votre médecin sans tarder.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents :
peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
•
Douleurs gastriques, nausées
•
Infections virales telles que l’herpès ou la grippe
•
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
•
Maux de tête
•
Effet secondaire dû à une perfusion
•
Douleur.
Fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10
•
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d’enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
•
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
•
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
•
Saignement dans l’estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d’estomac,
constipation
•
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
•
Problèmes d’équilibre ou étourdissements
•
Fièvre, sudation accrue
•
Problèmes de circulation tels qu’une pression artérielle faible ou élevée
•
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
•
Sensation de fatigue ou de faiblesse
•
Infections bactériennes telles qu’une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
•
Infection de la peau due à un champignon
•
Problèmes sanguins tels qu’une anémie ou un faible nombre de globules blancs
•
Gonflement des ganglions lymphatiques
•
Dépression, difficulté à dormir
•
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
•
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
•
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
•
Infection du tractus urinaire
•
Psoriasis, problèmes de peau tels que l’eczéma et la chute de cheveux
•
Réactions au site d’injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
•
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
•
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100
•
Tuberculose
•
Alimentation en sang réduite, gonflement d’une veine
•
Présence de sang à l’extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
•
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
•
Réactions allergiques sévères (par ex. anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
•
Plaies prenant plus longtemps qu’à l’ordinaire pour se cicatriser
•
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
109
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
Apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
Evanouissement
Convulsions, problèmes nerveux
Un trou dans l’intestin ou une occlusion de l’intestin, douleurs ou crampes gastriques
Gonflement du pancréas (pancréatite)
Infections fongiques telles qu’une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
Problèmes pulmonaires (tels qu’œdème)
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s’aggravent
avec la respiration (pleurésie)
Tuberculose
Infections des reins
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
Infections du vagin
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
•
Un type de cancer sanguin (lymphome)
•
Apport insuffisant d’oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu’un rétrécissement d’un vaisseau sanguin
•
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
•
Infections dues à un système immunitaire affaibli
•
Infection par le virus de l’hépatite B quand vous avez déjà souffert d’une hépatite B
•
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
•
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
•
Gonflement ou croissance anormale de tissus
•
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
•
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
•
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu’une sarcoïdose)
•
Présence de cellules immunitaires résultant d’une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
•
Manque d’intérêt ou d’émotion
•
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
•
Autres problèmes cutanés tels que l’érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
•
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
•
Inflammation de l’œil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
•
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
•
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitielle)
•
Mélanome (un type de cancer de la peau)
•
Cancer du col de l’utérus
•
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
•
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
•
Valeurs anormales d’une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
110
•
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée :
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
•
Cancer chez les enfants et les adultes
•
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les adolescents ou les jeunes adultes de
sexe masculin (lymphome T hépatosplénique)
•
Insuffisance hépatique
•
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
•
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
•
Aggravation d’un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
•
Crise cardiaque
•
Accident vasculaire cérébral
•
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
•
Infection due aux vaccins vivants à cause d’un système immunitaire affaibli.
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les enfants traités par infliximab pour la maladie de Crohn ont montré certaines différences en termes
d’effets indésirables comparés aux adultes traités par infliximab pour la maladie de Crohn. Les effets
indésirables qui survenaient plus fréquemment chez les enfants étaient : un faible nombre de globules
rouges (anémie), la présence de sang dans les selles, un faible niveau général du nombre de globules
blancs (leucopénie), une rougeur ou un rougissement (bouffées de chaleur), des infections virales, un
faible niveau de globules blancs luttant contre les infections (neutropénie), des fractures osseuses, des
infections bactériennes et des réactions allergiques au niveau du tractus respiratoire.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Remsima
Remsima sera généralement conservé par les professionnels de santé. Si vous en aviez besoin, les
détails concernant sa conservation figurent ci-dessous :
•
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
•
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
•
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC – 8 ºC).
•
Ce médicament peut également être conservé dans l’emballage d’origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu’à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu’à
6 mois, mais pas au-delà de la date d’expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis au
réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l’emballage en incluant le jour / mois /
année. Jeter ce médicament s’il n’a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l’emballage, selon celle qui survient en premier.
•
Il est recommandé d’utiliser Remsima dès que possible après sa préparation (dans les 3 heures).
Cependant, si la solution est préparée en conditions d’asepsie, elle peut être conservée au
réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C jusqu’à 60 jours et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C
après la sortie du réfrigérateur.
•
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution jaunit ou qu’elle contient des
particules.
111
4.Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
•
Le principe actif est l’infliximab. Chaque flacon contient 100 mg d’infliximab. Après la
préparation, chaque ml contient 10 mg d’infliximab.
•
Les autres composants sont le saccharose, le polysorbate 80, le dihydrogénophosphate de
sodium monohydraté et le phosphate disodique dihydraté.
Qu’est-ce que Remsima et contenu de l’emballage extérieur
Remsima est fourni en flacon de verre contenant une poudre pour solution à diluer pour solution pour
perfusion. La poudre est blanche.
Remsima est présenté en boîtes de 1, 2, 3, 4 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel : + 32 1528 7418
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Teл.: + 36 1 231 0493
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel : + 36 1 231 0493
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel : + 32 1528 7418
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel. : + 36 1 803 5555
mailbox@egis.hu
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: + 356 2093 9800
info@mint.com.mt
Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 00
112
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel : +36 1 231 0493
Eesti
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 550
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ:
+30 210 8009111 – 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel : + 34 93 700 25 25
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: +31 20 888 7300
Norge
Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel.: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 231 0493
France
Celltrion Healthcare France SAS
Tel : +33 (0)1 71 25 27 00
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel : + 351 214 200 290
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 36 1 231 0493
Hrvatska
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: + 385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: + 386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel : + 36 1 231 0493
Ísland
Vistor hf.
Sími : +354 535 7000
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel : +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ
: + 357 22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel : + 36 1 231 0493
Suomi/Finland
Orion Pharma
Puh/Tel : + 358 10 4261
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64 40
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel : +353 1 223 4026
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http ://www.ema.europa.eu.
113
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Les patients traités par Remsima devront recevoir la carte de rappel patient.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation – conditions de conservation
A conserver entre 2°C – 8°C.
Remsima peut être conservé à des températures allant jusqu’à 25°C maximum pendant une période
unique allant jusqu’à 6 mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de
péremption doit être inscrite sur l’emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Remsima ne doit pas être
remis en conditions réfrigérées.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation – reconstitution, dilution et administration
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du
médicament administré doivent être clairement enregistrés.
4.La
dose et le nombre de flacons de Remsima doivent être déterminés. Chaque flacon de
Remsima contient 100 mg d’infliximab. Le volume total nécessaire de solution reconstituée
de Remsima doit être calculé.
2.
En conditions d’asepsie, chaque flacon de Remsima doit être reconstitué avec 10 mL d’eau pour
préparations injectables, à l’aide d’une seringue équipée d’une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou
d’une aiguille d’un diamètre inférieur. La capsule protectrice du flacon doit être retirée et le haut
du flacon doit être essuyé avec un tampon alcoolisé à 70 %. L’aiguille de la seringue doit être
introduite dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et le jet d’eau pour préparations
injectables doit être dirigé vers la paroi en verre du flacon. La solution doit être mélangée
doucement par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre. Toute agitation prolongée ou trop
énergique doit être évitée. LE FLACON NE DOIT PAS ÊTRE SECOUÉ. De la mousse
provenant de la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Il convient de laisser reposer la
solution ainsi obtenue pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à faiblement jaune,
opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et translucides car l’infliximab
est une protéine. La solution ne doit pas être utilisée en cas de jaunissement ou de présence de
particules opaques ou étrangères.
Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être dilué jusqu’à 250 mL à
l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas diluer la
solution reconstituée de Remsima avec un autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du
flacon en verre ou de la poche pour perfusion de 250 mL un volume de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de Remsima. Le
volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être rajouté doucement dans le
flacon ou la poche pour perfusion de 250 mL et doucement mélangé. Pour des volumes
supérieurs à 250 ml, utilisez une poche de perfusion plus grande (par exemple 500 ml, 1000 ml)
ou utilisez plusieurs poches de perfusion de 250 ml afin de s’assurer que la concentration de la
solution pour perfusion n’excède pas 4 mg/ml. Si la solution est conservée au réfrigérateur après
reconstitution et dilution, il est indispensable de laisser la solution pour perfusion s’équilibrer à
température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 3 heures avant l’étape 4 (perfusion). La
conservation au-delà de 24 heures entre 2°C et 8°C s’applique uniquement à la préparation de
Remsima dans la poche pour perfusion.
La solution pour perfusion doit être administrée sur une période qui ne soit pas inférieure à celle
recommandée (voir rubrique 3). Seul un set d’administration muni d’un filtre en ligne stérile,
apyrogène, à faible pouvoir de liaison aux protéines (pores de 1,2 micromètres ou moins) doit
être utilisé. Comme aucun conservateur n’est présent dans la formule, il est recommandé de
114
3.
4.
débuter l’administration de la solution pour perfusion dès que possible et dans les 3 heures qui
suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les durées
et les conditions de conservation avant et en cours d’utilisation sont de la responsabilité de
l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C – 8°C, sauf si la
reconstitution/dilution ont été effectuées en conditions d’asepsie, contrôlées et validées. Le reste
de solution inutilisé ne doit pas être conservé en vue d’une réutilisation.
5.
Remsima doit être inspecté visuellement avant administration pour détecter la présence de
particules ou un jaunissement. En cas de jaunissement ou de présence de particules opaques
visibles ou de particules étrangères, le produit ne doit pas être utilisé.
4.Tout
médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
115
Notice : information de l’utilisateur
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie
infliximab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d’importantes
informations sur la sécurité d’emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
•
En cas d’utilisation d’une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima
3.
Comment utiliser Remsima
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
7.
Instructions d’utilisation
4.Qu’est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé ?
Remsima contient la substance active infliximab. L’infliximab est un anticorps monoclonal – un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l’organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
•
Polyarthrite rhumatoïde
•
Rhumatisme psoriasique
•
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
•
Psoriasis
•
La maladie de Crohn
•
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l’organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l’inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
116
•
•
ralentir vos lésions articulaires,
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d’habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d’autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
ralentir la destruction de vos articulations,
•
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d’autres médicaments ou traitements tels qu’une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d’autres médicaments. S’ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
•
traiter la maladie de Crohn active,
•
réduire le nombre d’orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n’ont pas
pu être contrôlés par d’autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais utiliser Remsima si
•
vous êtes allergique à l’infliximab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
•
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
•
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu’une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
•
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N’utilisez pas Remsima si l’un des cas mentionnés ci-dessus s’applique à vous. Si vous n’êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
117
Vous avez déjà été traité par un médicament à base d’infliximab
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
d’infliximab dans le passé et si vous recommencez maintenant le traitement par Remsima.
Si vous avez arrêté votre traitement par l’infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Réactions locales au niveau du site d’injection
•
Certains patients recevant de l’infliximab par injection sous la peau ont présenté des réactions
locales au niveau du site d’injection. Les signes d’une réaction locale au niveau du site
d’injection peuvent comprendre une rougeur, une douleur, des démangeaisons, un gonflement,
un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une sensation de froid, une sensation de
picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère, de l’urticaire, des cloques ou des
croûtes sur la peau au niveau du site d’injection.
La plupart de ces réactions sont légères à modérées et la plupart disparaissent d’elles-mêmes en
un jour.
•
Infections
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d’autres parties de votre corps.
•
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
•
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d’autres organismes présents dans l’environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d’infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d’indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d’arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
•
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
•
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
•
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu’il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l’hépatite B
•
•
Veuillez informer votre médecin avant d’utiliser Remsima si vous êtes porteur de l’hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
118
•
•
•
Votre médecin doit rechercher la présence d’une hépatite B.
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l’hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
Si vous présentez une réactivation de l’hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu’un traitement antiviral efficace
accompagné d’un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu’une légère
insuffisance cardiaque.
•
Votre médecin désirera surveiller votre cœur de très près.
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez de nouveaux signes ou des signes
d’aggravation d’une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
•
•
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
Les patients prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un lymphome
ou un autre cancer.
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l’infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l’anti-TNF.
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l’utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l’utérus.
•
•
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d’une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d’un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d’une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
119
faiblesse dans vos bras ou jambes, engourdissement ou fourmillements dans n’importe quelle partie de
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l’être.
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
pas recevoir de vaccins vivants (vaccins contenant un agent infectieux vivant mais affaibli)
durant le traitement par Remsima parce qu’ils peuvent provoquer des infections.
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d’infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie. Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu’ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d’informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
•
•
Agents infectieux thérapeutiques
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l’instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
•
•
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d’un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
120
Troubles du système immunitaire
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d’un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d’un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
N’administrez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans parce qu’on ne
dispose d’aucune donnée indiquant que ce médicament est sans danger et efficace pour cette tranche
d’âge.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l’un des médicaments suivants :
•
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
•
Kineret (qui contient de l’anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
•
Orencia (qui contient de l’abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l’allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s’occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n’êtes pas sûr que l’un des cas ci-dessus s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmière avant d’utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
•
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
•
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l’arrêt du traitement. Discutez de l’utilisation d’un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
•
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d’infections.
•
Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l’administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 12 mois après la naissance peut entraîner une infection avec
de graves complications, y compris la mort. Les vaccins vivants tels que le vaccin BCG ne
doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois après la naissance. sauf avis contraire
de votre pédiatre . Pour plus d’informations voir la rubrique sur la vaccination.
121
•
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
•
•
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n’est pas susceptible d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines.
Remsima contient du sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu’il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol dans chaque dose de 120 mg.
3.
Comment utiliser Remsima
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
3 mg par kg de poids corporel ou bien sans (qui vous seront administrées dans une veine,
généralement du bras, sur une période de 2 heures). Si les doses de Remsima sont administrées par
perfusion intraveineuse au début du traitement, elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par
perfusion intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera
Remsima par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) et psoriasis
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Comment Remsima est-il administré ?
•
Remsima 120 mg, solution injectable est administré par injection sous la peau (utilisation sous-
cutanée) uniquement. Il est important de lire la notice du produit afin de s’assurer que c’est la
bonne formulation qui est administrée, conformément à la prescription.
122
•
•
Pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, votre médecin peut débuter le traitement
par Remsima avec deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse ou bien sans. Pour les
patients souffrant de la maladie de Crohn, de colite ulcérative, de spondylarthrite ankylosante,
d’arthrite psoriasique ou de psoriasis, deux doses de Remsima en perfusion seront administrées
pour commencer le traitement par Remsima.
Si le traitement par Remsima ne débute pas par l’administration de deux doses de Remsima en
perfusion intraveineuse, le tableau ci-dessous vous indiquera la fréquence à laquelle vous devrez
généralement administrer ce médicament après la première dose.
2
ème
dose
3
ème
dose
4
ème
dose
5
ème
dose
D’autres doses
1 semaine après la première dose
2 semaines après la première dose
3 semaines après la première dose
4 semaines après la première dose
6 semaines après la première dose et ensuite
toutes les 2 semaines
•
•
•
•
Si deux doses de Remsima sont administrées en perfusion intraveineuse par votre médecin ou
votre infirmière au début du traitement, elles seront administrées à deux semaines d’intervalle et
la première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée quatre semaines après la
dernière perfusion intraveineuse. Elles seront ensuite suivies d’injections sous-cutanées de
Remsima toutes les deux semaines.
La première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée sous la surveillance de votre
médecin.
Suite à une formation appropriée, si vous vous sentez apte et confiant pour vous injecter
Remsima vous-même, votre médecin pourra vous autoriser à vous injecter vous-même les doses
suivantes de Remsima à domicile.
Consultez votre médecin pour toute question concernant l’auto- injection. Vous trouverez des
« Instructions d’utilisation »
détaillées à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n’auriez dû (soit en en injectant une fois une trop
grande quantité, soit en l’utilisant trop fréquemment), veuillez consulter immédiatement un médecin,
un pharmacien ou une infirmière. Ayez toujours avec vous l’emballage extérieur du médicament,
même s’il est vide.
Si vous oubliez d’utiliser Remsima
Dose manquée pendant 7 jours maximum
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 7 jours qui suivent la date initialement prévue de
la prise, prenez-la immédiatement. Prenez votre dose suivante à la date suivante initialement prévue,
puis suivez le schéma posologique initial.
Dose manquée pendant 8 jours ou plus
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 8 jours ou plus qui suivent la date initialement
prévue de la prise, ne prenez pas la dose manquée. Prenez votre dose suivante à la date suivante
initialement prévue, puissuivez le schéma posologique initial.
Si vous n’êtes pas sûr de la date à laquelle vous devez vous injecter Remsima, appelez votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
123
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l’arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l’un des effets suivants :
•
Signes d’une réaction allergique
tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D’autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu’à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
•
Signes d’une réaction locale au niveau du site d’injection
tels qu’une rougeur, une douleur,
des démangeaisons, un gonflement, un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une
sensation de froid, une sensation de picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère,
de l’urticaire, des cloques ou une croûte.
•
Signes d’un problème cardiaque
tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l’estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de cœur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de cœur rapides ou lents et gonflement des pieds.
•
Signes d’infection (y compris TB)
tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l’intestin ou autour de l’anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
•
Signes possibles de cancer,
y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
•
Signes d’un problème pulmonaire
tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
•
Signes d’un problème du système nerveux (y compris des problèmes oculaires)
tels que des
signes d’accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d’un seul côté du corps ; confusion soudaine, trouble du langage
ou de la compréhension ; difficultés à voir avec un œil ou avec les deux yeux, difficultés à
marcher, vertiges, perte d’équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n’importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
•
Signes d’un problème hépatique
(y compris l’hépatite B lorsque vous avez déjà eu l’hépatite
B dans le passé) tels qu’un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
•
Signes d’un problème du système immunitaire
tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
•
Signes d’un nombre faible de cellules sanguines
tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
•
Signes d’un problème cutané grave,
tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
(exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s’accompagner de fièvre.
124
Si vous remarquez l’un des effets susmentionnés, veuillez en informer votre médecin sans tarder.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents :
peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
•
Douleurs gastriques, nausées
•
Infections virales telles que l’herpès ou la grippe
•
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
•
Maux de tête
•
Effet secondaire dû à une injection
•
Douleur.
Fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10
•
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d’enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
•
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
•
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
•
Saignement dans l’estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d’estomac,
constipation
•
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
•
Problèmes d’équilibre ou étourdissements
•
Fièvre, sudation accrue
•
Problèmes de circulation tels qu’une pression artérielle faible ou élevée
•
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
•
Sensation de fatigue ou de faiblesse
•
Infections bactériennes telles qu’une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
•
Infection de la peau due à un champignon
•
Problèmes sanguins tels qu’une anémie ou un faible nombre de globules blancs
•
Gonflement des ganglions lymphatiques
•
Dépression, difficulté à dormir
•
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
•
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
•
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
•
Infection du tractus urinaire
•
Psoriasis, problèmes de peau tels que l’eczéma et la chute de cheveux
•
Réactions au site d’injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
•
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
•
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100
•
Tuberculose
•
Alimentation en sang réduite, gonflement d’une veine
•
Présence de sang à l’extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
•
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
•
Réactions allergiques sévères (par ex. Anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
•
Plaies prenant plus longtemps qu’à l’ordinaire pour se cicatriser
•
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
•
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
•
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
•
Apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
•
Evanouissement
125
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Convulsions, problèmes nerveux
Un trou dans l’intestin ou une occlusion de l’intestin, douleurs ou crampes gastriques
Gonflement du pancréas (pancréatite)
Infections fongiques telles qu’une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
Problèmes pulmonaires (tels qu’œdème)
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s’aggravent
avec la respiration (pleurésie)
Tuberculose
Infections des reins
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
Infections du vagin
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
•
Un type de cancer sanguin (lymphome)
•
Apport insuffisant d’oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu’un rétrécissement d’un vaisseau sanguin
•
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
•
Infections dues à un système immunitaire affaibli
•
Infection par le virus de l’hépatite B quand vous avez déjà souffert d’une hépatite B
•
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
•
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
•
Gonflement ou croissance anormale de tissus
•
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
•
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
•
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu’une sarcoïdose)
•
Présence de cellules immunitaires résultant d'une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
•
Manque d’intérêt ou d’émotion
•
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
•
Autres problèmes cutanés tels que l’érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
•
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
•
Inflammation de l’œil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
•
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
•
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitielle)
•
Mélanome (un type de cancer de la peau)
•
Cancer du col de l’utérus
•
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
•
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
•
Valeurs anormales d’une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
•
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée :
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
•
Cancer
126
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les jeunes adultes de sexe masculin
(lymphome T hépatosplénique)
Insuffisance hépatique
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
Aggravation d’un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
Crise cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
Infection due aux vaccins vivants à cause d’un système immunitaire affaibli.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
•
Comment conserver Remsima
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage
après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC - 8°C). Ne pas congeler. Conserver le médicament dans
l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ce médicament peut également être conservé dans l’emballage d'origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu'à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu’à
28 jours, mais pas au-delà de la date d’expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis
au réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l'emballage en incluant le jour / mois
/ année. Jeter ce médicament s’il n’a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l'emballage, selon celle qui survient en premier.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
•
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
•
Le principe actif est l’infliximab. Chaque seringue préremplie à dose unique d’1 ml contient
120 mg d’infliximab.
•
Les autres composants sont de l’acide acétique, de l’acétate de sodium trihydraté, du sorbitol, du
polysorbate 80 et de l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que Remsima et contenu de l’emballage extérieur
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle, fournie en seringue
préremplie à usage unique.
Chaque boîte contient 1 seringue préremplie avec 2 tampons d’alcool, 2 seringues préremplies avec
2 tampons d’alcool, 4 seringues préremplies avec 4 tampons d’alcool ou 6 seringues préremplies avec
6 tampons d’alcool.
127
Chaque boîte contient 1 seringue préremplie à dispositif de protection de l’aiguille automatique avec
2 tampons d’alcool, 2 seringues préremplies à dispositif de protection de l’aiguille automatique avec
2 tampons d’alcool, 4 seringues préremplies à dispositif de protection de l’aiguille automatique avec
4 tampons d’alcool ou 6 seringues préremplies à dispositif de protection de l’aiguille automatique avec
6 tampons d’alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
У½гария
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Deutschland
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Magyarország
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800
info@mint.com.mt
Nederland
128
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungari
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
– 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel: +34 93 700 25 25
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 7300
NLinfo@celltrionhc.com
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
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Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
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1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
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Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
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info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
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Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungern
United Kingdom (Northern Ireland)
129
France
Celltrion Healthcare France SAS
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
contact_FR@celltrionhc.com
Hrvatska
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungverjaland
Italia
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Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel: +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: + 357
22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungārija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
7.
Instructions d’utilisation
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d’utiliser la seringue Remsima. Consultez votre
professionnel de santé pour toute question concernant l’utilisation de la seringue Remsima.
Informations importantes
•
Utilisez la seringue
UNIQUEMENT si
votre professionnel de santé vous a montré comment
préparer et vous administrer une injection.
•
Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
•
Changez à chaque fois de site d’injection. Chaque nouveau site d’injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
•
N’utilisez pas
la seringue si elle est tombée ou si elle est visiblement endommagée. Une seringue
endommagée est susceptible de ne pas fonctionner correctement.
•
Ne réutilisez pas
la seringue.
•
Ne secouez
la seringue à aucun moment.
130
À propos de la seringue Remsima
Éléments de la seringue (voir
Figure A)
:
Figure A
•
Ne retirez pas
le capuchon avant d’être prêt à injecter. Lorsque vous l’avez retiré,
ne le
repositionnez pas
sur la seringue.
Préparation de l’injection
1. Rassemblez le matériel pour l’injection.
a. Préparez une surface propre et plane, telle qu’une table ou un plan de travail, dans un espace
bien éclairé.
b. Retirez la seringue de la boîte conservée dans votre réfrigérateur en tenant le corps de la
seringue au milieu.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
•
Seringue
•
Tampon d’alcool
•
Boule de coton ou gaze*
•
Pansement adhésif*
•
Récipient d’élimination d’objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
2. Inspectez la seringue.
N’utilisez pas
la seringue si :
•
Elle est fissurée ou endommagée.
•
La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir
Figure B).
131
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N’utilisez pas
la
seringue si le liquide est trouble, décoloré ou s’il
contient des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d’air dans
le liquide. C’est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez la seringue à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas
la seringue à l’aide de sources de chaleur telles que de l’eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d’injection (voir
Figure C).
a. Sélectionnez un site d’injection. Vous pouvez
effectuer l’injection :
•
À l’avant des cuisses.
•
Sur l’abdomen sauf dans les 5 cm autour du
nombril.
•
Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas
à l’injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l’eau et séchez-les soigneusement.
7. Nettoyez le site d’injection.
a. Nettoyez le site d’injection à l’aide d’un tampon d’alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l’injection.
Évitez de
souffler ou de toucher à nouveau le site avant d’effectuer l’injection.
Administration de l’injection
8. Retirez le capuchon (voir
Figure D).
132
a. Tirez bien droit le capuchon et mettez-le de côté.
Évitez de
toucher l’aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Insérez la seringue dans le site d’injection (voir
Figure E).
a. Tenez la seringue par le corps, d’une main,
entre le pouce et l’index.
b. À l’aide de votre autre main, pincez
délicatement un pli de peau que vous avez
nettoyée.
c. D’un mouvement rapide « comme si vous
lanciez une fléchette », insérez complètement
l’aiguille dans le pli de la peau, à un angle de
45 degrés.
Figure E
10. Administrez l’injection (voir
Figure F).
a. Une fois l’aiguille insérée, lâchez la peau
pincée.
b. Appuyez lentement sur le piston, aussi loin que
possible, jusqu’à ce que la seringue soit vide.
Figure F
11. Retirez l’aiguille du site d’injection (voir
Figure G).
133
Retirez l’aiguille de la peau selon le même angle
que lors de l’insertion.
b. Appliquez délicatement une boule de coton ou
une gaze sur le site d’injection et maintenez la
pression 10 secondes.
c. Appliquez un pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de
frotter le site d’injection.
a.
Figure G
Après l’injection
12. Éliminez la seringue (voir
Figure H).
a. Placez la seringue usagée dans un récipient
approuvé d’élimination d’objets coupants,
immédiatement après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d’un tel récipient, vous
pouvez vous servir d’une poubelle domestique
si elle :
•
est en plastique rigide ;
•
se ferme par un couvercle ajusté, résistant
aux perforations, ne permettant pas aux
objets coupants de s’échapper ;
•
est droite et stable lors de son utilisation ;
•
résiste aux fuites ; et
•
porte une étiquette adéquate indiquant
qu’elle contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d’élimination des objets
coupants est presque plein, il doit être mis au
rebut conformément aux réglementations
locales.
Ne replacez pas
le capuchon sur la seringue.
Remarque : tenez
la seringue et le récipient
d’élimination des objets coupants hors de la vue et de
la portée des enfants.
Figure H
134
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d’utiliser la seringue Remsima. Consultez votre
professionnel de santé pour toute question concernant l’utilisation de la seringue Remsima.
Informations importantes
•
Utilisez la seringue
UNIQUEMENT si
votre professionnel de santé vous a montré comment
préparer et vous administrer une injection.
•
Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
•
Changez à chaque fois de site d’injection. Chaque nouveau site d’injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
•
N’utilisez pas
la seringue si elle est tombée ou si elle est visiblement endommagée. Une seringue
endommagée est susceptible de ne pas fonctionner correctement.
•
Ne réutilisez pas
la seringue.
•
Ne secouez
la seringue à aucun moment.
À propos de la seringue Remsima
Éléments de la seringue
(voir Figure A) :
Figure A
•
Ne retirez pas
le capuchon avant d’être prêt à injecter. Lorsque vous l’avez retiré,
ne le
repositionnez pas
sur la seringue.
Préparation de l’injection
1. Rassemblez le matériel pour l’injection.
a. Préparez une surface propre et plane, telle qu’une table ou un plan de travail, dans un espace
bien éclairé.
b. Retirez la seringue de la boîte conservée dans votre réfrigérateur en tenant le corps de la
seringue au milieu.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
•
Seringue
•
Tampon d’alcool
•
Boule de coton ou gaze*
•
Pansement adhésif*
•
Récipient d’élimination d’objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
135
2. Inspectez la seringue.
N’utilisez pas
la seringue si :
•
Elle est fissurée ou endommagée.
•
La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir
Figure B).
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N’utilisez pas
la
seringue si le liquide est trouble, décoloré ou s’il
contient des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d’air dans
le liquide. C’est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez la seringue à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas
la seringue à l’aide de sources de chaleur telles que de l’eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d’injection (voir
Figure C).
a. Sélectionnez un site d’injection. Vous pouvez
effectuer l’injection :
•
À l’avant des cuisses.
•
Sur l’abdomen sauf dans les 5 cm autour
du nombril.
•
Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas
à l’injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l’eau et séchez-les soigneusement.
136
7. Nettoyez le site d’injection.
a. Nettoyez le site d’injection à l’aide d’un tampon d’alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l’injection.
Évitez de
souffler ou de toucher à nouveau le site avant d’effectuer l’injection.
Administration de l’injection
8. Retirez le capuchon (voir
Figure D).
a. Tirez bien droit le capuchon et mettez-le de
côté.
Évitez de
toucher l’aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Insérez la seringue dans le site d’injection (voir
Figure E).
a. Tenez la seringue par le corps, d’une main,
entre le pouce et l’index.
b. À l’aide de votre autre main, pincez
délicatement un pli de peau que vous avez
nettoyée.
c. D’un mouvement rapide « comme si vous
lanciez une fléchette », insérez complètement
l’aiguille dans le pli de la peau, à un angle de
45 degrés.
Figure E
137
10. Administrez l’injection (voir
Figure F).
a. Une fois l’aiguille insérée, lâchez la peau
pincée.
b. Appuyez lentement sur le piston, aussi loin que
possible, jusqu’à ce que la seringue soit vide.
Figure F
11. Retirez la seringue du site d’injection (voir
Figure G).
a. Lorsque la seringue est vide, retirez lentement
votre pouce du piston jusqu’à ce que l’aiguille
soit totalement recouverte par le dispositif de
protection de l’aiguille automatique.
b. Appliquez délicatement une boule de coton ou
une gaze sur le site d’injection et maintenez la
pression 10 secondes.
c. Appliquez un pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de
frotter le site d’injection.
Figure G
138
Après l’injection
12. Éliminez la seringue (voir
Figure H).
a. Placez la seringue usagée dans un récipient
approuvé d’élimination d’objets coupants,
immédiatement après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d’un tel récipient, vous
pouvez vous servir d’une poubelle domestique
si elle :
•
est en plastique rigide ;
•
se ferme par un couvercle ajusté, résistant
aux perforations, ne permettant pas aux
objets coupants de s’échapper ;
•
est droite et stable lors de son utilisation ;
•
résiste aux fuites ; et
•
porte une étiquette adéquate indiquant
qu’elle contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d’élimination des
objets coupants est presque plein, il doit être
mis au rebut conformément aux
réglementations locales.
Ne replacez pas
le capuchon sur la seringue.
Remarque : tenez
la seringue et le récipient
d’élimination des objets coupants hors de la vue et de
la portée des enfants.
Figure H
139
Notice : information de l’utilisateur
Remsima 120 mg solution injectable en stylo prérempli
infliximab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
•
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d’importantes
informations sur la sécurité d’emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
•
En cas d’utilisation d’une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
•
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima
3.
Comment utiliser Remsima
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
7.
Instructions d’utilisation
1.
Qu’est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé ?
Remsima contient la substance active infliximab. L’infliximab est un anticorps monoclonal - un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l’organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
•
Polyarthrite rhumatoïde
•
Rhumatisme psoriasique
•
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
•
Psoriasis
•
La maladie de Crohn
•
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l’organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l’inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
140
•
•
ralentir vos lésions articulaires,
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d’habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d’autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
ralentir la destruction de vos articulations,
•
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
•
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
•
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d’autres médicaments ou traitements tels qu’une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d’autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d’autres médicaments. S’ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
•
traiter la maladie de Crohn active,
•
réduire le nombre d’orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n’ont pas
pu être contrôlés par d’autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais utiliser Remsima si
•
vous êtes allergique à l’infliximab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
•
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
•
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu’une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
•
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N’utilisez pas Remsima si l’un des cas mentionnés ci-dessus s’applique à vous. Si vous n’êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
141
Vous avez déjà été traité par un médicament à base d’infliximab
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
d’infliximab dans le passé et si vous recommencez maintenant le traitement par Remsima.
Si vous avez arrêté votre traitement par l’infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Réactions locales au niveau du site d’injection
•
Certains patients recevant de l’infliximab par injection sous la peau ont présenté des réactions
locales au niveau du site d’injection. Les signes d’une réaction locale au niveau du site
d’injection peuvent comprendre une rougeur, une douleur, des démangeaisons, un gonflement,
un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une sensation de froid, une sensation de
picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère, de l’urticaire, des cloques ou des
croûtes sur la peau au niveau du site d’injection.
La plupart de ces réactions sont légères à modérées et la plupart disparaissent d’elles-mêmes en
un jour.
•
Infections
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d’autres parties de votre corps.
•
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
•
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d’autres organismes présents dans l’environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d’infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d’indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d’arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
•
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
•
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
•
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu’il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l’hépatite B
•
•
Veuillez informer votre médecin avant d’utiliser Remsima si vous êtes porteur de l’hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
142
•
•
•
Votre médecin doit rechercher la présence d’une hépatite B.
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l’hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
Si vous présentez une réactivation de l’hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu’un traitement antiviral efficace
accompagné d’un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu’une légère
insuffisance cardiaque.
•
Votre médecin désirera surveiller votre cœur de très près.
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez de nouveaux signes ou des signes
d’aggravation d’une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
•
•
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
Les patients prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un lymphome
ou un autre cancer.
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l’infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l’azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l’anti-TNF.
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l’utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l’utérus.
•
•
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
•
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d’une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d’un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
•
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d’une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
143
faiblesse dans vos bras ou jambes, engourdissement ou fourmillements dans n’importe quelle partie de
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
•
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l’être.
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
pas recevoir de vaccins vivants (vaccins contenant un agent infectieux vivant mais affaibli)
durant le traitement par Remsima parce qu’ils peuvent provoquer des infections.
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d’infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie.. Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu’ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d’informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
•
•
Agents infectieux thérapeutiques
•
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l’instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
•
•
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
•
•
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d’un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
144
Troubles du système immunitaire
•
•
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d’un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d’un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
N’administrez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans parce qu’on ne
dispose d’aucune donnée indiquant que ce médicament est sans danger et efficace pour cette tranche
d’âge.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l’un des médicaments suivants :
•
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
•
Kineret (qui contient de l’anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
•
Orencia (qui contient de l’abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l’allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s’occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n’êtes pas sûr que l’un des cas ci-dessus s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmière avant d’utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
•
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
•
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l’arrêt du traitement. Discutez de l’utilisation d’un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
•
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d’infections.
•
Il est important d’informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l’administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 12 mois après la naissance, sauf avis contraire de votre
pédiatre. peut entraîner une infection avec de graves complications, y compris la mort. Les
vaccins vivants tels que le BCG ne doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois
après la naissance. Pour plus d’informations voir la rubrique sur la vaccination.
145
•
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
•
•
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n’est pas susceptible d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines.
Remsima contient du sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu’il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol dans chaque dose de 120 mg.
3.
Comment utiliser Remsima
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
3 mg par kg de poids corporel ou bien sans (qui vous seront administrées dans une veine,
généralement du bras, sur une période de 2 heures). Si les doses de Remsima sont administrées par
perfusion intraveineuse au début du traitement, elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par
perfusion intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera
Remsima par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) et psoriasis
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d’intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Comment Remsima est-il administré ?
•
Remsima 120 mg, solution injectable est administré par injection sous la peau (utilisation sous-
cutanée) uniquement. Il est important de lire la notice du produit afin de s’assurer que c’est la
bonne formulation qui est administrée, conformément à la prescription.
146
•
•
Pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, votre médecin peut débuter le traitement
par Remsima avec deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse ou bien sans. Pour les
patients souffrant de la maladie de Crohn, de colite ulcérative, de spondylarthrite ankylosante,
d'arthrite psoriasique ou de psoriasis, deux doses de Remsima en perfusion seront administrées
pour commencer le traitement par Remsima.
Si le traitement par Remsima ne débute pas par l’administration de deux doses de Remsima en
perfusion intraveineuse, le tableau ci-dessous vous indiquera la fréquence à laquelle vous devrez
généralement administrer ce médicament après la première dose.
2ème dose
3ème dose
4ème dose
5ème dose
D’autres doses
1 semaine après la première dose
2 semaines après la première dose
3 semaines après la première dose
4 semaines après la première dose
6 semaines après la première dose et ensuite
toutes les 2 semaines
•
•
•
•
Si deux doses de Remsima sont administrées en perfusion intraveineuse par votre médecin ou
votre infirmière au début du traitement, elles seront administrées à deux semaines d'intervalle et
la première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée quatre semaines après la
dernière perfusion intraveineuse. Elles seront ensuite suivies d'injections sous-cutanées de
Remsima toutes les deux semaines.
La première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée sous la surveillance de
votre médecin.
Suite à une formation appropriée, si vous vous sentez apte et confiant pour vous injecter
Remsima vous-même, votre médecin pourra vous autoriser à vous injecter vous-même les doses
suivantes de Remsima à domicile.
Consultez votre médecin pour toute question concernant l’auto- injection. Vous trouverez des
« Instructions d’utilisation »
détaillées à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n’auriez dû
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n’auriez dû (soit en en injectant une fois une trop
grande quantité, soit en l’utilisant trop fréquemment), veuillez consulter immédiatement un médecin,
un pharmacien ou une infirmière. Ayez toujours avec vous l’emballage extérieur du médicament,
même s’il est vide.
Si vous oubliez d’utiliser Remsima
Dose manquée pendant 7 jours maximum
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 7 jours qui suivent la date initialement prévue de
la prise, prenez-la immédiatement. Prenez votre dose suivante à la date suivante initialement prévue,
puis suivez le schéma posologique initial.
Dose manquée pendant 8 jours ou plus
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 8 jours ou plus qui suivent la date initialement
prévue de la prise, ne prenez pas la dose manquée. Prenez votre dose suivante à la date suivante
initialement prévue, puis suivez le schéma posologique initial.
Si vous n’êtes pas sûr de la date à laquelle vous devez vous injecter Remsima, appelez votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
147
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l’arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l’un des effets suivants :
•
Signes d’une réaction allergique
tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D’autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu’à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
•
Signes d’une réaction locale au niveau du site d’injection
tels qu’une rougeur, une douleur,
des démangeaisons, un gonflement, un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une
sensation de froid, une sensation de picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère,
de l’urticaire, des cloques ou une croûte.
•
Signes d’un problème cardiaque
tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de cœur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de cœur rapides ou lents et gonflement des pieds.
•
Signes d’infection (y compris TB)
tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l’intestin ou autour de l’anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
•
Signes possibles de cancer,
y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
•
Signes d’un problème pulmonaire
tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
•
Signes d’un problème du système nerveux (y compris des problèmes oculaires)
tels que des
signes d’accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d’un seul côté du corps; confusion soudaine, trouble du langage ou
de la compréhension; difficultés à voir avec un œil ou avec les deux yeux, difficultés à marcher,
vertiges, perte d’équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n’importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
•
Signes d’un problème hépatique
(y compris l’hépatite B lorsque vous avez déjà eu l’hépatite
B dans le passé) tels qu’un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l’estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
•
Signes d’un problème du système immunitaire
tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
•
Signes d’un nombre faible de cellules sanguines
tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
•
Signes d’un problème cutané grave,
tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
(exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s’accompagner de fièvre.
148
Si vous remarquez l’un des effets susmentionnés, veuillez en informer votre médecin sans tarder.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents :
peuvent affecter plus d’1 personne sur 10
•
Douleurs gastriques, nausées
•
Infections virales telles que l’herpès ou la grippe
•
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
•
Maux de tête
•
Effet secondaire dû à une injection
•
Douleur.
Fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10
•
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d’enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
•
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
•
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
•
Saignement dans l’estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d’estomac,
constipation
•
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
•
Problèmes d’équilibre ou étourdissements
•
Fièvre, sudation accrue
•
Problèmes de circulation tels qu’une pression artérielle faible ou élevée
•
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
•
Sensation de fatigue ou de faiblesse
•
Infections bactériennes telles qu’une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
•
Infection de la peau due à un champignon
•
Problèmes sanguins tels qu’une anémie ou un faible nombre de globules blancs
•
Gonflement des ganglions lymphatiques
•
Dépression, difficulté à dormir
•
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
•
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
•
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
•
Infection du tractus urinaire
•
Psoriasis, problèmes de peau tels que l’eczéma et la chute de cheveux
•
Réactions au site d’injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
•
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
•
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100
•
Tuberculose
•
Alimentation en sang réduite, gonflement d’une veine
•
Présence de sang à l’extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
•
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
•
Réactions allergiques sévères (par ex. anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
•
Plaies prenant plus longtemps qu’à l’ordinaire pour se cicatriser
•
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
•
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
•
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
•
Apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
•
Evanouissement
149
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Convulsions, problèmes nerveux
Un trou dans l’intestin ou une occlusion de l’intestin, douleurs ou crampes gastriques
Gonflement du pancréas (pancréatite)
Infections fongiques telles qu’une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
Problèmes pulmonaires (tels qu’œdème)
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s’aggravent
avec la respiration (pleurésie)
Tuberculose
Infections des reins
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
Infections du vagin
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares :
peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
•
Un type de cancer sanguin (lymphome)
•
Apport insuffisant d’oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu’un rétrécissement d’un vaisseau sanguin
•
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
•
Infections dues à un système immunitaire affaibli
•
Infection par le virus de l’hépatite B quand vous avez déjà souffert d’une hépatite B
•
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
•
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
•
Gonflement ou croissance anormale de tissus
•
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
•
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
•
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu’une sarcoïdose)
•
Présence de cellules immunitaires résultant d'une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
•
Manque d’intérêt ou d’émotion
•
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
•
Autres problèmes cutanés tels que l’érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
•
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
•
Inflammation de l’œil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
•
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
•
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitielle)
•
Mélanome (un type de cancer de la peau)
•
Cancer du col de l’utérus
•
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
•
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
•
Valeurs anormales d’une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
•
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée :
ne peut être estimée sur la base des données disponibles
•
Cancer
150
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les jeunes adultes de sexe masculin
(lymphome T hépatosplénique)
Insuffisance hépatique
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
Aggravation d’un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
Crise cardiaque
Accident vasculaire cérébral
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
Infection due aux vaccins vivants à cause d’un système immunitaire affaibli.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
•
•
•
•
Comment conserver Remsima
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage
après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC - 8°C). Ne pas congeler. Conserver le médicament dans
l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ce médicament peut également être conservé dans l’emballage d'origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu'à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu’à
28 jours, mais pas au-delà de la date d’expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis
au réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l'emballage en incluant le jour / mois
/ année. Jeter ce médicament s’il n’a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l'emballage, selon celle qui survient en premier.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
•
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
•
Le principe actif est l’infliximab. Chaque stylo prérempli à dose unique d’1 ml contient 120 mg
d’infliximab.
•
Les autres composants sont de l’acide acétique, de l’acétate de sodium trihydraté, du sorbitol, du
polysorbate 80 et de l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que Remsima et contenu de l’emballage extérieur
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle, fournie en stylo prérempli à
usage unique.
Chaque boîte contient 1 stylo prérempli avec 2 tampons d’alcool, 2 stylos préremplis avec 2 tampons
d’alcool, 4 stylos préremplis avec 4 tampons d’alcool ou 6 stylos préremplis avec 6 tampons d’alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
151
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
България
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
У½гария
Česká republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Danmark
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Eesti
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Lietuva
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: + 32 1528 7418
BEinfo@celltrionhc.com
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Magyarország
Malta
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800
info@mint.com.mt
Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel: + 31 20 888 7300
NLinfo@celltrionhc.com
Norge
152
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungari
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Österreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
Polska
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Węgry
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos
Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
Slovenija
OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Slovenská republika
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungern
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111
– 120
España
KERN PHARMA, S.L.
Tel: +34 93 700 25 25
France
Celltrion Healthcare France SAS
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
contact_FR@celltrionhc.com
Hrvatska
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Tel: +385 1 6595 777
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 4026
Ísland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungverjaland
Italia
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Tel: +39 0247 927040
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: + 357
22741741
Latvija
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungārija
153
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
7.
Instructions d’utilisation
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d’utiliser le stylo Remsima. Consultez votre
professionnel de santé pour toute question concernant l’utilisation du stylo Remsima.
Informations importantes
•
Utilisez le stylo
UNIQUEMENT si
votre professionnel de santé vous a montré comment préparer
et vous administrer une injection.
•
Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
•
Changez à chaque fois de site d’injection. Chaque nouveau site d’injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
•
N’utilisez pas
le stylo s’il est tombé ou s’il est visiblement endommagé. Un stylo endommagé est
susceptible de ne pas fonctionner correctement.
•
Ne réutilisez pas
le stylo.
•
Ne secouez
le stylo à aucun moment.
À propos du stylo Remsima
Éléments du stylo (voir
Figure A)
:
Figure A
•
Ne retirez pas
le capuchon avant d’être prêt à injecter. Lorsque vous l’avez retiré,
ne le
repositionnez pas
sur le stylo.
Préparation de l’injection
1. Rassemblez le matériel pour l’injection.
154
a. Préparez une surface propre et plane, telle qu’une table ou un plan de travail, dans un espace
bien éclairé.
b. Retirez le stylo de la boîte conservée dans votre réfrigérateur.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
•
Stylo
•
Tampon d’alcool
•
Boule de coton ou gaze*
•
Pansement adhésif*
•
Récipient d’élimination d’objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
2. Inspectez le stylo.
N’utilisez pas
le stylo si :
•
Il est fissuré ou endommagé.
•
La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir
Figure B).
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N’utilisez pas
le
stylo si le liquide est trouble, décoloré ou s’il contient
des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d’air dans
le liquide. C’est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez le stylo à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas
le stylo à l’aide de sources de chaleur telles que de l’eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d’injection (voir
Figure C).
155
a. Sélectionnez un site d’injection. Vous pouvez
effectuer l’injection :
•
À l’avant des cuisses.
•
Sur l’abdomen sauf dans les 5 cm autour du
nombril.
•
Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas
à l’injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l’eau et séchez-les soigneusement.
7. Nettoyez le site d’injection.
a. Nettoyez le site d’injection à l’aide d’un tampon d’alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l’injection.
Évitez de
souffler ou de toucher à nouveau le site avant d’effectuer l’injection.
Administration de l’injection
8. Retirez le capuchon (voir
Figure D).
a. Tirez bien droit le capuchon vert olive et mettez-
le de côté.
Évitez de
toucher l’aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Positionnez le stylo sur le site d’injection (voir
Figure E).
156
a. Tenez le stylo de façon à voir la fenêtre.
b. Sans pincer ni étirer la peau, positionnez le stylo
au-dessus du site d’injection, à un angle de
90 degrés.
Figure E
10. Administrez l’injection (voir
Figure F).
a. Pressez
fermement
le stylo contre la peau.
Remarque : lorsque l’injection démarre, vous entendez
le 1er « clic » sonore et la tige du piston vert olive
commence à remplir la fenêtre.
b. Continuez à tenir
fermement
le stylo contre la
peau et écoutez le 2e « clic » sonore.
Figure F
11. Terminez l’injection (voir
Figure G).
a. Après avoir entendu le 2e « clic » sonore,
continuez à tenir fermement le stylo contre la
peau et comptez lentement jusqu’à au
moins cinq
pour être sûr d’injecter la dose
complète.
Figure G
12. Retirez le stylo du site d’injection.
157
a. Regardez le stylo et vérifiez que la tige du piston
vert olive remplit entièrement la fenêtre.
b. Levez le stylo du site d’injection (voir
Figure H).
c. Pressez délicatement une boule de coton ou une
gaze sur le site d’injection et appliquez un
pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de
frotter le site d’injection.
Remarque : lorsque vous avez retiré le stylo du site
d’injection, l’aiguille est automatiquement couverte
(voir Figure I).
Remarque : si la tige du piston vert olive ne remplit pas
entièrement la fenêtre, vous n’avez pas reçu votre dose
complète. Ne réutilisez pas le stylo dans ce cas. Appelez
immédiatement votre professionnel de santé.
Figure H
Figure I
Après l’injection
13. Éliminez le stylo (voir
Figure J).
a. Placez le stylo usagé dans un récipient approuvé
d’élimination d’objets coupants, immédiatement
après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d’un tel récipient, vous
pouvez vous servir d’une poubelle domestique si
elle:
•
est en plastique rigide ;
•
se ferme par un couvercle ajusté, résistant aux
perforations, ne permettant pas aux objets
coupants de s’échapper ;
•
est droite et stable lors de son utilisation ;
•
résiste aux fuites ; et
•
porte une étiquette adéquate indiquant qu’elle
contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d’élimination des objets
coupants est presque plein, il doit être mis au
rebut conformément aux réglementations locales.
Ne replacez pas le
capuchon sur le stylo.
158
Figure J
Remarque : tenez
le stylo et le récipient d’élimination
des objets coupants hors de la vue et de la portée des
enfants.
159
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 100 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon contient 100 mg d'infliximab*. Après reconstitution, chaque ml contient 10 mg
d'infliximab.
* L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des
cellules hybridomes murines par la technique de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (pour à diluer).
La poudre est blanche.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes
mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez :
·
les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond
antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.
·
les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le
méthotrexate ni les autres DMARDs.
Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par
radiographie, a été démontré (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn chez l'adulte
Remsima est indiqué dans :
·
le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont
pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
·
le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas
répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant
antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
Maladie de Crohn chez l'enfant
Remsima est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active, sévère, chez les enfants et les
adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un
corticoïde, un immunomodulateur et un traitement nutritionnel de première intention ; ou chez lesquels
ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. L'infliximab a été étudié uniquement en
association avec un traitement conventionnel immunosuppresseur.
2
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez
les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel
comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels
ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active sévère chez les enfants et
les adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement
conventionnel comprenant les corticoïdes et la 6-MP ou l'AZA, ou chez lesquels ces traitements sont
mal tolérés ou contre-indiqués.
Spondylarthrite ankylosante
Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes
qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Rhumatisme psoriasique
Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients
adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :
·
en association avec le méthotrexate
·
ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le
méthotrexate est contre-indiqué.
Il a été démontré que l'infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les
patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis
Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en
cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la
ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Remsima doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires de l'intestin, de la spondylarthrite
ankylosante, du rhumatisme psoriasique ou du psoriasis. Remsima doit être administré par voie
intraveineuse. Les perfusions de Remsima doivent être administrées par des professionnels de santé
qualifiés exercés à détecter toute complication liée aux perfusions. Les patients traités par Remsima
devront recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient.
Pendant le traitement par Remsima, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les
immunosuppresseurs devront être optimisés.
Il est important de consulter la notice du produit afin de s'assurer que la bonne formulation
(intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon la prescription. La formulation sous-
cutanée de Remsima n'est pas prévue pour une administration intraveineuse et ne doit être administrée
qu'en injection sous-cutanée.
3
Chez les adultes ( 18 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
3 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Remsima doit être administré en association avec le méthotrexate.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
12 semaines de traitement. Si un patient obtient une réponse inadéquate ou ne répond plus après cette
période, une augmentation de la dose par paliers d'environ 1,5 mg/kg peut être considérée, jusqu'à un
maximum de 7,5 mg/kg toutes les 8 semaines. Alternativement, une administration de 3 mg/kg aussi
souvent que toutes les 4 semaines peut être envisagée. Si une réponse adéquate est obtenue, les
patients doivent être maintenus à la dose ou à la fréquence d'administration sélectionnée. La poursuite
de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice
thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières semaines du traitement ou après un
ajustement de la dose.
Maladie de Crohn active, modérée à sévère
5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse, suivis d'une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg
2 semaines après la première perfusion. Si un patient ne répond pas après 2 doses, aucun traitement
supplémentaire par infliximab ne doit être administré. Les données disponibles indiquent que le
traitement sous infliximab ne doit pas être poursuivi chez les patients non répondeurs dans les
6 semaines suivant la perfusion initiale.
Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :
·
Traitement d'entretien : une perfusion supplémentaire de 5 mg/kg à la semaine 6 après la dose
initiale, suivie de perfusions toutes les 8 semaines ou
·
Ré-administration : une perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent (voir « Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4).
Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant
initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains
patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite
du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de
bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.
Maladie de Crohn active fistulisée
5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse suivis de perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux
semaines 2 et 6 après la première perfusion. Si le patient ne répond pas après 3 doses, aucun traitement
supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Chez les patients répondeurs, les stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont :
·
Traitement d'entretien : perfusions supplémentaires de 5 mg/kg toutes les 8 semaines ou
·
Ré-administration : perfusion de 5 mg/kg si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent, suivie par des perfusions de 5 mg/kg toutes les 8 semaines (voir
« Ré-administration » ci-après et la rubrique 4.4).
Bien qu'il manque des données comparatives, des données limitées obtenues auprès de patients ayant
initialement répondu à 5 mg/kg, mais dont la réponse a ensuite été perdue, indiquent que certains
patients peuvent retrouver une réponse après augmentation de la dose (voir rubrique 5.1). La poursuite
du traitement doit être sérieusement remise en cause chez les patients ne montrant aucun signe de
bénéfice thérapeutique après ajustement de la dose.
4
symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des
stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.
Rectocolite hémorragique
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
14 semaines de traitement, i.e. après trois doses. La poursuite de ce traitement doit être attentivement
reconsidérée chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de
cet intervalle de temps.
Spondylarthrite ankylosante
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 6 à 8 semaines. Si un patient ne
répond pas à la semaine 6 (i.e. après 2 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit
être administré.
Rhumatisme psoriasique
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines.
Psoriasis
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Si un patient ne
répond pas après la semaine 14 (i.e. après 4 doses), aucun traitement supplémentaire par infliximab ne
doit être administré.
Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
Si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, l'infliximab peut être ré-administré dans les
16 semaines suivant la dernière perfusion. Lors des études cliniques, les réactions d'hypersensibilité
retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an
(voir rubriques 4.4 et 4.8). La sécurité et l'efficacité de la ré-administration après un intervalle sans
infliximab de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela s'applique à la fois chez les patients
atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Ré-administration pour la rectocolite hémorragique
La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies
(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante
La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas
établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique
La tolérance et l'efficacité de la ré-administration, en dehors du schéma posologique toutes les
8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le psoriasis
L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose d'infliximab après un intervalle
de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à la perfusion
légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique 5.1).
L'expérience limitée de la réintroduction du traitement suite à la reprise de la maladie suggère une
plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves, en comparaison à
5
8 semaines (voir rubrique 4.8).
Ré-administration pour toutes les indications
En cas d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l'utilisation
du schéma d'induction n'est pas recommandée (voir rubrique 4.8). Dans cette situation, l'infliximab
doit être ré-initié sous forme d'une seule administration, suivie de la dose d'entretien selon les
recommandations décrites ci-dessus.
Populations particulières
Sujets âgés
L'infliximab n'a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l'âge n'a été
observée dans les études cliniques pour ce qui concerne la clairance ou le volume de distribution.
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Pour plus d'informations sur la
tolérance de l'infliximab chez les sujets âgés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
L'Infliximab n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne
peut être faite (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Maladie de Crohn (6 à 17 ans)
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données
disponibles indiquent que le traitement par infliximab ne doit pas être poursuivi chez les enfants et les
adolescents qui n'auront pas répondu dans les 10 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1).
Pour certains patients un intervalle d'administration plus court peut être nécessaire afin de maintenir le
bénéfice clinique tandis que pour d'autres, un intervalle plus long entre chaque dose semble suffisant.
Le risque d'effets indésirables est augmenté chez les patients pour lesquels l'intervalle
d'administration a été réduit à moins de 8 semaines. La poursuite du traitement chez les patients pour
lesquels un intervalle d'administration plus court est nécessaire doit être attentivement reconsidérée si
aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire n'est apporté après une modification de l'intervalle entre
chaque dose.
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans atteints de la maladie de
Crohn n'ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont
décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour les
enfants de moins de 6 ans.
Rectocolite hémorragique (6 à 17 ans)
5 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse, suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg
aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Les données
disponibles indiquent que le traitement par infliximab ne doit pas être poursuivi chez les enfants et les
adolescents qui n'auront pas répondu dans les 8 premières semaines de traitement (voir rubrique 5.1).
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants de moins de 6 ans atteints de rectocolite
hémorragique n'ont pas été établies. Les données de pharmacocinétiques actuellement disponibles sont
décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour les
enfants de moins de 6 ans.
6
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
l'indication du psoriasis n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la
rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Arthrite juvénile idiopathique, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
les indications d'arthrite juvénile idiopathique, de rhumatisme psoriasique et de spondylarthrite
ankylosante n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2
mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Arthrite rhumatoïde juvénile
La sécurité et l'efficacité de l'infliximab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans dans
l'indication d'arthrite rhumatoïde juvénile n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles
sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être
donnée.
Mode d'administration
L'Infliximab doit être administré par voie intraveineuse sur une durée de 2 heures. Tous les patients
recevant l'infliximab doivent être maintenus en observation pendant au moins 1 à 2 heures après la
perfusion en raison du risque de réactions aiguës liées à la perfusion. Un équipement d'urgence, tel
qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent être
disponibles. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de
l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion peut être ralentie afin de diminuer les
risques de réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu des antécédents (voir rubrique 4.4).
Perfusion d'une durée raccourcie, pour toutes les indications chez l'adulte
Chez certains patients adultes soigneusement sélectionnés qui ont toléré au moins 3 perfusions
initiales de l'infliximab, chacune ayant duré 2 heures (traitement d'induction) et recevant un traitement
d'entretien, l'administration des perfusions suivantes sur une durée plus courte, qui ne doit pas être
inférieure à 1 heure, peut être considérée. Si une réaction à la perfusion survient au cours d'une
perfusion d'une durée raccourcie et si le traitement est poursuivi, une diminution de la vitesse de
perfusion doit être considérée pour les perfusions suivantes. Les perfusions plus courtes aux doses
> 6 mg/kg n'ont pas été étudiées (voir rubrique 4.8).
Pour les instructions de préparation et d'administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines, ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients atteints de tuberculose ou d'autres infections sévères telles que sepsis, abcès, et infections
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification
NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du
produit administré doivent être clairement enregistrés.
7
L'infliximab a été associé à des réactions aiguës liées à la perfusion, comprenant des chocs
anaphylactiques et des réactions d'hypersensibilité retardée (voir rubrique 4.8).
Des réactions aiguës liées à la perfusion dont des réactions anaphylactiques peuvent survenir au
moment (dès les premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant le début
de la perfusion. Lorsque ces réactions aiguës liées à la perfusion surviennent, la perfusion doit être
interrompue immédiatement. Un équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques,
corticoïdes ainsi qu'une assistance respiratoire doivent être disponibles. Les patients peuvent être
préalablement traités avec, par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol
afin de prévenir la survenue d'effets indésirables légers et transitoires.
Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la
fréquence des réactions liées à la perfusion. Une faible proportion de ces réactions liées à la perfusion
était de graves réactions allergiques. Une relation entre le développement d'anticorps anti-infliximab
et la diminution de la durée de réponse a été également observée. L'administration concomitante
d'immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-infliximab et à une
réduction de la fréquence des réactions liées à la perfusion. L'effet d'une thérapie concomitante avec
les immunosuppresseurs était plus marqué chez les patients traités à la demande que chez les patients
sous traitement d'entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le
traitement par l'infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps
anti-infliximab ne peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves
surviennent, un traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit pas être ré-administré
(voir rubrique 4.8).
Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données
disponibles suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un allongement de l'intervalle
sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un
avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique 4.8). Si après une
longue période sans traitement par infliximab, des patients sont retraités, ils doivent être étroitement
surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée.
Infections
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y compris la
tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L'élimination de l'infliximab pouvant
prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L'infliximab
ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.
Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation d'infliximab est envisagée chez les patients
ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, y compris en cas de
traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et
éviter l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.
Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF) médie l'inflammation et module les réponses
immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF est essentiel
pour lutter contre les infections intracellulaires. L'expérience clinique a montré que les défenses de
l'hôte contre l'infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.
Il doit être souligné que la suppression du TNF peut masquer les symptômes d'une infection, tels que
la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d'infections graves et de
tableaux cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les
délais dans le diagnostic et le traitement.
Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.
8
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l'aspergillose.
Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par infliximab doivent
être étroitement surveillés et bénéficier d'un diagnostic complet. L'administration d'infliximab doit
être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement
antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l'infliximab. Il doit être
noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme
une maladie locale soit une comme maladie disséminée.
Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être
recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé
précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient
tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par
exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de
l'interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles
recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de
rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement
négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
En cas de suspicion de tuberculose latente, il est conseillé de consulter un médecin spécialisé dans le
traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du
traitement par infliximab doit être soigneusement évalué.
Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une
tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d'instaurer un traitement par
infliximab, en accord avec les recommandations nationales.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et
dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé
avant d'instaurer un traitement par infliximab.
La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement
par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon
déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après
un traitement pour une tuberculose latente.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.
Infections fongiques invasives
Chez les patients traités par infliximab, une infection fongique invasive telle qu'aspergillose,
candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être suspectée
9
traitement des infections fongiques invasives devra être consulté précocement lors de l'auscultation de
ces patients.
Les infections fongiques invasives peuvent se présenter sous une forme disséminée plutôt qu'une
forme locale, et le test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients présentant une
infection active. Un traitement antifongique empirique approprié devra être considéré dès lors que les
tests diagnostiques sont en cours de réalisation, en tenant compte à la fois du risque d'une infection
fongique sévère et du traitement antifongique.
Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections
fongiques invasives telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport
bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement considéré avant son initiation.
Maladie de Crohn fistulisée
Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de
Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un
abcès, n'ait été éliminé (voir rubrique 4.3).
Réactivation d'une hépatite B (VHB)
Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris
l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.
La recherche d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par infliximab.
Pour les patients dont le test d'infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB
nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une
infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de
celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral
conjointement avec un anti-TNF afin de prévenir une réactivation du VHB n'est disponible. Chez les
patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remsima doit être interrompu et
un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.
Atteintes hépatobiliaires
Des cas de jaunisse et d'hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d'une
hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l'infliximab. Des cas isolés
d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve
d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d'un
dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT 5 fois la limite normale
supérieure se développe(nt), l'infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des
signes anormaux doit être menée.
Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF-alpha et d'anakinra
Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels
l'anakinra et un autre agent anti-TNF, l'étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans
bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la
nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de
l'étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre
agent anti-TNF. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.
Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF et d'abatacept
Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNF et d'abatacept a été associée à
une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du
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pas recommandée.
Administration concomitante avec d'autres biothérapies
Les informations sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante d'infliximab avec d'autres
biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab. L'administration
concomitante d'infliximab avec ces biothérapies n'est pas recommandée en raison de l'augmentation
possible du risque d'infections, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles.
Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques
Des précautions doivent être prises lors du changement d'un agent biologique par un autre, et les
patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque d'effets indésirables, dont les infections,
peut être augmenté.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur, avant d'instaurer un traitement par Remsima. Les patients
sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les
vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une
proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17],
3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg de infliximab [n=46]) a présenté une double augmentation du titre
d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent, indiquant que l'infliximab n'interférait
pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des
études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde,
psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par
anti-TNF, y compris l'infliximab, peuvent induire une réponse immunitaire plus faible que chez les
patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.
Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques
Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont disponible sur la
réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par
des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris
des infections disséminées. L'administration concomitante de vaccins vivants avec l'infliximab n'est
pas recommandée.
Exposition du nourrisson in utero
Chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée
par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapportée suite à l'administration du vaccin BCG après
la naissance. Un délai de douze moins six mois après la naissance est recommandé avant
l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab Si les taux
sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été
limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être
envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.6).
Exposition du nourrisson via le lait maternel
L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab
n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubrique 4.6).
11
D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par
exemple, l'instillation vésicale de BCG pour le traitement d'un cancer) pourraient entraîner des
infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer
d'agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l'infliximab.
Processus auto-immuns
La relative déficience du TNF causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'un
processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique « type lupus » se
développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des
anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir
rubrique 4.8).
Atteintes neurologiques
L'utilisation d'agents inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, a été associée à des cas de nouvelle
poussée ou d'aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes
démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d'atteintes démyélinisantes
périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents
ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement
par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d'instaurer un traitement par infliximab. L'arrêt de
l'infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas
de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les
patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l'infliximab couvrant toutes les
indications approuvées, l'incidence des lymphomes chez les patients traités par l'infliximab était plus
élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare.
Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF.
Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique
l'évaluation du risque.
Dans une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints
d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs
malignes ont été rapportées chez les patients traités par l'infliximab que chez les patients du groupe
contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent
être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important.
En l'état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs
malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique 4.8). Des
précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des
patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de poursuivre le
traitement chez des patients qui développent une tumeur.
Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents
médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.
Des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation chez des
enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement 18 ans), tel que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
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des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l'infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6-MP avec l'infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par
des agents anti-TNF, dont l'infliximab (voir rubrique 4.8). Des examens périodiques de la peau sont
recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des
registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus
chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes
naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de
60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles
âgées de plus de 60 ans.
Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une
dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de
longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de
carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise
sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une
coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles
n'indiquent pas que le traitement par l'infliximab a une influence sur le risque de développement des
dysplasies ou d'un cancer du côlon.
Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par l'infliximab augmentait le risque de développer un
cancer chez les patients avec une dysplasie récemment diagnostiquée traités par l'infliximab, les
risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le
médecin.
Insuffisance cardiaque
L'infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère
(classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par
infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une
aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Réactions hématologiques
Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées
chez les patients recevant des agents anti-TNF, tel que l'infliximab. Tous les patients devront être
informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et
de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie,
pâleur). L'arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des
anomalies hématologiques significatives confirmées.
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L'expérience sur la sécurité d'emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention
chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l'infliximab doit être prise
en compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention
chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des
infections, et des mesures appropriées doivent être prises.
Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l'infliximab aggrave ou
provoque des sténoses fibreuses.
Populations particulières
Sujets âgés
L'incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l'infliximab était plus
importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d'entre elles ont eu une issue
fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les
personnes âgées (voir rubrique 4.8)
Population pédiatrique
Infections
Dans les études cliniques, des infections ont été rapportées plus fréquemment dans les populations
pédiatriques que dans les populations adultes (voir rubrique 4.8).
Vaccinations
Il est recommandé que les enfants soient, si possible, à jour de leurs vaccinations conformément aux
recommandations actuelles sur la vaccination avant d'instaurer un traitement par infliximab. Les
enfants sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne
les vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation chez des
enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement 18 ans), tel que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer
des tumeurs malignes chez les enfants et les adolescents traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l'infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6-MP avec l'infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Teneur en sodium
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu'il est essentiellement
« sans sodium ». Cependant, Remsima est dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9%). Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en
sodium (voir rubrique 6.6).
14
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de
Crohn, il existe des données qui indiquent que l'utilisation concomitante du méthotrexate ou d'autres
immunosuppresseurs réduit la formation d'anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations
plasmatiques de l'infliximab. Cependant, les résultats sont incertains en raison des limites des
méthodes utilisées pour les analyses sériques de l'infliximab et des anticorps anti-infliximab.
Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une
façon cliniquement significative.
L'association de l'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que
l'infliximab, dont l'anakinra et l'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il
est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in
utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d'infliximab chez le
nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de
la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel
bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.4).
L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab
n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubriques 4.4 et 4.6).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques
avec l'infliximab (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge d'avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de
prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier
traitement par infliximab.
Grossesse
Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un
nouveau-né vivant et dont l'issue est connue, comprenant environ 1100 grossesses exposées au cours
du premier trimestre, n'a pas révélé d'augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Basé sur une étude observationnelle d'Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95% ; valeur de p)
de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024),
d'enfants nés de petites tailles pour l'âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids
à la naissance (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l'infliximab
pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux
femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La
contribution potentielle de l'exposition à l'infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente
dans ces résultats demeure incertaine.
En raison de son inhibition du TNF, l'infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les
réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle,
d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'une étude de toxicité sur le
15
l'activité fonctionnelle du TNF de la souris (voir rubrique 5.3).
L'expérience clinique disponible est limitée. L'infliximab ne doit être administré pendant la grossesse
qu'en cas de réelle nécessité.
L'infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu'à
12 mois après la naissance. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent
présenter un risque accru d'infections, y compris des infections disséminées graves qui peuvent
devenir fatales. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux
nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant au moins 6 mois après la naissance (voir
rubriques 4.4 et 4.5). Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si
l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un
vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson.
Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).
Allaitement
Des données limitées publiées dans la littérature indiquent que l'infliximab a été détecté à de faibles
niveaux dans le lait maternel à des concentrations allant jusqu'à 5 % du niveau sérique maternel.
L'infliximab a également été détecté dans le sérum du nourrisson après exposition à l'infliximab via le
lait maternel. Alors que l'exposition systémique chez un nourrisson allaité devrait être faible car
l'infliximab est largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants
à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les
taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Alors, l'infliximab peut être envisagé
pendant l'allaitement.
Fertilité
Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l'infliximab
sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Remsima peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l'administration de l'infliximab (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus fréquent lors des
études cliniques, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab contre 16,5 % des patients
du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à l'utilisation des anti-TNF,
rapportés avec l'infliximab, étaient une réactivation de l'hépatite B, une insuffisance cardiaque
congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des
réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des réactions hématologiques, un lupus
érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles démyélinisants, des troubles hépato-biliaires,
un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un
mélanome, une tumeur maligne pédiatrique, une sarcoïdose/réaction de type sarcoïdosique, un abcès
intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la perfusion (voir
rubrique 4.4).
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Le tableau 1 liste les EI basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables,
dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études
cliniques, au sein des classes de systèmes d'organes, les effets indésirables ont été listés par fréquence
en utilisant la classification suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l'herpès).
Fréquent :
Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)
Peu fréquent :
Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).
Rare :
Méningite, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives
[pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose,
cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie
atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]),
infections parasitaires, réactivation de l'hépatite B.
Indéterminé :
Infection survenant suite à l'administration d'un vaccin vivant (après
exposition in utero à l'infliximab)*
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Rare :
Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie,
mélanome, cancer du col de l'utérus.
Fréquence
Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes
indéterminée :
adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite
hémorragique), carcinome à cellules de Merkel, Sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.
Peu fréquent :
Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose.
Rare :
Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à
l'infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie
hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique.
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réactions allergiques du système respiratoire.
Peu fréquent :
Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de
type maladie sérique.
Rare :
Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent :
Dyslipidémie.
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression, insomnie.
Peu fréquent :
Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.
Rare :
Apathie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée.
Fréquent :
Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.
Peu fréquent :
Convulsion, neuropathie.
Rare :
Myélite transverse, atteintes démyélinisants centrales (telles que maladie de
type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes
périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie
démyélinisante inflammatoire chronique
et neuropathie motrice multifocale).
Indéterminé :
Accidents vasculaires cérébraux en association temporelle étroite avec les
perfusions.
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite.
Peu fréquent :
Kératite, oedème périorbital, orgelet.
Rare :
Endophtalmie.
Fréquence
Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant
indéterminée :
la perfusion.
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitation.
Peu fréquent :
Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope,
bradycardie.
Rare :
Cyanose, épanchement péricardique.
Fréquence
Ischémie myocardique/infarctus du myocarde
indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées
vasomotrices.
Peu fréquent :
Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome
Rare :
Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.
Fréquent :
Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie),
dyspnée, épistaxis.
18
OEdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.
Rare :
Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive,
une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, nausée.
Fréquent :
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux
gastro-oesophagien, constipation.
Peu fréquent :
Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.
Peu fréquent :
Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.
Rare :
Hépatite auto-immune, jaunisse.
Fréquence
Insuffisance hépatique.
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte
pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash,
prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma,
alopécie.
Peu fréquent :
Eruption bulleuse, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose,
pigmentation anormale de la peau.
Rare :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL),
pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.
Indéterminé :
Aggravation des symptômes de dermatomyosite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Infection du tractus urinaire.
Peu fréquent :
Pyélonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Réactions liées à la perfusion, douleur.
Fréquent :
Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d'injection, frissons,
oedème.
Peu fréquent :
Mauvaise cicatrisation.
Rare :
Lésions granulomateuses.
Investigations
Peu fréquent :
Auto-anticorps positifs.
Rare :
Anomalies des fractions du complément.
* y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique 4.4
Description de certaines réactions indésirables au médicament
Réactions liées à la perfusion
Une réaction liée à la perfusion était définie dans les études cliniques comme étant tout événement
apparaissant pendant la perfusion ou dans l'heure suivant la perfusion. Lors des études cliniques de
phase III, 18 % des patients traités par infliximab comparés à 5 % des patients traités par placebo ont
présenté une réaction liée à la perfusion. Dans l'ensemble, une proportion plus élevée de patients ayant
reçu infliximab en monothérapie a présenté une réaction liée à la perfusion comparée aux patients
ayant reçu infliximab avec un traitement immunosuppresseur concomitant. Environ 3 % des patients
ont arrêté leur traitement en raison de réactions liées à la perfusion et tous se sont rétablis avec ou sans
traitement médical. Parmi les patients traités par infliximab et ayant eu une réaction à la perfusion lors
du traitement d'induction, jusqu'à la semaine 6, 27 % ont présenté une réaction à la perfusion lors du
traitement d'entretien, de la semaine 7 à la semaine 54. Parmi les patients n'ayant pas eu de réaction à
19
traitement d'entretien.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (ASPIRE), les
perfusions ont été administrées sur 2 heures pour les 3 premières perfusions. Pour les patients qui
n'avaient pas présenté de réaction grave à la perfusion, la durée des perfusions suivantes pouvait être
raccourcie jusqu'à 40 minutes. Dans cette étude, soixante-six pour cent des patients (686 sur 1 040)
ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 90 minutes ou moins et 44 % des patients
(454 sur 1 040) ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie à 60 minutes ou moins. Chez
les patients traités par infliximab qui ont reçu au moins une perfusion d'une durée raccourcie, des
réactions à la perfusion sont survenues chez 15 % des patients et des réactions sévères à la perfusion
sont survenues chez 0,4 % des patients.
Lors d'une étude clinique menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn (SONIC), des
réactions liées à la perfusion sont survenues chez 16,6 % (27/163) des patients ayant reçu l'infliximab
en monothérapie, chez 5 % (9/179) des patients ayant reçu l'infliximab en association avec
l'azathioprine et chez 5,6 % (9/161) des patients ayant reçu l'azathioprine en monothérapie.
Une réaction sévère liée à la perfusion (< 1 %) s'est produite chez un patient sous infliximab en
monothérapie.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant oedèmes
laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration
de l'infliximab (voir rubrique 4.4). Des cas de perte transitoire de la vue survenant pendant ou au
cours des deux heures suivant la perfusion de l'infliximab ont été rapportés. Des événements (dont
certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés, certains en
association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires cérébraux ont
également été rapportés en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab.
Les réactions à la perfusion suite à la ré-administration de l'infliximab
Une étude clinique chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère a été conçue pour évaluer
l'efficacité et la tolérance à long-terme du traitement d'entretien versus la réintroduction du traitement
avec un schéma d'induction du traitement par l'infliximab (maximum de quatre perfusions aux
semaines 0, 2, 6 et 14) à la suite de la reprise de la maladie. Les patients ne recevaient aucun
traitement immunosuppresseur concomitant. Dans le bras réintroduction du traitement, 4 % (8/219)
des patients ont présenté une réaction grave à la perfusion versus < 1 % (1/222) en traitement
d'entretien. La majorité des réactions graves à la perfusion sont survenues au cours de la seconde
perfusion à la semaine 2. L'intervalle entre la dernière dose d'entretien et la première dose de
réintroduction du traitement variait entre 35 et 231 jours. Les symptômes comprenaient, sans être
exhaustif, une dyspnée, une urticaire, un oedème facial, et une hypotension. Dans tous les cas, le
traitement par l'infliximab a été interrompu et/ou d'autres traitements ont été instaurés avec une
résolution complète des signes et des symptômes.
Hypersensibilité retardée
Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont
survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis, des
réactions d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement au cours du traitement. Les signes et
symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie accompagnée de fièvre et/ou rash, avec
quelques patients qui ont connu un prurit, un oedème facial, un oedème des mains ou des lèvres, une
dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
Il n'y a pas suffisamment de données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité retardée après
des intervalles sans infliximab de plus de 1 an, mais des données limitées d'études cliniques suggèrent
un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans infliximab (voir
rubrique 4.4).
20
Crohn étaient traités par des perfusions répétées (étude ACCENT I), l'incidence des réactions de type
maladie sérique était de 2,4 %.
Immunogénicité
Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles
(environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation
concomitante d'agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre
1 et 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous
traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en
association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre
l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans
méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus
chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n'ayant pas reçu de
méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un
traitement d'entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous
traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur.
L'incidence des anticorps s'est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités épisodiquement. En
raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps
dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d'anticorps dirigés
contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis
traités par l'infliximab en traitement d'entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ
28 % ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab (voir rubrique 4.4 : « Réactions liées à la
perfusion et hypersensibilité »).
Infections
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre
25 % des patients sous placebo.
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une
pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que
dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4).
Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les
effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des
décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des
tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit
5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés
versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo
soit 941 années patients.
21
(3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
Des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le cadre de la
pharmacovigilance (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère
qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par
l'infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de
Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée
médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]. Il a été rapporté une
pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 an ; incidence
1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le
poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale a montré une augmentation de
l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées
par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y
compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).
De plus, depuis la commercialisation, des cas de lymphome T hépatosplénique ont été rapportés chez
des patients traités par l'infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de
Crohn et la rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux chez des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de Phase II évaluant l'ICC, une mortalité plus élevée due à l'aggravation de
l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l'infliximab, notamment chez ceux
traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée).
Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection
ventriculaire gauche 35 %) ont été traités par 3 perfusions d'infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par
du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par l'infliximab
(2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque
ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des
cas de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire
ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de
moins de 50 ans.
Atteintes hépato-biliaires
Lors des études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées
chez des patients ayant reçu de l'infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des
élévations d'ALAT 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des
élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande
proportion de patients ayant reçu l'infliximab que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient été traités
par l'infliximab en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La
plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de
patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des
élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou
revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par l'infliximab, l'arrêtaient ou qu'on leur
changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, des cas de
jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été
rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique 4.4).
22
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques
Indication
Nombre de patients3
Période de suivi
médiane (sem)4
3 x LNS
5 x LNS
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
Polyarthrite
rhumatoïde1
375
1 087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
Maladie de
Crohn2
324
1 034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Maladie de
Crohn
N/A
139
N/A
53,0
N/A
4,4 %
N/A
1,5 %
pédiatrique
Rectocolite
hémorragique 242
482
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
Rectocolite
hémorragique N/A
60
N/A
49,4
N/A
6,7 %
N/A
1,7 %
pédiatrique
Spondylarthri
te ankylosante 76
275
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
Rhumatisme
psoriasique
98
191
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
Psoriasis en
plaques
281
1 175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remsima ont reçu en même
temps de l'infliximab et du méthotrexate.
2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et
ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du
placebo durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et par
la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l'analyse des
ALAT. Dans l'étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les
patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine comme traitement de contrôle actif en
plus des perfusions de placebo d'infliximab.
3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.
4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN
négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l'étude, contre environ un cinquième des
patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients
traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des
patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type
lupus restent cependant peu fréquents (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Chez les patients atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile
L'infliximab a été étudié lors d'une étude clinique chez 120 patients (moyenne d'âge : 4-17 ans)
atteints d'arthrite rhumatoïde juvénile active malgré un traitement par méthotrexate. Les patients ont
reçu 3 ou 6 mg/kg d'infliximab à raison de 3 doses d'induction (aux semaines 0, 2, 6 ou aux
semaines 14, 16, 20 respectivement) suivies d'un traitement d'entretien toutes les 8 semaines, en
association avec le méthotrexate.
23
Des réactions à la perfusion sont survenues chez 35 % des patients atteints d'arthrite rhumatoïde
juvénile ayant reçu 3 mg/kg d'infliximab comparé à 17,5 % chez les patients ayant reçu 6 mg/kg. Dans
le groupe infliximab 3 mg/kg, 4 patients sur 60 ont eu une réaction sévère à la perfusion et 3 patients
ont rapporté une possible réaction anaphylactique (dont 2 faisaient partie des réactions sévères à la
perfusion). Dans le groupe infliximab 6 mg/kg, 2 des 57 patients ont eu une réaction sévère à la
perfusion, dont un a pu avoir une réaction anaphylactique (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab se sont développés chez 38 % des patients ayant reçu 3 mg/kg comparé à
12 % des patients ayant reçu 6 mg/kg. Les dosages d'anticorps étaient notablement plus élevés pour le
groupe 3 mg/kg que pour le groupe 6 mg/kg.
Infections
Des infections sont survenues chez 68 % (41/60) des enfants ayant reçu 3 mg/kg pendant 52 semaines,
65 % (37/57) des enfants ayant reçu de l'infliximab à 6 mg/kg pendant 38 semaines et 47 % (28/60)
des enfants ayant reçu du placebo pendant 14 semaines (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique atteinte de maladie de Crohn
Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les enfants atteints de maladie de
Crohn dans l'étude REACH (voir rubrique 5.1) que chez les adultes atteints de maladie de Crohn :
anémie (10,7 %), sang dans les selles (9,7 %), leucopénie (8,7 %), bouffée vasomotrice (8,7 %),
infection virale (7,8 %), neutropénie (6,8 %), infection bactérienne (5,8 %), et réactions allergiques
des voies respiratoires (5,8 %). De plus, des fractures osseuses (6,8%) ont été rapportées, mais aucune
relation de cause à effet n'a été établie. D'autres effets spécifiques sont discutés ci-dessous.
Réactions liées à la perfusion
Dans l'étude REACH, 17,5 % des patients randomisés ont présenté 1 ou plusieurs réactions à la
perfusion. Il n'y a pas eu de réactions sévères à la perfusion, et 2 sujets dans REACH ont eu des
réactions anaphylactiques non sévères.
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 3 (2,9 %) enfants.
Infections
Dans l'étude REACH, des infections ont été rapportées chez 56,3 % des patients randomisés traités
par infliximab. Les infections ont été rapportées plus souvent chez les patients qui ont reçu des
perfusions toutes les 8 semaines par rapport à ceux les recevant toutes les 12 semaines (73,6 % et
38,0 %, respectivement), alors que des infections sévères ont été rapportées chez 3 sujets dans le
groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et chez 4 sujets dans le groupe de traitement
d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections les plus couramment rapportées ont été les infections
des voies respiratoires hautes et les pharyngites, et les infections sévères les plus couramment
rapportées ont été des abcès. Trois cas de pneumonie (1 sévère) et 2 cas de zona (tous deux non
sévères) ont été rapportés.
Population pédiatrique atteinte de rectocolite hémorragique
Dans l'ensemble, les réactions indésirables rapportées dans l'étude dans la rectocolite hémorragique
pédiatrique (C0168T72) et dans les études dans la rectocolite hémorragique chez l'adulte (ACT 1 et
ACT 2) étaient généralement cohérentes. Dans l'étude C0168T72, les réactions indésirables les plus
fréquentes étaient : infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, douleur abdominale,
fièvre et maux de tête. L'évènement indésirable le plus fréquent était l'aggravation de la rectocolite
hémorragique, dont l'incidence était plus importante chez les patients traités toutes les 12 semaines
que chez les patients traités toutes les 8 semaines.
24
Dans l'ensemble, 8 (13,3 %) des 60 patients traités ont présenté une ou plusieurs réactions à la
perfusion, dont 4 des 22 (18,2 %) patients recevant des perfusions toutes les 8 semaines et 3 des 23
(13,0 %) patients recevant des perfusions toutes les 12 semaines en traitement d'entretien. Aucune
réaction grave à la perfusion n'a été rapportée. Toutes les réactions à la perfusion étaient d'intensité
légère ou modérée.
Immunogénicité
Des anticorps anti-infliximab ont été détectés chez 4 (7,7 %) patients au cours des 54 semaines.
Infections
Des infections ont été rapportées chez 31 (51,7 %) des 60 patients traités dans l'étude C0168T72 et 22
(36,7 %) patients ont nécessité un traitement antimicrobien oral ou parentéral. La proportion de
patients atteints d'infections dans l'étude C0168T72 était similaire à celle dans l'étude dans la maladie
de Crohn pédiatrique (REACH) mais supérieure à celle dans les études dans la rectocolite
hémorragique chez l'adulte (ACT 1 et ACT 2). L'incidence globale des infections dans l'étude
C0168T72 était de 13/22 (59 %) dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et de
14/23 (60,9 %) dans le groupe de traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Les infections des
voies respiratoires supérieures (7/60 [12 %]) et les pharyngites (5/60 [8 %]) ont été les infections du
système respiratoire les plus fréquemment rapportées. Des infections graves ont été rapportées chez
12 % (7/60) de l'ensemble des patients traités.
Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans
(45/60 [75 %]) versus 15/60 [25 %]). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes
soit insuffisant pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l'âge sur la tolérance, une
proportion plus importante d'effets indésirables graves et d'arrêt d'étude pour cause d'effets
indésirables a été rapportée chez les patients les plus jeunes que chez les patients les plus âgés. Bien
que la proportion d'infections soit aussi plus élevée chez les patients les plus jeunes, en ce qui
concerne les infections graves, leur proportion était similaire dans les deux groupes d'âge. Dans
l'ensemble, les proportions d'effets indésirables et de réactions à la perfusion étaient similaires entre
les groupes d'âge de 6 à 11 ans et 12 à 17 ans.
Expérience post-commercialisation
Depuis la commercialisation, des effets indésirables spontanés sévères avec l'infliximab chez les
enfants ont inclus des tumeurs malignes comprenant des lymphomes T hépatospléniques, des
anomalies transitoires des enzymes hépatiques, des syndromes type lupus, et des auto-anticorps
positifs (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Autres populations particulières
Sujets âgés
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus
importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus méthotrexate (11,3 %) que
celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par méthotrexate seul,
l'incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 %
chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
25
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des doses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg ont été
administrées sans effets toxiques.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB02
Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité
à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF mais pas à la lymphotoxine (TNF).
Effets pharmacodynamiques
L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNF dans une grande variété de tests biologiques
in vitro. L'infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une
polyarthrite à la suite de l'expression de TNF humain et lorsqu'il a été administré après l'apparition
de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l'infliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF.
Des concentrations élevées en TNF ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la
polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires
dans les parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion
cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les
patients ont présenté des taux sériques diminués d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive
(CRP), et des taux augmentés d'hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui
avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n'y a pas eu de
diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation
mitogénique in vitro par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de
psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l'inflammation de l'épiderme et à
une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme
psoriasique, un traitement à court terme par l'infliximab a réduit le nombre de cellules T et de
vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration
d'infliximab, a révélé une importante réduction du TNF décelable. Le traitement par infliximab des
patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d'une réduction importante du
marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires
périphériques totales n'ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des
modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs
normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des
patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des
patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les
mononucléaires (PBMC) n'a été observée à la suite du traitement par infliximab. D'après l'analyse des
mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par
infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le TNF et l'interféron-.
Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait
26
marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont
démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
Efficacité et sécurité cliniques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée lors de deux études cliniques pivot, multicentriques,
randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux études, l'utilisation
concomitante de doses stables d'acide folique, de corticoïdes oraux ( 10 mg/jour) et/ou de
médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon ceux
de l'American College of Rheumatology (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE),
la prévention de la destruction articulaire et l'amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction
des signes et symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 %
(ACR20) du nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1)
évaluation globale par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité
fonctionnelle, (4) échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des
érythrocytes ou de la protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20, calculé
en prenant le plus faible pourcentage d'amélioration dans le nombre d'articulations enflées,
d'articulations douloureuses et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La
destruction articulaire (érosion et pincement de l'interligne articulaire) des mains et des pieds était
mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der
Heijde (0-440). Le Health Assessment Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les
variations moyennes des capacités fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d'une étude
contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un
traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de
classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab aux
semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de
méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à
des doses stables pendant l'étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont
présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées
dans tous les groupes traités par l'infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de
l'interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab à la semaine 54
(Tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu'à la semaine 102. En raison d'un certain
nombre de sorties d'étude, l'importance de la différence des effets observés dans les groupes traités
avec l'infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
27
Effets sur l'ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ATTRACT
infliximabb
Placeboa 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Tous groupes
/8 sem
/4 sem
/8 sem
/4 sem
infliximab
confondusb
Patients avec réponse
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
ACR20/
(17 %)
(42 %)
(48 %)
(59 %)
(59 %)
(52 %)
patients évalués (%)c
Score totald (score de Sharp modifié par van der Heijde)
Variation par rapport aux 7,0 ± 10,3 1,3 ± 6,0 1,6 ± 8,5 0,2 ± 3,6 - 0,7 ± 3,8 0,6 ± 5,9
valeurs initiales
(Moyenne ± ETc)
Médianec
4,0
0,5
0,1
0,5
- 0,5
0,0
(Intervalle interquartile) (0,5 ; 9,7) (- 1,5 ; 3,0) (- 2,5 ; 3,0) (- 1,5 ; 2,0) (- 3,0 ; 1,5) (- 1,8 ; 2,0)
Patients sans
13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
détérioration/patients
(20 %)
(48 %)
(49 %)
(48 %)
(67 %)
(53 %)
évalués (%)c
Variations de l'HAQ par 87
86
85
87
81
339
rapport aux valeurs
initialese (patients évalués)
Moyenne ± ETc
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables
de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant
toute l'étude. L'utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux ( 10 mg/jour) et/ou
d'AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
b toutes doses d'infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l'acide
folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS.
c p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. Placebo.
d plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est
importante.
L'étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate
présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie 3 ans,
durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d'articulations enflées et douloureuses
respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la
semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis
toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des
signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20,
50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un
ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54
dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
28
Effets sur l'ACRn, les lésions articulaires structurel es et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ASPIRE
infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg
Combiné
Patients randomisés
282
359
363
722
Amélioration de l'ACR en pourcentage
Moyenne ± ETa
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijdeb
Moyenne ± ETa
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Médiane
0,43
0,00
0,00
0,00
Amélioration de l'HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54c
Moyenne ± ETd
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. placebo.
b plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est
importante.
d p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs.
placebo + MTX
Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des
études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée,
multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de
l'étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des
ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu'à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces
patients n'ont pas nécessité d'ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de
dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64 %) n'ont eu besoin que d'un
ajustement de 1,5 mg/kg.
Maladie de Crohn chez l'adulte
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère
L'efficacité d'un traitement par infliximab constitué d'une dose unique a été évaluée chez 108 patients
atteints de la maladie de Crohn active (Indice d'Activité de la Maladie de Crohn [CDAI] 220 400)
lors d'une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo. Parmi ces
108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de 5 mg/kg d'infliximab. Tous les patients
n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements conventionnels préalables. Une utilisation
concomitante de doses stables de produits conventionnels étant autorisée, 92 % des patients ont
continué à prendre ces traitements.
Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique,
définie comme une diminution du CDAI 70 points par rapport à la valeur de départ lors de
l'évaluation de la semaine 4, et n'ayant pas fait l'objet d'une augmentation de la prise des
médicaments ou d'une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4
ont été suivis jusqu'à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de
patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d'une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par infliximab à
la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 (16 %) patients sous placebo
(p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient une
rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée
dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à
12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l'adulte
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab a été évaluée au cours d'une étude clinique de 1 an
(ACCENT I).
29
ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %)
étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant
par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l'indication
(voir rubrique 4.1). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients
ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose
d'entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des
perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces
patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l'analyse
principale (voir Tableau 5). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 %
(26/81) du groupe d'entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté
une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n'y avait pas de différence entre les groupes dans le
nombre de répondeurs tardifs.
Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une
réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
Tableau 5
Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d'ACCENT I (Répondeurs à la
semaine 2)
ACCENT I (Répondeurs à la semaine 2)
% de patients
Traitement
Traitement d'entretien
Traitement
d'entretien par
par 5 mg/kg
d'entretien par
placebo
d'infliximab
10 mg/kg
(n = 110)
(n = 113)
d'infliximab
(valeur p)
(n = 112)
(valeur p)
Délai médian de perte de
19 semaines
38 semaines
> 54 semaines
réponse tout au long des
(0,002)
(< 0,001)
54 semaines
Semaine 30
Réponse cliniquea
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Rémission sans corticoïdes
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Semaine 54
Réponse cliniquea
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Rémission durable sans
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
corticoïdesb
(0,075)
(0,002)
a diminution du CDAI 25 % et 70 points.
b CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois
précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l'étude.
A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite
perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg
par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des
patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab
après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d'infliximab.
30
maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d'entretien
par infliximab comparés au groupe d'entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
L'infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d'une étude clinique randomisée, en double
aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de
Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI 220 450), naïfs d'agents biologiques ainsi que
d'immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l'inclusion 27,4 %
des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du
5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'azathioprine en monothérapie, soit de
l'infliximab en monothérapie ou de l'infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été
administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L'azathioprine a été
donné à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère principal de l'étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, définie par
des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n'ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou
équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats
dans le Tableau 6. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était
significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %,
p < 0,001) et le groupe infliximab en monothérapie (30,1 %, p = 0,023) que dans le groupe
azathioprine en monothérapie (16,5 %).
Tableau 6
Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26,
SONIC
Azathioprine en
Infliximab en
Infliximab +
azathioprine en
monothérapie
monothérapie
association
Semaine 26
Tous les patients randomisés
30,0 % (51/170)
44,4 % (75/169)
56,8 % (96/169)
(p = 0,006)*
(p < 0,001)*
* Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs. azathioprine en
monothérapie.
Des tendances similaires dans l'obtention d'une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à
la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec
l'infliximab.
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité a été évaluée lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au
moins 3 mois. Trente et un de ces patients ont été traités avec 5 mg/kg d'infliximab. Environ 93 % des
patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou immunosuppresseur.
L'utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et 83 % des
patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de
placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant
26 semaines. Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une réduction 50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules
s'évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d'intervalle),
sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
Soixante-huit pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu
contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a
été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de
31
de l'infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn
fistulisée a été évaluée au cours d'une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total
de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. A l'inclusion, 87 %
des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des fistules
rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été évaluée
chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg d'infliximab
toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46.
Le critère d'évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir
Tableau 7) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes
était permise après la semaine 6.
Tableau 7
Effets sur le taux de réponse, données issues d'ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
Traitement d'entretien Traitement d'entretien
Valeur p
par placebo
par infliximab
(n = 99)
(5 mg/kg)
(n = 96)
Délai médian de perte
14 semaines
>40 semaines
<0,001
de réponse tout au
long des 54 semaines
Semaine 54
Réponse sur les
23,5
46,2
0,001
fistules (%)a
Réponse complète sur
19,4
36,3
0,009
les fistules (%)b
a diminution de 50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur
une période 4 semaines.
b absence totale de fistules avec écoulement.
A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par
la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une
dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée.
Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d'infliximab ayant changé de traitement en raison
d'une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau
traitement par 10 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines.
Aucune différence significative n'a été observée entre le placebo et l'infliximab pour ce qui est de la
proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines,
pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l'apparition de
nouvelles fistules développées au cours du traitement.
Le traitement d'entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les
hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs,
une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Rectocolite hémorragique chez l'adulte
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études cliniques (ACT 1
et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes atteints de
rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score 2 pour
l'endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes
32
stables concomitantes d'aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d'immunomodulateurs étaient
autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de
l'infliximab 5 mg/kg ou de l'infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux
semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 8
Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux
semaines 8 et 30.
Données groupées d'ACT 1 et ACT 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Tous groupes
confondus
Patients randomisés
244
242
242
484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la semaine 8a
33,2 %
66,9 %
65,3 %
66,1 %
Réponse clinique à la semaine 30a
27,9 %
49,6 %
55,4 %
52,5 %
Réponse durable
(Réponse clinique à la fois à la semaine 8
19,3 %
45,0 %
49,6 %
47,3 %
et à la semaine 30)a
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la semaine 8a
10,2 %
36,4 %
29,8 %
33,1 %
Rémission clinique à la semaine 30a
13,1 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
Rémission durable
(en rémission à la fois à la
semaine 8 et à la semaine 30)a
5,3 %
19,0 %
24,4 %
21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 8a
32,4 %
61,2 %
60,3 %
60,7 %
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 30a
27,5 %
48,3 %
52,9 %
50,6 %
a p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs. placebo.
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée dans l'étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant
montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le
taux de rémission clinique et de cicatrisation des muqueuses est plus important dans le groupe de
patients recevant de l'infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54
(34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de
patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe
infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001 ; et
20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients ont pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans
le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 %
vs. 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 & ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs. 8,9 %,
p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis
l'inclusion jusqu'à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des
hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre
d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les
groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen
d'hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et
p = 0,007, respectivement). Le nombre d'actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était
également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe
33
p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n'importe quel moment durant les 54 semaines
qui ont suivi la première perfusion du produit à l'étude, a été déterminée et poolée à partir des études
ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de
traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par
infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l'incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée
en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite
hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu aux corticoïdes intraveineux et qui étaient par
conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de
colectomies est apparu au cours des 3 mois d'étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de
5 mg/kg d'infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs. 66,7 %
respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l'infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la
fois par une amélioration statistiquement significative d'un outil de mesure spécifique à la maladie,
l'IBDQ, et par l'amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Spondylarthrite ankylosante chez l'adulte
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en
double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante
active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score 4 et douleur
rachidienne 4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu
soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la
semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l'infliximab 5 mg/kg
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54. Après la première année de l'étude, 53 patients ont
poursuivi une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du
placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d'infliximab (Groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d'infliximab.
Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI 3
lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à
la semaine 96.
Dans ASSERT, l'amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la
semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de
123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont
poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous
traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l'amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A
la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de
20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). Cinquante-trois patients ont poursuivi à
5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par
infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante
physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
34
L'efficacité et la tolérance ont été évaluées au cours de deux études multicentriques, en double
aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de rhumatisme psoriasiques.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées
chez 104 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de
16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux
semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous
placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par
la suite 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Après la première année de
l'étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 98.
Dans la seconde étude clinique (IMPACT 2), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées
chez 200 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique actif ( 5 articulations enflées et
5 articulations douloureuses). Quarante-six pour cent des patients avaient des doses stables de
méthotrexate ( 25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont
reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque
groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d'amélioration par rapport à
l'inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe
d'induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo
sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab. Chez tous les patients, l'administration s'est
poursuivie jusqu'à la semaine 46.
Les résultats clés d'efficacité d'IMPACT et d'IMPACT 2 sont montrés dans le Tableau 9 ci-après :
Tableau 9
Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
Infliximab
(semaine 16) (semaine 16) (semaine 98) (semaine 24) (semaine 24) (semaine 54)
Patients
52
52
N/Aa
100
100
100
randomisés
Réponse
ACR
(% de
52
52
78
100
100
100
patients)
N Réponse 5 (10 %)
34 (65 %)
48 (62 %)
16 (16 %)
54 (54 %)
53 (53 %)
ACR 20*
Réponse
0 (0 %)
24 (46 %)
35 (45 %)
4 (4 %)
41(41 %)
33 (33 %)
ACR 50*
Réponse
0 (0 %)
15 (29 %)
27 (35 %)
2 (2 %)
27 (27 %)
20 (20 %)
ACR 70*
Réponse
PASI
(% de
87
83
82
patients)b
N Réponse
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
PASI 75**
35
répondeurs.
a les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous
infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d'extension en ouvert.
b Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l'inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un
psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l'inclusion pour IMPACT 2.
** La réponse PASI 75 pour IMPACT n'était pas incluse en raison d'un N faible ; p < 0,001 pour
l'infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été
maintenues respectivement jusqu'aux semaines 98 et 54. L'efficacité a été démontrée avec ou sans
méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l'activité du
rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d'articulations
enflées, le nombre d'articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d'enthésite) ont
été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des
pieds ont été réalisées au début de l'étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a
ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du
critère principal d'évaluation, mesuré par la variation du score vdH-S total modifié par rapport aux
valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53
dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du
score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d'évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités
fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été
démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans
IMPACT 2.
Psoriasis chez l'adulte
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée au cours de deux études multicentriques, randomisées, en
double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux études avaient du psoriasis en
plaques ( 10 % de la surface corporelle et un score Psoriasis Area and Severity Index [PASI] 12).
Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients qui avaient amélioré de 75 %
leur PASI entre l'inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients atteints de
psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les
patients ont reçu des perfusions soit d'infliximab 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6.
Les patients ayant un score PGA [Physician Global Assessment] 3 étaient éligibles pour une
perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l'étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était
de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et
5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose
d'induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le
groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du
psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie
> 20 semaines. Aucun rebond n'a été observé.
EXPRESS a évalué l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab chez
378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg
d'infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d'un traitement d'entretien toutes les
8 semaines jusqu'à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 pour le groupe
infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d'induction par infliximab
(5 mg/kg) puis dans le groupe d'entretien par infliximab (5 mg/kg). L'état des ongles dans le psoriasis
a été évalué en utilisant le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient
36
n'aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le
Tableau 10. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient
visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6).
L'efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements
systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l'étude.
Tableau 10
Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains
aux semaines 10, 24 et 50. EXPRESS
Placebo
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 10
N
77
301
90 % d'amélioration
1 (1,3 %)
172 (57,1 %)a
75 % d'amélioration
2 (2,6 %)
242 (80,4 %)a
50 % d'amélioration
6 (7,8 %)
274 (91,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
3 (3,9 %)
242 (82,9 %)ab
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
14 (18,2 %)
275 (94,2 %)ab
2 (lésions légères)
Semaine 24
N
77
276
90 % d'amélioration
1 (1,3 %)
161 (58,3 %)a
75 % d'amélioration
3 (3,9 %)
227 (82,2 %)a
50 % d'amélioration
5 (6,5 %)
248 (89,9 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
2 (2,6 %)
203 (73,6 %)a
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
15 (19,5 %)
246 (89,1 %)a
2 (lésions légères)
Semaine 50
N
68
281
90 % d'amélioration
34 (50,0 %)
127 (45,2 %)
75 % d'amélioration
52 (76,5 %)
170 (60,5 %)
50 % d'amélioration
61 (89,7 %)
193 (68,7 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
46 (67,6 %)
149 (53,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
59 (86,8 %)
189 (67,3 %)
2 (lésions légères)
Tous les ongles sainsc
Semaine 10
1/65 (1,5 %)
16/235 (6,8 %)
Semaine 24
3/65 (4,6 %)
58/223 (26,0 %)a
Semaine 50
27/64 (42,2 %)
92/226 (40,7 %)
a p < 0,001, pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs. placebo.
b n = 292.
c L'analyse était basée sur les sujets qui avaient à l'état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des
sujets). Les scores NAPSI moyen à l'initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et
placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du
SF-36 (p < 0.001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l'état initial étaient
démontrées.
37
Maladie de Crohn chez l'enfant (de 6 à 17 ans)
Dans l'étude REACH, 112 patients (de 6 à 17 ans, âge médian de 13,0 ans) atteints de maladie de
Crohn active, modérée à sévère (PCDAI médian de 40) et ayant eu une réponse inadéquate aux
thérapies conventionnelles ont reçu 5 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Tous les patients
devaient être sous une dose stable de 6-MP, AZA ou MTX (35 % ont reçu également des corticoïdes à
l'inclusion). Les patients répondeurs cliniquement à la semaine 10, évalués par l'investigateur, ont été
randomisés et ont reçu 5 mg/kg d'infliximab soit toutes les 8 semaines, soit toutes les 12 semaines en
traitement d'entretien. En cas de perte de réponse au cours du traitement d'entretien, le passage à une
dose plus élevée (10 mg/kg) et/ou à un intervalle plus court entre chaque dose (toutes les 8 semaines)
était autorisé. Trente-deux (32) enfants évaluables ont changé de régime (9 sujets dans le groupe
d'entretien toutes les 8 semaines et 23 sujets dans le groupe d'entretien toutes les 12 semaines). Vingt-
quatre de ces patients (75,0 %) ont retrouvé une réponse clinique après cette modification.
La proportion de sujets ayant une réponse à la semaine 10 était de 88,4 % (99/112). La proportion de
sujets ayant atteint une rémission clinique à la semaine 10 était de 58,9 % (66/112).
A la semaine 30, la proportion de sujets en rémission clinique était plus élevée dans le groupe de
traitement d'entretien toutes les 8 semaines (59,6 %, 31/52) que dans celui toutes les 12 semaines
(35,3 %, 18/51 ; p = 0,013). A la semaine 54, les résultats étaient de 55,8 % (29/52) et 23,5 % (12/51)
dans les groupes de traitement d'entretien toutes les 8 semaines et toutes les 12 semaines,
respectivement (p < 0,001).
Les données concernant les fistules proviennent des scores PCDAI. Sur les 22 sujets ayant des fistules
à l'inclusion, 63,6 % (14/22), 59,1 % (13/22) et 68,2 % (15/22) avaient une réponse clinique complète
sur la fistule aux semaines 10, 30 et 54, respectivement, tous groupes de traitement confondus (toutes
les 8 semaines et toutes les 12 semaines).
De plus, des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la qualité de vie et de la
taille, ainsi qu'une réduction significative du recours aux corticoïdes par rapport à l'inclusion, ont été
observés.
Rectocolite hémorragique chez l'enfant (6 à 17 ans)
La tolérance et l'efficacité de l'infliximab ont été évaluées au cours d'une étude clinique (C0168T72)
multicentrique, randomisée, ouverte en groupes parallèles chez 60 enfants âgés de 6 à 17 ans (âge
médian : 14,5 ans) atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score de Mayo de
6 à 12 ; sous-score endoscopique 2) ayant une réponse inadéquate aux traitements conventionnels. A
l'inclusion, 53 % des patients recevaient un traitement immunomodulateur (6-MP, AZA et/ou MTX)
et 62 % des patients recevaient des corticoïdes. L'arrêt des immunomodulateurs et la diminution des
corticoïdes étaient permis après la semaine 0.
Tous les patients ont reçu en traitement d'induction des perfusions d'infliximab à 5 mg/kg aux
semaines 0, 2 et 6. Les patients non répondeurs à la semaine 8 (n = 15) ne recevaient plus de
médicament et étaient suivis pour la tolérance. A la semaine 8, 45 patients ont été randomisés soit dans
le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines, soit dans le groupe infliximab 5 mg/kg toutes les
12 semaines en traitement d'entretien.
A la semaine 8, la proportion de patients ayant une réponse clinique était de 73,3 % (44/60). La
réponse clinique à la semaine 8 était similaire que les patients aient reçu ou non à l'inclusion un
immunomodulateur de manière concomitante. A la semaine 8, la rémission clinique mesurée par le
score PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) était de 33,3 % (17/51).
A la semaine 54, la proportion de patients ayant une rémission clinique, selon le score de PUCAI était
de 38 % (8/21) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 8 semaines et de 18 %
(4/22) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines. Pour les patients
recevant des corticoïdes à l'inclusion, la proportion de patients ayant une rémission sans corticoïdes à
38
8 semaines et de 0 % (0/13) dans le groupe recevant le traitement d'entretien toutes les 12 semaines.
Dans cette étude, il y avait plus de patients âgés de 12 à 17 ans que de patients âgés de 6 à 11 ans
(45/60 contre 15/60). Bien que le nombre de patients dans chacun des sous-groupes soit insuffisant
pour tirer des conclusions définitives sur les effets de l'âge, un nombre plus élevé d'augmentation de
dose ou d'interruption de traitement pour efficacité insuffisante a été rapporté chez les patients les plus
jeunes.
Autres indications pédiatriques
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'infliximab dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile
idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de
Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des perfusions intraveineuses uniques de 1, 3, 5, 10 ou 20 mg/kg d'infliximab ont produit des
augmentations linéaires proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale (Cmax) et de
l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution à l'état d'équilibre
(Vd médian de 3,0 à 4,1 litres) était indépendant de la dose administrée ce qui indique que l'infliximab
est essentiellement distribué au sein du compartiment vasculaire. Les paramètres pharmacocinétiques
n'étaient pas temps-dépendants. Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées.
L'infliximab inchangé n'a pas été détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l'âge ou au
poids en termes de clairance ou de volume de distribution n'a été observée chez les patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde. Les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab chez le patient âgé n'ont
pas été étudiés. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients avec une maladie hépatique ou rénale.
Aux doses uniques de 3, 5 ou 10 mg/kg, les valeurs médianes de Cmax étaient respectivement de
77, 118 et 277 microgrammes/ml. La demi-vie d'élimination terminale médiane de ces doses était
comprise entre 8 et 9,5 jours. Chez la plupart des patients, l'infliximab pouvait être détecté dans le
sérum pendant au moins 8 semaines après la dose recommandée unique de 5 mg/kg pour la maladie de
Crohn et la dose d'entretien de 3 mg/kg toutes les 8 semaines pour la polyarthrite rhumatoïde.
L'administration répétée d'infliximab (5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines dans la maladie de Crohn
fistulisée, 3 ou 10 mg/kg toutes les 4 ou 8 semaines dans la polyarthrite rhumatoïde) a conduit à une
légère accumulation d'infliximab dans le sérum après la deuxième dose. Aucune autre accumulation
cliniquement significative n'a été observée. Chez la plupart des patients atteints de maladie de Crohn
fistulisée, l'infliximab était détecté dans le sérum pendant 12 semaines (intervalle 4-28 semaines)
après administration du schéma posologique.
Population pédiatrique
L'analyse pharmacocinétique de population basée sur les données obtenues chez les patients
appartenant à la tranche d'âge de 2 mois à 17 ans, atteints de rectocolite hémorragique (N = 60), de la
maladie de Crohn (N = 112), d'arthrite juvénile (N = 117) et de la maladie de Kawasaki (N = 16)
indiquait que l'exposition à l'infliximab dépendait du poids corporel de manière non linéaire. Après
l'administration d'infliximab à 5 mg/kg toutes les 8 semaines, les taux médians d'infliximab attendus
à l'état d'équilibre (aire sous la courbe à l'état d'équilibre, ASCss) chez les enfants âgés de 6 à 17 ans
étaient approximativement 20 % plus faibles que ceux attendus chez les adultes. L'ASCss médiane
chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans était estimée environ 40 % inférieure à celle chez les
adultes, bien que le nombre de patients à l'origine de cette estimation soit limité.
39
L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF des espèces autres que l'homme et le
chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l'infliximab sont
limitées. Lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris à l'aide d'un
anticorps analogue inhibant sélectivement l'activité fonctionnelle du TNF de souris, il n'y avait pas
de signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et
les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l'administration
du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou
sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris,
utilisant le même anticorps analogue anti-TNF de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur
la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n'a été
réalisé chez des patients afin d'évaluer la pertinence clinique de ces observations.
Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l'infliximab n'ont pas été effectuées.
Les études chez la souris déficiente en TNF n'ont démontré aucune augmentation des tumeurs en
présence d'inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Polysorbate 80
Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté
Phosphate disodique dihydraté
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
Avant reconstitution
5 ans entre 2°C 8°C.
Remsima peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25°C maximum pendant une période
unique allant jusqu'à 6 mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de
péremption doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Remsima ne doit pas être
remis en conditions réfrigérées.
Après reconstitution et dilution
La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 60
jours entre 2°C 8°C et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C après la sortie du réfrigérateur.
D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être administrée immédiatement,
les durées et les conditions de conservation en cours d'utilisation avant son utilisation sont de la
responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C 8°C,
sauf si la reconstitution/la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et
validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C 8°C).
40
rubrique 6.3.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre de Type I avec un bouchon en caoutchouc et une capsule aluminium, protégé par un
capuchon en plastique.
Remsima est disponible en boîte de 1, 2, 3, 4 ou 5 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
1.
La dose et le nombre de flacons de Remsima doivent être déterminés. Chaque flacon de
Remsima contient 100 mg d'infliximab. Le volume total nécessaire de solution reconstituée de
Remsima doit être calculé.
2.
En conditions d'asepsie, chaque flacon de Remsima doit être reconstitué avec 10 ml d'eau pour
préparations injectables, à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou
d'une aiguille d'un diamètre inférieur. La capsule protectrice du flacon doit être retirée et le haut
du flacon doit être essuyé avec un tampon alcoolisé à 70 %. L'aiguille de la seringue doit être
introduite dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et le jet d'eau pour préparations
injectables doit être dirigé vers la paroi en verre du flacon. La solution doit être mélangée
doucement par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre. Toute agitation prolongée ou trop
énergique doit être évitée. LE FLACON NE DOIT PAS ÊTRE SECOUÉ. De la mousse
provenant de la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Il convient de laisser reposer la
solution ainsi obtenue pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à faiblement jaune,
opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et translucides car l'infliximab
est une protéine. La solution ne doit pas être utilisée en cas de jaunissement ou de présence de
particules opaques ou étrangères.
3.
Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être dilué jusqu'à 250 ml à
l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Ne pas diluer la
solution reconstituée de Remsima avec un autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du
flacon en verre ou de la poche pour perfusion de 250 ml un volume de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de Remsima. Le
volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être rajouté doucement dans le
flacon ou la poche pour perfusion de 250 ml et doucement mélangé. Pour des volumes
supérieurs à 250 ml, utilisez une poche de perfusion plus grande (par exemple 500 ml, 1000 ml)
ou utilisez plusieurs poches de perfusion de 250 ml afin de s'assurer que la concentration de la
solution pour perfusion n'excède pas 4 mg/ml. Si la solution est conservée au réfrigérateur après
reconstitution et dilution, il est indispensable de laisser la solution pour perfusion s'équilibrer à
température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 3 heures avant l'étape 4 (perfusion). La
conservation au-delà de 24 heures entre 2°C et 8°C s'applique uniquement à la préparation de
Remsima dans la poche pour perfusion.
4.
La solution pour perfusion doit être administrée sur une période qui ne soit pas inférieure à celle
recommandée (voir rubrique 4.2). Seul un set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile,
apyrogène, à faible pouvoir de liaison aux protéines (pores de 1,2 micromètres ou moins) doit
être utilisé. Comme aucun conservateur n'est présent dans la formule, il est recommandé de
débuter l'administration de la solution pour perfusion dès que possible et dans les 3 heures qui
suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées
et les conditions de conservation avant et en cours d'utilisation sont de la responsabilité de
41
reconstitution/dilution ont été effectuées en conditions d'asepsie, contrôlées et validées, (voir
rubrique 6.3 ci-dessus). Le reste de solution inutilisé ne doit pas être conservé en vue d'une
réutilisation.
5.
Remsima doit être inspecté visuellement avant administration pour détecter la présence de
particules ou un jaunissement. En cas de jaunissement ou de présence de particules opaques
visibles ou de particules étrangères, le produit ne doit pas être utilisé.
6.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/001
EU/1/13/853/002
EU/1/13/853/003
EU/1/13/853/004
EU/1/13/853/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 10 septembre 2013
Date du dernier renouvellement : 21 juin 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
42
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue unidose préremplie de 1 ml contient 120 mg d'infliximab*.
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
Chaque stylo unidose prérempli de 1 ml contient 120 mg d'infliximab*.
* L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 produit dans des
cellules hybridomes murines par la technique de l'ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire
Sorbitol 45 mg pour 1 ml
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
Solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
Remsima, en association avec le méthotrexate, est indiqué pour la réduction des signes et symptômes
mais aussi l'amélioration des capacités fonctionnelles chez :
·
les patients adultes ayant une maladie active lorsque la réponse aux traitements de fond
antirhumatismaux (DMARDs), dont le méthotrexate, a été inappropriée.
·
les patients adultes ayant une maladie active, sévère et évolutive, non traitée auparavant par le
méthotrexate ni les autres DMARDs.
Dans ces populations de patients, un ralentissement de la destruction articulaire, mesuré par
radiographie, a été démontré (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn
Remsima est indiqué dans :
·
le traitement de la maladie de Crohn active, modérée à sévère, chez les patients adultes qui n'ont
pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un
immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré.
·
le traitement de la maladie de Crohn active fistulisée, chez les patients adultes qui n'ont pas
répondu malgré un traitement conventionnel approprié et bien conduit (comprenant
antibiotiques, drainage et thérapie immunosuppressive).
43
Remsima est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez
les patients adultes qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel
comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels
ce traitement est mal toléré ou contre-indiqué.
Spondylarthrite ankylosante
Remsima est indiqué dans le traitement de la spondylarthrite ankylosante active, sévère, chez les adultes
qui n'ont pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel.
Rhumatisme psoriasique
Remsima est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez les patients
adultes quand la réponse à un précédent traitement avec les DMARDs a été inadéquate.
Remsima doit être administré :
·
en association avec le méthotrexate
·
ou seul chez les patients qui ont montré une intolérance au méthotrexate ou chez lesquels le
méthotrexate est contre-indiqué.
Il a été démontré que l'infliximab améliorait la fonction physique chez les patients atteints de
rhumatisme psoriasique, et ralentissait l'évolution de l'arthrite périphérique à la radiographie chez les
patients présentant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1).
Psoriasis
Remsima est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère des patients adultes en
cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques y compris la
ciclosporine, le méthotrexate ou le psoralène plus ultraviolets A (puvathérapie) (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Remsima doit être initié sous le contrôle de médecins qualifiés expérimentés dans le diagnostic et le
traitement des maladies pour lesquelles Remsima est indiqué. Les patients traités par Remsima devront
recevoir la notice ainsi que la carte de rappel patient. Les instructions d'utilisation figurent dans la
notice.
Pour les injections suivantes et après une formation adéquate à la technique de l'injection sous-cutanée,
les patients peuvent s'auto-injecter Remsima si leur médecin juge cela approprié et, au besoin, avec un
suivi médical. L'éligibilité du patient à l'administration sous-cutanée à domicile doit être évaluée, et il
convient de demander au patient d'informer son professionnel de santé s'il présente les symptômes
d'une réaction allergique avant administration de la dose suivante. Le patient doit consulter
immédiatement un médecin s'il présente les symptômes d'une réaction allergique grave (voir
rubrique 4.4).
Pendant le traitement par Remsima, les autres traitements concomitants tels que les corticoïdes et les
immunosuppresseurs devront être optimisés.
Il est important de consulter la notice du produit afin de s'assurer que la bonne formulation
(intraveineuse ou sous-cutanée) est administrée au patient, selon la prescription. La formulation sous-
cutanée de Remsima n'est pas prévue pour une administration intraveineuse et ne doit être administrée
qu'en injection sous-cutanée.
44
Chez les adultes ( 18 ans)
Polyarthrite rhumatoïde
Le traitement avec la formulation sous-cutanée de Remsima doit être initié avec des doses de charge
d'infliximab par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Lorsqu'une charge sous-cutanée est utilisée,
Remsima 120 mg doit être administré par voie sous-cutanée, suivies d'autres injections sous-cutanée
lors de la 1ère, 2ème, 3ème et 4ème semaine après la première injection, puis ensuite toutes les 2 semaines.
Si des doses de charge intraveineuse d'infliximab sont pour initier le traitement, 2 perfusions
intraveineuses d'infliximab 3 mg/kg doivent être administrées à 2 semaines d'intervalle. Le premier
traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement d'entretien
4 semaines après la deuxième administration intraveineuse. La dose d'entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Remsima doit être administré en association avec le méthotrexate.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
12 semaines de traitement. La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les
patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours des 12 premières
semaines du traitement (voir rubrique 5.1).
Maladie de Crohn active, modérée à sévère
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour la formulation sous-
cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne répond pas après
2 doses de perfusions intraveineuses, aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être
administré. Les données disponibles indiquent que le traitement sous infliximab ne doit pas être
poursuivi chez les patients non répondeurs dans les 6 semaines suivant la perfusion initiale.
Maladie de Crohn active fistulisée
Remsima 120 mg administré en injection sous-cutanée 4 semaines après la dernière administration de
deux perfusions intraveineuses d'infliximab 5 mg/kg administrées à 2 semaines d'intervalle. Si le
patient ne répond pas après 6 doses (i.e. 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées),
aucun traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Dans la maladie de Crohn, l'expérience de la ré-administration en cas de réapparition des signes et
symptômes de la maladie est limitée et les données comparatives sur le rapport bénéfice/risque des
stratégies alternatives pour la poursuite du traitement sont insuffisantes.
Rectocolite hémorragique
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La dose recommandée pour la formulation sous-
cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement obtenue dans les
14 semaines de traitement, i.e. 2 perfusions intraveineuses et 4 injections sous-cutanées (voir rubrique
5.1). La poursuite de ce traitement doit être attentivement reconsidérée chez les patients pour lesquels
aucun bénéfice thérapeutique n'a été démontré au cours de cet intervalle de temps.
Spondylarthrite ankylosante
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne
45
infliximab ne doit être administré.
Rhumatisme psoriasique
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines.
Psoriasis
Le traitement par Remsima, administré par voie sous-cutanée, doit être instauré en traitement
d'entretien 4 semaines après la dernière administration de deux perfusions intraveineuses d'infliximab
5 mg/kg, administrées à 2 semaines d'intervalle. La posologie d'entretien recommandée pour la
formulation sous-cutanée de Remsima est de 120 mg une fois toutes les 2 semaines. Si un patient ne
répond pas après la semaine 14 (i.e. 2 perfusions intraveineuses et 5 injections sous-cutanées), aucun
traitement supplémentaire par infliximab ne doit être administré.
Ré-administration pour la maladie de Crohn et la polyarthrite rhumatoïde
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, si les signes et symptômes de la maladie
réapparaissent, l'infliximab peut être ré-administré dans les 16 semaines suivant la dernière
administration. Lors des études cliniques portant sur l'infliximab intraveineux, les réactions
d'hypersensibilité retardée ont été peu fréquentes et sont survenues après des intervalles sans
infliximab de moins de 1 an (voir rubriques 4.4 et 4.8). La sécurité et l'efficacité de la ré-
administration après un intervalle sans infliximab de plus de 16 semaines n'ont pas été établies. Cela
s'applique à la fois chez les patients atteints de la maladie de Crohn et chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde.
Ré-administration pour la rectocolite hémorragique
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration,
autre que toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour la spondylarthrite ankylosante
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration,
autre que toutes les 6 à 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le rhumatisme psoriasique
D'après l'expérience avec l'infliximab intraveineux, la tolérance et l'efficacité de la ré-administration,
en dehors du schéma posologique toutes les 8 semaines, ne sont pas établies (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Ré-administration pour le psoriasis
L'expérience limitée du re-traitement du psoriasis par une seule dose d'intraveineux infliximab après
un intervalle de 20 semaines suggère une efficacité réduite et une incidence plus élevée de réactions à
la perfusion légères à modérées en comparaison à un régime initial d'induction (voir rubrique 5.1).
L'expérience limitée de la réintroduction du traitement d'infliximab intraveineux suite à la reprise de la
maladie suggère une plus grande incidence de réactions à la perfusion, incluant des réactions graves,
en comparaison à celles qui peuvent être observées lors d'un traitement d'entretien administré
régulièrement toutes les 8 semaines d'infliximab intraveineux (voir rubrique 4.8).
Ré-administration pour toutes les indications
En cas d'interruption du traitement d'entretien, et de nécessité de reprendre le traitement, l'utilisation
du schéma d'induction d'infliximab intraveineux n'est pas recommandée (voir rubrique 4.8). Dans
cette situation, l'infliximab doit être ré-initié sous forme d'une seule administration d'infliximab
intraveineux, suivie de la dose d'entretien d'infliximab sous-cutanée selon les recommandations
décrites ci-dessus, 4 semaines après la dernière administration d'infliximab intraveineux.
46
Remsima pour toutes les indications
En cas de passage de la formulation intraveineuse du traitement d'entretien par infliximab à la
formulation sous-cutanée de Remsima, la formulation sous-cutanée peut être administrée 8 semaines
après la dernière administration des perfusions intraveineuses d'infliximab.
Nous disposons de données insuffisantes concernant le passage des patients ayant reçu des perfusions
intraveineuses d'infliximab supérieures à 3 mg/kg pour la polyarthrite rhumatoïde ou 5 mg/kg pour la
maladie de Crohn toutes les 8 semaines à la formulation sous-cutanée de Remsima.
Aucune information n'est disponible concernant le passage de la formulation sous-cutanée à la
formulation intraveineuse de Remsima.
Dose manquée
Si un patient manque une injection de Remsima en formulation sous-cutanée, il faut lui indiquer de
prendre immédiatement la dose manquée si cela se produit dans les 7 jours suivant la date prévue de la
dose manquée puis de reprendre son schéma d'administration initial. Si l'administration de la dose est
retardée de 8 jours ou plus, il faut dire au patients de sauter la dose manquée, d'attendre jusqu'à la
dose prévue suivante puis de reprendre son schéma d'administration initial.
Populations particulières
Sujets âgés
L'infliximab n'a pas été étudié chez le sujet âgé. Aucune différence majeure liée à l'âge n'a été
observée dans les études cliniques portant sur les formulations d'infliximab intraveineux pour ce qui
concerne la clairance ou le volume de distribution et il devrait en être de même pour la formulation
sous-cutanée. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Pour plus d'informations
sur la tolérance de l'infliximab chez les sujets âgés (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
L'Infliximab n'a pas été étudié dans cette population de patients. Aucune recommandation de dose ne
peut être faite (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du traitement sous-cutané par Remsima chez les enfants âgés de moins de
18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Par conséquent, l'administration
sous-cutanée de Remsima n'est recommandée que chez l'adulte.
Mode d'administration
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie ou en stylo prérempli est administré
uniquement par injection sous-cutanée. Des instructions d'utilisation complètes figurent dans la notice.
Pour les deux premières perfusions intraveineuses, les patients peuvent être préalablement traités avec,
par exemple, un antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol et la vitesse de perfusion
peut être ralentie afin de diminuer les risques de réactions liées à la perfusion surtout s'il y a déjà eu
des antécédents (voir rubrique 4.4). Le médecin doit assurer un suivi approprié des patients afin
d'identifier une éventuelle réaction systémique à l'injection ou une réaction localisée au niveau du site
d'injection, après administration de la première injection sous-cutanée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, aux autres protéines murines ou à l'un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
47
opportunistes (voir rubrique 4.4).
Patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification
NYHA) (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Réaction systémique à l'injection/réaction localisée au niveau du site d'injection/hypersensibilité
L'infliximab a été associé à des réactions systémiques à l'injection, des chocs anaphylactiques et des
réactions d'hypersensibilité retardée (voir rubrique 4.8).
Des réactions aiguës dont des réactions anaphylactiques peuvent survenir au moment (dès les
premières secondes) de la perfusion ou au cours des quelques heures suivant l'administration de
l'infliximab. Lorsque ces réactions aiguës surviennent, un traitement médical doit être immédiatement
recherché. C'est pourquoi, les premières administrations intraveineuses doivent avoir lieu là où un
équipement d'urgence, tel qu'adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes et assistance respiratoire, est
immédiatement disponible. Les patients peuvent être préalablement traités avec, par exemple, un
antihistaminique, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol afin de prévenir la survenue d'effets
indésirables légers et transitoires.
Les réactions localisées au niveau du site d'injection, principalement légères à modérées, comprennent
les réactions suivantes limitées au site d'injection : érythème, douleur, prurit, gonflement, induration,
ecchymose, hématome, oedème, froideur, paresthésie, hémorragie, irritation, éruption cutanée, ulcère,
urticaire, vésicules au site d'administration ou formation de croûte ont été signalés comme étant
associés au traitement sous-cutané par infliximab. La plupart de ces réactions peuvent survenir
immédiatement ou dans les 24 heures qui suivent l'injection sous-cutanée. La plupart de ces réactions
ont disparu spontanément, sans traitement.
Des anticorps anti-infliximab peuvent se développer et ont été associés à une augmentation de la
fréquence des réactions liées à la perfusion en cas d'administration par perfusion intraveineuse. Une
faible proportion de ces réactions liées à la perfusion était de graves réactions allergiques. Une relation
entre le développement d'anticorps anti-infliximab et la diminution de la durée de réponse a été
également observée avec l'infliximab administré par voie intraveineuse. L'administration
concomitante d'immunosuppresseurs a été associée à une plus faible incidence des anticorps anti-
infliximab et, en cas d'administration intraveineuse de l'infliximab, à une réduction de la fréquence
des réactions liées à la perfusion. L'effet d'une thérapie concomitante avec les immunosuppresseurs
était plus marqué chez les patients traités à la demande que chez les patients sous traitement
d'entretien. Les patients qui arrêtent les immunosuppresseurs avant ou pendant le traitement par
l'infliximab ont un risque plus élevé de développer ces anticorps. Les anticorps anti-infliximab ne
peuvent pas toujours être détectés par une prise de sang. Si des réactions graves surviennent, un
traitement symptomatique doit être donné et l'infliximab ne doit pas être ré-administré (voir
rubrique 4.8).
Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée ont été rapportées. Les données
disponibles suggèrent un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un allongement de l'intervalle
sans infliximab. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander immédiatement un
avis médical en cas de survenue de tout effet indésirable retardé (voir rubrique 4.8). Si après une
longue période sans traitement par infliximab, des patients sont retraités, ils doivent être étroitement
surveillés vis-à-vis des signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée.
48
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive au regard des infections y compris la
tuberculose avant, pendant et après le traitement par infliximab. L'élimination de l'infliximab pouvant
prendre jusqu'à 6 mois, la surveillance doit être maintenue pendant toute cette période. L'infliximab
ne doit pas être ré-administré si le patient développe une infection sévère ou un sepsis.
Des précautions doivent être prises lorsque l'utilisation d'infliximab est envisagée chez les patients
ayant une infection chronique ou des antécédents d'infections récurrentes, y compris en cas de
traitement immunosuppresseur concomitant. Les patients doivent être avertis du risque infectieux et
éviter l'exposition à tout facteur de risque potentiel d'infection.
Le facteur alpha de nécrose tumorale (TNF) médie l'inflammation et module les réponses
immunitaires à médiation cellulaire. Les données expérimentales montrent que le TNF est essentiel
pour lutter contre les infections intracellulaires. L'expérience clinique a montré que les défenses de
l'hôte contre l'infection sont altérées chez certains patients traités par infliximab.
Il doit être souligné que la suppression du TNF peut masquer les symptômes d'une infection, tels que
la fièvre. Une reconnaissance précoce de tableaux cliniques atypiques d'infections graves et de
tableaux cliniques typiques d'infections rares et inhabituelles est importante dans le but de réduire les
délais dans le diagnostic et le traitement.
Les patients traités par anti-TNF sont plus exposés à des infections sévères.
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients traités par infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l'aspergillose.
Les patients qui développent une nouvelle infection au cours d'un traitement par infliximab doivent
être étroitement surveillés et bénéficier d'un diagnostic complet. L'administration d'infliximab doit
être arrêtée si un patient développe une nouvelle infection grave ou un sepsis, et un traitement
antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients recevant de l'infliximab. Il doit être
noté que dans la majorité de ces cas, la tuberculose était extra-pulmonaire, se présentant soit comme
une maladie locale soit une comme maladie disséminée.
Avant de débuter un traitement par infliximab, une tuberculose active ou inactive (« latente ») doit être
recherchée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé
précisant les antécédents personnels de tuberculose, d'éventuels contacts antérieurs avec un patient
tuberculeux et les traitements immunosuppresseurs anciens et/ou en cours. Des tests appropriés (par
exemple intradermo-réaction à la tuberculine, radiographie pulmonaire et/ou test de détection de
l'interféron-gamma), devront être réalisés chez tous les patients (sans préjuger d'éventuelles
recommandations locales). Il est recommandé de consigner les dates de ces examens sur la carte de
rappel patient. Il est rappelé aux prescripteurs qu'une intradermo-réaction peut s'avérer faussement
négative, surtout chez un patient sévèrement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par infliximab ne doit pas être instauré (voir
rubrique 4.3).
49
traitement de la tuberculose. Dans tous les cas décrits ci-dessous, le rapport bénéfice/risque du
traitement par infliximab doit être soigneusement évalué.
Si une tuberculose inactive (« latente ») est diagnostiquée, un traitement antituberculeux adapté à une
tuberculose latente doit être démarré avec un antituberculeux avant d'instaurer un traitement par
infliximab, en accord avec les recommandations nationales.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque multiples ou significatifs pour la tuberculose et
dont le test pour la tuberculose latente est négatif, un traitement antituberculeux doit être envisagé
avant d'instaurer un traitement par infliximab.
La prise d'un traitement antituberculeux doit également être envisagée avant d'instaurer un traitement
par infliximab chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active pour qui le bon
déroulement du traitement ne peut pas être confirmé.
Des cas de tuberculose active ont été rapportés chez des patients traités par infliximab pendant et après
un traitement pour une tuberculose latente.
Tous les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des
symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, asthénie/perte de poids,
fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par infliximab.
Infections fongiques invasives
Chez les patients traités par infliximab, une infection fongique invasive telle qu'aspergillose,
candidose, pneumocystose, histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose doit être suspectée
s'ils développent une maladie systémique grave, et un médecin spécialisé dans le diagnostic et le
traitement des infections fongiques invasives devra être consulté précocement lors de l'auscultation de
ces patients.
Les infections fongiques invasives peuvent se présenter sous une forme disséminée plutôt qu'une
forme locale, et le test antigène-anticorps peut être négatif chez certains patients présentant une
infection active. Un traitement antifongique empirique approprié devra être considéré dès lors que les
tests diagnostiques sont en cours de réalisation, en tenant compte à la fois du risque d'une infection
fongique sévère et du traitement antifongique.
Pour les patients qui ont séjourné ou voyagé dans des régions endémiques pour les infections
fongiques invasives telles qu'histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, le rapport
bénéfice/risque du traitement par infliximab doit être soigneusement considéré avant son initiation.
Maladie de Crohn fistulisée
Le traitement par infliximab ne doit pas être instauré chez les patients présentant une maladie de
Crohn avec une fistule suppurative en phase aiguë, avant que tout foyer infectieux, en particulier un
abcès, n'ait été éliminé (voir rubrique 4.3).
Réactivation d'une hépatite B (VHB)
Une réactivation d'hépatite B est survenue chez des patients ayant reçu un anti-TNF, y compris
l'infliximab, et qui étaient porteurs chroniques de ce virus. Certains cas ont été fatals.
La recherche d'une infection par VHB doit être effectuée avant d'initier un traitement par infliximab.
Pour les patients dont le test d'infection VHB est positif, il est recommandé de consulter un médecin
spécialisé dans le traitement de l'hépatite B. Il faut surveiller étroitement les patients porteurs de VHB
nécessitant un traitement par infliximab pour déceler les signes ou symptômes révélateurs d'une
infection active de VHB tout au long du traitement par infliximab et plusieurs mois après la fin de
celui-ci. Aucune donnée pertinente pour traiter les patients porteurs de VHB par un traitement antiviral
50
patients qui développent une réactivation du VHB, le traitement par Remsima doit être interrompu et
un traitement antiviral efficace avec un traitement supplétif approprié doit être instauré.
Atteintes hépatobiliaires
Des cas de jaunisse et d'hépatites non infectieuses, dont certaines ayant les caractéristiques d'une
hépatite auto-immune, ont été observés depuis la commercialisation de l'infliximab. Des cas isolés
d'insuffisance hépatique conduisant à une transplantation du foie ou au décès sont survenus. La preuve
d'une atteinte hépatique doit être recherchée chez les patients ayant les symptômes ou les signes d'un
dysfonctionnement hépatique. Si une jaunisse et/ou une élévation des ALAT 5 fois la limite normale
supérieure se développe(nt), l'infliximab doit être arrêté, et une investigation plus approfondie des
signes anormaux doit être menée.
Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF-alpha et d'anakinra
Des infections sévères et des neutropénies ont été observées lors d'essais cliniques au cours desquels
l'anakinra et un autre agent anti-TNF, l'étanercept ont été administrés de façon concomitante, sans
bénéfice clinique supplémentaire comparativement à l'étanercept administré seul. En raison de la
nature des effets indésirables observés lors de l'association thérapeutique de l'anakinra et de
l'étanercept, des toxicités similaires peuvent résulter de l'association entre l'anakinra avec un autre
agent anti-TNF. Par conséquent, l'association de l'infliximab et de l'anakinra n'est pas recommandée.
Administration concomitante d'un agent inhibiteur du TNF et d'abatacept
Dans les études cliniques, l'administration concomitante d'anti-TNF et d'abatacept a été associée à
une augmentation du risque d'infections, y compris des infections graves, sans augmentation du
bénéfice clinique, par rapport aux anti-TNF seuls. L'association de l'infliximab et de l'abatacept n'est
pas recommandée.
Administration concomitante avec d'autres biothérapies
Les informations sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante d'infliximab avec d'autres
biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que l'infliximab. L'administration
concomitante d'infliximab avec ces biothérapies n'est pas recommandée en raison de l'augmentation
possible du risque d'infections, et d'autres interactions pharmacologiques potentielles.
Changement de traitements de fond antirhumatismaux (DMARD) biologiques
Des précautions doivent être prises lors du changement d'un agent biologique par un autre, et les
patients doivent rester sous surveillance, puisque le risque d'effets indésirables, dont les infections,
peut être augmenté.
Vaccinations
Il est recommandé que les patients aient si possible leurs vaccinations à jour conformément aux
recommandations vaccinales en vigueur, avant d'instaurer un traitement par Remsima. Les patients
sous infliximab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne les
vaccins vivants (voir rubriques 4.5 et 4.6).
Dans un sous-groupe de l'étude ASPIRE de 90 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, une
proportion similaire de patients dans chaque groupe de traitement (méthotrexate plus: placebo [n=17],
3 mg/kg [n=27] ou 6 mg/kg de infliximab [n=46]) a présenté une double augmentation du titre
d'anticorps contre un vaccin antipneumococcique polyvalent, indiquant que l'infliximab n'interférait
pas avec les réponses immunitaires humorales indépendantes des lymphocytes T. Cependant, des
études publiées dans la littérature dans diverses indications (par exemple polyarthrite rhumatoïde,
psoriasis, maladie de Crohn) suggèrent que les vaccins non vivants reçus pendant le traitement par
51
patients ne recevant pas de traitement par anti-TNF.
Vaccins vivants et autres agents infectieux thérapeutiques
Chez les patients recevant un traitement par anti-TNF, des données limitées sont disponible sur la
réponse à la vaccination avec des vaccins vivants ou sur la transmission secondaire de l'infection par
des vaccins vivants. L'utilisation de vaccins vivants peut entraîner des infections cliniques, y compris
des infections disséminées. L'administration concomitante de vaccins vivants avec l'infliximab n'est
pas recommandée.
Exposition du nourrisson in utero
Chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab, une issue fatale due à une infection disséminée
par le bacille de Calmette-Guérin (BCG) a été rapportée suite à l'administration du vaccin BCG après
la naissance. Un délai de douze moins six mois après la naissance est recommandé avant
l'administration de vaccins vivants chez les nourrissons exposés in utero à l'infliximab. Si les taux
sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été
limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être
envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.6).
Exposition du nourrisson via le lait maternel
L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab
n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubrique 4.6).
Agents infectieux thérapeutiques
D'autres utilisations d'agents infectieux thérapeutiques tels que des bactéries vivantes atténuées (par
exemple, l'instillation vésicale de BCG pour le traitement d'un cancer) pourraient entraîner des
infections cliniques, y compris des infections disséminées. Il est recommandé de ne pas administrer
d'agents infectieux thérapeutiques de façon concomitante avec l'infliximab.
Processus auto-immuns
La relative déficience du TNF causée par la thérapie anti-TNF peut provoquer le début d'un
processus auto-immun. Si des symptômes évocateurs d'un syndrome lupique « type lupus » se
développent chez un patient à la suite du traitement par infliximab et si ce patient présente des
anticorps anti-ADN double-brin, un nouveau traitement par infliximab ne doit pas être administré (voir
rubrique 4.8).
Atteintes neurologiques
L'utilisation d'agents inhibiteurs du TNF, y compris l'infliximab, a été associée à des cas de nouvelle
poussée ou d'aggravation des symptômes cliniques et/ou des preuves radiographiques d'atteintes
démyélinisantes centrales, y compris la sclérose en plaques, et d'atteintes démyélinisantes
périphériques, y compris le syndrome de Guillain-Barré. Chez les patients présentant des antécédents
ou des manifestations récentes d'atteintes démyélinisantes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement
par anti-TNF doit être soigneusement évalué avant d'instaurer un traitement par infliximab. L'arrêt de
l'infliximab doit être envisagé si ces troubles se manifestent.
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Dans les phases contrôlées des études cliniques menées avec les anti-TNF, il a été observé plus de cas
de tumeurs, notamment des lymphomes, parmi les patients ayant reçu un anti-TNF, que chez les
patients du groupe contrôle. Au cours des études cliniques de l'infliximab couvrant toutes les
52
élevée que celle attendue dans la population générale, mais la fréquence des lymphomes était rare.
Après commercialisation, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF.
Il existe un risque accru de développer un lymphome ou une leucémie chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde de longue date, hautement active et inflammatoire, ce qui complique
l'évaluation du risque.
Dans une étude clinique exploratoire évaluant l'utilisation de l'infliximab chez des patients atteints
d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, plus de tumeurs
malignes ont été rapportées chez les patients traités par l'infliximab que chez les patients du groupe
contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Des précautions doivent
être prises chez les patients présentant un risque accru de tumeurs du fait d'un tabagisme important.
En l'état actuel des connaissances, un risque de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs
malignes chez les patients traités avec un agent anti-TNF ne peut être écarté (voir rubrique 4.8). Des
précautions doivent être prises quand un traitement avec un agent anti-TNF est envisagé chez des
patients présentant des antécédents de tumeurs malignes ou lorsqu'on choisit de poursuivre le
traitement chez des patients qui développent une tumeur.
Des précautions doivent aussi être prises chez les patients atteints de psoriasis et ayant des antécédents
médicaux de thérapie immunosuppressive soutenue ou de traitement prolongé par puvathérapie.
Bien que l'administration sous-cutanée ne soit pas indiquée chez les enfants de moins de 18 ans, il est
à noter que des tumeurs malignes, dont certaines mortelles, ont été rapportées après commercialisation
chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes (jusqu'à 22 ans) traités par des agents anti-TNF
(initiation du traitement 18 ans), tel que l'infliximab. Environ la moitié des cas étaient des
lymphomes. Les autres cas correspondaient à un type différent de tumeurs malignes, incluant des
tumeurs malignes rares habituellement associées à une immunosuppression. Le risque de développer
des tumeurs malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclu.
Depuis la commercialisation, des cas de lymphomes T hépatospléniques ont été rapportés chez des
patients traités par des anti-TNF y compris l'infliximab. Ce type de lymphome T, de survenue rare, se
caractérise par une évolution très agressive et une issue habituellement fatale. Presque tous les patients
avaient reçu un traitement par AZA ou 6-MP en association ou juste avant la prise d'un anti-TNF. La
grande majorité des cas rapportés avec l'infliximab est survenue chez des patients atteints de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux étaient des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin. Le risque potentiel de l'association de l'AZA ou 6-MP avec l'infliximab doit
être soigneusement considéré. Le risque de développer un lymphome T hépatosplénique chez les
patients traités par infliximab ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).
Des mélanomes et des carcinomes à cellules de Merkel ont été rapportés chez les patients traités par
des agents anti-TNF, dont l'infliximab (voir rubrique 4.8). Des examens périodiques de la peau sont
recommandés, en particulier pour les patients qui ont des facteurs de risque de cancer cutané.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale et utilisant des données des
registres nationaux Suédois a montré une augmentation de l'incidence des cancers du col de l'utérus
chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées par infliximab comparées aux patientes
naïves de produits biologiques ou à la population générale, y compris chez les femmes de plus de
60 ans. Un dépistage régulier doit être réalisé chez les femmes traitées par infliximab, y compris celles
âgées de plus de 60 ans.
Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique ayant un risque élevé de développer une
dysplasie ou un carcinome colique (par exemple, les patients avec une rectocolite hémorragique de
longue date ou une cholangite sclérosante primitive), ou ayant des antécédents de dysplasie ou de
carcinome colique doivent être examinés régulièrement pour dépistage d'une dysplasie avant la mise
sous traitement et au cours de l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit comprendre une
coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Les données actuelles
53
dysplasies ou d'un cancer du côlon.
Du fait qu'il n'a pas été établi qu'un traitement par l'infliximab augmentait le risque de développer un
cancer chez les patients avec une dysplasie récemment diagnostiquée traités par l'infliximab, les
risques et bénéfices de la poursuite de ce traitement devront être attentivement considérés par le
médecin.
Insuffisance cardiaque
L'infliximab doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère
(classe I/II de la NYHA). Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement par
infliximab ne doit pas être continué chez les patients qui développent de nouveaux symptômes ou une
aggravation de leur insuffisance cardiaque (voir rubriques 4.3 et 4.8).
Réactions hématologiques
Des pancytopénies, des leucopénies, des neutropénies, et des thrombocytopénies ont été rapportées
chez les patients recevant des agents anti-TNF, tel que l'infliximab. Tous les patients devront être
informés de la nécessité de demander immédiatement un avis médical en cas de survenue de signes et
de symptômes évoquant une dyscrasie sanguine (telle que fièvre persistante, ecchymoses, hémorragie,
pâleur). L'arrêt du traitement par infliximab doit être considéré chez les patients présentant des
anomalies hématologiques significatives confirmées.
Autres
L'expérience sur la sécurité d'emploi chez les patients sous infliximab ayant subi une intervention
chirurgicale, y compris une arthroplastie, est limitée. La longue demi-vie de l'infliximab doit être prise
en compte lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Si un patient nécessite une intervention
chirurgicale pendant son traitement par infliximab, il doit être étroitement surveillé vis-à-vis des
infections, et des mesures appropriées doivent être prises.
Dans la maladie de Crohn, l'échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes
pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Aucun élément ne suggère que l'infliximab aggrave ou
provoque des sténoses fibreuses.
Populations particulières
Sujets âgés
L'incidence des infections graves chez les patients de 65 ans ou plus traités par l'infliximab était plus
importante que celle chez les patients de moins de 65 ans. Certaines d'entre elles ont eu une issue
fatale. Des précautions particulières au regard du risque infectieux devront être prises chez les
personnes âgées (voir rubrique 4.8)
Teneur en sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol pour 1 ml (dans chaque dose de 120 mg).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde, un rhumatisme psoriasique ou la maladie de
Crohn, il existe des données qui indiquent que l'utilisation concomitante du méthotrexate ou d'autres
immunosuppresseurs réduit la formation d'anticorps anti-infliximab et augmente les concentrations
54
méthodes utilisées pour les analyses sériques de l'infliximab et des anticorps anti-infliximab.
Les corticoïdes ne semblent pas affecter les paramètres pharmacocinétiques de l'infliximab d'une
façon cliniquement significative.
L'association de l'infliximab avec d'autres biothérapies utilisées pour traiter les mêmes affections que
l'infliximab, dont l'anakinra et l'abatacept n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des vaccins vivants avec infliximab. Il
est également recommandé de ne pas administrer des vaccins vivants chez les nourrissons exposés in
utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance. Si les taux sériques d'infliximab chez le
nourrisson sont indétectables ou si l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de
la grossesse, l'administration d'un vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel
bénéfice clinique pour le nourrisson (voir rubrique 4.4).
L'administration d'un vaccin vivant à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab
n'est pas recommandée, sauf si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables
(voir rubriques 4.4 et 4.6).
Il est recommandé de ne pas administrer de façon concomitante des agents infectieux thérapeutiques
avec l'infliximab (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes en âge d'avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent envisager l'utilisation d'une contraception appropriée afin de
prévenir toute grossesse et poursuivre son utilisation pendant au moins 6 mois après le dernier
traitement par infliximab.
Grossesse
Le nombre modéré de grossesses sous infliximab recueillies prospectivement ayant abouti à un
nouveau-né vivant et dont l'issue est connue, comprenant environ 1100 grossesses exposées au cours
du premier trimestre, n'a pas révélé d'augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né.
Basé sur une étude observationnelle d'Europe du Nord, un risque accru (OR, IC à 95% ; valeur de p)
de césariennes (1,50, 1,14-1,96 ; p = 0,0032), de naissances prématurées (1,48, 1,05-2,09; p = 0,024),
d'enfants nés de petites tailles pour l'âge gestationnel (2,79, 1,54-5,04 ; p = 0,0007), et de faible poids
à la naissance (2,03, 1,41-2,94; p = 0,0002) a été observé chez les femmes exposées à l'infliximab
pendant la grossesse (270 grossesses, avec ou sans immunomodulateurs/corticoïdes) par rapport aux
femmes exposées uniquement aux immunomodulateurs et /ou aux corticoïdes (6 460 grossesses). La
contribution potentielle de l'exposition à l'infliximab et/ou de la sévérité de la maladie sous-jacente
dans ces résultats demeure incertaine.
En raison de son inhibition du TNF, l'infliximab administré pendant la grossesse pourrait affecter les
réponses immunitaires normales du nouveau-né. Aucune preuve de toxicité maternelle,
d'embryotoxicité ou de tératogénicité n'a été rapportée lors d'une étude de toxicité sur le
développement conduite chez la souris utilisant un anticorps analogue qui inhibe de façon sélective
l'activité fonctionnelle du TNF de la souris (voir rubrique 5.3).
L'expérience clinique disponible est limitée. L'infliximab ne doit être administré pendant la grossesse
qu'en cas de réelle nécessité.
L'infliximab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu'à
12 mois après la naissance. Après une exposition in utero à l'infliximab, les nourrissons peuvent
55
devenir fatales. Il n'est pas recommandé d'administrer de vaccins vivants (tel que le vaccin BCG) aux
nourrissons exposés in utero à l'infliximab pendant 12 mois après la naissance (voir
rubriques 4.4 et 4.5). Si les taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si
l'administration d'infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse, l'administration d'un
vaccin vivant pourrait être envisagée plus tôt s'il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson.
Des cas d'agranulocytose ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).
Allaitement
Des données limitées publiées dans la littérature indiquent que l'infliximab a été détecté à de faibles
niveaux dans le lait maternel à des concentrations allant jusqu'à 5 % du niveau sérique maternel.
L'infliximab a également été détecté dans le sérum du nourrisson après exposition à l'infliximab via le
lait maternel. Alors que l'exposition systémique chez un nourrisson allaité devrait être faible car
l'infliximab est largement dégradé dans le tractus gastro-intestinal, l'administration de vaccins vivants
à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l'infliximab n'est pas recommandée, sauf si les
taux sériques d'infliximab chez le nourrisson sont indétectables. Alors, l'infliximab peut être envisagé
pendant l'allaitement.
Fertilité
Les données précliniques sont insuffisantes pour établir des conclusions sur les effets de l'infliximab
sur la fertilité et les fonctions générales de reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Remsima peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des étourdissements peuvent se produire suite à l'administration de l'infliximab (voir
rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les infections des voies respiratoires hautes étaient l'effet indésirable (EI) le plus fréquent lors des
études cliniques portant sur l'infliximab, survenant chez 25,3 % des patients traités par infliximab
contre 16,5 % des patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus graves, associés à
l'utilisation des anti-TNF, rapportés avec l'infliximab, étaient une réactivation de l'hépatite B, une
insuffisance cardiaque congestive (ICC), des infections graves (incluant sepsis, infections
opportunistes et tuberculose), des réactions sériques (réactions d'hypersensibilité retardée), des
réactions hématologiques, un lupus érythémateux disséminé/ syndrome lupique, des troubles
démyélinisants, des troubles hépato-biliaires, un lymphome, lymphome T hépatosplénique, une
leucémie, un carcinome à cellules de Merkel, un mélanome, une sarcoïdose/réaction de type
sarcoïdosique et, un abcès intestinal ou périanal (dans la maladie de Crohn) et des réactions graves à la
perfusion (voir rubrique 4.4).
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de Remsima chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active (évalué, respectivement, chez 168 et 175 patients pour le groupe
infliximab sous-cutané et le groupe infliximab intraveineux), de la maladie de Crohn active (évalué,
respectivement chez 59 et 38 patients pour le groupe infliximab sous-cutané et le groupe infliximab
intraveineux) et de rectocolite hémorragique (évalué, respectivement chez 38 et 40 patients pour le
groupe infliximab sous-cutané et le groupe infliximab intraveineux), était globalement similaire au
profil de sécurité de la formulation intraveineuse.
Liste sous forme de tableau des effets indésirables
Le tableau 1 liste les EI basés sur l'expérience des études cliniques ainsi que les effets indésirables,
dont certains ayant eu une issue fatale, rapportés depuis la commercialisation. Dans les études
56
en utilisant la classification suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1
Effets indésirables lors des études cliniques et depuis la commercialisation de l'infliximab
intraveineux
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale (telles que grippe, infection par le virus de l'herpès).
Fréquent :
Infections bactériennes (telles que sepsis, cellulite, abcès)
Peu fréquent :
Tuberculose, infections fongiques (par exemple candidose, onychomycose).
Rare :
Méningite, infections opportunistes (telles qu'infections fongiques invasives
[pneumocystose, histoplasmose, aspergillose, coccidioïdomycose,
cryptococcose, blastomycose], infections bactériennes [mycobactérie
atypique, listériose, salmonellose], et infections virales [cytomégalovirus]),
infections parasitaires, réactivation de l'hépatite B.
Indéterminé :
Infection survenant suite à l'administration d'un vaccin vivant (après
exposition in utero à l'infliximab)*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Rare :
Lymphome, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin, leucémie,
mélanome, cancer du col de l'utérus.
Fréquence
Lymphome T hépatosplénique (principalement chez les adolescents et jeunes
indéterminée :
adultes de sexe masculin atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite
hémorragique), carcinome à cellules de Merkel, Sarcome de Kaposi.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Neutropénie, leucopénie, anémie, lymphadénopathie.
Peu fréquent :
Thrombocytopénie, lymphopénie, lymphocytose.
Rare :
Agranulocytose (y compris chez les nourrissons exposés in utero à
l'infliximab), purpura thrombopénique thrombotique, pancytopénie, anémie
hémolytique, purpura thrombopénique idiopathique.
Affections du système immunitaire
Fréquent :
Réactions allergiques du système respiratoire.
Peu fréquent :
Réaction anaphylactique, syndrome lupique, maladie sérique ou réaction de
type maladie sérique.
Rare :
Choc anaphylactique, vascularite, réaction sarcoïdosique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent :
Dyslipidémie.
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression, insomnie.
Peu fréquent :
Amnésie, agitation, confusion, somnolence, nervosité.
Rare :
Apathie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée.
Fréquent :
Vertiges, étourdissement, hypoesthésie, paresthésie.
Peu fréquent :
Convulsion, neuropathie.
Rare :
Myélite transverse, atteintes démyélinisants centrales (telles que maladie de
type sclérose en plaques et névrite optique), atteintes démyélinisantes
périphériques (telles que syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie
démyélinisante inflammatoire chronique
et neuropathie motrice multifocale).
Indéterminé :
Accidents vasculaires cérébraux en association temporelle étroite avec les
perfusions.
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite.
57
Kératite, oedème périorbital, orgelet.
Rare :
Endophtalmie.
Fréquence
Perte transitoire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant
indéterminée :
la perfusion.
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitation.
Peu fréquent :
Insuffisance cardiaque (apparition ou aggravation), arythmie, syncope,
bradycardie.
Rare :
Cyanose, épanchement péricardique.
Fréquence
Ischémie myocardique/infarctus du myocarde
indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertension, ecchymoses, bouffées de chaleur, bouffées
vasomotrices.
Peu fréquent :
Ischémie périphérique, thrombophlébite, hématome
Rare :
Insuffisance circulatoire, pétéchie, vasospame.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Infection des voies respiratoires hautes, sinusites.
Fréquent :
Infection des voies respiratoires basses (telle que bronchite, pneumonie),
dyspnée, épistaxis.
Peu fréquent :
OEdème pulmonaire, bronchospasme, pleurésie, épanchement pleural.
Rare :
Pneumopathie interstitielle (incluant une maladie rapidement progressive,
une fibrose pulmonaire et une pneumopathie).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, nausée.
Fréquent :
Hémorragie gastro-intestinale, diarrhée, dyspepsie, reflux
gastro-oesophagien, constipation.
Peu fréquent :
Perforation intestinale, sténose intestinale, diverticulite, pancréatite, chéilite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale, transaminases élevées.
Peu fréquent :
Hépatite, lésions hépatocellulaires, cholécystite.
Rare :
Hépatite auto-immune, jaunisse.
Fréquence
Insuffisance hépatique.
indéterminée :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Apparition nouvelle ou aggravation de psoriasis, y compris atteinte
pustuleuse de psoriasis (essentiellement palmo-plantaire), urticaire, rash,
prurit, hypersudation, sécheresse cutanée, dermatite fongique, eczéma,
alopécie.
Peu fréquent :
Eruption bulleuse, séborrhée, rosacée, papillome de la peau, hyperkératose,
pigmentation anormale de la peau.
Rare :
Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème
polymorphe, furonculose, dermatose bulleuse à IgA linéaire (DBAL),
pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réactions lichénoïdes.
Indéterminé :
Aggravation des symptômes de dermatomyosite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
Arthralgie, myalgie, dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Infection du tractus urinaire.
Peu fréquent :
Pyélonéphrite.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent :
Vaginite.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Réactions liées à la perfusion, douleur.
Fréquent :
Douleur thoracique, fatigue, fièvre, réactions au site d'injection, frissons,
oedème.
Peu fréquent :
Mauvaise cicatrisation.
58
Lésions granulomateuses.
Investigations
Peu fréquent :
Auto-anticorps positifs.
Rare :
Anomalies des fractions du complément.
* y compris la tuberculose bovine (infection disséminée par le BCG), voir rubrique 4.4
Description de certaines réactions indésirables au médicament
Réaction systémique à l'injection et réaction localisée au niveau du site d'injection chez le patient
adulte recevant la formulation sous-cutanée de Remsima
Le profil de sécurité de la formulation sous-cutanée de Remsima en association avec du méthotrexate
a été évalué au cours d'une étude de phase I/III en groupes parallèles chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active. La population de sécurité comportait 168 patients au sein du groupe
Remsima sous-cutané et 175 patients au sein du groupe Remsima intraveineux. Pour de plus amples
informations sur l'étude, veuillez consulter la rubrique 5.1.
Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (ex. éruption cutanée, prurit, rougeur ou
oedème) était de 1,2 patient pour 100 années-patient au sein du groupe Remsima sous-cutané (à partir
de la semaine 6) et de 2,1 patients pour 100 années-patient au sein du groupe Remsima intraveineux
avec passage à l'administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30). Toutes les
réactions systémiques à l'injection étaient légères à modérées.
Le taux d'incidence des réactions localisées au niveau du site d'injection (ex. érythème au niveau du
site d'injection, douleur, prurit ou gonflement) était de 17,6 patients pour 100 années-patient au sein
du groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6) et de 21,4 patients pour 100 années-patient
chez ceux qui sont passés à l'administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30). La
plupart de ces réactions étaient légères à modérées et ont disparu spontanément sans traitement, en un
jour.
Dans une étude de phase I menée chez des patients présentant une maladie de Crohn active et une
rectocolite hémorragique active, la population de sécurité comportait 97 patients dans le groupe
Remsima sous-cutané (59 patients atteints de maladie de Crohn active et 38 patients atteints de
rectocolite hémorragique active) et 78 patients dans le groupe Remsima intraveineux (38 patients
atteints de maladie de Crohn active et 40 patients atteints de rectocolite hémorragique active) de la
partie 1 et la partie 2 de l'étude. Pour de plus amples informations sur l'étude, veuillez consulter la
rubrique 5.1.
Le taux d'incidence des réactions systémiques à l'injection (ex. nausées et étourdissements) était de
2,3 patients par 100 années-patient au sein du groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6)
et il n'y a eu aucun cas de réaction systémique à l'injection au sein du groupe Remsima intraveineux
avec passage à l'administration sous-cutanée de Remsima (à partir de la semaine 30).
Le taux d'incidence des réactions localisées au niveau du site d'injection (ex. érythème au niveau du
site d'injection, douleur, prurit, ecchymose) était de 23,3 patients pour 100 années-patient au sein du
groupe Remsima sous-cutané (à partir de la semaine 6) et de 7,5 patients pour 100 années-patient dans
le groupe Remsima intraveineux, qui est passé à l'administration sous-cutanée de Remsima (à partir de
la semaine 30). Toutes ces réactions étaient légères à modérées et la plupart ont disparu spontanément
sans aucun traitement, sous quelques jours.
Depuis la commercialisation, des cas de réactions de type anaphylactiques, comprenant oedèmes
laryngés/pharyngés et bronchospasmes sévères, et des convulsions ont été associés à l'administration
de l'infliximab intraveineux (voir rubrique 4.4). Des cas de perte transitoire de la vue survenant
pendant ou au cours des deux heures suivant la perfusion de l'infliximab ont été rapportés. Des
événements (dont certains mortels) d'ischémie myocardique/infarctus et d'arythmie ont été rapportés,
certains en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab; des accidents vasculaires
cérébraux ont également été rapportés en association temporelle étroite avec la perfusion d'infliximab.
59
Lors des études cliniques, des réactions d'hypersensibilité retardée étaient peu fréquentes et sont
survenues après des intervalles sans infliximab de moins de 1 an. Lors des études dans le psoriasis
avec l'infliximab intraveineux, des réactions d'hypersensibilité retardée sont survenues précocement
au cours du traitement. Les signes et symptômes comprenaient une myalgie et/ou une arthralgie
accompagnée de fièvre et/ou rash, avec quelques patients qui ont connu un prurit, un oedème facial, un
oedème des mains ou des lèvres, une dysphagie, une urticaire, un mal de gorge et une céphalée.
Il n'y a pas suffisamment de données sur l'incidence des réactions d'hypersensibilité retardée après
des intervalles sans infliximab de plus de 1 an, mais des données limitées d'études cliniques suggèrent
un risque accru d'hypersensibilité retardée avec un accroissement de l'intervalle sans infliximab (voir
rubrique 4.4).
Lors d'une étude clinique sur une période de 1 an dans laquelle des patients atteints de la maladie de
Crohn étaient traités par des perfusions répétées d'infliximab IV (étude ACCENT I), l'incidence des
réactions de type maladie sérique était de 2,4 %.
Immunogénicité
Formulation intraveineuse
Les patients qui ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab étaient plus susceptibles
(environ 2-3 fois) de développer des réactions liées à la perfusion. Il s'est avéré que l'utilisation
concomitante d'agents immunosuppresseurs a réduit la fréquence des réactions liées à la perfusion.
Lors des études cliniques mettant en jeu des doses uniques et multiples d'infliximab comprises entre
1 et 20 mg/kg, les anticorps dirigés contre l'infliximab ont été détectés chez 14 % des patients sous
traitement immunosuppresseur, et chez 24 % des patients sans traitement immunosuppresseur. Chez
les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant les doses répétées recommandées en
association avec le méthotrexate, 8 % des patients présentaient des anticorps dirigés contre
l'infliximab. Chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique qui ont reçu 5 mg/kg avec ou sans
méthotrexate, des anticorps sont apparus en tout chez 15 % des patients (des anticorps sont apparus
chez 4 % des patients ayant reçu du méthotrexate et chez 26 % des patients n'ayant pas reçu de
méthotrexate à l'inclusion). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn qui ont suivi un
traitement d'entretien, des anticorps anti-infliximab sont survenus chez 3,3 % des patients sous
traitement immunosuppresseur et chez 13,3 % des patients sans traitement immunosuppresseur.
L'incidence des anticorps s'est révélée 2-3 fois supérieure chez les patients traités épisodiquement. En
raison des limites méthodologiques, un résultat de dosage négatif n'exclut pas la présence d'anticorps
dirigés contre l'infliximab. Certains patients qui développent de grandes quantités d'anticorps dirigés
contre l'infliximab présentent des preuves d'efficacité diminuée. Chez les patients atteints de psoriasis
traités par l'infliximab en traitement d'entretien sans immunomodulateurs concomitants, environ
28 % ont développé des anticorps dirigés contre l'infliximab (voir rubrique 4.4 : « Réaction
systémique à l'injection/réaction localisée au niveau du site d'injection/hypersensibilité »).
Étant donné que les analyses d'immunogénicité sont spécifiques au dosage, une comparaison de
l'incidence d'anticorps anti-infliximab rapportée dans cette rubrique avec l'incidence d'anticorps
provenant d'autres études peut être trompeuse.
Formulation sous-cutanée
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement d'entretien, l'incidence des
anticorps anti-infliximab suite à l'administration sous-cutanée d'infliximab ne s'est pas avérée
supérieure à celle de l'infliximab intraveineux et les anticorps anti-infliximab n'ont pas eu d'impact
significatif sur l'efficacité (déterminée par le score d'activité de la maladie au niveau de
28 articulations [DAS28], les 20 critères de l'American College of Rheumatology [ACR20]) ainsi que
le profil de sécurité.
60
d'entretien, l'incidence des anticorps anti-infliximab n'était pas supérieure chez les patients ayant reçu
l'infliximab sous-cutané par comparaison à ceux ayant reçu l'infliximab intraveineux, et les anticorps
anti-infliximab n'ont eu aucun impact significatif sur l'efficacité (déterminée par la réponse clinique et
la rémission clinique conformément au score CDAI pour les patients atteints de la maladie de Crohn et
au score Mayo partiel pour les patients atteints de rectocolite hémorragique), ni sur le profil de
sécurité.
Infections
Tuberculose, infections bactériennes, y compris sepsis et pneumonie, infections fongiques invasives,
virales et autres infections opportunistes ont été observées chez des patients ayant reçu de l'infliximab.
Certaines de ces infections ont eu une issue fatale ; les infections opportunistes les plus fréquemment
rapportées avec un taux de mortalité > 5 % comprennent la pneumocystose, la candidose, la listériose
et l'aspergillose (voir rubrique 4.4).
Lors des études cliniques, 36 % des patients sous infliximab ont été traités pour des infections contre
25 % des patients sous placebo.
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence d'infections sévères incluant une
pneumonie était plus élevée dans le groupe de patients traités par l'infliximab plus méthotrexate que
dans celui traité par méthotrexate seul, notamment aux doses de 6 mg/kg ou plus (voir rubrique 4.4).
Dans les notifications spontanées recueillies depuis la commercialisation, les cas d'infections sont les
effets indésirables graves les plus fréquents. Certains cas ont eu une issue fatale. Près de 50 % des
décès rapportés étaient associés aux infections. Des cas de tuberculose, parfois fatals, comprenant des
tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés (voir
rubrique 4.4).
Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
Lors des études cliniques avec infliximab dans lesquelles 5 780 patients ont été traités, soit
5 494 années-patients, 5 cas de lymphomes et 26 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été détectés
versus aucun lymphome et 1 tumeur non lymphomateuse chez les 1 600 patients traités par le placebo
soit 941 années patients.
Lors du suivi à long terme sur 5 ans des études cliniques avec infliximab, soit 6 234 années-patients
(3 210 patients), 5 cas de lymphomes et 38 cas de tumeurs non lymphomateuses ont été rapportés.
Des cas de tumeurs malignes, y compris des lymphomes, ont aussi été rapportés dans le cadre de la
pharmacovigilance (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique exploratoire impliquant des patients atteints d'une BPCO modérée à sévère
qui étaient soit d'actuels fumeurs soit d'ex-fumeurs, 157 patients adultes ont été traités par
l'infliximab à des doses similaires à celles utilisées dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de
Crohn. Neuf de ces patients ont développé des pathologies malignes, incluant 1 lymphome. La durée
médiane de suivi était de 0,8 an (incidence 5,7 % [IC à 95 % : 2,65 %-10,6 %]. Il a été rapporté une
pathologie maligne parmi 77 patients du groupe contrôle (durée médiane du suivi 0,8 an ; incidence
1,3 % [IC à 95 % : 0,03 %-7,0 %]). La majorité des tumeurs malignes se sont développées dans le
poumon ou la zone de la tête et du cou.
Une étude de cohorte rétrospective basée sur la population générale a montré une augmentation de
l'incidence des cancers du col de l'utérus chez les femmes atteintes de polyarthrite rhumatoïde traitées
par infliximab comparées aux patientes naïves de produits biologiques ou à la population générale, y
compris chez les femmes de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).
61
des patients traités par l'infliximab, une grande majorité de ces cas survenant dans la maladie de
Crohn et la rectocolite hémorragique et la plupart d'entre eux chez des adolescents ou de jeunes
adultes de sexe masculin (voir rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque
Dans une étude de Phase II évaluant l'ICC, une mortalité plus élevée due à l'aggravation de
l'insuffisance cardiaque a été constatée chez les patients traités par l'infliximab, notamment chez ceux
traités par la dose la plus élevée de 10 mg/kg (c'est-à-dire deux fois la dose maximale recommandée).
Dans cette étude, 150 patients atteints d'ICC de classe III-IV selon NYHA (fraction d'éjection
ventriculaire gauche 35 %) ont été traités par 3 perfusions d'infliximab à 5 mg/kg, 10 mg/kg, ou par
du placebo pendant plus de 6 semaines. A la 38ème semaine, 9 des 101 patients traités par l'infliximab
(2 à 5 mg/kg et 7 à 10 mg/kg) sont décédés, contre 1 sur 49 dans le groupe placebo.
Au cours de la surveillance post-commercialisation, des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque
ont été rapportés chez des patients sous infliximab, avec ou sans facteurs de risque identifiables. Des
cas de nouvelle survenue d'insuffisance cardiaque chez des patients sans antécédent cardiovasculaire
ont également été rapportés au cours de cette surveillance. Certains de ces patients étaient âgés de
moins de 50 ans.
Atteintes hépato-biliaires
Lors des études cliniques, des élévations légères ou modérées des ALAT et ASAT ont été observées
chez des patients ayant reçu de l'infliximab, sans progression vers une atteinte hépatique sévère. Des
élévations d'ALAT 5 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées (voir tableau 2). Des
élévations d'aminotransférases ont été observées (ALAT plus que ASAT) chez une plus grande
proportion de patients ayant reçu l'infliximab que ceux des groupes de contrôle, qu'ils aient été traités
par l'infliximab en monothérapie ou en association avec d'autres agents immunosuppresseurs. La
plupart des valeurs anormales d'aminotransférases étaient transitoires ; cependant, un petit nombre de
patients ont connu des élévations plus prolongées. En général, les patients qui développaient des
élévations des ALAT et ASAT étaient asymptomatiques, et les valeurs anormales diminuaient ou
revenaient à la normale qu'ils continuaient le traitement par l'infliximab, l'arrêtaient ou qu'on leur
changeait leur traitement concomitant. Durant la surveillance depuis la commercialisation, des cas de
jaunisse et d'hépatites, dont certaines ayant les caractéristiques d'une hépatite auto-immune, ont été
rapportés chez des patients sous infliximab (voir rubrique 4.4).
Tableau 2
Proportion de patients avec une activité des ALAT augmentée lors des études cliniques portant
sur l'administration intraveineuse de l'infliximab
Indication
Nombre de
Période de suivi
patients3
médiane (sem)4
3 x LNS
5 x LNS
placeb inflixima
o
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
Polyarthrite
rhumatoïde1
375
1 087
58,1
58,3
3,2 %
3,9 %
0,8 %
0,9 %
Maladie de
Crohn2
324
1 034
53,7
54,0
2,2 %
4,9 %
0,0 %
1,5 %
Rectocolite
hémorragiqu
242
482
30,1
30,8
1,2 %
2,5 %
0,4 %
0,6 %
e
Spondylarthr
ite
76
275
24,1
101,9
0,0 %
9,5 %
0,0 %
3,6 %
ankylosante
Rhumatisme
psoriasique
98
191
18,1
39,1
0,0 %
6,8 %
0,0 %
2,1 %
62
Nombre de
Période de suivi
patients3
médiane (sem)4
3 x LNS
5 x LNS
placeb inflixima
o
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
placebo inflixima
b
Psoriasis en
plaques
281
1 175
16,1
50,1
0,4 %
7,7 %
0,0 %
3,4 %
1 Les patients sous placebo ont reçu du méthotrexate alors que les patients sous Remsima ont reçu en
même temps de l'infliximab et du méthotrexate.
2 Les patients sous placebo dans les 2 études de phase III dans la maladie de Crohn, ACCENT I et
ACCENT II, ont reçu une dose initiale de 5 mg/kg d'infliximab au début de l'étude, puis ont reçu du
placebo durant la phase d'entretien. Les patients randomisés dans le groupe d'entretien par placebo et
par la suite transférés dans le groupe infliximab ont été inclus dans le groupe infliximab pour l'analyse
des ALAT. Dans l'étude SONIC de phase IIIb menée chez les patients atteints de la maladie de Crohn,
les patients du groupe placebo ont reçu 2,5 mg/kg/jour d'azathioprine comme traitement de contrôle
actif en plus des perfusions de placebo d'infliximab.
3 Nombre de patients évalués pour les ALAT.
4 La période de suivi médiane repose sur le nombre de patients traités.
Anticorps antinucléaires (AAN)/anticorps anti-ADN double-brin (dbADN)
Lors des études cliniques, environ la moitié des patients traités par infliximab qui étaient AAN
négatifs avant le traitement, ont développé des AAN pendant l'étude, contre environ un cinquième des
patients traités par placebo. Des anticorps anti-dbADN ont été détectés chez environ 17 % des patients
traités par infliximab contre 0 % des patients traités par placebo. A la dernière évaluation, 57 % des
patients traités par infliximab sont restés anti-dbADN positifs. Les cas de lupus et de syndromes type
lupus restent cependant peu fréquents (voir rubrique 4.4).
Autres populations particulières
Sujets âgés
Lors des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, l'incidence des infections graves était plus
importante chez les patients de 65 ans et plus traités par infliximab plus méthotrexate (11,3 %) que
celle chez les patients de moins de 65 ans (4,6 %). Chez les patients traités par méthotrexate seul,
l'incidence des infections graves était de 5,2 % chez les patients de 65 ans et plus, comparée à 2,7 %
chez les patients de moins de 65 ans (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 20 mg/kg ont été administrées sans effets toxiques, et
des doses répétées de Remsima en formulation sous-cutanée allant jusqu'à 240 mg ont été
administrées sans effets toxiques. Il n'existe pas de traitement particulier en cas de surdosage de
Remsima. En cas de surdosage, le patient doit faire l'objet d'un traitement symptomatique, et des
mesures de soutien doivent être mises en place, au besoin.
63
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs
alpha (TNF), code ATC : L04AB02
Remsima est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site
internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'infliximab est un anticorps monoclonal chimérique humain/souris qui se lie avec une grande affinité
à la fois aux formes solubles et transmembranaires du TNF mais pas à la lymphotoxine (TNF).
Effets pharmacodynamiques
L'infliximab inhibe l'activité fonctionnelle du TNF dans une grande variété de tests biologiques
in vitro. L'infliximab a prévenu la maladie chez les souris transgéniques qui développent une
polyarthrite à la suite de l'expression de TNF humain et lorsqu'il a été administré après l'apparition
de la maladie, il a permis aux articulations lésées de cicatriser. In vivo, l'infliximab forme rapidement
des complexes stables avec le TNF humain, processus qui équivaut à la perte de bioactivité du TNF.
Des concentrations élevées en TNF ont été trouvées dans les articulations des patients ayant une
polyarthrite rhumatoïde et celles-ci sont corrélées à une activité élevée de la maladie. Dans la
polyarthrite rhumatoïde, le traitement par infliximab diminue l'infiltration de cellules inflammatoires
dans les parties inflammatoires de l'articulation ainsi que l'expression des molécules d'adhésion
cellulaires, la chimio-attraction et la dégradation tissulaire. Après traitement par infliximab, les
patients ont présenté des taux sériques diminués d'interleukine 6 (IL-6) et de protéine C réactive
(CRP), et des taux augmentés d'hémoglobine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui
avaient une hémoglobinémie réduite, par rapport aux valeurs de base. Par ailleurs, il n'y a pas eu de
diminution du taux circulant de lymphocytes, ni de la réponse proliférative à une stimulation
mitogénique in vitro par comparaison aux cellules des patients non traités. Chez les patients atteints de
psoriasis, le traitement par infliximab a conduit à une diminution de l'inflammation de l'épiderme et à
une normalisation de la différenciation des kératinocytes des plaques de psoriasis. Dans le rhumatisme
psoriasique, un traitement à court terme par l'infliximab a réduit le nombre de cellules T et de
vaisseaux sanguins dans le synovium et la peau psoriasique.
L'examen histologique des biopsies coliques, obtenues avant et 4 semaines après administration
d'infliximab, a révélé une importante réduction du TNF décelable. Le traitement par infliximab des
patients atteints de la maladie de Crohn était également accompagné d'une réduction importante du
marqueur sérique de l'inflammation généralement élevé, la CRP. Les numérations leucocytaires
périphériques totales n'ont été que peu affectées chez les patients traités par infliximab, bien que des
modifications du nombre de lymphocytes, monocytes et neutrophiles se rapprochant des valeurs
normales aient été observées. La numération des mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des
patients traités par infliximab a révélé une réponse proliférative stable aux stimuli par rapport à des
patients non traités, et aucune altération importante de la production de cytokines par les
mononucléaires (PBMC) n'a été observée à la suite du traitement par infliximab. D'après l'analyse des
mononucléaires de la lamina propria obtenue par biopsie de la muqueuse intestinale, le traitement par
infliximab entraîne une réduction du nombre de cellules capables d'exprimer le TNF et l'interféron-.
Des études histologiques complémentaires ont montré que le traitement par infliximab réduisait
l'infiltration des cellules inflammatoires dans les zones atteintes de l'intestin ainsi que la présence de
marqueurs d'inflammation sur ces sites. Les études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont
démontré une cicatrisation des muqueuses chez les patients traités par infliximab.
64
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité de l'infliximab en formulation intraveineuse a été évaluée lors de deux études cliniques
pivot, multicentriques, randomisées, en double aveugle : ATTRACT et ASPIRE. Dans les deux
études, l'utilisation concomitante de doses stables d'acide folique, de corticoïdes oraux ( 10 mg/jour)
et/ou de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) était permise.
Les critères d'évaluation principaux étaient la réduction des signes et symptômes évaluée selon les
critères ACR (ACR20 dans ATTRACT, landmark ACR-N pour ASPIRE), la prévention de la
destruction articulaire et l'amélioration des capacités fonctionnelles. Une réduction des signes et
symptômes était définie comme au moins équivalente à une amélioration de 20 % (ACR20) du
nombre d'articulations enflées et douloureuses, et de 3 des 5 critères suivants : (1) évaluation globale
par le médecin, (2) évaluation globale par le patient, (3) mesure de la capacité fonctionnelle, (4)
échelle visuelle analogique de la douleur et (5) vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de la
protéine C réactive. L'ACR-N utilise les mêmes critères que l'ACR20, calculé en prenant le plus
faible pourcentage d'amélioration dans le nombre d'articulations enflées, d'articulations douloureuses
et la valeur médiane des 5 composants restants de la réponse ACR. La destruction articulaire (érosion
et pincement de l'interligne articulaire) des mains et des pieds était mesurée par l'évolution par rapport
aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijde (0-440). Le Health Assessment
Questionnaire (HAQ ; échelle 0-3) était utilisé pour mesurer les variations moyennes des capacités
fonctionnelles par rapport aux valeurs initiales.
L'étude ATTRACT a évalué les réponses aux semaines 30, 54 et 102 dans le cadre d'une étude
contrôlée versus placebo chez 428 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active malgré un
traitement par méthotrexate. Environ 50 % des patients présentaient une capacité fonctionnelle de
classe III. Les patients recevaient soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 10 mg/kg d'infliximab aux
semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 4 ou 8 semaines. Tous les patients recevaient des doses stables de
méthotrexate (médiane de 15 mg/semaine) pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à
des doses stables pendant l'étude.
Les résultats à la semaine 54 (ACR20, score total de Sharp modifié par van der Heijde et HAQ) sont
présentés dans le Tableau 3. De meilleures réponses cliniques (ACR50 et ACR70) ont été observées
dans tous les groupes traités par l'infliximab aux semaines 30 et 54 par rapport au méthotrexate seul.
Une réduction de la vitesse de progression de la destruction articulaire (érosion et pincement de
l'interligne articulaire) a été observée dans tous les groupes traités par l'infliximab à la semaine 54
(Tableau 3).
Les effets observés à la semaine 54 ont été maintenus jusqu'à la semaine 102. En raison d'un certain
nombre de sorties d'étude, l'importance de la différence des effets observés dans les groupes traités
avec l'infliximab par rapport au méthotrexate seul ne peut pas être définie.
Tableau 3
Effets sur l'ACR20, les lésions articulaires structurelles et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ATTRACT
infliximabb
Placeboa 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg Tous groupes
/8 sem
/4 sem
/8 sem
/4 sem
infliximab
confondusb
Patients avec réponse
15/88
36/86
41/86
51/87
48/81
176/340
ACR20/
(17 %)
(42 %)
(48 %)
(59 %)
(59 %)
(52 %)
patients évalués (%)c
Score totald (score de Sharp modifié par van der Heijde)
65
valeurs initiales
(Moyenne ± ETc)
Médianec
4,0
0,5
0,1
0,5
- 0,5
0,0
(Intervalle interquartile) (0,5 ; 9,7) (- 1,5 ; 3,0) (- 2,5 ; 3,0) (- 1,5 ; 2,0) (- 3,0 ; 1,5) (- 1,8 ; 2,0)
Patients sans
13/64
34/71
35/71
37/77
44/66
150/285
détérioration/patients
(20 %)
(48 %)
(49 %)
(48 %)
(67 %)
(53 %)
évalués (%)c
Variations de l'HAQ par 87
86
85
87
81
339
rapport aux valeurs
initialese (patients évalués)
Moyenne ± ETc
0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4
a placebo = Tous les patients présentaient une PR active malgré un traitement avec des doses stables
de méthotrexate pendant 6 mois avant leur inclusion et étaient maintenus à des doses stables pendant
toute l'étude. L'utilisation concomitante de doses stables de corticoïdes oraux ( 10 mg/jour) et/ou
d'AINS était permise, et une supplémentation en acide folique était administrée.
b toutes doses d'infliximab confondues administrées en association avec le méthotrexate et l'acide
folique et pour certains avec des corticoïdes et/ou des AINS.
c p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. Placebo.
d plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
e HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est
importante.
L'étude ASPIRE a évalué les réponses à la semaine 54 chez 1 004 patients naïfs au méthotrexate
présentant une polyarthrite rhumatoïde active dans sa forme débutante (durée de la maladie 3 ans,
durée médiane de 0,6 ans) active (nombre médian d'articulations enflées et douloureuses
respectivement de 19 et 31). Tous les patients ont reçu du méthotrexate (optimisé à 20 mg/semaine à la
semaine 8) et, soit du placebo, soit 3 mg/kg ou 6 mg/kg d'infliximab aux semaines 0, 2, et 6 puis
toutes les 8 semaines. Les résultats à la semaine 54 sont présentés dans le Tableau 4.
Après 54 semaines de traitement, comparées au méthotrexate seul, toutes les doses
d'infliximab + méthotrexate ont conduit à une meilleure amélioration statistiquement significative des
signes et symptômes mesurée par la proportion de patients qui ont obtenu des réponses ACR20,
50 et 70.
Dans ASPIRE, plus de 90 % des patients ont eu au moins 2 radiographies interprétables. Un
ralentissement du taux de progression des dommages structuraux a été observé aux semaines 30 et 54
dans les groupes de traitement infliximab + méthotrexate, comparé au méthotrexate seul.
66
Effets sur l'ACRn, les lésions articulaires structurel es et les capacités fonctionnelles à la
semaine 54, ASPIRE
infliximab + MTX
Placebo + MTX 3 mg/kg
6 mg/kg
Combiné
Patients randomisés
282
359
363
722
Amélioration de l'ACR en
pourcentage
Moyenne ± ETa
24,8 ± 59,7
37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1
Variations par rapport aux valeurs initiales du score total de Sharp modifié par van der Heijdeb
Moyenne ± ETa
3,70 ± 9,61
0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68
Médiane
0,43
0,00
0,00
0,00
Amélioration de l'HAQ par rapport aux valeurs initiales, sur la période allant de la semaine 30 à 54c
Moyenne ± ETd
0,68 ± 0,63
0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65
a p < 0,001, pour chaque groupe traité par l'infliximab vs. placebo.
b plus les valeurs sont élevées plus la destruction articulaire est importante.
c HAQ = Health Assessment Questionnaire ; plus les valeurs sont élevées moins l'invalidité est
importante.
d p = 0,030 et < 0,001 pour les groupes de traitement 3 mg/kg et 6 mg/kg respectivement vs.
placebo + MTX
Les données soutenant l'ajustement posologique dans la polyarthrite rhumatoïde proviennent des
études ATTRACT, ASPIRE et START. START était une étude de tolérance randomisée,
multicentrique, en double aveugle, avec 3 bras, sur des groupes parallèles. Dans l'un des bras de
l'étude (groupe 2, n = 329), les patients qui avaient une réponse inadéquate étaient autorisés à des
ajustements de dose par paliers de 1,5 mg/kg, à partir de 3 jusqu'à 9 mg/kg. La majorité (67 %) de ces
patients n'ont pas nécessité d'ajustement de dose. Parmi les patients qui ont nécessité un ajustement de
dose, 80 % ont obtenu une réponse clinique et la majorité d'entre eux (64 %) n'ont eu besoin que d'un
ajustement de 1,5 mg/kg.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a été
évaluée au cours d'une étude pivot de phase I/III, randomisée, en groupes parallèles, en deux parties :
la partie 1 visait à déterminer la dose optimale d'infliximab sous-cutané, et la partie 2, à démontrer la
non-infériorité en termes d'efficacité de l'infliximab sous-cutané par rapport au traitement par
infliximab intraveineux dans un contexte en double aveugle.
Dans la partie 2 de cette étude, environ 357 patients ont été inclus afin de recevoir 2 doses de
Remsima 3 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 167 patients ont été randomisés afin de
recevoir Remsima 120 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les deux semaines jusqu'à
la semaine 54, tandis que 176 patients ont été randomisés afin de recevoir Remsima 3 mg/kg par voie
intraveineuse les semaines 6, 14 et 22 avant de passer à Remsima 120 mg sous-cutané la semaine 30,
administré une fois toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54. Du méthotrexate a été administré de
manière concomitante.
Le principal critère d'évaluation de l'étude était la différence entre les traitements quant à la variation
du critère DAS28 (CRP) à la semaine 22 par rapport à la référence. La différence estimée entre les
traitements était de 0,27 avec une limite inférieure correspondante de l'intervalle de confiance [IC]
bilatéral à 95 % de 0,02 (IC à 95 % : 0,02-0,52), ce qui était supérieur à la marge de non-infériorité
préspécifiée de -0,6, indiquant la non-infériorité de la formulation sous-cutanée de Remsima par
rapport à sa formulation intraveineuse.
L'analyse des autres critères d'évaluation de l'efficacité a montré que le profil d'efficacité de la
formulation sous-cutanée de Remsima par rapport à sa formulation intraveineuse chez les patients
atteints de polyarthrite rhumatoïde était généralement comparable en termes d'activité de la maladie
67
la semaine 54. Les scores moyens du critère DAS28 (CRP) et DAS28 (vitesse de sédimentation) ont
progressivement diminué, à chaque évaluation entre la référence et la semaine 54, dans chacun des
bras de traitement (voir respectivement les tableaux 5 et 6).
Tableau 5
Valeurs effectives moyennes (ET) du score DAS28 (CRP et vitesse de sédimentation)
DAS28 (CRP)
DAS28 (vitesse de sédimentation)
Remsima IV
Remsima SC
Remsima IV
Remsima SC
3 mg/kgb
120 mg
3 mg/kgb
120 mg
Visite
(N = 174)
(N = 165)
(N = 174)
(N = 165)
Référence
5,9 (0,8)
6,0 (0,8)
6,6 (0,8)
6,7 (0,8)
Semaine 6
4,1 (1,2)
4,0 (1,2)
4,8 (1,3)
4,6 (1,2)
Semaine 22
3,5 (1,2)a
3,3 (1,1)a
4,1 (1,3)
4,0 (1,1)
Semaine 54
2,9 (1,2)b
2,8 (1,1)
3,4 (1,3)b
3,4 (1,2)
a
L'IC bilatéral à 95 %, concernant la différence dans l'évolution moyenne par rapport à la référence du
score DAS28 (CRP) à la semaine 22, était bien supérieur à la marge de non-infériorité prédéfinie de -0,6.
b
Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Tableau 6
Proportions de patients obtenant une réponse clinique conforme aux critères ACR
ACR20
ACR50
ACR70
Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC Remsima IV Remsima SC
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
3 mg/kga
120 mg
Visite
(N = 174)
(N = 165)
(N = 174)
(N = 165)
(N = 174)
(N = 165)
Semaine 6 103 (59,2 %) 107 (64,8 %) 45 (25,9 %) 47 (28,5 %) 18 (10,3 %) 19 (11,5 %)
Semaine 22 137 (78,7 %) 139 (84,2 %) 90 (51,7 %) 85 (51,5 %) 49 (28,2 %) 46 (27,9 %)
Semaine 54 125 (71,8 %)a 132 (80,0 %) 101 (58,0 %)a 108 (65,5 %) 68 (39,1 %)a 77 (46,7 %)
a
Passage de Remsima IV à Remsima SC à la semaine 30
Il n'existe pas d'essais cliniques avec le Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée sans dose de
charge d'infliximab par voie intraveineuse chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Cependant,
la modélisation et la simulation pharmacocinétique et pharmacocinétique/pharmacodynamique de
population ont prédit une exposition (ASC sur 8 semaines) et une efficacité (réponse DAS28 et ACR20)
comparables de l'infliximab à partir de la semaine 6 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde
traités avec 120 mg de Remsima administré sans doses de charge d'infliximab par voie intraveineuse, par
rapport à 3 mg/kg de Remsima administré par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8
semaines.
Maladie de Crohn chez l'adulte
Formulation intraveineuse
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère
L'efficacité d'un traitement par la formulation d'infliximab intraveineux constitué d'une dose unique a
été évaluée chez 108 patients atteints de la maladie de Crohn active (Indice d'Activité de la Maladie
de Crohn [CDAI] 220 400) lors d'une étude dose-réponse, randomisée en double aveugle,
contrôlée versus placebo. Parmi ces 108 patients, 27 avaient été traités à la dose recommandée de
5 mg/kg d'infliximab. Tous les patients n'avaient pas eu de réponse satisfaisante aux traitements
68
étant autorisée, 92 % des patients ont continué à prendre ces traitements.
Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse clinique,
définie comme une diminution du CDAI 70 points par rapport à la valeur de départ lors de
l'évaluation de la semaine 4, et n'ayant pas fait l'objet d'une augmentation de la prise des
médicaments ou d'une chirurgie liée à la maladie de Crohn. Les patients ayant répondu à la semaine 4
ont été suivis jusqu'à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la proportion de
patients en phase de rémission clinique à la semaine 4 (CDAI < 150) et la réponse clinique à terme.
A la semaine 4, après administration d'une dose unique, 22/27 (81 %) patients traités par infliximab à
la dose de 5 mg/kg ont montré une réponse clinique versus 4/25 (16 %) patients sous placebo
(p < 0,001). De même, à la semaine 4, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient une
rémission clinique (CDAI < 150) contre 1/25 (4 %) patient sous placebo. Une réponse était observée
dans un délai de 2 semaines, avec une réponse maximale à 4 semaines. Lors de la dernière visite à
12 semaines, 13/27 (48 %) patients traités par infliximab présentaient toujours une réponse.
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, modérée à sévère chez l'adulte
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab intraveineux a été évaluée au cours d'une étude
clinique de 1 an (ACCENT I).
Un total de 573 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (CDAI 220 400)
ont reçu une perfusion unique de 5 mg/kg à la semaine 0. Sur les 580 patients inclus, 178 (30,7 %)
étaient définis comme ayant une maladie sévère (score CDAI > 300 avec un traitement concomitant
par corticoïde et/ou immunosuppresseur) et correspondaient à la population définie dans l'indication
(voir rubrique 4.1). A la semaine 2, la réponse clinique de tous les patients a été évaluée et les patients
ont été randomisés dans l'un des 3 groupes de traitement : un groupe placebo, un groupe à la dose
d'entretien de 5 mg/kg et un groupe à la dose d'entretien de 10 mg/kg. Les 3 groupes ont reçu des
perfusions répétées aux semaines 2, 6, puis toutes les 8 semaines.
Sur les 573 patients randomisés, 335 (58 %) ont présenté une réponse clinique à la semaine 2. Ces
patients ont été classés dans le groupe des répondeurs à la semaine 2 et ont été inclus dans l'analyse
principale (voir Tableau 7). Parmi les patients classés comme non-répondeurs à la semaine 2, 32 %
(26/81) du groupe d'entretien recevant le placebo et 42 % (68/163) du groupe infliximab ont présenté
une réponse clinique à la semaine 6. Par la suite, il n'y avait pas de différence entre les groupes dans le
nombre de répondeurs tardifs.
Les critères d'évaluation principaux étaient la proportion de patients en rémission clinique
(CDAI < 150) à la semaine 30 et le délai de perte de réponse tout au long des 54 semaines. Une
réduction des corticoïdes était permise après la semaine 6.
69
Effets sur les taux de réponse et de rémission, données issues d'ACCENT I (Répondeurs à la
semaine 2)
ACCENT I (Répondeurs à la semaine 2)
% de patients
Traitement
Traitement d'entretien
Traitement
d'entretien par
par 5 mg/kg
d'entretien par
placebo
d'infliximab
10 mg/kg
(n = 110)
(n = 113)
d'infliximab
(valeur p)
(n = 112)
(valeur p)
Délai médian de perte de
19 semaines
38 semaines
> 54 semaines
réponse tout au long des
(0,002)
(< 0,001)
54 semaines
Semaine 30
Réponse cliniquea
27,3
51,3
59,1
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
20,9
38,9
45,5
(0,003)
(< 0,001)
Rémission sans corticoïdes
10,7 (6/56)
31,0 (18/58)
36,8 (21/57)
(0,008)
(0,001)
Semaine 54
Réponse cliniquea
15,5
38,1
47,7
(< 0,001)
(< 0,001)
Rémission clinique
13,6
28,3
38,4
(0,007)
(< 0,001)
Rémission durable sans
5,7 (3/53)
17,9 (10/56)
28,6 (16/56)
corticoïdesb
(0,075)
(0,002)
a diminution du CDAI 25 % et 70 points.
b CDAI < 150 aux semaines 30 et 54, et sans administration de corticoïdes au cours des 3 mois
précédant la semaine 54 parmi les patients qui recevaient des corticoïdes au début de l'étude.
A partir de la semaine 14, les patients qui avaient répondu au traitement, mais qui ont par la suite
perdu leur bénéfice clinique, ont été autorisés à prendre une dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg
par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée. Quatre-vingt-neuf pour cent (50/56) des
patients ayant perdu la réponse clinique pendant le traitement d'entretien par 5 mg/kg d'infliximab
après la semaine 14 ont répondu au traitement par 10 mg/kg d'infliximab.
Une amélioration des paramètres de qualité de vie et une diminution des hospitalisations dues à la
maladie ainsi que le recours aux corticoïdes ont été observés chez les groupes de traitement d'entretien
par infliximab comparés au groupe d'entretien par placebo aux semaines 30 et 54.
L'infliximab avec ou sans azathioprine a été évalué lors d'une étude clinique randomisée, en double
aveugle, versus un comparateur actif (SONIC) chez 508 patients adultes atteints de la maladie de
Crohn dans sa forme modérée à sévère (CDAI 220 450), naïfs d'agents biologiques ainsi que
d'immunosuppresseurs et dont la durée médiane de la maladie était de 2,3 ans. A l'inclusion 27,4 %
des patients recevaient des corticoïdes par voie systémique, 14,2 % du budésonide et 54,3 % du
5-ASA. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'azathioprine en monothérapie, soit de
l'infliximab en monothérapie ou de l'infliximab et de l'azathioprine en association. L'infliximab a été
administré à la dose de 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. L'azathioprine a été
donné à une dose de 2,5 mg/kg par jour.
Le critère principal de l'étude était la rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26, définie par
des patients en rémission clinique (CDAI < 150) qui n'ont pas reçu de corticoïde oral (prednisolone ou
équivalent) ou de budésonide à une dose > 6 mg/jour pendant au moins 3 semaines. Voir les résultats
dans le Tableau 8. La proportion de patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 26 était
significativement plus élevée dans le groupe infliximab et azathioprine en association (43,9 %,
70
azathioprine en monothérapie (16,5 %).
Tableau 8
Pourcentage de patients ayant obtenu une rémission clinique sans corticoïde à la semaine 26,
SONIC
Azathioprine en
Infliximab en
Infliximab +
azathioprine en
monothérapie
monothérapie
association
Semaine 26
Tous les patients randomisés
30,0 % (51/170)
44,4 % (75/169)
56,8 % (96/169)
(p = 0,006)*
(p < 0,001)*
* Les valeurs de p représentent chaque groupe de traitement par infliximab vs. azathioprine en
monothérapie.
Des tendances similaires dans l'obtention d'une rémission clinique sans corticoïde ont été observées à
la semaine 50. De plus, une amélioration de la qualité de vie mesurée par IBDQ a été observée avec
l'infliximab.
Traitement d'induction dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité a été évaluée lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo
chez 94 patients présentant une maladie de Crohn fistulisée qui avaient des fistules présentes depuis au
moins 3 mois. Trente et un de ces patients ont été traités avec la formulation intraveineuse à 5 mg/kg
d'infliximab. Environ 93 % des patients avaient reçu préalablement un traitement antibiotique ou
immunosuppresseur.
L'utilisation concomitante de doses stables de traitements conventionnels étant autorisée, et 83 % des
patients ont continué à recevoir au moins l'un de ces traitements. Les patients ont reçu trois doses de
placebo ou d'infliximab aux semaines 0, 2 et 6. Le suivi des patients s'est poursuivi pendant
26 semaines. Le principal critère d'évaluation était la proportion de patients ayant montré une réponse
clinique, définie comme une réduction 50 % par rapport à la valeur de départ du nombre de fistules
s'évacuant sur légère compression sur au moins deux visites consécutives (à 4 semaines d'intervalle),
sans augmentation de prise de médicaments ou chirurgie liée à la maladie de Crohn.
Soixante-huit pour cent (21/31) des patients traités par infliximab à la dose de 5 mg/kg ont répondu
contre 26 % (8/31) des patients sous placebo (p = 0,002). Le délai médian de survenue de la réponse a
été de 2 semaines dans le groupe traité par infliximab. La durée médiane de la réponse a été de
12 semaines. En outre, la fermeture de toutes les fistules est survenue chez 55 % des patients recevant
de l'infliximab, contre 13 % des patients traités par placebo (p = 0,001).
Traitement d'entretien dans la maladie de Crohn active, fistulisée
L'efficacité de perfusions répétées d'infliximab chez les patients atteints de la maladie de Crohn
fistulisée a été évaluée au cours d'une étude clinique qui a duré un an (ACCENT II). Un total
de 306 patients ont reçu 3 doses de 5 mg/kg d'infliximab intraveineux aux semaines 0, 2 et 6. A
l'inclusion, 87 % des patients avaient des fistules périanales, 14 % des fistules abdominales, 9 % des
fistules rectovaginales. Le score CDAI médian était de 180. A la semaine 14, la réponse clinique a été
évaluée chez 282 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit du placebo, soit 5 mg/kg
d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46.
Le critère d'évaluation principal qui était le délai entre la randomisation et la perte de réponse (voir
Tableau 9) a été analysé chez les répondeurs à la semaine 14 (195/282). Une réduction des corticoïdes
était permise après la semaine 6.
Tableau 9
Effets sur le taux de réponse, données issues d'ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
ACCENT II (Répondeurs à la semaine 14)
Traitement d'entretien Traitement d'entretien
Valeur p
71
par infliximab
(n = 99)
(5 mg/kg)
(n = 96)
Délai médian de perte
14 semaines
>40 semaines
<0,001
de réponse tout au
long des 54 semaines
Semaine 54
Réponse sur les
23,5
46,2
0,001
fistules (%)a
Réponse complète sur
19,4
36,3
0,009
les fistules (%)b
a diminution de 50 % du nombre de fistules avec écoulement par rapport aux valeurs initiales sur
une période 4 semaines.
b absence totale de fistules avec écoulement.
A partir de la semaine 22, les patients qui avaient initialement répondu au traitement, mais qui ont par
la suite perdu leur réponse, ont été éligibles à un nouveau traitement actif toutes les 8 semaines à une
dose d'infliximab supérieure de 5 mg/kg par rapport à celle qui leur avait été initialement attribuée.
Chez les patients du groupe traités par 5 mg/kg d'infliximab ayant changé de traitement en raison
d'une perte de réponse sur les fistules après la semaine 22, 57 % (12/21) ont répondu au nouveau
traitement par 10 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines.
Aucune différence significative n'a été observée entre le placebo et l'infliximab pour ce qui est de la
proportion de patients ayant eu toutes leurs fistules maintenues fermées tout au long des 54 semaines,
pour des symptômes tels que proctalgies, abcès et infection du tractus urinaire ou l'apparition de
nouvelles fistules développées au cours du traitement.
Le traitement d'entretien par infliximab toutes les 8 semaines a réduit significativement les
hospitalisations et les interventions chirurgicales dues à la maladie par rapport au placebo. Par ailleurs,
une diminution de la prise de corticoïdes et des améliorations de la qualité de vie ont été observées.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de la maladie de Crohn active et de la
rectocolite hémorragique active a été évaluée au cours d'une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à
groupes parallèles, en deux parties : la Partie 1 visait à déterminer la dose optimale d'infliximab sous-
cutané et la Partie 2 à démontrer la non-infériorité en termes de PK de l'infliximab sous-cutané par
rapport au traitement par infliximab intraveineux.
Dans la partie 1 de cette étude, 45 patients atteints de la maladie de Crohn active ont été inclus afin de
recevoir 2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse les semaines 0 et 2, 44 patients ont
ensuite été randomisés dans quatre cohortes afin de recevoir Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse
(n = 13) à la semaine 6 puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 54, Remsima 120 mg par voie
sous-cutanée (n = 11), Remsima 180 mg par voie sous-cutanée (n = 12) ou Remsima 240 mg par voie
sous-cutanée (n = 8) à la semaine 6 puis toutes les 2 semaines jusqu'à la semaine 54.
Dans la partie 2 de cette étude, parmi les 136 patients (57 patients atteints de la maladie de Crohn
active et 79 patients atteints de rectocolite hémorragique active) qui ont été inclus afin de recevoir
2 doses de Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2, 66 patients (28 patients
atteints de la maladie de Crohn active et 38 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été
randomisés afin de recevoir Remsima 120/240 mg par voie sous-cutanée à la semaine 6 puis toutes les
2 semaines jusqu'à la semaine 54, tandis que 65 patients (25 patients atteints de la maladie de Crohn
active et 40 patients atteints de rectocolite hémorragique active) ont été randomisés afin de recevoir
Remsima 5 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 6, 14 et 22, avant de passer à la formulation
sous-cutanée de Remsima 120/240 mg à la semaine 30 puis toutes les 2 semaines jusqu'à la
semaine 54. La dose de la formulation sous-cutanée de Remsima 120/240 mg a été déterminée en
fonction du poids corporel du patient à la semaine 6 pour ceux qui ont reçu Remsima par voie sous-
72
(Remsima sous-cutané 120 mg pour les patients < 80 kg, 240 mg pour les patients 80 kg).
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn active, les résultats d'efficacité descriptive suite à la
formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation
intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (réponse CDAI-70 définie par une
diminution du CDAI de 70 points et réponse CDAI-100 définie par une diminution du CDAI de
100 points par rapport à la référence), la rémission clinique (définie par un score CDAI absolu
< 150 points) et les évaluations endoscopiques (réponse endoscopique définie par une diminution de
50 % du score global simplifié d'activité endoscopique pour la maladie de Crohn [Simplified
Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD) par rapport à la valeur de référence, et
rémission endoscopique définie par un score SES-CD absolu de 2 points].
Rectocolite hémorragique chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de l'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de deux études
cliniques (ACT 1 et ACT 2) randomisées, en double aveugle, contre placebo, chez des patients adultes
atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 dont un score 2 pour
l'endoscopie) ayant une réponse clinique inadéquate aux traitements conventionnels (corticoïdes
oraux, aminosalicylates et/ou immunomodulateurs [6-mercaptopurine, azathioprine])]. Des doses
stables concomitantes d'aminosalicylates oraux, de corticoïdes, et/ou d'immunomodulateurs étaient
autorisées. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, soit de
l'infliximab 5 mg/kg ou de l'infliximab 10 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22, et dans ACT 1 aux
semaines 30, 38, et 46. Une réduction des corticoïdes était permise après la semaine 8.
Tableau 10
Effets sur la réponse clinique, la rémission clinique et la cicatrisation des muqueuses aux
semaines 8 et 30.
Données groupées d'ACT 1 et ACT 2.
Infliximab
Placebo
5 mg/kg
10 mg/kg
Tous groupes
confondus
Patients randomisés
244
242
242
484
Pourcentage de patients en réponse clinique et en réponse clinique durable
Réponse clinique à la semaine 8a
33,2 %
66,9 %
65,3 %
66,1 %
Réponse clinique à la semaine 30a
27,9 %
49,6 %
55,4 %
52,5 %
Réponse durable
(Réponse clinique à la fois à la semaine 8
19,3 %
45,0 %
49,6 %
47,3 %
et à la semaine 30)a
Pourcentage de patients en rémission clinique et en rémission clinique durable
Rémission clinique à la semaine 8a
10,2 %
36,4 %
29,8 %
33,1 %
Rémission clinique à la semaine 30a
13,1 %
29,8 %
36,4 %
33,1 %
Rémission durable
(en rémission à la fois à la
semaine 8 et à la semaine 30)a
5,3 %
19,0 %
24,4 %
21,7 %
Pourcentage de patients avec une cicatrisation des muqueuses
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 8a
32,4 %
61,2 %
60,3 %
60,7 %
Cicatrisation des muqueuses à la
semaine 30a
27,5 %
48,3 %
52,9 %
50,6 %
a p < 0,001, pour chaque groupe de traitement par infliximab vs. placebo.
L'efficacité de l'infliximab a été évaluée dans l'étude ACT 1 durant 54 semaines.
A la semaine 54, la proportion de patients dans le groupe infliximab toutes doses confondues ayant
montré une réponse clinique est de 44,9 % comparé à 19,8 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Le
73
patients recevant de l'infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 54
(34,6 % vs. 16,5 %, p < 0,001 et 46,1 % vs 18,2 %, p < 0,001, respectivement). Les proportions de
patients en réponse durable ou rémission durable à la semaine 54, étaient plus élevées dans le groupe
infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo (37,9 % vs. 14,0 %, p < 0,001 ; et
20,2 % vs 6,6 %, p < 0,001, respectivement).
Un taux plus élevé de patients ont pu arrêter les corticoïdes tout en restant en rémission clinique dans
le groupe infliximab toutes doses confondues comparé au groupe placebo à la semaine 30 (22,3 %
vs. 7,2 %, p < 0,001, données poolées de ACT 1 & ACT 2) comme à la semaine 54 (21,0 % vs. 8,9 %,
p = 0,022, données de ACT 1).
Les données poolées issues des études ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions, analysées depuis
l'inclusion jusqu'à la semaine 54, ont montré, sous traitement par infliximab, une réduction des
hospitalisations et des actes chirurgicaux imputables à la rectocolite hémorragique. Le nombre
d'hospitalisations liées à la rectocolite hémorragique était significativement plus faible dans les
groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe placebo (nombre moyen
d'hospitalisations pour 100 patients-années : 21 et 19 vs. 40 dans le groupe placebo ; p = 0,019 et
p = 0,007, respectivement). Le nombre d'actes chirurgicaux liés à la rectocolite hémorragique était
également plus faible dans les groupes de traitement par infliximab 5 et 10 mg/kg que dans le groupe
placebo (nombre moyen d'actes chirurgicaux pour 100 patients-années : 22 et 19 vs. 34 ; p = 0,145 et
p = 0,022, respectivement).
La proportion de patients ayant subi une colectomie à n'importe quel moment durant les 54 semaines
qui ont suivi la première perfusion du produit à l'étude, a été déterminée et poolée à partir des études
ACT 1 et ACT 2 et leurs extensions. Moins de patients ont subi de colectomie dans le groupe de
traitement par infliximab 5 mg/kg (28/242 ou 11,6 % [NS]) et dans le groupe de traitement par
infliximab 10 mg/kg (18/242 ou 7,4 % [p = 0,011]) que dans le groupe placebo (36/244 ; 14,8 %).
La réduction de l'incidence de la colectomie a été également évaluée dans une autre étude randomisée
en double aveugle (C0168Y06) chez des patients hospitalisés (n = 45) ayant une rectocolite
hémorragique modérée à sévère qui n'ont pas répondu aux corticoïdes intraveineux et qui étaient par
conséquent à un risque plus élevé de colectomie. Un nombre significativement plus faible de
colectomies est apparu au cours des 3 mois d'étude chez les patients qui ont reçu une dose unique de
5 mg/kg d'infliximab en comparaison aux patients qui ont reçu du placebo (29,2 % vs. 66,7 %
respectivement, p = 0,017).
Dans ACT 1 et ACT 2, l'infliximab a amélioré la qualité de vie des patients, ce qui a été confirmé à la
fois par une amélioration statistiquement significative d'un outil de mesure spécifique à la maladie,
l'IBDQ, et par l'amélioration de la forme abrégée du questionnaire général SF-36 à 36 items.
Formulation sous-cutanée
L'efficacité de l'infliximab sous-cutané chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active a
été évaluée dans la partie 2 d'une étude de phase I, en ouvert, randomisée, à groupes parallèles. Pour
de plus amples informations sur l'étude, veuillez consulter la rubrique 5.1, paragraphe sur la maladie
de Crohn, formulation sous-cutanée.
Chez les patients atteints de rectocolite hémorragique active, les résultats d'efficacité descriptive suite
à la formulation sous-cutanée de Remsima 120 mg étaient généralement comparables à la formulation
intraveineuse de Remsima 5 mg/kg en termes de réponse clinique (définie par une diminution par
rapport à la référence du score Mayo total d'au moins 3 points et d'au moins 30 % ou par une
diminution par rapport à la référence du score Mayo partiel d'au moins 2 points, avec une diminution
associée par rapport à la référence du sous-score pour les saignements rectaux d'au moins 1 point, ou
d'un sous-score absolu pour les saignements rectaux de 0 ou 1), de rémission clinique (définie par un
score Mayo total 2 points sans sous-score individuel dépassant 1 point, ou score Mayo partiel
74
dans le système de notation de Mayo).
Spondylarthrite ankylosante chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de la formulation d'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de
deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de
spondylarthrite ankylosante active (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI]
score 4 et douleur rachidienne 4 sur une échelle de 1-10).
Dans la première étude (P01522), qui a eu une phase en double aveugle de 3 mois, 70 patients ont reçu
soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6 (35 patients dans chaque groupe). A la
semaine 12, les patients du groupe placebo ont changé leur traitement pour de l'infliximab 5 mg/kg
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54. Après la première année de l'étude, 53 patients ont
poursuivi une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 102.
Dans la seconde étude clinique (ASSERT), 279 patients ont été randomisés pour recevoir soit du
placebo (Groupe 1, n = 78), soit 5 mg/kg d'infliximab (Groupe 2, n = 201) aux semaines 0, 2 et 6 puis
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 24. Ensuite, tous les patients ont poursuivi sous infliximab
toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 96. Les patients du Groupe 1 ont reçu 5 mg/kg d'infliximab.
Dans le Groupe 2, à partir de la perfusion de la semaine 36, les patients qui avaient un BASDAI 3
lors de deux visites consécutives, ont reçu alors 7,5 mg/kg d'infliximab toutes les 6 semaines jusqu'à
la semaine 96.
Dans ASSERT, l'amélioration des signes et symptômes était observée dès la semaine 2. A la
semaine 24, le nombre de répondeurs ASAS 20 était de 15/78 (19 %) dans le groupe placebo, et de
123/201 (61 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,001). Dans le groupe 2, 95 patients ont
poursuivi à 5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 80 patients étaient toujours sous
traitement par infliximab et parmi eux, 71 (89 %) étaient répondeurs ASAS 20.
Dans la P01522, l'amélioration des signes et symptômes était également observée dès la semaine 2. A
la semaine 12, le nombre de répondeurs BASDAI 50 était de 3/35 (9 %) dans le groupe placebo, et de
20/35 (57 %) dans le groupe infliximab 5 mg/kg (p < 0,01). Cinquante-trois patients ont poursuivi à
5 mg/kg toutes les 6 semaines. A la semaine 102, 49 patients étaient toujours sous traitement par
infliximab et parmi eux, 30 (61 %) étaient répondeurs BASDAI 50.
Dans les deux études, la fonction physique et la qualité de vie mesurées par BASFI et la composante
physique du score SF-36 ont été également améliorées de façon significative.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité et la tolérance de la formulation d'infliximab intraveineux ont été évaluées au cours de
deux études multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de
rhumatisme psoriasiques.
Dans la première étude clinique (IMPACT), l'efficacité et la tolérance de l'infliximab ont été étudiées
chez 104 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique polyarticulaire actif. Durant la phase de
16 semaines en double aveugle, les patients ont reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux
semaines 0, 2, 6 et 14 (52 patients dans chaque groupe). A partir de la semaine 16, les patients sous
placebo ont été transférés dans le groupe de traitement par infliximab et tous les patients ont reçu par
la suite 5 mg/kg d'infliximab toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Après la première année de
l'étude, 78 patients ont poursuivi dans une phase d'extension en ouvert jusqu'à la semaine 98.
75
chez 200 patients atteints d'un rhumatisme psoriasique actif ( 5 articulations enflées et
5 articulations douloureuses). Quarante-six pour cent des patients avaient des doses stables de
méthotrexate ( 25 mg/semaine). Durant la phase de 24 semaines en double aveugle, les patients ont
reçu soit 5 mg/kg d'infliximab soit du placebo aux semaines 0, 2, 6, 14 et 22 (100 patients dans chaque
groupe). A la semaine 16, 47 patients sous placebo ayant < 10 % d'amélioration par rapport à
l'inclusion en ce qui concerne les articulations enflées et douloureuses sont passés dans le groupe
d'induction avec infliximab (échappement précoce). A la semaine 24, tous les patients sous placebo
sont passés dans le groupe d'induction avec infliximab. Chez tous les patients, l'administration s'est
poursuivie jusqu'à la semaine 46.
Les résultats clés d'efficacité d'IMPACT et d'IMPACT 2 sont montrés dans le Tableau 11 ci-après :
Tableau 11
Effets sur ACR et PASI dans IMPACT et IMPACT 2
IMPACT
IMPACT 2*
Placebo
Infliximab
Infliximab
Placebo
Infliximab
Infliximab
(semaine 16) (semaine 16) (semaine 98) (semaine 24) (semaine 24) (semaine 54)
Patients
52
52
N/Aa
100
100
100
randomisés
Réponse
ACR
(% de
52
52
78
100
100
100
patients)
N Réponse 5 (10 %)
34 (65 %)
48 (62 %)
16 (16 %)
54 (54 %)
53 (53 %)
ACR 20*
Réponse
0 (0 %)
24 (46 %)
35 (45 %)
4 (4 %)
41(41 %)
33 (33 %)
ACR 50*
Réponse
0 (0 %)
15 (29 %)
27 (35 %)
2 (2 %)
27 (27 %)
20 (20 %)
ACR 70*
Réponse
PASI
(% de
87
83
82
patients)b
N Réponse
1 (1 %)
50 (60 %)
40 (48,8 %)
PASI 75**
* analyse en ITT où les sujets pour lesquels des données étaient manquantes ont été inclus comme non
répondeurs.
a les données à la semaine 98 pour IMPACT comprennent les patients sous placebo qui sont passés sous
infliximab et ceux sous infliximab qui sont entrés dans la phase d'extension en ouvert.
b Basés sur les patients ayant un PASI > 2,5 à l'inclusion pour IMPACT, et les patients ayant un
psoriasis impliquant une surface corporelle > 3 % à l'inclusion pour IMPACT 2.
** La réponse PASI 75 pour IMPACT n'était pas incluse en raison d'un N faible ; p < 0,001 pour
l'infliximab vs. placebo à la semaine 24 pour IMPACT 2.
Dans IMPACT et IMPACT 2, les réponses cliniques ont été observées dès la semaine 2 et ont été
maintenues respectivement jusqu'aux semaines 98 et 54. L'efficacité a été démontrée avec ou sans
méthotrexate en association. Des réductions des paramètres caractéristiques de l'activité du
rhumatisme psoriasique dans ses manifestations périphériques (comme le nombre d'articulations
enflées, le nombre d'articulations douloureuses/sensibles, de dactylites et la présence d'enthésite) ont
été observées chez les patients du groupe infliximab.
Les changements radiographiques ont été évalués dans IMPACT 2. Des radiographies des mains et des
pieds ont été réalisées au début de l'étude, puis aux semaines 24 et 54. Le traitement par infliximab a
ralenti la destruction articulaire périphérique comparé au traitement par placebo à la semaine 24 du
76
valeurs initiales (le score moyen ± ET a été de 0,82 ± 2,62 dans le groupe placebo contre -0,70 ± 2,53
dans le groupe infliximab ; p < 0,001). Dans le groupe infliximab, la variation moyenne du
score vdH-S total modifié est restée inférieure à 0 à la semaine d'évaluation 54.
Les patients du groupe infliximab ont montré une amélioration significative des capacités
fonctionnelles mesurée par le HAQ. Une amélioration significative de la qualité de vie a aussi bien été
démontrée que mesurée par les scores résumés des composantes physiques et mentales du SF-36 dans
IMPACT 2.
Psoriasis chez l'adulte
Formulation intraveineuse
L'efficacité de la formulation d'infliximab intraveineux a été évaluée au cours de deux études
multicentriques, randomisées, en double aveugle : SPIRIT et EXPRESS. Les patients dans les deux
études avaient du psoriasis en plaques ( 10 % de la surface corporelle et un score Psoriasis Area and
Severity Index [PASI] 12). Le critère principal dans les deux études était le pourcentage de patients
qui avaient amélioré de 75 % leur PASI entre l'inclusion et la semaine 10.
SPIRIT a évalué l'efficacité du traitement d'induction par l'infliximab chez 249 patients atteints de
psoriasis en plaques qui avaient reçu auparavant une puvathérapie ou un traitement systémique. Les
patients ont reçu des perfusions soit d'infliximab 3 ou 5 mg/kg soit de placebo aux semaines 0, 2 et 6.
Les patients ayant un score PGA [Physician Global Assessment] 3 étaient éligibles pour une
perfusion supplémentaire du même traitement à la semaine 26.
Dans l'étude SPIRIT, la proportion de patients ayant eu une réponse PASI 75 à la semaine 10 était
de 71,7 % dans le groupe infliximab 3 mg/kg, 87,9 % dans le groupe infliximab 5 mg/kg, et
5,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001). A la semaine 26, vingt semaines après la dernière dose
d'induction, 30 % des patients dans le groupe infliximab 5 mg/kg et 13,8 % des patients dans le
groupe infliximab 3 mg/kg étaient répondeurs PASI 75. Entre les semaines 6 et 26, les symptômes du
psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de la maladie
> 20 semaines. Aucun rebond n'a été observé.
EXPRESS a évalué l'efficacité du traitement d'induction et d'entretien par l'infliximab chez
378 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients ont reçu des perfusions de 5 mg/kg
d'infliximab ou de placebo aux semaines 0, 2 et 6 suivies d'un traitement d'entretien toutes les
8 semaines jusqu'à la semaine 22 dans le groupe placebo et jusqu'à la semaine 46 pour le groupe
infliximab. A la semaine 24, le groupe placebo est passé dans le groupe d'induction par infliximab
(5 mg/kg) puis dans le groupe d'entretien par infliximab (5 mg/kg). L'état des ongles dans le psoriasis
a été évalué en utilisant le Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). Au total, 71,4 % des patients avaient
reçu un traitement antérieur par puvathérapie, méthotrexate, ciclosporine ou acitrétine, bien qu'ils
n'aient pas été nécessairement résistants à ces traitements. Les résultats clés sont présentés dans le
Tableau 12. Chez les patients traités par infliximab, des réponses PASI 50 significatives étaient
visibles à la première visite (semaine 2) et des réponses PASI 75 à la seconde visite (semaine 6).
L'efficacité était similaire dans le sous-groupe de patients qui avaient été exposés à des traitements
systémiques antérieurs en comparaison avec la population globale de l'étude.
77
Résumé de la réponse PASI, réponse PGA et pourcentage de patients ayant tous les ongles sains
aux semaines 10, 24 et 50. EXPRESS
Placebo
Infliximab
Infliximab
5 mg/kg
5 mg/kg
(à la semaine 24)
Semaine 10
N
77
301
90 % d'amélioration
1 (1,3 %)
172 (57,1 %)a
75 % d'amélioration
2 (2,6 %)
242 (80,4 %)a
50 % d'amélioration
6 (7,8 %)
274 (91,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
3 (3,9 %)
242 (82,9 %)ab
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
14 (18,2 %)
275 (94,2 %)ab
2 (lésions légères)
Semaine 24
N
77
276
90 % d'amélioration
1 (1,3 %)
161 (58,3 %)a
75 % d'amélioration
3 (3,9 %)
227 (82,2 %)a
50 % d'amélioration
5 (6,5 %)
248 (89,9 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
2 (2,6 %)
203 (73,6 %)a
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
15 (19,5 %)
246 (89,1 %)a
2 (lésions légères)
Semaine 50
N
68
281
90 % d'amélioration
34 (50,0 %)
127 (45,2 %)
75 % d'amélioration
52 (76,5 %)
170 (60,5 %)
50 % d'amélioration
61 (89,7 %)
193 (68,7 %)
PGA de 0 (absence de lésions) ou 1 (lésions minimes)
46 (67,6 %)
149 (53,0 %)
PGA de 0 (absence de lésions), 1 (lésions minimes) ou
59 (86,8 %)
189 (67,3 %)
2 (lésions légères)
Tous les ongles sainsc
Semaine 10
1/65 (1,5 %)
16/235 (6,8 %)
Semaine 24
3/65 (4,6 %)
58/223 (26,0 %)a
Semaine 50
27/64 (42,2 %)
92/226 (40,7 %)
a p < 0,001, pour chacun des groupes de traitement par infliximab vs. placebo.
b n = 292.
c L'analyse était basée sur les sujets qui avaient à l'état initial un psoriasis des ongles (81,8 % des
sujets). Les scores NAPSI moyen à l'initial étaient de 4,6 et 4,3 dans les groupes infliximab et
placebo.
Des améliorations significatives du DLQI (p < 0,001) et des composantes mentales et physiques du
SF-36 (p < 0.001 pour chacune des composantes comparées) par rapport à l'état initial étaient
démontrées.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant de l'infliximab dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile
idiopathique, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et la maladie de
Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
78
augmentations linéaires à peu près proportionnelles à la dose de la concentration sérique maximale
(Cmax) et de l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC). Le volume de distribution apparent
pendant la phase terminale (moyenne de 7,3 à 8,8 litres) était indépendant de la dose administrée.
Suite à l'administration à des sujets en bonne santé de doses uniques de 120, 180 et 240 mg
d'infliximab par voie sous-cutanée, les valeurs Cmax moyennes étaient, respectivement, de 10,0, 15,1 et
23,1 µg/ml, et, à toutes les doses, l'infliximab a pu être détecté dans le sérum durant au moins
12 semaines par la suite.
La biodisponibilité de l'infliximab sous-cutané, estimée dans un modèle de population PK, était de
62 % (IC à 95 % : 60 % - 64 %).
Après administration de l'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la
semaine 6, après 2 doses d'infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de
polyarthrite rhumatoïde active concomitamment traités par MTX, la valeur médiane de concentration
résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d'équilibre) était de12,8 µg/ml (80,1 %).
Après administration de l'infliximab 120 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (à partir de la
semaine 6, après 2 doses d'infliximab intraveineux les semaines 0 et 2) à des patients souffrant de
maladie de Crohn active et rectocolite hémorragique active, la valeur médiane de concentration
résiduelle (CV %) à la semaine 22 (état d'équilibre) était de 20,1 µg/ml (48,9 %).
D'après les résultats PK provenant des études cliniques menées auprès de patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde active, de maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, et la
modélisation de population PK, les valeurs de concentration résiduelle à l'état d'équilibre devraient
être plus élevées après l'administration de la formulation sous-cutanée d'infliximab 120 mg
administrée toutes les 2 semaines par rapport à la formulation intraveineuse d'infliximab 5 mg/kg
administrée toutes les 8 semaines.
Pour le schéma posologique avec charge sous-cutanée chez les patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde, la valeur médiane prédite de l'ASC était de 17 400 g·h/ml de la semaine 0 à 6, ce qui
était environ 1,8 fois inférieur à la valeur médiane prédite de l'ASC pour le schéma posologique avec
des doses de charge intraveineuses d'infliximab (32 100 g·h/ml). Les valeurs médianes prédites de
l'ASC de la semaine 6 à 14 étaient quant à elles comparables entre les deux schémas posologiques
avec charge sous-cutanée et charge intraveineuse (19 600 et 18 100 g·h/mL, respectivement).
Élimination
Les voies d'élimination de l'infliximab n'ont pas été identifiées. L'infliximab inchangé n'a pas été
détecté dans les urines. Aucune différence majeure liée à l'âge ou au poids en termes de clairance ou
de volume de distribution n'a été observée chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde.
Dans des études menées chez des sujets en bonne santé, la clairance apparente moyenne (± ET) de
Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée était de 19,3 ± 6,9 ml/h.
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, la clairance apparente moyenne (± ET) de
Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre était de 18,8 ± 8,3 ml/h. Chez
les patients atteints de la maladie de Crohn active et de rectocolite hémorragique active, la clairance
apparente moyenne (± ET) de Remsima 120 mg administré par voie sous-cutanée à l'état d'équilibre
était de 16,1 ± 6,9 ml/h.
La demi-vie terminale moyenne était comprise entre 11,3 jours et 13,7 jours pour l'administration
sous-cutanée de 120, 180 et 240 mg d'infliximab à des sujets en bonne santé.
Populations particulières
79
Les données pharmacocinétiques de l'infliximab injecté par voie sous-cutanée chez les patients âgés
n'ont pas été étudiées.
Population pédiatrique
L'administration sous-cutanée de Remsima n'est pas recommandée pour un usage pédiatrique, et
aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Remsima par voie sous-cutanée au sein
de la population pédiatrique.
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude sur l'infliximab n'a été menée auprès de patients souffrant d'une maladie hépatique ou
rénale.
5.3 Données de sécurité préclinique
L'infliximab ne réagit pas de façon croisée avec le TNF des espèces autres que l'homme et le
chimpanzé. Par conséquent, les données de sécurité précliniques standards de l'infliximab sont
limitées. Lors d'une étude de toxicité sur le développement conduite chez la souris à l'aide d'un
anticorps analogue inhibant sélectivement l'activité fonctionnelle du TNF de souris, il n'y avait pas
de signe de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Dans une étude sur la fertilité et
les fonctions générales de reproduction, le nombre de souris gravides était réduit après l'administration
du même anticorps analogue. On ne sait pas si cette observation était due aux effets sur les mâles et/ou
sur les femelles. Dans une étude de toxicité à doses répétées conduite pendant 6 mois chez la souris,
utilisant le même anticorps analogue anti-TNF de souris, des dépôts de cristaux ont été observés sur
la capsule du cristallin de certains mâles traités. Aucun examen ophtalmologique spécifique n'a été
réalisé chez des patients afin d'évaluer la pertinence clinique de ces observations.
Des études à long terme pour évaluer le potentiel carcinogène de l'infliximab n'ont pas été effectuées.
Les études chez la souris déficiente en TNF n'ont démontré aucune augmentation des tumeurs en
présence d'inducteurs et/ou de promoteurs de tumeurs connus.
L'administration sous-cutanée de Remsima à des lapins blancs néo-zélandais a été bien tolérée à la
concentration utilisée chez l'homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide acétique
Acétate de sodium trihydraté
Sorbitol
Polysorbate 80
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
36 mois
80
A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler. Conserver le médicament dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Le médicament peut être conservé à des températures pouvant aller jusqu'à 25 °C pendant une période
de 28 jours maximum. Le médicament doit être éliminé s'il n'est pas utilisé durant cette période de
28 jours.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie
Remsima 120 mg, solution injectable en seringue préremplie à usage unique (verre de type I) munie
d'un bouchon-piston (élastomère à revêtement flurotec) et d'un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
· 1 seringue préremplie (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 2 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 4 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 4 tampons d'alcool.
· 6 seringues préremplies (1 ml de solution stérile) avec 6 tampons d'alcool.
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie avec dispositif de protection de l'aiguille
automatique
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie à usage unique avec dispositif de
protection de l'aiguille automatique. La seringue est en verre de type I, munie d'un bouchon-piston
(élastomère à revêtement flurotec) et d'un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
· 1 seringue préremplie avec dispositif de protection de l'aiguille automatique (1 ml de solution
stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 2 seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 4 seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 4 tampons d'alcool.
· 6 seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille automatique (1 ml de
solution stérile) avec 6 tampons d'alcool.
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli
Remsima 120 mg, solution injectable en stylo prérempli à usage unique. La seringue contenue à
l'intérieur du stylo est constituée de verre de type I, munie d'un bouchon-piston (élastomère à
revêtement flurotec) et d'un protège-aiguille rigide.
Boîtes de :
· 1 stylo prérempli (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 2 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 2 tampons d'alcool.
· 4 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 4 tampons d'alcool.
· 6 stylos préremplis (1 ml de solution stérile) avec 6 tampons d'alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle. Ne pas utiliser la solution si
elle est trouble, décolorée ou si elle contient des particules visibles.
81
l'aiguille automatique/le stylo prérempli dans un récipient résistant aux perforations et l'éliminer
conformément aux réglementations locales. Ne pas recycler le dispositif d'injection. Toujours tenir le
médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/853/006
EU/1/13/853/007
EU/1/13/853/008
EU/1/13/853/009
EU/1/13/853/010
EU/1/13/853/011
EU/1/13/853/012
EU/1/13/853/013
EU/1/13/853/014
EU/1/13/853/015
EU/1/13/853/016
EU/1/13/853/017
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 22 novembre 2019
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
82
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE
LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
83
ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d'origine biologique
CELLTRION, Inc.
23, Academy-ro,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
République de Corée
CELLTRION, Inc. (Plant II, CLT2)
20, Academy-ro 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014
République de Corée
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd
35 Tuas South Avenue 6,
Singapore 637377, Singapour
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
84
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de
mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments.
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
·
Mesures additionnelles de minimisation du risque
La mesure éducationnelle se compose d'une carte de rappel patient à conserver par le patient. La carte
est destinée à servir de rappel pour recueillir les dates et les résultats de tests spécifiques et pour
faciliter le partage d'informations spéciales sur le traitement en cours avec le(s) professionnel(s) de
santé en charge du patient.
La carte de rappel patient doit contenir les messages clés suivants :
·
Un rappel pour que les patients présentent leur carte de rappel patient à tous les professionnels
de santé, y compris en cas d'urgence, et un message à l'intention des professionnels de santé
indiquant que le patient utilise Remsima.
·
Une mention indiquant que le nom de marque et le numéro de lot doivent être enregistrés.
·
Un encart permettant d'enregistrer le type, la date et les résultats des tests de dépistages de la
tuberculose.
·
Ce traitement par Remsima peut augmenter les risques d'infection grave/sepsis, d'infections
opportunistes, de tuberculose, de réactivation de l'hépatite B, et d'infections survenant suite à
l'administration du BCG chez les enfants exposés in utero ou pendant l'allaitement à
l'infliximab, et quand consulter un professionnel de santé.
·
Coordonnées du prescripteur.
85
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
86
A. ÉTIQUETAGE
87
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon contient 100 mg d'infliximab.
Après reconstitution, un ml contient 10 mg d'infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, polysorbate 80, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté et phosphate
disodique dihydraté.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
2 flacons
3 flacons
4 flacons
5 flacons
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
Reconstituer et diluer avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
88
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
Peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) pendant une période unique allant jusqu'à
6 mois, mais sans dépasser la date d'expiration initiale.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/001 1 flacon
EU/1/13/853/002 2 flacons
EU/1/13/853/003 3 flacons
EU/1/13/853/004 4 flacons
EU/1/13/853/005 5 flacons
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
89
PC
SN
NN
90
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Remsima 100 mg poudre à diluer
infliximab
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Pour utilisation intraveineuse après reconstitution et dilution.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6.
AUTRE
91
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTÈGE-
AIGUILLE AUTOMATIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue unidose préremplie de 1 ml contient 120 mg d'infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide acétique, acétate de sodium trihydraté, sorbitol, polysorbate 80, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie avec 2 tampons d'alcool
1 seringue préremplie avec protège-aiguille avec 2 tampons d'alcool
2 seringues préremplies avec 2 tampons d'alcool
2 seringues préremplies avec protège-aiguille avec 2 tampons d'alcool
4 seringues préremplies avec 4 tampons d'alcool
4 seringues préremplies avec protège-aiguille avec 4 tampons d'alcool
6 seringues préremplies avec 6 tampons d'alcool
6 seringues préremplies avec protège-aiguille avec 6 tampons d'alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
92
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son emballage à
l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/006 1 seringue préremplie
EU/1/13/853/009 1 seringue préremplie avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/007 2 seringues préremplies
EU/1/13/853/010 2 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/008 4 seringues préremplies
EU/1/13/853/011 4 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
EU/1/13/853/015 6 seringues préremplies
EU/1/13/853/016 6 seringues préremplies avec protège-aiguille automatique
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 120 mg
93
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
94
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE POUR SERINGUE PRÉREMPLIE AVEC PROTÈGE-AIGUILLE
AUTOMATIQUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Remsima 120 mg injection
infliximab
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
120 mg
6.
AUTRE
95
BOÎTE D'EMBALLAGE EXTÉRIEUR POUR STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Remsima 120 mg solution injectable en stylo prérempli
infliximab
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque stylo unidose prérempli de 1 ml contient 120 mg d'infliximab.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : acide acétique, acétate de sodium trihydraté, sorbitol, polysorbate 80, eau pour
préparations injectables
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 stylo prérempli avec 2 tampons d'alcool
2 stylos préremplis avec 2 tampons d'alcool
4 stylos préremplis avec 4 tampons d'alcool
6 stylos préremplis avec 6 tampons d'alcool
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
96
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le stylo prérempli dans son emballage à
l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
CELLTRION Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/13/853/012 1 stylo prérempli
EU/1/13/853/013 2 stylos préremplis
EU/1/13/853/014 4 stylos préremplis
EU/1/13/853/017 6 stylos préremplis
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Remsima 120 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
97
PRIMAIRES
ÉTIQUETAGE POUR STYLO PRÉREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Remsima 120 mg injection
infliximab
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
120 mg
6.
AUTRE
98
Infections
Infliximab
Avant le traitement par Remsima
Carte de Rappel Patient
· Veuillez informer votre médecin si vous
présentez une infection, même si elle est très
Montrez cette carte à tous les médecins impliqués
légère.
dans votre traitement.
· Il est très important d'informer votre médecin
si vous avez déjà présenté une tuberculose
Cette carte de rappel patient contient des
(TB) ou si vous avez été en contact avec une
informations importantes de sécurité que vous
personne ayant déjà présenté une tuberculose.
devez connaître avant et pendant votre traitement
Votre médecin vous fera subir des tests pour
par Remsima.
voir si vous avez la tuberculose. Demandez à
votre médecin de consigner le type et la date
Nom du patient :
de votre (vos) dernier(s) test(s) de dépistage
Nom du médecin :
de la tuberculose sur la carte.
Numéro de téléphone du médecin :
· Veuillez informer votre médecin si vous
souffrez de l'hépatite B ou si vous savez ou
En cas d'utilisation d'une nouvelle carte, veuillez
suspectez que vous êtes porteur du virus de
conserver cette carte comme référence pendant
l'hépatite B.
4 mois après votre dernière dose d'Remsima.
Durant le traitement par Remsima
· Veuillez informer votre médecin
Veuillez lire la « Notice » de Remsima
immédiatement si vous présentez les signes
attentivement avant de commencer à utiliser ce
d'une infection. Les signes incluent de la
médicament.
fièvre, une sensation de fatigue, une toux
(persistante), un essoufflement, une perte de
Date d'instauration du traitement par Remsima :
poids, des sueurs nocturnes, de la diarrhée,
des plaies, des problèmes dentaires, des
brûlures à la miction ou des signes
Administrations actuelles :
« pseudo-grippaux ».
Grossesse, allaitement et vaccinations
Il est important que vous et votre médecin
consigniez le nom et le numéro de lot de votre
· Si vous avez reçu Remsima pendant votre
médicament.
grossesse ou si vous allaitez, il est important
d'en informer votre pédiatre avant que votre
Nom du médicament :
bébé ne reçoive un vaccin. Votre bébé ne doit
Numéro de lot :
pas recevoir de « vaccin vivant », comme le
BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose)
Demandez à votre médecin de consigner le type et
dans les 12 mois après la naissance ou
la date du (des) dernier(s) test(s) de dépistage de
pendant que vous allaitez, sauf avis contraire
la tuberculose (TB) ci-dessous :
de votre pédiatre.
Test :
Test :
·
Date :
Date :
Résultat :
Résultat :
Gardez cette carte sur vous pendant 4 mois après
votre dernière dose de Remsima, ou en cas de
Assurez-vous d'avoir également avec vous une
grossesse pendant au moins 6 mois après la
liste de tous les autres médicaments que vous
naissance de votre bébé. Les effets indésirables
utilisez lors de chaque visite auprès d'un
peuvent survenir longtemps après votre dernière
professionnel de santé.
dose.
Liste des allergies :
Liste des autres médicaments :
99
B. NOTICE
100
Remsima 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
infliximab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d'importantes
informations sur la sécurité d'emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
·
En cas d'utilisation d'une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu'est-ce que Remsima et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima
3.
Comment Remsima sera-t-il administré
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Remsima et dans quels cas est-il utilisé
Remsima contient la substance active infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal - un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l'organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
·
Polyarthrite rhumatoïde
·
Rhumatisme psoriasique
·
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
·
Psoriasis
Remsima est également utilisé chez les adultes et les enfants de 6 ans et plus pour :
·
La maladie de Crohn
·
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l'organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l'inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
ralentir vos lésions articulaires,
101
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d'habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d'autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
ralentir la destruction de vos articulations,
·
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d'autres médicaments ou traitements tels qu'une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d'autres médicaments. S'ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
·
traiter la maladie de Crohn active,
·
réduire le nombre d'orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n'ont pas
pu être contrôlés par d'autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais recevoir Remsima si
·
vous êtes allergique à l'infliximab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
·
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
·
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu'une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
·
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N'utilisez pas Remsima si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à vous. Si vous n'êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
Vous avez déjà été traité par un médicament à base d'infliximab
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
102
·
Si vous avez arrêté votre traitement par l'infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Infections
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d'autres parties de votre corps.
·
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
·
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d'autres organismes présents dans l'environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d'infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d'indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d'arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
·
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
·
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
·
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu'il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l'hépatite B
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes porteur de l'hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
·
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
·
Votre médecin doit rechercher la présence d'une hépatite B.
·
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l'hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
·
Si vous présentez une réactivation de l'hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu'un traitement antiviral efficace
accompagné d'un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu'une légère
insuffisance cardiaque.
·
Votre médecin désirera surveiller votre coeur de très près.
103
d'aggravation d'une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
·
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
·
Les enfants et les adultes prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un
lymphome ou un autre cancer.
·
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l'infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l'anti-TNF.
·
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
·
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l'utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l'utérus.
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
·
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d'un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d'une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
faiblesse dans vos bras ou jambes, engourdissement ou fourmillements dans n'importe quelle partie de
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l'être.
·
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
104
durant le traitement par Remsima parce qu'ils peuvent provoquer des infections.
·
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d'infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie. . Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
·
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d'informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
Agents infectieux thérapeutiques
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l'instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
·
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
·
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
·
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
·
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
·
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d'un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
Troubles du système immunitaire
·
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d'un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d'un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
Les informations ci-dessus s'appliquent également aux enfants et aux adolescents. De plus :
·
Certains enfants ou adolescents qui ont reçu des anti-TNF, tels que l'infliximab ont développé
des cancers, incluant des types de cancers peu communs, qui parfois ont entrainé le décès.
·
Un nombre plus important d'infections sont survenues chez des enfants traités par infliximab
comparé aux adultes.
105
Les enfants devraient recevoir les vaccins recommandés avant d'initier un traitement par
Remsima. Les enfants peuvent recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima
mais ne doivent pas recevoir de vaccins vivants lorsqu'ils utilisent Remsima.
Remsima ne doit être utilisé chez les enfants que s'ils sont traités pour la maladie de Crohn ou la
rectocolite hémorragique. Ces enfants doivent avoir 6 ans ou plus.
Si vous n'êtes pas sûr que ce qui précède s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin avant de
recevoir Remsima.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l'un des médicaments suivants :
·
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
·
Kineret (qui contient de l'anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
·
Orencia (qui contient de l'abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l'allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s'occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin ou
pharmacien avant d'utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
·
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
·
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l'arrêt du traitement. Discutez de l'utilisation d'un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
·
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d'infections.
·
Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l'administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 121 mois après la naissance peut entraîner une infection avec
de graves complications, y compris la mort. Les vaccins vivants tels que le vaccin BCG ne
doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois après la naissance. sauf avis contraire
de votre pédiatre. Pour plus d'informations voir la rubrique sur la vaccination.
·
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
106
·
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n'est pas susceptible d'affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.
Remsima contient du sodium
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ». Cependant, avant que Remsima ne vous soit administré, il est mélangé avec une
solution contenant du sodium. Adressez-vous à votre médecin si vous suivez un régime à faible teneur
en sel.
3.
Comment utiliser Remsima
Polyarthrite rhumatoïde
La dose habituelle est de 3 mg par kg de poids corporel.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew), psoriasis,
rectocolite hémorragique et maladie de Crohn
La dose habituelle est de 5 mg par kg de poids corporel.
Comment Remsima est-il administré ?
·
Remsima vous sera administré par votre médecin ou infirmier/ère.
·
Votre médecin ou infirmier/ère préparera le médicament à perfuser.
·
Le médicament sera administré par perfusion (goutte-à-goutte) (pendant 2 heures) dans l'une de
vos veines, généralement dans votre bras. Après le troisième traitement, votre médecin peut
décider de vous administrer votre dose de Remsima pendant 1 heure.
·
Vous serez sous surveillance pendant que vous recevrez Remsima et pendant les 1 à 2 heures
qui suivent.
Quelle quantité de Remsima sera administrée
·
Le médecin déterminera votre dose et la fréquence à laquelle Remsima vous sera administré.
Cela dépendra de votre maladie, votre poids et de la manière dont vous répondrez au Remsima.
·
Le tableau ci-dessous indique la fréquence à laquelle vous recevrez normalement ce
médicament après la première dose.
2ème dose
2 semaines après votre 1ère dose
3ème dose
6 semaines après votre 1ère dose
Doses ultérieures
Toutes les 6 à 8 semaines, en fonction de
votre maladie
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants (âgés de 6 ans ou plus) traités pour la maladie de Crohn ou la rectocolite
hémorragique, la dose recommandée est la même que chez l'adulte.
Si vous avez reçu plus de Remsima que vous n'auriez dû
Etant donné que ce médicament vous est administré par un médecin ou une infirmière, il est peu
probable que vous en receviez une trop grande quantité. Aucun effet indésirable pour avoir reçu une
trop grande dose de Remsima n'a été reporté.
107
Si vous oubliez ou manquez un rendez-vous pour recevoir Remsima, prenez un autre rendez-vous dès
que possible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l'arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l'un des effets suivants :
·
Signes d'une réaction al ergique tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D'autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu'à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
·
Signes d'un problème cardiaque tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de coeur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de coeur rapides ou lents et gonflement des pieds.
·
Signes d'infection (y compris TB) tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l'intestin ou autour de l'anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
·
Signes possibles de cancer, y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
·
Signes d'un problème pulmonaire tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
·
Signes d'un problème du système nerveux
(y compris des problèmes oculaires) tels que des
signes d'accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d'un seul côté du corps; confusion soudaine, trouble du langage ou
de la compréhension; difficultés à voir avec un oeil ou avec les deux yeux, difficultés à marcher,
vertiges, perte d'équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n'importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
·
Signes d'un problème hépatique (y compris l'hépatite B lorsque vous avez déjà eu l'hépatite
B dans le passé) tels qu'un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
·
Signes d'un problème du système immunitaire tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
·
Signes d'un nombre faible de cellules sanguines tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
·
Signes d'un problème cutané grave, tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
108
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s'accompagner de fièvre.
Si vous remarquez l'un des effets susmentionnés, veuillez en informer votre médecin sans tarder.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
·
Douleurs gastriques, nausées
·
Infections virales telles que l'herpès ou la grippe
·
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
·
Maux de tête
·
Effet secondaire dû à une perfusion
·
Douleur.
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
·
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d'enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
·
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
·
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
·
Saignement dans l'estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d'estomac,
constipation
·
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
·
Problèmes d'équilibre ou étourdissements
·
Fièvre, sudation accrue
·
Problèmes de circulation tels qu'une pression artérielle faible ou élevée
·
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
·
Sensation de fatigue ou de faiblesse
·
Infections bactériennes telles qu'une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
·
Infection de la peau due à un champignon
·
Problèmes sanguins tels qu'une anémie ou un faible nombre de globules blancs
·
Gonflement des ganglions lymphatiques
·
Dépression, difficulté à dormir
·
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
·
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
·
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
·
Infection du tractus urinaire
·
Psoriasis, problèmes de peau tels que l'eczéma et la chute de cheveux
·
Réactions au site d'injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
·
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
·
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
·
Tuberculose
·
Alimentation en sang réduite, gonflement d'une veine
·
Présence de sang à l'extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
·
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
·
Réactions allergiques sévères (par ex. anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
·
Plaies prenant plus longtemps qu'à l'ordinaire pour se cicatriser
·
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
109
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
·
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
·
Apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
·
Evanouissement
·
Convulsions, problèmes nerveux
·
Un trou dans l'intestin ou une occlusion de l'intestin, douleurs ou crampes gastriques
·
Gonflement du pancréas (pancréatite)
·
Infections fongiques telles qu'une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
·
Problèmes pulmonaires (tels qu'oedème)
·
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
·
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
·
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s'aggravent
avec la respiration (pleurésie)
·
Tuberculose
·
Infections des reins
·
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
·
Infections du vagin
·
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
·
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
·
Un type de cancer sanguin (lymphome)
·
Apport insuffisant d'oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu'un rétrécissement d'un vaisseau sanguin
·
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
·
Infections dues à un système immunitaire affaibli
·
Infection par le virus de l'hépatite B quand vous avez déjà souffert d'une hépatite B
·
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
·
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
·
Gonflement ou croissance anormale de tissus
·
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
·
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
·
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu'une sarcoïdose)
·
Présence de cellules immunitaires résultant d'une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
·
Manque d'intérêt ou d'émotion
·
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
·
Autres problèmes cutanés tels que l'érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
·
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
·
Inflammation de l'oeil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
·
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
·
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitielle)
·
Mélanome (un type de cancer de la peau)
·
Cancer du col de l'utérus
·
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
·
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
·
Valeurs anormales d'une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
110
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
·
Cancer chez les enfants et les adultes
·
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les adolescents ou les jeunes adultes de
sexe masculin (lymphome T hépatosplénique)
·
Insuffisance hépatique
·
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
·
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
·
Aggravation d'un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
·
Crise cardiaque
·
Accident vasculaire cérébral
·
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
·
Infection due aux vaccins vivants à cause d'un système immunitaire affaibli.
Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents
Les enfants traités par infliximab pour la maladie de Crohn ont montré certaines différences en termes
d'effets indésirables comparés aux adultes traités par infliximab pour la maladie de Crohn. Les effets
indésirables qui survenaient plus fréquemment chez les enfants étaient : un faible nombre de globules
rouges (anémie), la présence de sang dans les selles, un faible niveau général du nombre de globules
blancs (leucopénie), une rougeur ou un rougissement (bouffées de chaleur), des infections virales, un
faible niveau de globules blancs luttant contre les infections (neutropénie), des fractures osseuses, des
infections bactériennes et des réactions allergiques au niveau du tractus respiratoire.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Remsima
Remsima sera généralement conservé par les professionnels de santé. Si vous en aviez besoin, les
détails concernant sa conservation figurent ci-dessous :
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC 8 ºC).
·
Ce médicament peut également être conservé dans l'emballage d'origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu'à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu'à
6 mois, mais pas au-delà de la date d'expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis au
réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l'emballage en incluant le jour / mois /
année. Jeter ce médicament s'il n'a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l'emballage, selon celle qui survient en premier.
·
Il est recommandé d'utiliser Remsima dès que possible après sa préparation (dans les 3 heures).
Cependant, si la solution est préparée en conditions d'asepsie, elle peut être conservée au
réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C jusqu'à 60 jours et pendant 24 heures supplémentaires à 25°C
après la sortie du réfrigérateur.
·
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la solution jaunit ou qu'elle contient des
particules.
111
4.Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
·
Le principe actif est l'infliximab. Chaque flacon contient 100 mg d'infliximab. Après la
préparation, chaque ml contient 10 mg d'infliximab.
·
Les autres composants sont le saccharose, le polysorbate 80, le dihydrogénophosphate de
sodium monohydraté et le phosphate disodique dihydraté.
Qu'est-ce que Remsima et contenu de l'emballage extérieur
Remsima est fourni en flacon de verre contenant une poudre pour solution à diluer pour solution pour
perfusion. La poudre est blanche.
Remsima est présenté en boîtes de 1, 2, 3, 4 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel : + 32 1528 7418
Tel: + 36 1 231 0493
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Te.: + 36 1 231 0493
T
él/Tel : + 32 1528 7418
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Te
l : + 36 1 231 0493
Tel. : + 36 1 803 5555
mailbox@egis.hu
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Mint Health Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: + 356 2093 9800
info@mint.com.mt
112
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
Tel : +36 1 231 0493
Tel: +31 20 888 7300
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel.: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel : + 34 93 700 25 25
Tel.: + 36 1 231 0493
France
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
Tel : +33 (0)1 71 25 27 00
Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel : + 351 214 200 290
Hrvatska
România
OKTAL PHARMA d.o.o.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel: + 385 1 6595 777
Tel: + 36 1 231 0493
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Ireland
Slovenija
Celltrion Healthcare Ireland Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel: + 386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Sími : +354 535 7000
Tel : + 36 1 231 0493
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Orion Pharma
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
Puh/Tel : + 358 10 4261
Te
l : +39 0247 927040
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: + 357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Te
l : + 36 1 231 0493
Tel : +353 1 223 4026
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http ://www.ema.europa.eu.
113
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :
Les patients traités par Remsima devront recevoir la carte de rappel patient.
Instructions pour l'utilisation et la manipulation conditions de conservation
A conserver entre 2°C 8°C.
Remsima peut être conservé à des températures allant jusqu'à 25°C maximum pendant une période
unique allant jusqu'à 6 mois, mais sans dépasser la date de péremption initiale. La nouvelle date de
péremption doit être inscrite sur l'emballage. Après la sortie du réfrigérateur, Remsima ne doit pas être
remis en conditions réfrigérées.
Instructions pour l'utilisation et la manipulation reconstitution, dilution et administration
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du
médicament administré doivent être clairement enregistrés.
4.La dose et le nombre de flacons de Remsima doivent être déterminés. Chaque flacon de
Remsima contient 100 mg d'infliximab. Le volume total nécessaire de solution reconstituée
de Remsima doit être calculé.
2.
En conditions d'asepsie, chaque flacon de Remsima doit être reconstitué avec 10 mL d'eau pour
préparations injectables, à l'aide d'une seringue équipée d'une aiguille de 21 gauge (0,8 mm) ou
d'une aiguille d'un diamètre inférieur. La capsule protectrice du flacon doit être retirée et le haut
du flacon doit être essuyé avec un tampon alcoolisé à 70 %. L'aiguille de la seringue doit être
introduite dans le flacon, au centre du bouchon en caoutchouc et le jet d'eau pour préparations
injectables doit être dirigé vers la paroi en verre du flacon. La solution doit être mélangée
doucement par rotation du flacon afin de dissoudre la poudre. Toute agitation prolongée ou trop
énergique doit être évitée. LE FLACON NE DOIT PAS ÊTRE SECOUÉ. De la mousse
provenant de la solution peut apparaître lors de la reconstitution. Il convient de laisser reposer la
solution ainsi obtenue pendant 5 minutes. La solution doit être incolore à faiblement jaune,
opalescente. La solution peut contenir quelques particules fines et translucides car l'infliximab
est une protéine. La solution ne doit pas être utilisée en cas de jaunissement ou de présence de
particules opaques ou étrangères.
3.
Le volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être dilué jusqu'à 250 mL à
l'aide d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas diluer la
solution reconstituée de Remsima avec un autre diluant. La dilution peut être faite en retirant du
flacon en verre ou de la poche pour perfusion de 250 mL un volume de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) correspondant au volume de solution reconstituée de Remsima. Le
volume nécessaire de solution reconstituée de Remsima doit être rajouté doucement dans le
flacon ou la poche pour perfusion de 250 mL et doucement mélangé. Pour des volumes
supérieurs à 250 ml, utilisez une poche de perfusion plus grande (par exemple 500 ml, 1000 ml)
ou utilisez plusieurs poches de perfusion de 250 ml afin de s'assurer que la concentration de la
solution pour perfusion n'excède pas 4 mg/ml. Si la solution est conservée au réfrigérateur après
reconstitution et dilution, il est indispensable de laisser la solution pour perfusion s'équilibrer à
température ambiante ne dépassant pas 25°C pendant 3 heures avant l'étape 4 (perfusion). La
conservation au-delà de 24 heures entre 2°C et 8°C s'applique uniquement à la préparation de
Remsima dans la poche pour perfusion.
4.
La solution pour perfusion doit être administrée sur une période qui ne soit pas inférieure à celle
recommandée (voir rubrique 3). Seul un set d'administration muni d'un filtre en ligne stérile,
apyrogène, à faible pouvoir de liaison aux protéines (pores de 1,2 micromètres ou moins) doit
être utilisé. Comme aucun conservateur n'est présent dans la formule, il est recommandé de
114
suivent la reconstitution et la dilution. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les durées
et les conditions de conservation avant et en cours d'utilisation sont de la responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C 8°C, sauf si la
reconstitution/dilution ont été effectuées en conditions d'asepsie, contrôlées et validées. Le reste
de solution inutilisé ne doit pas être conservé en vue d'une réutilisation.
5.
Remsima doit être inspecté visuellement avant administration pour détecter la présence de
particules ou un jaunissement. En cas de jaunissement ou de présence de particules opaques
visibles ou de particules étrangères, le produit ne doit pas être utilisé.
4.Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
115
Remsima 120 mg solution injectable en seringue préremplie
infliximab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d'importantes
informations sur la sécurité d'emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
·
En cas d'utilisation d'une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu'est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima
3.
Comment utiliser Remsima
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions d'utilisation
4.Qu'est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé ?
Remsima contient la substance active infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l'organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
·
Polyarthrite rhumatoïde
·
Rhumatisme psoriasique
·
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
·
Psoriasis
·
La maladie de Crohn
·
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l'organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l'inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
116
ralentir vos lésions articulaires,
·
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d'habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d'autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
ralentir la destruction de vos articulations,
·
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d'autres médicaments ou traitements tels qu'une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d'autres médicaments. S'ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
·
traiter la maladie de Crohn active,
·
réduire le nombre d'orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n'ont pas
pu être contrôlés par d'autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais utiliser Remsima si
·
vous êtes allergique à l'infliximab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
·
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
·
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu'une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
·
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N'utilisez pas Remsima si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à vous. Si vous n'êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
117
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
d'infliximab dans le passé et si vous recommencez maintenant le traitement par Remsima.
·
Si vous avez arrêté votre traitement par l'infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Réactions locales au niveau du site d'injection
·
Certains patients recevant de l'infliximab par injection sous la peau ont présenté des réactions
locales au niveau du site d'injection. Les signes d'une réaction locale au niveau du site
d'injection peuvent comprendre une rougeur, une douleur, des démangeaisons, un gonflement,
un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une sensation de froid, une sensation de
picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère, de l'urticaire, des cloques ou des
croûtes sur la peau au niveau du site d'injection.
·
La plupart de ces réactions sont légères à modérées et la plupart disparaissent d'elles-mêmes en
un jour.
Infections
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d'autres parties de votre corps.
·
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
·
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d'autres organismes présents dans l'environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d'infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d'indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d'arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
·
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
·
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
·
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu'il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l'hépatite B
·
Veuillez informer votre médecin avant d'utiliser Remsima si vous êtes porteur de l'hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
·
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
118
Votre médecin doit rechercher la présence d'une hépatite B.
·
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l'hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
·
Si vous présentez une réactivation de l'hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu'un traitement antiviral efficace
accompagné d'un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu'une légère
insuffisance cardiaque.
·
Votre médecin désirera surveiller votre coeur de très près.
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez de nouveaux signes ou des signes
d'aggravation d'une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
·
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
·
Les patients prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un lymphome
ou un autre cancer.
·
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l'infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l'anti-TNF.
·
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
·
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l'utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l'utérus.
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
·
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d'un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d'une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
119
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l'être.
·
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
pas recevoir de vaccins vivants (vaccins contenant un agent infectieux vivant mais affaibli)
durant le traitement par Remsima parce qu'ils peuvent provoquer des infections.
·
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d'infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie. Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
·
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d'informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
Agents infectieux thérapeutiques
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l'instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
·
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
·
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
·
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
·
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
·
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d'un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
120
·
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d'un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d'un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
N'administrez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans parce qu'on ne
dispose d'aucune donnée indiquant que ce médicament est sans danger et efficace pour cette tranche
d'âge.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l'un des médicaments suivants :
·
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
·
Kineret (qui contient de l'anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
·
Orencia (qui contient de l'abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l'allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s'occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmière avant d'utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
·
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
·
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l'arrêt du traitement. Discutez de l'utilisation d'un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
·
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d'infections.
·
Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l'administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 12 mois après la naissance peut entraîner une infection avec
de graves complications, y compris la mort. Les vaccins vivants tels que le vaccin BCG ne
doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois après la naissance. sauf avis contraire
de votre pédiatre . Pour plus d'informations voir la rubrique sur la vaccination.
121
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
·
·
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n'est pas susceptible d'affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.
Remsima contient du sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu'il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol dans chaque dose de 120 mg.
3.
Comment utiliser Remsima
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
3 mg par kg de poids corporel ou bien sans (qui vous seront administrées dans une veine,
généralement du bras, sur une période de 2 heures). Si les doses de Remsima sont administrées par
perfusion intraveineuse au début du traitement, elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par
perfusion intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera
Remsima par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) et psoriasis
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Comment Remsima est-il administré ?
·
Remsima 120 mg, solution injectable est administré par injection sous la peau (utilisation sous-
cutanée) uniquement. Il est important de lire la notice du produit afin de s'assurer que c'est la
bonne formulation qui est administrée, conformément à la prescription.
122
Pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, votre médecin peut débuter le traitement
par Remsima avec deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse ou bien sans. Pour les
patients souffrant de la maladie de Crohn, de colite ulcérative, de spondylarthrite ankylosante,
d'arthrite psoriasique ou de psoriasis, deux doses de Remsima en perfusion seront administrées
pour commencer le traitement par Remsima.
·
Si le traitement par Remsima ne débute pas par l'administration de deux doses de Remsima en
perfusion intraveineuse, le tableau ci-dessous vous indiquera la fréquence à laquelle vous devrez
généralement administrer ce médicament après la première dose.
2ème dose
1 semaine après la première dose
3ème dose
2 semaines après la première dose
4ème dose
3 semaines après la première dose
5ème dose
4 semaines après la première dose
D'autres doses
6 semaines après la première dose et ensuite
toutes les 2 semaines
·
Si deux doses de Remsima sont administrées en perfusion intraveineuse par votre médecin ou
votre infirmière au début du traitement, elles seront administrées à deux semaines d'intervalle et
la première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée quatre semaines après la
dernière perfusion intraveineuse. Elles seront ensuite suivies d'injections sous-cutanées de
Remsima toutes les deux semaines.
·
La première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée sous la surveillance de votre
médecin.
·
Suite à une formation appropriée, si vous vous sentez apte et confiant pour vous injecter
Remsima vous-même, votre médecin pourra vous autoriser à vous injecter vous-même les doses
suivantes de Remsima à domicile.
·
Consultez votre médecin pour toute question concernant l'auto- injection. Vous trouverez des
« Instructions d'utilisation » détaillées à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n'auriez dû (soit en en injectant une fois une trop
grande quantité, soit en l'utilisant trop fréquemment), veuillez consulter immédiatement un médecin,
un pharmacien ou une infirmière. Ayez toujours avec vous l'emballage extérieur du médicament,
même s'il est vide.
Si vous oubliez d'utiliser Remsima
Dose manquée pendant 7 jours maximum
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 7 jours qui suivent la date initialement prévue de
la prise, prenez-la immédiatement. Prenez votre dose suivante à la date suivante initialement prévue,
puis suivez le schéma posologique initial.
Dose manquée pendant 8 jours ou plus
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 8 jours ou plus qui suivent la date initialement
prévue de la prise, ne prenez pas la dose manquée. Prenez votre dose suivante à la date suivante
initialement prévue, puissuivez le schéma posologique initial.
Si vous n'êtes pas sûr de la date à laquelle vous devez vous injecter Remsima, appelez votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
123
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l'arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l'un des effets suivants :
·
Signes d'une réaction al ergique tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D'autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu'à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
·
Signes d'une réaction locale au niveau du site d'injection tels qu'une rougeur, une douleur,
des démangeaisons, un gonflement, un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une
sensation de froid, une sensation de picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère,
de l'urticaire, des cloques ou une croûte.
·
Signes d'un problème cardiaque tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de coeur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de coeur rapides ou lents et gonflement des pieds.
·
Signes d'infection (y compris TB) tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l'intestin ou autour de l'anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
·
Signes possibles de cancer, y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
·
Signes d'un problème pulmonaire tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
·
Signes d'un problème du système nerveux
(y compris des problèmes oculaires) tels que des
signes d'accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d'un seul côté du corps ; confusion soudaine, trouble du langage
ou de la compréhension ; difficultés à voir avec un oeil ou avec les deux yeux, difficultés à
marcher, vertiges, perte d'équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n'importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
·
Signes d'un problème hépatique (y compris l'hépatite B lorsque vous avez déjà eu l'hépatite
B dans le passé) tels qu'un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
·
Signes d'un problème du système immunitaire tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
·
Signes d'un nombre faible de cellules sanguines tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
·
Signes d'un problème cutané grave, tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
(exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s'accompagner de fièvre.
124
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
·
Douleurs gastriques, nausées
·
Infections virales telles que l'herpès ou la grippe
·
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
·
Maux de tête
·
Effet secondaire dû à une injection
·
Douleur.
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
·
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d'enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
·
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
·
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
·
Saignement dans l'estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d'estomac,
constipation
·
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
·
Problèmes d'équilibre ou étourdissements
·
Fièvre, sudation accrue
·
Problèmes de circulation tels qu'une pression artérielle faible ou élevée
·
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
·
Sensation de fatigue ou de faiblesse
·
Infections bactériennes telles qu'une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
·
Infection de la peau due à un champignon
·
Problèmes sanguins tels qu'une anémie ou un faible nombre de globules blancs
·
Gonflement des ganglions lymphatiques
·
Dépression, difficulté à dormir
·
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
·
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
·
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
·
Infection du tractus urinaire
·
Psoriasis, problèmes de peau tels que l'eczéma et la chute de cheveux
·
Réactions au site d'injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
·
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
·
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
·
Tuberculose
·
Alimentation en sang réduite, gonflement d'une veine
·
Présence de sang à l'extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
·
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
·
Réactions allergiques sévères (par ex. Anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
·
Plaies prenant plus longtemps qu'à l'ordinaire pour se cicatriser
·
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
·
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
·
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
·
Apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
·
Evanouissement
125
Convulsions, problèmes nerveux
·
Un trou dans l'intestin ou une occlusion de l'intestin, douleurs ou crampes gastriques
·
Gonflement du pancréas (pancréatite)
·
Infections fongiques telles qu'une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
·
Problèmes pulmonaires (tels qu'oedème)
·
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
·
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
·
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s'aggravent
avec la respiration (pleurésie)
·
Tuberculose
·
Infections des reins
·
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
·
Infections du vagin
·
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
·
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
·
Un type de cancer sanguin (lymphome)
·
Apport insuffisant d'oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu'un rétrécissement d'un vaisseau sanguin
·
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
·
Infections dues à un système immunitaire affaibli
·
Infection par le virus de l'hépatite B quand vous avez déjà souffert d'une hépatite B
·
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
·
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
·
Gonflement ou croissance anormale de tissus
·
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
·
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
·
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu'une sarcoïdose)
·
Présence de cellules immunitaires résultant d'une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
·
Manque d'intérêt ou d'émotion
·
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
·
Autres problèmes cutanés tels que l'érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
·
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
·
Inflammation de l'oeil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
·
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
·
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitielle)
·
Mélanome (un type de cancer de la peau)
·
Cancer du col de l'utérus
·
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
·
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
·
Valeurs anormales d'une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
·
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
·
Cancer
126
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les jeunes adultes de sexe masculin
(lymphome T hépatosplénique)
·
Insuffisance hépatique
·
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
·
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
·
Aggravation d'un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
·
Crise cardiaque
·
Accident vasculaire cérébral
·
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
·
Infection due aux vaccins vivants à cause d'un système immunitaire affaibli.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Remsima
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage
après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC - 8°C). Ne pas congeler. Conserver le médicament dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
·
Ce médicament peut également être conservé dans l'emballage d'origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu'à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu'à
28 jours, mais pas au-delà de la date d'expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis
au réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l'emballage en incluant le jour / mois
/ année. Jeter ce médicament s'il n'a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l'emballage, selon celle qui survient en premier.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
·
Le principe actif est l'infliximab. Chaque seringue préremplie à dose unique d'1 ml contient
120 mg d'infliximab.
·
Les autres composants sont de l'acide acétique, de l'acétate de sodium trihydraté, du sorbitol, du
polysorbate 80 et de l'eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que Remsima et contenu de l'emballage extérieur
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle, fournie en seringue
préremplie à usage unique.
Chaque boîte contient 1 seringue préremplie avec 2 tampons d'alcool, 2 seringues préremplies avec
2 tampons d'alcool, 4 seringues préremplies avec 4 tampons d'alcool ou 6 seringues préremplies avec
6 tampons d'alcool.
127
2 tampons d'alcool, 2 seringues préremplies à dispositif de protection de l'aiguille automatique avec
2 tampons d'alcool, 4 seringues préremplies à dispositif de protection de l'aiguille automatique avec
4 tampons d'alcool ou 6 seringues préremplies à dispositif de protection de l'aiguille automatique avec
6 tampons d'alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
1062 Budapest
BEinfo@celltrionhc.com
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
1062 Budapest
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
BEinfo@celltrionhc.com
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ma
arsko
Mag
yarország
Danmark
Malta
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Mint Health Ltd.
1062 Budapest
Tel: +356 2093 9800
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
info@mint.com.mt
U
ngarn
Deutschland
Nederland
128
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
1062 Budapest
Tel: + 31 20 888 7300
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
NLinfo@celltrionhc.com
Ungarn
Eesti
Norge
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngari
Ungarn
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
T
el: +34 93 700 25 25
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Wgry
France
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Farmacêuticos,
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
contact_FR@celltrionhc.com
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
OKTAL PHARMA d.o.o.
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Tel: +385 1 6595 777
1062 Budapest
oktal-pharma@oktal-pharma.hr
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungaria
Ireland
Slovenija
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OKTAL PHARMA d.o.o.
Tel: +353 1 223 4026
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
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Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngverjaland
Maarsko
Italia
Suomi/Finland
Celltrion Healthcare Italy S.r.l.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Via Luigi Galvani, 24 - 20124 Milano (MI)
1062 Budapest
Tel: +39 0247 927040
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Unkari
Sverige
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Celltrion Healthcare Hungary Kft.
: + 357 22741741
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
U
ngern
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
129
Celltrion Healthcare Ireland Limited
1062 Budapest
Tel: +353 1 223 4026
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungrija
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
7.
Instructions d'utilisation
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d'utiliser la seringue Remsima. Consultez votre
professionnel de santé pour toute question concernant l'utilisation de la seringue Remsima.
Informations importantes
· Utilisez la seringue
UNIQUEMENT si votre professionnel de santé vous a montré
comment
préparer et vous administrer une injection.
· Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
· Changez à chaque fois de site d'injection. Chaque nouveau site d'injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
·
N'utilisez pas la seringue si elle est tombée ou si elle est visiblement endommagée. Une seringue
endommagée est susceptible de ne pas fonctionner correctement.
·
Ne réutilisez pas la seringue.
·
Ne secouez la seringue à aucun moment.
130
Éléments de la seringue (voir Figure A) :
Figure A
·
Ne retirez pas le capuchon avant d'être prêt à injecter. Lorsque vous l'avez retiré,
ne le
repositionnez pas sur la seringue.
Préparation de l'injection
1. Rassemblez le matériel pour l'injection.
a. Préparez une surface propre et plane, telle qu'une table ou un plan de travail, dans un espace
bien éclairé.
b. Retirez la seringue de la boîte conservée dans votre réfrigérateur en tenant le corps de la
seringue au milieu.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
· Seringue
· Tampon d'alcool
· Boule de coton ou gaze*
· Pansement adhésif*
· Récipient d'élimination d'objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
2. Inspectez la seringue.
N'utilisez pas la seringue si :
· Elle est fissurée ou endommagée.
· La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir Figure B).
131
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N'utilisez pas la
seringue si le liquide est trouble, décoloré ou s'il
contient des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d'air dans
le liquide. C'est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez la seringue à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas la seringue à l'aide de sources de chaleur telles que de l'eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d'injection (voir Figure C).
a. Sélectionnez un site d'injection. Vous pouvez
effectuer l'injection :
· À l'avant des cuisses.
· Sur l'abdomen sauf dans les 5 cm autour du
nombril.
· Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas à l'injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l'eau et séchez-les soigneusement.
7. Nettoyez le site d'injection.
a. Nettoyez le site d'injection à l'aide d'un tampon d'alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l'injection.
Évitez de souffler ou de toucher à nouveau le site avant d'effectuer l'injection.
Administration de l'injection
8. Retirez le capuchon (voir Figure D).
132
a. Tirez bien droit le capuchon et mettez-le de côté.
Évitez de toucher l'aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Insérez la seringue dans le site d'injection (voir Figure E).
a. Tenez la seringue par le corps, d'une main,
entre le pouce et l'index.
b. À l'aide de votre autre main, pincez
délicatement un pli de peau que vous avez
nettoyée.
c. D'un mouvement rapide « comme si vous
lanciez une fléchette », insérez complètement
l'aiguille dans le pli de la peau, à un angle de
45 degrés.
Figure E
10. Administrez l'injection (voir Figure F).
a. Une fois l'aiguille insérée, lâchez la peau
pincée.
b. Appuyez lentement sur le piston, aussi loin que
possible, jusqu'à ce que la seringue soit vide.
Figure F
11. Retirez l'aiguille du site d'injection (voir Figure G).
133
a. Retirez l'aiguille de la peau selon le même angle
que lors de l'insertion.
b. Appliquez délicatement une boule de coton ou
une gaze sur le site d'injection et maintenez la
pression 10 secondes.
c. Appliquez un pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de frotter le site d'injection.
Figure G
Après l'injection
12. Éliminez la seringue (voir Figure H).
a. Placez la seringue usagée dans un récipient
approuvé d'élimination d'objets coupants,
immédiatement après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d'un tel récipient, vous
pouvez vous servir d'une poubelle domestique
si elle :
· est en plastique rigide ;
· se ferme par un couvercle ajusté, résistant
aux perforations, ne permettant pas aux
objets coupants de s'échapper ;
· est droite et stable lors de son utilisation ;
· résiste aux fuites ; et
· porte une étiquette adéquate indiquant
qu'elle contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d'élimination des objets
coupants est presque plein, il doit être mis au
rebut conformément aux réglementations
Figure H
locales.
Ne replacez pas le capuchon sur la seringue.
Remarque : tenez la seringue et le récipient
d'élimination des objets coupants hors de la vue et de
la portée des enfants.
134
professionnel de santé pour toute question concernant l'utilisation de la seringue Remsima.
Informations importantes
· Utilisez la seringue
UNIQUEMENT si votre professionnel de santé vous a montré
comment
préparer et vous administrer une injection.
· Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
· Changez à chaque fois de site d'injection. Chaque nouveau site d'injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
·
N'utilisez pas la seringue si elle est tombée ou si elle est visiblement endommagée. Une seringue
endommagée est susceptible de ne pas fonctionner correctement.
·
Ne réutilisez pas la seringue.
·
Ne secouez la seringue à aucun moment.
À propos de la seringue Remsima
Éléments de la seringue
(voir Figure A) :
Figure A
·
Ne retirez pas le capuchon avant d'être prêt à injecter. Lorsque vous l'avez retiré,
ne le
repositionnez pas sur la seringue.
Préparation de l'injection
1. Rassemblez le matériel pour l'injection.
a. Préparez une surface propre et plane, telle qu'une table ou un plan de travail, dans un espace
bien éclairé.
b. Retirez la seringue de la boîte conservée dans votre réfrigérateur en tenant le corps de la
seringue au milieu.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
· Seringue
· Tampon d'alcool
· Boule de coton ou gaze*
· Pansement adhésif*
· Récipient d'élimination d'objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
135
2. Inspectez la seringue.
N'utilisez pas la seringue si :
· Elle est fissurée ou endommagée.
· La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir Figure B).
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N'utilisez pas la
seringue si le liquide est trouble, décoloré ou s'il
contient des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d'air dans
le liquide. C'est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez la seringue à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas la seringue à l'aide de sources de chaleur telles que de l'eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d'injection (voir Figure C).
a. Sélectionnez un site d'injection. Vous pouvez
effectuer l'injection :
· À l'avant des cuisses.
· Sur l'abdomen sauf dans les 5 cm autour
du nombril.
· Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas à l'injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l'eau et séchez-les soigneusement.
136
7. Nettoyez le site d'injection.
a. Nettoyez le site d'injection à l'aide d'un tampon d'alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l'injection.
Évitez de souffler ou de toucher à nouveau le site avant d'effectuer l'injection.
Administration de l'injection
8. Retirez le capuchon (voir Figure D).
a. Tirez bien droit le capuchon et mettez-le de
côté.
Évitez de toucher l'aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Insérez la seringue dans le site d'injection (voir Figure E).
a. Tenez la seringue par le corps, d'une main,
entre le pouce et l'index.
b. À l'aide de votre autre main, pincez
délicatement un pli de peau que vous avez
nettoyée.
c. D'un mouvement rapide « comme si vous
lanciez une fléchette », insérez complètement
l'aiguille dans le pli de la peau, à un angle de
45 degrés.
Figure E
137
10. Administrez l'injection (voir Figure F).
a. Une fois l'aiguille insérée, lâchez la peau
pincée.
b. Appuyez lentement sur le piston, aussi loin que
possible, jusqu'à ce que la seringue soit vide.
Figure F
11. Retirez la seringue du site d'injection (voir Figure G).
a. Lorsque la seringue est vide, retirez lentement
votre pouce du piston jusqu'à ce que l'aiguille
soit totalement recouverte par le dispositif de
protection de l'aiguille automatique.
b. Appliquez délicatement une boule de coton ou
une gaze sur le site d'injection et maintenez la
pression 10 secondes.
c. Appliquez un pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de frotter le site d'injection.
Figure G
138
12. Éliminez la seringue (voir Figure H).
a. Placez la seringue usagée dans un récipient
approuvé d'élimination d'objets coupants,
immédiatement après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d'un tel récipient, vous
pouvez vous servir d'une poubelle domestique
si elle :
· est en plastique rigide ;
· se ferme par un couvercle ajusté, résistant
aux perforations, ne permettant pas aux
objets coupants de s'échapper ;
· est droite et stable lors de son utilisation ;
· résiste aux fuites ; et
· porte une étiquette adéquate indiquant
qu'elle contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d'élimination des
objets coupants est presque plein, il doit être
mis au rebut conformément aux
Figure H
réglementations locales.
Ne replacez pas le
capuchon sur la seringue.
Remarque : tenez la seringue et le récipient
d'élimination des objets coupants hors de la vue et de
la portée des enfants.
139
Remsima 120 mg solution injectable en stylo prérempli
infliximab
Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Votre médecin vous remettra également une carte de rappel patient qui contient d'importantes
informations sur la sécurité d'emploi dont vous devez avoir connaissance avant et durant votre
traitement par Remsima.
·
En cas d'utilisation d'une nouvelle carte, veuillez conserver cette carte comme référence
pendant 4 mois après votre dernière dose de Remsima.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
·
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
?
1.
Qu'est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima
3.
Comment utiliser Remsima
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Remsima
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
7.
Instructions d'utilisation
1.
Qu'est-ce que Remsima et dans quel cas est-il utilisé ?
Remsima contient la substance active infliximab. L'infliximab est un anticorps monoclonal - un type
de protéine qui se lie à une cible spécifique de l'organisme appelée TNF (facteur de nécrose tumorale)
alpha.
Remsima appartient à un groupe de médicaments appelés « agents bloquants du TNF ». Il est utilisé
chez les adultes présentant les maladies inflammatoires suivantes :
·
Polyarthrite rhumatoïde
·
Rhumatisme psoriasique
·
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
·
Psoriasis
·
La maladie de Crohn
·
La rectocolite hémorragique.
Remsima agit en se liant sélectivement au TNF alpha et en bloquant son action. Le TNF alpha est
impliqué dans les processus inflammatoires de l'organisme et ainsi en le bloquant, on peut réduire
l'inflammation dans votre organisme.
Polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Si vous présentez une
polyarthrite rhumatoïde active, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments
ne fonctionnent pas suffisamment bien, Remsima vous sera administré et vous le prendrez en
association avec un autre médicament appelé méthotrexate afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
140
ralentir vos lésions articulaires,
·
améliorer vos capacités physiques.
Rhumatisme psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, d'habitude associée au
psoriasis. Si vous êtes atteint de rhumatisme psoriasique actif, vous recevrez initialement d'autres
médicaments. Si ces médicaments ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
ralentir la destruction de vos articulations,
·
améliorer vos capacités physiques.
Spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew)
La spondylarthrite ankylosante est une maladie inflammatoire du rachis. Si vous êtes atteint de
spondylarthrite ankylosante, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré afin de :
·
réduire les signes et symptômes de votre maladie,
·
améliorer vos capacités physiques.
Psoriasis
Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau. Si vous êtes atteint de psoriasis en plaques
modéré à sévère, vous recevrez initialement d'autres médicaments ou traitements tels qu'une
photothérapie. Si ces médicaments ou traitements ne sont pas assez efficaces, Remsima vous sera
administré afin de réduire les signes et symptômes de votre maladie.
Rectocolite hémorragique
La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de
rectocolite hémorragique, vous recevrez initialement d'autres médicaments. Si ces médicaments ne
sont pas assez efficaces, Remsima vous sera administré pour traiter votre maladie.
Maladie de Crohn
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire des intestins. Si vous êtes atteint de la maladie de
Crohn, vous recevrez initialement d'autres médicaments. S'ils ne sont pas assez efficaces, Remsima
vous sera administré afin de :
·
traiter la maladie de Crohn active,
·
réduire le nombre d'orifices anormaux (fistules) entre votre intestin et votre peau qui n'ont pas
pu être contrôlés par d'autres médicaments ou par chirurgie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Remsima ?
Vous ne devez jamais utiliser Remsima si
·
vous êtes allergique à l'infliximab ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
·
vous êtes allergique aux protéines provenant de souris,
·
vous avez la tuberculose (TB) ou une autre infection grave telle qu'une pneumonie ou une
septicémie (grave infection bactérienne du sang),
·
vous présentez une insuffisance cardiaque modérée ou sévère.
N'utilisez pas Remsima si l'un des cas mentionnés ci-dessus s'applique à vous. Si vous n'êtes pas sûr,
parlez-en à votre médecin avant de recevoir Remsima.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant ou pendant le traitement par Remsima si :
141
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez déjà été traité par des médicaments à base
d'infliximab dans le passé et si vous recommencez maintenant le traitement par Remsima.
·
Si vous avez arrêté votre traitement par l'infliximab pendant plus de 16 semaines, il y a un
risque accru de survenue de réactions allergiques lors de la reprise du traitement.
Réactions locales au niveau du site d'injection
·
Certains patients recevant de l'infliximab par injection sous la peau ont présenté des réactions
locales au niveau du site d'injection. Les signes d'une réaction locale au niveau du site
d'injection peuvent comprendre une rougeur, une douleur, des démangeaisons, un gonflement,
un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une sensation de froid, une sensation de
picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère, de l'urticaire, des cloques ou des
croûtes sur la peau au niveau du site d'injection.
·
La plupart de ces réactions sont légères à modérées et la plupart disparaissent d'elles-mêmes en
un jour.
Infections
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez une infection, même
si elle est très légère.
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez déjà vécu ou séjourné
dans une région où des infections appelées histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose
sont fréquentes. Ces infections sont dues à des espèces spécifiques de champignons qui peuvent
affecter les poumons ou d'autres parties de votre corps.
·
Vous êtes plus susceptible de contracter des infections lorsque vous êtes traité par Remsima.
Vous avez un risque plus important, si vous avez 65 ans ou plus.
·
Ces infections peuvent être graves et comprennent la tuberculose, les infections dues à des virus,
des champignons, des bactéries ou d'autres organismes présents dans l'environnement et un
sepsis qui peuvent menacer votre vie.
Veuillez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez un signe quelconque d'infection
durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : fièvre, toux, signes pseudo-grippaux, sensation
d'indisposition, peau rouge ou chaude, plaies ou problèmes dentaires. Votre médecin peut vous
recommander d'arrêter temporairement Remsima.
Tuberculose (TB)
·
Il est très important que vous informiez votre médecin si vous avez déjà souffert de TB ou si
vous avez été en contact avec une personne qui a eu ou qui a actuellement la TB.
·
Votre médecin vous fera subir des tests pour voir si vous avez la TB. Des cas de TB ont été
rapportés chez des patients traités par infliximab, même chez des patients ayant déjà été traités
par des médicaments pour la tuberculose. Votre médecin consignera ces tests sur votre carte
rappel patient.
·
Si votre médecin pense que vous êtes exposé au risque de contracter la TB, il est possible qu'il
vous administre des médicaments pour la TB avant de vous donner Remsima.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des signes de TB durant le traitement par
Remsima. Les signes incluent : toux persistante, perte de poids, sensation de fatigue, fièvre, sueurs
nocturnes.
Virus de l'hépatite B
·
Veuillez informer votre médecin avant d'utiliser Remsima si vous êtes porteur de l'hépatite B
ou si vous avez déjà eu une hépatite B.
·
Veuillez informer votre médecin si vous pensez que vous pourriez être exposé au risque de
contracter une hépatite B.
142
Votre médecin doit rechercher la présence d'une hépatite B.
·
Le traitement avec des agents bloquants du TNF tels que Remsima risque de réactiver le virus
de l'hépatite B chez des patients porteurs du virus, ce qui peut être une menace vitale dans
certains cas.
·
Si vous présentez une réactivation de l'hépatite B, votre médecin devra peut-être arrêter votre
traitement et vous administrer des médicaments tels qu'un traitement antiviral efficace
accompagné d'un traitement de soutien.
Problèmes cardiaques
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des problèmes cardiaques, tels qu'une légère
insuffisance cardiaque.
·
Votre médecin désirera surveiller votre coeur de très près.
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez de nouveaux signes ou des signes
d'aggravation d'une insuffisance cardiaque durant le traitement par Remsima. Les signes incluent :
essoufflement ou gonflement de vos pieds.
Cancer et lymphome
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous avez présenté ou présentez
actuellement un lymphome (un type de cancer du sang) ou tout autre cancer.
·
Les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde sévère et qui en souffrent depuis longtemps
peuvent être exposés à un risque plus important de développer un lymphome.
·
Les patients prenant Remsima peuvent présenter un risque accru de développer un lymphome
ou un autre cancer.
·
Quelques patients traités par des anti-TNF, dont l'infliximab ont développé un type de cancer
rare appelé lymphome T hépatosplénique. La plupart de ces patients étaient des adolescents ou
de jeunes adultes hommes et la plupart avait soit une maladie de Crohn, soit une rectocolite
hémorragique. Ce type de cancer a généralement entraîné la mort. Presque tous les patients
avaient également reçu des médicaments contenant de l'azathioprine ou de la 6-mercaptopurine
en plus de l'anti-TNF.
·
Quelques patients traités par infliximab ont développé certains types de cancers de la peau.
Veuillez informer votre médecin de tout changement de votre peau ou de grosseurs au niveau de
votre peau pendant ou après le traitement.
·
Quelques femmes traitées par infliximab pour la polyarthrite rhumatoïde ont développé un
cancer du col de l'utérus. Pour les femmes prenant Remsima, y compris pour celles âgées de
plus de 60 ans, votre médecin peut vous recommander un dépistage régulier pour le cancer du
col de l'utérus.
Maladie pulmonaire ou tabagisme important
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous êtes atteint d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou si vous êtes un
gros fumeur.
·
Les patients avec BPCO et ceux qui sont de gros fumeurs peuvent être exposés à un plus grand
risque de survenue d'un cancer avec le traitement par Remsima.
Maladie du système nerveux
·
Veuillez informer votre médecin avant de recevoir Remsima si vous présentez ou avez déjà
présenté un problème qui affecte votre système nerveux. Ces problèmes incluent la sclérose en
plaques, le syndrome de Guillain-Barré, la survenue de crises ou un diagnostic de « névrite
optique ».
Veuillez informer votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes d'une maladie
nerveuse durant le traitement par Remsima. Les signes incluent : changements de votre vision,
143
votre corps.
Orifices anormaux de la peau
·
Veuillez informer votre médecin si vous présentez des orifices anormaux de la peau (fistules)
avant de recevoir Remsima.
Vaccinations
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez récemment été vacciné ou si vous devez l'être.
·
Vous devez recevoir les vaccins recommandés avant de commencer le traitement par Remsima.
Vous pouvez recevoir certains vaccins pendant le traitement par Remsima, mais vous ne devez
pas recevoir de vaccins vivants (vaccins contenant un agent infectieux vivant mais affaibli)
durant le traitement par Remsima parce qu'ils peuvent provoquer des infections.
·
Si vous avez reçu Remsima pendant votre grossesse, votre bébé peut également présenter un
risque accru d'infections après avoir reçu un vaccins vivants au cours de la première année de
vie. Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima afin qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait être vacciné, y
compris pour les vaccins vivants tels que le BCG (utilisé pour prévenir de la tuberculose).
·
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Pour plus
d'informations, voir la rubrique Grossesse et allaitement.
Agents infectieux thérapeutiques
·
Veuillez informer votre médecin si vous avez reçu récemment ou avez prévu de recevoir un
traitement avec un agent infectieux thérapeutique (tel que l'instillation de BCG utilisé pour le
traitement du cancer).
Interventions chirurgicales ou dentaires
·
Veuillez informer votre médecin si vous êtes sur le point de subir une intervention chirurgicale
ou dentaire.
·
Veuillez informer votre chirurgien ou dentiste que vous êtes sous traitement par Remsima en lui
montrant votre carte de rappel patient.
Problèmes de foie
·
Certains patients traités par Remsima ont développé de graves problèmes de foie.
·
Informez votre médecin si vous présentez un jaunissement de la peau et des yeux, des urines de
couleur brun foncé, une douleur ou un gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac,
des douleurs articulaires, des éruptions cutanées ou de la fièvre.
Faible nombre de cellules sanguines
·
Chez certains patients recevant Remsima, le corps peut ne pas fabriquer suffisamment de
cellules sanguines pour combattre les infections ou arrêter les saignements.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes d'un nombre faible de
cellules sanguines pendant le traitement par Remsima. Les signes comprennent une fièvre
persistante, des saignements ou des ecchymoses survenant plus facilement, de petites taches
rouges ou violettes causées par des saignements sous la peau ou une pâleur.
144
·
Certains patients traités par Remsima ont développé les symptômes d'un trouble du système
immunitaire appelé lupus.
·
Informez immédiatement votre médecin si vous développez les symptômes d'un lupus pendant
le traitement par Remsima. Les signes comprennent des douleurs articulaires ou une éruption
cutanée sur les joues ou les bras et qui est sensible au soleil.
Enfants et adolescents
N'administrez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans parce qu'on ne
dispose d'aucune donnée indiquant que ce médicament est sans danger et efficace pour cette tranche
d'âge.
Autres médicaments et Remsima
Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires reçoivent déjà des médicaments pour traiter leur
problème. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables. Votre médecin vous indiquera
quels sont les autres médicaments que vous devez continuer à prendre au cours de votre traitement par
Remsima.
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament, y compris des médicaments utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn, la
rectocolite hémorragique, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme
psoriasique ou le psoriasis ou des médicaments obtenus sans ordonnance, telles des vitamines et
plantes médicinales.
En particulier, veuillez informer votre médecin si vous utilisez l'un des médicaments suivants :
·
Des médicaments qui affectent le système immunitaire.
·
Kineret (qui contient de l'anakinra). Remsima et Kineret ne doivent pas être utilisés
simultanément.
·
Orencia (qui contient de l'abatacept). Remsima et Orencia ne doivent pas être utilisés
simultanément.
Durant le traitement par Remsima, vous ne devez pas recevoir de vaccins vivants. Si vous avez utilisé
Remsima pendant votre grossesse ou si vous recevez Remsima pendant l'allaitement, informez votre
pédiatre et les autres professionnels de santé s'occupant de votre bébé de votre traitement par
Remsima avant que le bébé ne reçoive tout vaccin.
Si vous n'êtes pas sûr que l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, adressez-vous à votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmière avant d'utiliser Remsima.
Grossesse et allaitement
·
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Remsima ne doit
être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement que si votre médecin le juge nécessaire.
·
Vous devriez éviter de tomber enceinte quand vous êtes traitée par Remsima et pendant les
6 mois suivant l'arrêt du traitement. Discutez de l'utilisation d'un moyen de contraception
durant cette période avec votre médecin.
·
Si vous avez reçu Remsima au cours de votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque
accru d'infections.
·
Il est important d'informer votre pédiatre et les autres professionnels de santé de votre
traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive tout vaccin. Si vous avez reçu
Remsima pendant la grossesse, l'administration du vaccin BCG (utilisé pour prévenir de la
tuberculose) à votre bébé dans les 12 mois après la naissance, sauf avis contraire de votre
pédiatre. peut entraîner une infection avec de graves complications, y compris la mort. Les
vaccins vivants tels que le BCG ne doivent pas être administrés à votre bébé dans les 12 mois
après la naissance. Pour plus d'informations voir la rubrique sur la vaccination.
145
Si vous allaitez, il est important que vous informiez votre pédiatre et les autres professionnels de
santé de votre traitement par Remsima avant que votre bébé ne reçoive un vaccin. Les vaccins
vivants ne doivent pas être administrés à votre bébé pendant que vous allaitez, sauf avis
contraire de votre pédiatre.
·
·
Des diminutions sévères du nombre de globules blancs ont été rapportées chez les nourrissons
nés de femmes traitées par infliximab pendant la grossesse. Si votre bébé a une fièvre continue
ou des infections, contactez votre pédiatre immédiatement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Remsima n'est pas susceptible d'affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez fatigué, étourdi ou indisposé après avoir pris Remsima, ne
conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.
Remsima contient du sodium et sorbitol
Remsima contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, cela signifie qu'il est essentiellement
« sans sodium » et 45 mg de sorbitol dans chaque dose de 120 mg.
3.
Comment utiliser Remsima
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Polyarthrite rhumatoïde
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
3 mg par kg de poids corporel ou bien sans (qui vous seront administrées dans une veine,
généralement du bras, sur une période de 2 heures). Si les doses de Remsima sont administrées par
perfusion intraveineuse au début du traitement, elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par
perfusion intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera
Remsima par injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew) et psoriasis
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique
Votre médecin démarrera votre traitement par deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse de
5 mg par kg de poids corporel (qui vous seront administrées dans une veine, généralement du bras, sur
une période de 2 heures). Elles seront administrées à 2 semaines d'intervalle, par perfusion
intraveineuse. 4 semaines après la dernière perfusion intraveineuse, on vous administrera Remsima par
injection sous la peau (injection sous-cutanée).
La dose habituellement recommandée de Remsima en injection sous-cutanée est de 120 mg une fois
toutes les 2 semaines, quel que soit le poids.
Comment Remsima est-il administré ?
·
Remsima 120 mg, solution injectable est administré par injection sous la peau (utilisation sous-
cutanée) uniquement. Il est important de lire la notice du produit afin de s'assurer que c'est la
bonne formulation qui est administrée, conformément à la prescription.
146
Pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, votre médecin peut débuter le traitement
par Remsima avec deux doses de Remsima en perfusion intraveineuse ou bien sans. Pour les
patients souffrant de la maladie de Crohn, de colite ulcérative, de spondylarthrite ankylosante,
d'arthrite psoriasique ou de psoriasis, deux doses de Remsima en perfusion seront administrées
pour commencer le traitement par Remsima.
·
Si le traitement par Remsima ne débute pas par l'administration de deux doses de Remsima en
perfusion intraveineuse, le tableau ci-dessous vous indiquera la fréquence à laquelle vous devrez
généralement administrer ce médicament après la première dose.
2ème dose
1 semaine après la première dose
3ème dose
2 semaines après la première dose
4ème dose
3 semaines après la première dose
5ème dose
4 semaines après la première dose
D'autres doses
6 semaines après la première dose et ensuite
toutes les 2 semaines
·
Si deux doses de Remsima sont administrées en perfusion intraveineuse par votre médecin ou
votre infirmière au début du traitement, elles seront administrées à deux semaines d'intervalle et
la première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée quatre semaines après la
dernière perfusion intraveineuse. Elles seront ensuite suivies d'injections sous-cutanées de
Remsima toutes les deux semaines.
·
La première injection sous-cutanée de Remsima sera administrée sous la surveillance de
votre médecin.
·
Suite à une formation appropriée, si vous vous sentez apte et confiant pour vous injecter
Remsima vous-même, votre médecin pourra vous autoriser à vous injecter vous-même les doses
suivantes de Remsima à domicile.
·
Consultez votre médecin pour toute question concernant l'auto- injection. Vous trouverez des
« Instructions d'utilisation » détaillées à la fin de cette notice.
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n'auriez dû
Si vous avez utilisé plus de Remsima que vous n'auriez dû (soit en en injectant une fois une trop
grande quantité, soit en l'utilisant trop fréquemment), veuillez consulter immédiatement un médecin,
un pharmacien ou une infirmière. Ayez toujours avec vous l'emballage extérieur du médicament,
même s'il est vide.
Si vous oubliez d'utiliser Remsima
Dose manquée pendant 7 jours maximum
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 7 jours qui suivent la date initialement prévue de
la prise, prenez-la immédiatement. Prenez votre dose suivante à la date suivante initialement prévue,
puis suivez le schéma posologique initial.
Dose manquée pendant 8 jours ou plus
Si vous manquez une dose de Remsima pendant les 8 jours ou plus qui suivent la date initialement
prévue de la prise, ne prenez pas la dose manquée. Prenez votre dose suivante à la date suivante
initialement prévue, puis suivez le schéma posologique initial.
Si vous n'êtes pas sûr de la date à laquelle vous devez vous injecter Remsima, appelez votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
147
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables sont légers à
modérés. Cependant, chez certains patients, ils peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les
effets indésirables peuvent aussi apparaître après l'arrêt de votre traitement par Remsima.
Prévenez votre médecin sans tarder si vous remarquez l'un des effets suivants :
·
Signes d'une réaction al ergique tels que gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de
la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à avaler ou respirer, rash cutané, urticaire,
gonflement des mains, des pieds ou des chevilles. Certaines de ces réactions peuvent être graves
ou peuvent constituer une menace vitale. Une réaction allergique peut se produire dans les
2 heures suivant votre injection voire plus tard. D'autres effets indésirables allergiques qui
peuvent se manifester jusqu'à 12 jours après votre injection incluent des douleurs dans les
muscles, de la fièvre, des douleurs dans les articulations ou à la mâchoire, un mal de gorge ou
des maux de tête.
·
Signes d'une réaction locale au niveau du site d'injection tels qu'une rougeur, une douleur,
des démangeaisons, un gonflement, un durcissement, une ecchymose (bleu), un saignement, une
sensation de froid, une sensation de picotements, une irritation, une éruption cutanée, un ulcère,
de l'urticaire, des cloques ou une croûte.
·
Signes d'un problème cardiaque tels que gêne ou douleur thoracique, douleur au bras,
douleurs à l'estomac, essoufflement, anxiété, étourdissements, vertiges, évanouissements,
transpiration, nausées (maux de coeur), vomissements, palpitations ou battements forts dans la
poitrine, battements de coeur rapides ou lents et gonflement des pieds.
·
Signes d'infection (y compris TB) tels que fièvre, sensation de fatigue, toux qui peut être
persistante, essoufflement, symptômes pseudo-grippaux, perte de poids, sueurs nocturnes,
diarrhée, plaies, présence de pus dans l'intestin ou autour de l'anus (abcès), problèmes dentaires
ou sensation de brûlure à la miction.
·
Signes possibles de cancer, y compris mais pas seulement, gonflement des ganglions
lymphatiques, perte de poids, fièvre, nodules cutanés inhabituels, modification des grains de
beauté ou de la couleur de la peau, ou saignement vaginal inhabituel.
·
Signes d'un problème pulmonaire tels que toux, difficulté respiratoire ou oppression
thoracique.
·
Signes d'un problème du système nerveux
(y compris des problèmes oculaires) tels que des
signes d'accident vasculaire cérébral (engourdissement ou faiblesse soudaine du visage, des bras
ou des jambes, en particulier d'un seul côté du corps; confusion soudaine, trouble du langage ou
de la compréhension; difficultés à voir avec un oeil ou avec les deux yeux, difficultés à marcher,
vertiges, perte d'équilibre ou de coordination ou mal de tête sévère), crises,
engourdissement/fourmillements dans n'importe quelle partie du corps ou faiblesse dans les
bras ou les jambes, changements de la vision tels que vue double ou autres problèmes oculaires.
·
Signes d'un problème hépatique (y compris l'hépatite B lorsque vous avez déjà eu l'hépatite
B dans le passé) tels qu'un jaunissement de la peau ou des yeux, urines de couleur brun foncé,
douleur ou gonflement en haut et à droite de la région de l'estomac, douleurs articulaires,
éruptions cutanées, ou fièvre.
·
Signes d'un problème du système immunitaire tels que douleur articulaire ou rash sur les
joues ou les bras et qui est sensible au soleil (lupus) ou toux, essoufflement, fièvre ou éruption
cutanée (sarcoïdose).
·
Signes d'un nombre faible de cellules sanguines tels que fièvre persistante, plus grande
tendance au saignement ou aux contusions, petits boutons rouges ou violets causés par des
saignements sous la peau, pâleur.
·
Signes d'un problème cutané grave, tel que taches rougeâtres ou plaques circulaires au niveau
du tronc souvent cloqués en leurs centres, larges zones de peau se desquamant et pelant
(exfoliant), ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux, ou
petites vésicules remplies de pus pouvant se disséminer sur le corps. Ces réactions cutanées
peuvent s'accompagner de fièvre.
148
Les effets indésirables suivants ont été observés avec Remsima :
Très fréquents : peuvent affecter plus d'1 personne sur 10
·
Douleurs gastriques, nausées
·
Infections virales telles que l'herpès ou la grippe
·
Infections respiratoires hautes telles que la sinusite
·
Maux de tête
·
Effet secondaire dû à une injection
·
Douleur.
Fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10
·
Changements dans la façon dont votre foie fonctionne, augmentation du taux d'enzymes
hépatiques (mise en évidence par les analyses du sang)
·
Infections pulmonaires ou thoraciques telles que bronchite ou pneumonie
·
Respiration difficile ou douloureuse, douleurs thoraciques
·
Saignement dans l'estomac ou les intestins, diarrhées, indigestion, brûlures d'estomac,
constipation
·
Rash cutané de type urticaire, rash avec démangeaisons ou peau sèche
·
Problèmes d'équilibre ou étourdissements
·
Fièvre, sudation accrue
·
Problèmes de circulation tels qu'une pression artérielle faible ou élevée
·
Ecchymoses, bouffées de chaleur ou saignement de nez, peau tiède et rouge (rougeurs)
·
Sensation de fatigue ou de faiblesse
·
Infections bactériennes telles qu'une intoxication du sang, un abcès ou une infection de la peau
(cellulite)
·
Infection de la peau due à un champignon
·
Problèmes sanguins tels qu'une anémie ou un faible nombre de globules blancs
·
Gonflement des ganglions lymphatiques
·
Dépression, difficulté à dormir
·
Problème oculaire, y compris les yeux rouges et les infections
·
Rythme cardiaque accéléré (tachycardie) ou palpitations
·
Douleurs dans les articulations, les muscles ou le dos
·
Infection du tractus urinaire
·
Psoriasis, problèmes de peau tels que l'eczéma et la chute de cheveux
·
Réactions au site d'injection telles que la douleur, le gonflement, les rougeurs ou
démangeaisons
·
Frissons, une accumulation de liquide sous la peau provoquant des gonflements
·
Engourdissement ou sensation de picotements.
Peu fréquents : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100
·
Tuberculose
·
Alimentation en sang réduite, gonflement d'une veine
·
Présence de sang à l'extérieur des vaisseaux sanguins (hématome) ou ecchymoses
·
Problèmes cutanés tels que cloques, verrues, couleur ou pigmentation anormale de la peau ou
gonflement des lèvres, ou épaississement de la peau ou peau rouge, prurigineuse, squameuse
·
Réactions allergiques sévères (par ex. anaphylaxie), trouble du système immunitaire appelé
lupus, réactions allergiques aux protéines étrangères
·
Plaies prenant plus longtemps qu'à l'ordinaire pour se cicatriser
·
Gonflement du foie (hépatite) ou de la vésicule biliaire, lésion au foie
·
Sensation de tout oublier, irritation, confusion, nervosité
·
Problèmes oculaires, dont vue trouble ou diminuée, yeux gonflés ou orgelets
·
Apparition ou aggravation d'une insuffisance cardiaque, ralentissement du rythme cardiaque
·
Evanouissement
149
Convulsions, problèmes nerveux
·
Un trou dans l'intestin ou une occlusion de l'intestin, douleurs ou crampes gastriques
·
Gonflement du pancréas (pancréatite)
·
Infections fongiques telles qu'une infection par des levures ou infections fongiques des ongles
·
Problèmes pulmonaires (tels qu'oedème)
·
Liquide autour des poumons (épanchement pleural)
·
Voies respiratoires rétrécies dans les poumons, entraînant des difficultés à respirer
·
Inflammation de la paroi des poumons, causant des douleurs thoraciques aiguës qui s'aggravent
avec la respiration (pleurésie)
·
Tuberculose
·
Infections des reins
·
Nombre de plaquettes bas, trop de globules blancs
·
Infections du vagin
·
Résultat de tests sanguins montrant des « anticorps » dirigés contre votre organisme
·
Modifications des taux de cholestérol et de graisses dans le sang.
Rares : peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
·
Un type de cancer sanguin (lymphome)
·
Apport insuffisant d'oxygène par voie sanguine à votre organisme, problèmes de circulation tels
qu'un rétrécissement d'un vaisseau sanguin
·
Inflammation de la membrane entourant le cerveau (méningite)
·
Infections dues à un système immunitaire affaibli
·
Infection par le virus de l'hépatite B quand vous avez déjà souffert d'une hépatite B
·
Inflammation du foie causée par un problème du système immunitaire (hépatite auto-immune)
·
Problème de foie qui provoque le jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse)
·
Gonflement ou croissance anormale de tissus
·
Réaction allergique grave pouvant causer la perte de conscience et menacer votre vie (choc
anaphylactique)
·
Gonflement des petits vaisseaux sanguins (vascularite)
·
Affections immunes qui pourraient affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques
(telle qu'une sarcoïdose)
·
Présence de cellules immunitaires résultant d'une réponse inflammatoire (lésions
granulomateuses)
·
Manque d'intérêt ou d'émotion
·
Problèmes cutanés graves tels que la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de
Stevens-Johnson et la pustulose exanthématique aiguë généralisée
·
Autres problèmes cutanés tels que l'érythème multiforme, cloques et peau qui pèle, ou furoncles
(furonculose)
·
Problèmes graves du système nerveux tels que la myélite transverse, la sclérose en plaques, la
névrite optique et le syndrome de Guillain-Barré
·
Inflammation de l'oeil pouvant entraîner des modifications de la vision, y compris la cécité
·
Liquide dans la muqueuse cardiaque (épanchement péricardique)
·
Problèmes pulmonaires graves (tels que la maladie pulmonaire interstitiel e)
·
Mélanome (un type de cancer de la peau)
·
Cancer du col de l'utérus
·
Faible numération sanguine, y compris une diminution sévère du nombre de globules blancs
·
Petits boutons rouges ou violets causées par des saignements sous la peau
·
Valeurs anormales d'une protéine sanguine appelée «facteur du complément» qui fait partie du
système immunitaire
·
Réactions lichénoïdes (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaisons et/ou lignes gris-
blanc filiformes sur les muqueuses).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
·
Cancer
150
Un type rare de cancer sanguin affectant principalement les jeunes adultes de sexe masculin
(lymphome T hépatosplénique)
·
Insuffisance hépatique
·
Carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau)
·
Sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l'infection par l'herpèsvirus humain de type 8. Le
sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau
·
Aggravation d'un état appelé dermatomyosite (vue comme une éruption cutanée accompagnant
une faiblesse musculaire)
·
Crise cardiaque
·
Accident vasculaire cérébral
·
Perte temporaire de la vue survenant pendant ou au cours des 2 heures suivant la perfusion
·
Infection due aux vaccins vivants à cause d'un système immunitaire affaibli.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Remsima
·
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
·
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage
après "EXP". La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
·
A conserver au réfrigérateur (entre 2 ºC - 8°C). Ne pas congeler. Conserver le médicament dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
·
Ce médicament peut également être conservé dans l'emballage d'origine en dehors des
conditions réfrigérées jusqu'à 25°C maximum pendant une période unique allant jusqu'à
28 jours, mais pas au-delà de la date d'expiration initiale. Dans ce cas, il ne doit pas être remis
au réfrigérateur. Ecrire la nouvelle date de péremption sur l'emballage en incluant le jour / mois
/ année. Jeter ce médicament s'il n'a pas été utilisé avant la nouvelle date de péremption ou la
date de péremption imprimée sur l'emballage, selon celle qui survient en premier.
·
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Remsima
·
Le principe actif est l'infliximab. Chaque stylo prérempli à dose unique d'1 ml contient 120 mg
d'infliximab.
·
Les autres composants sont de l'acide acétique, de l'acétate de sodium trihydraté, du sorbitol, du
polysorbate 80 et de l'eau pour préparations injectables.
Qu'est-ce que Remsima et contenu de l'emballage extérieur
Remsima est une solution limpide à opalescente, incolore à marron pâle, fournie en stylo prérempli à
usage unique.
Chaque boîte contient 1 stylo prérempli avec 2 tampons d'alcool, 2 stylos préremplis avec 2 tampons
d'alcool, 4 stylos préremplis avec 4 tampons d'alcool ou 6 stylos préremplis avec 6 tampons d'alcool.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
151
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongrie
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7
City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath K32 YD60
Irlande
Nuvisan GmbH
Wegenerstraße 13,
89231 Neu Ulm,
Allemagne
Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles,
06410, Biot,
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tél/Tel: + 32 1528 7418
1062 Budapest
BEinfo@celltrionhc.com
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Vengrija
Luxembourg/Luxemburg
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Celltrion Healthcare Belgium BVBA
1062 Budapest
Tél/Tel: + 32 1528 7418
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
BEinfo@celltrionhc.com
Ceská republika
Magyarország
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ma
arsko
Mag
yarország
Danmark
Malta
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Mint Health Ltd.
1062 Budapest
Tel: +356 2093 9800
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
info@mint.com.mt
U
ngarn
Deutschland
Nederland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Celltrion Healthcare Netherlands B.V.
1062 Budapest
Tel: + 31 20 888 7300
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
NLinfo@celltrionhc.com
Ungarn
Eesti
Norge
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1062 Budapest
152
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
U
ngari
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungarn
Österreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
office@astropharma.at
España
Polska
KERN PHARMA, S.L.
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
T
el: +34 93 700 25 25
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Wgry
France
Portugal
Celltrion Healthcare France SAS
PharmaKERN Portugal Produtos
14 rue Cambacérès 75008 Paris
Farmacêuticos,
Tél: + 33 (0)1 71 25 27 00
Sociedade Unipessoal, Lda.
contact_FR@celltrionhc.com
Tel: +351 214 200 290
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Ireland
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Tel: +353 1 223 4026
Tel: +386 1 519 29 22
info@oktal-pharma.si
Ísland
Slovenská republika
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Maarsko
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U
ngern
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Celltrion Healthcare Ireland Limited
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Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Ungrija
153
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
7.
Instructions d'utilisation
Veuillez lire attentivement ces instructions avant d'utiliser le stylo Remsima. Consultez votre
professionnel de santé pour toute question concernant l'utilisation du stylo Remsima.
Informations importantes
· Utilisez le stylo
UNIQUEMENT si votre professionnel de santé vous a montré
comment préparer
et vous administrer une injection.
· Demandez à votre professionnel de santé à quelle fréquence vous devrez vous administrer une
injection.
· Changez à chaque fois de site d'injection. Chaque nouveau site d'injection doit se trouver à au
moins 3 cm du précédent.
·
N'utilisez pas le stylo s'il est tombé ou s'il est visiblement endommagé. Un stylo endommagé est
susceptible de ne pas fonctionner correctement.
·
Ne réutilisez pas le stylo.
·
Ne secouez le stylo à aucun moment.
À propos du stylo Remsima
Éléments du stylo (voir Figure A) :
Figure A
·
Ne retirez pas le capuchon avant d'être prêt à injecter. Lorsque vous l'avez retiré,
ne le
repositionnez pas sur le stylo.
Préparation de l'injection
1. Rassemblez le matériel pour l'injection.
154
bien éclairé.
b. Retirez le stylo de la boîte conservée dans votre réfrigérateur.
c. Vérifiez que vous disposez du matériel suivant :
· Stylo
· Tampon d'alcool
· Boule de coton ou gaze*
· Pansement adhésif*
· Récipient d'élimination d'objets coupants*
*Eléments non inclus dans la boîte.
2. Inspectez le stylo.
N'utilisez pas le stylo si :
· Il est fissuré ou endommagé.
· La date de péremption est dépassée.
3. Inspectez le médicament (voir Figure B).
Le liquide doit être clair et sa couleur doit être comprise
entre le transparent et le marron pâle.
N'utilisez pas le
stylo si le liquide est trouble, décoloré ou s'il contient
des particules.
Remarque : il est possible de voir des bulles d'air dans
le liquide. C'est normal.
Figure B
4. Attendez 30 minutes.
a. Laissez le stylo à température ambiante pendant 30 minutes pour lui permettre de se
réchauffer naturellement.
Ne chauffez pas le stylo à l'aide de sources de chaleur telles que de l'eau chaude ou un four à
micro-ondes.
5. Choisissez un site d'injection (voir Figure C).
155
a. Sélectionnez un site d'injection. Vous pouvez
effectuer l'injection :
· À l'avant des cuisses.
· Sur l'abdomen sauf dans les 5 cm autour du
nombril.
· Sur la partie externe des bras (soignant
UNIQUEMENT).
Ne procédez pas à l'injection sur la peau des 5 cm qui
entourent votre nombril ni sur une peau sensible, lésée,
contusionnée ou cicatricielle.
Remarque : changez de site à chaque nouvelle injection.
Chaque nouvelle injection doit être réalisée à au moins
3 cm de la précédente.
Figure C
6. Lavez-vous les mains.
a. Lavez-vous les mains au savon et à l'eau et séchez-les soigneusement.
7. Nettoyez le site d'injection.
a. Nettoyez le site d'injection à l'aide d'un tampon d'alcool.
b. Laissez sécher la peau avant l'injection.
Évitez de souffler ou de toucher à nouveau le site avant d'effectuer l'injection.
Administration de l'injection
8. Retirez le capuchon (voir Figure D).
a. Tirez bien droit le capuchon vert olive et mettez-
le de côté.
Évitez de toucher l'aiguille. Vous pourriez vous piquer.
Figure D
9. Positionnez le stylo sur le site d'injection (voir Figure E).
156
a. Tenez le stylo de façon à voir la fenêtre.
b. Sans pincer ni étirer la peau, positionnez le stylo
au-dessus du site d'injection, à un angle de
90 degrés.
Figure E
10. Administrez l'injection (voir Figure F).
a. Pressez
fermement le stylo contre la peau.
Remarque : lorsque l'injection démarre, vous entendez
le 1er « clic » sonore et la tige du piston vert olive
commence à remplir la fenêtre.
b. Continuez à tenir
fermement le stylo contre la
peau et écoutez le 2e « clic » sonore.
Figure F
11. Terminez l'injection (voir Figure G).
a. Après avoir entendu le 2e « clic » sonore,
continuez à tenir fermement le stylo contre la
peau et comptez lentement jusqu'à au
moins cinq pour être sûr d'injecter la dose
complète.
Figure G
12. Retirez le stylo du site d'injection.
157
vert olive remplit entièrement la fenêtre.
b. Levez le stylo du site d'injection (voir
Figure H).
c. Pressez délicatement une boule de coton ou une
gaze sur le site d'injection et appliquez un
pansement adhésif, si nécessaire.
Évitez de frotter le site d'injection.
Remarque : lorsque vous avez retiré le stylo du site
d'injection, l'aiguille est automatiquement couverte
(voir Figure I).
Remarque : si la tige du piston vert olive ne remplit pas
entièrement la fenêtre, vous n'avez pas reçu votre dose
complète. Ne réutilisez pas le stylo dans ce cas. Appelez
immédiatement votre professionnel de santé.
Figure H
Figure I
Après l'injection
13. Éliminez le stylo (voir Figure J).
a. Placez le stylo usagé dans un récipient approuvé
d'élimination d'objets coupants, immédiatement
après utilisation.
b. Si vous ne disposez pas d'un tel récipient, vous
pouvez vous servir d'une poubelle domestique si
elle:
· est en plastique rigide ;
· se ferme par un couvercle ajusté, résistant aux
perforations, ne permettant pas aux objets
coupants de s'échapper ;
· est droite et stable lors de son utilisation ;
· résiste aux fuites ; et
· porte une étiquette adéquate indiquant qu'elle
contient des déchets dangereux.
c. Lorsque votre récipient d'élimination des objets
coupants est presque plein, il doit être mis au
rebut conformément aux réglementations locales.
Figure J
Ne replacez pas le capuchon sur le stylo.
158
des objets coupants hors de la vue et de la portée des
enfants.
159
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS