Rapamune 2 mg coat.
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml contient 60 mg de sirolimus.
Excipients à effet notoire :
Chaque ml contient jusqu’à 25 mg d’éthanol, environ 350 mg de propylène glycol (E1520) et 20 mg
d’huile de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable.
Solution jaune à jaune pâle.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré
recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d’organe. Il est recommandé d’initier le
traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant
2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d’entretien avec des corticoïdes seulement si la
ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte
pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Prévention du rejet de greffe d’organe
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié en
transplantation.
Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie
orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d’une dose de 2 mg une fois par
jour jusqu’à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique).
La posologie de Rapamune doit
ensuite être adaptée individuellement afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être
optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion.
Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois
après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir
rubrique 4.5).
2
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de
ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans
nourriture (voir rubrique 5.2).
Traitement d’entretien
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie
de Rapamune doit être ajustée afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir
Suivi des concentrations
thérapeutiques et ajustement posologique).
Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les
patients pour lesquels l’arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’association de
ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.
Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être
instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique
Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les
populations suivantes :
(1) patients présentant une insuffisance hépatique
(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P
(P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu’après arrêt de leur administration (voir rubrique
4.5) et/ou
(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont
susceptibles de nécessiter des posologies particulières.
Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l’unique critère
d’adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux
signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.
La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des
concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à
12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une
surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.
D’une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu’une
valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.
Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base
de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2
semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des
comprimés afin de vérifier qu’elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Après l’arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d’obtenir des concentrations résiduelles comprises
entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus,
et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à
moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit
être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l’absence d’interaction pharmacocinétique
(augmentation d’un facteur 2) et de l’augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l’absence
de ciclosporine (augmentation d’un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est
augmentée doit correspondre au rythme d’élimination de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d’entretien
(après l’arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le
simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration
cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d’une nouvelle posologie
d’entretien lorsqu’il est nécessaire d’augmenter considérablement les concentrations résiduelles de
sirolimus : dose de charge de Rapamune=3 x (nouvelle posologie d’entretien – posologie d’entretien
3
actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser
40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l’ajout d’une dose de charge, la
dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent
être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose de charge.
Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des
méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les
concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de
sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage
immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas
interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des
Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été
converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées
doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations
résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du
laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l’intervalle thérapeutique cible doit
être ajusté sur la base d’une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les
médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local
de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié.
Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour.
Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à
20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.
Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante: nouvelle
posologie de Rapamune= posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).
Des ajustements fréquents de la posologie de Rapamune en fonction des concentrations de sirolimus
mesurée hors de l’état d’équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la
longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d’entretien de Rapamune ajustée, elle doit être
administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d’envisager une nouvelle modification selon la
surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au
moins tous les 3 mois.
Aucune donnée provenant d’études contrôlées pour le traitement de la S-LAM sur une durée de plus
d’un an n’est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d’utilisation à long terme le bénéfice du
traitement doit être régulièrement réévalué.
Populations particulières
Population noire
Des informations limitées indiquent que les patients noirs recevant une transplantation rénale
(principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de
sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont
pas de race noire. Les données d’efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des
recommandations spécifiques quant à l’utilisation du sirolimus chez les receveursnoirs.
Personnes âgées
Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n’ont pas inclu un nombre suffisant de patients
âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
4
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il est
recommandé que la dose d’entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir
Suivi des
concentrations thérapeutiques et ajustement posologique).
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose
de charge de Rapamune.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations
thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu’à ce que 3 valeurs consécutives des taux
résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou
après une dose de charge, en raison de l’atteinte retardée de l’état d’équilibre du fait de la demi-vie
prolongée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont
pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Rapamune est réservé à la voie orale.
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec,
soit sans nourriture.
Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Rapamune solution buvable contient de l’huile de soja. Les patients allergiques à l’arachide ou au soja
ne doivent pas prendre ce médicament.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Rapamune n’a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque
immunologique, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe de patients
(voir rubrique 5.1).
Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus
peut retarder la reprise de la fonction rénale.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des
angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’origine allergique ont été associées à
5
l’administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).
Traitement concomitant
Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)
Lors d’études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants :
tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.
L’association de sirolimus avec d’autres agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée de manière
approfondie.
La fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration concomitante de Rapamune et de
ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients
présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise
lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les
patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de
créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients
chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de
créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu’une
incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-
administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d’entretien ne peut être
recommandée.
Les données des études cliniques ont montré que l’utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil
et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l’IL-2 (IL2R Ab)
n’est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale
de novo
(voir rubrique 5.1).
La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le
remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’entretien des
patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24
mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1). La survenue d’un premier épisode de
syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l’étude (voir rubrique
4.8). Sur la base des données d’une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus
(inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d’entretien des patients transplantés
rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d’efficacité additionnelle et ne
peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1).
L’utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique
thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la
calcineurine.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Dans les études cliniques, l’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans
ciclosporine, un suivi par une recherche d’une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les
patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être
suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que décrits
dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.
Isoenzymes du cytochrome P450 et Glycoprotéine
-
P
L’administration concomitante de sirolimus et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la
glycoprotéine-P (P
-
gp), pompe d’efflux de plusieurs médicaments(tels que le kétoconazole, le
voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) peut augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus et n’est pas recommandée.
6
L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P
-
gp (tels que la
rifampicicine, la rifabutine) n’est pas recommandée.
Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P
-
gp ne peut
être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total et l’état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après
leur arrêt. Des ajustements posologiques deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et
4.5).
Angiœdème
L’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations
élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,
(avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue
d’un angiœdème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l’angiœdème a régressé à l’arrêt ou après une
réduction de la dose de Rapamune.
Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés
rénaux a été observée lors de l’utilisation concomitante de sirolimus et d’IEC (voir rubrique 5.1). Les
patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les
immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de
vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.
Tumeur maligne
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou
autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l’immunosuppression (voir
rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l’exposition au
soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et
l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.
Infections
Un excès d’immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les
infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou
les sepsis.
Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK
virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections
sont souvent secondaires à une dose totale importante d’immunosuppression et peuvent conduire à un
état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel
possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une
symptomatologie neurologique.
Des cas de pneumonie à
Pneumocystis carinii
ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux
ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à
Pneumocystis carinii
doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la
transplantation.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation
rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
7
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d’insuffisance
hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien en se basant sur la
diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le
suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie
doit être effectué pendant une période prolongée jusqu’à ce que des concentrations stables soient
atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Transplantés hépatiques et pulmonaires
La sécurité et l’efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n’ont pas été établies chez les
patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n’est pas
recommandée.
Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques
de novo,
l’utilisation du sirolimus plus
ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l’artère hépatique,
conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe
dont le traitement à base d’inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de
sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant
6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le
débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -
4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été
converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-
vis du taux de perte de greffe combinée, de l’absence de données de survie ou de décès. Le taux de
décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs
de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n’étaient pas significativement différents. Les
taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en
particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été
tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant
poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des
patients transplantés pulmonaires
de novo
recevant un traitement immunosuppressif incluant le
sirolimus.
Effets systémiques
Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune,
y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec
un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de
cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.
Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
L’utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques
pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l’hyperlipidémie
par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles
que régime, exercice physique et administration d’hypolipémiants doivent être prises. Le rapport
bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute
initiation d’un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport
8
bénéfice/risque d’un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant
des hyperlipidémies réfractaires sévères.
Ethanol
Rapamune solution buvable contient jusqu’à 3,17 % de vol d’éthanol (alcool). Une dose de charge de
6 mg contient jusqu’à 150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette
dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être pris en compte chez
les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants
hépatiques ou les épileptiques.
Les doses d’entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d’éthanol (100 mg ou
moins), probablement trop faibles pour être nocives.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le sirolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et
dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à
l’excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l’intestin grêle. Par conséquent, l’absorption puis
l’élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou
clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du
sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le
métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration
du sirolimus et d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Rifampicine (inducteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le
sang total suite à une prise unique de 10 mg d’une solution buvable de Rapamune. La rifampicine
augmente la clairance du sirolimus approximativement d’un facteur 5,5 et diminue respectivement
l’ASC et la C
max
d’environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré
d’absorption ainsi que l’exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété
par les augmentations des C
max
, t
max
et ASC du sirolimus respectivement par un facteur de 4,4 , 1,4 , et
10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)
La co-administration d’une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par
voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant
8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des C
max
et ASC du sirolimus
respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem
modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a pas d’influence sur la
pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.
Il conviendra, en cas d’administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de
9
sirolimus et éventuellement d’en ajuster la posologie.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon
significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les C
max
et ASC du vérapamil
dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le t
max
a diminué de 24%. Les concentrations sanguines
de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux
médicaments doivent être considérées.
Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration répétée d’érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon
significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les C
max
, t
max
et ASC de
l’érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les
concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des
posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4)
Le taux et le degré d’absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine
A (CsA). L’administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), à 2 heures (5 mg) et 4 heures
(10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’aire sous la courbe (ASC) du sirolimus
approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L’effet de la CsA se traduit également par
une augmentation de la C
max
et du t
max
du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant
la CsA, la C
max
et l’ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie
pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas
d’administration simultanée ou à 4 heures d’intervalle. Il est recommandé d’administrer Rapamune
4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des cas d’augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de
l’utilisation concomitante de cannabidiol. L’administration concomitante de cannabidiol et d’un autre
inhibiteur de mTOR administré par voie orale dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires
sains a entraîné une augmentation de l’exposition à l’inhibiteur de mTOR d’environ 2,5 fois pour la
C
max
et l’ASC, en raison de l’inhibition de l’efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient
d’être prudent lors de l’administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant
étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la
dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Contraceptifs oraux
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre Rapamune
solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d’éthinyl estradiol. Bien que les résultats d’une étude
d’interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’absence d’interaction
pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant
affecter l’efficacité de la contraception orale lors d’un traitement prolongé par Rapamune.
Autres interactions possibles
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que
clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que
troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir,
10
indinavir, bocéprévir, télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les
concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum
perforatum)
;
anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que le sirolimus inhibe
in vitro
les isoenzymes du cytochrome P
450
hépatique humain CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’activité de ces
isoenzymes
in vivo
puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition
sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de
Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’élimination de sirolimus à partir des cellules
intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-
intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le sirolimus et
l’une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone,
nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12
semaines après l’arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sirolimus chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au
cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune.
Allaitement
Après l’administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates
allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant
entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu au cours
du traitement par Rapamune.
Fertilité
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
11
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rapamune n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d’organe lors d’une transplantation
rénale
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)
sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du
tractus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale,
lymphocèle, œdème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées,
élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
L’incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l’élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des études cliniques et de
l’expérience post-commercialisation.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence
(nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très
fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000,
<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en
association avec d’autres agents immunosuppresseurs.
12
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Pneumonie,
Infection
fongique,
Infection virale,
Infection
bactérienne,
Infection à
Herpès simplex,
Infection du
tractus urinaire
Sepsis,
Pyélonéphrite,
Infection à
Cytomégalovir
us, Herpes
zoster causé
par le virus
varicelle-zona
Colite à
Clostridium
difficile,
Infection
mycobactérien
ne (incluant
tuberculose),
Infection au
virus
d'Epstein-Barr
Lymphome*,
Mélanome
malin*,
Syndrome
lymphoprolifér
atif post-
transplanta-
tion
Pancytopénie,
Purpura
thrombotique
thrombocyto-
pénique
Carcinome
neuroendocrine
cutané *
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Thrombocyto-
pénie,
Anémie,
Leucopénie
Cancer cutané
non
mélanomateux
*
Syndrome
hémolytique et
urémique,
Neutropénie
Hypersensibilit
é (incluant
angioedème,
réaction
anaphylactique
et réaction
anaphylactoïde
)
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système nerveux
Hypokaliémie,
Hypophospha-
témie,
Hyperlipidémie
(incluant
hypercholestéro-
lémie),
Hyperglycémie,
Hypertriglycéri-
démie,
Diabète
Céphalées
Syndrome
d’encéphalopat
hie postérieure
réversible
13
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
cardiaques
Affections
vasculaires
Tachycardie
Lymphocèle,
Hypertension
Epanchement
péricardique
Thrombose
veineuse
(incluant
thrombose
veineuse
profonde)
Embolie
pulmonaire,
Pneumopathies
inflammatoires
*,
Epanchement
pleural,
Epistaxis
Pancréatite,
Stomatite,
Ascite
Lymphœdème
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Hémorragie
pulmonaire
Protéinose
alvéolaire
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de la
peau et du tissus
sous-cutané
Affections
musculo-sque
lettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Douleur
abdominale,
Diarrhée,
Constipation,
Nausée
Anomalie du
bilan hépatique
(notamment
augmentation de
l’alanine
aminotransférase
et de l’aspartate
aminotransférase
)
Eruption cutanée,
Acné
Arthralgie
Insuffisance
hépatique*
Erythrodermie
Ostéonécrose
Vascularite
d'hypersensib
ilité
Protéinurie
Syndrome
néphrotique
(voir rubrique
4.4),
Glomérulo-
sclérosesegme
ntaire et
focale*
14
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Troubles
menstruels
(incluant
aménorrhée et
ménorragie)
Troubles
Œdème,
généraux et
Œdème
anomalies au
périphérique,
site
Fièvre,
d’administration Douleur,
Cicatrisation
altérée*
Investigations
Elévation de la
lacticodéshy-
drogénase
sanguine,
Elévation de la
créatininémie
*Voir rubrique ci-dessous
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Kystes
ovariens
Description des effets indésirables identifiés par un astérisque
L’immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs
malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales
progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par
immunosuppresseurs, dont Rapamune.
Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l’élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des
concentrations résiduelles élevées de sirolimus.
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et
rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales,
sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements
immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire
a régressé à l’arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec
l’élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une cicatrisation altérée à la suite d’une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des
fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie
aérienne, uretère, voie biliaire).
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la
reprise de la fonction rénale.
15
L’utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
Dans une étude évaluant la sécurité et l’efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine
par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d’entretien des patients transplantés
rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l’entrée dans
l’étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L’incidence
d’événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus
élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36
mois).
Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été
rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un
spécialiste pour des examens plus approfondis. L’incidence des kystes ovariens peut être supérieure
chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les
kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l’arrêt de Rapamune.
Population pédiatrique
Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée
actuellement chez l’adulte n’ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18
ans).
La sécurité a été évaluée lors d’une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins
de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou plusieurs
épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe
prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs
de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale,
d’anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides
sériques et du cholestérol) et d’infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié
(utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n’est pas
indiqué chez l’adulte et l’enfant (voir rubrique 4.1).
Lors d’une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant
pour but d’évaluer la sécurité d’un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6
ème
mois suivant la
transplantation) dans le cadre d’un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation
utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d’inhibiteur de la calcineurine
associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé
un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués
séronégatifs pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un
PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.
L’expérience est insuffisante pour recommander l’utilisation de Rapamune chez l’enfant et
l’adolescent (voir rubrique 4.2).
Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM
La sécurité a été évaluée lors d’une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont
81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les
16
effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil
de tolérance connu du produit dans le cadre de l’indication de prévention du rejet d’organe lors d’une
transplantation rénale à l’exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec
une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par
placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
A ce jour, l’expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de
fibrillation auriculaire après l’ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires
d’un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de
réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité
aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose
que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC : L04AA10
Le sirolimus inhibe l’activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la
transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’indépendante du calcium. Les études ont
démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du
tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le
sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus
inhibe l’activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR),
qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne
le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition
de l’activation lymphocytaire, à l’origine d’une immunosuppression.
Chez l’animal, le sirolimus a un effet direct sur l’activation des cellules T et B, inhibant les réactions à
médiation immunitaire telles que le rejet d’allogreffe.
La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des
muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse
(CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce
qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques.
Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.
Etudes cliniques
Prévention du rejet de greffe d’organe
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’une étude de phase 3
d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune qui ont inclus des
patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d’un donneur mort ou vivant. De plus, les
receveurs d’une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’au moins 6 mois après la
transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n’a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients
ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une
17
dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction
rénale impropre à tolérer l’arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ont
pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un
traitement d’entretien par Rapamune et il n’est pas recommandé de leur prescrire ce protocole
thérapeutique.
À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux
groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en
faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l’association Rapamune +
ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de
premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la
ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %).
Par la suite, la différence entre les deux groupes n’était pas significative.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était
significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine
versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l’analyse des données à 36 mois et au-
delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l’amélioration
de la fonction rénale, ainsi qu’une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe
ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d’arrêter le traitement des patients qui recevaient
Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l’incidence des cancers non cutanés était significativement
plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l’a arrêté
(respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d’apparition du premier cancer cutané a été
significativement retardé.
La sécurité et l’efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en
traitement d’entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une
étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur
initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants
incluaient le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les corticoïdes. L’inclusion dans le groupe des
patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d’un déséquilibre dans
la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n’a
généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient
similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents
pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports
protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de
40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à
celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome
néphrotique a également été rapporté (voir la rubrique 4.8).
À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe
traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans
un sous-groupe de patients de l’étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale,
le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-
groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du
greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-
groupe traités par Rapamune.
Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients
transplantés rénaux soit bénéficiaient d’une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la
transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n’a pas été observé de différence significative de la
fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d’effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d’arrêts
de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au
sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L’incidence des rejets aigus confirmés par
biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par
18
rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de
gravité légère (8 sur 9 [89 %] RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le
groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même
biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont
développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l’utilisation pendant 30 jours ou plus de
façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d’un quelconque traitement
antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun
≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0.025*). Une incidence plus faible de
cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs. 4,9 %).
* Note: valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.
Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le
sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2
avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus
élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un
antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale n’était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur
de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’une des études.
Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la
protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par
le sirolimus, a permis d’observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur
52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients
ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le
ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont
suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n’a été signalée pendant
l’étude (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
La sécurité et l’efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai
contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose
ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d’une période
d’observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf
(89) patients ont été inclus dans 13 centres d’étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont
81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés
pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume
expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours
de la visite d’inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une
atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD
[Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d’évaluation principal était la différence du taux
de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients
présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe
placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de
variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml,
soit environ 11 % du VEMS moyen à l’inclusion.
Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l’inclusion à
12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement,
p < 0,001), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -
85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), de la qualité de vie (score échelle visuelle
analogique – qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022)
et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement,
p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n’y a pas eu de différence significative entre les
groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la
distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone,
ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.
19
Population pédiatrique
Rapamune a été évalué lors d’une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés
de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou
plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique
d’allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de
sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou
ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe
Rapamune n’a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première
survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu
dans chaque groupe. L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine
et des corticoïdes etait associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des
lipides sériques (incluant, mais ne se limitant pas, à une élévation des triglycérides sériques et du
cholestérol total) et d’infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).
Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’une étude clinique en
transplantation pédiatrique survenant suite à l’administration aux enfants et adolescents d’une dose
complète de Rapamune associée à une dose complète d’inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab
et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des
patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et
irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-
occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le
méthotrexate.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Solution buvable
Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic
de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures
chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité
systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’environ
14%. En cas d’administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’un
facteur d’environ 3. La demi-vie d’élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables
après des doses orales répétées était de 62
16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les
concentrations moyennes à l’équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P)
de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le
sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites
principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans
le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il
contribue pour plus de 90% à l’activité immunosuppressive. Après l’administration d’une dose unique
de sirolimus marqué au [
14
C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été
éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.
Les études cliniques de Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de
65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations
résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des
valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à
11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus
jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l’adulte (287 ml/h/kg). Il
20
a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’âge.
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’études contrôlées sur les concentrations
réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes.
L’objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l’état d’équilibre, 8 enfants âgés
de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes
SD (Déviation Standard) de 1,75
0,71
mg/jour (0,064
0,018 mg/kg, 1,65
0,43 mg/m
2
) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des
doses quotidiennes moyennes
SD (Déviation Standard) de 2,79
1,25 mg/jour (0,053
0,0150
mg/kg, 1,86
0,61 mg/m
2
). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus élevée
(214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants
auraient besoin d’une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour
obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de
dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la
classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t
½
du sirolimus ont augmenté,
respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-
Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t
1/2
du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et
170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées
chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’atteinte de l’état d’équilibre.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’une fonction
rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Lymphangioléiomyomatose (LAM)
Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle
médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose
de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle
de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la
fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants, observés chez l’animal à des expositions semblables à celles de
l’homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique :
vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération
gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose
pulmonaire.
Le sirolimus ne s’est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse
in vitro,
du test
d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation
antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test
in vivo
du micronucleus chez la souris.
Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des
lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et
des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes)
secondaires à l’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été
rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont
augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l’immunosuppression chronique. Chez le
rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique
d’espèce à un niveau d’hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une
pertinence clinique limitée.
21
Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été
observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans
une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par
exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d’une
étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d’une embryo/foetotoxicité qui s’est
manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l’ossification
du squelette) (voir rubrique 4.6).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Polysorbate 80 (E433)
Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et diglycérides, éthanol, acides
gras de soja et palmitate d’ascorbyl).
6.2
Incompatibilités
Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l’eau ou
le jus d’orange (voir rubrique 6.6).
Rapamune solution buvable contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux
d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC). Il est
important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand
un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l’administration (voir rubrique 6.6).
6.3
2 ans.
30 jours après l’ouverture du flacon.
24 heures dans la seringue doseuse (à température ambiante, ne dépassant pas 25°C).
Après dilution (voir rubrique 6.6), la préparation doit être utilisée immédiatement.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25°C pendant
une courte durée (24 heures).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur
de seringues, 30 seringues doseuses (polypropylène ambré) et un étui de transport.
22
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation :
La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la
quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement,
contenant au moins 60 ml d’eau ou de jus d’orange. Aucun autre liquide, en particulier le jus de
pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement.
Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d’eau ou de jus
d’orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
23
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 0,5 mg de sirolimus.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 1 mg de sirolimus.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 2 mg de sirolimus.
Excipients à effet notoire
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,7 mg de saccharose.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,8 mg de saccharose.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 214,4 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé enrobé (comprimé).
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur beige marron, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg »
sur une face.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur blanche, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une
face.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur jaune à beige, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur
une face.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré
recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d’organe. Il est recommandé d’initier le
traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant
2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d’entretien avec des corticoïdes seulement si la
24
ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte
pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
Prévention du rejet de greffe d’organe
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié en
transplantation.
Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie
orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d’une dose de 2 mg une fois par
jour jusqu’à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique).
La posologie de Rapamune doit
ensuite être adaptée individuellement afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être
optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion.
Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois
après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir
rubrique 4.5).
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de
ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans
nourriture (voir rubrique 5.2).
Traitement d’entretien
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie
de Rapamune doit être ajustée afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir
Suivi des concentrations
thérapeutiques et ajustement posologique).
Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les
patients pour lesquels l’arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’association de
ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.
Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être
instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique
Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les
populations suivantes :
(1) patients présentant une insuffisance hépatique
(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine
-
P
(P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu’après arrêt de leur administration (voir rubrique
4.5) et/ou
(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont
susceptibles de nécessiter des posologies particulières.
Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l’unique critère
d’adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux
signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.
La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des
concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à
25
12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une
surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.
D’une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu’une
valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.
Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base
de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2
semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des
comprimés afin de vérifier qu’elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Après l’arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d’obtenir des concentrations résiduelles comprises
entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus,
et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à
moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit
être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l’absence d’interaction pharmacocinétique
(augmentation d’un facteur 2) et de l’augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l’absence
de ciclosporine (augmentation d’un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est
augmentée doit correspondre au rythme d’élimination de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d’entretien
(après arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le
simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration
cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d’une nouvelle posologie
d’entretien lorsqu’il est nécessaire d’augmenter considérablement les concentrations résiduelles de
sirolimus : dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d’entretien – posologie d’entretien
actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser
40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l’ajout de la dose de charge, la
dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent
être surveillées pendant au moins 3 à 4 jours après la dose de charge.
Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des
méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les
concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de
sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage
immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas
interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des
Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été
converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées
doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations
résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du
laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l’intervalle thérapeutique cible doit
être ajusté sur la base d’une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les
médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local
de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié.
Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour.
Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à
20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.
Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante : nouvelle
posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).
26
Des ajustements fréquents de la posologie de Rapamune en fonction des concentrations de sirolimus
mesurée hors de l’état d’équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la
longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d’entretien de Rapamune ajustée, elle doit être
administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d’envisager une nouvelle modification selon la
surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au
moins tous les 3 mois.
Aucune donnée provenant d’études contrôlées dans le traitement de la S-LAM sur une durée de plus
d’un an n’est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d’utilisation à long terme le bénéfice du
traitement doit être régulièrement réévalué.
Populations particulières
Population noire
Des informations limitées indiquent que les patients noires recevant une transplantation rénale
(principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de
sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont
pas de race noire. Les données d’efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des
recommandations spécifiques quant à l’utilisation du sirolimus chez les receveurs noirs.
Personnes âgées
Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n’ont pas inclu un nombre suffisant de patients
âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il est
recommandé que la dose d’entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir
Suivi des
concentrations thérapeutiques et ajustement posologique).
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose
de charge de Rapamune.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations
thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu’à ce que 3 valeurs consécutives des taux
résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou
après une dose de charge, en raison de l’atteinte retardée de l’état d’équilibre du fait de la demi-vie
prolongée.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont
pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Rapamune est réservé à la voie orale.
La biodisponibilité des comprimés écrasés, mâchés ou coupés n’a pas été déterminée et par
27
conséquent, cela ne peut être recommandé.
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec,
soit sans nourriture.
Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d’un comprimé de 1 mg
ou d’autres dosages (voir rubrique 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Rapamune n’a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque
immunologique, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe de patients
(voir rubrique 5.1).
Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus
peut retarder la reprise de la fonction rénale.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des
angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’origine allergique ont été associées à
l’administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).
Traitement concomitant
Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)
Lors d’études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants :
tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.
L’association de sirolimus avec d’autres agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée de manière
approfondie.
La fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration concomitante de Rapamune et de
ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients
présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise
lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les
patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de
créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients
chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de
créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu’une
incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-
administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d’entretien ne peut être
recommandée.
Les données des études cliniques ont montré que l’utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil
et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l’IL-2 (IL2R Ab)
n’est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale
de novo
(voir rubrique 5.1).
La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le
remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’entretien des
28
patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24
mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1). La survenue d’un premier épisode de
syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l’étude (voir rubrique
4.8). Sur la base des données d’une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus
(inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d’entretien des patients transplantés
rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d’efficacité additionnelle et ne
peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1).
L’utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique
thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la
calcineurine.
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Dans les études cliniques, l’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’HMG-
CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans
ciclosporine, un suivi par une recherche d’une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les
patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être
suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que décrits
dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.
Isoenzymes du cytochrome P450 et glycoprotéine
-
P
L’administration concomitante de sirolimus et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de
glycoprotéine-P (P
-
gp), la pompe d’efflux de plusieurs médicaments (tels que le kétoconazole, le
voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine), peut augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus et n’est pas recommandée.
L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P
-
gp (tels que la
rifampicine, la rifabutine) n’est pas recommandée.
Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P
-
gp ne peut
être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total et l’état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après
leur arrêt. Des ajustements posologiues deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et
4.5).
Angiœdème
L’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations
élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,
(avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue
d’un angiœdème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l’angiœdème a régressé à l’arrêt ou après une
réduction de la dose de Rapamune.
Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés
rénaux a été observée lors de l’utilisation concomitante de sirolimus et d’IEC (voir rubrique 5.1). Les
patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les
immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de
vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.
Tumeur maligne
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou
autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l’immunosuppression (voir
29
rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l’exposition au
soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et
l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.
Infections
Un excès d’immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les
infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou
les sepsis.
Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK
virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections
sont souvent secondaires à une dose totale importante d’immunosuppression et peuvent conduire à un
état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel
possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une
symptomatologie neurologique.
Des cas de pneumonie à
Pneumocystis carinii
ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux
ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à
Pneumocystis carinii
doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la
transplantation.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation
rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d’insuffisance
hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien en se basant sur la
diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le
suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie
doit être effectué pendant une période prolongée jusqu’à ce que des concentrations stables soient
atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Transplantés hépatiques et pulmonaires
La sécurité et l’efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n’ont pas été établies chez les
patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n’est pas
recommandée.
Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques
de novo,
l’utilisation du sirolimus plus
ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l’artère hépatique,
conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe
dont le traitement à base d’inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de
sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant
6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le
débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -
4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été
converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-
vis du taux de perte de greffe combinée, de l’absence de données de survie ou de décès. Le taux de
décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs
de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n’étaient pas significativement différents. Les
taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en
particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été
30
tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant
poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des
patients transplantés pulmonaires
de novo
recevant un traitement immunosuppressif incluant le
sirolimus.
Effets systémiques
Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune,
y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec
un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de
cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.
Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
L’utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques
pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l’hyperlipidémie
par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles
que régime, exercice physique et administration d’hypolipémiants doivent être prises. Le rapport
bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute
initiation d’un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport
bénéfice/risque d’un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant
des hyperlipidémies réfractaires sévères.
Saccharose et lactose
Saccharose
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption de
glucose-galactose, ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Lactose
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit en lactase
de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le sirolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et
dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à
l’excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l’intestin grêle. Par conséquent, l’absorption puis
l’élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou
clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du
sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme
du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus
et d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Rifampicine (inducteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le
sang total suite à une prise unique de 10 mg d’une solution buvable de Rapamune. La rifampicine
augmente la clairance du sirolimus approximativement d’un facteur 5,5 et diminue respectivement
l’ASC et la C
max
d’environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
31
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré
d’absorption ainsi que l’exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété
par les augmentations des C
max
, t
max
et ASC du sirolimus respectivement par un facteur 4,4, 1,4, et
10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)
La co-administration d’une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par
voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant
8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des C
max
et ASC du sirolimus
respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem
modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a pas d’influence sur la
pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.
Il conviendra, en cas d’administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de
sirolimus et éventuellement d’en ajuster la posologie.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon
significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les C
max
et ASC du vérapamil
dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le t
max
a diminué de 24%. Les concentrations sanguines
de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux
médicaments doivent être considérées.
Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L’administration répétée d’érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon
significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C
max
, t
max
et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les C
max
, t
max
et ASC de
l’érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les
concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des
posologies des deux médicaments devront être considérées.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4)
Le taux et le degré d’absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine
A (CsA). L’administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures
(10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’aire sous la courbe (ASC) du sirolimus
approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L’effet de la CsA se traduit également par
une augmentation de la C
max
et du t
max
du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant
la CsA, la C
max
et l’ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie
pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas
d’administration simultanée ou à 4 heures d’intervalle. Il est recommandé d’administrer Rapamune
4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
32
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des cas d’augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de
l’utilisation concomitante de cannabidiol. L’administration concomitante de cannabidiol et d’un autre
inhibiteur de la mTOR administré par voie orale dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires
sains a entraîné une augmentation de l’exposition à l’inhibiteur de mTOR d’environ 2,5 fois pour la
C
max
et l’ASC, en raison de l’inhibition de l’efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient
d’être prudent lors de l’administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant
étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la
dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Contraceptifs oraux
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre Rapamune
solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d’éthinyl estradiol. Bien que les résultats d’une étude
d’interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’absence d’interaction
pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant
affecter l’efficacité de la contraception orale lors d’un traitement prolongé par Rapamune.
Autres interactions possibles
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que
clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que
troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir,
indinavir, bocéprévir, et télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les
concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum
perforatum)
;
anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que le sirolimus inhibe
in vitro
les isoenzymes du cytochrome P
450
hépatique humain CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’activité de ces
isoenzymes
in vivo
puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition
sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de
Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’élimination de sirolimus à partir des cellules
intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-
intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le sirolimus et
l’une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone,
nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12
semaines après l’arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).
33
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sirolimus chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au
cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune.
Allaitement
Après l’administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates
allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant
entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu au cours
du traitement par Rapamune.
Fertilité
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rapamune n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8
Effets indésirables
Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d’organe lors d’une transplantation
rénale
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)
sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du
tracus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale,
lymphocèle, œdème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées,
élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
L’incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l’élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des études cliniques et de
l’expérience post-commercialisation.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence
(nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très
fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000,
<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en
association avec d’autres agents immunosuppresseurs.
34
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
infestations
Pneumonie,
Infection
fongique,
Infection virale,
Infection
bactérienne,
Infection à
Herpès simplex,
Infection du
tractus urinaire
Sepsis,
Pyélonéphrite,
Infection à
Cytomégalovir
us, Herpes
zoster causé par
le virus
varicelle-zona
Colite à
Clostridium
difficile,
Infection
mycobactérienn
e (incluant
tuberculose),
Infection au
virus d'Epstein-
Barr
Lymphome*,
Mélanome
malin*,
Syndrome
lymphoprolifér
atif post-
transplanta-tion
Pancytopénie,
Purpura
thrombotique
thrombocyto-
pénique
Carcinome
neuroendocrine
cutané *
Tumeurs
bénignes,
malignes et non
précisées
(incluant kystes
et polypes)
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Affections du
système
immunitaire
Thrombocyto-
pénie,
Anémie,
Leucopénie
Cancer cutané
non
mélanomateux
*
Syndrome
hémolytique et
urémique,
Neutropénie
Hypersensibilit
é (incluant
angioedème,
réaction
anaphylactique
et réaction
anaphylactoïde)
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Affections du
système
nerveux
Affections
cardiaques
Hypokaliémie,
Hypophospha-
témie,
Hyperlipidémie
(incluant
hypercholestéro-
lémie),
Hyperglycémie,
Hypertriglycéri-
démie,
Diabète
Céphalées
Syndrome
d’encéphalopat
hie postérieure
réversible
Epanchement
péricardique
Tachycardie
35
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
vasculaires
Lymphocèle,
Hypertension
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections
gastro-
intestinales
Affections
hépatobiliaires
Affections de
la peau et du
tissus sous-
cutané
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des
voies urinaires
Douleur
abdominale,
Diarrhée,
Constipation,
Nausée
Anomalie du
bilan hépatique
(notamment
augmentation de
l’alanine
aminotransférase
et de l’aspartate
aminotransférase)
Eruption cutanée,
Acné
Arthralgie
Thrombose
veineuse
(incluant
thrombose
veineuse
profonde)
Embolie
pulmonaire,
Pneumopathies
Inflammatoires
*,
Epanchement
pleural,
Epistaxis
Pancréatite,
Stomatite,
Ascite
Lymphœdème
Hémorragie
pulmonaire
Protéinose
alvéolaire
Insuffisance
hépatique*
Erythrodermie
Vascularite
d'hypersensib
ilité
Ostéonécrose
Protéinurie
Syndrome
néphrotique
(voir rubrique
4.4),
Glomérulo-
sclérose
segmentaire et
focale*
Kystes ovariens
Affections des
organes de
reproduction et
du sein
Troubles
menstruels
(incluant
aménorrhée et
ménorragie)
36
Classe de
systèmes
d’organes
Très fréquent
(≥1/10)
Fréquent
(≥1/100 à
<1/10)
Peu fréquent
(≥1/1 000 à
<1/100)
Rare
(≥1/10 000 à
<1/1 000)
Fréquence
indéterminée
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Œdème,
Œdème
périphérique,
Fièvre,
Douleur,
Cicatrisation
altérée*
Investigations
Elévation de la
lacticodéshy-
drogénase
sanguine,
Elévation de la
créatininémie
*Voir rubrique ci-dessous
Description des effets indésirables identifiés par un astérisque
L’immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs
malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales
progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par
immunosuppresseurs, dont Rapamune.
Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l’élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des
concentrations résiduelles élevées de sirolimus.
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et
rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales,
sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements
immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire
a régressé à l’arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec
l’élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une cicatrisation altérée à la suite d’une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des
fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie
aérienne, uretère, voie biliaire).
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la
reprise de la fonction rénale.
L’utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
37
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d’administra-
tion
Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
Dans une étude évaluant la sécurité et l’efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine
par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d’entretien des patients transplantés
rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l’entrée dans
l’étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L’incidence
d’événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus
élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36
mois).
Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été
rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un
spécialiste pour des examens plus approfondis. L’incidence des kystes ovariens peut être supérieure
chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les
kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l’arrêt de Rapamune.
Population pédiatrique
Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée
actuellement chez l’adulte n’ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18
ans).
La sécurité a été évaluée lors d’une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins
de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou plusieurs
épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe
prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs
de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale,
d’anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides
sériques et du cholestérol) et d’infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié
(utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n’est pas
indiqué chez l’adulte et l’enfant (voir rubrique 4.1).
Lors d’une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant
pour but d’évaluer la sécurité d’un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6
ème
mois suivant la
transplantation) dans le cadre d’un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation
utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d’inhibiteur de la calcineurine
associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé
un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués
séronégatifs pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un
PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.
L’expérience est insuffisante pour recommander l’utilisation de Rapamune chez l’enfant et
l’adolescent (voir rubrique 4.2).
Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM
La sécurité a été évaluée lors d’une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont
81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les
effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil
de tolérance connu du produit dans le cadre de l’indication de prévention du rejet d’organe lors d’une
transplantation rénale à l’exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec
une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par
placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).
38
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
A ce jour, l’expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de
fibrillation auriculaire après l’ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires
d’un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de
réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité
aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose
que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs,
code ATC : L04AA10.
Le sirolimus inhibe l’activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la
transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’indépendante du calcium. Les études ont
démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du
tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le
sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus
inhibe l’activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR),
qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne
le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition
de l’activation lymphocytaire, à l’origine d’une immunosuppression.
Chez l’animal, le sirolimus a un effet direct sur l’activation des cellules T et B, inhibant les réactions à
médiation immunitaire telles que le rejet d’allogreffe.
La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des
muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse
(CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce
qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques.
Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.
Etudes cliniques
Prévention du rejet de greffe d’organe
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’une étude de phase 3
d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune qui ont inclus des
patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d’un donneur mort ou vivant. De plus, les
receveurs d’une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’au moins 6 mois après la
transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n’a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients
ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une
dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction
rénale impropre à tolérer l’arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ont
pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un
traitement d’entretien par Rapamune et il n’est pas recommandé de leur prescrire ce protocole
thérapeutique.
39
À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux
groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en
faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l’association Rapamune +
ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de
premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la
ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %).
Par la suite, la différence entre les deux groupes n’était pas significative.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était
significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine
versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l’analyse des données à 36 mois et au-
delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l’amélioration
de la fonction rénale, ainsi qu’une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe
ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d’arrêter le traitement des patients qui recevaient
Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l’incidence des cancers non cutanés était significativement
plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l’a arrêté
(respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d’apparition du premier cancer cutané a été
significativement retardé.
La sécurité et l’efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en
traitement d’entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une
étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur
initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants
incluaient le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les corticoïdes. L’inclusion dans le groupe des
patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d’un déséquilibre dans
la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n’a
généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient
similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents
pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports
protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de
40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à
celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome
néphrotique a également été rapporté (voir rubrique 4.8).
À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe
traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans
un sous-groupe de patients de l’étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale,
le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-
groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du
greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-
groupe traités par Rapamune.
Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients
transplantés rénaux soit bénéficiaient d’une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la
transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n’a pas été observé de différence significative de la
fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d’effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d’arrêts
de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au
sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L’incidence des rejets aigus confirmés par
biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par
rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de
gravité légère (8 sur 9 [89 %], RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le
groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même
biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont
développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l’utilisation pendant 30 jours ou plus de
40
façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d’un quelconque traitement
antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun
≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0.025*). Une incidence plus faible de
cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs. 4,9 %).
* Note: valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.
Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le
sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2
avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus
élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un
antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale n’était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur
de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’une des études.
Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la
protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par
le sirolimus, a permis d’observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur
52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients
ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le
ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont
suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n’a été signalée pendant
l’étude (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
La sécurité et l’efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai
contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose
ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d’une période
d’observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf
(89) patients ont été inclus dans 13 centres d’étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont
81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés
pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume
expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours
de la visite d’inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une
atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD
[Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d’évaluation principal était la différence du taux
de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients
présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe
placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de
variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml,
soit environ 11 % du VEMS moyen à l’inclusion.
Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l’inclusion à
12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement,
p < 0,001), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -
85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), et de la qualité de vie (score échelle visuelle
analogique – qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022)
et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement,
p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n’y a pas eu de différence significative entre les
groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la
distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone,
ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.
Population pédiatrique
41
Rapamune a été évalué lors d’une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés
de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou
plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique
d’allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de
sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou
ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe
Rapamune n’a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première
survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu
dans chaque groupe. L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine
et des corticoïdes était associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des
lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides sériques et du
cholestérol total) et d’infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).
Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’une étude clinique en
transplantation pédiatrique survenant suite à l’administration aux enfants et adolescents d’une dose
complète de Rapamune associée à une dose complète d’inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab
et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des
patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et
irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-
occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le
méthotrexate.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La plupart des données de pharmacocinétique ont été obtenues à partir de la solution buvable de
Rapamune et sont résumées en premier.
Les informations concernant la formule comprimé sont résumées spécifiquement dans la rubrique
“comprimé oral”.
Solution buvable
Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic
de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures
chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité
systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’environ
14%. En cas d’administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’un
facteur d’environ 3. La demi-vie d’élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables
après des doses orales répétées était de 62
16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les
concentrations moyennes à l’équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P)
de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le
sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites
principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans
le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il
contribue pour plus de 90% à l’activité immunosuppressive. Après l’administration d’une dose unique
de sirolimus marqué au [
14
C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été
éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.
Les études cliniques de Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de
65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations
résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des
valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
42
Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à
11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus
jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l’adulte (287 ml/h/kg). Il
a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’âge.
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’études contrôlées sur les concentrations
réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes.
L’objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l’état d’équilibre, 8 enfants âgés
de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes
SD (Déviation Standard) de 1,75
0,71
mg/jour (0,064
0,018 mg/kg, 1,65
0,43 mg/m
2
) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des
doses quotidiennes moyennes
SD (Déviation Standard) de 2,79
1,25 mg/jour (0,053
0,0150 mg/kg, 1,86
0,61 mg/m
2
). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus
élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes
enfants auraient besoin d’une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes
pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations
de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la
classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t
½
du sirolimus ont augmenté,
respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-
Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t
1/2
du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et
170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées
chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’atteinte de l’état d’équilibre.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’une fonction
rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Comprimé oral
Le comprimé de 0,5 mg n’est pas complètement bioéquivalent au comprimé de 1 mg, 2 mg et 5 mg si
l’on compare la C
max
.
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d’autres
dosages de comprimé.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après une prise unique de la
formulation comprimé est d’environ 27% supérieure à celle de la solution buvable. La C
max
moyenne
est diminuée de 35% et le t
max
moyen augmenté de 82%. La différence de biodisponibilité était moins
marquée lors d’administration à l’équilibre à des receveurs de transplantation rénale et une
équivalence thérapeutique a été démontrée lors d’une étude randomisée de 477 patients. Lorsque les
patients passent de la formulation solution buvable à la formulation comprimé, il est recommandé de
donner la même dose et de vérifier la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines plus tard
afin de s’assurer qu’elle reste dans la fourchette recommandée. De même, lorsque les patients
changent de dosage de comprimés, le contrôle des concentrations résiduelles est recommandé.
Chez 24 volontaires sains recevant Rapamune comprimés lors d’un repas riche en graisse, la C
max
, le
t
max
, et l’ASC ont montré une augmentation de respectivement 65%, 32% et 23%.
Afin de diminuer la variabilité, Rapamune comprimés doit être pris soit toujours avec, soit toujours
sans nourriture. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par
conséquent être évité.
La concentration de sirolimus après administration de Rapamune comprimés (5 mg) en prise unique
chez des sujets sains, est proportionnelle à la dose administrée de 5 à 40 mg.
43
Les études cliniques avec Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de
65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. L’administration de
Rapamune comprimés à 12 patients transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans a donné les mêmes
résultats que ceux obtenus pour les patients adultes âgés de 18 à 65 ans (n=167).
Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
: Chez la plupart des patients
recevant Rapamune comprimés avec une dose de charge de 6 mg suivie d’une dose d’entretien initiale
de 2 mg, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total atteignent rapidement les
concentrations à l’équilibre comprises dans la fourchette recommandée (entre 4 et 12 ng/ml – dosage
chromatographique).Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus basés sur des données récoltées
un et 3 mois après la transplantation et obtenus chez 13 patients transplantés rénaux traités par
ciclosporine microémulsion (4 heures avant Rapamune comprimés) et corticoïdes, après
administration de doses journalières de 2 mg de Rapamune comprimés sont : C
min,ss
:
7,39
2,18 ng/ml ; C
max,ss
: 15,0
4,9 ng/ml, t
max ss
: 3,46
2,40 heures, ASC
,ss
: 230
67 ng.h/ml,
CL/F/W : 139
63 ml/h/kg (paramètres calculés d’après les résultats des dosages réalisés par HPLC-
spectrométrie de masse/spectrométrie de masse). Les résultats correspondants pour la solution buvable
lors de la même étude clinique étaient : C
min,ss
: 5,40
2,50 ng/ml, C
max,ss
: 14,4
5,3 ng/ml, t
max ss
:
2,12
0,84 heures, ASC
,ss
: 194
78 ng.h/ml, CL/F/W : 173
50 ml/h/kg. Les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total mesurées par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie
de masse sont significativement corrélées à ASC
,ss
(r
2
= 0,85).
Suite à la surveillance de tous les patients durant la période de traitement concomitant avec la
ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10
ème
, 90
ème
percentiles) (valeurs obtenues par
dosage chromatographique) et des doses journalières sont respectivement de 8,6
3,0 ng/ml
(5,0 à 13 ng/ml) et 2,1
0,7 mg (1,5 à 2,7 mg) (voir rubrique 4.2).
Traitement d’entretien
: du troisième au douzième mois suivant l’arrêt de la ciclosporine, les
concentrations résiduelles moyennes (10
ème
, 90
ème
percentiles) (valeurs obtenues par dosage
chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19
4,1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et
8,2
4,2 mg (3,6 à 13,6 mg) (voir rubrique 4.2).
Par conséquent, la dose de sirolimus était approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la
fois de l’absence d’interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d’un facteur 2)
et de l’augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l’absence de ciclosporine (augmentation
d’un facteur 2).
Lymphangioléiomyomatose (LAM)
Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle
médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose
de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle
de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la
fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants, observés chez l’animal à des expositions semblables à celles de
l’homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique :
vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération
gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose
pulmonaire.
Le sirolimus ne s’est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse
in vitro,
du test
d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation
antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test
in vivo
du micronucleus chez la souris.
Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des
lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et
44
des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes)
secondaires à l’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été
rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont
augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l’immunosuppression chronique. Chez le
rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique
d’espèce à un niveau d’hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une
pertinence clinique limitée.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été
observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans
une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par
exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d’une
étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d’une embryo/foetotoxicité qui s’est
manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l’ossification
du squelette) (voir rubrique 4.6).
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé:
Lactose monohydraté
Macrogol
Stéarate de magnésium
Talc
Enrobage du comprimé:
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer brun (E172)
Poloxamère 188
α-tocophérol
Povidone
Cire de carnauba
Encre d’impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol [E1520], solution concentrée
d’ammoniaque, siméticone)
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Poloxamère 188
α-tocophérol
45
Povidone
Cire de carnauba
Encre d’impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol [E1520], solution concentrée
d’ammoniaque, siméticone)
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer brun (E172)
Poloxamère 188
α-tocophérol
Povidone
Cire de carnauba
Encre d’impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol [E1520], solution concentrée
d’ammoniaque, siméticone)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
3 ans.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
3 ans.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC) clair/polyéthylène (PE)/polychlorotrifluoroéthylène
(Aclar)/Aluminium. Boîte de 30 et de 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
46
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/013-014
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/007-008
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/009-010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
47
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
48
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Rapamune 1 mg/ml solution buvable :
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés, Rapamune 1 mg comprimés enrobés, Rapamune 2 mg
comprimés enrobés :
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
Irlande
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
49
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
50
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ETIQUETAGE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
TEXTE DE L’EMBALLAGE EXTERIEUR (CONTENANT SERINGUES ET FLACON DE
60 ml)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
1 flacon
30 seringues doseuses
1 adaptateur de seringue
1 étui de transport
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
53
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l’ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 1 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE : FLACON DE 60 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
Flacon de 60 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
55
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l’ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
56
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETTE DU FLACON : FLACON DE 60 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 ml solution buvable.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
8.
EXP
Date d’ouverture
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
DATE DE PEREMPTION
57
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l’ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
15.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
INDICATIONS D’UTILISATION
NUMERO DU LOT
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 0,5 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
59
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/013 30 comprimés
EU/1/01/171/014 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
60
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DU LOT
DATE DE PEREMPTION
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 1 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée et des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PEREMPTION
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
62
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/007 30 comprimés
EU/1/01/171/008 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
63
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DU LOT
DATE DE PEREMPTION
64
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 2 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PEREMPTION
65
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/009 30 comprimés
EU/1/01/171/010 100 comprimés
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
NUMERO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 2 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
66
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 2 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMERO DU LOT
DATE DE PEREMPTION
67
B. NOTICE
68
Notice : Information de l’utilisateur
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Comment prendre Rapamune
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Rapamune
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Rapamune contient la substance active sirolimus, qui appartient à une classe de médicaments appelés
immunosuppresseurs. Il aide à contrôler votre état immunitaire après une transplantation du rein.
Rapamune est utilisé chez l’adulte pour prévenir le rejet par votre organisme du rein transplanté et il
est normalement associé à d’autres médicaments immunosuppresseurs appelés corticoïdes et
initialement (les 2 à 3 premiers mois) à la ciclosporine.
Rapamune est également utilisé pour traiter les patients présentant une lymphangioléiomyomatose
sporadique (S-LAM) avec une atteinte pulmonaire modérée ou une détérioration de la fonction
pulmonaire. La S-LAM est une maladie pulmonaire évolutive rare qui affecte principalement les
femmes en âge de procréer. Le symptôme le plus fréquent de S-LAM est l’essoufflement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Ne prenez jamais Rapamune
-
-
si vous êtes allergique au sirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rapamune .
-
-
Si vous avez des problèmes hépatiques ou si vous avez souffert d’une maladie susceptible
d’avoir atteint votre foie, veuillez en informer votre médecin car cela peut influer sur la dose de
Rapamune que vous recevez et peut nécessiter des tests sanguins supplémentaires.
Rapamune, comme d’autres médicaments immunosuppresseurs, peut diminuer la capacité de
votre organisme à lutter contre l’infection et majorer le risque d’apparition de cancers
69
-
-
lymphoïdes et cutanés.
Si vous présentez un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m
2
, vous avez un
risque accru de mauvaise cicatrisation.
Si vous avez un risque élevé de rejet du rein, comme par exemple si vous avez déjà eu une
greffe qui a échoué à cause d’un rejet.
Votre médecin fera réaliser des examens sanguins pour surveiller les concentrations de Rapamune.
Votre médecin fera également réaliser des examens pour surveiller votre fonction rénale, votre taux de
lipides sanguins (cholestérol et/ou triglycérides) et, éventuellement, votre fonction hépatique, au cours
du traitement par Rapamune.
L’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en protégeant votre peau par le port de
vêtements et par l’application d’un écran solaire à indice de protection élevé en raison du risque accru
de cancer de la peau.
Enfants et adolescents
L’expérience de l’utilisation de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est
limitée. L’utilisation de Rapamune dans cette population n’est pas recommandée.
Autres médicaments et Rapamune
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments peuvent interférer avec l’action de Rapamune, et par conséquent, un ajustement
de la posologie de Rapamune peut être nécessaire. En particulier, vous devez informer votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
-
-
tout autre médicament immunosuppresseur.
antibiotiques ou antifongiques utilisés pour traiter les infections, par exemple clarithromycine,
érythromycine, télithromycine, troléandomycine, rifabutine, clotrimazole, fluconazole,
itraconazole. Il n’est pas recommandé de prendre Rapamune avec la rifampicine, le
kétoconazole ou le voriconazole.
tout antihypertenseur ou médicament prescrit pour des troubles cardiaques, en particulier
nicardipine, vérapamil et diltiazem.
antiépileptiques, en particulier carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
médicaments utilisés pour traiter les ulcères ou d’autres troubles gastro-intestinaux, tels que
cisapride, cimétidine, métoclopramide.
bromocriptine (utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson et de troubles hormonaux
divers), danazol (utilisé dans le traitement de troubles gynécologiques), ou inhibiteurs de
protéases (par exemple pour le VIH ou l’hépatite C tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et
télaprévir).
Millepertuis (Hypericum
perforatum).
letermovir (un médicament antiviral prescrit pour prévenir les maladies dues au
cytomégalovirus).
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
-
-
-
-
-
-
-
L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée lors de l’utilisation de Rapamune. Avant toute
vaccination, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien que vous recevez Rapamune.
L’utilisation de Rapamune peut conduire à une augmentation des taux de cholestérol et de
triglycérides dans votre sang (graisses dans le sang), pouvant nécessiter un traitement. Les
médicaments tels que les « statines » et les « fibrates » utilisés dans le traitement de l’élévation des
taux de cholestérol et de triglycérides, ont été associés à une augmentation du risque de fonte
musculaire (rhabdomyolyse). Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments pour
diminuer les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides.
70
L’utilisation concomitante de Rapamune avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) (médicament utilisé pour diminuer la pression sanguine) peut provoquer des
réactions allergiques. Veuillez informer votre médecin si vous prenez un de ces médicaments.
Rapamune avec des aliments et boissons
Rapamune doit être pris soit toujours avec, soit toujours sans nourriture. Si vous préférez prendre
Rapamune avec nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre avec nourriture. Si vous préférez
prendre Rapamune sans nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre sans nourriture. La
nourriture peut influer sur la quantité de médicament arrivant jusqu’à votre circulation sanguine, et le
fait de prendre votre médicament toujours de la même façon permet d’obtenir des taux de Rapamune
plus stables.
Rapamune ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Grossesse, allaitement et fertilité
Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit vraiment nécessaire.
Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Rapamune et
pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien
avant de prendre ce médicament.
On ignore si Rapamune passe dans le lait maternel. En cas de prise de Rapamune, vous devez cesser
d’allaiter.
Une diminution du nombre de spermatozoïdes, généralement réversible après arrêt du traitement, a été
associée à l’utilisation de Rapamune.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bien que le traitement par Rapamune ne soit pas considéré comme susceptible d’affecter votre
aptitude à conduire, veuillez consulter votre médecin en cas de doute.
Rapamune contient de l’éthanol (alcool)
Rapamune contient jusqu’à 3,17 % de vol d’éthanol (alcool). La dose initiale de 6 mg contient jusqu’à
150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette quantité d’alcool peut être
nocive pour les sujets alcooliques ainsi que pour les femmes enceintes ou qui allaitent, pour les enfants
et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. L’alcool peut
modifier ou majorer les effets des autres médicaments.
Les doses d’entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d’éthanol (100 mg ou
moins), probablement trop faibles pour être nocives.
3.
Comment prendre Rapamune
Veuillez toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin décidera exactement de la dose de Rapamune que vous devez prendre et de la
fréquence des prises. Suivez exactement les instructions de votre médecin et ne modifiez jamais la
dose vous-même.
Rapamune ne doit être pris que par voie orale. En cas de difficulté de prise de la solution buvable,
71
informez votre médecin.
Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.
Transplantation rénale
Votre médecin vous prescrira une dose initiale de 6 mg dès que possible après la transplantation
rénale. Vous devrez ensuite prendre chaque jour 2 mg de Rapamune, sauf autre indication de votre
médecin. Cette dose sera ajustée en fonction de la concentration de Rapamune dans votre sang. Votre
médecin vous fera réaliser des examens sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous prenez également de la ciclosporine, vous devez prendre les deux médicaments à environ
4 heures d’intervalle.
Il est recommandé d’initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine et les
corticoïdes. Après 3 mois, votre médecin peut arrêter soit Rapamune soit la ciclosporine, car il n’est
pas recommandé d’associer ces médicaments au-delà de cette période.
Lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Votre médecin vous prescrira 2 mg de Rapamune par jour, sauf indication contraire de votre médecin.
Votre dose sera ajustée en fonction du taux de Rapamune mesuré dans votre sang. Votre médecin
devra effectuer des tests sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Instructions pour la dilution de Rapamune :
1.
Retirez l’opercule de sécurité du flacon en appuyant sur les languettes de l’opercule et en
tournant. Insérez l’adaptateur de seringue dans le flacon de façon à ce qu’il affleure le sommet
de celui-ci. Ne tentez pas de retirer l’adaptateur de seringue du flacon après insertion.
2.
Insérez une des seringues doseuses dans l’orifice de l’adaptateur, le piston étant repoussé à fond.
3.
Aspirez la quantité exacte de Rapamune solution buvable prescrite par votre médecin en tirant
doucement le piston de la seringue doseuse jusqu’à ce que le niveau de la solution buvable
atteigne le niveau du repère approprié figurant sur la seringue doseuse. Le flacon doit être
maintenu en position verticale pendant que la solution est aspirée. Si des bulles se forment dans
la solution buvable dans la seringue doseuse au cours de l’aspiration, videz la solution de
Rapamune dans le flacon et répétez la procédure d’aspiration. Il peut être nécessaire de répéter
l’étape 3 plus d’une fois avant l’administration de votre dose.
72
4.
Il vous a peut-être été demandé de prendre votre solution buvable de Rapamune à un moment
particulier de la journée. Si vous devez transporter votre médicament avec vous, remplissez la
seringue doseuse jusqu’au repère approprié et placez solidement un opercule dessus – un clic
indiquera que l’opercule est bien en place. Placez ensuite la seringue doseuse bouchée dans
l’étui de transport fourni. Une fois dans la seringue, le médicament peut être conservé à
température ambiante (sans excéder 25°C) ou au réfrigérateur et doit être utilisé dans les
24 heures.
5.
Videz le contenu de la seringue doseuse dans un récipient en verre ou en plastique uniquement,
contenant au moins 60 ml d’eau ou de jus d’orange. Agitez vigoureusement pendant une minute
et buvez immédiatement la totalité. Remplissez à nouveau le récipient avec au moins 120 ml
d’eau ou de jus d’orange, agitez vigoureusement et buvez immédiatement. Aucun autre liquide,
en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. La seringue doseuse
et son opercule ne doivent être utilisés qu’une seule fois puis doivent être jetés.
Lorsqu’elle est conservée au réfrigérateur, la solution dans le flacon peut présenter un aspect
légèrement trouble. Dans ce cas, ramenez simplement votre solution buvable de Rapamune à
température ambiante et agitez doucement. La présence de cet aspect trouble n’altère pas la qualité de
Rapamune.
Si vous avez pris plus de Rapamune que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que la quantité prescrite, contactez un médecin ou rendez-vous
immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Apportez toujours avec vous le
flacon étiqueté, même s’il est vide.
Si vous oubliez de prendre Rapamune
Si vous oubliez de prendre Rapamune, prenez-le dès que vous vous en souvenez, sauf si vous devez
prendre votre prochaine dose de ciclosporine dans les 4 heures. Ensuite, poursuivez votre traitement de
façon habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre et respectez toujours un intervalle d’environ 4 heures entre les prises de Rapamune et de
73
ciclosporine. Si vous oubliez totalement une dose de Rapamune, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous arrêter de prendre Rapamune
N’arrêtez pas de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande, car vous risquez de
perdre votre greffon.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Vous devez
consulter immédiatement votre médecin
si vous ressentez des symptômes tels qu’un
gonflement de la face, de la langue et/ou du fond de la bouche (pharynx) et/ou des difficultés à respirer
(angioedème), ou une réaction cutanée avec une desquamation de la peau (dermite exfoliatrice). Ceux-
ci peuvent être les symptômes d’une réaction allergique grave.
Lésions rénales avec baisse des taux de cellules sanguines (purpura
thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique)
Lorsque Rapamune est pris en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine ou tacrolimus), Rapamune peut augmenter le risque de lésions rénales associées à une
baisse des taux de plaquettes et de globules rouges avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique). Si vous présentez des symptômes tels que
des contusions ou des éruptions cutanées, des modifications de vos urines, ou des modifications du
comportement ou tout autre effet indésirable grave, inhabituel, ou prolongé, contactez votre médecin.
Infections
Rapamune réduit les mécanismes de défense de votre organisme. Par conséquent, votre organisme ne
sera pas à même de lutter contre les infections aussi bien que si vous n'étiez pas traité. Ainsi, au cours
de votre traitement par Rapamune, vous pouvez être plus sensibles que d'habitude aux infections, telles
que des infections de la peau, de la bouche, de l'estomac et des intestins, des poumons et des voies
urinaires (voir liste ci-dessous). Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des symptômes
qui sont graves, inhabituels, ou prolongés.
Fréquences des effets indésirables
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
-
-
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-
-
-
-
-
Rétention liquidienne autour du rein
Gonflement du corps, notamment des mains et des pieds
Douleur
Fièvre
Maux de tête
Augmentation de la pression sanguine
Douleur abdominale, diarrhée, constipation, nausée
Baisse des taux de globules rouges et de plaquettes sanguines
Augmentation du taux de graisses dans le sang (cholestérol et/ou triglycérides), augmentation
du taux de sucre dans le sang, baisse du taux de potassium sanguin, baisse du taux de phosphore
74
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
sanguin, augmentation de la lacticodéshydrogénase dans le sang, augmentation de la créatinine
dans le sang
Douleur articulaire
Acné
Infection urinaire
Pneumonie et autres infections bactériennes, virales et fongiques
Diminution du nombre de cellules sanguines qui luttent contre les infections (globules blancs)
Diabète
Bilan hépatique anormal, augmentation des enzymes hépatiques ASAT et/ou ALAT
Eruption cutanée
Augmentation de la quantité de protéines dans les urines
Troubles menstruels (comprenant absence de règles, règles peu fréquentes ou abondantes)
Cicatrisation ralentie (ceci peut inclure une séparation des tissus cutanés de la plaie chirurgicale
ou des points de suture)
Accélération du rythme cardiaque
Tendance générale à l’accumulation des liquides dans divers tissus du corps.
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
-
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Infections (y compris des infections mettant en jeu le pronostic vital)
Caillots de sang dans les jambes
Caillots de sang dans les poumons
Lésions de la bouche
Accumulation de liquide dans l'abdomen
Lésions rénales avec baisse des taux de plaquettes sanguines et de globules rouges avec ou sans
éruption cutanée (syndrome hémolytique et urémique)
Quantité insuffisante de certains globules blancs du sang appelés neutrophiles
Altération des os
Inflammations qui peuvent provoquer une atteinte pulmonaire, accumulation de liquide autour
des poumons
Saignements de nez
Cancer cutané
Infection rénale
Kystes de l’ovaire
Accumulation de liquide dans l’enveloppe qui entoure le cœur pouvant dans certains cas
diminuer la capacité du coeur à pomper le sang
Inflammation du pancréas
Réactions allergiques
Zona
Infection à cytomégalovirus
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Cancer du tissu lymphatique (lymphome/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation),
diminution combinée des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes sanguines
Saignement des poumons
Présence de protéines dans les urines, occasionnellement sévère et associée à des effets
indésirables tels que des œdèmes
Fibrose rénale susceptible d’altérer la fonction rénale
Excès de liquide accumulé dans les tissus dû à un dérèglement de la fonction lymphatique
Baisse des taux de plaquettes sanguines avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique)
Réactions allergiques graves pouvant entraîner une désquamation de la peau
Tuberculose
Infection au virus d’Epstein-Barr
Diarrhée infectieuse à
Clostridium difficile
Atteinte hépatique grave
75
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
-
-
Dépôt de protéines dans les alvéoles pulmonaires pouvant entraîner une gêne respiratoire
Réactions allergiques graves pouvant affecter les vaisseaux sanguins (voir paragaphe ci-dessus
sur les réactions allergiques).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
-
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), un syndrome sévère du système
nerveux central dont les symptômes sont les suivants : maux de tête, nausées, vomissements,
confusion, convulsions, et perte de la vision. Si ces effets apparaissent ensemble, contactez
votre médecin.
Les patients atteints de S-LAM ont présenté des effets indésirables similaires à ceux des patients
transplantés rénaux, avec l’ajout de la perte de poids, pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rapamune
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver la solution buvable de Rapamune dans son flacon d’origine à l’abri de la lumière.
Après ouverture du flacon, son contenu doit être conservé au réfrigérateur et utilisé dans un délai de 30
jours. Si nécessaire, vous pouvez conserver le flacon à température ambiante ne dépassant pas 25°C
pendant une courte période mais pas plus de 24 heures.
Une fois que la seringue doseuse a été remplie avec Rapamune solution buvable, elle doit être
conservée à température ambiante, mais pas au-dessus de 25°C, pour un maximum de 24 heures.
Une fois que le contenu de la seringue doseuse a été dilué avec de l’eau ou du jus d’orange, la
préparation doit être bue immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Rapamune
La substance active est le sirolimus. Chaque ml de Rapamune solution buvable contient 1 mg de
sirolimus.
76
Les autres composants sont :
Polysorbate 80 (E433) et phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et
diglycérides, éthanol, acides gras de soja et palmitate d’ascorbyl).
Ce médicament contient environ 350 mg de propylène glycol (E1520) pour chaque ml.
Aspect de Rapamune et contenu de l’emballage extérieur
Rapamune solution buvable est une solution jaune pâle à jaune, contenue dans un flacon de 60 ml.
Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur
de seringues, 30 seringues doseuses (plastique ambré) et un étui de transport.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel : +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
77
España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)
T: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/
78
Notice : information de l’utilisateur
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
sirolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Qu’est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Comment prendre Rapamune
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver Rapamune
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Rapamune contient la substance active sirolimus, qui appartient à une classe de médicaments appelés
immunosuppresseurs. Il aide à contrôler votre état immunitaire après une transplantation du rein.
Rapamune est utilisé chez l’adulte pour prévenir le rejet par votre organisme du rein transplanté et il
est normalement associé à d’autres médicaments immunosuppresseurs appelés corticoïdes et
initialement (les 2 à 3 premiers mois) à la ciclosporine.
Rapamune est également utilisé pour traiter les patients présentant une lymphangioléiomyomatose
sporadique (S-LAM) avec une atteinte pulmonaire modérée ou une détérioration de la fonction
pulmonaire. La S-LAM est une maladie pulmonaire évolutive rare qui affecte principalement les
femmes en âge de procréer. Le symptôme le plus fréquent de S-LAM est l’essoufflement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Ne prenez jamais Rapamune
-
si vous êtes allergique au sirolimus ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rapamune
-
Si vous avez des problèmes hépatiques ou si vous avez souffert d’une maladie susceptible
d’avoir atteint votre foie, veuillez en informer votre médecin car cela peut influer sur la dose de
Rapamune que vous recevez et peut nécessiter des tests sanguins supplémentaires.
79
-
-
-
Rapamune, comme d’autres médicaments immunosuppresseurs, peut diminuer la capacité de
votre organisme à lutter contre l’infection et majorer le risque d’apparition de cancers
lymphoïdes ou cutanés.
Si vous présentez un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m
2
, vous avez un
risque accru de mauvaise cicatrisation.
Si vous avez un risque élevé de rejet du rein, comme par exemple si vous avez déjà eu une
greffe qui a échoué à cause d’un rejet.
Votre médecin fera réaliser des examens sanguins pour surveiller les concentrations de Rapamune.
Votre médecin fera également réaliser des examens pour surveiller votre fonction rénale, votre taux de
lipides sanguins (cholestérol et/ou triglycérides) et, éventuellement, votre fonction hépatique, au cours
du traitement par Rapamune.
L’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en protégeant la peau par le port de vêtements
et par l’application d’un écran solaire à indice de protection élevé en raison du risque accru de cancer
de la peau.
Enfants et adolescents
L’expérience de l’utilisation de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est
limitée. L’utilisation de Rapamune dans cette population n’est pas recommandée.
Autres médicaments et Rapamune
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments peuvent interférer avec l’action de Rapamune, et par conséquent, un ajustement
sur la posologie de Rapamune peut être nécessaire. En particulier, vous devez informer votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
-
-
tout autre immunosuppresseur.
antibiotiques ou antifongiques utilisés pour traiter les infections, par exemple clarithromycine,
érythromycine, télithromycine, troléandomycine, rifabutine, clotrimazole, fluconazole,
itraconazole. Il n’est pas recommandé de prendre Rapamune avec la rifampicine, le
kétoconazole et le voriconazole.
tout antihypertenseur ou médicament prescrit pour des troubles cardiaques, en particulier
nicardipine, vérapamil et diltiazem.
antiépileptiques, en particulier carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
médicaments utilisés pour traiter les ulcères ou d’autres troubles gastro-intestinaux, tels que
cisapride, cimétidine, métoclopramide.
bromocriptine (traitement de la maladie de Parkinson et des troubles hormonaux divers),
danazol (traitement de troubles gynécologiques), ou inhibiteurs de protéases (par exemple pour
le VIH ou l’hépatite C tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et télaprévir).
Millepertuis (Hypericum
perforatum).
letermovir (un médicament antiviral prescrit pour prévenir les maladies dues au
cytomégalovirus).
le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
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L’utilisation de vaccins vivants devra être évitée lors de l’utilisation de Rapamune. Avant toute
vaccination, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien que vous recevez Rapamune.
L’utilisation de Rapamune peut conduire à une augmentation des taux de cholestérol et de
triglycérides dans votre sang (graisses dans le sang), pouvant nécessiter un traitement. Les
médicaments tels que les « statines » et les « fibrates » utilisés dans le traitement de l’élévation des
taux de cholestérol et de triglycérides, ont été associés à une augmentation du risque de fonte
musculaire (rhabdomyolyse). Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments pour
80
diminuer les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides.
L’utilisation concomitante de Rapamune avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) (médicament utilisé pour diminuer la pression sanguine) peut provoquer des
réactions allergiques. Veuillez informer votre médecin si vous prenez un des ces médicaments.
Rapamune avec des aliments et boissons
Rapamune doit être pris soit toujours avec nourriture, soit toujours sans. Si vous préférez prendre
Rapamune avec nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre avec nourriture. Si vous préférez
prendre Rapamune sans nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre sans nourriture. La
nourriture peut influer sur la quantité de médicament arrivant jusqu’à votre circulation sanguine, et le
fait de prendre votre médicament toujours de la même façon permet d’obtenir des taux de Rapamune
plus stables.
Rapamune ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Grossesse, allaitement et fertilité
Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit vraiment nécessaire.
Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Rapamune et
pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien
avant de prendre ce médicament.
On ignore si Rapamune passe dans le lait maternel. En cas de prise de Rapamune, vous devez cesser
d’allaiter.
Une diminution du nombre de spermatozoïdes, généralement réversible après arrêt du traitement, a été
associée à l’utilisation de Rapamune.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bien que le traitement par Rapamune ne soit pas considéré comme susceptible d’affecter votre
aptitude à conduire, veuillez consulter votre médecin en cas de doute.
Rapamune contient du lactose et du saccharose
Rapamune contient 86,4 mg de lactose et jusqu’à 215,8 mg de saccharose. Si votre médecin vous a
diagnostiqué une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
3.
Comment prendre Rapamune
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin décidera exactement de la dose de Rapamune que vous devez prendre et de la
fréquence des prises. Suivez exactement les instructions de votre médecin et ne modifiez jamais la
dose vous-même.
Rapamune ne doit être pris que par voie orale. N’écrasez pas, ne mâchez pas ou ne coupez pas les
comprimés. En cas de difficulté de prise du comprimé, informez votre médecin.
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d’un comprimé de 1 mg
et 2 mg, car les différents dosages ne sont pas strictement interchangeables.
81
Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.
Transplantation rénale
Votre médecin vous prescrira une dose initiale de 6 mg dès que possible après la transplantation
rénale. Vous devrez ensuite prendre chaque jour 2 mg de Rapamune, sauf autre indication de votre
médecin. Cette dose sera ajustée en fonction de la concentration de Rapamune dans votre sang. Votre
médecin fera réaliser des examens sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous prenez également de la ciclosporine, vous devrez prendre les deux médicaments à environ 4
heures d’intervalle.
Il est recommandé d’initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine et les
corticoïdes. Après 3 mois, votre médecin peut arrêter soit Rapamune soit la ciclosporine, car il n’est
pas recommandé d’associer ces médicaments au-delà de cette période.
Lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Votre médecin vous prescrira 2 mg de Rapamune par jour, sauf indication contraire de votre médecin.
Votre dose sera ajustée en fonction du taux de Rapamune mesuré dans votre sang. Votre médecin
devra effectuer des tests sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous avez pris plus de Rapamune que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que la quantité prescrite, contactez un médecin ou rendez-vous
immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Apportez toujours avec vous la
plaquette du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez de prendre Rapamune
Si vous oubliez de prendre Rapamune, prenez-en dès que vous vous en souvenez, sauf si vous devez
prendre votre prochaine dose de ciclosporine dans les 4 heures. Ensuite, poursuivez votre traitement de
façon habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre et respectez toujours un intervalle d’environ 4 heures entre les prises de Rapamune et de
ciclosporine. Si vous oubliez totalement une dose de Rapamune, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous arrêter de prendre Rapamune
N’arrêtez pas de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande, car vous risquez de
perdre votre greffon.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables eventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Vous devez
consulter immédiatement votre médecin
si vous ressentez des symptômes tels qu’un
gonflement de la face, de la langue et/ou du fond de la bouche (pharynx) et/ou des difficultés à respirer
(angioedème), ou une réaction cutanée à l’origine d’une desquamation de la peau (dermite
exfoliatrice). Ceux-ci peuvent être les symptômes d’une réaction allergique grave.
82
Lésions rénales avec baisse des taux de cellules sanguines (purpura
thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique)
Lorsque Rapamune est pris en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine ou tacrolimus), Rapamune peut augmenter le risque de lésions rénales associées à une
baisse des taux de plaquettes et de globules rouges, accompagnées éventuellement d’une éruption
cutanée (purpura thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique). Si vous présentez des
symptômes tels que des contusions ou des éruptions cutanées, des modifications de vos urines, ou des
modifications du comportement ou tout autre effet indésirable grave, inhabituel, ou prolongé,
contactez votre médecin.
Infections
Rapamune réduit les mécanismes de défense de votre organisme. Par conséquent, votre organisme ne
sera pas à même de lutter contre les infections aussi bien que si vous n'étiez pas traité. Ainsi, au cours
de votre traitement par Rapamune, vous pouvez être plus fragiles que d'habitude à plus d'infections,
telles que des infections de la peau, de la bouche, de l'estomac et des intestins, des poumons et des
voies urinaires (voir liste ci-dessous). Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des
symptômes qui sont graves, inhabituels, ou prolongés.
Fréquence des effets indésirables
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
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Rétention liquidienne autour du rein
Gonflement du corps, notamment des mains et des pieds
Douleur
Fièvre
Maux de tête
Augmentation de la pression sanguine
Douleur abdominale, diarrhée, constipation, nausée
Baisse des taux de globules rouges et de plaquettes sanguines
Augmentation du taux de graisses dans le sang (cholestérol et/ou triglycérides), augmentation
du taux de sucre dans le sang, baisse du taux de potassium sanguin, baisse du taux de phosphore
sanguin, augmentation de la lacticodéshydrogénase dans le sang, augmentation du taux de la
concentration de créatinine dans le sang
Douleur articulaire
Acné
Infection urinaire
Pneumonie et autres infections bactériennes, virales et fongiques
Diminution du nombre de cellules sanguines qui luttent contre les infections (globules blancs)
Diabète
Bilan hépatique anormal, augmentation des enzymes hépatiques ASAT et/ou ALAT
Eruption cutanée
Augmentation de la quantité de protéines dans les urines
Troubles menstruels (comprenant absence de règles, règles peu fréquentes ou abondantes)
Cicatrisation ralentie (ceci peut inclure une séparation des tissus cutanés de la plaie chirurgicale
ou des points de suture)
Accélération du rythme cardiaque
Tendance générale à l’accumulation des liquides dans divers tissus du corps.
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Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
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Infections (y compris des infections mettant en jeu le pronostic vital)
Caillots de sang dans les jambes
Caillots de sang dans les poumons
Lésions de la bouche
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Accumulation de liquide dans l'abdomen
Lésions rénales avec baisse des taux de plaquettes sanguines et de globules rouges avec ou sans
éruption cutanée (syndrome hémolytique et urémique)
Quantité insuffisante de certains globules blancs du sang appelés neutrophiles
Altération des os
Inflammations qui peuvent provoquer une atteinte pulmonaire, accumulation de liquide autour
des poumons
Saignements de nez
Cancer cutané
Infection rénale
Kystes de l’ovaire
Accumulation de liquide dans l’enveloppe qui entoure le cœur pouvant dans certains cas
diminuer la capacité du coeur à pomper le sang
Inflammation du pancréas
Réactions allergiques
Zona
Infection à cytomégalovirus.
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100
-
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Cancer du tissu lymphatique (lymphome/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation),
diminution combinée des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes sanguines
Saignement des poumons
Présence de protéines dans les urines, occasionnellement sévère et associée à des effets
indésirables tels que des œdèmes
Fibrose rénale susceptible d’altérer la fonction rénale
Excès de liquide accumulé dans les tissus dû à un dérèglement de la fonction lymphatique
Baisse des taux de plaquettes sanguines avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique)
Réactions allergiques graves pouvant entraîner une désquamation de la peau
Tuberculose
Infection au virus d’Epstein-Barr
Diarrhée infectieuse à
Clostridium difficile
Atteinte hépatique grave.
Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000
-
-
Dépôt de protéines dans les alvéoles pulmonaires pouvant entraîner une gêne respiratoire
Réactions allergiques graves pouvant affecter les vaisseaux sanguins (voir paragaphe ci-dessus
sur les réactions allergiques)
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
-
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), un syndrome sévère du système
nerveux central dont les symptômes sont les suivants : maux de tête, nausées, vomissements,
confusion, convulsions, et perte de la vision. Si ces effets apparaissent ensemble, contactez
votre médecin.
Les patients atteints de S-LAM ont présenté des effets indésirables similaires à ceux des patients
transplantés rénaux, avec l’ajout de la perte de poids, pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
84
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rapamune
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Rapamune
La substance active est le sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 0,5 mg contient 0,5 mg de sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 1 mg contient 1 mg de sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 2 mg contient 2 mg de sirolimus.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, talc
Enrobage du comprimé : macrogol, mono-oléate de glycérol, laque pharmaceutique, sulfate de
calcium, cellulose microcristalline, saccharose, dioxyde de titane, poloxamère 188, α-tocophérol,
povidone, cire de carnauba, encre d’impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol
[E1520], solution concentrée d’ammoniaque, siméticone).
Les comprimés de 0,5 mg et 2 mg contiennent aussi de l’oxyde de fer jaune (E172) et de l’oxyde de
fer brun (E172).
Aspect de Rapamune et contenu de l’emballage extérieur
Rapamune 0,5 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur beige
marron, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg » sur une face.
Rapamune 1 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur blanche,
marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une face.
Rapamune 2 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur jaune beige,
marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur une face.
Les comprimés sont présentés en plaquette de 30 et de 100 comprimés. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
85
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irlande
Pfizer Manufacturing
Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Teл: +359 2 970 4333
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ
Τηλ.: +30 210 6785 800
España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
86
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za
svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 5500
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)
T: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu
87
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque ml contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml contient 60 mg de sirolimus.
Excipients à effet notoire :
Chaque ml contient jusqu'à 25 mg d'éthanol, environ 350 mg de propylène glycol (E1520) et 20 mg
d'huile de soja.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable.
Solution jaune à jaune pâle.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré
recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d'organe. Il est recommandé d'initier le
traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant
2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la
ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte
pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Prévention du rejet de greffe d'organe
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en
transplantation.
Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie
orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par
jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit
ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être
optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion.
Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois
après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir
rubrique 4.5).
Traitement d'entretien
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie
de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations
thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les
patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de
ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.
Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être
instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique
Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les
populations suivantes :
(1) patients présentant une insuffisance hépatique
(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P
(P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (voir rubrique
4.5) et/ou
(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont
susceptibles de nécessiter des posologies particulières.
Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l'unique critère
d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux
signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.
La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des
concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à
12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une
surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.
D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu'une
valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.
Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base
de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2
semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des
comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises
entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus,
et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à
moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit
être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique
(augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence
de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est
augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien
(après l'arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le
simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration
cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie
d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de
sirolimus : dose de charge de Rapamune=3 x (nouvelle posologie d'entretien posologie d'entretien
Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des
méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les
concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de
sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage
immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas
interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des
Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été
converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées
doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations
résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du
laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit
être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les
médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local
de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié.
Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour.
Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à
20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.
Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante: nouvelle
posologie de Rapamune= posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).
Des ajustements fréquents de la posologie de Rapamune en fonction des concentrations de sirolimus
mesurée hors de l'état d'équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la
longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d'entretien de Rapamune ajustée, elle doit être
administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d'envisager une nouvelle modification selon la
surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au
moins tous les 3 mois.
Aucune donnée provenant d'études contrôlées pour le traitement de la S-LAM sur une durée de plus
d'un an n'est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d'utilisation à long terme le bénéfice du
traitement doit être régulièrement réévalué.
Populations particulières
Population noire
Des informations limitées indiquent que les patients noirs recevant une transplantation rénale
(principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de
sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont
pas de race noire. Les données d'efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des
recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveursnoirs.
Personnes âgées
Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n'ont pas inclu un nombre suffisant de patients
âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Insuffisance hépatique
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il est
recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir Suivi des
concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose
de charge de Rapamune.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations
thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que 3 valeurs consécutives des taux
résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou
après une dose de charge, en raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre du fait de la demi-vie
prolongée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont
pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Rapamune est réservé à la voie orale.
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec,
soit sans nourriture.
Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Rapamune solution buvable contient de l'huile de soja. Les patients allergiques à l'arachide ou au soja
ne doivent pas prendre ce médicament.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Rapamune n'a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque
immunologique, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients
(voir rubrique 5.1).
Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus
peut retarder la reprise de la fonction rénale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des
angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique ont été associées à
Traitement concomitant
Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)
Lors d'études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants :
tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.
L'association de sirolimus avec d'autres agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée de manière
approfondie.
La fonction rénale doit être surveillée pendant l'administration concomitante de Rapamune et de
ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients
présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise
lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les
patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de
créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients
chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de
créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu'une
incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-
administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d'entretien ne peut être
recommandée.
Les données des études cliniques ont montré que l'utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil
et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l'IL-2 (IL2R Ab)
n'est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1).
La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le
remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des
patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24
mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1). La survenue d'un premier épisode de
syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l'étude (voir rubrique
4.8). Sur la base des données d'une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus
(inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d'entretien des patients transplantés
rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d'efficacité additionnelle et ne
peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1).
L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique
thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la
calcineurine.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Dans les études cliniques, l'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'HMG-
CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans
ciclosporine, un suivi par une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les
patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être
suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que décrits
dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.
Isoenzymes du cytochrome P450 et Glycoprotéine-P
L'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la
glycoprotéine-P (P-gp), pompe d'efflux de plusieurs médicaments(tels que le kétoconazole, le
voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) peut augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus et n'est pas recommandée.
Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp ne peut
être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total et l'état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après
leur arrêt. Des ajustements posologiques deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et
4.5).
Angioedème
L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type oedème angioneurotique. Des concentrations
élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,
(avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue
d'un angioedème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l'angioedème a régressé à l'arrêt ou après une
réduction de la dose de Rapamune.
Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés
rénaux a été observée lors de l'utilisation concomitante de sirolimus et d'IEC (voir rubrique 5.1). Les
patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les
immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de
vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.
Tumeur maligne
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou
autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l'immunosuppression (voir
rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l'exposition au
soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et
l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.
Infections
Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les
infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou
les sepsis.
Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK
virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections
sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un
état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel
possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une
symptomatologie neurologique.
Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux
ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à
Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la
transplantation.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation
rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d'insuffisance
hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en se basant sur la
diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le
suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie
doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient
atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Transplantés hépatiques et pulmonaires
La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les
patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas
recommandée.
Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus
ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique,
conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe
dont le traitement à base d'inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de
sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant
6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le
débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -
4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été
converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-
vis du taux de perte de greffe combinée, de l'absence de données de survie ou de décès. Le taux de
décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs
de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n'étaient pas significativement différents. Les
taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en
particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été
tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant
poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des
patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le
sirolimus.
Effets systémiques
Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune,
y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec
un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de
cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.
Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
L'utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques
pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l'hyperlipidémie
par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles
que régime, exercice physique et administration d'hypolipémiants doivent être prises. Le rapport
bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute
initiation d'un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport
Ethanol
Rapamune solution buvable contient jusqu'à 3,17 % de vol d'éthanol (alcool). Une dose de charge de
6 mg contient jusqu'à 150 mg d'alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette
dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être pris en compte chez
les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants
hépatiques ou les épileptiques.
Les doses d'entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d'éthanol (100 mg ou
moins), probablement trop faibles pour être nocives.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le sirolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et
dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à
l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent, l'absorption puis
l'élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou
clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du
sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le
métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration
du sirolimus et d'inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Rifampicine (inducteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le
sang total suite à une prise unique de 10 mg d'une solution buvable de Rapamune. La rifampicine
augmente la clairance du sirolimus approximativement d'un facteur 5,5 et diminue respectivement
l'ASC et la Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré
d'absorption ainsi que l'exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété
par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par un facteur de 4,4 , 1,4 , et
10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)
La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par
voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant
8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus
respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem
modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la
pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.
Il conviendra, en cas d'administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon
significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil
dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines
de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux
médicaments doivent être considérées.
Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon
significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, tmax et ASC de
l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les
concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des
posologies des deux médicaments doivent être considérées.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4)
Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine
A (CsA). L'administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), à 2 heures (5 mg) et 4 heures
(10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus
approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la CsA se traduit également par
une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant
la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie
pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas
d'administration simultanée ou à 4 heures d'intervalle. Il est recommandé d'administrer Rapamune
4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des cas d'augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de
l'utilisation concomitante de cannabidiol. L'administration concomitante de cannabidiol et d'un autre
inhibiteur de mTOR administré par voie orale dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires
sains a entraîné une augmentation de l'exposition à l'inhibiteur de mTOR d'environ 2,5 fois pour la
Cmax et l'ASC, en raison de l'inhibition de l'efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient
d'être prudent lors de l'administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant
étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la
dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Contraceptifs oraux
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre Rapamune
solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d'éthinyl estradiol. Bien que les résultats d'une étude
d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction
pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant
affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.
Autres interactions possibles
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que
clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que
troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir,
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les
concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ;
anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l'activité de ces
isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition
sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de
Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l'élimination de sirolimus à partir des cellules
intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-
intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre le sirolimus et
l'une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone,
nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12
semaines après l'arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sirolimus chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au
cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune.
Allaitement
Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates
allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant
entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu au cours
du traitement par Rapamune.
Fertilité
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
Rapamune n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d'organe lors d'une transplantation
rénale
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)
sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du
tractus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale,
lymphocèle, oedème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées,
élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de
l'expérience post-commercialisation.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence
(nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très
fréquent (1/10); fréquent (1/100, <1/10); peu fréquent (1/1 000, <1/100); rare (1/10 000,
<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en
association avec d'autres agents immunosuppresseurs.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Pneumonie,
Sepsis,
Colite à
infestations
Infection
Pyélonéphrite,
Clostridium
fongique,
Infection à
difficile,
Infection virale,
Cytomégalovir
Infection
Infection
us, Herpes
mycobactérien
bactérienne,
zoster causé
ne (incluant
Infection à
par le virus
tuberculose),
Herpès simplex,
varicelle-zona
Infection au
Infection du
virus
tractus urinaire
d'Epstein-Barr
Tumeurs
Cancer cutané
Lymphome*,
Carcinome
bénignes,
non
Mélanome
neuroendocrine
malignes et non
mélanomateux
malin*,
cutané *
précisées
*
Syndrome
(incluant kystes
lymphoprolifér
et polypes)
atif post-
transplanta-
tion
Affections
Thrombocyto-
Syndrome
Pancytopénie,
hématologiques
pénie,
hémolytique et Purpura
et du système
Anémie,
urémique,
thrombotique
lymphatique
Leucopénie
Neutropénie
thrombocyto-
pénique
Affections du
Hypersensibilit
système
é (incluant
immunitaire
angioedème,
réaction
anaphylactique
et réaction
anaphylactoïde
)
Troubles du
Hypokaliémie,
métabolisme et
Hypophospha-
de la nutrition
témie,
Hyperlipidémie
(incluant
hypercholestéro-
lémie),
Hyperglycémie,
Hypertriglycéri-
démie,
Diabète
Affections du
Céphalées
Syndrome
système nerveux
d'encéphalopat
hie postérieure
réversible
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Tachycardie
Epanchement
cardiaques
péricardique
Affections
Lymphocèle,
Thrombose
Lymphoedème
vasculaires
Hypertension
veineuse
(incluant
thrombose
veineuse
profonde)
Affections
Embolie
Hémorragie
Protéinose
respiratoires,
pulmonaire,
pulmonaire
alvéolaire
thoraciques et
Pneumopathies
médiastinales
inflammatoires
*,
Epanchement
pleural,
Epistaxis
Affections
Douleur
Pancréatite,
gastro-
abdominale,
Stomatite,
intestinales
Diarrhée,
Ascite
Constipation,
Nausée
Affections
Anomalie du
Insuffisance
hépatobiliaires
bilan hépatique
hépatique*
(notamment
augmentation de
l'alanine
aminotransférase
et de l'aspartate
aminotransférase
)
Affections de la
Eruption cutanée,
Erythrodermie
Vascularite
peau et du tissus Acné
d'hypersensib
sous-cutané
ilité
Affections
Arthralgie
Ostéonécrose
musculo-sque
lettiques et
systémiques
Affections du
Protéinurie
Syndrome
rein et des voies
néphrotique
urinaires
(voir rubrique
4.4),
Glomérulo-
sclérosesegme
ntaire et
focale*
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections des
Troubles
Kystes
organes de
menstruels
ovariens
reproduction et
(incluant
du sein
aménorrhée et
ménorragie)
Troubles
OEdème,
généraux et
OEdème
anomalies au
périphérique,
site
Fièvre,
d'administration
Douleur,
Cicatrisation
altérée*
Investigations
Elévation de la
lacticodéshy-
drogénase
sanguine,
Elévation de la
créatininémie
*Voir rubrique ci-dessous
Description des effets indésirables identifiés par un astérisque
L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs
malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales
progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par
immunosuppresseurs, dont Rapamune.
Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des
concentrations résiduelles élevées de sirolimus.
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et
rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales,
sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements
immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire
a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec
l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des
fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie
aérienne, uretère, voie biliaire).
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la
reprise de la fonction rénale.
Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
Dans une étude évaluant la sécurité et l'efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine
par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés
rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l'entrée dans
l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L'incidence
d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus
élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36
mois).
Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été
rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un
spécialiste pour des examens plus approfondis. L'incidence des kystes ovariens peut être supérieure
chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les
kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l'arrêt de Rapamune.
Population pédiatrique
Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée
actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18
ans).
La sécurité a été évaluée lors d'une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins
de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs
épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe
prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs
de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale,
d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides
sériques et du cholestérol) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié
(utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas
indiqué chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique 4.1).
Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant
pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la
transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation
utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine
associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé
un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués
séronégatifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un
PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.
L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et
l'adolescent (voir rubrique 4.2).
Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM
La sécurité a été évaluée lors d'une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont
81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
A ce jour, l'expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de
fibrillation auriculaire après l'ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires
d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de
réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité
aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose
que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC : L04AA10
Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la
transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont
démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du
tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le
sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus
inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR),
qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne
le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition
de l'activation lymphocytaire, à l'origine d'une immunosuppression.
Chez l'animal, le sirolimus a un effet direct sur l'activation des cellules T et B, inhibant les réactions à
médiation immunitaire telles que le rejet d'allogreffe.
La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des
muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse
(CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce
qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques.
Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.
Etudes cliniques
Prévention du rejet de greffe d'organe
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'une étude de phase 3
d'élimination de la ciclosporine-suivie d'un traitement d'entretien par Rapamune qui ont inclus des
patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort ou vivant. De plus, les
receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la
transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients
ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une
À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux
groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en
faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l'association Rapamune +
ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de
premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la
ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %).
Par la suite, la différence entre les deux groupes n'était pas significative.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était
significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine
versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l'analyse des données à 36 mois et au-
delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l'amélioration
de la fonction rénale, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe
ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d'arrêter le traitement des patients qui recevaient
Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l'incidence des cancers non cutanés était significativement
plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l'a arrêté
(respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d'apparition du premier cancer cutané a été
significativement retardé.
La sécurité et l'efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en
traitement d'entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une
étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur
initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants
incluaient le mycophénolate mofétil, l'azathioprine et les corticoïdes. L'inclusion dans le groupe des
patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d'un déséquilibre dans
la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n'a
généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient
similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents
pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports
protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de
40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à
celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome
néphrotique a également été rapporté (voir la rubrique 4.8).
À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe
traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans
un sous-groupe de patients de l'étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale,
le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-
groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du
greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-
groupe traités par Rapamune.
Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients
transplantés rénaux soit bénéficiaient d'une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la
transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n'a pas été observé de différence significative de la
fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d'effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d'arrêts
de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au
sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L'incidence des rejets aigus confirmés par
biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par
Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le
sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2
avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus
élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un
antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale n'était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur
de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l'une des études.
Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la
protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par
le sirolimus, a permis d'observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur
52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients
ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le
ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont
suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n'a été signalée pendant
l'étude (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
La sécurité et l'efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai
contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose
ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d'une période
d'observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf
(89) patients ont été inclus dans 13 centres d'étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont
81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés
pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume
expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur 70 % de la valeur prédite au cours
de la visite d'inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une
atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD
[Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d'évaluation principal était la différence du taux
de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients
présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe
placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de
variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml,
soit environ 11 % du VEMS moyen à l'inclusion.
Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l'inclusion à
12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement,
p < 0,001), du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -
85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), de la qualité de vie (score échelle visuelle
analogique qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022)
et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement,
p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n'y a pas eu de différence significative entre les
groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la
distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone,
ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.
Rapamune a été évalué lors d'une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés
de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou
plusieurs épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique
d'allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de
sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou
ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe
Rapamune n'a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première
survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu
dans chaque groupe. L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine
et des corticoïdes etait associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d'anomalies des
lipides sériques (incluant, mais ne se limitant pas, à une élévation des triglycérides sériques et du
cholestérol total) et d'infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).
Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d'une étude clinique en
transplantation pédiatrique survenant suite à l'administration aux enfants et adolescents d'une dose
complète de Rapamune associée à une dose complète d'inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab
et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des
patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et
irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-
occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le
méthotrexate.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Solution buvable
Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic
de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures
chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité
systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d'environ
14%. En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un
facteur d'environ 3. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables
après des doses orales répétées était de 62 16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les
concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P)
de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le
sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites
principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans
le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il
contribue pour plus de 90% à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique
de sirolimus marqué au [14C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été
éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.
Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de
65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations
résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des
valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à
11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus
jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l'adulte (287 ml/h/kg). Il
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d'études contrôlées sur les concentrations
réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes.
L'objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l'état d'équilibre, 8 enfants âgés
de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes SD (Déviation Standard) de 1,75 0,71
mg/jour (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des
doses quotidiennes moyennes SD (Déviation Standard) de 2,79 1,25 mg/jour (0,053 0,0150
mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus élevée
(214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants
auraient besoin d'une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour
obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de
dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la
classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté,
respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-
Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t1/2 du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et
170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées
chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d'une fonction
rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Lymphangioléiomyomatose (LAM)
Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle
médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose
de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle
de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la
fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).
5.3
Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de
l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique :
vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération
gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose
pulmonaire.
Le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test
d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation
antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des
lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et
des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes)
secondaires à l'utilisation chronique d'agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été
rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont
augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l'immunosuppression chronique. Chez le
rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique
d'espèce à un niveau d'hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une
pertinence clinique limitée.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Polysorbate 80 (E433)
Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et diglycérides, éthanol, acides
gras de soja et palmitate d'ascorbyl).
6.2 Incompatibilités
Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l'eau ou
le jus d'orange (voir rubrique 6.6).
Rapamune solution buvable contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux
d'extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC). Il est
important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand
un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l'administration (voir rubrique 6.6).
6.3 Durée de conservation
2 ans.
30 jours après l'ouverture du flacon.
24 heures dans la seringue doseuse (à température ambiante, ne dépassant pas 25°C).
Après dilution (voir rubrique 6.6), la préparation doit être utilisée immédiatement.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25°C pendant
une courte durée (24 heures).
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur
de seringues, 30 seringues doseuses (polypropylène ambré) et un étui de transport.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Instructions pour l'utilisation et la manipulation :
La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la
quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement,
contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Aucun autre liquide, en particulier le jus de
pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement.
Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d'eau ou de jus
d'orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 0,5 mg de sirolimus.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 1 mg de sirolimus.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé enrobé contient 2 mg de sirolimus.
Excipients à effet notoire
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,7 mg de saccharose.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,8 mg de saccharose.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 214,4 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé enrobé (comprimé).
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur beige marron, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg »
sur une face.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur blanche, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une
face.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Comprimé enrobé de couleur jaune à beige, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur
une face.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré
recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d'organe. Il est recommandé d'initier le
traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant
2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d'entretien avec des corticoïdes seulement si la
Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte
pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Prévention du rejet de greffe d'organe
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en
transplantation.
Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)
Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie
orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par
jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit
ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être
optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion.
Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois
après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir
rubrique 4.5).
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de
ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans
nourriture (voir rubrique 5.2).
Traitement d'entretien
La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie
de Rapamune doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total
comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations
thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les
patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de
ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.
Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être
instauré quand cela est cliniquement nécessaire.
Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique
Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les
populations suivantes :
(1) patients présentant une insuffisance hépatique
(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P
(P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (voir rubrique
4.5) et/ou
(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont
susceptibles de nécessiter des posologies particulières.
Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l'unique critère
d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux
signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.
La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des
concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à
D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu'une
valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.
Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base
de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2
semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des
comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.
Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises
entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus,
et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à
moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit
être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique
(augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence
de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est
augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.
Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien
(après arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le
simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune = posologie actuelle x (concentration
cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie
d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de
sirolimus : dose de charge de Rapamune = 3 x (nouvelle posologie d'entretien posologie d'entretien
actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser
40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l'ajout de la dose de charge, la
dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent
être surveillées pendant au moins 3 à 4 jours après la dose de charge.
Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des
méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les
concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de
sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage
immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas
interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des
Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été
converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées
doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations
résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du
laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit
être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les
médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local
de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié.
Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour.
Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à
20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.
Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante : nouvelle
posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).
Aucune donnée provenant d'études contrôlées dans le traitement de la S-LAM sur une durée de plus
d'un an n'est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d'utilisation à long terme le bénéfice du
traitement doit être régulièrement réévalué.
Populations particulières
Population noire
Des informations limitées indiquent que les patients noires recevant une transplantation rénale
(principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de
sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont
pas de race noire. Les données d'efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des
recommandations spécifiques quant à l'utilisation du sirolimus chez les receveurs noirs.
Personnes âgées
Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n'ont pas inclu un nombre suffisant de patients
âgés de plus de 65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction
hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, il est
recommandé que la dose d'entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.
Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir Suivi des
concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n'est pas nécessaire de modifier la dose
de charge de Rapamune.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations
thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu'à ce que 3 valeurs consécutives des taux
résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou
après une dose de charge, en raison de l'atteinte retardée de l'état d'équilibre du fait de la demi-vie
prolongée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont
pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Rapamune est réservé à la voie orale.
La biodisponibilité des comprimés écrasés, mâchés ou coupés n'a pas été déterminée et par
Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec,
soit sans nourriture.
Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé de 1 mg
ou d'autres dosages (voir rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Rapamune n'a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque
immunologique, par conséquent son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe de patients
(voir rubrique 5.1).
Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus
peut retarder la reprise de la fonction rénale.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des
angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d'origine allergique ont été associées à
l'administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).
Traitement concomitant
Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)
Lors d'études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants :
tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.
L'association de sirolimus avec d'autres agents immunosuppresseurs n'a pas été étudiée de manière
approfondie.
La fonction rénale doit être surveillée pendant l'administration concomitante de Rapamune et de
ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients
présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise
lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.
Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les
patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de
créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients
chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de
créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu'une
incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-
administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d'entretien ne peut être
recommandée.
Les données des études cliniques ont montré que l'utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil
et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l'IL-2 (IL2R Ab)
n'est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1).
La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le
remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d'entretien des
L'utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique
thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la
calcineurine.
Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
Dans les études cliniques, l'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'HMG-
CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans
ciclosporine, un suivi par une recherche d'une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les
patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être
suivis quant à l'apparition possible d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que décrits
dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.
Isoenzymes du cytochrome P450 et glycoprotéine-P
L'administration concomitante de sirolimus et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de
glycoprotéine-P (P-gp), la pompe d'efflux de plusieurs médicaments (tels que le kétoconazole, le
voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine), peut augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus et n'est pas recommandée.
L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp (tels que la
rifampicine, la rifabutine) n'est pas recommandée.
Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp ne peut
être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang
total et l'état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après
leur arrêt. Des ajustements posologiues deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et
4.5).
Angioedème
L'administration concomitante de Rapamune et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type oedème angioneurotique. Des concentrations
élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,
(avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue
d'un angioedème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l'angioedème a régressé à l'arrêt ou après une
réduction de la dose de Rapamune.
Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés
rénaux a été observée lors de l'utilisation concomitante de sirolimus et d'IEC (voir rubrique 5.1). Les
patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les
immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L'utilisation de
vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.
Tumeur maligne
Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou
autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l'immunosuppression (voir
Infections
Un excès d'immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les
infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou
les sepsis.
Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK
virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections
sont souvent secondaires à une dose totale importante d'immunosuppression et peuvent conduire à un
état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel
possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une
symptomatologie neurologique.
Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux
ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à
Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la
transplantation.
La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation
rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d'insuffisance
hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d'entretien en se basant sur la
diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le
suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie
doit être effectué pendant une période prolongée jusqu'à ce que des concentrations stables soient
atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Transplantés hépatiques et pulmonaires
La sécurité et l'efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n'ont pas été établies chez les
patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n'est pas
recommandée.
Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l'utilisation du sirolimus plus
ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l'artère hépatique,
conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.
Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe
dont le traitement à base d'inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de
sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant
6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le
débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -
4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été
converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-
vis du taux de perte de greffe combinée, de l'absence de données de survie ou de décès. Le taux de
décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs
de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n'étaient pas significativement différents. Les
taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en
particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été
Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des
patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le
sirolimus.
Effets systémiques
Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune,
y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec
un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de
cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.
Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des
épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements
hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des
patients recevant Rapamune.
L'utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques
pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l'hyperlipidémie
par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles
que régime, exercice physique et administration d'hypolipémiants doivent être prises. Le rapport
bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute
initiation d'un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport
bénéfice/risque d'un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant
des hyperlipidémies réfractaires sévères.
Saccharose et lactose
Saccharose
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption de
glucose-galactose, ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
Lactose
Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase
de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le sirolimus est largement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et
dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à
l'excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l'intestin grêle. Par conséquent, l'absorption puis
l'élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.
Les inhibiteurs du CYP3A4 (tels que kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou
clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du
sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine ou rifabutine) augmentent le métabolisme
du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration du sirolimus
et d'inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Rifampicine (inducteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le
sang total suite à une prise unique de 10 mg d'une solution buvable de Rapamune. La rifampicine
augmente la clairance du sirolimus approximativement d'un facteur 5,5 et diminue respectivement
l'ASC et la Cmax d'environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
L'administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré
d'absorption ainsi que l'exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété
par les augmentations des Cmax, tmax et ASC du sirolimus respectivement par un facteur 4,4, 1,4, et
10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)
La co-administration d'une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par
voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant
8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des Cmax et ASC du sirolimus
respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n'est
pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem
modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n'a pas d'influence sur la
pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.
Il conviendra, en cas d'administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de
sirolimus et éventuellement d'en ajuster la posologie.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon
significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les Cmax et ASC du vérapamil
dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le tmax a diminué de 24%. Les concentrations sanguines
de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux
médicaments doivent être considérées.
Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)
L'administration répétée d'érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon
significative le taux et le degré d'absorption des deux médicaments. Les Cmax, tmax et ASC du sirolimus
dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les Cmax, tmax et ASC de
l'érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les
concentrations sanguines de sirolimus devront être surveillées et des diminutions appropriées des
posologies des deux médicaments devront être considérées.
Ciclosporine (substrat du CYP3A4)
Le taux et le degré d'absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine
A (CsA). L'administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), 2 heures (5 mg) et 4 heures
(10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l'aire sous la courbe (ASC) du sirolimus
approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L'effet de la CsA se traduit également par
une augmentation de la Cmax et du tmax du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant
la CsA, la Cmax et l'ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie
pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas
d'administration simultanée ou à 4 heures d'intervalle. Il est recommandé d'administrer Rapamune
4 heures après la ciclosporine (microémulsion).
Des cas d'augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de
l'utilisation concomitante de cannabidiol. L'administration concomitante de cannabidiol et d'un autre
inhibiteur de la mTOR administré par voie orale dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires
sains a entraîné une augmentation de l'exposition à l'inhibiteur de mTOR d'environ 2,5 fois pour la
Cmax et l'ASC, en raison de l'inhibition de l'efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient
d'être prudent lors de l'administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant
étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la
dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Contraceptifs oraux
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre Rapamune
solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d'éthinyl estradiol. Bien que les résultats d'une étude
d'interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l'absence d'interaction
pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant
affecter l'efficacité de la contraception orale lors d'un traitement prolongé par Rapamune.
Autres interactions possibles
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les
concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que
clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que
troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir,
indinavir, bocéprévir, et télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les
concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ;
anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).
Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P450 hépatique humain CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l'activité de ces
isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition
sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de
Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l'élimination de sirolimus à partir des cellules
intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.
Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.
Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-
intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre le sirolimus et
l'une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone,
nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12
semaines après l'arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de sirolimus chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au
cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l'arrêt de Rapamune.
Allaitement
Après l'administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates
allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant
entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu au cours
du traitement par Rapamune.
Fertilité
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rapamune n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d'organe lors d'une transplantation
rénale
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)
sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du
tracus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale,
lymphocèle, oedème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées,
élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).
L'incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l'élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus.
La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l'expérience des études cliniques et de
l'expérience post-commercialisation.
Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence
(nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très
fréquent (1/10); fréquent (1/100, <1/10); peu fréquent (1/1 000, <1/100); rare (1/10 000,
<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en
association avec d'autres agents immunosuppresseurs.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Infections et
Pneumonie,
Sepsis,
Colite à
infestations
Infection
Pyélonéphrite,
Clostridium
fongique,
Infection à
difficile,
Infection virale,
Cytomégalovir
Infection
Infection
us, Herpes
mycobactérienn
bactérienne,
zoster causé par e (incluant
Infection à
le virus
tuberculose),
Herpès simplex,
varicelle-zona
Infection au
Infection du
virus d'Epstein-
tractus urinaire
Barr
Tumeurs
Cancer cutané
Lymphome*,
Carcinome
bénignes,
non
Mélanome
neuroendocrine
malignes et non
mélanomateux
malin*,
cutané *
précisées
*
Syndrome
(incluant kystes
lymphoprolifér
et polypes)
atif post-
transplanta-tion
Affections
Thrombocyto-
Syndrome
Pancytopénie,
hématologiques pénie,
hémolytique et
Purpura
et du système
Anémie,
urémique,
thrombotique
lymphatique
Leucopénie
Neutropénie
thrombocyto-
pénique
Affections du
Hypersensibilit
système
é (incluant
immunitaire
angioedème,
réaction
anaphylactique
et réaction
anaphylactoïde)
Troubles du
Hypokaliémie,
métabolisme et Hypophospha-
de la nutrition
témie,
Hyperlipidémie
(incluant
hypercholestéro-
lémie),
Hyperglycémie,
Hypertriglycéri-
démie,
Diabète
Affections du
Céphalées
Syndrome
système
d'encéphalopat
nerveux
hie postérieure
réversible
Affections
Tachycardie
Epanchement
cardiaques
péricardique
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Affections
Lymphocèle,
Thrombose
Lymphoedème
vasculaires
Hypertension
veineuse
(incluant
thrombose
veineuse
profonde)
Affections
Embolie
Hémorragie
Protéinose
respiratoires,
pulmonaire,
pulmonaire
alvéolaire
thoraciques et
Pneumopathies
médiastinales
Inflammatoires
*,
Epanchement
pleural,
Epistaxis
Affections
Douleur
Pancréatite,
gastro-
abdominale,
Stomatite,
intestinales
Diarrhée,
Ascite
Constipation,
Nausée
Affections
Anomalie du
Insuffisance
hépatobiliaires
bilan hépatique
hépatique*
(notamment
augmentation de
l'alanine
aminotransférase
et de l'aspartate
aminotransférase)
Affections de
Eruption cutanée,
Erythrodermie
Vascularite
la peau et du
Acné
d'hypersensib
tissus sous-
ilité
cutané
Affections
Arthralgie
Ostéonécrose
musculo-
squelettiques et
systémiques
Affections du
Protéinurie
Syndrome
rein et des
néphrotique
voies urinaires
(voir rubrique
4.4),
Glomérulo-
sclérose
segmentaire et
focale*
Affections des
Troubles
Kystes ovariens
organes de
menstruels
reproduction et (incluant
du sein
aménorrhée et
ménorragie)
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
systèmes
(1/10)
(1/100 à
(1/1 000 à
(1/10 000 à
indéterminée
d'organes
<1/10)
<1/100)
<1/1 000)
(ne peut être
estimée sur la
base des
données
disponibles)
Troubles
OEdème,
généraux et
OEdème
anomalies au
périphérique,
site
Fièvre,
d'administra-
Douleur,
tion
Cicatrisation
altérée*
Investigations
Elévation de la
lacticodéshy-
drogénase
sanguine,
Elévation de la
créatininémie
*Voir rubrique ci-dessous
Description des effets indésirables identifiés par un astérisque
L'immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs
malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).
Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales
progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par
immunosuppresseurs, dont Rapamune.
Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l'élévation de la concentration
résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des
concentrations résiduelles élevées de sirolimus.
Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et
rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales,
sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements
immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire
a régressé à l'arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec
l'élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.
Une cicatrisation altérée à la suite d'une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des
fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie
aérienne, uretère, voie biliaire).
Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par
Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir
rubrique 5.3).
Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la
reprise de la fonction rénale.
L'utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque
de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.
Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.
Dans une étude évaluant la sécurité et l'efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine
par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d'entretien des patients transplantés
rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l'entrée dans
l'étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L'incidence
d'événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus
élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36
mois).
Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été
rapportés. Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un
spécialiste pour des examens plus approfondis. L'incidence des kystes ovariens peut être supérieure
chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les
kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l'arrêt de Rapamune.
Population pédiatrique
Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée
actuellement chez l'adulte n'ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18
ans).
La sécurité a été évaluée lors d'une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins
de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d'un ou plusieurs
épisodes de rejet aigu d'allogreffe et/ou par la présence d'une néphropathie chronique d'allogreffe
prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L'utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs
de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale,
d'anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides
sériques et du cholestérol) et d'infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié
(utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n'est pas
indiqué chez l'adulte et l'enfant (voir rubrique 4.1).
Lors d'une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant
pour but d'évaluer la sécurité d'un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6ème mois suivant la
transplantation) dans le cadre d'un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation
utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d'inhibiteur de la calcineurine
associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé
un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués
séronégatifs pour le virus d'Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un
PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.
L'expérience est insuffisante pour recommander l'utilisation de Rapamune chez l'enfant et
l'adolescent (voir rubrique 4.2).
Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM
La sécurité a été évaluée lors d'une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont
81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les
effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil
de tolérance connu du produit dans le cadre de l'indication de prévention du rejet d'organe lors d'une
transplantation rénale à l'exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec
une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par
placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).
4.9 Surdosage
A ce jour, l'expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de
fibrillation auriculaire après l'ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires
d'un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de
réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité
aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose
que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs,
code ATC : L04AA10.
Le sirolimus inhibe l'activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la
transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu'indépendante du calcium. Les études ont
démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du
tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le
sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus
inhibe l'activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR),
qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L'inhibition de la mTOR entraîne
le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition
de l'activation lymphocytaire, à l'origine d'une immunosuppression.
Chez l'animal, le sirolimus a un effet direct sur l'activation des cellules T et B, inhibant les réactions à
médiation immunitaire telles que le rejet d'allogreffe.
La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des
muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse
(CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce
qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques.
Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.
Etudes cliniques
Prévention du rejet de greffe d'organe
Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d'une étude de phase 3
d'élimination de la ciclosporine-suivie d'un traitement d'entretien par Rapamune qui ont inclus des
patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d'un donneur mort ou vivant. De plus, les
receveurs d'une seconde greffe, avec survie de la première greffe d'au moins 6 mois après la
transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n'a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients
ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une
dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction
rénale impropre à tolérer l'arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n'ont
pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d'élimination de la ciclosporine-suivie d'un
traitement d'entretien par Rapamune et il n'est pas recommandé de leur prescrire ce protocole
thérapeutique.
Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était
significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine
versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l'analyse des données à 36 mois et au-
delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l'amélioration
de la fonction rénale, ainsi qu'une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe
ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d'arrêter le traitement des patients qui recevaient
Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l'incidence des cancers non cutanés était significativement
plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l'a arrêté
(respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d'apparition du premier cancer cutané a été
significativement retardé.
La sécurité et l'efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en
traitement d'entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une
étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur
initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants
incluaient le mycophénolate mofétil, l'azathioprine et les corticoïdes. L'inclusion dans le groupe des
patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d'un déséquilibre dans
la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).
Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n'a
généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient
similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents
pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports
protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de
40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à
celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome
néphrotique a également été rapporté (voir rubrique 4.8).
À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe
traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans
un sous-groupe de patients de l'étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale,
le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-
groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du
greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-
groupe traités par Rapamune.
Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients
transplantés rénaux soit bénéficiaient d'une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la
transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n'a pas été observé de différence significative de la
fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d'effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d'arrêts
de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au
sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L'incidence des rejets aigus confirmés par
biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par
rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de
gravité légère (8 sur 9 [89 %], RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le
groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même
biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont
développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l'utilisation pendant 30 jours ou plus de
Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le
sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2
avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus
élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un
antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).
La fonction rénale n'était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur
de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l'une des études.
Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la
protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par
le sirolimus, a permis d'observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur
52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients
ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le
ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont
suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n'a été signalée pendant
l'étude (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
La sécurité et l'efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai
contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose
ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d'une période
d'observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf
(89) patients ont été inclus dans 13 centres d'étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont
81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés
pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume
expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur 70 % de la valeur prédite au cours
de la visite d'inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une
atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD
[Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d'évaluation principal était la différence du taux
de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients
présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe
placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de
variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml,
soit environ 11 % du VEMS moyen à l'inclusion.
Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l'inclusion à
12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement,
p < 0,001), du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -
85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), et de la qualité de vie (score échelle visuelle
analogique qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022)
et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement,
p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n'y a pas eu de différence significative entre les
groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la
distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone,
ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.
Population pédiatrique
Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d'une étude clinique en
transplantation pédiatrique survenant suite à l'administration aux enfants et adolescents d'une dose
complète de Rapamune associée à une dose complète d'inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab
et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).
Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des
patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et
irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-
occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le
méthotrexate.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La plupart des données de pharmacocinétique ont été obtenues à partir de la solution buvable de
Rapamune et sont résumées en premier.
Les informations concernant la formule comprimé sont résumées spécifiquement dans la rubrique
'comprimé oral'.
Solution buvable
Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic
de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures
chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité
systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d'environ
14%. En cas d'administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d'un
facteur d'environ 3. La demi-vie d'élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables
après des doses orales répétées était de 62 16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les
concentrations moyennes à l'équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P)
de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.
Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le
sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites
principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans
le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il
contribue pour plus de 90% à l'activité immunosuppressive. Après l'administration d'une dose unique
de sirolimus marqué au [14C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été
éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.
Les études cliniques de Rapamune n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de
65 ans pour déterminer s'ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations
résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des
valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.
Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d'études contrôlées sur les concentrations
réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes.
L'objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l'état d'équilibre, 8 enfants âgés
de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes SD (Déviation Standard) de 1,75 0,71
mg/jour (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des
doses quotidiennes moyennes SD (Déviation Standard) de 2,79 1,25 mg/jour (0,053
0,0150 mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus
élevée (214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes
enfants auraient besoin d'une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes
pour obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations
de dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la
classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t½ du sirolimus ont augmenté,
respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-
Pugh), les valeurs moyennes de l'ASC et du t1/2 du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et
170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées
chez les patients insuffisants hépatiques retardent l'atteinte de l'état d'équilibre.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d'une fonction
rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.
Comprimé oral
Le comprimé de 0,5 mg n'est pas complètement bioéquivalent au comprimé de 1 mg, 2 mg et 5 mg si
l'on compare la Cmax.
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent par conséquent pas être utilisés en remplacement d'autres
dosages de comprimé.
Chez les sujets sains, la biodisponibilité moyenne du sirolimus après une prise unique de la
formulation comprimé est d'environ 27% supérieure à celle de la solution buvable. La Cmax moyenne
est diminuée de 35% et le tmax moyen augmenté de 82%. La différence de biodisponibilité était moins
marquée lors d'administration à l'équilibre à des receveurs de transplantation rénale et une
équivalence thérapeutique a été démontrée lors d'une étude randomisée de 477 patients. Lorsque les
patients passent de la formulation solution buvable à la formulation comprimé, il est recommandé de
donner la même dose et de vérifier la concentration résiduelle en sirolimus 1 à 2 semaines plus tard
afin de s'assurer qu'elle reste dans la fourchette recommandée. De même, lorsque les patients
changent de dosage de comprimés, le contrôle des concentrations résiduelles est recommandé.
Chez 24 volontaires sains recevant Rapamune comprimés lors d'un repas riche en graisse, la Cmax, le
tmax, et l'ASC ont montré une augmentation de respectivement 65%, 32% et 23%.
Afin de diminuer la variabilité, Rapamune comprimés doit être pris soit toujours avec, soit toujours
sans nourriture. Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit par
conséquent être évité.
La concentration de sirolimus après administration de Rapamune comprimés (5 mg) en prise unique
chez des sujets sains, est proportionnelle à la dose administrée de 5 à 40 mg.
Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation) : Chez la plupart des patients
recevant Rapamune comprimés avec une dose de charge de 6 mg suivie d'une dose d'entretien initiale
de 2 mg, les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total atteignent rapidement les
concentrations à l'équilibre comprises dans la fourchette recommandée (entre 4 et 12 ng/ml dosage
chromatographique).Les paramètres pharmacocinétiques du sirolimus basés sur des données récoltées
un et 3 mois après la transplantation et obtenus chez 13 patients transplantés rénaux traités par
ciclosporine microémulsion (4 heures avant Rapamune comprimés) et corticoïdes, après
administration de doses journalières de 2 mg de Rapamune comprimés sont : Cmin,ss :
7,39 2,18 ng/ml ; Cmax,ss : 15,0 4,9 ng/ml, tmax ss : 3,46 2,40 heures, ASC,ss : 230 67 ng.h/ml,
CL/F/W : 139 63 ml/h/kg (paramètres calculés d'après les résultats des dosages réalisés par HPLC-
spectrométrie de masse/spectrométrie de masse). Les résultats correspondants pour la solution buvable
lors de la même étude clinique étaient : Cmin,ss : 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss : 14,4 5,3 ng/ml, tmax ss :
2,12 0,84 heures, ASC,ss : 194 78 ng.h/ml, CL/F/W : 173 50 ml/h/kg. Les concentrations
résiduelles de sirolimus dans le sang total mesurées par HPLC-spectrométrie de masse/spectrométrie
de masse sont significativement corrélées à ASC,ss (r2 = 0,85).
Suite à la surveillance de tous les patients durant la période de traitement concomitant avec la
ciclosporine, les concentrations résiduelles moyennes (10ème, 90èmepercentiles) (valeurs obtenues par
dosage chromatographique) et des doses journalières sont respectivement de 8,6 3,0 ng/ml
(5,0 à 13 ng/ml) et 2,1 0,7 mg (1,5 à 2,7 mg) (voir rubrique 4.2).
Traitement d'entretien : du troisième au douzième mois suivant l'arrêt de la ciclosporine, les
concentrations résiduelles moyennes (10ème, 90èmepercentiles) (valeurs obtenues par dosage
chromatographique) et les doses journalières sont respectivement 19 4,1 ng/ml (14 à 24 ng/ml) et
8,2 4,2 mg (3,6 à 13,6 mg) (voir rubrique 4.2).
Par conséquent, la dose de sirolimus était approximativement multipliée par 4 pour tenir compte à la
fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique avec la ciclosporine (augmentation d'un facteur 2)
et de l'augmentation des besoins en immunosuppresseurs en l'absence de ciclosporine (augmentation
d'un facteur 2).
Lymphangioléiomyomatose (LAM)
Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle
médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose
de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle
de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la
fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets indésirables suivants, observés chez l'animal à des expositions semblables à celles de
l'homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique :
vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération
gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose
pulmonaire.
Le sirolimus ne s'est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test
d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation
antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.
Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l'incidence des
lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et
Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été
observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans
une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par
exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d'une
étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d'une embryo/foetotoxicité qui s'est
manifestée par une mortalité et une réduction du poids foetal (avec des retards associés de l'ossification
du squelette) (voir rubrique 4.6).
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé:
Lactose monohydraté
Macrogol
Stéarate de magnésium
Talc
Enrobage du comprimé:
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer brun (E172)
Poloxamère 188
-tocophérol
Povidone
Cire de carnauba
Encre d'impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol [E1520], solution concentrée
d'ammoniaque, siméticone)
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Poloxamère 188
-tocophérol
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
Macrogol
Mono-oléate de glycérol
Laque pharmaceutique (gomme)
Sulfate de calcium
Cellulose microcristalline
Saccharose
Dioxyde de titane
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer brun (E172)
Poloxamère 188
-tocophérol
Povidone
Cire de carnauba
Encre d'impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol [E1520], solution concentrée
d'ammoniaque, siméticone)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
3 ans.
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
3 ans.
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver les plaquettes dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en polychlorure de vinyle (PVC) clair/polyéthylène (PE)/polychlorotrifluoroéthylène
(Aclar)/Aluminium. Boîte de 30 et de 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
8.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/013-014
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/007-008
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
EU/1/01/171/009-010
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 2001
Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Rapamune 1 mg/ml solution buvable :
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
Belgique
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés, Rapamune 1 mg comprimés enrobés, Rapamune 2 mg
comprimés enrobés :
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
Irlande
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ETIQUETAGE ET NOTICE
TEXTE DE L'EMBALLAGE EXTERIEUR (CONTENANT SERINGUES ET FLACON DE
60 ml)
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
1 flacon
30 seringues doseuses
1 adaptateur de seringue
1 étui de transport
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l'ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 1 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE : FLACON DE 60 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution buvable
Flacon de 60 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l'ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ETIQUETTE DU FLACON : FLACON DE 60 ml
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque ml de Rapamune contient 1 mg de sirolimus.
Chaque flacon de 60 ml de Rapamune contient 60 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : éthanol, propylène glycol (E1520), acides gras de soja. Voir la notice pour des
informations supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 ml solution buvable.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
Date d'ouverture
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur. A conserver dans le flacon d'origine à l'abri de la lumière.
A utiliser dans les 30 jours suivant l'ouverture du flacon.
A utiliser dans les 24 heures suivant le remplissage de la seringue doseuse.
Après dilution, la préparation doit être utilisée immédiatement.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/001
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMES
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 0,5 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/013 30 comprimés
EU/1/01/171/014 100 comprimés
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 0,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 0,5 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 1 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée et des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/007 30 comprimés
EU/1/01/171/008 100 comprimés
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 1 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 1 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
EMBALLAGE DES PLAQUETTES DE 30 ET 100 COMPRIMÉS
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
sirolimus
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé enrobé contient 2 mg de sirolimus.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Autres composants : lactose monohydraté, saccharose. Voir la notice pour des informations
supplémentaires.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés enrobés
100 comprimés enrobés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Ne pas écraser, mâcher ou couper.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgique
12.
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/01/171/009 30 comprimés
EU/1/01/171/010 100 comprimés
13.
NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rapamune 2 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTE
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rapamune 2 mg comprimés
sirolimus
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Europe MA EEIG
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Rapamune 1 mg/ml solution buvable
sirolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
3.
Comment prendre Rapamune
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Rapamune
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Rapamune contient la substance active sirolimus, qui appartient à une classe de médicaments appelés
immunosuppresseurs. Il aide à contrôler votre état immunitaire après une transplantation du rein.
Rapamune est utilisé chez l'adulte pour prévenir le rejet par votre organisme du rein transplanté et il
est normalement associé à d'autres médicaments immunosuppresseurs appelés corticoïdes et
initialement (les 2 à 3 premiers mois) à la ciclosporine.
Rapamune est également utilisé pour traiter les patients présentant une lymphangioléiomyomatose
sporadique (S-LAM) avec une atteinte pulmonaire modérée ou une détérioration de la fonction
pulmonaire. La S-LAM est une maladie pulmonaire évolutive rare qui affecte principalement les
femmes en âge de procréer. Le symptôme le plus fréquent de S-LAM est l'essoufflement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Ne prenez jamais Rapamune
- si vous êtes allergique au sirolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rapamune .
- Si vous avez des problèmes hépatiques ou si vous avez souffert d'une maladie susceptible
d'avoir atteint votre foie, veuillez en informer votre médecin car cela peut influer sur la dose de
Rapamune que vous recevez et peut nécessiter des tests sanguins supplémentaires.
- Rapamune, comme d'autres médicaments immunosuppresseurs, peut diminuer la capacité de
votre organisme à lutter contre l'infection et majorer le risque d'apparition de cancers
- Si vous présentez un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2, vous avez un
risque accru de mauvaise cicatrisation.
- Si vous avez un risque élevé de rejet du rein, comme par exemple si vous avez déjà eu une
greffe qui a échoué à cause d'un rejet.
Votre médecin fera réaliser des examens sanguins pour surveiller les concentrations de Rapamune.
Votre médecin fera également réaliser des examens pour surveiller votre fonction rénale, votre taux de
lipides sanguins (cholestérol et/ou triglycérides) et, éventuellement, votre fonction hépatique, au cours
du traitement par Rapamune.
L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en protégeant votre peau par le port de
vêtements et par l'application d'un écran solaire à indice de protection élevé en raison du risque accru
de cancer de la peau.
Enfants et adolescents
L'expérience de l'utilisation de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est
limitée. L'utilisation de Rapamune dans cette population n'est pas recommandée.
Autres médicaments et Rapamune
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments peuvent interférer avec l'action de Rapamune, et par conséquent, un ajustement
de la posologie de Rapamune peut être nécessaire. En particulier, vous devez informer votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- tout autre médicament immunosuppresseur.
- antibiotiques ou antifongiques utilisés pour traiter les infections, par exemple clarithromycine,
érythromycine, télithromycine, troléandomycine, rifabutine, clotrimazole, fluconazole,
itraconazole. Il n'est pas recommandé de prendre Rapamune avec la rifampicine, le
kétoconazole ou le voriconazole.
- tout antihypertenseur ou médicament prescrit pour des troubles cardiaques, en particulier
nicardipine, vérapamil et diltiazem.
- antiépileptiques, en particulier carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
- médicaments utilisés pour traiter les ulcères ou d'autres troubles gastro-intestinaux, tels que
cisapride, cimétidine, métoclopramide.
- bromocriptine (utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson et de troubles hormonaux
divers), danazol (utilisé dans le traitement de troubles gynécologiques), ou inhibiteurs de
protéases (par exemple pour le VIH ou l'hépatite C tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et
télaprévir).
- Millepertuis (Hypericum perforatum).
- letermovir (un médicament antiviral prescrit pour prévenir les maladies dues au
cytomégalovirus).
- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée lors de l'utilisation de Rapamune. Avant toute
vaccination, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien que vous recevez Rapamune.
L'utilisation de Rapamune peut conduire à une augmentation des taux de cholestérol et de
triglycérides dans votre sang (graisses dans le sang), pouvant nécessiter un traitement. Les
médicaments tels que les « statines » et les « fibrates » utilisés dans le traitement de l'élévation des
taux de cholestérol et de triglycérides, ont été associés à une augmentation du risque de fonte
musculaire (rhabdomyolyse). Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments pour
diminuer les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides.
Rapamune avec des aliments et boissons
Rapamune doit être pris soit toujours avec, soit toujours sans nourriture. Si vous préférez prendre
Rapamune avec nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre avec nourriture. Si vous préférez
prendre Rapamune sans nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre sans nourriture. La
nourriture peut influer sur la quantité de médicament arrivant jusqu'à votre circulation sanguine, et le
fait de prendre votre médicament toujours de la même façon permet d'obtenir des taux de Rapamune
plus stables.
Rapamune ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Grossesse, allaitement et fertilité
Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit vraiment nécessaire.
Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Rapamune et
pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien
avant de prendre ce médicament.
On ignore si Rapamune passe dans le lait maternel. En cas de prise de Rapamune, vous devez cesser
d'allaiter.
Une diminution du nombre de spermatozoïdes, généralement réversible après arrêt du traitement, a été
associée à l'utilisation de Rapamune.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bien que le traitement par Rapamune ne soit pas considéré comme susceptible d'affecter votre
aptitude à conduire, veuillez consulter votre médecin en cas de doute.
Rapamune contient de l'éthanol (alcool)
Rapamune contient jusqu'à 3,17 % de vol d'éthanol (alcool). La dose initiale de 6 mg contient jusqu'à
150 mg d'alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette quantité d'alcool peut être
nocive pour les sujets alcooliques ainsi que pour les femmes enceintes ou qui allaitent, pour les enfants
et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques. L'alcool peut
modifier ou majorer les effets des autres médicaments.
Les doses d'entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d'éthanol (100 mg ou
moins), probablement trop faibles pour être nocives.
3.
Comment prendre Rapamune
Veuillez toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin décidera exactement de la dose de Rapamune que vous devez prendre et de la
fréquence des prises. Suivez exactement les instructions de votre médecin et ne modifiez jamais la
dose vous-même.
Rapamune ne doit être pris que par voie orale. En cas de difficulté de prise de la solution buvable,
Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec, soit sans nourriture.
Transplantation rénale
Votre médecin vous prescrira une dose initiale de 6 mg dès que possible après la transplantation
rénale. Vous devrez ensuite prendre chaque jour 2 mg de Rapamune, sauf autre indication de votre
médecin. Cette dose sera ajustée en fonction de la concentration de Rapamune dans votre sang. Votre
médecin vous fera réaliser des examens sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous prenez également de la ciclosporine, vous devez prendre les deux médicaments à environ
4 heures d'intervalle.
Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine et les
corticoïdes. Après 3 mois, votre médecin peut arrêter soit Rapamune soit la ciclosporine, car il n'est
pas recommandé d'associer ces médicaments au-delà de cette période.
Lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Votre médecin vous prescrira 2 mg de Rapamune par jour, sauf indication contraire de votre médecin.
Votre dose sera ajustée en fonction du taux de Rapamune mesuré dans votre sang. Votre médecin
devra effectuer des tests sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Instructions pour la dilution de Rapamune :
1.
Retirez l'opercule de sécurité du flacon en appuyant sur les languettes de l'opercule et en
tournant. Insérez l'adaptateur de seringue dans le flacon de façon à ce qu'il affleure le sommet
de celui-ci. Ne tentez pas de retirer l'adaptateur de seringue du flacon après insertion.
2.
Insérez une des seringues doseuses dans l'orifice de l'adaptateur, le piston étant repoussé à fond.
3.
Aspirez la quantité exacte de Rapamune solution buvable prescrite par votre médecin en tirant
doucement le piston de la seringue doseuse jusqu'à ce que le niveau de la solution buvable
atteigne le niveau du repère approprié figurant sur la seringue doseuse. Le flacon doit être
maintenu en position verticale pendant que la solution est aspirée. Si des bulles se forment dans
la solution buvable dans la seringue doseuse au cours de l'aspiration, videz la solution de
Rapamune dans le flacon et répétez la procédure d'aspiration. Il peut être nécessaire de répéter
l'étape 3 plus d'une fois avant l'administration de votre dose.
Il vous a peut-être été demandé de prendre votre solution buvable de Rapamune à un moment
particulier de la journée. Si vous devez transporter votre médicament avec vous, remplissez la
seringue doseuse jusqu'au repère approprié et placez solidement un opercule dessus un clic
indiquera que l'opercule est bien en place. Placez ensuite la seringue doseuse bouchée dans
l'étui de transport fourni. Une fois dans la seringue, le médicament peut être conservé à
température ambiante (sans excéder 25°C) ou au réfrigérateur et doit être utilisé dans les
24 heures.
5.
Videz le contenu de la seringue doseuse dans un récipient en verre ou en plastique uniquement,
contenant au moins 60 ml d'eau ou de jus d'orange. Agitez vigoureusement pendant une minute
et buvez immédiatement la totalité. Remplissez à nouveau le récipient avec au moins 120 ml
d'eau ou de jus d'orange, agitez vigoureusement et buvez immédiatement. Aucun autre liquide,
en particulier le jus de pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. La seringue doseuse
et son opercule ne doivent être utilisés qu'une seule fois puis doivent être jetés.
Lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur, la solution dans le flacon peut présenter un aspect
légèrement trouble. Dans ce cas, ramenez simplement votre solution buvable de Rapamune à
température ambiante et agitez doucement. La présence de cet aspect trouble n'altère pas la qualité de
Rapamune.
Si vous avez pris plus de Rapamune que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que la quantité prescrite, contactez un médecin ou rendez-vous
immédiatement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Apportez toujours avec vous le
flacon étiqueté, même s'il est vide.
Si vous oubliez de prendre Rapamune
Si vous oubliez de prendre Rapamune, prenez-le dès que vous vous en souvenez, sauf si vous devez
prendre votre prochaine dose de ciclosporine dans les 4 heures. Ensuite, poursuivez votre traitement de
façon habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre et respectez toujours un intervalle d'environ 4 heures entre les prises de Rapamune et de
Si vous arrêter de prendre Rapamune
N'arrêtez pas de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande, car vous risquez de
perdre votre greffon.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Vous devez
consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes tels qu'un
gonflement de la face, de la langue et/ou du fond de la bouche (pharynx) et/ou des difficultés à respirer
(angioedème), ou une réaction cutanée avec une desquamation de la peau (dermite exfoliatrice). Ceux-
ci peuvent être les symptômes d'une réaction allergique grave.
Lésions rénales avec baisse des taux de cellules sanguines (purpura
thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique)
Lorsque Rapamune est pris en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine ou tacrolimus), Rapamune peut augmenter le risque de lésions rénales associées à une
baisse des taux de plaquettes et de globules rouges avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique). Si vous présentez des symptômes tels que
des contusions ou des éruptions cutanées, des modifications de vos urines, ou des modifications du
comportement ou tout autre effet indésirable grave, inhabituel, ou prolongé, contactez votre médecin.
Infections
Rapamune réduit les mécanismes de défense de votre organisme. Par conséquent, votre organisme ne
sera pas à même de lutter contre les infections aussi bien que si vous n'étiez pas traité. Ainsi, au cours
de votre traitement par Rapamune, vous pouvez être plus sensibles que d'habitude aux infections, telles
que des infections de la peau, de la bouche, de l'estomac et des intestins, des poumons et des voies
urinaires (voir liste ci-dessous). Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des symptômes
qui sont graves, inhabituels, ou prolongés.
Fréquences des effets indésirables
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
- Rétention liquidienne autour du rein
- Gonflement du corps, notamment des mains et des pieds
- Douleur
- Fièvre
- Maux de tête
- Augmentation de la pression sanguine
- Douleur abdominale, diarrhée, constipation, nausée
- Baisse des taux de globules rouges et de plaquettes sanguines
- Augmentation du taux de graisses dans le sang (cholestérol et/ou triglycérides), augmentation
du taux de sucre dans le sang, baisse du taux de potassium sanguin, baisse du taux de phosphore
- Douleur articulaire
- Acné
- Infection urinaire
- Pneumonie et autres infections bactériennes, virales et fongiques
- Diminution du nombre de cellules sanguines qui luttent contre les infections (globules blancs)
- Diabète
- Bilan hépatique anormal, augmentation des enzymes hépatiques ASAT et/ou ALAT
- Eruption cutanée
- Augmentation de la quantité de protéines dans les urines
- Troubles menstruels (comprenant absence de règles, règles peu fréquentes ou abondantes)
- Cicatrisation ralentie (ceci peut inclure une séparation des tissus cutanés de la plaie chirurgicale
ou des points de suture)
- Accélération du rythme cardiaque
- Tendance générale à l'accumulation des liquides dans divers tissus du corps.
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- Infections (y compris des infections mettant en jeu le pronostic vital)
- Caillots de sang dans les jambes
- Caillots de sang dans les poumons
- Lésions de la bouche
- Accumulation de liquide dans l'abdomen
- Lésions rénales avec baisse des taux de plaquettes sanguines et de globules rouges avec ou sans
éruption cutanée (syndrome hémolytique et urémique)
- Quantité insuffisante de certains globules blancs du sang appelés neutrophiles
- Altération des os
- Inflammations qui peuvent provoquer une atteinte pulmonaire, accumulation de liquide autour
des poumons
- Saignements de nez
- Cancer cutané
- Infection rénale
- Kystes de l'ovaire
- Accumulation de liquide dans l'enveloppe qui entoure le coeur pouvant dans certains cas
diminuer la capacité du coeur à pomper le sang
- Inflammation du pancréas
- Réactions allergiques
- Zona
- Infection à cytomégalovirus
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
- Cancer du tissu lymphatique (lymphome/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation),
diminution combinée des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes sanguines
- Saignement des poumons
- Présence de protéines dans les urines, occasionnellement sévère et associée à des effets
indésirables tels que des oedèmes
- Fibrose rénale susceptible d'altérer la fonction rénale
- Excès de liquide accumulé dans les tissus dû à un dérèglement de la fonction lymphatique
- Baisse des taux de plaquettes sanguines avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique)
- Réactions allergiques graves pouvant entraîner une désquamation de la peau
- Tuberculose
- Infection au virus d'Epstein-Barr
- Diarrhée infectieuse à Clostridium difficile
- Atteinte hépatique grave
- Dépôt de protéines dans les alvéoles pulmonaires pouvant entraîner une gêne respiratoire
- Réactions allergiques graves pouvant affecter les vaisseaux sanguins (voir paragaphe ci-dessus
sur les réactions allergiques).
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
- Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), un syndrome sévère du système
nerveux central dont les symptômes sont les suivants : maux de tête, nausées, vomissements,
confusion, convulsions, et perte de la vision. Si ces effets apparaissent ensemble, contactez
votre médecin.
Les patients atteints de S-LAM ont présenté des effets indésirables similaires à ceux des patients
transplantés rénaux, avec l'ajout de la perte de poids, pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rapamune
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
Conserver la solution buvable de Rapamune dans son flacon d'origine à l'abri de la lumière.
Après ouverture du flacon, son contenu doit être conservé au réfrigérateur et utilisé dans un délai de 30
jours. Si nécessaire, vous pouvez conserver le flacon à température ambiante ne dépassant pas 25°C
pendant une courte période mais pas plus de 24 heures.
Une fois que la seringue doseuse a été remplie avec Rapamune solution buvable, elle doit être
conservée à température ambiante, mais pas au-dessus de 25°C, pour un maximum de 24 heures.
Une fois que le contenu de la seringue doseuse a été dilué avec de l'eau ou du jus d'orange, la
préparation doit être bue immédiatement.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rapamune
La substance active est le sirolimus. Chaque ml de Rapamune solution buvable contient 1 mg de
sirolimus.
Polysorbate 80 (E433) et phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et
diglycérides, éthanol, acides gras de soja et palmitate d'ascorbyl).
Ce médicament contient environ 350 mg de propylène glycol (E1520) pour chaque ml.
Aspect de Rapamune et contenu de l'emballage extérieur
Rapamune solution buvable est une solution jaune pâle à jaune, contenue dans un flacon de 60 ml.
Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur
de seringues, 30 seringues doseuses (plastique ambré) et un étui de transport.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant:
Pfizer Europe MA EEIG
Pfizer Service Company BV
Boulevard de la Plaine 17
Hoge Wei 10
1050 Bruxelles
1930 Zaventem
Belgique
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
Te: +359 2 970 4333
Tel : +36 1 488 3700
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 6785 800
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf:+34914909900
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica za
Tel: + 385 1 3908 777
svetovanje s podrocja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
T: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés
Rapamune 1 mg comprimés enrobés
Rapamune 2 mg comprimés enrobés
sirolimus
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1.
Qu'est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
3.
Comment prendre Rapamune
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Rapamune
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Rapamune et dans quel cas est-il utilisé
Rapamune contient la substance active sirolimus, qui appartient à une classe de médicaments appelés
immunosuppresseurs. Il aide à contrôler votre état immunitaire après une transplantation du rein.
Rapamune est utilisé chez l'adulte pour prévenir le rejet par votre organisme du rein transplanté et il
est normalement associé à d'autres médicaments immunosuppresseurs appelés corticoïdes et
initialement (les 2 à 3 premiers mois) à la ciclosporine.
Rapamune est également utilisé pour traiter les patients présentant une lymphangioléiomyomatose
sporadique (S-LAM) avec une atteinte pulmonaire modérée ou une détérioration de la fonction
pulmonaire. La S-LAM est une maladie pulmonaire évolutive rare qui affecte principalement les
femmes en âge de procréer. Le symptôme le plus fréquent de S-LAM est l'essoufflement.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Rapamune
Ne prenez jamais Rapamune
- si vous êtes allergique au sirolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Rapamune
- Si vous avez des problèmes hépatiques ou si vous avez souffert d'une maladie susceptible
d'avoir atteint votre foie, veuillez en informer votre médecin car cela peut influer sur la dose de
Rapamune que vous recevez et peut nécessiter des tests sanguins supplémentaires.
Rapamune, comme d'autres médicaments immunosuppresseurs, peut diminuer la capacité de
votre organisme à lutter contre l'infection et majorer le risque d'apparition de cancers
lymphoïdes ou cutanés.
- Si vous présentez un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m2, vous avez un
risque accru de mauvaise cicatrisation.
- Si vous avez un risque élevé de rejet du rein, comme par exemple si vous avez déjà eu une
greffe qui a échoué à cause d'un rejet.
Votre médecin fera réaliser des examens sanguins pour surveiller les concentrations de Rapamune.
Votre médecin fera également réaliser des examens pour surveiller votre fonction rénale, votre taux de
lipides sanguins (cholestérol et/ou triglycérides) et, éventuellement, votre fonction hépatique, au cours
du traitement par Rapamune.
L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en protégeant la peau par le port de vêtements
et par l'application d'un écran solaire à indice de protection élevé en raison du risque accru de cancer
de la peau.
Enfants et adolescents
L'expérience de l'utilisation de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans est
limitée. L'utilisation de Rapamune dans cette population n'est pas recommandée.
Autres médicaments et Rapamune
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Certains médicaments peuvent interférer avec l'action de Rapamune, et par conséquent, un ajustement
sur la posologie de Rapamune peut être nécessaire. En particulier, vous devez informer votre médecin
ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- tout autre immunosuppresseur.
- antibiotiques ou antifongiques utilisés pour traiter les infections, par exemple clarithromycine,
érythromycine, télithromycine, troléandomycine, rifabutine, clotrimazole, fluconazole,
itraconazole. Il n'est pas recommandé de prendre Rapamune avec la rifampicine, le
kétoconazole et le voriconazole.
- tout antihypertenseur ou médicament prescrit pour des troubles cardiaques, en particulier
nicardipine, vérapamil et diltiazem.
- antiépileptiques, en particulier carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
- médicaments utilisés pour traiter les ulcères ou d'autres troubles gastro-intestinaux, tels que
cisapride, cimétidine, métoclopramide.
- bromocriptine (traitement de la maladie de Parkinson et des troubles hormonaux divers),
danazol (traitement de troubles gynécologiques), ou inhibiteurs de protéases (par exemple pour
le VIH ou l'hépatite C tels que ritonavir, indinavir, bocéprévir, et télaprévir).
- Millepertuis (Hypericum perforatum).
- letermovir (un médicament antiviral prescrit pour prévenir les maladies dues au
cytomégalovirus).
- le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).
L'utilisation de vaccins vivants devra être évitée lors de l'utilisation de Rapamune. Avant toute
vaccination, veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien que vous recevez Rapamune.
L'utilisation de Rapamune peut conduire à une augmentation des taux de cholestérol et de
triglycérides dans votre sang (graisses dans le sang), pouvant nécessiter un traitement. Les
médicaments tels que les « statines » et les « fibrates » utilisés dans le traitement de l'élévation des
taux de cholestérol et de triglycérides, ont été associés à une augmentation du risque de fonte
musculaire (rhabdomyolyse). Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments pour
L'utilisation concomitante de Rapamune avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC) (médicament utilisé pour diminuer la pression sanguine) peut provoquer des
réactions allergiques. Veuillez informer votre médecin si vous prenez un des ces médicaments.
Rapamune avec des aliments et boissons
Rapamune doit être pris soit toujours avec nourriture, soit toujours sans. Si vous préférez prendre
Rapamune avec nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre avec nourriture. Si vous préférez
prendre Rapamune sans nourriture, vous devez ensuite toujours le prendre sans nourriture. La
nourriture peut influer sur la quantité de médicament arrivant jusqu'à votre circulation sanguine, et le
fait de prendre votre médicament toujours de la même façon permet d'obtenir des taux de Rapamune
plus stables.
Rapamune ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.
Grossesse, allaitement et fertilité
Rapamune ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que cela ne soit vraiment nécessaire.
Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Rapamune et
pendant les 12 semaines suivant la fin du traitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous
pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien
avant de prendre ce médicament.
On ignore si Rapamune passe dans le lait maternel. En cas de prise de Rapamune, vous devez cesser
d'allaiter.
Une diminution du nombre de spermatozoïdes, généralement réversible après arrêt du traitement, a été
associée à l'utilisation de Rapamune.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Bien que le traitement par Rapamune ne soit pas considéré comme susceptible d'affecter votre
aptitude à conduire, veuillez consulter votre médecin en cas de doute.
Rapamune contient du lactose et du saccharose
Rapamune contient 86,4 mg de lactose et jusqu'à 215,8 mg de saccharose. Si votre médecin vous a
diagnostiqué une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
3.
Comment prendre Rapamune
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin décidera exactement de la dose de Rapamune que vous devez prendre et de la
fréquence des prises. Suivez exactement les instructions de votre médecin et ne modifiez jamais la
dose vous-même.
Rapamune ne doit être pris que par voie orale. N'écrasez pas, ne mâchez pas ou ne coupez pas les
comprimés. En cas de difficulté de prise du comprimé, informez votre médecin.
Plusieurs comprimés de 0,5 mg ne doivent pas être utilisés en remplacement d'un comprimé de 1 mg
et 2 mg, car les différents dosages ne sont pas strictement interchangeables.
Transplantation rénale
Votre médecin vous prescrira une dose initiale de 6 mg dès que possible après la transplantation
rénale. Vous devrez ensuite prendre chaque jour 2 mg de Rapamune, sauf autre indication de votre
médecin. Cette dose sera ajustée en fonction de la concentration de Rapamune dans votre sang. Votre
médecin fera réaliser des examens sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous prenez également de la ciclosporine, vous devrez prendre les deux médicaments à environ 4
heures d'intervalle.
Il est recommandé d'initier le traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine et les
corticoïdes. Après 3 mois, votre médecin peut arrêter soit Rapamune soit la ciclosporine, car il n'est
pas recommandé d'associer ces médicaments au-delà de cette période.
Lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)
Votre médecin vous prescrira 2 mg de Rapamune par jour, sauf indication contraire de votre médecin.
Votre dose sera ajustée en fonction du taux de Rapamune mesuré dans votre sang. Votre médecin
devra effectuer des tests sanguins pour mesurer les concentrations de Rapamune.
Si vous avez pris plus de Rapamune que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que la quantité prescrite, contactez un médecin ou rendez-vous
immédiatement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Apportez toujours avec vous la
plaquette du médicament, même si elle est vide.
Si vous oubliez de prendre Rapamune
Si vous oubliez de prendre Rapamune, prenez-en dès que vous vous en souvenez, sauf si vous devez
prendre votre prochaine dose de ciclosporine dans les 4 heures. Ensuite, poursuivez votre traitement de
façon habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de
prendre et respectez toujours un intervalle d'environ 4 heures entre les prises de Rapamune et de
ciclosporine. Si vous oubliez totalement une dose de Rapamune, vous devez en informer votre
médecin.
Si vous arrêter de prendre Rapamune
N'arrêtez pas de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande, car vous risquez de
perdre votre greffon.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Effets indésirables eventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Réactions allergiques
Vous devez
consulter immédiatement votre médecin si vous ressentez des symptômes tels qu'un
gonflement de la face, de la langue et/ou du fond de la bouche (pharynx) et/ou des difficultés à respirer
(angioedème), ou une réaction cutanée à l'origine d'une desquamation de la peau (dermite
exfoliatrice). Ceux-ci peuvent être les symptômes d'une réaction allergique grave.
Lorsque Rapamune est pris en association avec des médicaments appelés inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine ou tacrolimus), Rapamune peut augmenter le risque de lésions rénales associées à une
baisse des taux de plaquettes et de globules rouges, accompagnées éventuellement d'une éruption
cutanée (purpura thrombocytopénique/syndrome hémolytique et urémique). Si vous présentez des
symptômes tels que des contusions ou des éruptions cutanées, des modifications de vos urines, ou des
modifications du comportement ou tout autre effet indésirable grave, inhabituel, ou prolongé,
contactez votre médecin.
Infections
Rapamune réduit les mécanismes de défense de votre organisme. Par conséquent, votre organisme ne
sera pas à même de lutter contre les infections aussi bien que si vous n'étiez pas traité. Ainsi, au cours
de votre traitement par Rapamune, vous pouvez être plus fragiles que d'habitude à plus d'infections,
telles que des infections de la peau, de la bouche, de l'estomac et des intestins, des poumons et des
voies urinaires (voir liste ci-dessous). Vous devez contacter votre médecin si vous présentez des
symptômes qui sont graves, inhabituels, ou prolongés.
Fréquence des effets indésirables
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
- Rétention liquidienne autour du rein
- Gonflement du corps, notamment des mains et des pieds
- Douleur
- Fièvre
- Maux de tête
- Augmentation de la pression sanguine
- Douleur abdominale, diarrhée, constipation, nausée
- Baisse des taux de globules rouges et de plaquettes sanguines
- Augmentation du taux de graisses dans le sang (cholestérol et/ou triglycérides), augmentation
du taux de sucre dans le sang, baisse du taux de potassium sanguin, baisse du taux de phosphore
sanguin, augmentation de la lacticodéshydrogénase dans le sang, augmentation du taux de la
concentration de créatinine dans le sang
- Douleur articulaire
- Acné
- Infection urinaire
- Pneumonie et autres infections bactériennes, virales et fongiques
- Diminution du nombre de cellules sanguines qui luttent contre les infections (globules blancs)
- Diabète
- Bilan hépatique anormal, augmentation des enzymes hépatiques ASAT et/ou ALAT
- Eruption cutanée
- Augmentation de la quantité de protéines dans les urines
- Troubles menstruels (comprenant absence de règles, règles peu fréquentes ou abondantes)
- Cicatrisation ralentie (ceci peut inclure une séparation des tissus cutanés de la plaie chirurgicale
ou des points de suture)
- Accélération du rythme cardiaque
- Tendance générale à l'accumulation des liquides dans divers tissus du corps.
Fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- Infections (y compris des infections mettant en jeu le pronostic vital)
- Caillots de sang dans les jambes
- Caillots de sang dans les poumons
- Lésions de la bouche
Accumulation de liquide dans l'abdomen
- Lésions rénales avec baisse des taux de plaquettes sanguines et de globules rouges avec ou sans
éruption cutanée (syndrome hémolytique et urémique)
- Quantité insuffisante de certains globules blancs du sang appelés neutrophiles
- Altération des os
- Inflammations qui peuvent provoquer une atteinte pulmonaire, accumulation de liquide autour
des poumons
- Saignements de nez
- Cancer cutané
- Infection rénale
- Kystes de l'ovaire
- Accumulation de liquide dans l'enveloppe qui entoure le coeur pouvant dans certains cas
diminuer la capacité du coeur à pomper le sang
- Inflammation du pancréas
- Réactions allergiques
- Zona
- Infection à cytomégalovirus.
Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
- Cancer du tissu lymphatique (lymphome/syndrome lymphoprolifératif post-transplantation),
diminution combinée des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes sanguines
- Saignement des poumons
- Présence de protéines dans les urines, occasionnellement sévère et associée à des effets
indésirables tels que des oedèmes
- Fibrose rénale susceptible d'altérer la fonction rénale
- Excès de liquide accumulé dans les tissus dû à un dérèglement de la fonction lymphatique
- Baisse des taux de plaquettes sanguines avec ou sans éruption cutanée (purpura
thrombocytopénique)
- Réactions allergiques graves pouvant entraîner une désquamation de la peau
- Tuberculose
- Infection au virus d'Epstein-Barr
- Diarrhée infectieuse à Clostridium difficile
- Atteinte hépatique grave.
Rare : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000
- Dépôt de protéines dans les alvéoles pulmonaires pouvant entraîner une gêne respiratoire
- Réactions allergiques graves pouvant affecter les vaisseaux sanguins (voir paragaphe ci-dessus
sur les réactions allergiques)
Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles
- Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), un syndrome sévère du système
nerveux central dont les symptômes sont les suivants : maux de tête, nausées, vomissements,
confusion, convulsions, et perte de la vision. Si ces effets apparaissent ensemble, contactez
votre médecin.
Les patients atteints de S-LAM ont présenté des effets indésirables similaires à ceux des patients
transplantés rénaux, avec l'ajout de la perte de poids, pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
5.
Comment conserver Rapamune
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25ºC.
Conserver la plaquette dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Rapamune
La substance active est le sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 0,5 mg contient 0,5 mg de sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 1 mg contient 1 mg de sirolimus.
Chaque comprimé enrobé de Rapamune 2 mg contient 2 mg de sirolimus.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : lactose monohydraté, macrogol, stéarate de magnésium, talc
Enrobage du comprimé : macrogol, mono-oléate de glycérol, laque pharmaceutique, sulfate de
calcium, cellulose microcristalline, saccharose, dioxyde de titane, poloxamère 188, -tocophérol,
povidone, cire de carnauba, encre d'impression (gomme-laque, oxyde de fer rouge, propylène glycol
[E1520], solution concentrée d'ammoniaque, siméticone).
Les comprimés de 0,5 mg et 2 mg contiennent aussi de l'oxyde de fer jaune (E172) et de l'oxyde de
fer brun (E172).
Aspect de Rapamune et contenu de l'emballage extérieur
Rapamune 0,5 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur beige
marron, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg » sur une face.
Rapamune 1 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur blanche,
marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une face.
Rapamune 2 mg vous est fourni sous forme de comprimé enrobé triangulaire de couleur jaune beige,
marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur une face.
Les comprimés sont présentés en plaquette de 30 et de 100 comprimés. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Fabricant:
Pfizer Europe MA EEIG
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Boulevard de la Plaine 17
Little Connell
1050 Bruxelles
Newbridge
Belgique
Co. Kildare
Irlande
Pfizer Manufacturing
Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
Te: +359 2 970 4333
Tel: +36 1 488 3700
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER
Pfizer Polska Sp. z o.o.,
.: +30 210 6785 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf:+34914909900
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica za
Tel: + 385 1 3908 777
svetovanje s podrocja farmacevtske dejavnosti,
Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
T: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS