Rebetol 200 mg

ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Chaque gélule contient 40 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Blanches, opaques et imprimées à l’encre bleue.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Rebetol est
indiqué en association avec d’autres médicaments
pour le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Rebetol est indiqué en association avec d’autres médicaments
pour le traitement de l
’hépatite
C
chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents), non
préalablement traités, et
en l’absence de décompensation hépatique (voir rubriques
4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l’hépatite
C chronique.
Posologie
Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique 4.1.
Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des
médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations additionnelles relatives à la
prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en
co-administration avec Rebetol.
Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment des repas.
Adultes
La dose et la durée du traitement recommandées de Rebetol dépendent du poids du patient et du
médicament utilisé en association. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments
utilisés en association avec Rebetol.
Dans les cas où aucune recommandation spécifique
de dose n’est faite,
utilisée : poids du patient < 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.
la dose suivante doit être
2
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible
chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Remarque : pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules,
veuillez-vous reporter au RCP de Rebetol 40 mg/mL solution buvable.
Chez l’enfant et l’adolescent, la dose
de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l’utilisation conjointe avec l’interféron alfa
-2b ou
le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le
Tableau 1
. Veuillez vous reporter au RCP correspondant
des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne
suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le
Tableau 1
.
Tableau 1
Dose de
Rebetol dans la population pédiatrique en fonction du poids en cas d’association avec
l’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron alfa
-
2b
Dose quotidienne de Rebetol
600 mg
800 mg
Nombre de gélules à 200 mg
3 gélules
a
4 gélules
b
47
-
49
50
-
65
> 65
Poids du patient (kg)
Se reporter aux recommandations de doses chez les adultes
: 1 le matin, 2 le soir
b
: 2 le matin, 2 le soir
a
Modification des doses
en cas d’ f indésirables
ef ets
Modification de dose
chez l’adulte
La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d’être lié au Rebetol,
la dose de Rebetol doit être
modifiée ou le traitement interrompu, si approprié,
jusqu’à ce que l’effet indésirable
disparaisse ou que
sa gravité diminue.
Le
Tableau 2
fournit les recommandations pour les modifications de la dose et
l’arrêt du traitement,
en fonction de la concentration en hémoglobine, de
l’ét
at cardiaque et de la concentration en bilirubine
indirecte du patient.
Tableau 2
Prise en charge des effets indésirables
Réduire la dose* de Rebetol si :
< 10 g/dL
Arrêter Rebetol si :
< 8,5 g/dL
< 12 g/dL malgré une dose réduite
pendant 4 semaines
Paramètres biologiques
Hémoglobine chez les patients sans
affection cardiaque
Hémoglobine : patients avec
antécédents de pathologie cardiaque
stable
Diminution du taux d’hémoglobine
2 g/dL
pendant une période de 4 semaines
au cours du traitement
(réduction permanente de la dose)
> 5 mg/dL
Bilirubine - indirecte
> 4 mg/dL (adultes)
* Chez les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de Rebetol doit être réduite à
600
mg/jour (administration d’une gélule de 200 mg le
matin, et de deux gélules de 200
mg le soir). Si l’anomalie
se résout,
le traitement par Rebetol peut être recommencé à 600 mg par jour, et être encore augmenté à 800 mg par jour selon
l’appréciation du médecin traitant.
Cependant, un retour à des doses plus élevée
s n’est pas recommandé.
Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg
(> 105 kg), la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg par jour (sauf pour les patients recevant une dose de
1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg par jour). Si besoin, la deuxième réduction supplémentaire de dose de
Rebetol est de 200 mg par jour. Les patients dont la dose de Rebetol est abaissée à 600 mg par jour doivent recevoir une
gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.
En cas d’effet indésirable grave, susceptible d’être lié aux médicaments utilisés en association
avec
Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification
de dose ou d’arrêt
de Rebetol, telles que présentées dans le
Tableau 2
.
3
Modification de la dose chez les patients pédiatriques
La diminution de la dose chez les patients pédiatriques sans pathologie cardiaque concernant les taux
d’hémoglobines
suit les mêmes recommandations, que celles des patients adultes sans pathologie
cardiaque (
Tableau 2
).
Il n’y a pas de donnée chez les patients pédiatrique
s ayant une pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4).
Le
Tableau 3
donne l
es recommandations
de bilirubine indirecte du patient.
Tableau 3
Bilirubine
pour l’arrêt du traitement,
en fonction de la concentration
Prise en charge des effets indésirables
Arrêter Rebetol si :
> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b),
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b)
Paramètres biologiques
Indirecte
Populations particulières
Personnes âgées
(≥ 65 ans)
L
’âge ne semble pas
avoir un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol.
Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant
l’administration de Rebetol (voir rubrique
5.2).
Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron alfa
-2b (voir
rubrique 4.4). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La
sécurité et l’efficacité de
la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients
n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour d’autres recommandations sur la posologie en
co-administration.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un
dysfonctionnement rénal à cause d’une diminu
tion de la clairance apparente de la créatinine (voir
rubrique
5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients
avant l’initiation
de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade
terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 4
donne les recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance
rénale. Chez les patients
ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être
plus attentivement surveillée. Aucune donnée
n’est
disponible concernant la modification de la dose
chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
Tableau 4
Mod
ification de la dose
chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
30 à 50 mL/min
Moins de 30 mL/min
Hémodialyse (IRST)
Dose de Rebetol/jour
Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
200 mg/jour
200 mg/jour
4
Insuffisance hépatique
Aucune interaction pharmacocinétique n’existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir
rubrique 5.2). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter
au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.
4.3
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est
négatif.
Allaitement.
Antécédents d’affection cardiaque sévère, dont
les maladies cardiaques non contrôlées ou
instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
-
-
-
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec
Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
avec d’autres médicaments (voir rubrique
5.1)
Rebetol doit être utilisé en association
Veuillez vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de
surveillance et de prise en charge des effets indésirables listés ci-
dessous avant d’initier tout traitement
et sur les autres précautions à prendre avec le (peg)interféron alfa.
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de Rebetol en association avec le
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
-
Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatriques sévères (tels que
dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)
-
Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
-
Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
-
Des troubles oculaires sévères
-
Des affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon
alfa-
2b ou l’interferon alfa
-2b
à l’âge adulte, il est important de te
nir compte du fait que ce traitement
combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse
Une diminution
de l’hémoglobinémie à <
10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-
2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n’exerce pas d’effets cardio
-vasculaires directs,
l’anémie a
ssociée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir
5
rubrique
4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Fonction cardio-vasculaire
Les patients adultes
ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l’interruption du traitement. Il n’y
a pas de données chez les enfants ou les adolescents
ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l’initiation du traitement par Rebetol
, le médecin doit informer de manière exhaustive les
patients hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur
la nécessité d’une contraception
efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les
conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par
Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez vous reporter aux
tests de laboratoire.
Réaction d’hypersensibilité
Si une réaction aiguë d’hypersensibilité (telle qu’urticaire, angio
-
œdème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose
ou l’arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction
rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une
évaluation de la fonction rénale est recomm
andée chez tous les patients avant l’initiation du traitement
par Rebetol. Du fait de l
’augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la
ribavirine chez
les patients atteints
d’insuffisance modérée à sévère, un ajustement
des doses de Rebetol est
recommandé chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine < 50
mL/minute. Il n’y a pas
de donnée disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints
d’insuffisance rénale (voir rubriques
4.2 et 5.2). Le
s concentrations d’hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d’exacerbation de l’immunosuppression
Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après
l’administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l’azathioprine ont été rapportés
dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l’ar
rêt du
traite
ment antiviral de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine concomitante et n’est pas réapparue
lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique
4.5).
6
Co-infection VHC-VIH
Toxicité mitochondriale et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par
l’association interféron alf
a/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller
attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d’acidose lactique. Pour des déta
ils
supplémentaires voir rubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de
cirrhose
Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association
d’antirétrov
iraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de
décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour
l’hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child
-Pugh doit être évalué pendant le
traitement. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l’arrêt du traitement. Chez les
patients ayant une progression de leur décompensation hépa
tique, le traitement de l’hépatite doit être
immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un
traitement par association d’antirétroviraux
(cART) peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par
rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bie
n que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans
cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).
Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie
; par conséquent, l’administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4
Chez les patients co-infectés VHC-
VIH, les données d’efficacité et sécurité (N
= 25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc
nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potenti
elle accumulation des toxicités liée à l’utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et
différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les
tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les
valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l’initiation du traitement avec Reb
etol sont :
Hémoglobine
12 g/dL (femmes) ;
13 g/dL (hommes)
Enfants et adolescents :
11 g/dL (filles) ;
12 g/dL (garçons)
Adultes :
7
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis
périodiquement en fonctio
n de l’éta
t c
linique. L’ARN
-VHC doit être dosé périodiquement pendant le
traitement (voir rubrique 4.2). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique 4.6.
L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémolyse
; par conséquent, l
’apparition
d’
une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Lactose
Chaque gélule de Rebetol contient 40 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
est-à-dire qu
il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les résultats des études
in vitro
utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat
ont montré qu’aucun enzyme de ty
pe cytochrome P4
50 n’intervenait dans le métabolisme de Rebetol.
Rebetol n’inhibe pas les enzymes de type cytochrome
P450. Les études
de toxicité n’ont pas mis en
évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque
d’interactions sur l’enzyme
P450 est faible.
Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogéna
se, peut interférer avec
le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une
accumulation de 6-méthylthioinosine
monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par
l’azathioprine. L’utilisation d’interféro
ns alpha pégylés et de Rebetol en association avec
l’azathioprine doit être évitée.
Dans le
s cas où le bénéfice de l’association de
Rebetol avec
l’a
zathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques d
urant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélot
oxicité,
lesquels imposeront l’arrêt de ces médi
caments (voir rubrique 4.4).
Aucune étude d’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres médicaments, à l’excepti
on de
peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.
Aucune interaction pha
rmacocinétique n’a été notée entre Rebetol
et peginterféron alfa-2b ou
interféron alfa-2b
lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide
La biodisponibilité de 600
mg de Rebetol a été diminuée lors d’une co
-
administration d’antiacid
e
conte
nant du magnésium, de l’aluminium et de la
siméticone
; l’
aire sous la courbe (ASC
tf
) a diminué
de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de
distribution de Rebetol ou à un pH modifié. Cette int
eraction n’a pas été considérée comme
significative en clinique.
Analogues nucléosidiques
Quelques cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analo
gues nucléosidiques, seuls
ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan
pharmacologique, Rebetol augmente
in vitro
les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque
d’acidose lactique indui
te par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou
abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosin
e n’est pas reco
mmandée. Il a été rapporté
8
des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatit
e, pouvant être
fatales (voir rubrique 4.4).
L’exacerbation de l’anémie liée à
Rebetol a é
té rapportée lors de l’administration de z
idovudine
comme
traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation
concomitante de Rebetol
avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté
d’ané
mie (voir rubrique
4.4). Dans le cas d’un traitem
ent antirétroviral (HAART) déjà mis en place et
comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est
particulièrement important chez les patients ayant des antécédents
d’
anémie induits par la ribavirine.
Le risque d
’interaction peut persister jusqu’à deux
mois (cinq demi-
vies de Rebetol)
traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
après l’arrêt du
Il n’existe pas de preuve d’une interac
tion de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration
d’abacavir et de
Rebetol. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH
e
t du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l’abacavir peuvent être à risque de
présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/Rebetol. Des précautions
doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Patientes
Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Toutes les
précautions doivent être prises afin
d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes (voir
rubrique 5.3). Le traitement par Rebetol ne doit être
instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à
un test de grossesse effectué
juste avant l’initiation du traitement. Le
s femmes en âge de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les neuf mois
qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une
grossesse survient au cours du traitement ou dans les neuf mois qui suivent son arrêt, la patiente doit
être avertie du risque tératogène significatif de Rebetol
sur le fœtus (voir rubrique
4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
Toutes les précautions doivent êt
re prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires
des patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol
s’accumule au niveau
intracellulaire et est élim
inée très lentement de l’organisme.
On ignore si Rebetol présente dans le
sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l’embryon/fœtus humain. Bien
que
le
suivi prospectif d’environ 300
grossesses, issues de père exposé au Rebetol,
n’ai
t pas mis en
évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être
informés de l’obligation d’utiliser une cont
raception efficace pendant toute la durée du traitement par
Rebetol et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué
tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être
in
formés de l’obligation d’utiliser
un préservatif afin de réd
uire l’exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-
cliniques
et génotoxique de Rebetol (voir rubriques 4.4 et 5.3)
Allaitement
ont montré l’effet tératogène
9
L’excr
étion dans le lait maternel de Rebetol
n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables
chez le nourrisson allaité,
l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité
Données précliniques
:
-
Fertilité : chez
l’animal,
Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3).
-
Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en
évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le
vingtième de
la dose recommandée chez l’homme (voir rubrique
5.3).
-
Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines
Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet
négligeable sur
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines
; cependant, d’autres médicaments utilisés en
association peuvent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis
de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité
d’emploi
de Rebetol est principalement marqué par un risq
ue d’anémie
hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement
. L’anémie hémolytique liée au
traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonct
ion cardiaque et/ou l’aggravation d’une
maladie cardiaque pré-existante. Une augmen
tation de l’acide urique et des vale
urs de la bilirubine
indir
ecte liées à l’hémolyse
a également été observée chez certains patients.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notification
s spontanées d’effets indésirables
l
ors de l’ut
ilisation de Rebetol en association avec
l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron-2b.
Utilisation de la ribavirine en association avec des antiviraux à action directe (AAD)
Sur la base de l'évaluation des données de sécurité issues d'études cliniques menées chez des adultes
recevant des AAD en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés
comme étant associés à la ribavirine étaient l'anémie, nausée, vomissement, asthénie, fatigue,
insomnie, toux, dyspnée, prurit et rash. À l'exception de l'anémie, la majorité de ces effets indésirables
n'étaient pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Adultes
Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b
La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques
chez des patients sans exposition préala
ble à l’interféron
(p
atients naïfs à l’interfér
on) : deux études
sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et Rebetol après une rechute à un traitement à base
d’interféron
ou qui sont tr
aités pour une période plus courte sont susceptibles d’avoir un meilleur
profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.
10
Tableau des effets indésirables chez l’adu
lte
Les effets indésirables répertoriés dans le
Tableau 5
sont issus des études cliniques chez des patients
adultes naïfs traités pendant 1
an ou de l’expérience acquise depuis la commercialisation.
Un certain
nombre d’effets indésirables, généralement at
tribués à un traitement par interféron mais ayant été
rapportés dans le cadre
d’un traitement de l’hépatite C (en association avec
Rebetol) sont également
répertoriés pour information dans le
Tableau 5
. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et
de l’inte
rféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par
interférons. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont répertoriés par type
de
fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Infection du tractus respiratoire inférieur
Pneumonie*
Peu fréquent :
Rare :
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Anémie aplasique*
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Hypersensibilité au produit
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux
systémique, vascularite, réactions
d’hypersensibilité
aiguë
incluant urticaire, œd
ème de Quincke, bronchoconstriction,
anaphylaxie
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Anorexie
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentatio
n de l’appétit
Diabète, hypertriglycéridémie*
Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère,
altération de l’humeur, comportement anormal,
nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves
inhabituels, pleurs
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Trouble bipolaire*
Suicide*
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
Affections endocriniennes
Fréquent :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Idées d’homicide*, manie*, altération de l’état mental
11
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,
paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de
l’attention,
tremblements, dysgueusie
Neuropathie, neuropathie périphérique
Cris
es d’épilepsie
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
(convulsion
s)*
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Paralysie faciale, mononeuropathies
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire,
douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, sécheresse oculaire
Hémor
ragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème
maculaire)*, occlusion de
l’artèr
e rétinienne*, occlusion de la
veine rétinienne*, névrite opti
que*, œdème de la papille*, perte
Affections oculaires
Fréquent :
Rare :
de l’acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de
l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Vertiges, perte/altération de l
’aud
ition, acouphènes, otalgie
Palpitation, tachycardie
Infarctus du myocarde
Cardiomyopathie, arythmie*
Ischémie cardiaque*
Epanchement péricardique*, péricardite*
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Vascularite
Ischémie périphérique*
Affections vasculaires
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée, toux
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire,
congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation
des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
pharyngolaryngée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie
interstitielle*
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de
l’abdomen, dyspeps
ie,
reflux gastro-
œsophagien*
, glossite, chéilite, distension
abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles,
troubles dentaires, constipation, flatulence
Pancréatite, douleur orale
Colite ischémique
Rectocolite hémorragique*
Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la
langue
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Très rare :
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
12
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire,
affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture
anormale des cheveux, troubles de l’ongle*
Rare :
Très rare :
Sarcoïdose cutanée
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique
toxique*, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rhabdomyolyse*, myosite*
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Syndrome néphrotique*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles
vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au s
ite d’administr
ation
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
irritabilité
Fréquent :
Peu fréquent :
Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème péri
phérique,
malaise, sentiment d
’état anormal, soi
f
Œdème du vi
sage
Perte de poids
Souffle cardiaque
Investigations
Très fréquent :
Fréquent :
* Etant donné que Rebetol a toujours été
prescrit avec un médicament à base d’interféron alpha,
et que les effets indésirables
répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l
’inter
féron
alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains effets indésirables
Une diminution de l’hémoglobinémie de >
4 g/dL a été observée chez 30 % des patients traités par
Rebetol et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b.
L’h
émoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dL chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b.
La plupart des c
as d’a
némies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères
OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en
association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère
OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été
rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Lors des études
cliniques, une élévation des valeurs de l’acide urique
et de la bilirubine indirecte
associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base
quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en
13
très peu de patients traités avec l’association ont développé une crise de goutte, aucun
n’a nécessité une
mo
dification de la posologie ou une sortie d’étude.
Patients co-infectés VHC-VIH
Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les
autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études
avec une fréquence
5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes
CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs
dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite
cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).
Toxicité mitochondriale
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs
recevant un traitement INTI en association avec Rebetol pour leur co-infection VHC (voir
rubrique 4.4).
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent
plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des
modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique 4.4).
Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant
Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association
avec l’interféron alfa
-
2b. Dans l’Etude
1 (voir rubrique 5.1), il a été observé des diminutions des taux
absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm
3
chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes
en dessous de 50 000/mm
3
chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine
9,4 g/dL) a été rapportée chez 12 % des patients
(23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.
Baisse des lymphocytes CD4
Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions
des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage
de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose
ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de Rebetol en ass
ociation avec peginterféron alfa-
2b n’a pas eu
d’impact
négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi.
Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules
CD4+
acide urique,
200/µL sont limitées (voir rubrique 4.4).
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointeme
nt au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités
liée à l’u
tilisation
concomitante avec Rebetol en
association avec d’autres
médicaments.
Population pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par
peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez
25
% des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En
général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui
observé chez les adultes, bien
qu’il existe un
e préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le
retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol,
administré pour une durée allant ju
squ’à 48
semaines, une inhibition de la croissance a été observée
conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et
l’inhib
ition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du
traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et
de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3
ème
percentile chez 70 %
des patients).
14
A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids
et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants
présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance <3
ème
percentile). Quatre-
vingt-quatorze enfants sur 1
07 ont été inclus dans l’étude de suivi à long terme sur 5
ans. Les effets sur
la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités
pendant 48 semain
es. Entre l’instau
ration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles
de la taille relative à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enf
ants traités
respectivement pendant 24 ou 48 semaines. E
ntre l’inst
auration du traitement et la fin du suivi à long
terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48)
traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15
percentiles de la taille relative à l’âge,
par
comparaison aux percentiles de base avant trait
ement. Entre l’instauratio
n du traitement et la fin du
suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative
à l’âge a
été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48)
traités pendant 48 semaines. Pour l
e poids, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme, les percentiles du poids relati
f à l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les
enfants
traités respectivement pendant 24 ou 48 se
maines. Pour l’IMC, entre l’instauration
du traitement et la
fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge, ont diminué de 1,8
et 7,5 percentiles
chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen
de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La
diminution de la taille, du poids et du Z-
score d’IMC observée pendant la phase de traiteme
nt
comparée à une population n
ormative n’a pas t
otalement été récupérée à la fin de la période de suivi à
long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique 4.4).
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre
(80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30
%), l’anorexie (29 %) et l’érythème
au point d’injection (29
%). Seul 1 sujet a arrêté le traitemen
t à cause d’un effet indésirable
(thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans
l’étude était d’intensité lég
ère à
modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et
comprenaient : douleur au
point d’injection (1
%), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %),
neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le
traitement dans cette population : la nervosité (8
%), l’agressivité (3
%), la colère (2 %), la
dépression/humeur dépressive (4
%) et l’
hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par
lévothyroxine pour
l’hypothyroïdie
/TSH élevée.
En association avec l’interf
éron alf
-2b
a
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16
ans traités par l’association
interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la surve
nue d’effets in
désirables.
En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d’enfants et adole
scents
étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien
qu’il
existe une préoccupation
spécifiquement pédiatrique concernant le retard d
e croissance étant donné qu’une diminution du
percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9
percentiles) et qu’une diminution du
percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours
du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille
moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et
inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une
diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à
long terme (allant jusqu’à
5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a
montré que 12 d’entre eux continuaient à présenter un
déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans
après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-
2b et Rebetol d’une durée
allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition d
e la croissance a été observée conduisant à une réduction
de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de
la taille entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus
importante chez
les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
15
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois
après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les
adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également
d
’autres effets indésirables d’ordre psych
iatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et
somnolence (voir rubrique 4.4). De plus, des réac
tions au point d’injection, fièvre, anorexie,
vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et
adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de
la survenue
d’une anémie ou d’une neutropénie.
Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés dans le
Tableau 6
sont issus des deux études multicentriques chez
l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’
interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au
sein des système
s d’or
ganes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) et peu fréquent (
1/1 000,
< 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 6
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de R
ebetol en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents
Systèmes d’organe
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne,
sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Peu fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie, virilisme
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété,
altération de l’humeur, impatience, nerv
osité, troubles du
sommeil, rêves inhabituels, apathie
Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence,
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
troubles de l’attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :
Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
glandes lacrymales
Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision
trouble, photophobie
Affections oculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
16
Tableau 6
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de R
ebetol en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents
Systèmes d’organe
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Fréquent :
Vertige
Effets indésirables
Affections cardiaques
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Tachycardie, palpitations
Pâleur, bouffées vasomotrices
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent :
Respiration sifflante, inconfort nasal
Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite
aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-
œsophagien,
trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles
molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique,
douleur buccale
Gingivite
Fonction hépatique anormale
Hépatomégalie
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire,
eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de
l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent :
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire,
protéinurie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
Peu fréquent :
Fille : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d
’administration
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Fréquent :
Peu fréquent :
Douleur thoracique
,
œdème, douleur, sensation de froid
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par
Investigations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
rapport à l’âge)
Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lacération cutanée
Peu fréquent :
Contusion
La plupart des modifications des paramètres biolo
giques survenus au cours de l’étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa-
2b étaient d’intens
ité légère ou modérée. La diminution de
l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine
17
peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien
que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pend
ant l’étude clinique, les valeurs sont revenues
à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à
200 mg) et 39
MUI d’interféron alfa
-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une
journée chez un patient dans le cadre d’une tentati
ve de suicide. Le patient a été placé en observation
pendant deux jours en service de réanim
ation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au
surdosage n’ait été notée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré
in vitro
une activité à
l’égar
d de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec
d’au
tres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothér
apie ont fait l’objet de plusieurs études cliniques dans
le traitement de
l’h
épatite C
chronique. Les résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas
d’éliminer la charge virale (ARN
-
VHC) ni d’améliorer l’histologie hépa
tique après 6 à 12 mois de
traitement et 6 mois de suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en association avec un antiviral à action directe (AAD)
Veuillez vous
reporter au RCP de l’AAD
correspondant pour une description complète des données
cliniques de
ce type d’association.
Seule une description de l’u
tilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron
alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel :
Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :
L’utilisation
de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée
au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C
chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR)
(> 30 UI/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic h
istologique d’hépati
te chronique
sans autre cause
d’hépatite chr
onique, et des ALAT sériques anormales.
Patients naïfs
Trois études ont évalué l’utilisation de l’inter
féron chez les patients naïfs, deux avec
Rebetol + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec Rebetol + peginterféron alfa-2b
(C/I98-580). Dans
tous les cas le traitement était d’un
an avec un suivi de six mois. La réponse
18
virologique prolongée à la fin du suivi était significativement plus élevée lorsque Rebetol était ajouté à
l’int
erféron alfa-2b (41 %
vs
16 %, p < 0,001).
Lors des études cliniques C95-132 et I95-
143, il a été prouvé que l’association Rebetol
+ interféron
alfa-2b était significative
ment plus efficace que l’interféron alfa
-2b en monothérapie (réponse
prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela
était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype 1, pour lequel le taux de
rechute était diminué de 30
% par rapport à l’in
terféron alfa-2b en monothérapie.
Dans l’étude
clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un
an avec l’une des
posologies suivantes :
Rebetol (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa--2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant
un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).
Dans cette étu
de, l’assoc
iation Rebetol et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était
signi
ficativement plus efficace que l’association Rebetol et interféron alfa
-2b, en particulier chez les
patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois
après l’
arrêt du traitement.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour
affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient
dépendants de la dose de Rebetol administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de Rebetol (dose de 800 mg pour un patient
type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient
significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient
10,6 mg/kg de Rebetol
(
Tableau 7
), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de Rebetol étaient
encore supérieurs.
Tableau 7
Taux de réponse prolongée avec Rebetol + peginterféron alfa-2b
(en fonction de la dose de Rebetol [mg/kg], du génotype et de la charge virale)
Dose de Rebetol
(mg/kg)
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
Génotype du VHC
Tous les génotypes
Tous
10,6
> 10,6
54 %
50 %
61 %
47 %
41 %
48 %
47 %
27 %
47 %
Génotype 1
Tous
10,6
> 10,6
Génotype 1
Tous
42 %
38 %
48 %
73 %
74 %
71 %
30 %
27 %
37 %
34 %
25 %
34 %
51 %
25 %
52 %
27 %
25 %
27 %
33 %
20 %
34 %
45 %
33 %
45 %
29 %
17 %
29 %
600 000 UI/mL
Génotype 1
> 600 000 UI/mL
10,6
> 10,6
Tous
10,6
> 10,6
Génotype 2/3
Tous
10,6
> 10,6
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
82 %
79 %
88 %
80 %
73 %
80 %
79 %
50 %
80 %
Rebetol (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg)
Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg)
Rebetol (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)
Dans une étude séparée, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine
pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec Rebetol,
800 mg-1 400 mg par voie orale (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un
poids
105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (
Tableau 8
). 24 % des patients présentaient une
fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).
19
Tableau 8
Réponse virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du
génotype du VHC et de la charge virale*
Peginterféron alfa-2b 1,5
800
1 400 mg/jour
Réponse en fin de
traitement
g/kg une fois par semaine en association avec Rebetol
Réponse virologique
prolongée
Rechute
Tous sujets
VHC de génotype 2
94 % (211/224)
100 % (42/42)
100 % (20/20)
100 % (22/22)
93 % (169/182)
93 % (92/99)
93 % (77/83)
ème
81 % (182/224)
93 % (39/42)
95 % (19/20)
91 % (20/22)
79 % (143/182)
86 % (85/99)
70 % (58/83)
12 % (27/224)
7 % (3/42)
5 % (1/20)
9 % (2/22)
14 % (24/166)
8 % (7/91)
23 % (17/75)
600 000 UI/mL
> 600 000 UI/mL
VHC de génotype 3
600 000 UI/mL
> 600 000 UI/mL
* Tout sujet avec un niv
eau d’ARN
-VHC indétectable à la 12
semaine de suivi et des données manquantes à la
ème
24
semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les
données étaient manquantes à la 12
ème
semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24
ème
semaine de
suivi post-thérapeutique.
Dans cette étude, le traitement de 6 mois a été mieu
x toléré que le traitement d’un an dans l’étude
pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre
d’a
rrêts de traitement de 5 %
vs
14 %, et par
les réductions de dose, 18 %
vs
49 %, respectivement.
Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale
(
600 000 UI/mL) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par
semaine en association avec Rebetol adapté au poids. Le taux global de réponse prolongée après
traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques
d’
ARN-VHC indétectables aux 4
ème
et 24
ème
semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de
réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse
virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence
lors d’une analyse
intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).
Des données historiques limitées montrent qu’un traitement de 48
semaines peut être associé à un taux
plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à
7/96 suite à un traitement de 24 semaines).
Une large étude randomisée a comparé la tolérance et l’efficacité d’un traitement de 48 semai
nes par
peginterféron alfa-2b/Rebetol administré selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b
1,5 µg/kg et peginterféron alfa-2b 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en
association à Rebetol 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron
alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par
jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite
C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique
Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement
(voir
Tableau 9
).
20
Tableau 9
Réponse virologique à la 12
ème
semaine de traitement, réponse à la fin du traitement,
taux de rechute* et réponse virologique prolongée (RVP)
% (nombre) de patients
peginterféron alfa-2b
1,5 µg/kg
+ Rebetol
peginterféron alfa-2b
1 µg/kg
+ Rebetol
36 (366/1 016)
peginterféron alfa-2a
180 µg
+ ribavirine
45 (466/1 035)
Groupe de traitement
ARN-VHC
indétectable à la
12
ème
semaine de
traitement
Réponse à la fin du
traitement
Rechute*
RVP*
RVP chez les patients
ayant un ARN-VHC
indétectable à la
12
ème
semaine de
traitement
40 (407/1 019)
53 (542/1 019)
24 (123/523)
40 (406/1 019)
81 (328/407)
49 (500/1 016)
20 (95/475)
38 (386/1 016)
83 (303/366)
64 (667/1 035)
32 (193/612)
41 (423/1 035)
74 (344/466)
*(Dosage de l’ARN
-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/mL)
L’
absence de réponse virologique précoce à la 12
ème
semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une
diminution < 2 log
10
par rapport
à l’inclusion) était un critère d’arrêt de traitement.
Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez
les patients d’ori
gine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication
virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné
par peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol par rapport à la dose de 1 µg/kg de peginterféron
alfa-2b. A la dose de 1,5 µg/kg de peginterféron alfa-2b et Rebetol, les taux de réponse virologique
prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux
normaux d’ALAT, chez les patien
ts avec une charge virale à
l’inclusion >
600 000 UI/mL et chez les
patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur
aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le
taux de rechute était de 24 %.
Prédictibilité de la réponse virologique prolongée chez les patients naïfs
La réponse virologique à la 12
ème
semaine est définie comme une diminution d’a
u moins 2 log de la
charge virale ou un niveau indétectable
d’ARN
-VHC. La réponse virologique à la 4
ème
semaine est
définie comme une dim
inution d’au mo
ins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable
d’ARN
-VHC. Les réponses à la 4
ème
semaine de traitement et à la 12
ème
semaine de traitement se sont
avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (
Tableau 10
).
Tableau 10
Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg
Négative
Absence de
réponse à la
semaine de
traitement
Absence de
réponse
prolongée
Valeur
prédictive
négative
Réponse à la
semaine de
traitement
Positive
Réponse
prolongée
Valeur
prédictive
positive
Génotype 1*
A la 4
ème
semaine
***
(n=950)
ARN-VHC négatif
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la charge
virale ≥ 1
log
834
539
65 %
(539/834)
95 %
(210/220)
116
107
92 %
(107/116)
54 %
(392/730)
220
210
730
392
21
Tableau 10
Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg
Négative
Absence de
réponse à la
semaine de
traitement
Absence de
réponse
prolongée
Valeur
prédictive
négative
Réponse à la
semaine de
traitement
Positive
Réponse
prolongée
Valeur
prédictive
positive
A la 12
ème
semaine
***
(n = 915
)
ARN-VHC négatif
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la charge
v
irale ≥ 2
log
508
433
85 %
(433/508)
407
328
81 %
(328/407)
57 %
(402/709)
206
205
N/A†
709
402
Génotype 2, 3**
A la 12
ème
semaine
(n = 215)
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la charge
2
1
50 %
(1/2)
213
177
83 %
(177/213)
virale ≥ 2 log
* Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.
** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.
***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour
la 4
ème
ou la 12
ème
semaine.
Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole :
si l’AR
N-VHC à la 12
ème
semaine est positif et diminué de < 2log
10
par rapport à l’inclusion, les patients
doivent
arrêter le traitement. Si l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est positif et diminué
de ≥
2log
10
par rapport à l’inclusion, alors il faut réévaluer l’ARN
-VHC à la 24
ème
semaine et, s’il est positif, les patients
doivent arrêter le traitement.
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le
Tableau 11
présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC ;
P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C
chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol
(800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou Rebetol (800 mg/jour)
en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une
période de suivi de 6
mois. L’Etude
2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients
adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés
pour recevoir soit du Rebetol (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec
peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit du Rebetol
(800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois
fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à
l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et une charge virale
800 000 UI/mL
(Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
22
Tableau 11
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Rebetol en
association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Rebetol
(800 mg/jour)
+
peginterféron
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
semaine)
Tous sujets
Génotype 1, 4
Génotype 2, 3
27 % (56/205)
17 % (21/125)
44 % (35/80)
Rebetol
(800 mg/jour)
+
interféron
alfa-2b (3 MUI
3 fois par
semaine)
20 % (41/205)
6 % (8/129)
43 % (33/76)
Rebetol
(800-1 200 mg/
jour)
d
+
peginterféron
alfa-2b (100 ou
150
c
µg/semaine)
44 % (23/52)
38 % (12/32)
53 % (10/19)
Etude 2
2
Rebetol
(800-1 200 mg/
jour)
d
+
interféron
alfa-2b
(3 MUI 3 fois
par semaine)
21 % (9/43)
7 % (2/27)
47 % (7/15)
Valeur
p
a
Valeur
p
b
0,047
0,006
0,88
0,017
0,007
0,730
MUI = million d’unités internationales
a : valeur p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur p basé sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et su
jets ≥
75 kg recevant 150 µg/semaine de
peginterféron alfa-2b.
d : posologie de Rebetol de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les
patients > 75 kg.
1
2
Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Réponse histologique
Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’Etude
1 et
étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par Rebetol en
association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score
Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour
Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes
d’activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune
détérioration. Il n’y a pas eu de bénéfice en termes d’a
mélioration de la fibrose dans cette étude. La
stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.
Patients préalablement traités
- Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol des pa
tients en situation d’éch
ec à
un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) :
Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un
précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par
peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association
avec Rebetol adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou
une non-réponse (ARN-
VHC positif à la fin d’
au moins 12 semaines de traitement).
Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12
ème
semaine de traitement ont poursuivi leur traitement
pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à
la 12
ème
sem
aine a été définie comme un niveau indétectable d’ARN
-VHC après 12 semaines de
traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d’ARN
-VHC
indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (
Tableau 12
).
23
Tableau 12
Taux de r
éponse
traitement
virologique prolongée (RVP) lors d’un retraitement après échecs à un précédent
Patients avec un niveau indétectable d’ARN
-VHC
à la 12
ème
semaine de traitement et RVP après retraitement
interféron alpha/ribavirine
Réponse à la
12
ème
semaine %
(n/N)
Tous les sujets
38,6 (549/1 423)
RVP % (n/N)
IC 99 %
59,4 (326/549)
54,0 ; 64,8
peginterféron alpha/ribavirine
Réponse à la
12
ème
semaine
% (n/N)
31,5 (272/863)
RVP % (n/N)
IC 99 %
50,4 (137/272)
42,6 ; 58,2
Population
totale*
RVP % (n/N)
IC 99 %
21,7
(497/2 293)
19,5 ; 23,9
37,7 (243/645)
32,8 ; 42,6
28,6 (134/468)
23,3 ; 34,0
61,3 (106/173)
51,7 ; 70,8
13,6
(188/1 385)
11,2 ; 15,9
9,9 (123/1 242)
7,7 ; 12,1
46,0 (63/137)
35,0 ; 57,0
14,6
(270/1 846)
12,5 ; 16,7
55,3 (203/367)
48,6 ; 62,0
28,4 (19/67)
14,2 ; 42,5
29,2 (191/653)
24,7 ; 33,8
21,9 (147/672)
17,8 ; 26,0
16,5 (159/966)
13,4 ; 19,5
16,6
(239/1 441)
14,1 ; 19,1
30,2 (256/848)
26,1 ; 34,2
Réponse précédente
Rechute
Génotype 1/4
Génotype 2/3
NR
Génotype 1/4
Génotype 2/3
67,7 (203/300)
59,7 (129/216)
88,9 (72/81)
28,6 (258/903)
23,0 (182/790)
67,9 (74/109)
59,6 (121/203)
50,7 ; 68,5
51,2 (66/129)
39,8 ; 62,5
73,6 (53/72)
60,2 ; 87,0
57,0 (147/258)
49,0 ; 64,9
51,6 (94/182)
42,1 ; 61,2
70,3 (52/74)
56,6 ; 84,0
58,1 (200/344)
48,6 (122/251)
83,7 (77/92)
12,4 (59/476)
9,9 (44/446)
53,6 (15/28)
52,5 (105/200)
43,4 ; 61,6
44,3 (54/122)
32,7 ; 55,8
64,9 (50/77)
50,9 ; 78,9
44,1 (26/59)
27,4 ; 60,7
38,6 (17/44)
19,7 ; 57,5
60,0 (9/15)
27,4 ; 92,6
Génotype
1
2/3
4
30,2 (343/1 135)
77,1 (185/240)
42,5 (17/40)
51,3 (176/343)
44,4 ; 58,3
73,0 (135/185)
64,6 ; 81,4
70,6 (12/17)
42,1 ; 99,1
66,8 (129/193)
58,1 ; 75,6
62,6 (102/163)
52,8 ; 72,3
49,5 (95/192)
40,2 ; 58,8
23,0 (162/704)
75,6 (96/127)
44,4 (12/27)
42,6 (69/162)
32,6 ; 52,6
63,5 (61/96)
50,9 ; 76,2
50,0 (6/12)
12,8 ; 87,2
57,7 (45/78)
43,3 ; 72,1
51,3 (40/78)
36,7 ; 65,9
44,8 (52/116)
32,9 ; 56,7
Score de fibrose METAVIR
F2
F3
F4
46,0 (193/420)
38,0 (163/429)
33,6 (192/572)
33,6 (78/232)
32,4 (78/241)
29,7 (116/390)
Charge Virale Initiale
Forte Charge Virale
(> 600 000 UI/mL)
Faible Charge
Virale
(≤
600 000 UI/mL)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280)
48,4 ; 63,7
62,8 (169/269)
55,2 ; 70,4
26,5 (152/573)
41,4 (63/152)
31,2 ; 51,7
61,0 (72/118)
49,5 ; 72,6
48,3 (269/557)
41,0 (118/288)
NR : Non-
répondeur défini par un taux d’ARN
-
VHC sérique/plasmatique positif à la fin d’au moins 12
semaines de
traitement.
L’AR
N-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par
polymerase chain reaction
* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent
traitement d’au
moins 12 semaines.
24
Globalement, approximativement 36 % (821/2 286) des patients avaient des taux plasmatiques
d’ARN
-VHC indétectables à la 12
ème
semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode
non commercialisée (limite de détection : 125 UI/mL). Dans ce sous-groupe, une réponse virologique
prolongée a été obtenue chez 56
% des patients (463/823). Chez les patients en situation d’échec à un
précédent traitement par un interféron non-pégylé ou par un interféron pégylé et ayant un ARN-VHC
négatif à la 12
ème
semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59 % et 50 %,
respectivement. Parmi les 480 patients ayant une diminution
2 log de la charge virale mais un niveau
détectable d’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine, au total 188 patients ont continué leur traitement. Chez ces
patients, la RVP était de 12 %.
La probabilité de réponse à la 12
ème
semaine lors d’un retraitement a été plus faible chez les patients
non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des
non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs.
28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12
ème
semaine, il existait peu de différence dans les taux de
RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
- Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par Rebetol en association avec interféron
alfa-2b
Deux
études ont évalué l’utilisation de l’association Rebetol
+ interféron alfa-2b chez les patients
rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement
par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combiné
Rebetol + interféron alfa-
2b s’est traduit
par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à
celle de l’interféron alfa
-2b seul (49 %
vs
5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que
soient les facteurs prédictifs de la réponse à l’interféron alfa
-
2b c’est
-à-dire la charge virale, le
génotype du VHC et le score histologique.
Données d’efficacité à long
terme
Adultes
Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant
préalablement été traités respectivement par l’interféron alfa
-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et
l’interféron alfa
-
2b pégylé (avec ou sans Rebetol) lors d’études cliniques. L’objectif de ces études était
l’évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’estimation de l’impact d’une
virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la
fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études,
12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté,
respectivement.
La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée par la méthode de
Kaplan-Meyer à 97 % (IC 95 % : 95-99
%) pour les patients recevant l’interféron alfa
-2b non pégylé
(avec ou sans Rebetol) et à 99 % (IC 95 % : 98-100
%) pour les patients recevant l’interféron alfa
-2b
pégylé (avec ou sans Rebetol).
La RVP après un traitement de l’hépatite chronique C avec l’interféron alfa
-2b (pégylé et non pégylé,
avec ou sans Rebetol) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution
de l’infection hépatique et la « guérison » clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependant, cela n’exclut
pas l’évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteur
s
d’une cirrhose.
Population pédiatrique
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m
2
une fois par semaine pendant 24 à
48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients
devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont reçu le
traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans.
25
La population incluse était principalement constituée d’enfants
présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ay
ant une progression rapide de la maladie
et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol et interféron
pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les ré
sultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 13
.
Tableau 13
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
Tous sujets
n = 107
24 semaines
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3
c
Génotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : la réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 sema
ines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24
semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l’
interf
éron alf
-2b
a
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour
et interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64
% d’enfa
nts
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux
observés chez l’adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études
multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets
indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol
et interféron alfa-2b doit
être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de
l’é
tude sont présentés dans le
Tableau 14
.
Tableau 14
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
Réponse tous génotypes confondus
a
(n = 118)
Génotype 1 (n = 92)
Génotype 2/3/4 (n = 26)
*
a
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une va
leur de l’ARN
-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’effi
cacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-
trois d’entre eux
avaient une réponse virologique prolongée à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’é
valuer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
26
virologique prolongée 24
semaines après l’arrêt d’un traitement de 24
ou 48 semaines par
peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63)
de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique
ayant une
réponse virologique prolongée n’a fait de rechute pendant ce suivi de 5
ans.
Rebetol en association avec l’
interf
éron alpha
-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées
préalablement. Soixante-dix pour
cent (68/97) de l’ensemble des
sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine. L’estimation
par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des
patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux
normal d’ALAT à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépa
tite chronique C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n
’exclut pas la possibilité de survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Lors d’une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les
formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rapi
dement absorbée après administration orale d’une dose unique (T
max
moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies
d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement
de 0,05, 3,73
et 79
heures). L’absorption est importante avec environ 10
% de la dose marquée excrétée dans les
fèces. Cependant, la
biodisponibilité absolue est d’environ 45
%-65 %, ce qui semble dû à un effet de
premier passage hépatique. Il existe une
relation linéaire entre la dose et l’ASC
tf
après l’administration
de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de
5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié
dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type e
s
. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de
distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est
approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de
nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite
carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide
triazolé, sont excrétés par les reins.
27
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée
aprè
s l’administration de doses orales uniques (variabilité intra
-
sujet d’environ 30 % pour l’ASC et la
C
max
), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à
l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.
Elimination
Lors d’une administration réitérée, la ribavirine s’accumule largement dans le plasma avec un rapport
multiplicatif de six entre les ASC
12h
d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600 mg deux fois p
ar jour, l’état d’équilibre est atteint après environ
quatre
semaines avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’env
iron 2.200 ng/mL. A
l’arrêt du traitement, la demi
-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement
une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Ef et de l’
f
alimentation
La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co
-administration
d’un repas riche en graisses (ASC
tf
et C
max
ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible
que l’élévation
de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ribavirine ou à un pH modifié. La signification cli
nique de ces résultats issus d’une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficaci
té, les patients avaient
reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d’atteindre les concentrations
plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D’après les données publiées, l
es paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de
ribavirine ont été modifiés (augmentation de l’ASC
tf
et de la C
max
) chez les patients présentant un
dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute).
L’ASC
tf
moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine
entre 30 et 50 mL/min, l’ASC
tf
était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins.
Cela s’avère
être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine
sont
pratiquement inchangées par l’hémodialyse.
Fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de
Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Personnes âgées (
65 ans)
Aucune étude pharmacocinétique spécif
ique n’a été conduite chez les personnes âgées. Cependant,
lors d’une étude pharmacocinétique de population, l’âge ne constituait pas
un paramètre
pharmacocinétique clé de la ribavirine ; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Une analyse pharmacocinétique de population
a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations
sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de
clairance développé montre que le poids, le sexe, l’âge et la créatinine
sérique constituent les
principaux covariants. Chez l’homme, la clairance est approximativement 20
% supérieure à celle de
la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les
28
effets de ces covariants sur la clairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique
limitée en raison d’une variabilité substantielle résiduelle non
prise en compte par ce modèle.
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatite
C chronique ont été évaluées au cours d’une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en
fonction de la surface corporelle à 60
µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation
de
l’exposition entre les prises est de 58
% (90 % IC : 141
177 %) supérieure à celle observée chez
l’adulte recevant 1,5
µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Reb
etol en association avec l’
interf
éron alf
-2b
a
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et
d’interféron
alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans
le
Tableau 15
. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d’interféron alfa
-2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 15
Moyenne (%
CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’
interféron
alfa-2b et de Rebetol en gélules dans la population pédiatrique présentant une hépatite C chronique
Paramètre
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
Rebetol
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3 275 (25)
29 774 (26)
0,27 (27)
Interféron alfa-2b
3 MUI/m
2
3 fois par semaine
(n = 54)
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
* ASC
12
(ng.hr/mL) pour Rebetol ; ASC
0-24
(UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b
5.3
Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles
recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales
étudiées. Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus
gastro-
intestinal ont été observées. L’incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminution
de la survie des fœtus et des nouveau
-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7
ème
au
63
ème
jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse.
A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien
qu’une différence statistiquement sig
nificative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant
reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l’os n’a été observé. Aucun effe
t de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil reproducteur
n’a été observé
. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thér
apeutique.
Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une
anémie sur
vient rapidement après le début de l’administration, mais est rapidement réversible à l’arrêt
du traitement.
29
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur
les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus.
Ces doses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bie
n inférieures à celles atteintes
chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de
spermatogenèse à l’arrêt de la ribavirine (voir rubrique
4.6).
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l’essai de transformation
in vitro
sur cellules Balb/3T3. L’a
ctivité
génotoxique a été observée lors d’une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de
20-200 mg/kg chez la souris
lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est
avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent
pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux
d’exposition faibles comparés aux valeurs d’exposition à dose thérapeutique chez l’homme
(facteur 0,1 chez le rat, facteur
1 chez la souris) n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-) gène p53, la ribavirine n
’a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de
300
mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ
2,5 comparé a
ux valeurs d’exposition chez
l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l’homme e
st peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-
2b
ou l’
interféron alfa-2b,
elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal
changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Parois de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Marquage de la gélule
Gomme laque de qualité pharmaceutique
Propylèneglycol (E 1520)
Hydroxyde d’ammonium
Colorant (E 132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
30
6.3
2 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Rebetol sont conditionnées en plaquettes thermoformées constituées de chlorure de
polyvinyle (PVC)/polyéthylène (PE)/chlorure de polyvinylidène (PVdC).
Présentations de 84, 112, 140 et 168 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULA
IRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
84 gélules
112 gélules
140 gélules
168 gélules
EU/1/99/107/001
EU/1/99/107/005
EU/1/99/107/002
EU/1/99/107/003
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 07 mai 1999
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
31
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Rebetol contient 0,5 mg d
alcool benzylique (E 1519) par mL.
Rebetol contient 100,3 mg de propylène glycol (E 1520) par mL.
Rebetol contient 1,4 mg de sodium par mL.
Rebetol contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211) par mL.
Rebetol contient 142 mg de sorbitol (E 420) par mL.
Rebetol contient 300 mg de saccharose par mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution buvable limpide, incolore à jaune clair
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Rebetol est indiqué, en association avec
d’autres médicaments
pour le traitement
de l’hépatite
C
chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents) non
préalablement traités, et en l
absence de décompensation hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l’hépat
ite C chronique.
Posologie
Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique 4.1.
Veuillez vous reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des
médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations supplémentaires relatives à la
prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en
co-administration avec Rebetol.
Rebetol est une solution buvable à une concentration de 40 mg/mL.
Rebetol solution buvable est administré quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment des repas.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible
chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Chez l’enfant et l’adole
scent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poid
s lors de l’utilisation conjointe avec l’interféron alfa
-2b ou
32
le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le
Tableau 1
. Veuillez vous reporter au RCP correspondant
des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne
suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le
Tableau 1
.
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, Rebetol était utilisé à une posologie de
15 mg/kg/jour (
Tableau 1
).
Tableau 1 : Rebetol solution buvable - Dose
chez l’enfant et adolescent
devant être administrée avec de
l’interféron alpha
-2b ou du peginterféron alpha-2b
Poids (kg)
10-12
13-14
15-17
18-20
21-22
23-25
26-28
29-31
32-33
34-36
37-39
40-41
42-44
45-47
Dose mesurée (matin / soir)
2 mL / 2 mL
3 mL / 2 mL
3 mL / 3 mL
4 mL / 3 mL
4 mL / 4 mL
5 mL / 4 mL
5 mL / 5 mL
6 mL / 5 mL
6 mL / 6 mL
7 mL / 6 mL
7 mL / 7 mL
8 mL / 7 mL
8 mL / 8 mL
9 mL / 8 mL
Les patients pesant plus de 47 kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une dose équivalente
de ribavirine gélule 200 mg en deux prises (se reporter au RCP de Rebetol en gélule).
Modification des doses en cas
d’ f indés
irables
ef ets
La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave
susceptible d’être lié au Rebetol, la dos
e de Rebetol doit être
modifiée ou le traitement interrompu, si approprié,
jusqu’à ce que l’
effet indésirable disparaisse ou que
sa gravité diminue.
Le
Tableau 2
fournit les recommandations pour les modifications de la
dose et l’arrêt du traitement en
fonction de la concentration en hémoglobine et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.
Il n’y a pas de donnée
s chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4)
Tableau 2.
Prise en charge des effets indésirables
Réduire la dose* de de Rebetol si :
< 10 g/dL
Arrêter Rebetol si :
< 8,5 g/dL
Paramètres biologiques
Hémoglobine chez les
patients sans affection
cardiaque
Bilirubine - indirecte
> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités
avec
l’
interféron alfa-2b)
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités
avec le peginterféron alfa-2b)
*
Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à
12 mg/kg/jour (1
ère
réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2
ème
réduction de dose).
33
Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et interféron alfa-2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5 mg/kg/jour.
En cas d’effet indésirable grave, susceptible d’êt
re lié aux médicaments utilisés en association avec
Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification
de d
ose ou d’arrêt
de Rebetol, telles que présentées dans le
Tableau 2
.
Populations particulières
Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron al
fa-2b (voir
rubrique 4.4). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La
sécuri
té et l’efficacité de
la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients n’ont pas été étab
lies. Aucune don
née n’est disponib
le.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour d’autres recommandations sur la posologie en
co-administration.
Insuffisance rénale
les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un
dysfonctionnemen
t rénal à cause d’une diminution de la clairance app
arente de la créatinine (voir
rubrique
5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients
av
ant l’initiation
de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade
terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 3
indique des recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance
rénale. Chez les patients ayant une altération
de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être
plus attentivement surveillée. Aucune donnée
n’est
disponible concernant la modification de la dose
chez les patients pédiatriques atteints
d’insuf
fisance rénale.
Tableau 3
Modification de la dose
chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
30 à 50 mL/min
Moins de 30 mL/min
Hémodialyse (IRST)
Dose de Rebetol/jour
Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
200 mg/jour
200 mg/jour
Insuffisance hépatique
A
ucune interaction pharmacocinétique n’existe entre
Rebetol et la fonction hépatique (voir
rubrique 5.2). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter
au RCP des médicaments utilisés en association avec Rebetol.
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.
4.3
-
-
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance ac
tive ou à l’un des
excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est
négatif.
Allaitement.
Antécédents d’affecti
on cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou
instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
-
-
-
34
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec
Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
d’autres médicaments
(voir rubrique 5.1).
Rebetol doit être utilisé en association avec
Veuillez vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de
surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables listés ci-
dessous avant d’initier tout
traitement et sur les autres précautions à prendre avec (peg)interféron alfa.
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement en association de Rebetol avec le
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
-
Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatriques sévères (tels que
dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)
-
Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
-
Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
-
Des troubles oculaires sévères
-
Des affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon
alfa-
2b ou l’in
terferon alfa-2b à l
âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement
combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse
Une diminution de
l’hémoglo
binémie à < 10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol
n’exerce pas d’effets car
dio-vasculaires directs,
l’anémie associée à Rebetol peut se
traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir
rubrique
4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Fonction cardio-vasculaire
Les patients adultes ayant des antécéd
ents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessite
r l’interruption du traitement. Il n’y a pas de données ch
ez les enfants ou adolescents ayant
des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l’initiation du traitement par Re
betol le médecin doit informer de manière exhaustive les
patients, hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur
la nécessité d’une contraception
efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les
conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par
Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez vous reporter aux
tests de laboratoire.
35
Réaction d’hypersensibilité
Si u
ne réaction aiguë d’hypersen
sibilité (telle qu
’urticaire, angio
-
œ
dème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou
l’arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction
rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une
évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les
patients avant l’initiation du traitement
par Rebetol. Du fait de l
’augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la
ribavirine chez
les patients atteints
d’une insuffis
ance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est
recommandé chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 50
mL/minute. Il n’y a pas
de donnée disponible concernant une modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints
d’insuff
isance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrati
ons d’hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d’exacerbation de l’immunosup
pression
Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après
l’administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l’azathioprine ont été rapportés
dans la littérature. Cette myélot
oxicité s’est avér
ée réversible dans les 4 à 6
semaines après l’arrêt du
traitement antivir
al de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine concomitante et n’est pas réapparue
lorsque l’un ou l’autre des traitements a été r
éintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).
Co-infection VHC-VIH
Toxicité mitochondriale et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par
l’assoc
iation interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller
attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d
acidose lactique. Pour des détails
supplémentaires voir rubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de
cirrhose
Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association
d’antirétroviraux
(cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être asso
ciés à un risque plus élevé de
décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour
l’hépatite doivent êtr
e étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le
traitement. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les mo
difications de dose ou l’arrêt du t
raitement. Chez les
36
patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le
immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
traitement de l’hépatite doit être
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un
traitement par association d’antirétroviraux (
cART) peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par
rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la
majorité d’entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans
cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).
Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie
; par conséquent, l’administration concomit
ante de Rebetol avec la zidovudine
n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4 :
Chez les patients co-infectés VHC-
VIH, les données d’efficacité et sécurité (N
= 25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc
nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traiteme
nt de l’hépatite C afin de connaître
et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle
accumulation des toxicités liée à l’utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et
différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les
tests de grossesse
doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du tra
itement. Les
valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l
’initiation
du traitement avec Rebetol chez les
enfants et adolescents sont :
Hémoglobine
11 g/dL (filles) ;
12 g/dL (garçons)
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis
périodiquement en fonction de
l’état clinique. L’ARN
-VHC doit être dosé périodiquement pendant le
traitement (voir rubrique 4.2). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique 4.6.
L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémol
yse ; par conséque
nt, l’
apparition
d’u
ne crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Alcool benzylique
L
alcool benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes.
De grandes quantités d
alcool benzylique peuvent entraîner une acidose métabolique. Des précautions
particulières doivent être prises lors de l
administration de Rebetol chez les patients atteints d
une
maladie hépatique ou rénale.
Sodium
Ce médicament contient jusqu
à 23,8 mg de sodium par dose quotidienne (voir rubrique 4.2,
Tableau 1), ce qui équivaut à 1,19 % de l
apport alimentaire quotidien maximal recommandé par
l
OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Sorbitol
37
Le sorbitol peut affecter la biodisponibilité d
autres médicaments à usage oral administrés de façon
concomitante. Le sorbitol est une source de fructose ; les patients présentant une intolérance
héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.
Saccharose
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament. Le saccharose peut être nocif pour les dents.
4.5
L
es
Interactions avec d’autres médicaments
et autres f
ormes d’inte
ractions
études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les résultats des études
in vitro
utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat
ont montré qu’aucun enzyme de type cytochrome P450 n’
intervenait dans le métabolisme de Rebetol.
Rebetol
n’inhibe pas les enzyme
s de type cytochrome P450. Les
études de toxicité n’ont pa
s mis en
évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque
d’interactions sur l’
enzyme P450 est faible.
Rebetol, e
n ayant un effet inhibiteur sur l’inosin
e monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec
le mé
tabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6
-méthylthioinosine
monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par
l’azathioprine. L’utilisation d’interférons alpha pégylés et de
Rebetol en association avec
l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de
Rebetol avec
l’azathi
oprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques durant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité,
lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubriqu
e 4.4).
Aucune étude d
’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres
l’interféron alfa
-2b et des antiacides.
médicaments, à l’exception de
A
ucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre Rebetol et
interféron alfa-2b
étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide
La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol
a été diminuée lors
lors d’une
d’une co
-
administration d’
antiacide
contenant du magnésium, de l’aluminium et de la siméticone ; l’aire sous la courbe (ASC
tf
) a diminué
de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de
distribution de Rebetolou à un pH modi
fié. Cette interaction n’a pas été considérée comme
significative en clinique.
Analogues nucléosidiques
Q
uelques cas d’aci
dose lactique sont survenus lors de
l’utilisation d’analogues nucléosidiques,
seuls
ou en association avec d’autres nucléosides. Sur
le plan pharmacologique, Rebetol augmente
in vitro
les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque
d’
acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex., didanosine ou
abacavir). La co-
administration de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté
des cas de toxicité mitochondriale, notamment d
’acidose la
ctique et de pancréatite, pouvant être
fatales (voir rubrique 4.4).
L’exacerbation de l’anémie lié
e à Rebetol
a été rapportée lors de l’administration de zidovudine
comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élu
cidé. L’uti
lisation
concomitante de Rebetol avec la z
idovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmen
d’anémie (voir rubrique 4.4). Dans le cas d’un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et
comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est
particulièrement important chez les patients ayant des anté
cédents d’anémie induits par la ribavirine.
38
Le risque d’interaction peut persister jusqu’à deux
mois (cinq demi-vies deRebetol) après
l’arrêt du
traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Il n’existe pas de preuve d’une
interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Patientes
Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Toutes les
précautions doivent être prises afin d’
éviter la su
rvenue d’une
grossesse chez les patientes (voir
rubrique 5.3). Le
traitement par Rebetol ne doit être instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à
un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Les femmes en âge d
e procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les neuf mois
qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une
grossesse survient au cours du traitement ou dans les neuf mois qui suivent son arrêt, la patiente doit
être avertie du risque tératogène significatif de Rebetolsur
le fœtus
(Voir rubrique 4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
Toutes les précautions doivent être prises afi
n d’
éviter la survenue d
’une grossesse chez les partenaires
des patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol
s’accumule au niveau
intracellulaire et est éliminée très lentement de l’organisme. On ignore si
Rebetol présente dans le
sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l
’embryon/fœtus humain. Bien que
le suivi prospectif d’
environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol
, n’ait pas mis en
évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être
informés de l’obligation d’utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par
Rebetol et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué
tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être
informés de l’obligation d’utiliser un préservatif afin de rédu
ire
l’
exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques
tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Allaitement
Rebetol ont montré l’effet
L’excrétion
dans le lait maternel de Rebetol
n’est pas connue. En raison du risque d’effets in
désirables
chez le nourrisson allaité, l’allaitemen
t doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité
Données précliniques
-
Fertilité
: chez l’animal,
Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3).
-
Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en
évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le
vingtième de la dose recomman
dée chez l’h
omme (voir rubrique 5.3).
-
Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique 5.3).
39
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet néglige
able s
ur l’a
ptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines ; cependan
t, d’autres médicaments utilisés en association peu
vent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis
de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité
d’emploi
de Rebetol
est principalement marqué par un risque d’anémie
hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement
. L’anémie
hémolytique liée au
traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaqu
e et/ou l’aggravation d’une
maladie cardiaque pré-
existante. Une augmentation de l’acide urique et des valeurs de la biliru
bine
indirecte liées à
l’
hémolyse a également été observée chez certains patients.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notifications
spontanées d’effets indésirables lors de l’utilisa
tion de Rebetol en association avec
l
’interféron alfa
-2b ou le peginterféron-2b.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Population pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par
peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez
25 % des patients, le plus souvent
pour cause d’anémie, de neutropénie ou de per
te de poids. En
général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui
observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoc
cupation spécifiquement pédiatrique concernant le
retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol,
administré pour une durée allant jusqu’à 48
semaines, une inhibition de la croissance a été observée
conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et
l’inhibition de la croissance étaient
très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du
traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et
de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3
ème
percentile chez 70 %
des patients).
A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids
et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants
présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3
ème
percentile). Quatre-
vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans
l’étu
de de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur
la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités
pendant 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long t
erme, les percentiles
de la taille rela
tive à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percent
iles, parmi les enfants traités
respectivement p
endant 24 ou 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48)
traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de l
a taille relative à l’âge, par
comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l’instauration du traitement et
la fin du
suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de
la taille relative à l’âge a
été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48)
traités pendant 48 semaines. Pour le poids, ent
re l’
instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme, les percenti
les du poids relatif à l’âge ont diminué de 1,3
et 5,5 percentiles chez les enfants
traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l’IMC, entre l’instauration du t
raitement et la
fin du suivi à long ter
me, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge,
ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles
40
chez les enfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. La diminution du percentile moyen
de la taille après 1 an de suivi à long terme était plus importante chez les enfants pré-pubères. La
diminution de la taille, du poids et du Z-
score d’IMC observée p
endant la phase de traitement
comparée à une population normative n’a pas totalement été récupérée à la fin de la période d
e suivi à
long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique 4.4).
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre
(80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %),
l’a
norexie (29
%) et l’érythè
me
au point d’injection (29
%). Seul 1 sujet a
arrêté le traitement à cause d’un effet indésir
able
(thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à
modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et
comprenaient
: douleur au point d’injection (1
%), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %),
neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le
traitement dans cette population : la nervosité (8
%), l’agre
ssivité (3 %), la colère (2 %), la
dépression/humeur dépressive (4
%) et l’hypothyroïdie (3
%) ; 5 sujets ont reçu un traitement par
lévothyroxine pour
l’
hypothyroïdie/TSH élevée.
En association
avec l’inter
féron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans t
raités par l’association
interféron alfa-2b et Rebetol, 6
% ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’effets indé
sirables.
En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d
’enfants et adolescents
étudiés était similair
e à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation
spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu
une diminution du
percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et
qu’une dim
inution du
percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours
du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille
moyenne située au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et
inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une
diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à
long terme (allant ju
squ’
à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a
montré que 12 d’entre eux
continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans
après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et
Rebetol d’une durée
allant jusqu’à 48 semaines,
une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction
de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de
la taille en
tre l’instaur
ation du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez
les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois
après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les
adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également
d’autres effets indésirables d’ordre psychia
trique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et
somnolence (voir rubrique 4.4)
. De plus, des réactions au point d’injection,
fièvre, anorexie,
vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et
adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de
la survenue d’une anémie ou d’une neut
ropénie.
Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés répertoriés dans le
Tableau 4
sont issus des deux études cliniques
multicentriques chez l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’inter
féron alfa-2b ou au
peginterféron alfa-
2b. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont
répertoriés par type
de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) et
peu fréquent (
1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
41
Tableau 4
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études
cliniques de Rebeto
l en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d’orga
ne
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne,
sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Peu fréquent :
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Hypothyroïdie
Hyperthyroïdie, virilisme
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Fréquent :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété,
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Fréquent :
altération de l’humeur, impatience, nervosité, troubles du
sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent :
Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Céphalée, étourdissements
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence,
trou
bles de l’att
ention, sommeil de mauvaise qualité
Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
glandes lacrymales
Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble,
photophobie
Vertige
Tachycardie, palpitations
Pâleur, bouffées vasomotrices
Hypotension
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections oculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections de l’oreille et du laby
rinthe
Fréquent :
Affections cardiaques
Fréquent :
Affections vasculaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent :
Respiration sifflante, inconfort nasal
42
Tableau 4
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des études
cliniques de Rebeto
l en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d’orga
ne
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite
aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-
œsophagien,
trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles
molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique,
douleur buccale
Gingivite
Fonction hépatique anormale
Hépatomégalie
Peu fréquent :
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Peu fréquent :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire,
eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de
l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, éryt
hème, contusion
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Peu fréquent :
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire,
protéinurie
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
Peu fréquent :
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Fille : dysménorrhée
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Douleur thoracique, œdè
me, douleur, sensation de froid
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par
Investigations
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
rapport à l’âge)
Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lacération cutanée
Peu fréquent :
Contusion
La plupart des modifications des paramètres biologique
s survenus au cours de l’étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa-
2b étaient d’intensité légère ou modérée. L
a diminution de
l’hém
oglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et
l’augmentation de la bilirubine
peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien
que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant
l’
étude clinique, les valeurs sont revenues
à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Adultes
Les effets indésirables rapportés avec un
e incidence ≥
10 % chez les adultes traités par Rebetol gélule
en association avec interféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pégylé pendant un an ont également été
rapportés chez les enfants et adolescents. Le profil des effets indésirables était également similaire
avec des incidences plus faibles.
43
Utilisation de la ribavirine en association avec des antiviraux à action directe (AAD)
Sur la base de l'évaluation des données de sécurité issues d'études cliniques menées chez des adultes
recevant des AAD en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés
comme étant associés à ribavirine étaient l'anémie, nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie,
toux, dyspnée, prurit et rash. À l'exception de l'anémie, la majorité de ces effets indésirables n'étaient
pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Tableau des effets indésirables chez l’adulte
Les effets indésirables répertoriés dans le
Tableau 5
sont issus des études cliniques chez des patients
adultes naïfs traités pendant 1 an
ou de l’
expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain
nombre d’effets indésirables, généralement attribués à
un traitement par interféron mais ayant été
rapportés dans le cadre
d’un trait
ement de l
’hé
patite C (en association avec Rebetol) sont aussi
répertoriés pour information dans le
Tableau 5
. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et
de l’interféron alfa
-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par
interférons. Au sein des systèmes d
organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de
fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (
1/1 000, <1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Infections et infestations
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Infection virale, pharyngite
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Infection du tractus respiratoire inférieur
Pneumonie*
Peu fréquent :
Rare :
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Anémie aplasique*
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Hypersensibilité au produit
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Rare :
Fréquence indéterminée :
systémique, vascularite, réactions d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, œdème de
Quincke, bronchoconstriction,
anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Anorexie
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentation
de l’a
ppétit
Diabète, hypertriglycéridémie*
44
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère, altération de
l’humeur, comportement
anormal,
nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves
inhabituels, pleurs
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Trouble bipolaire*
Suicide*
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Idées d’homi
cide*, manie*, altération de
l’
état mental
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,
paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hyperton
ie, somnolence, troubles de l’attention,
tremblements, dysgueusie
Neuropathie, neuropathie périphérique
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Crises d’épilepsie (convulsions)*
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Paralysie faciale, mononeuropathies
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire,
douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, sécheresse oculaire
Affections oculaires
Fréquent :
Rare :
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème
maculaire)*, occlusion de l’artère rétinienne*, occlusion de la
veine rétinienne*, névrite optiqu
e*, œd
ème de la papille*, perte
de l
’ac
uité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Vertiges, perte/altération de l’audition, acouphènes, otalgie
Palpitation, tachycardie
Infarctus du myocarde
Cardiomyopathie, arythmie*
Ischémie cardiaque*
Epanchement péricardique*, péricardite*
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Vascularite
Ischémie périphérique*
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Affections cardiaques
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Affections vasculaires
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée, toux
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire,
congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation
des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
pharyngolaryngée, toux non productive
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie
interstitielle*
Très rare :
45
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Fréquent :
Effets indésirables
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie,
reflux gastro-
œsophagien*, glos
site, chéilite, distension
abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles
dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent :
Rare :
Très rare :
Fréquence indéterminée :
Pancréatite, douleur orale
Colite ischémique
Rectocolite hémorragique*
Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la langue
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Très rare :
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire,
affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture
anormale des cheveux, t
roubles de l’o
ngle*
Sarcoïdose cutanée
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*,
érythème multiforme*
Rare :
Très rare :
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Peu fréquent :
Rare :
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rhabdomyolyse*, myosite*
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Syndrome néphrotique*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Rare :
Très rare :
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles
vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile.
Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d’
administration
Très fréquent :
Fréquent :
Peu fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
irritabilité
Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème périphérique,
malaise, sentiment d’état anormal, soif
Œdème du visage
Perte de poids
Souffle cardiaque
Investigations
Très fréquent :
Fréquent :
* Etant donné que Rebetol a toujours été
prescrit avec un médicament à base d’interféron alpha, et que les effets indésirables
répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol
en association avec l’interféron
alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains effets indésirables
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de
l’a
cide urique et de la bilirubine indirecte
associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
46
interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur valeur initiale quatre semaines après la fin du
traitement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec interféron alfa-2b, le surdosage
maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI
d’interféron alfa
-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient
dans le cadre d’une tentati
ve de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en
service de réanim
ation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au surdosage n’ait été notée.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré
in vitro
une activité à
l’égar
d de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec le
d
’autres médicaments
exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothérapie ont fait l’objet de plusieurs études dans le tra
itement de
l’hépa
tite C chronique. Les
résultats de ces études ont montré que Rebetol en mon
othérapie ne permettait pas d’éliminer la charge
virale (ARN-
VHC) ni d’améliorer l’histologie hépatique après 6
à 12 mois de traitement et 6 mois de
suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Seule une description de
l’u
tilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron
alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel.
47
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m
2
une fois par semaine pendant 24 à
48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients
devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont reçu le
traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans.
La population incluse était princip
alement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie
et du risq
ue d’e
ffets indésirables, le rapport bénéfice/risque de
l’associ
ation Rebetol et interféron
pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6
.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
Tous sujets
n = 107
24 semaines
Tous génotypes
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3
c
Génotype 4
26/27 (96 %)
-
14/15 (93 %)
12/12 (100 %)
-
48 semaines
44/80 (55 %)
38/72 (53 %)
-
2/3 (67 %)
4/5 (80 %)
a : la réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale
élevée (≥
600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l’
interf
éron alf
-2b
a
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour
et interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l
’adulte (vo
ir
Tableau 7
). Du fait du manque de données dans ces
deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie
et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ribavi
rine et interféron
alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l’étude sont présentés dans le
Tableau 7
.
Tableau 7
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
Réponse tous génotypes confondus
a
(n=118)
Génotype 1 (n = 92)
Génotype 2/3/4 (n = 26)
*
a
Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
54 (46 %)*
33 (36 %)*
21 (81 %)*
Nombre (%) de patients
Définie comme une valeur de l
’ARN
-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
48
Données d’efficacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-
trois d’entre eux
avaient une réponse virologique prolongée
à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP)
et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24
semaines après l’arrêt d’un trai
tement de 24 ou 48 semaines par
peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63)
de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée
ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique
ayant une réponse virologique pr
olongée n’a fait de rec
hute pendant ce suivi de 5 ans.
Rebetol en a
ssociation
avec l’
interf
éron alpha
-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées
préalablement. Soixante-dix pour
cent (68/97) de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels 75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évalu
er
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée
(RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l
’arrêt d’un
traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-
2b et ribavirine. L’estimatio
n par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des
patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux
normal d
ALAT à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chronique
C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépa
tique et une « guérison » clini
que de l’hépat
ite chronique à virus C. Cependant, cela
n’exclut pas la possibilité de survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Lors d
’u
ne étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rapidement absorbée après a
dministration orale d’u
ne dose unique
(T
max
moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par phases prolongées (les demi-vies
d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement de
0,05, 3,73
et 79 heures
). L’absorption est imp
ortante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les
fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d’environ 45
%-65 %, ce qui semble dû à un effet de
premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la
dose et l’ASC
tf
après l
’ad
ministration
de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de
5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié
dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type e
s
. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de
distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est
49
approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de
nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite
carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide
triazolé, sont excrétés par les reins.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée
après l
’administra
tion de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d
’environ
30
% pour l’ASC e
t la
C
max
), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à
l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.
Elimination
L
ors d’
une administration réitérée, la ribavirine
s’accu
mule largement dans le plasma avec un rapport
multiplicatif de six entre les ASC
12h
d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600 mg deux fois par
jour, l’état d’éq
uilibre est atteint après environ
quatre semaines avec des concentrations p
lasmatiques à l’état d’équilibre d’environ 2.200
ng/mL. A
l’arrêt du traitement, la demi
-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement
une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Effet d
e l’al
imentation
La biodisponibilité
d’
une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration
d’un repas riche en graisses (ASC
tf
et C
max
ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible
que l’élévation de l
a biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ribavirine ou
à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d’une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficacité,
les patients avaient
reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas af
in d’atteindre les concentrations
plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D’après des données publiées, l
es paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de
ribavirine ont été modifiés (augmentation d
e l’ASC
tf
et de la C
max
) chez les patients présentant un
dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute).
l’ASC
tf
moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 10
et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
30 et 50 mL/min,
l’ASC
tf
était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Ce
la s’a
vère être
dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont
pratiquement inchangées par l’hémodialyse.
Fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de
Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
50
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en
fonction de la surface corporelle à 60 µ
g/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation
de l’exposition entre les prises est de 58
% (90 % IC : 141
177 %) supérieure à celle observée chez
l’adulte re
cevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l’interféron alfa
-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Rebetol en association avec
l’
interféron alfa-2b
Les paramètres pharmaco
cinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d’interféron
alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans
le
Tableau 8
. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et
d’interféron
alfa-2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 8
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répété
e d’
interféron
alfa-2b et de Rebetol en gélules chez des patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique
PARAMETRE
Rebetol
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
1,9 (83)
3 275 (25)
29 774 (26)
0,27 (27)
Interféron alfa-2b
3 MUI/m
2
3 fois par semaine
(n = 54)
5,9 (36)
51 (48)
622 (48)
Non effectuée
T
max
(h)
C
max
(ng/mL)
ASC*
Clairance apparente L/h/kg
* ASC
12
(ng.hr/mL) pour la Rebetol ; ASC
0-24
(UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b
5.3
Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles
recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales étudiées.
Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus
gastro-intestinal ont été observé
es. L’
incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminution de la survie des fœtus et des nouveau
-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7
ème
au
63
ème
jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse.
A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien
qu’une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant
reçu les deux plus fortes doses.
Aucun effet histopathogique sur l’os n’a été observé. Aucun effet de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil rep
roducteur
n
’a été
observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique p
rincipale. Une
anémie survient rapidement après le début de
l’admin
istration, mais est rapide
ment réversible à l’arrêt
du traitement.
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur
les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus.
Ces d
oses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes
51
chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversible
s en un à deux cycles de
spermatogenèse à l’arr
êt de la ribavirine (voir rubrique 4.6).
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l’
essai de transformation
in vitro
sur cellules Balb/3T3.
L’
activité
génotoxique a été observée lors d
’une étud
e sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de
20-200
mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est
avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent
pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux
d’exposition faibles comparés aux valeurs d’exp
osition à dose thérapeut
ique chez l’homme
(facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris
) n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-) gène p53, la ribavirine
n’a pas induit le dével
oppement de tumeurs à la dose maximale tolérée de
300
mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ 2,5 comparé aux valeurs d’exposition chez
l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la
ribavirine chez l
’hom
me est peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron alfa
-2b,
elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active
seule. Le principal
changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Citrate de sodium
Acide citrique anhydre
Benzoate de sodium (E 211)
Glycérol
Saccharose
Sorbitol liquide (cristallisé) (E 420)
Propylène glycol (E 1520)
Eau purifiée
Arômes naturel et artificiel (bubble-gum) contenant de l
alcool benzylique (E 1519) et du propylène
glycol
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Après ouverture : la suspension buvable doit être utilisée dans le mois suivant la première ouverture du
flacon.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Pour les conditions de conservation du médicament, après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
52
6.5
Nature et co
ntenu de l’emballage extérieur
Chaque flacon de verre ambré de 118 mL (verre coloré PE de type IV, Ph. Eur.) contient 100 mL de
Rebetol, solution buvable.
Le bouchon à fermeture de sécurité enfant comporte du polypropylèn
e à l’i
ntérieur et à l
’extérieur.
La seringue pour une administration orale de 10 mL
se compose d’un cylindre en polyéthylène nature
l,
avec un piston en polystyrène blanc. La seringue, dont une graduation correspond à 0,5 mL, délivre un
volume de 1,5 mL à 10 mL.
6.6
Précautions particul
ières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S)
D’AUTORISATION DE MISE
SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTO
RISATION
Date de première autorisation : 25 Janvier 2005
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
De
s informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
53
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
CONDITIONS OU RESTRICTIONS
EN VUE D’UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
D.
54
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots des gélules
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
Belgique
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots de la solution buvable
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
France
B.
CONDITIONS
OU RESTRICTION DE DELIVRANCE ET D’U
TILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITI
ONS ET OBLIGATIONS DE
LE MARCHE
L’AUTORISATION DE MISE SUR
Rapports péridodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN
VUE
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
D’UNE U
TILISATION SURE ET
Le titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché
réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande d
e l’
Agence européenne des médicaments,
-
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’
une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
55
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
56
A. ETIQUETAGE
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
REBETOL
84, 112, 140, 168 gélules
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d’informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
84 gélules
112 gélules
140 gélules
168 gélules
5.
MODE ET VOIE
(S) D’A
DMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
58
10.
PRECAUTIONS PA
RTICULIERES D’EL
IMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICA
MENTS S’IL
Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITUL
AIRE
MARCHE
DE L’A
UTORISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/001 (84 gélules)
EU/1/99/107/005 (112 gélules)
EU/1/99/107/002 (140 gélules)
EU/1/99/107/003 (168 gélules)
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATI
ONS D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol 200 mg gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’identifian
t unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
59
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Conditionnement primaire (plaquette thermoformée)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2.
MSD
NOM DU TITULAI
RE DE L’AUTORI
SATION DE MISE SUR LE MARCHE
3.
EXP
DATE DE PEREMPTION
4.
Lot
NUMERO DU LOT
5.
AUTRES
60
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Rebetol solution buvable 40 mg/mL
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de la solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool benzylique, propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé), saccharose.
Voir la notice pour p
lus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution buvable
1 flacon de 100 mL
seringue doseuse orale de 10 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D
’ADMIN
ISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
61
10.
PRECAUTION
S PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11.
NOM ET AD
RESSE
MARCHE
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S
)
D’AUTORISAT
ION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Code-
barres
2D portant l’
identifiant unique inclus.
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Rebetol solution buvable 40 mg/mL
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de la solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool benzylique, propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé), saccharose.
Voir la notice
pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution buvable
100 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
63
10.
PRECAUTIONS PA
RTICULIERES D’ELIMINATION DE
S MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11.
NOM ET ADRESS
E DU TITULAIRE
MARCHE
DE L’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13.
Lot
NUMERO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
64
B. NOTICE
65
Notice : information
de l’utilisateur
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous ave
z d’autres questions, in
terrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à
d’autres pe
rsonnes. Il
-
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Q
u’
est-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser
Rebetol
Comment utiliser Rebetol
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Rebetol
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu’est
-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé ?
Rebetol contient une substance active : la ribavirine. Ce médicament stoppe la multiplication du virus
de l’hépatite C. Rebetol
ne doit pas être utilisé seul.
Selon le génotype du virus de l'hépatite C par lequel vous êtes infecté, votre médecin peut choisir de
vous traiter par une association de ce médicament avec
d’
autres médicaments.
Il peut y avoir d'autres limitations au traitement si vous avez été ou non traité préalablement pour
l'hépatite C chronique. Votre médecin vous recommandera le meilleur traitement.
L’association de
Rebetol avec
d’
autres médicaments est utilisée pour traiter les patients adultes atteints
d’hépatite
C chronique (HCC).
Rebetol peut être utilisé chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents)
non préalablement traités et en
l’
absence de maladie hépatique sévère.
Pour la population pédiatrique (enfants et adolescents) pesant moins de 47 kg, une forme solution
buvable est disponible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin ou votre
pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser
Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol, si
l’une des situations ci
-dessous vous conce
rne ou concerne l’enfant dont
vous vous occupez.
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin
ou pharmacien avant de prendre Rebetol
êtes
allergique
à la
ribavirine ou à l’
un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6),
66
êtes
enceinte ou envisagez une grossesse
(voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
allaitez
,
avez eu un problème
cardiaque
grave au cours des 6 derniers mois,
avez une
affection sanguine
, co
mme l’a
némie (faible nombre de cellules sanguines), la
thalassémie, l’anémie falciforme
.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Ne prenez jamais » de la notice des autres médicaments utilisés en
association avec ce médicament.
Avertissements et précautions
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de la ribavirine en association avec du
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
Des effets psychiatriques et des effets sur le système nerveux central (tels que dépression, idées
suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.). Assurez-
vous d’avoir accès à
des soins d’urgence si vous vous aperceve
z que vous devenez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou des modifications de votre comportement. Vous pourriez envisager de demander
à un membre de votre famille ou un ami proche de vous aider à être attentif aux signes de
dépression ou de changements de votre comportement
Des troubles oculaires sévères
Des affections dentaires et parodontales : des troubles dentaires ou gingivaux ont été rapportés
chez des patients recevant Rebetol en association avec le (peg)interféron alfa-2b. Vous devez
vous brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des examens dentaires
réguliers. De plus, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cela se produit,
assurez-vous de vous rincer ensuite soigneusement la bouche
Une incapacité à atteindre sa pleine taille adulte, peut survenir chez certains enfants et
adolescents
Une augmentation
d’une hormone
de la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents
Population pédiatrique
Si vous vous
occupez d’un enfant et que votre médecin décide de ne pas
différer le traitement en
association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron alf
a-
2b à l’âge adul
te, il est important de
comprendre que ce traitement en association entraîne une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains patients.
De plus, les effets suivants sont survenus chez des patients prenant Rebetol :
Hémolyse : Rebetol peut provoquer une chute des globules rouges conduisant à une anémie qui
pourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver les symptômes de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie : Rebetol peut provoquer une diminution du nombre de vos plaquettes, de vos globules
rouges et blancs sanguins lo
rsqu’il est co
-administré avec le peginterféron.
Des
analyses de sang
seront effectuées afin de surveiller votre sang, vos reins et votre fonction
hépatique.
-
Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin que votre médecin puisse facilement
savoir si votre traitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin peut changer/ajuster le nombre de
gélules que vous ou l
’enfant dont vous vous oc
cupez prenez, prescrire une présentation
différente de ce médicament et/ou changer la durée du traitement.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques sévères, ce traitement sera
arrêté.
Demandez une assistance médicale
immédiate
si vous développez des symptômes de réaction
allergique sévère (comme des difficultés à respirer, une respiration sifflante ou une urticaire) pendant
que vous prenez ce traitement.
Adressez-vous à votre médecin
si vous ou l’enfant don
t vous vous occupez :
67
êtes une femme
en âge d
avoir des enfants
(voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
êtes un
homme
et si votre partenaire féminine est en âge d’avoir des
« Grossesse et allaitement»),
avez un antécédent
cardiaque
ou avez une maladie cardiaque,
avez un autre problème de
foie
en plus de votre
avez des problèmes
rénaux
,
avez le
VIH
(virus de l’immunodéficience humaine)
système immunitaire
enfants (voir
la rubrique
infection par l’
hépatite C
ou
avez déjà eu
d’autres p
roblèmes du
Veuillez vous reporter à la notice du (peg)interféron alfa pour des informations plus détaillées sur ces
problèmes de sécurité.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Avertissements et précautions » de la notice des autres
médicaments utilisés en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement
combiné.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Si
l’enfant pèse
moins de 47 kg ou est
incapable d’avaler,
solution buvable.
Rebetol est également disponibl
e en
Autres médicaments et Rebetol
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous
ou l’enfant dont vous vo
us occupez, prenez, avez
récemment pris ou pourriez prendre :
de l’azathioprine
, un médicament qui bloque votre système immunitaire ; utiliser ce médicament
-
en association avec Rebetol, pourrait vous exposer à un risque accru de développer des troubles
sanguins graves.
-
des médicaments anti-VIH [inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (
INTI
) et/ou un
traitement par as
sociation d’
antirétroviraux (
cART)
] :
La prise de ce médicament en association avec un interféron alpha et un médicament
anti-VIH peut augme
nter le risque d’acidose lactique, d’insuf
fisance hépatique et de
développement d’anomalies sanguines (diminution du
nombre de globules rouges qui
transp
ortent l’oxygène, de ce
rtains globules blancs qui combattent les infections et du
nombre de cellules de la coagulation appelées plaquettes).
Concernant la
zidovudine
ou la
stavudine,
il est possible que ce médicament puisse
entraîner un changement du mode
d’action de ces médica
ments. Par conséquent, vous
aurez de fréquentes prises de sang pour être sûr que
votre infection VIH ne s’ag
grave pas.
Si
elle s’aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doi
t ou non être
modifié. De plus, les patients traités par la
zidovudine
et la
ribavirine
en association
avec des interférons alpha
peuvent présenter un risque accru de développer une anémie
(faible nombre de globules
rouges). Par conséquent, l’utilisation d
e zidovudine et de
ribavirine en association avec des interféro
ns alpha n’est pas recomm
andée.
En raison
du risque d’acidose lact
ique (éléva
tion de l’acide lactique dans l’organisme)
et
de pancréatite, l’utilisation
de ribavirine et de didanosine
n’est pas
recommandée et
l’utilis
ation
de ribavirine et de stavudine
doit être évitée.
Les patients co-infectés présentant une insuffisance hépatique avancée et recevant un
traitement par as
sociation d’antirétroviraux
peuvent présenter un risque accru
d’aggravation de l’insuff
isance hépatique.
L’a
jou
t d’un traitement par i
nterféron alpha
seul ou en association à la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Autres médicaments» de la notice des autres médicaments utilisés
en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné avec ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes
enceinte
, vous ne devez pas prendre ce médicament. Ce médicament peut entraîner de
graves malformations chez l’enfant à
naître (embryon).
68
Les patients hommes et femmes doivent prendre des
précautions particulières
lors de leurs rapports
sexuels si la survenu
e d’une grossesse est possib
le :
-
Fille
ou
femme
en âge d’avoir des enfants
:
Vous devez faire un test de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la
durée du traitement et pendant les 9 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose. Les résultats de ces tests doivent être négatifs pour pouvoir débuter puis continuer le
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
-
Homme
:
Vous ne devez pas avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte
sans utiliser de
préservatif
. L’utilisation d’
un préservatif permet de diminue
r l’exp
osition à la ribavirine de
votre partenaire.
Si votre partenaire féminine n’est pas act
uellement enceinte mais est en âge d
’avoir des enfants,
elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et
pendant les 6 mois suivant son arrêt.
Vous ou votre partenaire féminine devez utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée de votre traitement par Rebetol et pendant les 6 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en
discuter avec votre médecin (voir la rubrique « Ne prenez jamais Rebetol »).
Si vous êtes une femme qui
allaite
, vous ne devez pas prendre ce médicament. Interrompez
l’
allaitement avant de commencer la prise de ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament
n’aff
ecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines ; cependant, les
autres médicaments utilisés en association avec Rebetol peuvent avoir un effet sur votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Il est donc déconseillé de conduire ou d
’utilis
er certaines
machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou confus suite à la prise de ce traitement.
Rebetol contient du lactose.
Chaque gélule contient une petite quantité de
lactose
.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres
, vous devez en parler
avec votre médecin avant de prendre ce médicament.
Rebetol contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c
est-à-dire qu
il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Rebetol
Informations générales concernant la prise de ce médicament :
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne prenez pas plus que la dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.
Votre médecin a déterminé la posologie correcte de ce médicament en fonction de votre poids ou de
celui de l’e
nfant dont vous vous occupez.
Adultes
La dose et la durée de traitement recommandées pour Rebetol dépendent du poids du patient et des
médicaments utilisés en association.
69
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La posologie chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents dépend du poids du patient et des
médicaments utilisés en association. La dose recommandée de Rebetol utilisé en association avec
l’interfér
on alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est présentée dans le tableau ci-dessous.
Dose de Rebetol basée sur le poids, lors de l
’utilisati
on en association a
vec l’interféron alfa
-2b
ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents
Si
l
’enfant/adolescent
pèse
(kg)
47-49
50-65
> 65
Dose quotidienne habituelle de
Rebetol
600 mg
800 mg
Nombre de gélules de 200 mg
1 gélule le matin et 2 gélules le soir
2 gélules le matin et 2 gélules le soir
Voir la dose adulte
Prenez la dose prescrite de Rebetol par voie or
ale avec un peu d’eau et
pendant votre repas. Ne pas
mâcher les gélules. Pour les enfants et adolescents ne pouvant pas avaler les gélules, une solution
buvable de ce médicament est disponible.
Rappel : ce médicament est utilisé en association avec
d’a
utres médicaments
pour l’inf
ection par le
v
irus de l’hépatite C. Po
ur une information complète, assurez-vous de lire la rubrique
« Comment utiliser » de la notice des autres médicaments utilisés en association avec
Rebetol.
Si vous avez pris plus de Rebetol
que vous n’auriez dû
Prévenez votre médecin ou pharmacien dès que possible.
Si vous oubliez de prendre Rebetol
Prenez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si un jour entier de
traitement
a été omis, demandez l’avi
s de votre médecin. Ne prenez pas de double dose pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament utilisé en association avec
d’
autres médicaments peut
provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une
attention particulière en
cas d’apparit
ion.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été observés principalement lorsque la ribavirine
était utilisée en association
avec des produits contenant de l’interféron.
Lorsque ce médicament était utilisé en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hépatite C
(également appelés antiviraux à action directe) dans des études cliniques chez l'adulte, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés associés à ce médicament étaient l'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), toux,
souffle court, démangeaisons et éruptions cutanées.
Reportez-vous également aux notices des autres médicaments utilisés en association avec ribavirine
pour les informations sur les effets indésirables de ces produits.
Consultez votre médecin immédiatement
si vous remarquez que
l’un des e
ffets indésirables suivants
apparaît pendant le traitement combiné avec
d’autres
médicaments :
douleur à la poitrine ou toux persistante ; changements de fréquence ou de rythme cardiaque,
évanouissement,
confusion, sensation de dépression, idées suicidaires ou comportement agressif, tentative de
suicide, pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
70
sensations d
’engourdissement ou de p
icotement,
troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,
douleur sévère à
l’estomac, selles noires ou à l’aspec
t de goudron, sang dans les selles ou les
urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,
miction difficile ou douloureuse,
saignement sévère du nez,
fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,
problèmes de vue ou d’a
udition,
éruption cutanée importante ou rougeur.
Les effets indésirables suivants ont été observés
avec l’ass
ociation de ce médicament gélules et un
médicament
à base d’interf
éron alpha chez les
adultes
:
Effets indésirables très fréquemment rapportés (peut toucher plus d'1 personne sur 10)
baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
difficulté à
se concentrer,
endormi,
sensation d’
anxiété ou de nervosité, change
ments d’humeu
r, sensation
de dépression ou d’irritabilité, sensation
de fatigue, d
ifficulté pour s’endormi
r ou rester
toux, bouche sèche, pharyngite (mal à la gorge),
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, nausées, frissons,
infection virale, vomissement, faiblesse,
perte d’appé
tit, perte de
poids, douleur à l’esto
mac,
sécheresse cutanée, irritation, perte de cheveux, démangeaisons, douleur musculaire, muscles
endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés, baisse de certains globules blancs appelés lymphocytes
qui aident à lutter contre les infections, di
minution de l’activité d
e la glande thyroïde (qui peut
entraîner une sensation de fatigue ou de dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou
d’aut
res symptômes), excès de sucre ou
d’acide urique (comme lors de la goutte) dans le sang,
baisse du taux de calcium dans le sang, anémie sévère,
infections fongiques ou bactériennes, pleurs, agitation, amnésie, trouble de la mémoire,
nervosité, comportement anormal, comportement agressif, colère, sensation de confusion, perte
d’intérêt, trouble
mental, saute
s d’humeur, rêves inhabi
tuels, envie de se faire du mal, envie de
dormir, tro
ubles du sommeil, perte d’intérêt pour
le sexe ou impossibilité à pratiquer
l’act
e
sexuel, vertige (sensation de tournis),
vision trouble ou anormale, irritation ou douleur ou inf
ection de l’œil, œil sec
ou larmoyant,
changemen
ts de l’auditio
n ou de la voi
x, bourdonnements d’oreille, infection de l’oreille,
douleur à l’o
reille, boutons de fièvre (Herpès Simplex), modification du goût, perte de goût,
saignement des gencives ou aphtes dans la bouche, sensation de brûlure sur la langue, langue
douloureuse, inflammation des gencives, problème dentaires, migraine, infections respiratoires,
sinusite, saignement du nez, toux non productive, respiration rapide ou difficile, nez bouché ou
qui coule, soif, trouble dentaire,
souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), douleur ou inconfort dans la poitrine, sensation
d’évanouissem
ent, sensation de mal-être, bouffées de chaleur, augmentation de la transpiration,
intolérance à la chaleur et transpiration excessive, pression sanguine basse ou haute, palpitations
(cœur q
ui bat fort), rythme cardiaque rapide,
ballonnements, constipation, indigestion, gaz intestinaux (flatulences), augmentation de
l’appétit, côlon irrité, irritation de
la prostate, jaunisse (peau jaune), selles molles, douleur au
niveau des côtes du côté droit, foie augmenté de volume, estomac dérangé, besoin fréquent
d’u
riner, quantité
d’urine augm
entée, infection urinaire, urine anormale,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, règles douloureuses, troubles au niveau des ovaires ou du vagin, seins douloureux,
problèmes
d’ér
ection,
71
texture anormale des cheveux, acné, arthrite, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge,
avec des démangeaisons, sèche et avec de possibles lésions suintantes), urticaire, sensibilité au
toucher augmentée ou diminuée, trouble
de l’ongle
, spasmes musculaires, sensation
d
’engourdissement ou de picotement, douleur des membres,
douleurs aux articulations, mains
qui tremblent, psoriasis, mains et chevilles gonflées ou enflées, hypersensibilité à la lumière du
soleil, éruption cutanée avec des taches surélevées, rougeur ou problème cutané, visage bouffi,
ganglions gonflés, muscles contractés, tumeur (non spécifiée), instabilité lors de la marche,
trouble hydrique.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
perceptions auditives ou visuelles imaginaires,
crise cardiaque, attaque de panique,
réaction d
’hypersensibilité au méd
icament,
inflammation du pancréas, douleur osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets indésirables rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000)
crise d’épilepsie (convulsions),
pneumonie,
polyarthrite rhumatoïde, problèmes de rein,
selles foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,
sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et
une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions),
vascularite.
Effets indésirables très rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)
suicide,
attaque (accidents vasculaires cérébraux).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des
données disponibles)
p
ensées
d’atteinte à la vie d’
autrui,
manie (enthousiasme excessif ou immodéré),
péricardite (inflammation de la membrane du
ur), épanchement péricardique [une collection
de liquide qui se développe entre le péricarde (la membrane du c
œur) et le cœur lui
-même],
changement de couleur de la langue.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables suivants ont ét
é observés avec l’association
de ce médicament et d'un
médicament à b
ase d’interféron alfa
-2b
chez les enfants et les adolescents
:
Effets indésirables très fréquemment rapportés (peut toucher plus d'1 personne sur 10)
baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
dimi
nution de l’activité de la glande thyr
oïde (qui peut entraîner une sensation de fatigue ou de
dépression, augm
enter votre sensibilité au froid ou d’autres symptômes),
sensation de
dépression ou d’irritab
ilité, sens
ation d’estom
ac dérangé, sensation de mal-être,
changements d’humeur, sensation
de fatigue, difficulté pour
s’endormir
ou rester endormi,
infection virale, faiblesse,
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, perte ou
augmentation de l
’appétit, perte
de poids, retard de croissance (taille et poids), douleur du côté
droit des côtes, pharyngite (mal à la gorge), frissons, d
ouleur à l’estomac, vomissement,
sécheresse cutanée, perte de cheveux, irritation, démangeaisons, douleur musculaire, muscles
endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
72
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher ju
squ’à 1
personne sur 10)
baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes (qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés),
excès de triglycéride
s dans le sang, excès d’acid
e urique (comme lors de la goutte) dans le
sang,
augmentation de l’activité de la glande thyroïde (q
ui peut entraîner nervosité, intolérance à
la chaleur et sudation excessive, perte de poids, palpitations, tremblements),
agitation, colère, comportement agressif, trouble du comportement, difficulté de concentration,
instabilité émotionnelle, perte de connaissance, se
nsation d’anxiété ou de
nervosité, sensation de
froid, sensation de confusion
, sensation d’impatience, envie de dormir, manque d’intérêt ou
d’a
ttention, chang
ements d’hume
ur, douleur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de suicide, troubles du sommeil, rêves inhabituels, envie de se faire du mal,
infections bactériennes, rhume, infections fongiques,
vision anormale, œil sec ou
larmoyant,
infe
ction de l’or
eille, irritatio
n ou douleur ou infection de l’œil, changement du goût,
changements de la voix, boutons de fièvre, toux, inflammation des gencives, saignement du nez,
irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (mal à la gorge), respiration rapide, infections
respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite,
éternuements, aphtes dans la bouche, langue douloureuse, nez bouché ou qui coule, maux de
gorge, douleur dentaire, abcès dentaire, troubles des dents, vertige (sensation de tournis),
faiblesse,
douleur à la poitrine, bouffées de chaleur, p
alpitations (cœur qui ba
t fort), rythme cardiaque
rapide,
fonctionnement anormal du foie,
reflux acide, douleur du dos, incontinence nocturne, constipation, trouble gastro-
œ
sophagien ou
r
ectal, incontinence, augmentation de l’appétit, inflamma
tion de la me
mbrane de l’estomac et
des intestins, estomac dérangé, selles molles,
troubles de la miction, infection urinaire,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules,
développement de traits de caractères physiques masculins,
acné, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec
de possibles lésions suintantes), sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, sudation
augmentée, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, douleur dans les
membres
, trouble de l’ongle, sensation d’
engourdissement ou de picotement, pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches surélevées, tremblement des mains, rougeur de la peau ou
trouble cutané, décoloration de la peau, peau sensible à la lumière du soleil, plaie cutanée,
gonflement dû à une accu
mulation d’ex
cès
d’eau, gangl
ions lymphatiques gonflés, tremblement,
tumeur (non spécifiée).
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut
toucher jusqu’à
1 personne sur 100)
comportement anormal, trouble émotionnel, peur, cauchemar,
saignement de la muqueuse qui borde la surface interne des paupières, vision trouble,
somnolence, intolérance à la lumière, démangeaison oculaire, douleur du visage, inflammation
des gencives,
inconfort dans la poitrine, difficultés respiratoires, infection des poumons, irritation du nez,
pneumonie, respiration sifflante,
pression sanguine basse,
augmentation du volume du foie,
règles douloureuses,
démangeaison de la région anale (oxyures ou ascarides), éruption de vésicules (zona),
diminution de la sensibilité au toucher, contractions musculaires, douleur dans la peau, pâleur,
desquamation de la peau, rougeur, gonflement.
La tentative de se faire soi-même du mal a également été rapportée chez les adultes, les enfants et les
adolescents.
73
Ce médicament en association avec un médicam
ent à base d’
interféron alpha peut aussi causer :
anémie aplasique, anémie arégénérative (situation durant laquelle l
’organisme ar
rête ou réduit la
production des globules rouges) ; ce qui entraîne des anémies sévères dont les symptômes
peuvent inclure une fatigue inha
bituelle et un manque d’énergie,
délire,
infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur,
inflammation du pancréas,
éruptions cutanées sévères qui peuvent être accompagnées de bulles sur la muqueuse de la
bouche, du nez, des yeux et
d’autres muq
ueuses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse épidermique toxique (formati
on d’am
poules et décollement de la couche
supérieure de la peau).
Les autres effets indésirables suivants ont également été rappo
rtés
médicament et d'
un médicament à base d’interféron alpha
:
avec l’a
ssociation de ce
pensées anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, état mental altéré,
désorientation,
œdème de Quincke (gonf
lement des mains, pieds, chevilles, visage, lèvre, bouche ou gorge qui
peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer),
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la
peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière),
constriction des bronches et anaphyl
axie (réaction allergique sévère de l’ensemble du corps)
,
toux constante,
problèmes oculaires dont rétine abimée, obs
truction de l’a
rtère rétinienne, inflammation du nerf
optique, gonflement des yeux et exsudats rétiniens (dépôts blancs sur la rétine),
gon
flement de l’abdomen,
transit intestinal,
brûlures d’estomac, trouble du tra
nsit intestinal ou douleur lors du
réact
ions d’hypersen
sibilité aiguë incluant urticaire (éruption urticarienne), bleus, douleur
intens
e d’un mem
bre, douleur à la jambe ou à la cu
isse, perte de l’amplitude du mouvement,
raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une
douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du
volume des ganglions).
Ce médicament en association avec le peginterféron alfa-2b ou
l’interfér
on alfa-2b peut aussi causer :
urine foncée, trouble ou anormalement colorée,
difficultés respiratoires, changements de votre rythme ou votre fréquence cardiaque, douleur
dans la poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâchoire,
perte de conscience,
perte de
l’u
sage ou relâchement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vue.
Vous ou votre soignant devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un de
ces effets indésirables.
Si vous êtes un
adulte co-infecté VHC-VIH et que vous recevez un traitement contre le VIH
,
l’ajout de
ce médicament et de peginterféron alfa peut augmenter le
risque d’
altération de la fonction
hépatique (par un traitement associant des antirétroviraux) et augmenter votre risque d
’acidos
e
lactique, d
’atteinte hépatique et d’apparition d’anomalies sanguines (réductio
n du nombre de globules
rouges qui transpor
tent l’oxygèn
e, de certains globules blancs qui luttent contre les infections et de
cellules sanguines de la coagulation appelées plaquettes) (INTI).
Chez des patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement associant des antirétroviraux, les effets
indésirables suivants sont surv
enus avec l’association de Rebetol gélules et peginterfé
ron alfa-2b
(effets indésirables non répertoriés ci-dessus chez des patients adultes) :
appétit diminué,
douleur du dos,
lymphocytes CD4 diminués,
troubles du métabolisme des graisses,
74
hépatite,
douleur des membres,
candidose buccale (muguet buccal),
diverses anomalies des valeurs biologiques.
Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations su
r la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rebetol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne pas utiliser ce médicament
, sans l’avis
change
ment dans l’a
pparence des gélules.
de votre médeci
n ou pharmacien si vous remarquez un
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout ou av
ec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharm
acien d’élimi
ner les médicaments que vous
n’utilisez plus. Ces mesures contribue
ront à protéger
l’environnem
ent.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rebetol
-
-
La substance active est la ribavirine 200 mg.
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté (40 mg), la
croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium. Les parois de la gélule contiennent de la
gélatine, du dioxyde de titane (E 171). Le marquage de la gélule contient de la gomme laque de
qualité pharmaceutique, du propylène glycol (E 1520)
, de l’hydroxyde d’a
mmonium, un
colorant (E 132).
Qu’est
-ce que Rebetol et con
tenu de l’emb
allage extérieur
Ce médicament est une gélule blanche, opaque, impri
mée à l’encre bleue.
Ce médicament est disponible sous différentes présentations contenant 84, 112, 140 ou 168 gélules de
200 mg à avaler.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Votre médecin vous prescrira la présentation la plus adaptée.
Titulaire de L’
Autorisation de mise sur le marché :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
SP Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
75
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titul
aire de l’autorisation
de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD
Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
76
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 70 00
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
Health)
Limited
Tel:
+353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
A
utres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
77
Notice
:
information de l’utilisateur
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médec
in, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été person
nellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
Qu’est
-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé
1.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d
’utiliser
Rebetol
3.
Comment utiliser Rebetol
Quels sont les effets indésirables éventuels
4.
5.
Comment conserver Rebetol
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Cette notice contient des informations à l’atte
ntion de la population pédiatrique (enfant ou adolescent,
âgé de 3 à 17 ans), ou de son parent ou tuteur.
1.
Qu’est
-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé ?
Rebetol contient une substance active : la ribavirine. Ce médicament stoppe la multiplication du virus
de l’hépatite
C.
Rebetol ne doit pas être utilisé seul.
L’
association de Rebetol avec
d’autres médicaments
est utilisé pour traiter les patients atteints
d
’hépatite
C chronique (HCC). Rebetol peut être utilisé chez les patients pédiatriques (chez les enfants
âgés de 3 ans et plus et les adolescents), non préalablement traités et
en l’absence de
maladie
hépatique sévère.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d
’utiliser
Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol si l
’une des situations ci
-dess
ous vous concerne ou concerne l’enfant dont
vous vous occupez.
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin
ou pharmacien avant de prendre Rebetol
êtes
allergique
à la ribavir
ine ou à l’un des
(mentionnés dans la rubrique 6),
autres composants contenus dans
ce médicament
êtes
enceinte ou envisagez une grossesse
(voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
allaitez
,
avez eu un problème
cardiaque
grave au cours des 6 derniers mois,
avez une
affection sanguine
,
comme l’anémi
e (faible nombre de cellules sanguines), la
thalassémie, l’anémie falciforme
.
78
Rappel : veuillez lire la rubrique « Ne prenez jamais » de la notice des autres médicaments utilisés en
association avec ce médicament.
Avertissements et précautions
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de la ribavirine en association avec du
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
Des effets psychiatriques et des effets sur le système nerveux central (tels que dépression, idées
suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.). Assurez-
vous d’avoir accès à
des soins d’urgence si vous vous apercevez que vous devenez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou des modifications de votre comportement. Vous pourriez envisager de demander
à un membre de votre famille ou un ami proche de vous aider à être attentif aux signes de
dépression ou de changements de votre comportement
Des troubles oculaires sévères
Des affections dentaires et parodontales : des troubles dentaires ou gingivaux ont été rapportés
chez des patients recevant Rebetol en association avec le (peg)interféron alfa-2b. Vous devez
vous brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des examens dentaires
réguliers. De plus, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cela se produit,
assurez-vous de vous rincer ensuite soigneusement la bouche
Une incapacité à atteindre sa pleine taille adulte, peut survenir chez certains enfants et
adolescents
Une augmentation
d’un
e hormone de la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents
Population pédiatrique
Si vous vous
occupez d’un enfant et que votre médecin décide de ne pas différer le traitement en
association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron alfa
-2b à
l’âge adulte, il est important de
comprendre que ce traitement en association entraîne une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains patients.
De plus, les effets suivants sont survenus chez des patients prenant Rebetol :
Hémolyse : Rebetol peut provoquer une chute des globules rouges conduisant à une anémie qui
pourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver les symptômes de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie : Rebetol peut provoquer une diminution du nombre de vos plaquettes, de vos globules
rouges et blancs sanguins lorsq
u’il est co
-administré avec peginterféron.
Des analyses de sang
seront effectuées régulièrement afin de surveiller votre sang, vos reins et votre
fonction hépatique.
-
Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin que votre médecin puisse facilement
savoir si votre traitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin peut changer/ajuster la dose à prendre
et/ou la durée de prise du traitement.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques sévères, ce traitement sera
arrêté.
Demandez une assistance médicale
immédiate
si vous développez des symptômes de réaction
allergique sévère (comme des difficultés à respirer, une respiration sifflante ou une urticaire) pendant
que vous prenez ce traitement.
Adressez-vous à votre médecin
si vous ou l’enfant dont vous vous occupez
:
êtes une femme
en âge d’avoir des enfants
(voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
êtes un
homme
et si
votre partenaire féminine est en âge d’avoir des
enfants (voir la rubrique
« Grossesse et allaitement »),
avez un antécédent
cardiaque
ou avez une maladie cardiaque,
avez un autre problème de
foie
en plus
avez des problèmes
rénaux
,
de votre infection par l’hépatite C
79
avez le
VIH
(virus de l’immunodéficie
nce humaine) ou avez déjà e
u d’autres
système immunitaire
problèmes du
Veuillez vous reporter à la notice du (peg)interféron alfa pour des informations plus détaillées sur ces
problèmes de sécurité.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Avertissement et précautions » de la notice des autres médicaments
utilisés en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné.
Autres médicaments et Rebetol
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si
vous ou l’enfant dont vous vous occupez
:
prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre :
-
de
l’azathioprine
, qui bloque votre système immunitaire ; utiliser ce médicament en association
avec Rebetol, pourrait vous exposer à un risque accru de développer des troubles sanguins
graves.
-
des médicaments anti-VIH [inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (
INTI
) et/ou un
traitement
par association d’
antirétroviraux(
cART
)] :
La prise de ce médicament en association avec un interféron alpha et un médicament
anti-
VIH peut augmenter le risque d’acidose lactique, d’insuffis
ance hépatique et de
développement d’anomalies sanguines (diminution du nombre de globules rouges qui
transportent l’oxygène, de certains globules blancs qui combattent les infections e
t du
nombre de cellules de la coagulation appelées plaquettes).
Concernant la
zidovudine
ou la
stavudine,
il est possible que ce médicament puisse
entraîner un changement du mode d’action de ces médicaments. Par conséquent, vous
aurez de fréquentes prises de sang pour être sûr que votre infection VIH ne
s’aggrave pas.
Si elle
s’
aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doit ou non être
modifié. De plus, les patients traités par la
zidovudine
et la
ribavirine
en association
avec des interférons alpha
peuvent présenter un risque accru de développer une anémie
(faible nombre de globules
rouges). Par conséquent, l’utilisation de zidovudine et de
ribavirine en association avec des interférons alpha n’est pas recommandée.
En raison du risque
d’acidose lactique (élévation de l’acide lactique dans l’organisme) et
de pa
ncréatite, l’utilisation
de ribavirine et de didanosine
n’est pas recommandée et
l’utilisation
de ribavirine et de stavudine
doit être évitée.
Les patients co-infectés présentant une insuffisance hépatique avancée recevant un
traitement par association
d’
antirétroviraux peuvent présenter un risque accru
d’aggravation de l’insuffisance hépatique. L’ajout d’un traitement par interféron alpha
seul ou en association à la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Autres médicaments » de la notice des autres médicaments utilisés
en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné avec ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes
enceinte
, vous ne devez pas prendre ce médicament. Ce médicament peut entraîner de
graves malformations chez l’enfant à naître (embryon).
Les patients hommes et femmes doivent prendre des
précautions particulières
lors de leurs rapports
sexuels si la survenue d’une grossesse est poss
ible :
-
Fille
ou
femme
en âg
e d’avoir des enfants
:
Vous devez faire un test de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la
durée du traitement et pendant les 9 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose. Les résultats de ces tests doivent être négatifs pour pouvoir débuter puis continuer le
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
-
Homme
:
80
Vous ne devez pas avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte
sans utiliser de
préservatif
. L’utilisation d’un préservatif permet de diminuer l’exposition à la ribavir
ine de
votre partenaire.
Si votre partenaire fémini
ne n’est pas actuellement enceinte mais est en âge d’avoir des enfants,
elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et
pendant les 6 mois suivant son arrêt.
Vous ou votre partenaire féminine devez utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée de votre traitement et pendant les 6 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec
votre médecin (voir la rubrique « Ne prenez jamais Rebetol »).
Si vous êtes une femme qui
allaite
, vous ne devez pas prendre ce médicament. Interrompez
l’allaitement
avant de commencer la prise de ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament
n’affecte pas votre capacité à conduire ou à
utiliser des machines ; cependant, les
autres médicaments utilisés en association avec Rebetol peuvent avoir un effet sur votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Il est donc déconseillé de conduire ou d’utiliser certaines
machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou confus suite à la prise de ce traitement.
Rebetol contient de l
alcool benzylique (E 1519)
Ce médicament contient 0,5 mg d
alcool benzylique par mL.
L
alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souffrez d
une maladie du foie ou
du rein. De grandes quantités d
alcool benzylique peuvent s
accumuler dans votre corps et entraîner
des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).
Rebetol contient du propylène glycol (E 1520)
Ce médicament contient 100,3 mg de propylène glycol par mL.
Rebetol contient du sodium
Ce médicament contient jusqu
à 23,8 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
dose quotidienne. Cela équivaut à 1,19 % de l
apport alimentaire quotidien maximal recommandé de
sodium pour un adulte.
Rebetol contient du benzoate de sodium (E 211)
Ce médicament contient 1 mg de benzoate de sodium par mL.
Rebetol contient du sorbitol (E 420)
Ce médicament contient 142 mg de sorbitol par mL. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre
médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si
vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique
rare caractérisé par l
incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous
(ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament.
Rebetol contient du saccharose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres
, contacter votre
médecin avant de prendre ce médicament. Le saccharose peut être nocif pour les dents.
3.
Comment utiliser Rebetol
Informations générales concernant la prise de ce médicament :
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute,.
Ne prenez pas plus que la dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.
81
Votre médecin a déterminé la posologie correcte de ce médicament en fonction de votre poids ou de
celu
i de l’enfant don
t vous vous occupez.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La posologie chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents dépend du poids du patient et des
médicaments utilisés en association. La dose recommandée de Rebetol utilisé en association avec
l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b est présentée dans le tableau ci-dessous
Rebetol solution buvable
Posologie habituelle devant
être utilisée avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents
Poids du patient (en kg)
10-12
13-14
15-17
18-20
21-22
23-25
26-28
29-31
32-33
34-36
37-39
40-41
42-44
45-47
Dose à mesurer et à administrer
Dose du matin
2 mL
3 mL
3 mL
4 mL
4 mL
5 mL
5 mL
6 mL
6 mL
7 mL
7 mL
8 mL
8 mL
9 mL
Dose du soir
2 mL
2 mL
3 mL
3 mL
4 mL
4 mL
5 mL
5 mL
6 mL
6 mL
7 mL
7 mL
8 mL
8 mL
1. Mesurez :
Vous pouvez mesurer votre dose en utilisant la seringue doseuse pour administration orale
fournie.
La seringue doseuse en plastique pour administration orale est composée de deux parties, un
corps opaque et un piston blanc adapté.
Le piston comporte des graduations tous les 0,5 mL, démarrant à 1,5 mL (extrémité visible du
piston) et se terminant à 10 mL.
A. Insérez la seringue doseuse assemblée dans le flacon de Rebetol
solution buvable.
B. Tout en m
aintenant l’embout de la seringue dans la solution, tirez
le piston. Au fur et à mesure que la solution remplit la seringue,
vous verrez apparaître les graduations croissantes du piston telles
que 1,5 mL, 2,0 mL, 2,5 mL, etc.
Rappel : votre médecin peut avoir changé les quantités en
fonction des résultats des dernières analyses.
C. Tirez le piston
jusqu’à pouvoir lire la graduation correspond
ant à
votre dose.
D. Retirez la seringue pour administration orale du flacon et vérifiez
que la quantité correcte
apparaît à l’extrémité de la seringue. Si
vous en avez trop ou trop peu, essayez une nouvelle fo
is jusqu’à
82
ce que vous ayez la quantité correcte.
2. Administrez :
Essayez de ne pas laisser la seringue pour administration orale
toucher
l’intérieur de l
a bouche.
Placez la seringue dans votre bouche (ou la bouche de l’enfant que
vous soignez) et administrez la dose en poussant le piston de la
seringue.
Avalez la dose.
3. Rincez :
l’intérieur de l
a
bouche, rincez la seringue avec de l’eau avant de l’insérer une
nouvelle fois dans le flacon.
Après chaque utilisation, la seringue devrait
être rincée avec de l’eau
afin
d’éviter qu’elle d
evienne visqueuse.
Si la seringue pour administration orale a touché
4.
Prenez tout votre médicament :
Prenez ou administrez la dose prescrite dans la bouche, matin et soir, au moment du repas.
Ce médicament est utilisé en association avec d
’a
utres médicaments utilisés pour
l’infection par le virus de l’hépatite C. Pour une information co
mplète, assurez-vous de lire
le paragraphe « Comment utiliser » de la notice des autres médicaments utilisés en
association avec Rebetol.
Rappel :
Si vous avez pris pl
us de Rebetol que vous n’aur
iez dû
Prévenez votre médecin ou pharmacien dès que possible.
Si vous oubliez de prendre Rebetol
Prenez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si un jour entier de
traitement a été omis, dem
andez l’avis de votre médeci
n. Ne prenez pas de double dose pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament utilisé en association avec
d’
autres médicaments peut
provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une
attention particuliè
re en cas d’apparition
.
83
Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été observés principalement lorsque la ribavirine
était utili
sée en association avec des produits contenant de l’interféron.
Reportez-vous également aux notices des autres médicaments utilisés en association avec la ribavirine
pour les informations sur les effets indésirables de ces produits.
Consultez votre médecin immédiatement
si vous remarquez que l’un des ef
fets indésirables suivants
apparaît pendant le traitement combiné avec
d’
autres médicaments :
douleur à la poitrine ou toux persistante, changements de rythme ou de fréquence cardiaque,
évanouissement,
confusion, sensation de dépression, idées suicidaires ou comportement agressif, tentative de
suicid
e, pensées d’atteinte à la v
ie d
’autrui,
sensations d’engourdissement ou de picotement,
troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,
douleu
r sévère à l’estomac, selles noires ou à l’aspect
de goudron, sang dans les selles ou les
urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,
miction difficile ou douloureuse,
saignement sévère du nez,
fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,
problèmes de vue ou d’audition,
éruption cutanée importante ou rougeur.
Enfants et adolescents
Les effets indésir
ables suivants ont été observés avec l’association
de ce médicament et d'un
médicamen
t à base d’interféron alfa
-2b
chez les enfants et les adolescents
:
Effets indésirables très fréquemment rapportés
(peut toucher plus d’
personne sur 10)
1
baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
diminution de
l’activité de la glande thyroïde (qui peut entr
aîner une sensation de fatigue ou de
dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou d
’autres
symptômes),
sensati
on de dépression ou d’irritabilité, sensation d’estomac dérangé, sensation de mal
-être,
chan
gements d’humeur, sensation de fatigue, difficulté pour s’endormir ou reste
r endormi,
infection virale, faiblesse,
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, perte ou
augmen
tation de l’appétit, perte de poids, retard de cro
issance (taille et poids), douleur du côté
droit des côtes, pharyngite (mal à l
a gorge), frissons, douleur à l’estomac, vomissement,
sécheresse cutanée, perte de cheveux, démangeaisons, douleur musculaire, muscles endoloris,
douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)
baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes (qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés),
excès
de triglycérides dans le sang, excès d’acide u
rique (comme lors de la goutte) dans le
sang,
augmentation de l’activité de la glande thyr
oïde (qui peut entraîner nervosité, intolérance à
la chaleur et sudation excessive, perte de poids, palpitations, tremblements),
agitation, colère, comportement agressif, trouble du comportement, difficulté de concentration,
instabilité émotionnelle, perte de connaissance, sensation
d’anxiété ou de nervosité, sensation de
f
roid, sensation de confusion, sensation d’impatience, envie de dormir, manque d’intérêt ou
d’attention, changements d’humeur,
douleur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de suicide, troubles du sommeil, rêves inhabituels, envie de se faire du mal,
infections bactériennes, rhume, infect
ions fongiques, vision anormale, œil sec ou lar
moyant,
infection de l’oreil
le,
irritation ou douleur ou infection de l’œil, changement du
goût,
changements de la voix, boutons de fièvre, toux, inflammation des gencives, saignement du nez,
irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (mal à la gorge), respiration rapide, infections
respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite,
84
éternuements, aphtes dans la bouche, langue douloureuse, nez bouché ou qui coule, maux de
gorge, douleur dentaire, abcès dentaire, troubles des dents, vertige (sensation de tournis),
faiblesse,
douleur à la poitrine, bouffées de chaleur, palpitat
ions (cœur qui bat
fort), rythme cardiaque
rapide,
fonctionnement anormal du foie,
reflux acide, douleur du dos, incontinence nocturne, constipation, trouble gastro-
œ
sophagien ou
rectal, incontinence, augmentation de l’appétit, i
nflammation de la membrane
de l’estomac et
des intestins, estomac dérangé, selles molles,
troubles de la miction, infection urinaire,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules,
développement de traits de caractères physiques masculins,
acné, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec
de possibles lésions suintantes), sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, sudation
augmentée, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, doul
eur d’un
membre, trouble de l’ongle, sensation d’engourdissement ou de pico
tement, pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches surélevées, tremblement des mains, rougeur de la peau ou
trouble cutané, décoloration de la peau, peau sensible à la lumière du soleil, plaie cutanée,
gonflement dû à u
ne accumulation d’excès d’ea
u, ganglions lymphatiques gonflés, tremblement,
tumeur (non spécifiée).
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)
comportement anormal, trouble émotionnel, peur, cauchemar,
saignement de la muqueuse qui borde la surface interne des paupières, vision trouble,
somnolence, intolérance à la lumière, démangeaison des yeux, douleur du visage,
inconfort dans la poitrine, difficultés à respirer, infection des poumons, irritation du nez,
pneumonie, respiration sifflante,
pression sanguine basse,
augmentation du volume du foie,
règles douloureuses,
démangeaison de la région anale (oxyures ou ascarides), éruption de vésicules (zona),
diminution de la sensibilité au toucher, contractions musculaires, douleur dans la peau, pâleur,
desquamation de la peau, rougeur, gonflement.
Adultes
Rebetol lors de l
’u
tilisation en association avec un antiviral à action directe :
Lorsque ce médicament était utilisé en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hépatite C
(également appelés antiviraux à action directe) dans des études cliniques chez l'adulte, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés associés à ce médicament étaient l'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), toux,
souffle court, démangeaisons et éruptions cutanées.
Les autres
effets indésirables
suivants ont été rapportés lors du traitement par ce médicament en
association avec
un médicament à base d’interféron alpha
chez les adultes et non chez les enfants
:
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jus
qu’à 1
personne sur 10)
baisse de certains globules blancs appelés leucocytes qui aident à lutter contre les infections,
excès de sucre dans le sang, baisse du taux de calcium dans le sang,
amnésie, pleurs, saignement des gencives, sensation
mémoire, trouble mental,
d’év
anouissement, colère, trouble de la
souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), respiration difficile, pression artérielle faible ou
élevée,
vision trouble, changements de
l’audition, bourdonnement d’oreille, douleur à l’or
eille,
ballonnements, sensation de brûlure sur la langue, modification du goût, perte de goût, bouche
sèche, migraine, toux non productive, soif,
85
urine anormale, quantité d’
urine augmentée,
côlon irrité, irritation de la prostate, gaz intestinaux (flatulences),
jaunisse (peau jaune),
troubles au niveau d
es
ovaires, seins douloureux, perte d’intérêt pour le sexe ou impossibilité à
pratiquer l’acte sexuel, problème d’érection,
texture anormale des cheveux, arthrite, psoriasis, spasme musculaire, mains et chevilles
gonflées ou enflées, visage bouffi, instabilité lors de la marche, trouble hydrique.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés
(peut toucher jusqu’à 1
personne sur 100)
perceptions auditives ou visuelles imaginaires,
crise cardiaque, attaque de panique,
réact
ion d’hypersensi
bilité au médicament,
inflammation du pancréas, douleur osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets indésirables rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
crise d’épilepsie
(convulsions),
pneumonie,
polyarthrite rhumatoïde, problèmes rénaux,
selles foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,
sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et
une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions),
vascularite.
Effets indésirables très rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)
suicide,
attaque (accidents vasculaires cérébraux).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des
données disponibles)
pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
manie (enthousiasme excessif ou immodéré),
péricardite (inflammation
de la membrane du cœur), ép
anchement péricardique [une collection
de liquide qui se développe entre le péricarde
(la membrane du cœur) et le cœur lui
-même],
changement de couleur de la langue.
La tentative de se faire soi-même du mal a aussi été rapportée chez les adultes, les enfants et les
adolescents.
Ce médicament en association avec un médicam
ent à base d’int
erféron alpha peut aussi causer :
anémie aplasique, anémie arégénérative (situation durant laque
lle l’organisme arrête ou réduit la
production des globules rouges) ; ce qui entraîne des anémies sévères dont les symptômes
peuvent inclure une fatigue inhabituelle et un manque
d’énergie,
délire,
infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur,
inflammation du pancréas,
éruptions cutanées sévères qui peuvent être accompagnées de bulles sur la muqueuse de la
bouche, du nez, des yeux e
t d’autres muque
uses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse épidermique toxique (formatio
n d’ampoules et décollement de la couche
supérieure de la peau).
86
Les autres effets indésirables suivants ont également été rapportés ave
c l’ass
ociation de ce
médicament et d'un m
édicament à base d’interféron alpha
:
pensées anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, état mental altéré,
désorientation,
œdème de Qu
incke (gonflement des mains, pieds, chevilles, visage, lèvre, bouche ou gorge qui
peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer),
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la
peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière),
constriction des bronches et anaphylaxie (réaction allerg
ique sévère de l’ensemble du corps),
toux constante,
problèmes oculaires dont
rétine abimée, obstruction de l’artère rétinien
ne, inflammation du nerf
optique, gonflement des yeux et exsudats rétiniens (dépôts blancs sur la rétine),
gonfl
ement de l’abdomen,
transit intestinal,
brûlures d’estomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du
réactions d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire (éruption urticarienne), bleus, douleur
int
ense d’un membre, d
ouleur à la jambe ou à la cuis
se, perte de l’ampl
itude du mouvement,
raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une
douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du
volume des ganglions).
Ce médicament en association avec le peginterféron alfa-
2b ou l’interféron alfa
-2b peut aussi causer :
urine foncée, trouble ou anormalement colorée,
difficultés respiratoires, changements dans la façon dont bat vo
tre cœur,
poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâchoire,
perte de conscience,
douleur d
ans la
perte de l’usage ou relâc
hement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vue.
Vous ou votre soignant devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un de
ces effets indésirables.
Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’
informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rebetol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée
sur l’étiquette.
La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Une fois le flacon ouvert, la solution buvable
peut être utilisée pendant 1 mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne pas utiliser ce médicament, sans
l’avis de votre mé
decin ou pharmacien si vous remarquez un
changemen
t dans l’apparence de la solution.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égo
ut ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’uti
lisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
87
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Rebetol
-
-
La substance active est la ribavirine 40 mg/mL.
Les autres composants sont : citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium
(E 211), glycérol, saccharose, sorbitol liquide (cristallisé) (E 420), propylène glycol (E 1520),
eau purifiée, arômes naturel et artificiel bubble gum contenant de l
alcool benzylique (E 1519)
et du propylène glycol.
Qu’est
-ce que Rebetol
et contenu de l’em
ballage extérieur
Cette solution buvable se présente en flacon de verre ambré de 118 mL contenant 100 mL de solution
buvable.
Une seringue doseuse pour administration orale de 10 mL est fournie pour mesurer la dose.
Titulaire de
L’Auto
risation de mise sur le marché :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant :
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représen
tant local du titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
88
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 70 00
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament s
ont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
89

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Chaque gélule contient 40 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Blanches, opaques et imprimées à l'encre bleue.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Rebetol est indiqué en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents), non
préalablement traités, et en l'absence de décompensation hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l'hépatite C chronique.
Posologie
Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique 4.1.
Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des
médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations additionnelles relatives à la
prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en
co-administration avec Rebetol.
Les gélules de Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment des repas.
Adultes
La dose et la durée du traitement recommandées de Rebetol dépendent du poids du patient et du
médicament utilisé en association. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments
utilisés en association avec Rebetol.
Dans les cas où aucune recommandation spécifique de dose n'est faite, la dose suivante doit être
utilisée : poids du patient < 75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.
Remarque : pour les patients de moins de 47 kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules,
veuillez-vous reporter au RCP de Rebetol 40 mg/mL solution buvable.
Chez l'enfant et l'adolescent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l'utilisation conjointe avec l'interféron alfa-2b ou
le peginterféron alfa-2b est indiquée dans le
Tableau 1. Veuillez vous reporter au RCP correspondant
des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne
suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le
Tableau 1.
Tableau 1
Dose de Rebetol dans la population pédiatrique en fonction du poids en cas d'association avec
l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b
Poids du patient (kg)
Dose quotidienne de Rebetol
Nombre de gélules à 200 mg
47 - 49
600 mg
3 gélulesa
50 - 65
800 mg
4 gélulesb
> 65
Se reporter aux recommandations de doses chez les adultes
a : 1 le matin, 2 le soir
b : 2 le matin, 2 le soir
Modification des doses en cas d'effets indésirables
Modification de dose chez l'adulte
La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d'être lié au Rebetol, la dose de Rebetol doit être
modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que
sa gravité diminue.
Le
Tableau 2 fournit les recommandations pour les modifications de la dose et l'arrêt du traitement,
en fonction de la concentration en hémoglobine, de l'état cardiaque et de la concentration en bilirubine
indirecte du patient.
Tableau 2
Prise en charge des effets indésirables
Paramètres biologiques
Réduire la dose* de Rebetol si :
Arrêter Rebetol si :
Hémoglobine chez les patients sans
< 10 g/dL
< 8,5 g/dL
affection cardiaque
Hémoglobine : patients avec
Diminution du taux d'hémoglobine < 12 g/dL malgré une dose réduite
antécédents de pathologie cardiaque
2 g/dL
pendant 4 semaines
stable
pendant une période de 4 semaines
au cours du traitement
(réduction permanente de la dose)
Bilirubine - indirecte
> 5 mg/dL
> 4 mg/dL (adultes)
* Chez les patients recevant une dose de 1 000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75 kg), la dose de Rebetol doit être réduite à
600 mg/jour (administration d'une gélule de 200 mg le matin, et de deux gélules de 200 mg le soir). Si l'anomalie se résout,
le traitement par Rebetol peut être recommencé à 600 mg par jour, et être encore augmenté à 800 mg par jour selon
l'appréciation du médecin traitant. Cependant, un retour à des doses plus élevées n'est pas recommandé.
Chez les patients recevant une dose de 800 mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg
(> 105 kg), la première réduction de la dose de Rebetol est de 200 mg par jour (sauf pour les patients recevant une dose de
1 400 mg, dans ce cas la réduction doit être de 400 mg par jour). Si besoin, la deuxième réduction supplémentaire de dose de
Rebetol est de 200 mg par jour. Les patients dont la dose de Rebetol est abaissée à 600 mg par jour doivent recevoir une
gélule de 200 mg le matin et deux gélules de 200 mg le soir.
En cas d'effet indésirable grave, susceptible d'être lié aux médicaments utilisés en association avec
Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification
de dose ou d'arrêt de Rebetol, telles que présentées dans le
Tableau 2.
Il n'y a pas de donnée chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4).
Le
Tableau 3 donne les recommandations pour l'arrêt du traitement, en fonction de la concentration
de bilirubine indirecte du patient.
Tableau 3
Prise en charge des effets indésirables
Paramètres biologiques
Arrêter Rebetol si :
Bilirubine ­ Indirecte
> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b),
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b)
Populations particulières
Personnes âgées ( 65 ans)
L'âge ne semble pas avoir un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol.
Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant
l'administration de Rebetol (voir rubrique 5.2).
Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b (voir
rubrique 4.4). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La
sécurité et l'efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour d'autres recommandations sur la posologie en co-administration.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un
dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients
avant l'initiation de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade
terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 4
donne les recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance
rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être
plus attentivement surveillée. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose
chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Tableau 4
Modification de la dose chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
Dose de Rebetol/jour
30 à 50 mL/min
Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
Moins de 30 mL/min
200 mg/jour
Hémodialyse (IRST)
200 mg/jour
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est
négatif.
-
Allaitement.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou
instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).
-
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association avec
Rebetol pour les contre-indications spécifiques de ces produits.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Rebetol doit être utilisé en association avec d'autres médicaments (voir rubrique 5.1)
Veuillez vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de
surveillance et de prise en charge des effets indésirables listés ci-dessous avant d'initier tout traitement
et sur les autres précautions à prendre avec le (peg)interféron alfa.
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de Rebetol en association avec le
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
-
Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatriques sévères (tels que
dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)
-
Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
-
Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
-
Des troubles oculaires sévères
-
Des affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon
alfa-2b ou l'interferon alfa-2b à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement
combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse
Une diminution de l'hémoglobinémie à < 10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs,
l'anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir
Fonction cardio-vasculaire
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou les adolescents
ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l'initiation du traitement par Rebetol, le médecin doit informer de manière exhaustive les
patients hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur la nécessité d'une contraception
efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les
conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par
Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez vous reporter aux
tests de laboratoire.
Réaction d'hypersensibilité
Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou l'arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction
rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une
évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement
par Rebetol. Du fait de l'augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez
les patients atteints d'insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est
recommandé chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n'y a pas
de donnée disponible concernant la modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints
d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d'exacerbation de l'immunosuppression
Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après
l'administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l'azathioprine ont été rapportés
dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du
traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue
lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).
Toxicité mitochondriale et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par
l'association interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller
attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. Pour des détails
supplémentaires voir rubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de
cirrhose
Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association
d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de
décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour
l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le
traitement. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l'arrêt du traitement. Chez les
patients ayant une progression de leur décompensation hépatique, le traitement de l'hépatite doit être
immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un
traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par
rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans
cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).
Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4
Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc
nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et
différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les
tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les
valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Rebetol sont :
Hémoglobine
Adultes : 12 g/dL (femmes) ; 13 g/dL (hommes)

Enfants et adolescents : 11 g/dL (filles) ; 12 g/dL (garçons)
L'acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition
d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Lactose
Chaque gélule de Rebetol contient 40 mg de lactose. Les patients présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat
ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de Rebetol.
Rebetol n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en
évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque
d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.
Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec
le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine
monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par
l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de Rebetol en association avec
l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Rebetol avec
l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité,
lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).
Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre Rebetol et d'autres médicaments, à l'exception de
peginterféron alfa-2b, interféron alfa-2b et des antiacides.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre Rebetol et peginterféron alfa-2b ou
interféron alfa-2b lors d'une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide
La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide
contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué
de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de
distribution de Rebetol ou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme
significative en clinique.
Analogues nucléosidiques
Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls
ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, Rebetol augmente in vitro
les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque
d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou
abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté
Le risque d'interaction peut persister jusqu'à deux mois (cinq demi-vies de Rebetol) après l'arrêt du
traitement par Rebetol en raison de la longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Il n'existe pas de preuve d'une interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
Des résultats contradictoires sont rapportés dans la littérature au sujet de la co-administration
d'abacavir et de Rebetol. Certaines données suggèrent que les patients co-infectés par les virus du VIH
et du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l'abacavir peuvent être à risque de
présenter un taux de réponse plus faible au traitement par interféron pégylé/Rebetol. Des précautions
doivent être prises quand ces deux médicaments sont co-administrés.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Patientes
Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3
et
5.3). Toutes les
précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir
rubrique 5.3). Le traitement par Rebetol ne doit être instauré qu'après obtention d'un résultat négatif à
un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les neuf mois
qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une
grossesse survient au cours du traitement ou dans les neuf mois qui suivent son arrêt, la patiente doit
être avertie du risque tératogène significatif de Rebetol sur le foetus (voir rubrique 4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires
des patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol s'accumule au niveau
intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ignore si Rebetol présente dans le
sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l'embryon/foetus humain. Bien que
le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol, n'ait pas mis en
évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être
informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par
Rebetol et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué
tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être
informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire l'exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques ont montré l'effet tératogène
et génotoxique de Rebetol (voir rubriques 4.4 et 5.3)
Allaitement
Fertilité
Données précliniques :
-
Fertilité : chez l'animal, Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3).
-
Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en
évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le
vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).
-
Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rebetol n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines ; cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis
de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'emploi de Rebetol est principalement marqué par un risque d'anémie
hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique liée au
traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l'aggravation d'une
maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l'acide urique et des valeurs de la bilirubine
indirecte liées à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notifications spontanées d'effets indésirables lors de l'utilisation de Rebetol en association avec
l'interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b.
Utilisation de la ribavirine en association avec des antiviraux à action directe (AAD)
Sur la base de l'évaluation des données de sécurité issues d'études cliniques menées chez des adultes
recevant des AAD en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés
comme étant associés à la ribavirine étaient l'anémie, nausée, vomissement, asthénie, fatigue,
insomnie, toux, dyspnée, prurit et rash. À l'exception de l'anémie, la majorité de ces effets indésirables
n'étaient pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Adultes
Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b
La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir des données issues de quatre études cliniques
chez des patients sans exposition préalable à l'interféron (patients naïfs à l'interféron) : deux études
sur Rebetol en association avec interféron alfa-2b, deux études sur Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interféron alfa-2b et Rebetol après une rechute à un traitement à base
d'interféron ou qui sont traités pour une période plus courte sont susceptibles d'avoir un meilleur
profil de sécurité que celui décrit ci-dessous.
Les effets indésirables répertoriés dans le
Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients
adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain
nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été
rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec Rebetol) sont également
répertoriés pour information dans le
Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et
de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par
interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de
fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Peu fréquent :
Infection du tractus respiratoire inférieur
Rare :
Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Hypersensibilité au produit
Rare :
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée :
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux
systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction,
anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentation de l'appétit
Peu fréquent :
Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal,
nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves
inhabituels, pleurs
Peu fréquent :
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare :
Trouble bipolaire*
Très rare :
Suicide*
Fréquence indéterminée :
Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent :
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,
paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention,
tremblements, dysgueusie
Peu fréquent :
Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare :
Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare :
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée :
Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent :
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire,
douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, sécheresse oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème
maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la
veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte
de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Infarctus du myocarde
Rare :
Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare :
Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée :
Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare :
Vascularite
Très rare :
Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée, toux
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire,
congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation
des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie
interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie,
reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension
abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles,
troubles dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent :
Pancréatite, douleur orale
Rare :
Colite ischémique
Très rare :
Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée :
Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la
langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare :
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire,
affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture
anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare :
Sarcoïdose cutanée
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique
toxique*, érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Peu fréquent :
Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rare :
Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare :
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare :
Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles
vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique,
malaise, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent :
OEdème du visage
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
Fréquent :
Souffle cardiaque
* Etant donné que Rebetol a toujours été prescrit avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables
répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l'interféron
alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains effets indésirables
Une diminution de l'hémoglobinémie de > 4 g/dL a été observée chez 30 % des patients traités par
Rebetol et peginterféron alfa-2b et chez 37 % des patients traités par Rebetol et interféron alfa-2b.
L'hémoglobinémie a chuté en dessous de 10 g/dL chez au plus 14 % des patients adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b.
La plupart des cas d'anémies, de neutropénies, et de thrombopénies ont été peu sévères (critères
OMS 1 ou 2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en
association avec peginterféron alfa-2b (critère OMS 3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère
OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %]) ; des leucopénies de grade 3 selon les critères OMS ont également été
rapportées chez 7 % des patients de ce groupe de traitement.
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte
associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b, mais les valeurs sont revenues à leur niveau de base
quatre semaines après la fin du traitement. Parmi ces patients présentant des concentrations élevées en
Patients co-infectés VHC-VIH
Chez les patients co-infectés VHC-VIH recevant Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b, les
autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono-infectés) rapportés dans les études
avec une fréquence 5% ont été : candidose orale (14 %), lipodystrophie acquise (13 %), lymphocytes
CD4 diminués (8 %), appétit diminué (8 %), gamma glutamyl transférases augmentées (9 %), douleurs
dorsales (5 %), amylase sérique augmentée (6 %), acide lactique sanguin augmenté (5 %), hépatite
cytolytique (6 %), lipase augmentée (6 %) et douleur dans les membres (6 %).
Toxicité mitochondriale
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patients VIH-positifs
recevant un traitement INTI en association avec Rebetol pour leur co-infection VHC (voir
rubrique 4.4).
Paramètres biologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopénie et anémie surviennent
plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC-VIH, la majorité a pu être contrôlée par des
modifications de doses et a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique 4.4).
Des anomalies hématologiques ont été plus fréquemment rapportées chez des patients recevant
Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b que chez les patients recevant Rebetol en association
avec l'interféron alfa-2b. Dans l'Etude 1 (voir rubrique 5.1), il a été observé des diminutions des taux
absolus de neutrophiles en dessous de 500 cellules/mm3 chez 4 % des patients (8/194) et des plaquettes
en dessous de 50 000/mm3 chez 4 % des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b. Une anémie (hémoglobine 9,4 g/dL) a été rapportée chez 12 % des patients
(23/194) traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b.
Baisse des lymphocytes CD4
Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b a été associé avec des diminutions
des taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4 premières semaines sans réduction du pourcentage
de cellules CD4+. La diminution des taux de cellules CD4+ a été réversible dès la réduction de dose
ou l'arrêt du traitement. L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b n'a pas eu
d'impact négatif sur le contrôle de la charge virale VIH pendant le traitement ou la période de suivi.
Les données de tolérance (N = 25) disponibles chez les patients co-infectés ayant un taux de cellules
CD4+ 200/µL sont limitées (voir rubrique 4.4).
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation
concomitante avec Rebetol en association avec d'autres médicaments.
Population pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par
peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez
25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En
général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui
observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le
retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol,
administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée
conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et
l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du
traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et
de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (<3ème percentile chez 70 %
des patients).
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre
(80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème
au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable
(thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à
modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et
comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %),
neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le
traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la
dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par
lévothyroxine pour l'hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l'interféron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association
interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables.
En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents
étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation
spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du
percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du
percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours
du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille
moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et
inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une
diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à
long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a
montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans
après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol d'une durée
allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction
de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de
la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez
les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés dans le
Tableau 6 sont issus des deux études multicentriques chez
l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au peginterféron alfa-2b. Au
sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de fréquence en utilisant
les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 6
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne,
sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent :
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie
Fréquent :
Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent :
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent :
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété,
altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du
sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent :
Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence,
troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :
Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
glandes lacrymales
Peu fréquent :
Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision
trouble, photophobie
Effets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent :
Pâleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent :
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent :
Respiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Fréquent :
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite
aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-oesophagien,
trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles
molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique,
douleur buccale
Peu fréquent :
Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :
Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire,
eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de
l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent :
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire,
protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
Peu fréquent :
Fille : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, oedème, douleur, sensation de froid
Peu fréquent :
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par
rapport à l'âge)
Fréquent :
Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Peu fréquent :
Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lacération cutanée
Peu fréquent :
Contusion
La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de
l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b, le surdosage maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à
200 mg) et 39 MUI d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une
journée chez un patient dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation
pendant deux jours en service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au
surdosage n'ait été notée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à
l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec
d'autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études cliniques dans le traitement de l'hépatite C
chronique. Les résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas
d'éliminer la charge virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de
traitement et 6 mois de suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en association avec un antiviral à action directe (AAD)
Veuillez vous reporter au RCP de l'AAD correspondant pour une description complète des données
cliniques de ce type d'association.
Seule une description de l'utilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron
alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel :
Bithérapie avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b :
L'utilisation de Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée
au cours de plusieurs études cliniques. Les patients éligibles pour ces études avaient une hépatite C
chronique confirmée par un dosage positif « VHC-ARN polymerase chain reaction » (PCR)
(> 30 UI/mL), une biopsie hépatique cohérente avec un diagnostic histologique d'hépatite chronique
sans autre cause d'hépatite chronique, et des ALAT sériques anormales.
Patients naïfs
Trois études ont évalué l'utilisation de l'interféron chez les patients naïfs, deux avec
Rebetol + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec Rebetol + peginterféron alfa-2b
(C/I98-580). Dans tous les cas le traitement était d'un an avec un suivi de six mois. La réponse
Lors des études cliniques C95-132 et I95-143, il a été prouvé que l'association Rebetol + interféron
alfa-2b était significativement plus efficace que l'interféron alfa-2b en monothérapie (réponse
prolongée multipliée par deux). Le traitement combiné diminue également le taux de rechute. Cela
était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype 1, pour lequel le taux de
rechute était diminué de 30 % par rapport à l'interféron alfa-2b en monothérapie.
Dans l'étude clinique C/I98-580, 1 530 patients naïfs ont été traités pendant un an avec l'une des
posologies suivantes :
Rebetol (800 mg/jour) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) (n = 511).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa--2b (1,5 microgrammes/kg/semaine pendant
un mois puis 0,5 microgramme/kg/semaine pendant 11 mois) (n = 514).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) (n = 505).
Dans cette étude, l'association Rebetol et peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg/semaine) était
significativement plus efficace que l'association Rebetol et interféron alfa-2b, en particulier chez les
patients infectés par un Génotype 1. La réponse prolongée était évaluée par le taux de réponse six mois
après l'arrêt du traitement.
Le génotype du VHC et la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour
affecter les taux de réponse. Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans cette étude étaient
dépendants de la dose de Rebetol administrée en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b. Chez les patients qui recevaient > 10,6 mg/kg de Rebetol (dose de 800 mg pour un patient
type de 75 kg), indépendamment du génotype ou de la charge virale, les taux de réponse étaient
significativement supérieurs par rapport à ceux des patients qui recevaient 10,6 mg/kg de Rebetol
(
Tableau 7), alors que les taux de réponse des patients qui recevaient > 13,2 mg/kg de Rebetol étaient
encore supérieurs.
Tableau 7
Taux de réponse prolongée avec Rebetol + peginterféron alfa-2b
(en fonction de la dose de Rebetol [mg/kg], du génotype et de la charge virale)
Génotype du VHC
Dose de Rebetol
P 1,5/R
P 0,5/R
I/R
(mg/kg)
Tous les génotypes
Tous
54 %
47 %
47 %
10,6
50 %
41 %
27 %
> 10,6
61 %
48 %
47 %
Génotype 1
Tous
42 %
34 %
33 %
10,6
38 %
25 %
20 %
> 10,6
48 %
34 %
34 %
Génotype 1
Tous
73 %
51 %
45 %
600 000 UI/mL
10,6
74 %
25 %
33 %
> 10,6
71 %
52 %
45 %
Génotype 1
Tous
30 %
27 %
29 %
> 600 000 UI/mL
10,6
27 %
25 %
17 %
> 10,6
37 %
27 %
29 %
Génotype 2/3
Tous
82 %
80 %
79 %
10,6
79 %
73 %
50 %
> 10,6
88 %
80 %
80 %
P 1,5/R
Rebetol (800 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 microgrammes/kg)
P 0,5/R
Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgrammes/kg)
I/R
Rebetol (1 000/1 200 mg) + interféron alfa-2b (3 MUI)
Dans une étude séparée, 224 patients de génotype 2 ou 3 ont reçu en sous-cutané, une fois par semaine
pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg de peginterféron alfa-2b, en association avec Rebetol,
800 mg-1 400 mg par voie orale (posologie adaptée au poids corporel, seulement 3 patients avec un
poids 105 kg ont reçu une dose de 1 400 mg) (
Tableau 8). 24 % des patients présentaient une
fibrose septale ou une cirrhose (score de Knodell 3/4).
génotype du VHC et de la charge virale*
Peginterféron alfa-2b 1,5 g/kg une fois par semaine en association avec Rebetol
800 ­ 1 400 mg/jour
Réponse en fin de
Réponse virologique
Rechute
traitement
prolongée
Tous sujets
94 % (211/224)
81 % (182/224)
12 % (27/224)
VHC de génotype 2
100 % (42/42)
93 % (39/42)
7 % (3/42)
600 000 UI/mL
100 % (20/20)
95 % (19/20)
5 % (1/20)
> 600 000 UI/mL
100 % (22/22)
91 % (20/22)
9 % (2/22)
VHC de génotype 3
93 % (169/182)
79 % (143/182)
14 % (24/166)
600 000 UI/mL
93 % (92/99)
86 % (85/99)
8 % (7/91)
> 600 000 UI/mL
93 % (77/83)
70 % (58/83)
23 % (17/75)
* Tout sujet avec un niveau d'ARN-VHC indétectable à la 12ème semaine de suivi et des données manquantes à la
24ème semaine de suivi était considéré comme présentant une réponse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les
données étaient manquantes à la 12ème semaine de suivi et après était considéré comme non répondeur à la 24ème semaine de
suivi post-thérapeutique.
Dans cette étude, le traitement de 6 mois a été mieux toléré que le traitement d'un an dans l'étude
pivot ; ceci est démontré par les diminutions du nombre d'arrêts de traitement de 5 % vs 14 %, et par
les réductions de dose, 18 % vs 49 %, respectivement.
Dans une étude non-comparative, 235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale
( 600 000 UI/mL) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5 microgrammes/kg, en sous-cutané, une fois par
semaine en association avec Rebetol adapté au poids. Le taux global de réponse prolongée après
traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques
d'ARN-VHC indétectables aux 4ème et 24ème semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de
réponse virologique prolongée a été de 92 % (89/97). Le pourcentage important de réponse
virologique prolongée obtenu dans ce sous-groupe de patients a été mis en évidence lors d'une analyse
intermédiaire (n = 49) et confirmé de façon prospective (n = 48).
Des données historiques limitées montrent qu'un traitement de 48 semaines peut être associé à un taux
plus élevé de réponse prolongée (11/11) et à un moindre risque de rechute (0/11 par comparaison à
7/96 suite à un traitement de 24 semaines).
Une large étude randomisée a comparé la tolérance et l'efficacité d'un traitement de 48 semaines par
peginterféron alfa-2b/Rebetol administré selon deux schémas thérapeutiques [peginterféron alfa-2b
1,5 µg/kg et peginterféron alfa-2b 1 µg/kg en sous-cutané une fois par semaine dans les deux cas en
association à Rebetol 800 à 1 400 mg par jour par voie orale (en deux prises)] et par peginterféron
alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois par semaine en association à la ribavirine 1 000 à 1 200 mg par
jour par voie orale (en deux prises) chez 3 070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatite
C chronique de génotype 1. La réponse au traitement était évaluée par la Réponse Virologique
Prolongée (RVP), définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement
(voir
Tableau 9).
Réponse virologique à la 12ème semaine de traitement, réponse à la fin du traitement,
taux de rechute* et réponse virologique prolongée (RVP)
Groupe de traitement
% (nombre) de patients
peginterféron alfa-2b
peginterféron alfa-2b
peginterféron alfa-2a
1,5 µg/kg
1 µg/kg
180 µg
+ Rebetol
+ Rebetol
+ ribavirine
ARN-VHC
40 (407/1 019)
36 (366/1 016)
45 (466/1 035)
indétectable à la
12ème semaine de
traitement
Réponse à la fin du
53 (542/1 019)
49 (500/1 016)
64 (667/1 035)
traitement
Rechute*
24 (123/523)
20 (95/475)
32 (193/612)
RVP*
40 (406/1 019)
38 (386/1 016)
41 (423/1 035)
RVP chez les patients
81 (328/407)
83 (303/366)
74 (344/466)
ayant un ARN-VHC
indétectable à la
12ème semaine de
traitement
*(Dosage de l'ARN-VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27 UI/mL)
L'absence de réponse virologique précoce à la 12ème semaine de traitement (ARN-VHC détectable avec une
diminution < 2 log10 par rapport à l'inclusion) était un critère d'arrêt de traitement.
Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires dans les trois groupes de traitement. Chez
les patients d'origine Afro-Américaine (ce qui est un facteur prédictif reconnu de mauvaise éradication
virale), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné
par peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg)/Rebetol par rapport à la dose de 1 µg/kg de peginterféron
alfa-2b. A la dose de 1,5 µg/kg de peginterféron alfa-2b et Rebetol, les taux de réponse virologique
prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, chez les patients avec des taux
normaux d'ALAT, chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 600 000 UI/mL et chez les
patients de plus de 40 ans. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur
aux Afro-Américains. Parmi les patients ayant un ARN-VHC indétectable à la fin du traitement, le
taux de rechute était de 24
%.
Prédictibilité de la réponse virologique prolongée chez les patients naïfs
La réponse virologique à la 12ème semaine est définie comme une diminution d'au moins 2 log de la
charge virale ou un niveau indétectable d'ARN-VHC. La réponse virologique à la 4ème semaine est
définie comme une diminution d'au moins 1 log de la charge virale ou un niveau indétectable
d'ARN-VHC. Les réponses à la 4ème semaine de traitement et à la 12ème semaine de traitement se sont
avérées être des facteurs prédictifs de réponse prolongée (
Tableau 10).
Tableau 10 Valeur prédictive de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg

Négative
Positive
Absence de
Absence de
Valeur
Réponse à la
Valeur
réponse à la
Réponse
réponse
prédictive
semaine de
prédictive
semaine de
prolongée
prolongée
négative
traitement
positive
traitement
Génotype 1*

A la 4ème semaine
***
(n=950)
65 %
92 %
ARN-VHC négatif
834
539
116
107
(539/834)
(107/116)
ARN-VHC négatif
ou
95 %
54 %
220
210
730
392
diminution de la charge
(210/220)
(392/730)
virale 1 log
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg

Négative
Positive
Absence de
Absence de
Valeur
Réponse à la
Valeur
réponse à la
Réponse
réponse
prédictive
semaine de
prédictive
semaine de
prolongée
prolongée
négative
traitement
positive
traitement

A la 12ème semaine
***
(n = 915)
ARN-VHC négatif
85 %
81 %
508
433
407
328
(433/508)
(328/407)
ARN-VHC négatif
ou
57 %
206
205
diminution de la charge
N/A
709
402
(402/709)
virale 2 log
Génotype 2, 3**

A la 12ème semaine
(n = 215)
ARN-VHC négatif
ou
50 %
83 %
2
1
213
177
diminution de la charge
(1/2)
(177/213)
virale 2 log
* Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48 semaines.
** Pour les patients de génotype 2 et 3, le traitement est de 24 semaines.
***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat différent pour
la 4ème ou la 12ème semaine.
Les critères suivants ont été utilisés dans le protocole : si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué de < 2log10
par rapport à l'inclusion, les patients doivent arrêter le traitement. Si l'ARN-VHC à la 12ème semaine est positif et diminué
de 2log10 par rapport à l'inclusion, alors il faut réévaluer l'ARN-VHC à la 24ème semaine et, s'il est positif, les patients
doivent arrêter le traitement.
Patients co-infectés VHC-VIH
Deux études cliniques ont été conduites chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC. Le
Tableau 11 présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L'Etude 1 (RIBAVIC ;
P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412 patients adultes naïfs avec une hépatite C
chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol
(800 mg/jour) en association avec peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg/semaine) ou Rebetol (800 mg/jour)
en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) pendant 48 semaines avec une
période de suivi de 6 mois. L'Etude 2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95 patients
adultes naïfs avec une hépatite C chronique co-infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés
pour recevoir soit du Rebetol (800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec
peginterféron alfa-2b (100 ou 150 µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit du Rebetol
(800-1 200 mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interféron alfa-2b (3 MUI trois
fois par semaine). La durée du traitement était de 48 semaines avec une période de suivi de 6 mois à
l'exception des patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et une charge virale 800 000 UI/mL
(Amplicor) qui ont été traités pendant 24 semaines avec une période de suivi de 6 mois.
association avec peginterféron alfa-2b chez les patients co-infectés VHC-VIH

Etude 11

Etude 22
Rebetol
Rebetol
Rebetol
Rebetol
(800-1 200 mg/
(800 mg/jour)
(800 mg/jour)
(800-1 200 mg/
jour)d
+
+
Valeur
jour)d +
+
Valeur
peginterféron
interféron
pa
peginterféron
interféron
pb
alfa-2b
alfa-2b (3 MUI
alfa-2b (100 ou
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
3 fois par
150cµg/semaine)
(3 MUI 3 fois
semaine)
semaine)
par semaine)
Tous sujets
27 % (56/205)
20 % (41/205)
0,047
44 % (23/52)
21 % (9/43)
0,017
Génotype 1, 4
17 % (21/125)
6 % (8/129)
0,006
38 % (12/32)
7 % (2/27)
0,007
Génotype 2, 3
44 % (35/80)
43 % (33/76)
0,88
53 % (10/19)
47 % (7/15)
0,730
MUI = million d'unités internationales
a : valeur p basé sur le test du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b : valeur p basé sur le test du Chi 2.
c : sujets < 75 kg recevant 100 µg/semaine de peginterféron alfa-2b et sujets 75 kg recevant 150 µg/semaine de
peginterféron alfa-2b.
d : posologie de Rebetol de 800 mg pour les patients < 60 kg, 1 000 mg pour les patients 60-75 kg, et 1 200 mg pour les
patients > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Réponse histologique
Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l'Etude 1 et
étaient disponibles pour 210 des 412 sujets (51 %). Parmi les patients traités par Rebetol en
association avec peginterféron alfa-2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score
Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs (-0,3 pour Métavir et -1,2 pour
Ishak) et stable pour les patients non-répondeurs (-0,1 pour Métavir et -0,2 pour Ishak). En termes
d'activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune
détérioration. Il n'y a pas eu de bénéfice en termes d'amélioration de la fibrose dans cette étude. La
stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype 3.
Patients préalablement traités
- Retraitement par peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol des patients en situation d'échec à
un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs) :
Dans une étude non-comparative, 2 293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un
précédent traitement par un interféron alpha en association avec la ribavirine ont été retraités par
peginterféron alfa-2b, 1,5 microgramme/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine, en association
avec Rebetol adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou
une non-réponse (ARN-VHC positif à la fin d'au moins 12 semaines de traitement).
Les patients ayant un ARN-VHC négatif à la 12ème semaine de traitement ont poursuivi leur traitement
pendant 48 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin de leur traitement. La réponse à
la 12ème semaine a été définie comme un niveau indétectable d'ARN-VHC après 12 semaines de
traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d'ARN-VHC
indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement (
Tableau 12).
traitement
Patients avec un niveau indétectable d'ARN-VHC
à la 12ème semaine de traitement et RVP après retraitement
Population
interféron alpha/ribavirine
peginterféron alpha/ribavirine
totale*
Réponse à la
Réponse à la
RVP % (n/N)
RVP % (n/N)
RVP % (n/N)
12ème semaine %
12ème semaine
IC 99 %
IC 99 %
IC 99 %
(n/N)
% (n/N)
21,7
59,4 (326/549)
50,4 (137/272)
Tous les sujets
38,6 (549/1 423)
31,5 (272/863)
(497/2 293)
54,0 ; 64,8
42,6 ; 58,2
19,5 ; 23,9
Réponse précédente
59,6 (121/203)
52,5 (105/200)
37,7 (243/645)
Rechute
67,7 (203/300)
58,1 (200/344)
50,7 ; 68,5
43,4 ; 61,6
32,8 ; 42,6
51,2 (66/129)
44,3 (54/122)
28,6 (134/468)
Génotype 1/4
59,7 (129/216)
48,6 (122/251)
39,8 ; 62,5
32,7 ; 55,8
23,3 ; 34,0
73,6 (53/72)
64,9 (50/77)
61,3 (106/173)
Génotype 2/3
88,9 (72/81)
83,7 (77/92)
60,2 ; 87,0
50,9 ; 78,9
51,7 ; 70,8
13,6
57,0 (147/258)
44,1 (26/59)
NR
28,6 (258/903)
12,4 (59/476)
(188/1 385)
49,0 ; 64,9
27,4 ; 60,7
11,2 ; 15,9
51,6 (94/182)
38,6 (17/44)
9,9 (123/1 242)
Génotype 1/4
23,0 (182/790)
9,9 (44/446)
42,1 ; 61,2
19,7 ; 57,5
7,7 ; 12,1
70,3 (52/74)
60,0 (9/15)
46,0 (63/137)
Génotype 2/3
67,9 (74/109)
53,6 (15/28)
56,6 ; 84,0
27,4 ; 92,6
35,0 ; 57,0
Génotype
14,6
51,3 (176/343)
42,6 (69/162)
1
30,2 (343/1 135)
23,0 (162/704)
(270/1 846)
44,4 ; 58,3
32,6 ; 52,6
12,5 ; 16,7
73,0 (135/185)
63,5 (61/96)
55,3 (203/367)
2/3
77,1 (185/240)
75,6 (96/127)
64,6 ; 81,4
50,9 ; 76,2
48,6 ; 62,0
70,6 (12/17)
50,0 (6/12)
28,4 (19/67)
4
42,5 (17/40)
44,4 (12/27)
42,1 ; 99,1
12,8 ; 87,2
14,2 ; 42,5
Score de fibrose METAVIR
66,8 (129/193)
57,7 (45/78)
29,2 (191/653)
F2
46,0 (193/420)
33,6 (78/232)
58,1 ; 75,6
43,3 ; 72,1
24,7 ; 33,8
62,6 (102/163)
51,3 (40/78)
21,9 (147/672)
F3
38,0 (163/429)
32,4 (78/241)
52,8 ; 72,3
36,7 ; 65,9
17,8 ; 26,0
49,5 (95/192)
44,8 (52/116)
16,5 (159/966)
F4
33,6 (192/572)
29,7 (116/390)
40,2 ; 58,8
32,9 ; 56,7
13,4 ; 19,5
Charge Virale Initiale
16,6
Forte Charge Virale
56,1 (157/280)
41,4 (63/152)
32,4 (280/864)
26,5 (152/573)
(239/1 441)
(> 600 000 UI/mL)
48,4 ; 63,7
31,2 ; 51,7
14,1 ; 19,1
Faible Charge
62,8 (169/269)
61,0 (72/118)
30,2 (256/848)
Virale
48,3 (269/557)
41,0 (118/288)
55,2 ; 70,4
49,5 ; 72,6
26,1 ; 34,2
( 600 000 UI/mL)
NR : Non-répondeur défini par un taux d'ARN-VHC sérique/plasmatique positif à la fin d'au moins 12 semaines de
traitement.
L'ARN-VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non commercialisée par
polymerase chain reaction
* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent traitement d'au
moins 12 semaines.
La probabilité de réponse à la 12ème semaine lors d'un retraitement a été plus faible chez les patients
non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha pégylé/ribavirine par rapport à celle des
non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha non-pégylé/ribavirine (12,4 % vs.
28,6 %). Cependant, en cas de réponse à la 12ème semaine, il existait peu de différence dans les taux de
RVP indépendamment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
- Retraitement des patients rechuteurs à un traitement par Rebetol en association avec interféron
alfa-2b
Deux études ont évalué l'utilisation de l'association Rebetol + interféron alfa-2b chez les patients
rechuteurs (C95-144 et I95-145) ; 345 patients ayant une hépatite chronique rechuteurs à un traitement
par interféron ont été traités pendant six mois puis suivis pendant six mois. Le traitement combiné
Rebetol + interféron alfa-2b s'est traduit par une réponse virologique prolongée dix fois supérieure à
celle de l'interféron alfa-2b seul (49 % vs 5 %, p < 0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que
soient les facteurs prédictifs de la réponse à l'interféron alfa-2b c'est-à-dire la charge virale, le
génotype du VHC et le score histologique.
Données d'efficacité à long terme ­ Adultes
Deux larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1 071 et 567 patients ayant
préalablement été traités respectivement par l'interféron alfa-2b non pégylé (avec ou sans Rebetol) et
l'interféron alfa-2b pégylé (avec ou sans Rebetol) lors d'études cliniques. L'objectif de ces études était
l'évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l'estimation de l'impact d'une
virémie négative continue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5 ans minimum après la
fin du traitement était disponible chez 462 patients et 327 patients, respectivement. Dans ces études,
12 des 492 répondeurs prolongés et seulement 3 des 366 répondeurs prolongés ont rechuté,
respectivement.
La probabilité de réponse virologique maintenue à 5 ans a été estimée par la méthode de
Kaplan-Meyer à 97 % (IC 95 % : 95-99 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b non pégylé
(avec ou sans Rebetol) et à 99 % (IC 95 % : 98-100 %) pour les patients recevant l'interféron alfa-2b
pégylé (avec ou sans Rebetol).
La RVP après un traitement de l'hépatite chronique C avec l'interféron alfa-2b (pégylé et non pégylé,
avec ou sans Rebetol) permet de maintenir une virémie négative à long terme et entraîne la résolution
de l'infection hépatique et la « guérison » clinique de l'hépatite chronique C. Cependant, cela n'exclut
pas l'évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteurs
d'une cirrhose.
Population pédiatrique
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à
48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients
devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le
traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans.
Tableau 13 Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement ­ Tous sujets
n = 107

24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
- 38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
- 4/5 (80 %)
a : la réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour
et interféron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études
multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie et des effets
indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l'association Rebetol et interféron alfa-2b doit
être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de
l'étude sont présentés dans le
Tableau 14.
Tableau 14 Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement
Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine
Réponse tous génotypes confondusa (n = 118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n = 92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n = 26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d'efficacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux
avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
Rebetol en association avec l'interféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées
préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des
patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux
normal d'ALAT à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Lors d'une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique (Tmax
moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par des phases prolongées (les demi-vies
d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73
et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les
fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de
premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration
de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de
5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié
dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de
distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est
approximativement de 60/1 ; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de
nucléotides de la ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite
carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide
triazolé, sont excrétés par les reins.
Elimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport
multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ
quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/mL. A
l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement
une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Effet de l'alimentation
La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration
d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible
que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient
reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations
plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D'après les données publiées, les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de
ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un
dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute).
L'ASCtf moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine
entre 30 et 50 mL/min, l'ASCtf était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Cela s'avère
être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine
sont pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de
Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Personnes âgées ( 65 ans)
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Cependant,
lors d'une étude pharmacocinétique de population, l'âge ne constituait pas un paramètre
pharmacocinétique clé de la ribavirine ; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations
sériques recueillies de façon très parsemée lors de quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de
clairance développé montre que le poids, le sexe, l'âge et la créatinine sérique constituent les
principaux covariants. Chez l'homme, la clairance est approximativement 20 % supérieure à celle de
la femme. La clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40 ans. Les
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en
fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation
de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 ­ 177 %) supérieure à celle observée chez
l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d'interféron
alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans
le
Tableau 15. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d'interféron alfa-2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 15 Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron
alfa-2b et de Rebetol en gélules dans la population pédiatrique présentant une hépatite C chronique
Rebetol
Interféron alfa-2b
Paramètre
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3 275 (25)
51 (48)
ASC*
29 774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.hr/mL) pour Rebetol ; ASC0-24 (UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b
5.3 Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles
recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus
gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminution de la survie des foetus et des nouveau-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au
63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse.
A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien
qu'une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant
reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l'appareil reproducteur
n'a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l'homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l'animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une
anémie survient rapidement après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt
du traitement.
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l'essai de transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité
génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de
20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s'est
avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent
pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux
d'exposition faibles comparés aux valeurs d'exposition à dose thérapeutique chez l'homme
(facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n'ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-) gène p53, la ribavirine n'a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de
300 mg/kg (taux d'exposition plasmatique d'environ 2,5 comparé aux valeurs d'exposition chez
l'homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l'homme est peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b,
elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal
changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Parois de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Marquage de la gélule
Gomme laque de qualité pharmaceutique
Propylèneglycol (E 1520)
Hydroxyde d'ammonium
Colorant (E 132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules de Rebetol sont conditionnées en plaquettes thermoformées constituées de chlorure de
polyvinyle (PVC)/polyéthylène (PE)/chlorure de polyvinylidène (PVdC).
Présentations de 84, 112, 140 et 168 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/001
84 gélules
EU/1/99/107/005
112 gélules
EU/1/99/107/002
140 gélules
EU/1/99/107/003
168 gélules
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 07 mai 1999
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Rebetol contient 0,5 mg d'alcool benzylique (E 1519) par mL.
Rebetol contient 100,3 mg de propylène glycol (E 1520) par mL.
Rebetol contient 1,4 mg de sodium par mL.
Rebetol contient 1 mg de benzoate de sodium (E 211) par mL.
Rebetol contient 142 mg de sorbitol (E 420) par mL.
Rebetol contient 300 mg de saccharose par mL.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution buvable limpide, incolore à jaune clair
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Rebetol est indiqué, en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'hépatite C
chronique (HCC), chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents) non
préalablement traités, et en l'absence de décompensation hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l'hépatite C chronique.
Posologie
Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique 4.1.
Veuillez vous reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des
médicaments utilisés en association avec Rebetol pour des informations supplémentaires relatives à la
prescription de ces produits et pour de plus amples recommandations sur la posologie en
co-administration avec Rebetol.
Rebetol est une solution buvable à une concentration de 40 mg/mL.
Rebetol solution buvable est administré quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment des repas.
Population pédiatrique
Aucune donnée n'est disponible chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Chez l'enfant et l'adolescent, la dose de Rebetol est déterminée en fonction du poids du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l'utilisation conjointe avec l'interféron alfa-2b ou
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, Rebetol était utilisé à une posologie de
15 mg/kg/jour (
Tableau
1).
Tableau 1 : Rebetol solution buvable - Dose chez l'enfant et adolescent devant être administrée avec de
l'interféron alpha-2b ou du peginterféron alpha-2b
Poids (kg)
Dose mesurée (matin / soir)
10-12
2 mL / 2 mL
13-14
3 mL / 2 mL
15-17
3 mL / 3 mL
18-20
4 mL / 3 mL
21-22
4 mL / 4 mL
23-25
5 mL / 4 mL
26-28
5 mL / 5 mL
29-31
6 mL / 5 mL
32-33
6 mL / 6 mL
34-36
7 mL / 6 mL
37-39
7 mL / 7 mL
40-41
8 mL / 7 mL
42-44
8 mL / 8 mL
45-47
9 mL / 8 mL
Les patients pesant plus de 47 kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une dose équivalente
de ribavirine gélule 200 mg en deux prises (se reporter au RCP de Rebetol en gélule).
Modification des doses en cas d'effets indésirables
La diminution de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d'être lié au Rebetol, la dose de Rebetol doit être
modifiée ou le traitement interrompu, si approprié, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que
sa gravité diminue.
Le
Tableau 2 fournit
les recommandations pour les modifications de la dose et l'arrêt du traitement en
fonction de la concentration en hémoglobine et de la concentration en bilirubine indirecte du patient.
Il n'y a pas de données chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4)
Tableau 2.
Prise en charge des effets indésirables
Paramètres biologiques
Réduire la dose* de de Rebetol si :
Arrêter Rebetol si :
Hémoglobine chez les
< 10 g/dL
< 8,5 g/dL
patients sans affection
cardiaque
Bilirubine - indirecte
> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités
avec l'interféron alfa-2b)
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités
avec le peginterféron alfa-2b)
*Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa-2b, la posologie de Rebetol est abaissée à
12 mg/kg/jour (1ère réduction de dose), puis à 8 mg/kg/jour (2ème réduction de dose).
En cas d'effet indésirable grave, susceptible d'être lié aux médicaments utilisés en association avec
Rebetol, veuillez-vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol, car certaines associations thérapeutiques ne suivent pas les recommandations de modification
de dose ou d'arrêt de Rebetol, telles que présentées dans le
Tableau 2.
Populations particulières
Population pédiatrique (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b (voir
rubrique 4.4). Le choix de la forme de Rebetol dépend des caractéristiques individuelles du patient. La
sécurité et l'efficacité de la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour d'autres recommandations sur la posologie en co-administration.
Insuffisance rénale
les paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un
dysfonctionnement rénal à cause d'une diminution de la clairance apparente de la créatinine (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients
avant l'initiation de Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée
(clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200 mg et de 400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 30 mL/minute) et les patients ayant une insuffisance rénale au stade
terminal (IRST) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 3
indique des recommandations pour la modification de la dose chez les patients ayant une insuffisance
rénale. Chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d'une anémie doit être
plus attentivement surveillée. Aucune donnée n'est disponible concernant la modification de la dose
chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale.
Tableau 3
Modification de la dose chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
Dose de Rebetol/jour
30 à 50 mL/min
Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
Moins de 30 mL/min
200 mg/jour
Hémodialyse (IRST)
200 mg/jour
Insuffisance hépatique
Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir
rubrique 5.2). Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée, se reporter
au RCP des médicaments utilisés en association avec Rebetol.
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement avec de la nourriture.
4.3 Contre-indications
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
-
Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est
négatif.
-
Allaitement.
-
Antécédents d'affection cardiaque sévère, dont les maladies cardiaques non contrôlées ou
instables dans les six derniers mois (voir rubrique 4.4).
-
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Rebetol doit être utilisé en association avec d'autres médicaments (voir rubrique 5.1).
Veuillez vous reporter au RCP du (peg)interféron alfa pour les détails sur les recommandations de
surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables listés ci-dessous avant d'initier tout
traitement et sur les autres précautions à prendre avec (peg)interféron alfa.
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement en association de Rebetol avec le
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
-
Des effets sévères sur le système nerveux central et des troubles psychiatriques sévères (tels que
dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)
-
Une inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
-
Une augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
-
Des troubles oculaires sévères
-
Des affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de prendre la décision de ne pas différer le traitement en association avec le peginterferon
alfa-2b ou l'interferon alfa-2b à l'âge adulte, il est important de tenir compte du fait que ce traitement
combiné a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse
Une diminution de l'hémoglobinémie à < 10 g/dL a été observée chez 14 % des adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa-2b ou interféron
alfa-2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n'exerce pas d'effets cardio-vasculaires directs,
l'anémie associée à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
administré avec précautions chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante (voir
rubrique 4.3). L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
traitement ; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).
Fonction cardio-vasculaire
Les patients adultes ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l'interruption du traitement. Il n'y a pas de données chez les enfants ou adolescents ayant
des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l'initiation du traitement par Rebetol le médecin doit informer de manière exhaustive les
patients, hommes et femmes, sur le risque tératogène de Rebetol, sur la nécessité d'une contraception
efficace et continue, sur le possible échec de certaines méthodes contraceptives et sur les
conséquences éventuelles sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après le traitement par
Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour la surveillance biologique de la grossesse, veuillez vous reporter aux
tests de laboratoire.
Si une réaction aiguë d'hypersensibilité (telle qu'urticaire, angio-oedème, bronchoconstriction,
anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
association avec Rebetol pour les recommandations sur la modification de dose ou l'arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du Rebetol sont modifiés chez les patients ayant une dysfonction
rénale du fait de la diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une
évaluation de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients avant l'initiation du traitement
par Rebetol. Du fait de l'augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la ribavirine chez
les patients atteints d'une insuffisance modérée à sévère, un ajustement des doses de Rebetol est
recommandé chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 50 mL/minute. Il n'y a pas
de donnée disponible concernant une modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints
d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les concentrations d'hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures correctives prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d'exacerbation de l'immunosuppression
Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après
l'administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l'azathioprine ont été rapportés
dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du
traitement antiviral de l'hépatite C chronique et de l'azathioprine concomitante et n'est pas réapparue
lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).
Co-infection VHC-VIH
Toxicité mitochondriale et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co-infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par
l'association interféron alfa/ribavirine. Dans cette population de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller
attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d'acidose lactique. Pour des détails
supplémentaires voir rubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co-infectés VHC-VIH présentant un stade avancé de
cirrhose
Les patients co-infectés ayant un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement par association
d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de
décompensation hépatique chez les patients co-infectés incluent un traitement par la didanosine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour
l'hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child-Pugh doit être évalué pendant le
traitement. Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l'arrêt du traitement. Chez les
Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés VHC-VIH :
Les patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement par peginterféron alfa-2b/ribavirine et un
traitement par association d'antirétroviraux (cART) peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par
rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d'entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans
cette population de patients (voir rubrique 4.2 sous « tests de laboratoire » et rubrique 4.8).
Les patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie ; par conséquent, l'administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4 :
Chez les patients co-infectés VHC-VIH, les données d'efficacité et sécurité (N = 25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200 cellules/µL sont limitées. Des précautions sont donc
nécessaires lors du traitement des patients avec un faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques, de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS] et
différentielles, plaquettes, électrolytes, créatinine sérique, enzymes hépatiques, acide urique) et les
tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l'initiation du traitement. Les
valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l'initiation du traitement avec Rebetol chez les
enfants et adolescents sont :
Hémoglobine
11 g/dL (filles) ; 12 g/dL (garçons)
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement 2 et 4, puis
périodiquement en fonction de l'état clinique. L'ARN-VHC doit être dosé périodiquement pendant le
traitement (voir rubrique 4.2). Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique 4.6.
L'acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l'hémolyse ; par conséquent, l'apparition
d'une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Alcool benzylique
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes.
De grandes quantités d'alcool benzylique peuvent entraîner une acidose métabolique. Des précautions
particulières doivent être prises lors de l'administration de Rebetol chez les patients atteints d'une
maladie hépatique ou rénale.
Sodium
Ce médicament contient jusqu'à 23,8 mg de sodium par dose quotidienne (voir rubrique 4.2,
Tableau 1), ce qui équivaut à 1,19 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Sorbitol
Saccharose
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament. Le saccharose peut être nocif pour les dents.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat
ont montré qu'aucun enzyme de type cytochrome P450 n'intervenait dans le métabolisme de Rebetol.
Rebetol n'inhibe pas les enzymes de type cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en
évidence un effet inducteur de Rebetol sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque
d'interactions sur l'enzyme P450 est faible.
Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec
le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine
monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par
l'azathioprine. L'utilisation d'interférons alpha pégylés et de Rebetol en association avec
l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Rebetol avec
l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité,
lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).
Aucune étude d'interaction n'a été conduite entre Rebetol et d'autres médicaments, à l'exception de
l'interféron alfa-2b et des antiacides.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été notée entre Rebetol et interféron alfa-2b lors d'une
étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide
La biodisponibilité de 600 mg de Rebetol a été diminuée lors d'une co-administration d'antiacide
contenant du magnésium, de l'aluminium et de la siméticone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué
de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de
distribution de Rebetolou à un pH modifié. Cette interaction n'a pas été considérée comme
significative en clinique.
Analogues nucléosidiques
Quelques cas d'acidose lactique sont survenus lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques, seuls
ou en association avec d'autres nucléosides. Sur le plan pharmacologique, Rebetol augmente in vitro
les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque
d'acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques de type purine (par ex., didanosine ou
abacavir). La co-administration de Rebetol et de didanosine n'est pas recommandée. Il a été rapporté
des cas de toxicité mitochondriale, notamment d'acidose lactique et de pancréatite, pouvant être
fatales (voir rubrique 4.4).
L'exacerbation de l'anémie liée à Rebetol a été rapportée lors de l'administration de zidovudine
comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L'utilisation
concomitante de Rebetol avec la zidovudine n'est pas recommandée du fait du risque augmenté
d'anémie (voir rubrique 4.4). Dans le cas d'un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et
comportant de la zidovudine, le remplacement de celle-ci doit être pris en compte. Cela est
particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d'anémie induits par la ribavirine.
Il n'existe pas de preuve d'une interaction de Rebetol avec les inhibiteurs non-nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Patientes
Rebetol est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriques 4.3
et
5.3). Toutes les
précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes (voir
rubrique 5.3). Le traitement par Rebetol ne doit être instauré qu'après obtention d'un résultat négatif à
un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les neuf mois
qui suivent son arrêt ; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une
grossesse survient au cours du traitement ou dans les neuf mois qui suivent son arrêt, la patiente doit
être avertie du risque tératogène significatif de Rebetolsur le foetus (Voir rubrique 4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires
des patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol s'accumule au niveau
intracellulaire et est éliminée très lentement de l'organisme. On ignore si Rebetol présente dans le
sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l'embryon/foetus humain. Bien que
le suivi prospectif d'environ 300 grossesses, issues de père exposé au Rebetol, n'ait pas mis en
évidence de risque plus élevé de malformation comparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être
informés de l'obligation d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par
Rebetol et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse régulier doit être effectué
tous les mois durant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être
informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire l'exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre-indiqué pendant la grossesse. Des études pré-cliniques Rebetol ont montré l'effet
tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques 4.4 et 5.3).
Allaitement
L'excrétion dans le lait maternel de Rebetol n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables
chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité
Données précliniques
-
Fertilité : chez l'animal, Rebetol a des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3).
-
Effet tératogène : un effet tératogène et/ou embryotoxique marqué de Rebetol a été mis en
évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le
vingtième de la dose recommandée chez l'homme (voir rubrique 5.3).
-
Effet génotoxique : Rebetol est génotoxique (voir rubrique 5.3).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rebetol n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines ; cependant, d'autres médicaments utilisés en association peuvent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être avertis
de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'emploi de Rebetol est principalement marqué par un risque d'anémie
hémolytique qui survient dans les premières semaines de traitement. L'anémie hémolytique liée au
traitement par Rebetol peut entraîner une altération de la fonction cardiaque et/ou l'aggravation d'une
maladie cardiaque pré-existante. Une augmentation de l'acide urique et des valeurs de la bilirubine
indirecte liées à l'hémolyse a également été observée chez certains patients.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notifications spontanées d'effets indésirables lors de l'utilisation de Rebetol en association avec
l'interféron alfa-2b ou le peginterféron-2b.
Veuillez vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol
pour les autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Population pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa-2b
Dans une étude clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par
peginterféron alfa-2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires chez
25 % des patients, le plus souvent pour cause d'anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En
général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui
observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le
retard de croissance. Pendant le traitement combiné par interféron pégylé alfa-2b et Rebetol,
administré pour une durée allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée
conduisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et
l'inhibition de la croissance étaient très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du
traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids et de la taille étaient de 15 percentiles et
de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de croissance était inhibée (< 3ème percentile chez 70 %
des patients).
A la fin des 24 semaines de suivi post-traitement, les diminutions moyennes des percentiles du poids
et de la taille étaient toujours de 3 percentiles et de 7 percentiles respectivement et 20 % des enfants
présentaient encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance < 3ème percentile). Quatre-
vingt-quatorze enfants sur 107 ont été inclus dans l'étude de suivi à long terme sur 5 ans. Les effets sur
la croissance ont été moindres chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités
pendant 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme, les percentiles
de la taille relative à l'âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enfants traités
respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme sur 5 ans, 24 % des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40 % des enfants (19/48)
traités pendant 48 semaines ont eu une diminution > 15 percentiles de la taille relative à l'âge, par
comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l'instauration du traitement et la fin du
suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à 30 percentiles de la taille relative à l'âge a
été observée chez 11 % des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13 % des enfants (6/48)
traités pendant 48 semaines. Pour le poids, entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme, les percentiles du poids relatif à l'âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants
traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l'IMC, entre l'instauration du traitement et la
fin du suivi à long terme, les percentiles de l'IMC relatif à l'âge, ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles
Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre
(80 %), les céphalées (62 %), la neutropénie (33 %), la fatigue (30 %), l'anorexie (29 %) et l'érythème
au point d'injection (29 %). Seul 1 sujet a arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable
(thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l'étude était d'intensité légère à
modérée. Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7 % (8/107) des patients et
comprenaient : douleur au point d'injection (1 %), douleur aux extrémités (1 %), céphalées (1 %),
neutropénie (1 %) et fièvre (4 %). Les effets indésirables importants suivants sont apparus pendant le
traitement dans cette population : la nervosité (8 %), l'agressivité (3 %), la colère (2 %), la
dépression/humeur dépressive (4 %) et l'hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujets ont reçu un traitement par
lévothyroxine pour l'hypothyroïdie/TSH élevée.
En association avec l'interféron alfa-2b
Dans les études cliniques portant sur 118 enfants et adolescents de 3 à 16 ans traités par l'association
interféron alfa-2b et Rebetol, 6 % ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d'effets indésirables.
En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d'enfants et adolescents
étudiés était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu'il existe une préoccupation
spécifiquement pédiatrique concernant le retard de croissance étant donné qu'une diminution du
percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de 9 percentiles) et qu'une diminution du
percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13 percentiles) ont été observées au cours
du traitement. Au cours de la période de suivi post-traitement de 5 ans, les enfants avaient une taille
moyenne située au 44ème percentile ce qui était inférieur à la médiane de la population de référence et
inférieur à leur taille moyenne initiale (48ème percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille > 15 percentiles, parmi lesquels 10 enfants sur les 20 avaient une
diminution du percentile de la taille > 30 percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à
long terme (allant jusqu'à 5 ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants et a
montré que 12 d'entre eux continuaient à présenter un déficit de la taille > 15 percentiles, 10 à 12 ans
après la fin du traitement. Durant le traitement combiné par interféron alfa-2b et Rebetol d'une durée
allant jusqu'à 48 semaines, une inhibition de la croissance a été observée conduisant à une réduction
de la taille adulte définitive chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile moyen de
la taille entre l'instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez
les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors du suivi de 6 mois
après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents que chez les
adultes (2,4 % versus 1 %). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également
d'autres effets indésirables d'ordre psychiatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et
somnolence (voir rubrique 4.4). De plus, des réactions au point d'injection, fièvre, anorexie,
vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et
adolescents. 30 % des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de
la survenue d'une anémie ou d'une neutropénie.
Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés répertoriés dans le
Tableau 4 sont issus des deux études cliniques
multicentriques chez l'enfant et l'adolescent utilisant Rebetol associé à l'interféron alfa-2b ou au
peginterféron alfa-2b. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type
de fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) et
peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne,
sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent :
Pneumonie, ascaridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Thrombocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie
Fréquent :
Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie, augmentation de l'appétit, diminution de l'appétit
Fréquent :
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Dépression, insomnie, instabilité émotionnelle
Fréquent :
Idées suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
troubles du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété,
altération de l'humeur, impatience, nervosité, troubles du
sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent :
Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hyperesthésie, concentration altérée, somnolence,
troubles de l'attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :
Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
glandes lacrymales
Peu fréquent :
Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble,
photophobie
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertige
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent :
Pâleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent :
Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent :
Respiration sifflante, inconfort nasal
cliniques de Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, douleur abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Fréquent :
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite
aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-oesophagien,
trouble rectal, trouble gastro-intestinal, constipation, selles
molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique,
douleur buccale
Peu fréquent :
Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :
Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, rash
Fréquent :
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire,
eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de
l'ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent :
Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire,
protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Fille : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon : douleur testiculaire
Peu fréquent :
Fille : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, oedème, douleur, sensation de froid
Peu fréquent :
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Investigations
Très fréquent :
Retard de croissance (diminution de la taille et/ou du poids par
rapport à l'âge)
Fréquent :
Elévation de la TSH sanguine, augmentation de la thyroglobuline
Peu fréquent :
Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent :
Lacération cutanée
Peu fréquent :
Contusion
La plupart des modifications des paramètres biologiques survenus au cours de l'étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d'intensité légère ou modérée. La diminution de
l'hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l'augmentation de la bilirubine
peuvent nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Bien
que des modifications des paramètres biologiques aient été observées chez certains patients traités par
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b pendant l'étude clinique, les valeurs sont revenues
à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Adultes
Les effets indésirables rapportés avec une incidence 10 % chez les adultes traités par Rebetol gélule
en association avec interféron alfa-2b ou interféron alfa-2b pégylé pendant un an ont également été
rapportés chez les enfants et adolescents. Le profil des effets indésirables était également similaire
avec des incidences plus faibles.
Tableau des effets indésirables chez l'adulte
Les effets indésirables répertoriés dans le
Tableau 5 sont issus des études cliniques chez des patients
adultes naïfs traités pendant 1 an ou de l'expérience acquise depuis la commercialisation. Un certain
nombre d'effets indésirables, généralement attribués à un traitement par interféron mais ayant été
rapportés dans le cadre d'un traitement de l'hépatite C (en association avec Rebetol) sont aussi
répertoriés pour information dans le
Tableau 5. Aussi, se reporter aux RCP de peginterféron alfa-2b et
de l'interféron alfa-2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées à une monothérapie par
interférons. Au sein des systèmes d'organes, les effets indésirables sont répertoriés par type de
fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (1/1 000, <1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence
indéterminée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets indésirables rapportés lors des études cliniques ou depuis la commercialisation de Rebetol
avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection bactérienne (y compris sepsis), infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
Simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Peu fréquent :
Infection du tractus respiratoire inférieur
Rare :
Pneumonie*
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent :
Hypersensibilité au produit
Rare :
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée :
Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux
systémique, vascularite, réactions d'hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction,
anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentation de l'appétit
Peu fréquent :
Diabète, hypertriglycéridémie*
avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère, altération de l'humeur, comportement anormal,
nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie, rêves
inhabituels, pleurs
Peu fréquent :
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare :
Trouble bipolaire*
Très rare :
Suicide*
Fréquence indéterminée :
Idées d'homicide*, manie*, altération de l'état mental
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent :
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, migraine, ataxie,
paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l'attention,
tremblements, dysgueusie
Peu fréquent :
Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare :
Crises d'épilepsie (convulsions)*
Très rare :
Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée :
Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent :
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irritation oculaire,
douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, sécheresse oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant oedème
maculaire)*, occlusion de l'artère rétinienne*, occlusion de la
veine rétinienne*, névrite optique*, oedème de la papille*, perte
de l'acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertiges, perte/altération de l'audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent :
Palpitation, tachycardie
Peu fréquent :
Infarctus du myocarde
Rare :
Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare :
Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée :
Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices
Rare :
Vascularite
Très rare :
Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Dyspnée, toux
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire,
congestion sinusale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation
des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie
interstitielle*
avec l'interféron alfa-2b pégylé ou l'interféron alfa-2b
Systèmes d'organe
Effets indésirables
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de l'abdomen, dyspepsie,
reflux gastro-oesophagien*, glossite, chéilite, distension
abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles, troubles
dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent :
Pancréatite, douleur orale
Rare :
Colite ischémique
Très rare :
Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée :
Trouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare :
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
hyperhidrose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire,
affections cutanées, contusion, sudation augmentée, texture
anormale des cheveux, troubles de l'ongle*
Rare :
Sarcoïdose cutanée
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*,
érythème multiforme*
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Peu fréquent :
Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rare :
Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare :
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare :
Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent :
Femme : aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles
vaginaux. Homme : impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile.
Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, inconfort thoracique, oedème périphérique,
malaise, sentiment d'état anormal, soif
Peu fréquent :
OEdème du visage
Investigations
Très fréquent :
Perte de poids
Fréquent :
Souffle cardiaque
* Etant donné que Rebetol a toujours été prescrit avec un médicament à base d'interféron alpha, et que les effets indésirables
répertoriés incluant ceux rapportés depuis la commercialisation ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci-dessus est celle provenant des études cliniques utilisant Rebetol en association avec l'interféron
alfa-2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains effets indésirables
Lors des études cliniques, une élévation des valeurs de l'acide urique et de la bilirubine indirecte
associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en association avec interféron alfa-2b, le surdosage
maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50 gélules à 200 mg) et 39 MUI
d'interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune) en une journée chez un patient
dans le cadre d'une tentative de suicide. Le patient a été placé en observation pendant deux jours en
service de réanimation, sans qu'aucune réaction indésirable associée au surdosage n'ait été notée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré in vitro une activité à
l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec le
d'autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs études dans le traitement de l'hépatite C chronique. Les
résultats de ces études ont montré que Rebetol en monothérapie ne permettait pas d'éliminer la charge
virale (ARN-VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de
suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Seule une description de l'utilisation de Rebetol issue du développement initial avec le (peg)interféron
alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel.
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15 mg/kg par jour et interféron pégylé alfa-2b 60 µg/m2 une fois par semaine pendant 24 à
48 semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients
devaient être suivis pendant 24 semaines à l'issue du traitement. Au total, 107 patients ont reçu le
traitement dont 52 % de filles, 89 % de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans.
La population incluse était principalement constituée d'enfants présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l'absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie
et du risque d'effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association Rebetol et interféron
pégylé alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6
Taux de réponse virologique prolongée (na,b (%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement ­ Tous sujets
n = 107

24 semaines
48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %)
44/80 (55 %)
Génotype 1
-
38/72 (53 %)
Génotype 2
14/15 (93 %)
- Génotype 3c
12/12 (100 %)
2/3 (67 %)
Génotype 4
-
4/5 (80 %)
a : la réponse au traitement était définie comme un ARN-VHC indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : les patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (< 600 000 UI/mL) devaient être traités pendant
24 semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée ( 600 000 UI/mL) devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une méthode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg/kg par jour
et interféron alfa-2b 3 MUI/m2 trois fois par semaine pendant 1 an, puis ont été suivis pendant une
période de 6 mois après arrêt du traitement. Un total de 118 patients a été inclus : 57 % de garçons,
80 % de type caucasien, et 78 % de génotype 1, 64 % d'enfants 12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux études
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l'adulte (voir
Tableau 7). Du fait du manque de données dans ces
deux études multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie
et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l'association ribavirine et interféron
alfa-2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l'étude sont présentés dans le
Tableau 7.
Tableau 7
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au traitement

Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m2 3 fois par semaine
Réponse tous génotypes confondusa (n=118)
54 (46 %)*
Génotype 1 (n = 92)
33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n = 26)
21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une valeur de l'ARN-VHC en dessous de la limite de détection par RT-PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Rebetol en association avec le peginterféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 94 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. Soixante-trois d'entre eux
avaient une réponse virologique prolongée à l'arrêt du traitement. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 24 ou 48 semaines par
peginterféron alfa-2b et ribavirine. A la fin des 5 ans, 85 % (80/94) des sujets inclus et 86 % (54/63)
de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l'étude. Aucun patient pédiatrique
ayant une réponse virologique prolongée n'a fait de rechute pendant ce suivi de 5 ans.
Rebetol en association avec l'interféron alpha-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur 5 ans, a inclus 97 patients pédiatriques présentant
une hépatite C chronique ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées
préalablement. Soixante-dix pour cent (68/97) de l'ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels 75 % (42/56) étaient toujours répondeurs. L'objectif de l'étude était d'évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d'évaluer l'impact d'une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée 24 semaines après l'arrêt d'un traitement de 48 semaines par interféron alfa-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa-2b et ribavirine. L'estimation par la
méthode de Kaplan-Meier pour la réponse virologique prolongée sur 5 ans est de 98 % [IC 95 % :
95 %, 100 %] pour les enfants traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98 % (51/52) des
patients avec un taux d'ALAT normal à la 24ème semaine de suivi post-traitement ont conservé un taux
normal d'ALAT à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement de l'hépatite chronique C par l'interféron alfa-2b non pégylé et
Rebetol permet de maintenir une virémie négative à long terme ce qui conduit à une résolution de
l'infection hépatique et une « guérison » clinique de l'hépatite chronique à virus C. Cependant, cela
n'exclut pas la possibilité de survenue d'évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hépatocarcinome).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Lors d'une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rapidement absorbée après administration orale d'une dose unique
(Tmax moyen = 1,5 heures), puis rapidement distribuée et éliminée par phases prolongées (les demi-vies
d'absorption, de distribution et d'élimination après une dose unique sont respectivement de 0,05, 3,73
et 79 heures). L'absorption est importante avec environ 10 % de la dose marquée excrétée dans les
fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 %-65 %, ce qui semble dû à un effet de
premier passage hépatique. Il existe une relation linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration
de doses uniques de 200-1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de
5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié
dans les globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type es. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cellules et participe au large volume de
distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma est
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies : 1) par phosphorylation réversible ; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite
carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide
triazolé, sont excrétés par les reins.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter- et intra-sujet élevée
après l'administration de doses orales uniques (variabilité intra-sujet d'environ 30 % pour l'ASC et la
Cmax), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à
l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.
Elimination
Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule largement dans le plasma avec un rapport
multiplicatif de six entre les ASC12h d'une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600 mg deux fois par jour, l'état d'équilibre est atteint après environ
quatre semaines avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'environ 2.200 ng/mL. A
l'arrêt du traitement, la demi-vie est approximativement de 298 heures, ce qui traduit probablement
une élimination lente à partir des compartiments extra-plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un patient traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Effet de l'alimentation
La biodisponibilité d'une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co-administration
d'un repas riche en graisses (ASCtf et Cmax ont été augmentées toutes les deux de 70 %). Il est possible
que l'élévation de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ribavirine ou à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d'une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l'étude clinique pivot d'efficacité, les patients avaient
reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d'atteindre les concentrations
plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D'après des données publiées, les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de
ribavirine ont été modifiés (augmentation de l'ASCtf et de la Cmax) chez les patients présentant un
dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine > 90 mL/minute).
l'ASCtf moyenne était trois fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre 10
et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
30 et 50 mL/min, l'ASCtf était deux fois plus élevée par rapport aux sujets témoins. Cela s'avère être
dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine sont
pratiquement inchangées par l'hémodialyse.
Fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique de ribavirine sont inchangés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification de
Child-Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b
Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d'une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de peginterféron alfa-2b ajustée en
fonction de la surface corporelle à 60 µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l'estimation
de l'exposition entre les prises est de 58 % (90 % IC : 141 ­ 177 %) supérieure à celle observée chez
l'adulte recevant 1,5 µg/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l'interféron alfa-2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Rebetol en association avec l'interféron alfa-2b
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d'interféron
alfa-2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16 ans ayant une hépatite C chronique sont résumés dans
le
Tableau 8. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d'interféron alfa-2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 8
Moyenne (% CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d'interféron
alfa-2b et de Rebetol en gélules chez des patients pédiatriques présentant une hépatite C chronique
PARAMETRE
Rebetol
Interféron alfa-2b
15 mg/kg/jour en 2 prises
3 MUI/m2 3 fois par semaine
(n = 17)
(n = 54)
Tmax (h)
1,9 (83)
5,9 (36)
Cmax (ng/mL)
3 275 (25)
51 (48)
ASC*
29 774 (26)
622 (48)
Clairance apparente L/h/kg
0,27 (27)
Non effectuée
* ASC12 (ng.hr/mL) pour la Rebetol ; ASC0-24 (UI.hr/mL) pour interféron alfa-2b
5.3 Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles
recommandées chez l'homme dans toutes les espèces animales étudiées. Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus
gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminution de la survie des foetus et des nouveau-nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la ribavirine à 10, 25 et 50 mg/kg du 7ème au
63ème jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio-caudale et osseuse.
A la fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien
qu'une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quels que soient les niveaux de doses et chez les femelles ayant
reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l'os n'a été observé. Aucun effet de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l'appareil reproducteur
n'a été observé. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l'homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l'animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une
anémie survient rapidement après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt
du traitement.
Lors des études à 3 et 6 mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur
les testicules et le sperme, des anomalies du sperme sont apparues pour des doses de 15 mg/kg et plus.
Ces doses, chez l'animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l'essai de transformation in vitro sur cellules Balb/3T3. L'activité
génotoxique a été observée lors d'une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de
20-200 mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s'est
avérée négative, ce qui indique que si des mutations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent
pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux
d'exposition faibles comparés aux valeurs d'exposition à dose thérapeutique chez l'homme
(facteur 0,1 chez le rat, facteur 1 chez la souris) n'ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-) gène p53, la ribavirine n'a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de
300 mg/kg (taux d'exposition plasmatique d'environ 2,5 comparé aux valeurs d'exposition chez
l'homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l'homme est peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b,
elle n'engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal
changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Citrate de sodium
Acide citrique anhydre
Benzoate de sodium (E 211)
Glycérol
Saccharose
Sorbitol liquide (cristallisé) (E 420)
Propylène glycol (E 1520)
Eau purifiée
Arômes naturel et artificiel (bubble-gum) contenant de l'alcool benzylique (E 1519) et du propylène
glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture : la suspension buvable doit être utilisée dans le mois suivant la première ouverture du
flacon.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Pour les conditions de conservation du médicament, après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
Chaque flacon de verre ambré de 118 mL (verre coloré PE de type IV, Ph. Eur.) contient 100 mL de
Rebetol, solution buvable.
Le bouchon à fermeture de sécurité enfant comporte du polypropylène à l'intérieur et à l'extérieur.
La seringue pour une administration orale de 10 mL se compose d'un cylindre en polyéthylène naturel,
avec un piston en polystyrène blanc. La seringue, dont une graduation correspond à 0,5 mL, délivre un
volume de 1,5 mL à 10 mL.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 Janvier 2005
Date de dernier renouvellement : 23 avril 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots des gélules
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
Belgique
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots de la solution buvable
Cenexi HSC
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville-Saint-Clair
France
B.
CONDITIONS OU RESTRICTION DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE


Rapports péridodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
-
à la demande de l'Agence européenne des médicaments,
-
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
REBETOL ­ 84, 112, 140, 168 gélules
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 200 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d'informations
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
84 gélules
112 gélules
140 gélules
168 gélules
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30ºC.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/001 (84 gélules)
EU/1/99/107/005 (112 gélules)
EU/1/99/107/002 (140 gélules)
EU/1/99/107/003 (168 gélules)
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol 200 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Conditionnement primaire (plaquette thermoformée)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MSD
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Rebetol solution buvable 40 mg/mL
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de la solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool benzylique, propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé), saccharose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution buvable
1 flacon de 100 mL
seringue doseuse orale de 10 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Rebetol solution buvable 40 mg/mL
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de la solution buvable contient 40 mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool benzylique, propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé), saccharose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
solution buvable
100 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Rebetol
3.
Comment utiliser Rebetol
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Rebetol
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé ?
Rebetol contient une substance active : la ribavirine. Ce médicament stoppe la multiplication du virus
de l'hépatite C. Rebetol ne doit pas être utilisé seul.
Selon le génotype du virus de l'hépatite C par lequel vous êtes infecté, votre médecin peut choisir de
vous traiter par une association de ce médicament avec d'autres médicaments.
Il peut y avoir d'autres limitations au traitement si vous avez été ou non traité préalablement pour
l'hépatite C chronique. Votre médecin vous recommandera le meilleur traitement.
L'association de Rebetol avec d'autres médicaments est utilisée pour traiter les patients adultes atteints
d'hépatite C chronique (HCC).
Rebetol peut être utilisé chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents)
non préalablement traités et en l'absence de maladie hépatique sévère.
Pour la population pédiatrique (enfants et adolescents) pesant moins de 47 kg, une forme solution
buvable est disponible.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin ou votre
pharmacien.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol, si l'une des situations ci-dessous vous concerne ou concerne l'enfant dont
vous vous occupez.
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rebetol


êtes
allergique à la ribavirine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6),
êtes
enceinte ou envisagez une grossesse (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),

allaitez,
avez eu un problème
cardiaque grave au cours des 6 derniers mois,
avez une
affection sanguine, comme l'anémie (faible nombre de cellules sanguines), la
thalassémie, l'anémie falciforme.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Ne prenez jamais » de la notice des autres médicaments utilisés en
association avec ce médicament.
Avertissements et précautions
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de la ribavirine en association avec du
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
Des effets psychiatriques et des effets sur le système nerveux central (tels que dépression, idées
suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.). Assurez-vous d'avoir accès à
des soins d'urgence si vous vous apercevez que vous devenez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou des modifications de votre comportement. Vous pourriez envisager de demander
à un membre de votre famille ou un ami proche de vous aider à être attentif aux signes de
dépression ou de changements de votre comportement
Des troubles oculaires sévères
Des affections dentaires et parodontales : des troubles dentaires ou gingivaux ont été rapportés
chez des patients recevant Rebetol en association avec le (peg)interféron alfa-2b. Vous devez
vous brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des examens dentaires
réguliers. De plus, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cela se produit,
assurez-vous de vous rincer ensuite soigneusement la bouche
Une incapacité à atteindre sa pleine taille adulte, peut survenir chez certains enfants et
adolescents
Une augmentation d'une hormone de la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents
Population pédiatrique
Si vous vous occupez d'un enfant et que votre médecin décide de ne pas différer le traitement en
association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b à l'âge adulte, il est important de
comprendre que ce traitement en association entraîne une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains patients.
De plus, les effets suivants sont survenus chez des patients prenant Rebetol :
Hémolyse : Rebetol peut provoquer une chute des globules rouges conduisant à une anémie qui
pourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver les symptômes de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie : Rebetol peut provoquer une diminution du nombre de vos plaquettes, de vos globules
rouges et blancs sanguins lorsqu'il est co-administré avec le peginterféron.
Des
analyses de sang seront effectuées afin de surveiller votre sang, vos reins et votre fonction
hépatique.
-
Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin que votre médecin puisse facilement
savoir si votre traitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin peut changer/ajuster le nombre de
gélules que vous ou l'enfant dont vous vous occupez prenez, prescrire une présentation
différente de ce médicament et/ou changer la durée du traitement.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques sévères, ce traitement sera
arrêté.
Demandez une assistance médicale
immédiate si vous développez des symptômes de réaction
allergique sévère (comme des difficultés à respirer, une respiration sifflante ou une urticaire) pendant
que vous prenez ce traitement.
Adressez-vous à votre médecin si vous ou l'enfant dont vous vous occupez :
êtes une femme
en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
êtes un
homme et si votre partenaire féminine est en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique
« Grossesse et allaitement»),
avez un antécédent
cardiaque ou avez une maladie cardiaque,
avez un autre problème de
foie en plus de votre infection par l'hépatite C
avez des problèmes
rénaux,
avez le
VIH (virus de l'immunodéficience humaine) ou avez déjà eu d'autres problèmes du
système immunitaire
Veuillez vous reporter à la notice du (peg)interféron alfa pour des informations plus détaillées sur ces
problèmes de sécurité.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Avertissements et précautions » de la notice des autres
médicaments utilisés en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement
combiné.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Si l'enfant pèse moins de 47 kg ou est incapable d'avaler, Rebetol est également disponible en
solution buvable.
Autres médicaments et Rebetol
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou l'enfant dont vous vous occupez, prenez, avez
récemment pris ou pourriez prendre :
-
de l'azathioprine, un médicament qui bloque votre système immunitaire ; utiliser ce médicament
en association avec Rebetol, pourrait vous exposer à un risque accru de développer des troubles
sanguins graves.
-
des médicaments anti-VIH [inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (
INTI) et/ou un
traitement par association d'antirétroviraux (
cART)] :
La prise de ce médicament en association avec un interféron alpha et un médicament
anti-VIH peut augmenter le risque d'acidose lactique, d'insuffisance hépatique et de
développement d'anomalies sanguines (diminution du nombre de globules rouges qui
transportent l'oxygène, de certains globules blancs qui combattent les infections et du
nombre de cellules de la coagulation appelées plaquettes).
Concernant la
zidovudine ou la
stavudine, il est possible que ce médicament puisse
entraîner un changement du mode d'action de ces médicaments. Par conséquent, vous
aurez de fréquentes prises de sang pour être sûr que votre infection VIH ne s'aggrave pas.
Si elle s'aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doit ou non être
modifié. De plus, les patients traités par la
zidovudine et la
ribavirine en association
avec des interférons alpha peuvent présenter un risque accru de développer une anémie
(faible nombre de globules rouges). Par conséquent, l'utilisation de zidovudine et de
ribavirine en association avec des interférons alpha n'est pas recommandée.
En raison du risque d'acidose lactique (élévation de l'acide lactique dans l'organisme) et
de pancréatite, l'utilisation
de
ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée et
l'utilisation
de ribavirine et de stavudine doit être évitée.
Les patients co-infectés présentant une insuffisance hépatique avancée et recevant un
traitement par association d'antirétroviraux peuvent présenter un risque accru
d'aggravation de l'insuffisance hépatique. L'ajout d'un traitement par interféron alpha
seul ou en association à la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Autres médicaments» de la notice des autres médicaments utilisés
en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné avec ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez pas prendre ce médicament. Ce médicament peut entraîner de
graves malformations chez l'enfant à naître (embryon).
Fille ou
femme en âge d'avoir des enfants :
Vous devez faire un test de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la
durée du traitement et pendant les 9 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose. Les résultats de ces tests doivent être négatifs pour pouvoir débuter puis continuer le
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
-
Homme :
Vous ne devez pas avoir des rapports sexuels avec une femme enceinte
sans utiliser de
préservatif
. L'utilisation d'un préservatif permet de diminuer l'exposition à la ribavirine de
votre partenaire.
Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais est en âge d'avoir des enfants,
elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et
pendant les 6 mois suivant son arrêt.
Vous ou votre partenaire féminine devez utiliser une contraception efficace pendant toute la
durée de votre traitement par Rebetol et pendant les 6 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en
discuter avec votre médecin (voir la rubrique « Ne prenez jamais Rebetol »).
Si vous êtes une femme qui
allaite, vous ne devez pas prendre ce médicament. Interrompez
l'allaitement avant de commencer la prise de ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'affecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines ; cependant, les
autres médicaments utilisés en association avec Rebetol peuvent avoir un effet sur votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Il est donc déconseillé de conduire ou d'utiliser certaines
machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou confus suite à la prise de ce traitement.
Rebetol contient du lactose.
Chaque gélule contient une petite quantité de
lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres, vous devez en parler
avec votre médecin avant de prendre ce médicament.
Rebetol contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Rebetol
Informations générales concernant la prise de ce médicament :
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ne prenez pas plus que la dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.
Votre médecin a déterminé la posologie correcte de ce médicament en fonction de votre poids ou de
celui de l'enfant dont vous vous occupez.
Adultes
La dose et la durée de traitement recommandées pour Rebetol dépendent du poids du patient et des
médicaments utilisés en association.
Dose de Rebetol basée sur le poids, lors de l'utilisation en association avec l'interféron alfa-2b
ou le peginterféron alfa-2b chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents
Si
l'enfant/adolescent pèse
Dose quotidienne habituelle de
Nombre de gélules de 200 mg
(kg)
Rebetol
47-49
600 mg
1 gélule le matin et 2 gélules le soir
50-65
800 mg
2 gélules le matin et 2 gélules le soir
> 65
Voir la dose adulte
Prenez la dose prescrite de Rebetol par voie orale avec un peu d'eau et pendant votre repas. Ne pas
mâcher les gélules. Pour les enfants et adolescents ne pouvant pas avaler les gélules, une solution
buvable de ce médicament est disponible.
Rappel : ce médicament est utilisé en association avec d'autres médicaments pour l'infection par le
virus de l'hépatite C. Pour une information complète, assurez-vous de lire la rubrique
« Comment utiliser » de la notice des autres médicaments utilisés en association avec
Rebetol.
Si vous avez pris plus de Rebetol que vous n'auriez dû
Prévenez votre médecin ou pharmacien dès que possible.
Si vous oubliez de prendre Rebetol
Prenez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si un jour entier de
traitement a été omis, demandez l'avis de votre médecin. Ne prenez pas de double dose pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament utilisé en association avec d'autres médicaments peut
provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une
attention particulière en cas d'apparition.
Les effets indésirables listés dans cette rubrique ont été observés principalement lorsque la ribavirine
était utilisée en association avec des produits contenant de l'interféron.
Lorsque ce médicament était utilisé en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hépatite C
(également appelés antiviraux à action directe) dans des études cliniques chez l'adulte, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés associés à ce médicament étaient l'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), toux,
souffle court, démangeaisons et éruptions cutanées.
Reportez-vous également aux notices des autres médicaments utilisés en association avec ribavirine
pour les informations sur les effets indésirables de ces produits.
Consultez votre médecin immédiatement si vous remarquez que l'un des effets indésirables suivants
apparaît pendant le traitement combiné avec d'autres médicaments :
douleur à la poitrine ou toux persistante ; changements de fréquence ou de rythme cardiaque,
évanouissement,
confusion, sensation de dépression, idées suicidaires ou comportement agressif, tentative de
suicide, pensées d'atteinte à la vie d'autrui,
sensations d'engourdissement ou de picotement,
troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,
douleur sévère à l'estomac, selles noires ou à l'aspect de goudron, sang dans les selles ou les
urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,
miction difficile ou douloureuse,
saignement sévère du nez,
fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,
problèmes de vue ou d'audition,
éruption cutanée importante ou rougeur.
Les effets indésirables suivants ont été observés avec l'association de ce médicament gélules et un
médicament à base d'interféron alpha chez les
adultes :
Effets indésirables très fréquemment rapportés (peut toucher plus d'1 personne sur 10)

baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
difficulté à se concentrer, sensation d'anxiété ou de nervosité, changements d'humeur, sensation
de dépression ou d'irritabilité, sensation de fatigue, difficulté pour s'endormir ou rester
endormi,
toux, bouche sèche, pharyngite (mal à la gorge),
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, nausées, frissons,
infection virale, vomissement, faiblesse,
perte d'appétit, perte de poids, douleur à l'estomac,
sécheresse cutanée, irritation, perte de cheveux, démangeaisons, douleur musculaire, muscles
endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés, baisse de certains globules blancs appelés lymphocytes
qui aident à lutter contre les infections, diminution de l'activité de la glande thyroïde (qui peut
entraîner une sensation de fatigue ou de dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou
d'autres symptômes), excès de sucre ou d'acide urique (comme lors de la goutte) dans le sang,
baisse du taux de calcium dans le sang, anémie sévère,
infections fongiques ou bactériennes, pleurs, agitation, amnésie, trouble de la mémoire,
nervosité, comportement anormal, comportement agressif, colère, sensation de confusion, perte
d'intérêt, trouble mental, sautes d'humeur, rêves inhabituels, envie de se faire du mal, envie de
dormir, troubles du sommeil, perte d'intérêt pour le sexe ou impossibilité à pratiquer l'acte
sexuel, vertige (sensation de tournis),
vision trouble ou anormale, irritation ou douleur ou infection de l'oeil, oeil sec ou larmoyant,
changements de l'audition ou de la voix, bourdonnements d'oreille, infection de l'oreille,
douleur à l'oreille, boutons de fièvre (Herpès Simplex), modification du goût, perte de goût,
saignement des gencives ou aphtes dans la bouche, sensation de brûlure sur la langue, langue
douloureuse, inflammation des gencives, problème dentaires, migraine, infections respiratoires,
sinusite, saignement du nez, toux non productive, respiration rapide ou difficile, nez bouché ou
qui coule, soif, trouble dentaire,
souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), douleur ou inconfort dans la poitrine, sensation
d'évanouissement, sensation de mal-être, bouffées de chaleur, augmentation de la transpiration,
intolérance à la chaleur et transpiration excessive, pression sanguine basse ou haute, palpitations
(coeur qui bat fort), rythme cardiaque rapide,
ballonnements, constipation, indigestion, gaz intestinaux (flatulences), augmentation de
l'appétit, côlon irrité, irritation de la prostate, jaunisse (peau jaune), selles molles, douleur au
niveau des côtes du côté droit, foie augmenté de volume, estomac dérangé, besoin fréquent
d'uriner, quantité d'urine augmentée, infection urinaire, urine anormale,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, règles douloureuses, troubles au niveau des ovaires ou du vagin, seins douloureux,
problèmes d'érection,
texture anormale des cheveux, acné, arthrite, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge,
avec des démangeaisons, sèche et avec de possibles lésions suintantes), urticaire, sensibilité au
toucher augmentée ou diminuée, trouble de l'ongle, spasmes musculaires, sensation
d'engourdissement ou de picotement, douleur des membres, douleurs aux articulations, mains
qui tremblent, psoriasis, mains et chevilles gonflées ou enflées, hypersensibilité à la lumière du
soleil, éruption cutanée avec des taches surélevées, rougeur ou problème cutané, visage bouffi,
ganglions gonflés, muscles contractés, tumeur (non spécifiée), instabilité lors de la marche,
trouble hydrique.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

perceptions auditives ou visuelles imaginaires,
crise cardiaque, attaque de panique,
réaction d'hypersensibilité au médicament,
inflammation du pancréas, douleur osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets indésirables rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000)

crise d'épilepsie (convulsions),
pneumonie,
polyarthrite rhumatoïde, problèmes de rein,
selles foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,
sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et
une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions),
vascularite.
Effets indésirables très rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)

suicide,
attaque (accidents vasculaires cérébraux).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des
données disponibles)

pensées d'atteinte à la vie d'autrui,
manie (enthousiasme excessif ou immodéré),
péricardite (inflammation de la membrane du coeur), épanchement péricardique [une collection
de liquide qui se développe entre le péricarde (la membrane du coeur) et le coeur lui-même],
changement de couleur de la langue.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents
Les effets indésirables suivants ont été observés avec l'association de ce médicament et d'un
médicament à base d'interféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents :
Effets indésirables très fréquemment rapportés (peut toucher plus d'1 personne sur 10)

baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
diminution de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner une sensation de fatigue ou de
dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou d'autres symptômes),
sensation de dépression ou d'irritabilité, sensation d'estomac dérangé, sensation de mal-être,
changements d'humeur, sensation de fatigue, difficulté pour s'endormir ou rester endormi,
infection virale, faiblesse,
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, perte ou
augmentation de l'appétit, perte de poids, retard de croissance (taille et poids), douleur du côté
droit des côtes, pharyngite (mal à la gorge), frissons, douleur à l'estomac, vomissement,
sécheresse cutanée, perte de cheveux, irritation, démangeaisons, douleur musculaire, muscles
endoloris, douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes (qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés),
excès de triglycérides dans le sang, excès d'acide urique (comme lors de la goutte) dans le
sang, augmentation de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner nervosité, intolérance à
la chaleur et sudation excessive, perte de poids, palpitations, tremblements),
agitation, colère, comportement agressif, trouble du comportement, difficulté de concentration,
instabilité émotionnelle, perte de connaissance, sensation d'anxiété ou de nervosité, sensation de
froid, sensation de confusion, sensation d'impatience, envie de dormir, manque d'intérêt ou
d'attention, changements d'humeur, douleur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de suicide, troubles du sommeil, rêves inhabituels, envie de se faire du mal,
infections bactériennes, rhume, infections fongiques, vision anormale, oeil sec ou larmoyant,
infection de l'oreille, irritation ou douleur ou infection de l'oeil, changement du goût,
changements de la voix, boutons de fièvre, toux, inflammation des gencives, saignement du nez,
irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (mal à la gorge), respiration rapide, infections
respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite,
éternuements, aphtes dans la bouche, langue douloureuse, nez bouché ou qui coule, maux de
gorge, douleur dentaire, abcès dentaire, troubles des dents, vertige (sensation de tournis),
faiblesse,
douleur à la poitrine, bouffées de chaleur, palpitations (coeur qui bat fort), rythme cardiaque
rapide,
fonctionnement anormal du foie,
reflux acide, douleur du dos, incontinence nocturne, constipation, trouble gastro-oesophagien ou
rectal, incontinence, augmentation de l'appétit, inflammation de la membrane de l'estomac et
des intestins, estomac dérangé, selles molles,
troubles de la miction, infection urinaire,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules,
développement de traits de caractères physiques masculins,
acné, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec
de possibles lésions suintantes), sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, sudation
augmentée, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, douleur dans les
membres, trouble de l'ongle, sensation d'engourdissement ou de picotement, pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches surélevées, tremblement des mains, rougeur de la peau ou
trouble cutané, décoloration de la peau, peau sensible à la lumière du soleil, plaie cutanée,
gonflement dû à une accumulation d'excès d'eau, ganglions lymphatiques gonflés, tremblement,
tumeur (non spécifiée).
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

comportement anormal, trouble émotionnel, peur, cauchemar,
saignement de la muqueuse qui borde la surface interne des paupières, vision trouble,
somnolence, intolérance à la lumière, démangeaison oculaire, douleur du visage, inflammation
des gencives,
inconfort dans la poitrine, difficultés respiratoires, infection des poumons, irritation du nez,
pneumonie, respiration sifflante,
pression sanguine basse,
augmentation du volume du foie,
règles douloureuses,
démangeaison de la région anale (oxyures ou ascarides), éruption de vésicules (zona),
diminution de la sensibilité au toucher, contractions musculaires, douleur dans la peau, pâleur,
desquamation de la peau, rougeur, gonflement.
La tentative de se faire soi-même du mal a également été rapportée chez les adultes, les enfants et les
adolescents.
anémie aplasique, anémie arégénérative (situation durant laquelle l'organisme arrête ou réduit la
production des globules rouges) ; ce qui entraîne des anémies sévères dont les symptômes
peuvent inclure une fatigue inhabituelle et un manque d'énergie,
délire,
infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur,
inflammation du pancréas,
éruptions cutanées sévères qui peuvent être accompagnées de bulles sur la muqueuse de la
bouche, du nez, des yeux et d'autres muqueuses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse épidermique toxique (formation d'ampoules et décollement de la couche
supérieure de la peau).
Les autres effets indésirables suivants ont également été rapportés avec l'association de ce
médicament et d'un médicament à base d'interféron alpha :
pensées anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, état mental altéré,
désorientation,
oedème de Quincke (gonflement des mains, pieds, chevilles, visage, lèvre, bouche ou gorge qui
peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer),
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la
peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière),
constriction des bronches et anaphylaxie (réaction allergique sévère de l'ensemble du corps),
toux constante,
problèmes oculaires dont rétine abimée, obstruction de l'artère rétinienne, inflammation du nerf
optique, gonflement des yeux et exsudats rétiniens (dépôts blancs sur la rétine),
gonflement de l'abdomen, brûlures d'estomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du
transit intestinal,
réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire (éruption urticarienne), bleus, douleur
intense d'un membre, douleur à la jambe ou à la cuisse, perte de l'amplitude du mouvement,
raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une
douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du
volume des ganglions).
Ce médicament en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b peut aussi causer :
urine foncée, trouble ou anormalement colorée,
difficultés respiratoires, changements de votre rythme ou votre fréquence cardiaque, douleur
dans la poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâchoire,
perte de conscience,
perte de l'usage ou relâchement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vue.
Vous ou votre soignant devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un de
ces effets indésirables.

Si vous êtes un
adulte co-infecté VHC-VIH et que vous recevez un traitement contre le VIH,
l'ajout de ce médicament et de peginterféron alfa peut augmenter le risque d'altération de la fonction
hépatique (par un traitement associant des antirétroviraux) et augmenter votre risque d'acidose
lactique, d'atteinte hépatique et d'apparition d'anomalies sanguines (réduction du nombre de globules
rouges qui transportent l'oxygène, de certains globules blancs qui luttent contre les infections et de
cellules sanguines de la coagulation appelées plaquettes) (INTI).
Chez des patients co-infectés VHC-VIH recevant un traitement associant des antirétroviraux, les effets
indésirables suivants sont survenus avec l'association de Rebetol gélules et peginterféron alfa-2b
(effets indésirables non répertoriés ci-dessus chez des patients adultes) :
appétit diminué,
douleur du dos,
lymphocytes CD4 diminués,
troubles du métabolisme des graisses,
hépatite,
douleur des membres,
candidose buccale (muguet buccal),
diverses anomalies des valeurs biologiques.
Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rebetol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption
fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne pas utiliser ce médicament, sans l'avis de votre médecin ou pharmacien si vous remarquez un
changement dans l'apparence des gélules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rebetol
-
La substance active est la ribavirine 200 mg.
-
Les autres composants sont la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté (40 mg), la
croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium. Les parois de la gélule contiennent de la
gélatine, du dioxyde de titane (E 171). Le marquage de la gélule contient de la gomme laque de
qualité pharmaceutique, du propylène glycol (E 1520), de l'hydroxyde d'ammonium, un
colorant (E 132).
Qu'est-ce que Rebetol et contenu de l'emballage extérieur
Ce médicament est une gélule blanche, opaque, imprimée à l'encre bleue.
Ce médicament est disponible sous différentes présentations contenant 84, 112, 140 ou 168 gélules de
200 mg à avaler.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Votre médecin vous prescrira la présentation la plus adaptée.
Titulaire de L'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
SP Labo N.V.
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 70 00
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Tel: +371 67364224
Health) Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Rebetol 40 mg/mL solution buvable
ribavirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Rebetol
3.
Comment utiliser Rebetol
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Rebetol
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Cette notice contient des informations à l'attention de la population pédiatrique (enfant ou adolescent,
âgé de 3 à 17 ans), ou de son parent ou tuteur.
1.
Qu'est-ce que Rebetol et dans quel cas est-il utilisé ?
Rebetol contient une substance active : la ribavirine. Ce médicament stoppe la multiplication du virus
de l'hépatite C.
Rebetol ne doit pas être utilisé seul.
L'association de Rebetol avec d'autres médicaments est utilisé pour traiter les patients atteints
d'hépatite C chronique (HCC). Rebetol peut être utilisé chez les patients pédiatriques (chez les enfants
âgés de 3 ans et plus et les adolescents), non préalablement traités et en l'absence de maladie
hépatique sévère.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol si l'une des situations ci-dessous vous concerne ou concerne l'enfant dont
vous vous occupez.
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rebetol
êtes
allergique à la ribavirine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6),
êtes
enceinte ou envisagez une grossesse (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),

allaitez,
avez eu un problème
cardiaque grave au cours des 6 derniers mois,
avez une
affection sanguine, comme l'anémie (faible nombre de cellules sanguines), la
thalassémie, l'anémie falciforme.
association avec ce médicament.
Avertissements et précautions
Plusieurs effets indésirables graves sont liés au traitement de la ribavirine en association avec du
(peg)interferon alfa. Ceux-ci incluent :
Des effets psychiatriques et des effets sur le système nerveux central (tels que dépression, idées
suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.). Assurez-vous d'avoir accès à
des soins d'urgence si vous vous apercevez que vous devenez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou des modifications de votre comportement. Vous pourriez envisager de demander
à un membre de votre famille ou un ami proche de vous aider à être attentif aux signes de
dépression ou de changements de votre comportement
Des troubles oculaires sévères
Des affections dentaires et parodontales : des troubles dentaires ou gingivaux ont été rapportés
chez des patients recevant Rebetol en association avec le (peg)interféron alfa-2b. Vous devez
vous brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des examens dentaires
réguliers. De plus, certains patients peuvent avoir des vomissements. Si cela se produit,
assurez-vous de vous rincer ensuite soigneusement la bouche
Une incapacité à atteindre sa pleine taille adulte, peut survenir chez certains enfants et
adolescents
Une augmentation d'une hormone de la thyroïde (TSH) chez les enfants et les adolescents
Population pédiatrique
Si vous vous occupez d'un enfant et que votre médecin décide de ne pas différer le traitement en
association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b à l'âge adulte, il est important de
comprendre que ce traitement en association entraîne une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains patients.
De plus, les effets suivants sont survenus chez des patients prenant Rebetol :
Hémolyse : Rebetol peut provoquer une chute des globules rouges conduisant à une anémie qui
pourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver les symptômes de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie : Rebetol peut provoquer une diminution du nombre de vos plaquettes, de vos globules
rouges et blancs sanguins lorsqu'il est co-administré avec peginterféron.
Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin de surveiller votre sang, vos reins et votre
fonction hépatique.
-
Des analyses de sang seront effectuées régulièrement afin que votre médecin puisse facilement
savoir si votre traitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin peut changer/ajuster la dose à prendre
et/ou la durée de prise du traitement.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques sévères, ce traitement sera
arrêté.
Demandez une assistance médicale
immédiate si vous développez des symptômes de réaction
allergique sévère (comme des difficultés à respirer, une respiration sifflante ou une urticaire) pendant
que vous prenez ce traitement.
Adressez-vous à votre médecin si vous ou l'enfant dont vous vous occupez :
êtes une femme
en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »),
êtes un
homme et si votre partenaire féminine est en âge d'avoir des enfants (voir la rubrique
« Grossesse et allaitement »),
avez un antécédent
cardiaque ou avez une maladie cardiaque,
avez un autre problème de
foie en plus de votre infection par l'hépatite C
avez des problèmes
rénaux,
avez le
VIH (virus de l'immunodéficience humaine) ou avez déjà eu d'autres problèmes du
système immunitaire
Veuillez vous reporter à la notice du (peg)interféron alfa pour des informations plus détaillées sur ces
problèmes de sécurité.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Avertissement et précautions » de la notice des autres médicaments
utilisés en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné.
Autres médicaments et Rebetol
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous ou l'enfant dont vous vous occupez :
prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre :
-
de l'azathioprine, qui bloque votre système immunitaire ; utiliser ce médicament en association
avec Rebetol, pourrait vous exposer à un risque accru de développer des troubles sanguins
graves.
-
des médicaments anti-VIH [inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (
INTI) et/ou un
traitement par association d'antirétroviraux(
cART)] :
La prise de ce médicament en association avec un interféron alpha et un médicament
anti-VIH peut augmenter le risque d'acidose lactique, d'insuffisance hépatique et de
développement d'anomalies sanguines (diminution du nombre de globules rouges qui
transportent l'oxygène, de certains globules blancs qui combattent les infections et du
nombre de cellules de la coagulation appelées plaquettes).
Concernant la
zidovudine ou la
stavudine, il est possible que ce médicament puisse
entraîner un changement du mode d'action de ces médicaments. Par conséquent, vous
aurez de fréquentes prises de sang pour être sûr que votre infection VIH ne s'aggrave pas.
Si elle s'aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doit ou non être
modifié. De plus, les patients traités par la
zidovudine et la
ribavirine en association
avec des interférons alpha peuvent présenter un risque accru de développer une anémie
(faible nombre de globules rouges). Par conséquent, l'utilisation de zidovudine et de
ribavirine en association avec des interférons alpha n'est pas recommandée.
En raison du risque d'acidose lactique (élévation de l'acide lactique dans l'organisme) et
de pancréatite, l'utilisation
de
ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée et
l'utilisation
de ribavirine et de stavudine doit être évitée.
Les patients co-infectés présentant une insuffisance hépatique avancée recevant un
traitement par association d'antirétroviraux peuvent présenter un risque accru
d'aggravation de l'insuffisance hépatique. L'ajout d'un traitement par interféron alpha
seul ou en association à la ribavirine peut augmenter le risque chez ces patients.
Rappel : veuillez lire la rubrique « Autres médicaments » de la notice des autres médicaments utilisés
en association avec Rebetol avant de commencer votre traitement combiné avec ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes
enceinte, vous ne devez pas prendre ce médicament. Ce médicament peut entraîner de
graves malformations chez l'enfant à naître (embryon).
Les patients hommes et femmes doivent prendre des
précautions particulières lors de leurs rapports
sexuels si la survenue d'une grossesse est possible :
-
Fille ou
femme en âge d'avoir des enfants :
Vous devez faire un test de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la
durée du traitement et pendant les 9 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode
contraceptive efficace pendant votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose. Les résultats de ces tests doivent être négatifs pour pouvoir débuter puis continuer le
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre médecin.
-
Homme :
Si vous êtes une femme qui
allaite, vous ne devez pas prendre ce médicament. Interrompez
l'allaitement avant de commencer la prise de ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'affecte pas votre capacité à conduire ou à utiliser des machines ; cependant, les
autres médicaments utilisés en association avec Rebetol peuvent avoir un effet sur votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Il est donc déconseillé de conduire ou d'utiliser certaines
machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou confus suite à la prise de ce traitement.
Rebetol contient de l'alcool benzylique (E 1519)
Ce médicament contient 0,5 mg d'alcool benzylique par mL.
L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souffrez d'une maladie du foie ou
du rein. De grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre corps et entraîner
des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).
Rebetol contient du propylène glycol (E 1520)
Ce médicament contient 100,3 mg de propylène glycol par mL.
Rebetol contient du sodium
Ce médicament contient jusqu'à 23,8 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par
dose quotidienne. Cela équivaut à 1,19 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de
sodium pour un adulte.
Rebetol contient du benzoate de sodium (E 211)
Ce médicament contient 1 mg de benzoate de sodium par mL.
Rebetol contient du sorbitol (E 420)
Ce médicament contient 142 mg de sorbitol par mL. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre
médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si
vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique
rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous
(ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament.
Rebetol contient du saccharose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres, contacter votre
médecin avant de prendre ce médicament. Le saccharose peut être nocif pour les dents.
3.
Comment utiliser Rebetol
Informations générales concernant la prise de ce médicament :
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute,.
Ne prenez pas plus que la dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.

Votre médecin a déterminé la posologie correcte de ce médicament en fonction de votre poids ou de
celui de l'enfant dont vous vous occupez.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La posologie chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents dépend du poids du patient et des
médicaments utilisés en association. La dose recommandée de Rebetol utilisé en association avec
l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est présentée dans le tableau ci-dessous
Rebetol solution buvable
Posologie habituelle devant être utilisée avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les enfants âgés de plus de 3 ans et les adolescents
Poids du patient (en kg)
Dose à mesurer et à administrer
Dose du matin
Dose du soir
10-12
2 mL
2 mL
13-14
3 mL
2 mL
15-17
3 mL
3 mL
18-20
4 mL
3 mL
21-22
4 mL
4 mL
23-25
5 mL
4 mL
26-28
5 mL
5 mL
29-31
6 mL
5 mL
32-33
6 mL
6 mL
34-36
7 mL
6 mL
37-39
7 mL
7 mL
40-41
8 mL
7 mL
42-44
8 mL
8 mL
45-47
9 mL
8 mL
1. Mesurez :
Vous pouvez mesurer votre dose en utilisant la seringue doseuse pour administration orale
fournie.
La seringue doseuse en plastique pour administration orale est composée de deux parties, un
corps opaque et un piston blanc adapté.
Le piston comporte des graduations tous les 0,5 mL, démarrant à 1,5 mL (extrémité visible du
piston) et se terminant à 10 mL.
A. Insérez la seringue doseuse assemblée dans le flacon de Rebetol
solution buvable.
B. Tout en maintenant l'embout de la seringue dans la solution, tirez
le piston. Au fur et à mesure que la solution remplit la seringue,
vous verrez apparaître les graduations croissantes du piston telles
que 1,5 mL, 2,0 mL, 2,5 mL, etc.
Rappel : votre médecin peut avoir changé les quantités en
fonction des résultats des dernières analyses.
C. Tirez le piston jusqu'à pouvoir lire la graduation correspondant à
votre dose.
D. Retirez la seringue pour administration orale du flacon et vérifiez
que la quantité correcte apparaît à l'extrémité de la seringue. Si
vous en avez trop ou trop peu, essayez une nouvelle fois jusqu'à

ce que vous ayez la quantité correcte.
2. Administrez :
Essayez de ne pas laisser la seringue pour administration orale
toucher l'intérieur de la bouche.
Placez la seringue dans votre bouche (ou la bouche de l'enfant que
vous soignez) et administrez la dose en poussant le piston de la
seringue.
Avalez la dose.
3. Rincez :
Si la seringue pour administration orale a touché l'intérieur de la
bouche, rincez la seringue avec de l'eau avant de l'insérer une
nouvelle fois dans le flacon.
Après chaque utilisation, la seringue devrait être rincée avec de l'eau
afin d'éviter qu'elle devienne visqueuse.
4.
Prenez tout votre médicament :
Prenez ou administrez la dose prescrite dans la bouche, matin et soir, au moment du repas.
Rappel : Ce médicament est utilisé en association avec d'autres médicaments utilisés pour
l'infection par le virus de l'hépatite C. Pour une information complète, assurez-vous de lire
le paragraphe « Comment utiliser » de la notice des autres médicaments utilisés en
association avec Rebetol.
Si vous avez pris plus de Rebetol que vous n'auriez dû
Prévenez votre médecin ou pharmacien dès que possible.
Si vous oubliez de prendre Rebetol
Prenez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si un jour entier de
traitement a été omis, demandez l'avis de votre médecin.
Ne prenez pas de double dose pour
compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament utilisé en association avec d'autres médicaments peut
provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Bien que tous ces effets indésirables ne soient pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une
attention particulière en cas d'apparition.
Reportez-vous également aux notices des autres médicaments utilisés en association avec la ribavirine
pour les informations sur les effets indésirables de ces produits.
Consultez votre médecin immédiatement si vous remarquez que l'un des effets indésirables suivants
apparaît pendant le traitement combiné avec d'autres médicaments :
douleur à la poitrine ou toux persistante, changements de rythme ou de fréquence cardiaque,
évanouissement,
confusion, sensation de dépression, idées suicidaires ou comportement agressif, tentative de
suicide, pensées d'atteinte à la vie d'autrui,
sensations d'engourdissement ou de picotement,
troubles du sommeil, difficulté pour penser ou se concentrer,
douleur sévère à l'estomac, selles noires ou à l'aspect de goudron, sang dans les selles ou les
urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côté,
miction difficile ou douloureuse,
saignement sévère du nez,
fièvre ou frissons commençant après quelques semaines de traitement,
problèmes de vue ou d'audition,
éruption cutanée importante ou rougeur.
Enfants et adolescents
Les effets indésirables suivants ont été observés avec l'association de ce médicament et d'un
médicament à base d'interféron alfa-2b
chez les enfants et les adolescents :
Effets indésirables très fréquemment rapportés (peut toucher plus d'1 personne sur 10)

baisse du nombre de globules rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), diminution des neutrophiles (ce qui vous rend plus sensible aux infections),
diminution de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner une sensation de fatigue ou de
dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou d'autres symptômes),
sensation de dépression ou d'irritabilité, sensation d'estomac dérangé, sensation de mal-être,
changements d'humeur, sensation de fatigue, difficulté pour s'endormir ou rester endormi,
infection virale, faiblesse,
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de tête, perte ou
augmentation de l'appétit, perte de poids, retard de croissance (taille et poids), douleur du côté
droit des côtes, pharyngite (mal à la gorge), frissons, douleur à l'estomac, vomissement,
sécheresse cutanée, perte de cheveux, démangeaisons, douleur musculaire, muscles endoloris,
douleur aux articulations et aux muscles, éruption cutanée.
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

baisse du nombre de cellules de la coagulation sanguine appelées plaquettes (qui peut entraîner
des bleus ou des saignements spontanés),
excès de triglycérides dans le sang, excès d'acide urique (comme lors de la goutte) dans le
sang, augmentation de l'activité de la glande thyroïde (qui peut entraîner nervosité, intolérance à
la chaleur et sudation excessive, perte de poids, palpitations, tremblements),
agitation, colère, comportement agressif, trouble du comportement, difficulté de concentration,
instabilité émotionnelle, perte de connaissance, sensation d'anxiété ou de nervosité, sensation de
froid, sensation de confusion, sensation d'impatience, envie de dormir, manque d'intérêt ou
d'attention, changements d'humeur, douleur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de suicide, troubles du sommeil, rêves inhabituels, envie de se faire du mal,
infections bactériennes, rhume, infections fongiques, vision anormale, oeil sec ou larmoyant,
infection de l'oreille, irritation ou douleur ou infection de l'oeil, changement du goût,
changements de la voix, boutons de fièvre, toux, inflammation des gencives, saignement du nez,
irritation du nez, douleur de la bouche, pharyngite (mal à la gorge), respiration rapide, infections
respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouche, souffle court, sinusite,
douleur à la poitrine, bouffées de chaleur, palpitations (coeur qui bat fort), rythme cardiaque
rapide,
fonctionnement anormal du foie,
reflux acide, douleur du dos, incontinence nocturne, constipation, trouble gastro-oesophagien ou
rectal, incontinence, augmentation de l'appétit, inflammation de la membrane de l'estomac et
des intestins, estomac dérangé, selles molles,
troubles de la miction, infection urinaire,
règles difficiles ou irrégulières, ou absence de règles, règles anormalement abondantes et
prolongées, trouble au niveau du vagin, inflammation du vagin, douleur des testicules,
développement de traits de caractères physiques masculins,
acné, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, rouge, avec des démangeaisons, sèche et avec
de possibles lésions suintantes), sensibilité au toucher augmentée ou diminuée, sudation
augmentée, augmentation des mouvements musculaires, tension musculaire, douleur d'un
membre, trouble de l'ongle, sensation d'engourdissement ou de picotement, pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches surélevées, tremblement des mains, rougeur de la peau ou
trouble cutané, décoloration de la peau, peau sensible à la lumière du soleil, plaie cutanée,
gonflement dû à une accumulation d'excès d'eau, ganglions lymphatiques gonflés, tremblement,
tumeur (non spécifiée).
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

comportement anormal, trouble émotionnel, peur, cauchemar,
saignement de la muqueuse qui borde la surface interne des paupières, vision trouble,
somnolence, intolérance à la lumière, démangeaison des yeux, douleur du visage,
inconfort dans la poitrine, difficultés à respirer, infection des poumons, irritation du nez,
pneumonie, respiration sifflante,
pression sanguine basse,
augmentation du volume du foie,
règles douloureuses,
démangeaison de la région anale (oxyures ou ascarides), éruption de vésicules (zona),
diminution de la sensibilité au toucher, contractions musculaires, douleur dans la peau, pâleur,
desquamation de la peau, rougeur, gonflement.
Adultes
Rebetol lors de l'utilisation en association avec un antiviral à action directe :
Lorsque ce médicament était utilisé en association avec d'autres médicaments pour traiter l'hépatite C
(également appelés antiviraux à action directe) dans des études cliniques chez l'adulte, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés associés à ce médicament étaient l'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée, vomissement, asthénie, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), toux,
souffle court, démangeaisons et éruptions cutanées.
Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement par ce médicament en
association avec un médicament à base d'interféron alpha
chez les adultes et non chez les enfants :
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

baisse de certains globules blancs appelés leucocytes qui aident à lutter contre les infections,
excès de sucre dans le sang, baisse du taux de calcium dans le sang,
amnésie, pleurs, saignement des gencives, sensation d'évanouissement, colère, trouble de la
mémoire, trouble mental,
souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), respiration difficile, pression artérielle faible ou
élevée,
vision trouble, changements de l'audition, bourdonnement d'oreille, douleur à l'oreille,
ballonnements, sensation de brûlure sur la langue, modification du goût, perte de goût, bouche
sèche, migraine, toux non productive, soif,
urine anormale, quantité d'urine augmentée,
côlon irrité, irritation de la prostate, gaz intestinaux (flatulences),
jaunisse (peau jaune),
troubles au niveau des ovaires, seins douloureux, perte d'intérêt pour le sexe ou impossibilité à
pratiquer l'acte sexuel, problème d'érection,
texture anormale des cheveux, arthrite, psoriasis, spasme musculaire, mains et chevilles
gonflées ou enflées, visage bouffi, instabilité lors de la marche, trouble hydrique.
Effets indésirables peu fréquemment rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

perceptions auditives ou visuelles imaginaires,
crise cardiaque, attaque de panique,
réaction d'hypersensibilité au médicament,
inflammation du pancréas, douleur osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets indésirables rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000) :

crise d'épilepsie (convulsions),
pneumonie,
polyarthrite rhumatoïde, problèmes rénaux,
selles foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,
sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une douleur et
une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du volume des
ganglions),
vascularite.
Effets indésirables très rarement rapportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10 000)

suicide,
attaque (accidents vasculaires cérébraux).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des
données disponibles)

pensées d'atteinte à la vie d'autrui,
manie (enthousiasme excessif ou immodéré),
péricardite (inflammation de la membrane du coeur), épanchement péricardique [une collection
de liquide qui se développe entre le péricarde (la membrane du coeur) et le coeur lui-même],
changement de couleur de la langue.
La tentative de se faire soi-même du mal a aussi été rapportée chez les adultes, les enfants et les
adolescents.
Ce médicament en association avec un médicament à base d'interféron alpha peut aussi causer :
anémie aplasique, anémie arégénérative (situation durant laquelle l'organisme arrête ou réduit la
production des globules rouges) ; ce qui entraîne des anémies sévères dont les symptômes
peuvent inclure une fatigue inhabituelle et un manque d'énergie,
délire,
infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur,
inflammation du pancréas,
éruptions cutanées sévères qui peuvent être accompagnées de bulles sur la muqueuse de la
bouche, du nez, des yeux et d'autres muqueuses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse épidermique toxique (formation d'ampoules et décollement de la couche
supérieure de la peau).
pensées anormales, perceptions auditives ou visuelles imaginaires, état mental altéré,
désorientation,
oedème de Quincke (gonflement des mains, pieds, chevilles, visage, lèvre, bouche ou gorge qui
peut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer),
syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (maladie auto-immune inflammatoire touchant les yeux, la
peau et les membranes des oreilles, du cerveau et de la moelle épinière),
constriction des bronches et anaphylaxie (réaction allergique sévère de l'ensemble du corps),
toux constante,
problèmes oculaires dont rétine abimée, obstruction de l'artère rétinienne, inflammation du nerf
optique, gonflement des yeux et exsudats rétiniens (dépôts blancs sur la rétine),
gonflement de l'abdomen, brûlures d'estomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du
transit intestinal,
réactions d'hypersensibilité aiguë incluant urticaire (éruption urticarienne), bleus, douleur
intense d'un membre, douleur à la jambe ou à la cuisse, perte de l'amplitude du mouvement,
raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre persistante, une perte de poids, une
douleur et une inflammation des articulations, des lésions cutanées et une augmentation du
volume des ganglions).
Ce médicament en association avec le peginterféron alfa-2b ou l'interféron alfa-2b peut aussi causer :
urine foncée, trouble ou anormalement colorée,
difficultés respiratoires, changements dans la façon dont bat votre coeur, douleur dans la
poitrine, douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâchoire,
perte de conscience,
perte de l'usage ou relâchement ou perte de la force des muscles du visage, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vue.
Vous ou votre soignant devez contacter votre médecin immédiatement si vous présentez un de
ces effets indésirables.

Déclarations des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rebetol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Une fois le flacon ouvert, la solution buvable
peut être utilisée pendant 1 mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne pas utiliser ce médicament, sans l'avis de votre médecin ou pharmacien si vous remarquez un
changement dans l'apparence de la solution.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
Contenu de l'emballage et autres informations
Que contient Rebetol
-
La substance active est la ribavirine 40 mg/mL.
-
Les autres composants sont : citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium
(E 211), glycérol, saccharose, sorbitol liquide (cristallisé) (E 420), propylène glycol (E 1520),
eau purifiée, arômes naturel et artificiel bubble gum contenant de l'alcool benzylique (E 1519)
et du propylène glycol.
Qu'est-ce que Rebetol et contenu de l'emballage extérieur
Cette solution buvable se présente en flacon de verre ambré de 118 mL contenant 100 mL de solution
buvable.
Une seringue doseuse pour administration orale de 10 mL est fournie pour mesurer la dose.
Titulaire de L'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Cenexi HSC
Waarderweg 39
2, rue Louis Pasteur
2031 BN Haarlem
14200 Hérouville-Saint-Clair
Pays-Bas
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 2900
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: +386 1 5204 201
medinfo_ireland@merck.com
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 70 00
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Vous avez utilisé Rebetol 200 mg te vormen.

Votre expérience aide d'autres utilisateurs à se faire une idée de Rebetol 200 mg te vormen.

Soyez le premier a partager votre expérience sur Rebetol 200 mg

Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS