Qtern 5 mg - 10 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qtern 5 mg/10 mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de saxagliptine équivalent à 5 mg de saxagliptine et du
propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 40 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés pelliculés marron clair à marron, biconvexes, ronds, de 0,8 cm, portant l'impression à
l'encre bleue '5/10' d'un côté et '1122' de l'autre côté.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Qtern, association fixe de saxagliptine et de dapagliflozine, est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans
et plus atteints de diabète de type 2 :
-
Afin d'améliorer le contrôle glycémique quand la metformine et / ou un sulfamide
hypoglycémiant (SU) et l'un des composants de Qtern ne permettent pas d'obtenir un contrôle
glycémique adéquat,
- pour les patients déjà traités par l'association libre de dapagliflozine et de saxagliptine.
(Voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations
étudiées).
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
La dose recommandée est d'un comprimé de 5 mg de saxagliptine/10 mg de dapagliflozine une fois
par jour (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament et qu'il reste 12 heures avant la dose
suivante, il doit prendre la dose. Si le patient oublie de prendre une dose du médicament et qu'il
reste < 12 heures avant la dose suivante, le patient doit sauter la dose, puis prendre la dose suivante à
l'heure habituelle.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Qtern ne doit pas être initié chez les patients avec un débit de filtration glomérulaire
(DFG) < 60 mL/min et doit être arrêté en présence d'un DFG constamment inférieur à 45 mL/min. Il
ne doit pas non plus être utilisé chez les patients avec une insuffisance rénale terminale (IRT) (voir
rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Ce médicament peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le
traitement.
Il n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
Patients âgés ( 65 ans)
Aucun ajustement de la dose n'est recommandé en fonction de l'âge. La fonction rénale et le risque de
déplétion volémique doivent toutefois être pris en compte (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à
< 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Qtern est pris par voie orale, une fois par jour. Il peut être pris à tout moment de la journée, au cours
ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 ou
antécédents de réaction d'hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc
anaphylactique et angio-oedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) ou tout
inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.1).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pancréatite aiguë
L'utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de développement de pancréatites
aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë ;
douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, ce médicament doit être
arrêté ; si le diagnostic d'une pancréatite aiguë est confirmé, il ne doit pas être repris. La prudence
s'impose chez les patients avec un antécédent de pancréatite.
Lors de l'expérience en post-commercialisation avec la saxagliptine, des cas d'effets indésirables de
pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément (voir rubrique 4.8).
Insuffisance rénale
L'efficacité glycémique de la dapagliflozine dépend de la fonction rénale et l'efficacité est réduite
chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et vraisemblablement absente chez les patients
atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale
modérée (DFG < 60 mL/min), une plus forte proportion de patients traités par dapagliflozine ont eu
des effets indésirables à type d'augmentation de la créatinine, du phosphore, de l'hormone
parathyroïdienne (PTH) et d'hypotension comparé au placebo. Ce médicament ne doit pas être initié
chez les patients avec un DFG < 60 mL/min) et doit être arrêté en présence d'un DFG constamment
inférieur à 45 mL/min. L'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe n'a pas été étudiée dans le
cadre d'une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) ou d'une insuffisance rénale terminale
(IRT).
Un suivi de la fonction rénale est recommandé comme suit :
Avant l'initiation de ce médicament et au moins une fois par an après (voir rubriques 4.2, 4.8,
5.1 et 5.2).
- Avant l'initiation de traitements concomitants pouvant réduire la fonction rénale et
périodiquement après.
- Pour une fonction rénale proche d'une insuffisance rénale modérée, au moins 2 à 4 fois par an.
Si la fonction rénale diminue constamment à un DFG < 45 mL/min, le traitement par ce
médicament doit être arrêté.
Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique et/ou d'hypotension
En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, ce médicament augmente la diurèse, ce qui
pourrait entrainer une baisse modérée de la pression artérielle observée dans les études cliniques (voir
rubrique 5.1). Celle-ci pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies très élevées.
Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression
artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients sous traitement
antihypertenseur avec un antécédent d'hypotension ou les patients âgés.
En cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique (par exemple : une
maladie gastro-intestinale), une surveillance attentive de l'état d'hydratation (par exemple : examen
clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l'hématocrite et les électrolytes)
est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée
chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu'à correction de la déplétion (voir
rubrique 4.8).
Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
L'expérience des essais cliniques chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique est limitée.
L'exposition à la dapagliflozine et à la saxagliptine est augmentée chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). L'association saxagliptine/dapagliflozine à
dose fixe peut être utilisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les
patients atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent être évalués avant et pendant le traitement.
Ce médicament n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir
rubrique 4.2).
Acidocétose diabétique
De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), certains menaçant le pronostic vital et des cas d'issue
fatale, ont été rapportés chez des patients traités par inhibiteurs du SGLT2, dont la dapagliflozine.
Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était atypique, les taux de glycémie n'étant que
modérément augmentés, ne dépassant pas 14 mmol/litres (250 mg/dL). On ne sait pas si l'ACD a plus
de probabilité de survenir en cas d'administration de doses plus fortes de dapagliflozine.
Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes nonspécifiques
tels que nausées, vomissements, anorexie, douleur abdominale, soif intense, difficulté à respirer,
confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Les patients doivent être évalués immédiatement en cas
de survenue de ces symptômes, quel que soit le taux de glycémie.
Le traitement par ce médicament doit être immédiatement arrêté chez les patients avec une suspicion
ou un diagnostic d'ACD.
Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions
chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques
est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est
préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l'urine). Le traitement par la dapagliflozine ne peut être
repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après stabilisation de l'état du patient.
Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'ACD sont notamment les patients avec une
faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, patients diabétiques de type 2 avec un taux
faible de peptide C ou un diabète auto-immun latent (LADA) de l'adulte ou patients avec un
antécédent de pancréatite), les patients dont l'état conduit à une réduction de la prise alimentaire ou à
une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d'insuline sont réduites et les patients avec
des besoins accrus en insuline en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'une
consommation excessive d'alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 doivent être utilisés avec prudence chez
ces patients.
La reprise du traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients avec un antécédent d'ACD sous
traitement par inhibiteur du SGLT2 n'est pas recommandée, sauf si un autre facteur déclenchant
manifeste a été identifié et corrigé.
La sécurité et l'efficacité de l'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe chez les patients
atteints de diabète de type 1 n'ont pas été établies et elle ne doit pas être utilisé chez ces patients. Dans
les études avec la dapagliflozine chez les patients atteints du diabète de type 1, l'ACD a été
fréquemment rapportée.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée «gangrène de Fournier») survenus après mise
sur le marché ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs
du SGLT2 (voir rubrique 4.8). Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le
pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en
urgence.
Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s'ils développent des symptômes
tels qu'une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou
périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l'esprit que la fasciite
nécrosante peut être précédée d'une infection urogénitale ou d'un abcès périnéal. En cas de suspicion
de gangrène de Fournier, le traitement par Qtern doit être interrompu et un traitement rapide
(comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré.
Réactions d'hypersensibilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà présenté une réaction
d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la DPP-4 ou un inhibiteur du SGLT2 (voir rubrique 4.3).
Au cours de l'expérience post-commercialisation, incluant des cas de notification spontanées et des
essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de la
saxagliptine : réactions graves d'hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc
anaphylactique et angio-oedème. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité grave, ce
médicament doit être arrêté. L'événement devra être évalué et un traitement alternatif du diabète
devra être instauré (voir rubrique 4.8).
Infections des voies urinaires
L'excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d'infection des voies urinaires ; une
interruption temporaire de ce médicament doit donc être envisagée lors du traitement d'une
pyélonéphrite ou d'un sepsis urinaire.
Patients âgés ( 65 ans)
Les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une altération de la fonction rénale et/ou d'être traités
par des médicaments antihypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale
tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et les antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations concernant la
surveillance de la fonction rénale s'appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir
rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).
L'expérience clinique de ce médicament chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée et elle est
très limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.
Affections cutanées
Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des
extrémités dans les études de toxicologie non clinique avec la saxagliptine (voir rubrique 5.3). Aucune
augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'a été observée lors des essais cliniques de la
saxagliptine. Des cas de rash ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur
commercialisation. Les rashs sont également mentionnés comme un effet indésirable de ce
médicament (voir rubrique 4.8). Par conséquent, conformément aux soins de routine des patients
diabétiques, la surveillance des affections cutanées, telles que des cloques, une ulcération ou un rash
est recommandée.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse postérieurs à la commercialisation et nécessitant une hospitalisation
ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP-4, y compris la saxagliptine. Dans les cas
signalés, les patients ont généralement répondu à un traitement immunosuppresseur topique ou
systémique et à l'arrêt de l'inhibiteur de DPP4. Si un patient développe des cloques ou des érosions en
recevant de la saxagliptine et si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, ce médicament doit être
interrompu et une orientation vers un dermatologue doit être envisagée pour réaliser le diagnostic et
apporter le traitement approprié (voir rubrique 4.8).
Insuffisance cardiaque
La dapagliflozine n'a fait l'objet d'aucune étude clinique chez des patients de classe NYHA IV.
L'expérience de la saxagliptine chez les patients de classe NYHA III-IV est limitée.
Dans l'étude SAVOR, une légère augmentation du taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque a
été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien
qu'une relation causale n'ait pas été établie (voir rubrique 5.1). Une analyse complémentaire n'a pas
montré d'effet différent en fonction des classes NYHA.
La prudence est recommandée lorsque l'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe est utilisée
chez des patients qui ont des facteurs de risque connus d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque,
tels qu'un antécédent d'insuffisance cardiaque ou d'insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients
doivent être informés des symptômes caractéristiques d'une insuffisance cardiaque et de la nécessité
de signaler immédiatement de tels symptômes.
Arthralgie
Des cas de douleurs articulaires, pouvant être sévères, ont été rapportés en post-commercialisation
pour les inhibiteurs de la DPP-4 (voir rubrique 4.8). Des patients ont eu un soulagement des
symptômes à l'arrêt du médicament et d'autres ont eu une réapparition des symptômes à la reprise du
même ou d'un autre inhibiteur de la DPP-4. La survenue des symptômes à la suite du début du
Patients immunodéprimés
Les patients immunodéprimés, tels que les patients ayant subi une transplantation d'organe ou les
patients atteints d'un syndrome de l'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le
programme clinique de la saxagliptine. L'efficacité et le profil de tolérance de l'association
saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe n'ont pas été établis chez ces patients.
Amputations des membres inférieurs
Une augmentation du nombre de cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a
été observée au cours d'études cliniques à long terme actuellement menées avec un autre inhibiteur de
SGLT2. On ignore s'il s'agit d'un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est
important de sensibiliser les patients sur l'importance des soins préventifs de routine pour les pieds.
Utilisation avec des médicaments connus pour engendrer une hypoglycémie
La saxagliptine et la dapagliflozine peuvent individuellement augmenter le risque d'hypoglycémie en
cas d'association avec un sécrétagogue de l'insuline. C'est pourquoi une dose plus faible du
sécrétagogue de l'insuline (sulfamide hypoglycémiant) peut être nécessaire afin de réduire le risque
d'hypoglycémie, lors d'une utilisation en association à ce médicament (voir rubrique 4.8).
Bilan urinaire
En raison du mécanisme d'action de la dapagliflozine, les patients prenant ce médicament auront un
test de glucose urinaire positif.
Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital,
la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l'effet hypoglycémiant de ce médicament. Le contrôle
glycémique doit être évalué lorsque Qtern est utilisé de façon concomitante avec un inducteur puissant
du CYP3A4/5 (voir rubrique 4.5).
Lactose
Les comprimés contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Diurétiques
La dapagliflozine peut majorer l'effet des diurétiques thiazidiques et des diurétiques de l'anse et peut
augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique 4.4).
Utilisation avec des médicaments connus pour engendrer une hypoglycémie
Interactions pharmacocinétiques
Saxagliptine : Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome
P450 3A4/5 (CYP3A4/5).
Dapagliflozine : Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de
glucuronoconjugaison médiée par l'UDP glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).
Interactions avec d'autres antidiabétiques oraux ou médicaments cardiovasculaires
Saxagliptine : La saxagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la
dapagliflozine, de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, du diltiazem ou
de la simvastatine. Ces médicaments n'ont pas modifié la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de
son principal métabolite actif.
Dapagliflozine : La dapagliflozine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la
saxagliptine, de la metformine, de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, du voglibose, de
l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan ou de la simvastatine. Ces médicaments n'ont pas
modifié la pharmacocinétique de la dapagliflozine.
Effet des autres médicaments sur la saxagliptine ou la dapagliflozine
Saxagliptine : L'administration concomitante de la saxagliptine avec le diltiazem, un inhibiteur
modéré du CYP3A4/5, a augmenté la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 63 % et de
2,1 fois, et les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de
44 % et 34 %. Les effets pharmacocinétiques ne sont pas cliniquement significatifs et ne nécessitent
pas un ajustement de la dose.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du
CYP3A4/5, a augmenté la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 62 % et de 2,5 fois, et
les valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95 % et 88 %.
Les effets pharmacocinétiques ne sont pas cliniquement significatifs et ne nécessitent pas un
ajustement de la dose.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec la rifampicine, un inducteur puissant de
CYP3A4/5, a réduit la Cmax et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 53 % et de 76 %.
L'exposition à son métabolite actif et l'inhibition plasmatique de l'activité DPP-4 dans l'intervalle de
dose n'étaient pas influencées par la rifampicine (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 autres que la rifampicine
(tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital et la phénytoïne) n'a pas été étudiée et
pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation
des concentrations de son métabolite principal. Le contrôle glycémique doit être évalué avec attention
lorsque la saxagliptine est utilisée de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4/5.
Au cours d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine
ni celle de son principal métabolite n'ont été modifiées de manière significative par la metformine, le
glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l'oméprazole, les antiacides ou la
famotidine.
Dapagliflozine : Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de
différents transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l'exposition
systémique à la dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur
l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n'est recommandé.
Suite à la co-administration de la dapagliflozine avec l'acide méfénamique (un inhibiteur de
l'UGT1A9), une augmentation de 55 % de l'exposition systémique à la dapagliflozine a été observée,
mais sans effet cliniquement significatif sur l'excrétion urinaire du glucose sur 24 heures.
Effet de la saxagliptine ou de la dapagliflozine sur les autres médicaments
Saxagliptine : La saxagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la
metformine, du glibenclamide (un substrat du CYP2C9), de la pioglitazone [un substrat (majeur) du
CYP2C8 et (mineur) du CYP3A4], de la digoxine (un substrat de la P-gp), de la simvastatine (un
substrat du CYP3A4), des composants actifs d'une association de contraceptifs oraux (éthinylestradiol
et norgestimate), du diltiazem ou du kétoconazole.
Dapagliflozine : Lors d'études d'interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets
sains, la dapagliflozine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la metformine, de la pioglitazone [un
substrat (majeur) du CYP2C8 et (mineur) du CYP3A4], de la sitagliptine, du glimépiride (un substrat
du CYP2C9), de l'hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la
P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants de la
warfarine mesurés par l'INR. L'association d'une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de
simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l'ASC de la
simvastatine et de 31 % de l'ASC de la simvastatine acide. L'augmentation de l'exposition à la
simvastatine et à la simvastatine acide n'est pas considérée comme cliniquement significative.
Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)
L'évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n'est pas recommandée étant donné que les
mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l'évaluation du contrôle glycémique chez les patients prenant
des inhibiteurs du SGLT2. L'utilisation de méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle
glycémique est conseillée.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la saxagliptine et de la dapagliflozine chez la femme
enceinte. Des études de la saxagliptine effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la
reproduction à de fortes doses (voir rubrique 5.3). Des études de la dapagliflozine chez le rat ont révélé
une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième
trimestres de la grossesse humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, Qtern ne doit pas être utilisé
durant la grossesse. Si une grossesse est détectée, le traitement par Qtern devra être interrompu.
Allaitement
On ne sait pas si la saxagliptine et la dapagliflozine et/ou leurs métabolites sont excrétés dans le lait
maternel humain. Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite sont
excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez
l'animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi
que des effets pharmacologiquement induits dans le cadre de l'allaitement (voir rubrique 5.3). Un
risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Qtern ne doit pas être utilisé durant
l'allaitement.
Fertilité
L'effet de la saxagliptine et de la dapagliflozine sur la fertilité humaine n'a pas été étudié. La
dapagliflozine n'a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Qtern n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. En cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, il convient de tenir compte du
fait que des sensations vertigineuses ont été rapportées dans les études avec l'utilisation combinée de
la saxagliptine et de la dapagliflozine. De plus, les patients doivent être avertis du risque
d'hypoglycémie lorsque Qtern est administré en association à d'autres antidiabétiques connus pour
provoquer une hypoglycémie (par exemple : sulfamides hypoglycémiants).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance de la saxagliptine plus dapagliflozine
L'association de la saxagliptine 5 mg et de la dapagliflozine 10 mg chez 1 169 adultes atteints de
diabète de type 2 (DT2) avec un contrôle glycémique inadéquat sous metformine a été évaluée dans
trois études cliniques de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus
un comparateur actif/un placebo, en groupes parallèles, jusqu'à 52 semaines (voir rubrique 5.1).
L'analyse poolée de tolérance a porté sur 3 groupes de traitement : saxagliptine plus dapagliflozine
plus metformine (492 patients), saxagliptine plus metformine (336 patients) et dapagliflozine plus
metformine (341 patients). Le profil de tolérance de l'association de saxagliptine plus dapagliflozine
plus metformine a été comparable aux effets indésirables identifiés pour les composantes individuelles
respectives.
Les effets indésirables associés à Qtern les plus fréquemment rapportés sont les infections des voies
respiratoires supérieures (très fréquent), l'hypoglycémie lorsqu'il est utilisé avec SU (très fréquent) et
les infections des voies urinaires (fréquent). Une acidocétose diabétique peut survenir rarement (voir
rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1. Le profil de sécurité est basé sur les données
poolées de tolérance des études cliniques de l'association saxagliptine/dapagliflozine, et également sur
les essais cliniques, sur les études de sécurité post-autorisation et sur l'expérience post-
commercialisation avec les composants seuls. Les effets indésirables sont classés par classe de
systèmes d'organes (SOC) et par fréquence. Les catégories de fréquence ont été définies comme suit :
très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à 1/100), rare ( 1/10 000
à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Tableau 1. Compilation des effets indésirables rapportés
Classe de
systèmes
Très fréquent
FréquentA
Peu fréquentB
Rare
Très rare
Indéterminée
d'organes
Infections et
Infection des
Infection des
Infection fongique
Fasciite
infestations
voies
voies urinaires2,
nécrosante
respiratoires
vulvovaginite,
du périnée
supérieures1
balanite et
(gangrène de
infection génitale
Fournier)C,F,7
associée3,
gastroentériteD
Affections du
Réactions
Réactions
système
d'hypersensibilitéC anaphylactiques
immunitaire
incluant choc
anaphylactiqueC
systèmes
Très fréquent
FréquentA
Peu fréquentB
Rare
Très rare
Indéterminée
d'organes
Troubles du
HypoglycémieD Dyslipidémie4
Déplétion
Acidocétose
métabolisme (quand utilisé
volémiqueF, soif
diabétiqueF,G,7
et de la
nutrition
avec SU)
Affections du
Céphalées,
système
sensations
nerveux
vertigineuses
Affections
Douleur
Constipation,
gastro-
abdominaleC,
sécheresse buccale,
intestinales
diarrhée,
pancréatiteC
dyspepsieD,
gastriteD,
nauséesC,
vomissementsD
Affections de
Rash5
DermatiteC, pruritC, Angio-oedèmeC
Pemphigoïde
la peau et du
urticaireC
bulleuseC,7
tissu sous-
cutané
Affections
Arthralgie,
musculo-
douleur dorsale,
squelettiques
myalgieD
et
systémiques
Affections du
Dysurie,
Nycturie
rein et des
polyurieD,5
voies
urinaires
Affections des
Dysfonctionnement
organes de
érectile, prurit
reproduction
génital, prurit
et du sein
vulvogénital
Troubles
FatigueD, oedème
généraux et
périphériqueD
anomalies au
site
d'administrat
ion
Investigations
Diminution de la Élévation de la
clairance rénale
créatininémie
de la créatinine
pendant le
pendant le
traitement initialF,
traitement
élévation de
initialF,
l'urémie, perte de
augmentation de poids
l'hématocriteE
A Effets indésirables rapportés chez 2 % des patients traités par l'utilisation combinée de saxagliptine +
dapagliflozine dans l'analyse poolée de tolérance ou, s'ils ont été rapportés chez < 2 % des patients dans
l'analyse poolée de tolérance, ils sont basés sur les données relatives aux composantes individuelles de
l'association.
B Les fréquences de tous les effets indésirables peu fréquents sont basées sur les données relatives aux
composantes individuelles de l'association.
C Effet indésirable provenant des données de surveillance en post-commercialisation de la saxagliptine ou de la
dapagliflozine.
D Effets indésirables rapportés chez 2 % des patients avec l'une ou l'autre des composantes individuelles de
l'association et chez 1 % par rapport au placebo mais pas dans l'analyse poolée.
E Des valeurs de l'hématocrite > 55 % ont été rapportées chez 1,3 % des sujets traités par la dapagliflozine
10 mg versus 0,4 % de sujets sous placebo.
F La fréquence est basée sur les événements du programme clinique de la dapagliflozine.
G Rapportée dans le cadre de l'étude des effets cardiovasculaires avec la dapagliflozine conduite chez des
patients atteints de diabète de type 2 (DECLARE). La fréquence est basée sur le taux annuel.
1 L'infection des voies respiratoires supérieures inclut les termes préférés suivants : rhinopharyngite, grippe,
infection des voies respiratoires supérieures, pharyngite, rhinite, sinusite, pharyngite bactérienne, amygdalite,
amygdalite aiguë, laryngite, pharyngite virale et infection virale des voies respiratoires supérieures.
voies urinaires par Escherichia, pyélonéphrite et prostatite.
3 La vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent les termes préférés suivants :
infection mycosique vulvovaginale, balanoposthite, infection génitale fongique, infection vaginale et
vulvovaginite.
4 La dyslipidémie inclut les termes préférés suivants : dyslipidémie, hyperlipidémie, hypercholestérolémie et
hypertriglycéridémie.
5 Le rash a été rapporté lors de l'utilisation de la saxagliptine et la dapagliflozine en post-commercialisation.
Les termes préférés rapportés dans les essais cliniques de la dapagliflozine incluaient par ordre de fréquence :
rash, rash généralisé, éruption prurigineuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash
vésiculeux, et rash érythémateux.
6 La polyurie inclut les termes préférés suivants : polyurie et pollakiurie.
7 Voir rubrique 4.4.
SU = sulfamide hypoglycémiant
Description d'effets indésirables sélectionnés
Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées
Association saxagliptine/dapagliflozine : Les événements indésirables de vulvovaginite, balanite et
infections génitales associées, rapportés dans l'analyse poolée de tolérance, reflètent le profil de
tolérance de la dapagliflozine. Des événements indésirables d'infection génitale ont été rapportés chez
3,0 % des patients du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,9 % des patients du
groupe saxagliptine plus metformine et 5,9 % des patients du groupe dapagliflozine plus metformine.
La majorité des infections génitales ont été rapportées chez des femmes (84 % des patients avec une
infection génitale), elles ont été d'intensité légère ou modérée, sans récidive et la majorité des patients
ont poursuivi le traitement.
Hypoglycémie
Dans l'analyse poolée de la sécurité d'emploi, l'incidence globale des hypoglycémies (tous les
événements rapportés, y compris ceux avec une glycémie à jeun [GAJ] mesurée par le laboratoire
central 3,9 mmol/l) était de 2,0 % chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg et saxagliptine
5 mg plus metformine (traitement en association), de 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus
metformine, et de 2,3 % dans le groupe dapagliflozine plus metformine.
Dans une étude de 24 semaines comparant l'association de saxagliptine et dapagliflozine plus
metformine avec ou sans SU versus le traitement par insuline plus metformine avec ou sans SU, les
taux d'incidence globale des hypoglycémies chez les patients sans traitement de fond par SU étaient
de 12,7 % pour l'association contre 33,1 % pour l'insuline. Les taux d'incidence globale des
hypoglycémies dans deux études de 52 semaines comparant le traitement en association au glimépiride
(SU) étaient les suivants : pour la 1ère étude, 4,2 % pour le traitement en association versus 27,9 %
pour le traitement par glimépiride plus metformine versus 2,9 % pour le traitement par dapagliflozine
plus metformine ; pour la 2e étude, 18,5 % pour le traitement en association versus 43,1 % pour le
traitement par glimépiride plus metformine.
Déplétion volémique
Association saxagliptine/dapagliflozine : Des événements évocateurs d'une déplétion volémique
(hypotension, déshydratation et hypovolémie) ont été rapportés chez 2 patients (0.4 %) dans le groupe
saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (1 événement indésirable grave [EIG] de syncope et
1 EI de diminution de la diurèse) et chez 3 patients (0,9 %) dans le groupe dapagliflozine plus
metformine (2 EI de syncope et 1 EI d'hypotension).
Événements liés à une diminution de la fonction rénale
Association saxagliptine/dapagliflozine : Dans l'analyse poolée de tolérance, l'incidence des
événements indésirables liés à une diminution de la fonction rénale a été de 2,0 % chez les patients du
groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 1,8 % chez les patients du groupe
saxagliptine plus metformine et de 0,6 % chez les patients du groupe dapagliflozine plus metformine.
Les patients avec des événements indésirables d'insuffisance rénale avaient des valeurs moyennes du
DFGe à l'inclusion plus basses, de 61,8 mL/min/1,73 m2 contre 93,6 mL/min/1,73 m2 dans la
Dapagliflozine : Les effets indésirables à type d'augmentation de la créatinine ont été rapportés pour la
dapagliflozine en tant que composant seul. Les augmentations de la créatininémie ont généralement été
transitoires pendant le traitement en continu ou réversibles à l'arrêt du traitement.
Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier)
Des cas de gangrène de Fournier ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients prenant
des inhibiteurs de SGLT2, incluant la dapagliflozine (voir rubrique 4.4).
Dans l'étude des effets cardiovasculaires (DECLARE) avec la dapagliflozine conduite chez
17 160 patients avec un diabète de type 2 et avec un temps médian d'exposition de 48 mois, un total de
6 cas de gangrène de Fournier ont été rapportés, un dans le groupe traité par la dapagliflozine et 5 dans
le groupe placebo.
Acidocétose diabétique
Dans l'étude des effets cardiovasculaires conduite avec la dapagliflozine (DECLARE), avec une durée
d'exposition médiane de 48 mois, des événements de type ACD ont été rapportés chez 27 patients du
groupe dapagliflozine 10 mg et chez 12 patients du groupe placebo. Les événements sont survenus de
manière homogène tout au long de la période d'étude. Sur les 27 patients ayant présenté des
événements de type ACD dans le groupe dapagliflozine, 22 recevaient également un traitement par
insuline au moment de l'événement. Les facteurs déclenchants de l'ACD étaient ceux attendus pour
une population de patients atteints de diabète de type 2 (voir rubrique 4.4).
Infections des voies urinaires
Association saxagliptine/dapagliflozine : Dans l'analyse poolée de tolérance, les infections des voies
urinaires (IVU) étaient équilibrées dans les 3 groupes de traitement : 5,7 % dans le groupe saxagliptine
plus dapagliflozine plus metformine, 7,4 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 5,6 % dans
le groupe dapagliflozine plus metformine. Un patient du groupe saxagliptine plus dapagliflozine plus
metformine a présenté un EIG de pyélonéphrite et a arrêté le traitement. La majorité des infections des
voies urinaires ont été rapportées chez des femmes (81 % des patients avec une IVU) ; elles étaient
d'intensité légère ou modérée, d'apparition unique et la majorité des patients ont poursuivi le
traitement.
Observations biologiques
Diminution du nombre de lymphocytes
Saxagliptine : Dans 5 études contrôlées versus placebo poolées, une légère diminution du nombre
absolu de lymphocytes a été observée, environ 100 cellules/µl versus placebo. Le nombre moyen de
lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne allant jusqu'à 102 semaines. Cette
diminution moyenne n'a pas été associée à des effets indésirables cliniquement significatifs.
Lipides
Association saxagliptine/dapagliflozine : Les données des groupes de traitement par la saxagliptine
plus dapagliflozine plus metformine des 3 études de phase 3 ont montré des tendances à des
augmentations moyennes en pourcentage par rapport à l'inclusion (arrondies au dixième le plus
proche) du cholestérol total (C-Total) (comprises entre 0,4 % et 3,8 %), du LDL-C (comprises entre
2,1 % et 6,9 %) et du HDL-C (comprises entre 2,3 % et 5,2 %), avec des diminutions moyennes en
pourcentage par rapport à l'inclusion des triglycérides (comprises entre -3,0 % et -10,8 %).
Populations particulières
Patients âgés
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucune information n'est disponible sur le surdosage de l'association saxagliptine/dapagliflozine à
dose fixe. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être administré en fonction de
l'état clinique du patient.
Saxagliptine
La saxagliptine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'intervalle QTc ou la fréquence
cardiaque à des doses orales allant jusqu'à 400 mg par jour pendant 2 semaines (80 fois la dose
recommandée). La saxagliptine et son principal métabolite sont éliminés par hémodialyse (23 % de la
dose en 4 heures).
Dapagliflozine
La dapagliflozine n'a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu'à
500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Ces sujets présentaient des taux de
glucose détectables dans l'urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de
500 mg), sans aucun cas de déshydratation, d'hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet
cliniquement significatif sur l'intervalle QTc. L'incidence d'hypoglycémie était similaire à celle du
placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu'à 100 mg (soit
10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des
sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l'incidence d'hypoglycémie était légèrement plus
élevée que celle du placebo et n'était pas dose-dépendante. Le taux d'évènements indésirables incluant la
déshydratation ou l'hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante
cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes
sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale. L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse
n'a pas été étudiée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations
d'hypoglycémiants oraux, Code ATC : A10BD21
Mécanisme d'action
Ce médicament associe la saxagliptine et la dapagliflozine qui ont des mécanismes d'action différents
et complémentaires afin d'améliorer le contrôle glycémique. La saxagliptine, par l'inhibition sélective
de la dipepidyl peptidase 4 (DPP-4), augmente la sécrétion d'insuline glucose-dépendante (effet
incrétine). La dapagliflozine, un inhibiteur sélectif du co-transporteur sodium-glucose de type 2
(SGLT2), inhibe la réabsorption rénale du glucose indépendamment de l'insuline. Les actions des deux
médicaments sont régulées par le taux de glycémie.
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (Ki : 0,55 nM), sélectif et réversible du co-transporteur
sodium-glucose de type 2 (SGLT2). La dapagliflozine bloque la réabsorption du glucose filtré à partir
du segment S1 du tubule rénal, diminuant efficacement la glycémie indépendamment du glucose et de
l'insuline. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption
rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. L'augmentation de l'excrétion urinaire
du glucose avec l'inhibition du SGLT2 est associée à une diurèse osmotique et peut entraîner une
réduction de la PA systolique.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné
l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. L'inhibition
plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après
administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison
importante au site actif. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné
une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et du
glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), une diminution des concentrations de glucagon
et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation
des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules
bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été
associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie
après une charge orale de glucose ou un repas.
L'effet glycosurique de la dapagliflozine est observé après la première dose, reste effectif durant
l'intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. Des augmentations
de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez les
patients atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de
glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de
10 mg de dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2.
Des signes d'excrétion durable du glucose ont été constatés chez des patients atteints de diabète de
type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans. L'excrétion urinaire de l'acide urique
a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une
diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. À 24 semaines, la diminution de la
concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 à -18,3 micromoles/L (de -0,87 à -
0,33 mg/dL).
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité de l'association à doses fixes de 5 mg de saxagliptine/10 mg de
dapagliflozine ont été évaluées dans trois études cliniques de phase III, randomisées, en double
aveugle, contrôlées versus un comparateur actif/un placebo, chez 1 169 patients adultes atteints de
diabète de type 2. Une étude de la saxagliptine et la dapagliflozine en association à la metformine a été
conduite sur une période de 24 semaines. Deux études en association, qui ont ajouté soit la
dapagliflozine à la saxagliptine plus metformine soit la saxagliptine à la dapagliflozine plus
metformine, ont également été conduites sur une période de 24 semaines, suivie d'une période
d'extension du traitement de 28 semaines. Le profil de tolérance de l'association de saxagliptine plus
dapagliflozine dans ces études conduites sur une période allant jusqu'à 52 semaines a été comparable
aux profils de tolérance des composantes individuelles de l'association.
Contrôle glycémique
Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus importantes de
l'HbA1c versus le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 2).
Tableau 2. HbA1c à la semaine 24 dans l'étude contrôlée versus un produit actif comparant
l'association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée de façon concomitante à la
metformine versus la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine
Saxagliptine
5 mg
+ dapagliflozine
Saxagliptine
Dapagliflozine
Paramètre d'efficacité
10 mg
5 mg
10 mg
+ metformine
+ metformine
+ metformine
N = 1792
N = 1762
N = 1792
HbA1c (%) à la semaine 241
Valeur initiale (moyenne)
8,93
9,03
8,87
Variation par rapport à la valeur
initiale (moyenne ajustée3)
(Intervalle de confiance [IC]
-1,47
-0,88
-1,20
95 %)
(-1,62, -1,31)
(-1,03, -0,72)
(-1,35, -1,04)
Différence par rapport à la
saxagliptine + metformine
(moyenne ajustée3)
-0,594
(IC 95 %)
(-0,81, -0,37)
-
-
Différence par rapport à la
dapagliflozine + metformine
(moyenne ajustée3)
-0,275
(IC 95 %)
(-0,48, -0,05)
-
-
1. LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
2. Patients randomisés et traités
3. Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
4. Valeur de p < 0,0001.
5. Valeur de p = 0,0166.
La majorité des patients de cette étude avaient une valeur initiale de l'HbA1c > 8 % (voir le tableau 3).
L'association de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée à la metformine a systématiquement entrainé
des réductions de l'HbA1c plus importantes quelle que soit la valeur initiale de l'HbA1c versus la
saxagliptine seule ou la dapagliflozine seule ajoutée à la metformine. Dans une analyse séparée en
sous-groupes prédéfinis, les réductions moyennes de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale ont
généralement été plus importantes chez les patients avec des valeurs initiales de l'HbA1c plus élevées.
Variation moyenne ajustée par rapport à la valeur
initiale en fonction de la valeur initiale de l'HbA1c
Traitements
< 8,0 %
8 % to < 9,0 %
9,0 %
Saxagliptine + Dapagliflozine
+ Metformine
Variation moyenne ajustée par
­0,80
­1,17
­2,03
rapport à la valeur initiale
(n = 37)
(n = 56)
(n = 65)
(IC 95 %)
(­1,12, ­0,47)
(­1,44, ­0,90)
(­2,27, ­1,80)
Saxagliptine + Metformine
Variation moyenne ajustée par
­0,69
­0,51
­1,32
rapport à la valeur initiale
(n = 29)
(n = 51)
(n = 63)
(IC 95 %)
(­1,06, ­0,33)
(­0,78, ­0,25)
(­1,56, ­1,09)
Dapagliflozine + Metformine
Variation moyenne ajustée par
­0,45
­0,84
­1,87
rapport à la valeur initiale
(n = 37)
(n = 52)
(n = 62)
(IC 95 %)
(­0,77, ­0,13)
(­1,11, ­0,57)
(­2,11, ­1,63)
n = nombre de patients sans valeur initiale manquante et avec une valeur à la semaine 24.
Proportion de patients atteignant une valeur de l'HbA1c < 7 %
Quarante-et-un virgule quatre pour cent (41,4 %) (IC 95 % [34,5, 48,2]) de patients du groupe traité
par l'association de saxagliptine et de dapagliflozine ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 %
versus 18,3 % (IC 95 % [13,0, 23,5]) des patients du groupe saxagliptine et 22,2 % (IC 95 % [16,1,
28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.
Dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l'ajout
séquentiel de 10 mg de dapagliflozine à 5 mg de saxagliptine et à la metformine versus l'ajout d'un
placebo à 5 mg de saxagliptine (inhibiteur de la DPP-4) et à la metformine chez des patients atteints de
diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 7 % et 10,5 %). Trois cent vingt
(320) patients ont été randomisés en proportions égales dans le groupe de traitement par la
dapagliflozine ajoutée à la saxagliptine plus metformine et dans le groupe de traitement par placebo
plus saxagliptine plus metformine. Les patients qui terminaient la période d'étude initiale de
24 semaines étaient éligibles pour entrer dans une extension à long terme contrôlée de l'étude de
28 semaines (52 semaines).
Le groupe avec ajout séquentiel de la dapagliflozine à la saxagliptine et à la metformine a obtenu des
réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l'HbA1c versus le
groupe avec ajout séquentiel du placebo à la saxagliptine plus metformine à 24 semaines (voir le
tableau 4). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.
Saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine chez les patients avec un contrôle inadéquat
Une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite chez
des patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 7 % et
10,5 %) sous metformine et dapagliflozine seules, a comparé l'ajout séquentiel de 5 mg de
saxagliptine à 10 mg de dapagliflozine et à la metformine versus l'ajout d'un placebo à 10 mg de
dapagliflozine et à la metformine. Cent cinquante-trois (153) patients ont été randomisés dans le
groupe de traitement par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine plus metformine et 162 patients ont
été randomisés dans le groupe de traitement par placebo ajouté à la dapagliflozine plus metformine.
Le groupe avec ajout séquentiel de la saxagliptine à la dapagliflozine et à la metformine a obtenu des
réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l'HbA1c versus le
groupe avec ajout séquentiel du placebo à la dapagliflozine plus metformine à 24 semaines (voir le
tableau 4). L'effet sur l'HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.
Tableau 4. Variation de l'HbA1c à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale en excluant les
données après l'administration d'un traitement de secours chez les patients randomisés
­ études MB102129 et CV181168
Essais cliniques avec ajout séquentiel
Étude MB102129
Étude CV181168
Dapagliflozine
Saxagliptine
Paramètre
10 mg ajoutée
5 mg ajoutée à
d'efficacité
à la
la
Placebo +
saxagliptine
Placebo +
dapagliflozine
dapagliflozine
5 mg +
saxagliptine 5 mg
10 mg +
10 mg +
metformine
+ metformine
metformine
metformine
(N = 160)
(N =1 60)
(N =1 53)
(N = 162)
HbA1c (%) à la semaine 24*
Valeur initiale
(moyenne)
8,24
8,16
7,95
7,85
Variation par
rapport à la
valeur initiale
(moyenne
ajustée)
-0,82
-0,10
-0,51
-0,16
(IC 95 %)
(-0,96, 0,69)
(-0,24, 0,04)
(-0,63, -0,39)
(-0,28, -0,04)
Différence
d'effet sur
l'HbA1c
Moyenne
ajustée
-0,72
-0,35
(IC 95 %)
(-0,91, -0,53)
(-0,52, -0,18)
Valeur de p
< 0,0001
< 0,0001
LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de
secours).
N est le nombre de patients randomisés et traités
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
Poids corporel
Dans l'étude avec traitement concomitant, la variation moyenne ajustée du poids corporel à la
semaine 24 par rapport à la valeur initiale (en excluant les données après l'administration d'un
traitement de secours) a été de -2,05 kg (IC 95 % [-2,52, -1,58]) dans le groupe saxagliptine 5 mg
plus dapagliflozine 10 mg plus metformine et de -2,39 kg (IC 95 % [-2,87, -1,91]) dans le groupe
dapagliflozine 10 mg plus metformine et il n'y a eu aucun changement du poids corporel (0,00 kg)
(IC 95 % [-0,48, 0,49]) dans le groupe saxagliptine 5 mg plus metformine.
Pression artérielle
Le traitement par l'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe a entraîné une variation de la
pression artérielle systolique de ­1,3 à ­2,2 mmHg et de la pression artérielle diastolique de ­0,5 à ­
1,2 mmHg par rapport aux valeurs initiales en raison de son léger effet diurétique. Les effets modestes
de diminution de la PA ont été cohérents dans le temps et des nombres similaires de patients avaient
une PA systolique < 130 mmHg ou une PA diastolique < 80 mmHg à la semaine 24 dans tous les
groupes de traitement.
Tolérance cardiovasculaire
Dans l'analyse poolée de 3 études, des événements cardiovasculaires (CV) évalués et confirmés
comme événements CV ont été rapportés au total chez 1,0 % des patients dans le groupe saxagliptine
plus dapagliflozine plus metformine, 0,6 % dans le groupe saxagliptine plus metformine et 0,9 % dans
le groupe dapagliflozine plus metformine.
Études sur les effets cardiovasculaires chez les patients avec un diabète de type II
Aucune étude sur les effets cardiovasculaires n'a été menée pour évaluer l'association
saxagliptine/dapagliflozine.
Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous
saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes)
L'étude SAVOR était un essai examinant les résultats CV de 16 492 patients présentant une HbA1c
6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie CV établie ; 3 533 présentant uniquement des
facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8 280) ou un
placebo (n = 8 212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l'HbA1c et les
facteurs de risque CV. La population de l'étude a inclus des patients de 65 ans (n = 8 561) et de
75 ans (n = 2 330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction
rénale (n = 13 916) ainsi qu'une altération de la fonction rénale modérée (n = 2 240) ou sévère
(n = 336).
Le critère principal de sécurité d'emploi (non-infériorité) et d'efficacité (supériorité) a été un
paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l'un des événements
indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu'il soit parmi les suivants :
mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.
Après un suivi moyen de deux ans, l'étude a atteint son critère principal de tolérance, démontrant ainsi
que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque
cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l'un des composants du critère composite secondaire,
sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe
placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ;
[IC 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque
relatif sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné,
les sujets à risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de
risque connus d'insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d'insuffisance cardiaque avant
inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque
relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité entre les patients
traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l'inclusion des antécédents
d'insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.
Un autre critère secondaire, la mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le
groupe de la saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo. La mortalité CV était équilibrée entre les
groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non-CV, avec plus
d'événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ;
1,62) ; p = 0,051].
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events)
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale,
multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer
l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le
médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète
de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge 55 ans chez
les hommes ou 60 ans chez les femmes et un ou plusieurs des facteurs suivants : dyslipidémie,
hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.
Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et
10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été
randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis
pendant une durée médiane de 4,2 ans.
L'âge moyen des patients dans l'étude était de 63,9 ans, 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 %
avaient un diabète depuis 5 ans, et l'ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen
d'HbA1c était de 8,3 % et l'IMC moyen était de 32,1 kg/m2.
À l'inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen
était de 85,2 mL/min/1,73 m2, 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m2 et 30,3 % des
patients avaient une micro- ou une macroalbuminurie (rapport albuminurie/créatininurie [RAC] 30 à
300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).
La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l'inclusion,
incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).
Les critères d'évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère
composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC)
ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite
« hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d'évaluation
secondaires étaient un critère d'évaluation composite rénal et la mortalité toutes causes confondues.
Événements cardiovasculaires majeurs
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite « décès
cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatérale <0,001).
Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans
maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l'inclusion, et il était cohérent
dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe)
et de la région.
Figure 1 : Délai de survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès
cardiovasculaire
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.
Les résultats des critères d'évaluation des critères principaux et secondaires sont présentés dans la
figure 2. La supériorité de la dapagliflozine par rapport au placebo n'a pas été démontrée pour le
MACE (p=0,172). Le critère composite rénal et la mortalité toutes causes confondues n'ont, de ce fait,
pas été testés dans le processus de confirmation.
Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères d'évaluation principaux composites et
leurs composantes, et les critères d'évaluation secondaires et leurs composantes
Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l'incidence des événements du critère composite « diminution confirmée
prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence
entre les groupes était due à la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution
prolongée du DFGe, l'insuffisance rénale terminale et les décès de cause rénale (Figure 2).
Le hazard ratio pour le délai de survenue d'une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance
rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus
placebo.
De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d'albuminurie persistante (hazard ratio
0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87] et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (hazard
ratio 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20] par rapport au placebo.
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale modérée IRC 3A (DFGe 45 à < 60 mL/min/1,73 m2)
Dapagliflozine
L'efficacité de la dapagliflozine a fait l'objet d'une évaluation au cours d'une étude spécifique chez
des patients diabétiques avec un DFGe 45 à < 60 mL/min/1,73 m2 et présentant une glycémie
insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis
des diminutions de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5).
Dapagliflozina
Placeboa
10 mg
Nb
159
161
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
8,35
8,03
Variation par rapport à la valeur initialeb
-0,37
-0,03
Différence par rapport au placebob
-0,34*
(IC 95%)
(-0,53 ; -0,15)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
92,51
88,30
Pourcentage de variation par rapport à la
-3,42
-2,02
valeur initialec
Différence en pourcentage par rapport au
-1,43*
placeboc
(IC 95%)
(-2,15 ; -0,69)
a Les traitements standards comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4% et
64,0% des patients dans les groupes recevant respectivement la dapagliflozine et placebo
b Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
c Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* p<0,001
La dapagliflozine a montré une réduction de la glycémie à jeun (GàJ) à la semaine 24 de -1,19 mmol/L
(-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001) et une réduction
de la pression artérielle systolique (PAS) en position assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport
à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo (p < 0,05).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Qtern dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement du diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Association saxagliptine/dapagliflozine : Globalement, la pharmacocinétique de la saxagliptine et celle
de la dapagliflozine n'ont pas été affectées de manière cliniquement pertinente lorsque ces
médicaments ont été administrés sous forme d'association à dose fixe comparé aux doses
indépendantes de saxagliptine et de dapagliflozine.
Les propriétés pharmacocinétiques suivantes correspondent à l'association saxagliptine/dapagliflozine
à dose fixe sauf s'il est indiqué que les données présentées sont issues de l'administration de la
saxagliptine ou de la dapagliflozine.
La bioéquivalence a été confirmée entre le comprimé de Qtern 5 mg/10 mg et les comprimés
individuels de saxagliptine 5 mg et de dapagliflozine 10 mg après administration unique à jeun chez
des sujets sains. La pharmacocinétique de la dapagliflozine et celle de la saxagliptine et de son
principal métabolite se sont révélées similaires chez les sujets sains et chez les patients atteints de
diabète de type 2.
L'administration de l'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe avec un repas à forte teneur
en graisses réduit la valeur Cmax de la dapagliflozine jusqu'à 35 % et prolonge la valeur Tmax d'environ
1,5 heure, sans toutefois modifier l'ASC par rapport à une prise à jeun. Ces changements ne sont pas
Interactions avec d'autres médicaments
Association saxagliptine/dapagliflozine : Aucune étude d'interaction n'a été conduite avec
l'association saxagliptine/dapagliflozine à dose fixe et d'autres médicaments. Des études d'interaction
ont été conduites avec les substances actives individuelles.
Saxagliptine : Au cours d'études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n'ont pas inhibé le
CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ; ils ne sont pas non plus inducteurs du
CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4.
Dapagliflozine : Lors d'études in vitro, la dapagliflozine n'a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP)
1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les
CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ainsi, la dapagliflozine ne devrait pas modifier la clairance
métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.
Absorption
Saxagliptine : La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les
concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant
été atteintes en respectivement 2 et 4 heures (Tmax). Les valeurs de Cmax et d'ASC de la saxagliptine
et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de
saxagliptine, et cette proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu'à 400 mg.
Après administration d'une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs
d'ASC plasmatique moyenne pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng·h/mL
et de 214 ng·h/mL, respectivement. Les valeurs de Cmax plasmatique correspondantes étaient de
24 ng/mL et 47 ng/mL, respectivement. Les coefficients de variation intra-individuels pour la Cmax et
l'ASC de la saxagliptine ont été inférieurs à 12 %.
Dapagliflozine : La dapagliflozine est rapidement et bien absorbée après administration orale. Les
concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) sont généralement atteintes dans les
2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASC à l'état
d'équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de
158 ng/mL et 628 ng/mL. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration
d'une dose de 10 mg atteint 78 %.
Distribution
Saxagliptine : In vitro, la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans
le sérum humain est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines
dans certaines maladies (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de
modifier la distribution de la saxagliptine. Le volume de distribution de la saxagliptine était de
205 L.
Dapagliflozine : La dapagliflozine est liée à environ 91% aux protéines. La liaison protéique n'a pas
été modifiée dans diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique).
Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l'état d'équilibre était de 118 L.
Biotransformation
Saxagliptine : La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome
P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Le principal métabolite actif de la saxagliptine, 5-OH-saxagliptine, est
également un inhibiteur compétitif, sélectif et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à
50 % de celle de la saxagliptine.
Élimination
Saxagliptine : Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t1/2) plasmatique de la saxagliptine et
de son principal métabolite sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne
de t1/2 pour l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par
voies rénale et hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine
marquée au 14C, 24 %, 36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de
saxagliptine, de son principal métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance
rénale moyenne de la saxagliptine (~230 mL/min) a été supérieure au débit moyen de filtration
glomérulaire estimé (~120 mL/min), indiquant une excrétion rénale active.
Dapagliflozine : La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de
12,9 heures après la prise par voie orale d'une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains.
La clairance systémique totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse est de
207 mL/min. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l'excrétion
urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée.
Linéarité
Saxagliptine : La Cmax et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de
manière proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la
saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que
soit le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n'a été constatée en ce qui concerne
la clairance de la saxagliptine et de son principal métabolite, sur 14 jours d'administration
quotidienne de saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Dapagliflozine : L'exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1
à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu'à 24 semaines n'ont pas modifié sa
pharmacocinétique dans le temps.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Saxagliptine : Après l'administration d'une dose unique de saxagliptine chez des patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ou IRT) classés sur la base de la clairance de la
créatinine, les valeurs moyennes de l'ASC de la saxagliptine étaient respectivement 1,2 et jusqu'à 2,1
et 4,5 fois plus élevées que les valeurs de l'ASC chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Les valeurs de l'ASC de la 5-OH-saxagliptine ont également augmenté. Le degré de l'insuffisance
rénale n'a pas modifié la Cmax de la saxagliptine ni de son principal métabolite.
Dapagliflozine : À l'état d'équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant
7 jours), les patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale légère, modérée ou
sévère (déterminée par la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique
moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques
de type 2 ayant une fonction rénale normale. L'excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l'état
d'équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les patients atteints d'un diabète de type 2 et
présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi
respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L'impact de l'hémodialyse sur l'exposition
à la dapagliflozine n'est pas connu.
Insuffisance hépatique
Dapagliflozine : Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child-
Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement
supérieures de 12 % et 36 % à celles des témoins appariés sains. Ces différences n'ont pas été
considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient
supérieures de 40 % et 67 %, respectivement, à celles des témoins sains.
Patients âgés
Saxagliptine : Les patients âgés (65­80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients
jeunes (18­40 ans). Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif. C'est pourquoi aucune
adaptation de la dose de la saxagliptine n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.
Dapagliflozine : Aucune augmentation cliniquement significative de l'exposition en fonction de l'âge
seul n'a été mise en évidence chez les patients jusqu'à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à
la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge peut être attendue. Il n'existe pas de données
suffisantes pour conclure sur l'exposition des patients de plus de 70 ans.
Sexe
Saxagliptine : Les femmes ont présenté des valeurs de l'exposition systémique à la saxagliptine
supérieures de 25 % environ. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la
saxagliptine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
Dapagliflozine : L'ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de
22 % environ à celle des hommes.
Origine ethnique
Saxagliptine : L'origine ethnique n'a pas été identifiée comme étant une covariable statistiquement
significative pour la clairance apparente de la saxagliptine et de son métabolite.
Dapagliflozine : Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les patients
d'origine caucasienne, d'origine afro-américaine ou d'origine asiatique en matière d'exposition
systémique.
Poids corporel
Saxagliptine : Le poids corporel a eu un impact faible et non cliniquement significatif sur l'exposition
à la saxagliptine. Les femmes ont présenté des valeurs de l'exposition systémique à la saxagliptine
supérieures de 25 % environ, cette différence est considérée comme non cliniquement pertinente.
Dapagliflozine : L'exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence,
les patients de faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec
un poids élevé peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences
d'exposition n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.
5.3
Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de
génotoxicité ou de cancérogenèse menées avec la saxagliptine ou dapagliflozine n'ont pas révélé de
risque particulier pour l'Homme.
Chez des singes Cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes,
ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez). La dose associée à
Des cas liés à l'immunité d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des
ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été rapportés chez toutes les
espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'Homme.
Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles
sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une
exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'Homme de saxagliptine et
de son métabolite principal, respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont
été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au
jour 120 après la naissance chez les mâles.
Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement
Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et les rats femelles à des doses élevées
produisant des signes manifestes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux
doses auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. A des doses élevées chez le rat, la
saxagliptine a entraîné un retard de l'ossification (retard de développement) du pelvis foetal et une
diminution du poids corporel du foetus (en présence d'une toxicité maternelle), avec l'absence d'effet
(NOEL) de 303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine à la saxagliptine et à son métabolite
principal, respectivement pour la dose recommandée chez l'Homme. Chez le lapin, les effets de la
saxagliptine se sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses
toxiques pour la mère (avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose
recommandée pour l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de
développement pré et post natal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la
progéniture à des doses toxiques maternelles, avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de
488 fois et 45 fois la dose recommandée chez l'Homme de saxagliptine et de son métabolite principal,
respectivement. Les effets sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement
jusqu'au jour 92 après la naissance chez les femelles et jusqu'au jour 120 après la naissance chez les
mâles.
L'administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l'exposition
indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse
en matière de maturation rénale humaine) et pendant l'allaitement sont chacune associées à une
incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la
descendance.
Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l'objet d'une administration directe de
dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et
tubulaires (avec une augmentation dose-dépendante du poids des reins et une hypertrophie
macroscopique des reins) ont été rapportées à tous les niveaux de dose ; l'exposition des petits à la
plus faible dose testée était 15 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme. Les dilatations
rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n'ont pas été totalement réversibles
au cours de la période de récupération d'environ 1 mois.
Des rates ont été traitées par la dapagliflozine à compter du jour 6 de gestation jusqu'au jour postnatal
21, de sorte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l'allaitement. Une
incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des
mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions
correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et
137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l'Homme). La
toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était limitée à une perte de poids dose-
Lors d'études portant sur le développement embryo-foetal chez les lapins, aucune des doses testées n'a
induit de toxicité maternelle ou sur le développement ; la plus forte dose testée était associée à une
exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'Homme.
Chez les rats, la dapagliflozine ne s'est révélée ni embryo-létale ni tératogène à des expositions jusqu'à
1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460i)
Croscarmellose sodique (E468)
Lactose
Stéarate de magnésium (E470b)
Dioxyde de silicium (E551)
Pelliculage
Alcool polyvinylique (E1203)
Macrogol (3350)
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre d'impression
Shellac
Laque aluminium indigo carmin (E132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette PA/alu/PVC-alu
Boîtes de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés en plaquette calendaire
Boîte de 30 comprimés pelliculés en plaquette
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1108/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/003 98 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/004 30 comprimés pelliculés
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 15 juillet 2016
Date du dernier renouvellement : 19 mai 2021
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
·
Rapports périodiques de pharmacovigilance (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qtern 5 mg/10 mg, comprimés pelliculés
saxagliptine/dapagliflozine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de saxagliptine équivalent à 5 mg de saxagliptine et du
propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/16/1108/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/003 98 comprimés pelliculés
EU/1/16/1108/004 30 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
qtern 5 mg/10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
codes-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qtern 5 mg/10 mg, comprimés
saxagliptine/dapagliflozine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
PLAQUETTES CALENDAIRES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qtern 5 mg/10 mg, comprimés
saxagliptine/dapagliflozine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
AstraZeneca AB
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRES
Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim
Qtern 5 mg/10 mg, comprimés pelliculés
saxagliptine/dapagliflozine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Qtern et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Qtern
3.
Comment prendre Qtern
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Qtern
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Qtern et dans quel cas est-il utilisé
Qtern contient les substances actives saxagliptine et dapagliflozine. Chacune appartient à un groupe de
médicaments appelés 'antidiabétiques oraux'. Ces médicaments sont à prendre par voie orale pour le
diabète.
Qtern est utilisé chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) pour traiter un type de diabète appelé 'diabète
de type 2'. Si vous avez un diabète de type 2, votre pancréas ne sécrète pas assez d'insuline ou votre
organisme n'est pas en mesure d'utiliser l'insuline qu'il produit. Ceci induit un niveau élevé de sucre
dans votre sang. Les deux substances actives de Qtern agissent de façon différente pour aider à
contrôler le taux de sucre dans votre sang et à éliminer l'excès de sucre de votre organisme par les
urines.
Qtern est utilisé pour traiter le diabète de type 2 lorsque :
-
la saxagliptine ou la dapagliflozine seule, associée à la metformine et/ou à une sulphonylurée, ne
permet pas de contrôler votre diabète.
- vous êtes déjà traité avec la saxagliptine ou la dapagliflozine en un seul comprimé. Votre
médecin peut vous demander de passer à ce médicament.
Il est important de continuer à suivre les conseils que votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère vous a donnés en termes de régime alimentaire et d'exercice.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Qtern
Ne prenez jamais Qtern :
-
si vous êtes allergique à la saxagliptine, à la dapagliflozine ou à l'un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
- si vous avez eu une réaction allergique grave à d'autres médicaments similaires (par exemple,
des inhibiteurs de la DPP-4 comme la sitagliptine, la linagliptine, l'alogliptine, ou des
Ne prenez pas Qtern si l'une des situations ci-dessus vous concerne. Si vous avez un doute, demandez
à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Qtern et pendant le
traitement :
-
si vous avez ou avez eu une maladie au niveau du pancréas appelée pancréatite. Les signes
possibles de pancréatite sont énumérés dans la rubrique 4 ;
- si vous prenez des médicaments pour baisser la tension artérielle (antihypertenseurs) et avez un
antécédent de tension artérielle basse (hypotension). Pour plus d'informations, voir rubrique
'Autres médicaments et Qtern' ci-dessous ;
- si vous avez des taux de sucre très élevés dans votre sang qui pourraient vous déshydrater (perte
excessive de liquide corporel). Les signes éventuels de déshydratation sont énumérés au début
de la rubrique 4. Prévenez votre médecin avant de débuter Qtern si vous avez un de ces signes ;
- si vous avez ou si vous développez des nausées (envie de vomir), des vomissements, de la fièvre
ou si vous n'êtes pas en état de boire ou manger. Ces situations peuvent causer une
déshydratation. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Qtern jusqu'à ce que
votre état permette d'éviter une déshydratation ;
- si vous avez des troubles hépatiques modérés ou sévères ;
- si vous présentez une perte rapide de poids, si vous avez des nausées ou des vomissements, des
maux d'estomac, une soif intense, une respiration rapide et profonde, une confusion, une
somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine sucrée, un goût sucré ou métallique dans la
bouche ou une modification de l'odeur de vos urines ou de votre transpiration, contactez un
médecin ou allez immédiatement à l'hôpital le plus proche. Ces symptômes pourraient être le
signe d'une 'acidocétose diabétique' ­ une affection rare mais grave mettant parfois en jeu le
pronostic vital, que vous pouvez présenter avec le diabète en raison de l'augmentation des taux
de 'corps cétoniques' dans vos urines ou votre sang, apparaissant dans vos analyses. Le risque
de développer une acidocétose diabétique pourrait être augmenté par un jeûne prolongé, une
consommation excessive d'alcool, une déshydratation, une diminution brutale de la dose
d'insuline ou une augmentation des besoins en insuline en raison d'une chirurgie majeure ou
d'une maladie grave ;
- si vous avez un 'diabète de type 1', votre corps ne produit pas d'insuline. Qtern ne doit pas être
utilisé pour traiter cette maladie ;
- si vous avez ou avez eu une réaction d'hypersensibilité (allergie) grave ou en cas de suspicion
d'une telle réaction. Les signes d'une réaction allergique grave sont énumérés dans la
rubrique 4 ;
- si vous avez régulièrement des infections urinaires ;
- si vous avez un antécédent de maladie cardiaque grave ;
- si vous souffrez d'une insuffisance cardiaque ou si vous avez d'autres facteurs de risque pouvant
entraîner une insuffisance cardiaque tels que des problèmes avec vos reins. Votre médecin vous
signalera les signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque. Les symptômes peuvent inclure,
mais ne sont pas limités à, une augmentation de l'essoufflement, une prise de poids rapide et un
gonflement des pieds (oedème des pieds). Vous devez appeler immédiatement votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère si vous présentez l'un quelconque de ces symptômes ;
- si vous avez de fortes douleurs articulaires ;
- si la capacité de votre corps à combattre les infections est réduite, par exemple si vous êtes
atteint d'une maladie comme le SIDA ou si vous avez subi une transplantation d'organe ;
- si vous prenez un médicament pour diminuer le taux de sucre dans votre sang, tel qu'un
sulfamide hypoglycémiant (voir 'Autres médicaments et Qtern')
Si l'un des cas décrits ci-dessus vous concerne (ou si vous avez des doutes), consultez votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Qtern.
Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds
et de suivre tout autre conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de la santé.
Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu'une
douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la
zone qui s'étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d'une sensation
générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d'une infection rare mais grave ou
mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée «fasciite nécrosante du périnée» ou
«gangrène de Fournier», qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l'objet
d'un traitement immédiat.
Contrôle de la fonction rénale
Vos reins doivent être contrôlés avant le début et en cours de traitement par Qtern. Pendant le
traitement par ce médicament, votre médecin vérifiera votre fonction rénale une fois par an ou plus
fréquemment si votre fonction rénale se dégrade.
Tests urinaires
En raison du mode d'action de Qtern, le test de sucre dans vos urines sera positif en étant sous ce
médicament.
Enfants et adolescents
Qtern n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans car il n'a pas fait
l'objet d'études dans cette tranche d'âge.
Autres médicaments et Qtern
Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris
ou pourriez prendre tout autre médicament.
Avertissez votre médecin dans les cas suivants :
-
si vous prenez un médicament utilisé pour augmenter l'élimination de l'eau de votre organisme
(diurétique). Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Qtern. Les signes
éventuels de pertes hydriques excessives sont énumérés au début de la rubrique 4.
- si vous prenez un autre médicament qui réduit la quantité de sucre dans le sang, comme une
sulfonylurée (par exemple le glimepiride). Votre médecin peut vouloir diminuer la dose de cet
autre médicament, pour éviter que votre taux de sucre dans le sang ne soit trop bas
(hypoglycémie).
- si vous utilisez des médicaments contenant les substances actives suivantes, qui pourraient avoir
un effet sur la décomposition de Qtern dans votre corps. Votre médecin peut vous demander de
vérifier votre glycémie plus souvent lorsque vous prenez ces médicaments.
- La carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne. Ils sont utilisés pour contrôler les
manifestations des crises d'épilepsie (cas d'épilepsie) ou la douleur chronique.
- La dexaméthasone, un médicament corticoïde. Ce médicament peut être utilisé pour traiter
les phénomènes inflammatoires au niveau de différentes parties du corps ou organes.
- La rifampicine. Ce médicament est un antibiotique utilisé pour traiter des infections comme
la tuberculose.
- Le kétoconazole. Il peut être utilisé pour traiter les infections fongiques.
- Le diltiazem. Ce médicament est utilisé pour traiter l'angine de poitrine (douleur thoracique)
et pour diminuer la pression artérielle.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Qtern n'est
pas recommandé pendant la grossesse et votre médecin vous demandera d'arrêter de prendre ce
médicament si vous êtes enceinte. Adressez-vous à votre médecin pour connaître le meilleur moyen de
contrôler votre glycémie pendant votre grossesse.
Vous ne devez pas prendre Qtern si vous allaitez. On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait
maternel humain. Si vous souhaitez allaiter ou que vous allaitez, prévenez votre médecin avant de
prendre ce médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Qtern ne devrait pas vous empêcher de conduire une voiture ou d'utiliser des outils ou des machines.
Si vous vous sentez pris d'étourdissements en prenant ce médicament, ne conduisez pas ou n'utilisez
pas d'outil ou de machine. La prise de ce médicament en même temps qu'un autre médicament qui
abaisse le taux de sucre dans le sang, comme une sulfonylurée, peut entraîner des taux de sucre dans
votre sang trop bas (hypoglycémie). Cela peut provoquer des symptômes comme des tremblements,
des suées et des troubles de la vision et peut affecter votre aptitude à conduire et à utiliser des
machines.
Qtern contient du lactose
Qtern contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a dit que vous étiez intolérant à
certains sucres, adressez-vous à lui avant de prendre ce médicament.
Qtern contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre Qtern
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas de doute.
Quelle dose prendre
-
La dose recommandée est d'un comprimé une fois par jour.
Prise de ce médicament
-
Avalez le comprimé entier avec un demi-verre d'eau.
- Vous pouvez le prendre indifféremment au cours ou en dehors des repas.
- Vous pouvez prendre le comprimé à n'importe quel moment de la journée. Il est toutefois
conseillé de le prendre à heure fixe chaque jour. Vous éviterez ainsi de l'oublier.
Votre médecin peut vous prescrire Qtern en complément d'autres médicaments pour diminuer la
quantité de sucre dans votre sang. Rappelez-vous, le cas échéant, de prendre ces autres médicaments
selon les instructions du médecin afin d'obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Régime alimentaire et exercice
Vous devez poursuivre votre régime et faire de l'exercice pour contrôler votre diabète, même si vous
prenez ce médicament. Il est donc important de continuer à suivre les conseils que votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère vous a donnés en termes de régime alimentaire et d'exercice.
En particulier, si vous suivez un régime amaigrissant pour diabétiques, ne l'interrompez pas sous
Qtern.
Si vous oubliez de prendre Qtern
Marche à suivre en cas d'oubli d'un comprimé.
-
S'il reste 12 heures ou plus avant la prochaine dose, prenez une dose de Qtern dès que vous
constatez l'oubli. Prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
- S'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez la
dose suivante à l'heure habituelle.
- Ne prenez pas de dose double de Qtern pour compenser la dose que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Qtern
N'interrompez pas le traitement par Qtern sans en avoir parlé au préalable à votre médecin. Sans cela,
votre glycémie pourrait augmenter.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Qtern et consultez un médecin dès que possible si vous remarquez l'un des
effets indésirables graves suivants :
-
Les symptômes d'une réaction allergique grave (choc anaphylactique, angiooedème) (vue
rarement, pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) peuvent inclure :
- éruption cutanée (rash),
- apparition de plaques rouges sur votre peau (urticaire),
- gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peut entraîner une difficulté à
respirer ou à avaler.
Votre médecin pourra prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique et un
médicament différent pour votre diabète.
-
Pancréatite, vue peu fréquemment (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
: douleur
abdominale sévère et persistante (au niveau de l'estomac) qui peut irradier au niveau de votre
dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceci peut être un signe d'une inflammation
du pancréas.
-
Déshydratation : pertes hydriques excessives, vue peu fréquemment.
Voici les signes de déshydratation :
- bouche très sèche ou collante, sensation de soif intense,
- très grande fatigue voire somnolence,
- difficulté ou impossibilité d'uriner (miction),
- rythme cardiaque rapide.
-
Infection des voies urinaires, vue fréquemment (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10).
Voici les signes d'une infection urinaire grave :
- fièvre et/ou frissons,
- sensation de brûlure à la miction (lorsque vous urinez),
- douleurs au dos ou aux côtés.
-
Hypoglycémie (faible taux de sucre dans votre sang), vue très fréquemment (peut affecter
plus d'1 personne sur 10) si ce médicament est pris en complément d'autres médicaments
antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie.
Voici les signes de l'hypoglycémie :
- tremblements, transpiration, très grande anxiété, rythme cardiaque rapide,
- sensation de faim, maux de tête, modification de la vision,
- changement d'humeur ou sentiment de confusion.
Votre médecin vous indiquera comment traiter l'hypoglycémie et comment réagir si vous
ressentez l'un des signes mentionnés ci-dessus.
-
Acidocétose diabétique, vue rarement.
Voici les signes de l'acidocétose diabétique (voir également rubrique 2 Mises en garde spéciales
et précautions d'emploi) :
-
augmentation des taux de 'corps cétoniques' dans vos urines ou votre sang,
- perte de poids rapide,
- nausées ou vomissements,
- maux d'estomac,
- soif intense,
- respiration rapide et profonde,
- confusion,
- somnolence ou fatigue inhabituelle,
- haleine sucrée, goût sucré ou métallique dans la bouche ou modification de l'odeur de vos
urines ou de votre transpiration.
Ces signes peuvent se produire quel que soit votre taux de glycémie. Votre médecin pourra
décider d'arrêter temporairement ou définitivement votre traitement par Qtern.
-
Fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous
des parties génitales ou de la zone qui s'étend des parties génitales à l'anus, observée très
rarement (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000).
Arrêtez de prendre Qtern et consultez un médecin ou un infirmier/ère dès que possible si vous
remarquez l'un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus.
Effets indésirables supplémentaires lors de la prise de Qtern seul ou en association avec la
metformine :
Très fréquent :
-
infection des voies respiratoires supérieures, notamment :
- infection des parties supérieures du thorax ou des poumons,
- infection des sinus, avec une sensation de douleur de plénitude derrière les joues et les
yeux (sinusite),
- une inflammation du nez ou de la gorge (rhinopharyngite) (ces signes peuvent inclure
rhume ou mal de gorge).
Fréquent
-
infection génitale (candidose) du pénis ou du vagin (les signes peuvent inclure irritation,
démangeaisons, sécrétion ou odeur inhabituelle),
- douleur dorsale,
- miction plus importante que d'habitude (plus d'urine) ou besoin plus fréquent d'uriner,
- modification du taux de cholestérol ou de graisses dans votre sang (visible aux analyses),
- augmentation du nombre de globules rouges dans votre sang (visible aux analyses),
- diminution de la clairance rénale de la créatinine (visible aux analyses) au début du traitement,
- étourdissements,
- fatigue,
douleurs articulaires sévères (arthralgie),
- douleur au niveau de l'estomac et indigestion (dyspepsie),
- nausées,
- diarrhée,
- inflammation de l'estomac ou de l'intestin, généralement causée par une infection
(gastroentérite),
- céphalées, douleurs musculaires (myalgie),
- vomissements, inflammation de l'estomac (gastrite),
- éruption cutanée (rash).
Peu fréquent
-
soif,
- constipation,
- réveils nocturnes pour uriner,
- sécheresse buccale,
- perte de poids,
- augmentation de la créatinine (détectée par analyse du sang) au début du traitement,
- augmentation de l'urée (détectée par analyse du sang),
- éruption cutanée (rash) pouvant inclure des masses surélevées, une irritation cutanée ou des
démangeaisons désagréables,
- difficulté à obtenir ou maintenir une érection (dysfonctionnement érectile),
- infection fongique,
- réactions d'hypersensibilité,
- démangeaisons dans la région génitale (prurit génital ou prurit vulvovaginal) ou gêne lorsque
vous urinez.
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
-
cloques au niveau de la peau (pemphigoïde bulleuse)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien ou
à votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système
national de déclaration décrit en Annexe V.. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à
fournir davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Qtern
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après
'EXP'. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Qtern
-
Les substances actives sont la saxagliptine et la dapagliflozine.
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de saxagliptine équivalent à 5 mg de saxagliptine et
du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 10 mg de dapagliflozine.
Les autres composants sont :
- Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468) (voir
rubrique 2 « Qtern contient du sodium »), lactose (voir rubrique 2 'Qtern contient du lactose'),
stéarate de magnésium (E470b), dioxyde de silicium (E551).
- Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), macrogol (3350), dioxyde de titane (E171), talc
(E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
- Encre d'impression : shellac, laque aluminium indigo carmin (E132).
Comment se présente Qtern et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Qtern 5 mg/10 mg sont de couleur marron clair à marron, biconvexes,
ronds avec un diamètre de 0,8 cm, portant l'impression à l'encre bleue '5/10' d'un côté et '1122' de
l'autre côté.
Les comprimés de Qtern 5 mg/10 mg sont disponibles en boîtes de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés
en plaquette calendaire et en boîte de 30 comprimés pelliculés en plaquette.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Suède
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 2 4455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
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Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu