Qarziba 4,5 mg/ml

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qarziba 4,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion.

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer contient 4,5 mg de dinutuximab bêta.
Chaque flacon contient 20 mg de dinutuximab bêta dans 4,5 ml.
Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain de type IgG1 produit dans
une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion
Liquide incolore à légèrement jaune

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1
Indications thérapeutiques

Qarziba est indiqué dans le traitement des patients âgés de 12 mois et plus atteints d'un neuroblastome
à haut risque, qui ont précédemment reçu une chimiothérapie d'induction et ont présenté au moins une
réponse partielle, suivie d'un traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches, ainsi que
chez les patients ayant des antécédents de neuroblastome récidivant ou réfractaire, avec ou sans
maladie résiduelle. Avant d'initier le traitement d'un neuroblastome récidivant, il convient de
stabiliser toute maladie progressant de manière active par d'autres mesures adéquates.
Chez les patients présentant des antécédents de maladie récidivante ou réfractaire et chez les patients
n'ayant pas présenté une réponse complète après un traitement de première ligne; Qarziba doit être
associé à l'interleukine 2 (IL-2).
4.2
Posologie et mode d'administration

L'utilisation de Qarziba est strictement réservée au milieu hospitalier. Le traitement doit être
administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments
anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de santé capable de prendre en charge les
réactions allergiques graves, y compris l'anaphylaxie, dans un environnement où un équipement
complet de réanimation est immédiatement disponible.
Posologie
Le traitement par Qarziba s'effectue en 5 cycles consécutifs, chaque cycle comprend 35 jours. La dose
individuelle est déterminée sur la base de la surface corporelle et doit atteindre un total de 100 mg/m²
par cycle.
Il peut être administré de deux manières :
· au moyen d'une perfusion continue durant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au
total) à une dose de 10 mg/m² par jour
· ou par 5 perfusions quotidiennes de 20 mg/m² administrées sur une durée de 8 heures durant les
5 premiers jours de chaque cycle.
Lorsque l'IL-2 est associée à Qarziba, elle doit être administrée sous la forme d'injections sous-
cutanées de 6x106 UI/m2/jour, pendant 2 périodes de 5 jours consécutifs, soit une dose totale de
60x106 UI/m² par cycle. La première période de 5 jours doit commencer 7 jours avant la première
perfusion de dinutuximab bêta et la deuxième période de 5 jours doit débuter en même temps que la
perfusion de dinutuximab bêta (aux jours 1 à 5 de chaque cycle de dinutuximab bêta).
Avant le début de chaque cycle de traitement, les paramètres cliniques suivants doivent être évalués et
le traitement doit être reporté jusqu'à ce que les valeurs suivantes soient atteintes :
· saturation en oxygène > 94 % à l'air ambiant
· fonction médullaire adéquate : nombre absolu de polynucléaires neutrophiles 500/µL, nombre de
plaquettes 20 000/µl, hémoglobine > 8,0 g/dl
· fonction hépatique adéquate : alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate
aminotransférase (ASAT) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
· fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG)
> 60 ml/min/1,73 m².
Modification de la dose de dinutuximab bêta
Sur la base de l'évaluation de la gravité des effets indésirables du dinutuximab bêta par le médecin,
une réduction de 50 % de la dose ou une interruption temporaire de la perfusion peut être appliquée.
Par conséquent, la période de perfusion peut être prolongée ou, si le patient le tolère, le débit de
perfusion peut être augmenté à 3 ml/h (perfusion continue), afin d'administrer la dose totale.


Modifications de la dose recommandée pour dinutuximab bêta
Effets indésirables
Gravité
Modification de traitement
Tous les cas
Grade 1 ­ 2
Diminution du débit de perfusion de
50 %
Après disparition des symptômes,
reprendre la perfusion au débit initial
Réaction
par ex. : hypotension
Interrompre la perfusion et
d'hypersensibilité
administrer des soins de support
Après disparition des symptômes,
reprendre la perfusion au débit initial
Pupilles dilatées avec ralentissement du réflexe photomoteur
Interrompre la perfusion
+/- photophobie
Après disparition des symptômes,
reprendre la perfusion à un débit de
50 %
Tous les cas
Grade 3
Interrompre la perfusion et
administrer des soins de support
Reprendre la perfusion à un débit de
50 % si les effets indésirables
disparaissent ou s'améliorent
jusqu'au grade 1 ou 2
Après disparition des symptômes,
reprendre la perfusion au débit initial

Récidive
Arrêt de la perfusion
Reprendre le lendemain si les effets
indésirables disparaissent
Réaction
par ex. : bronchospasme, angioedème Interrompre immédiatement la
d'hypersensibilité
perfusion et mettre en place un
traitement approprié (voir
rubrique 4.4)
Reprendre le traitement pour les
cycles suivants
Syndrome de fuite
Interrompre la perfusion et
capillaire
administrer des soins de support
Reprendre à un débit de perfusion de
50 % si les effets indésirables
disparaissent ou s'améliorent
jusqu'au grade 1 ou 2.

Le traitement par dinutuximab bêta doit être arrêté définitivement si les effets toxiques surviennent :
· anaphylaxie de grade 3 ou 4.
· neuropathie motrice périphérique prolongée de grade 2
· neuropathie périphérique de grade 3
· toxicité oculaire de grade 3
· hyponatrémie de grade 4 (<120 mEq/l) malgré une bonne prise en charge des troubles hydro-
électrolytiques
· syndrome de fuite capillaire récidivant ou de grade 4 (nécessitant une assistance respiratoire)

Insuffisances rénale et hépatique
Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints d'insuffisances rénale et hépatique
(voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Qarziba chez les enfants âgés de moins de 12 mois n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Qarziba est destiné à un usage par voie intraveineuse. La solution doit être administrée par une voie
veineuse centrale ou périphérique. Les autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être
administrés par une ligne de perfusion séparée (voir rubrique 6.6).
Pour les perfusions continues, la solution doit être administrée à un débit de 2 ml par heure (48 ml par
jour) à l'aide d'une pompe à perfusion.
Pour les perfusions de 8 heures par jour, la solution doit être administrée à un débit approximatif de
13 ml par heure.
Une prémédication doit systématiquement être envisagée avant de commencer chaque perfusion (voir
rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) chronique extensive ou aiguë de grade 3 ou 4
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
Douleurs
Des douleurs neuropathiques surviennent généralement au début du traitement et nécessitent une
prémédication par analgésiques, incluant des opioïdes par voie intraveineuse, avant chaque perfusion
de dinutuximab bêta. Une trithérapie, associant des analgésiques non opioïdes (selon les
recommandations de l'OMS), de la gabapentine et des opioïdes, est recommandée pour le traitement
de la douleur. La dose individuelle peut varier dans des proportions importantes.
Analgésiques non opioïdes
Des analgésiques non opioïdes doivent être utilisés en continu tout au long du traitement, par exemple
du paracétamol ou de l'ibuprofène.
Gabapentine
Trois jours avant la perfusion de dinutuximab bêta, le traitement par gabapentine doit être débuté à la
dose 10 mg/kg/jour. Le jour suivant, la dose journalière de gabapentine est augmentée à
2×10 mg/kg/jour par voie orale, puis à 3×10 mg/kg/jour la veille du traitement par perfusion de
dinutuximab bêta et par la suite. La dose maximale par prise de gabapentine est de 300 mg. Ce schéma
posologique doit être maintenu aussi longtemps que nécessaire pour le patient.
La prise de gabapentine par voie orale doit être diminuée après le sevrage des perfusions
intraveineuses de morphine, au plus tard après l'arrêt des perfusions de dinutuximab bêta.
Opioïdes
Le traitement par opioïdes est fréquent avec dinutuximab bêta. Une dose plus élevée est
habituellement nécessaire le premier jour du premier cycle de traitement par rapport aux jours et
cycles suivants.
· Avant de débuter une perfusion intraveineuse continue de morphine, l'injection d'un bolus de
morphine de 0,02 à 0,05 mg/kg/heure doit débuter 2 heures avant la perfusion de dinutuximab
bêta.
· Par la suite, la dose recommandée est de 0,03 mg/kg/heure, administrée de façon concomitante à
la perfusion de dinutuximab bêta.
· Pour les perfusions quotidiennes de dinutuximab bêta, la perfusion de morphine doit être
maintenue à un débit réduit (par ex. 0,01 mg/kg/h) pendant les 4 heures suivant la fin de la
perfusion de dinutuximab bêta.
· Lors d'une perfusion continue, en fonction de la perception de la douleur du patient, le sevrage de
la morphine peut être réalisé en 5 jours en diminuant progressivement la dose (par ex. à
0,02 mg/kg/heure, puis 0,01 mg/kg/heure, puis 0,005 mg/kg/heure).
· Si une perfusion continue de morphine est nécessaire durant plus de 5 jours, la dose doit être
progressivement réduite de 20 % par jour après le dernier jour de perfusion de dinutuximab bêta.
Après morphine en intraveineuse et en cas de douleurs neuropathiques sévères, du sulfate de morphine
(0,2 à 0,4 mg/kg toutes les 4 à 6 heures) peut être administré par voie orale sur demande. Du tramadol
peut être administré par voie orale en cas de douleurs neuropathiques modérées.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions graves liées à la perfusion, y compris un syndrome de relargage de cytokines (SRC)
ainsi que des réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité, peuvent survenir malgré la
prémédication. La survenue de réactions graves liées à la perfusion (y compris le SRC) nécessite
l'arrêt immédiat du traitement par dinutuximab bêta et peut nécessiter un traitement d'urgence.
Le syndrome de relargage de cytokines se manifeste fréquemment dans les minutes voire les heures
qui suivent la première perfusion. Il se caractérise par des symptômes systémiques tels que de la
fièvre, une hypotension et de l'urticaire.
Des réactions anaphylactiques peuvent se manifester dès les premières minutes suivant la première
perfusion de dinutuximab bêta et sont généralement associées à un bronchospasme et de l'urticaire.
Prémédication
Une prémédication par antihistaminique (par exemple par diphénhydramine) doit être administrée par
voie intraveineuse environ 20 minutes avant le début de chaque perfusion de dinutuximab bêta. Il est
recommandé de répéter l'administration du traitement antihistaminique toutes les 4 à 6 heures si
nécessaire au cours de la perfusion de dinutuximab bêta.
Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter la survenue de réactions allergiques
ou anaphylactiques, en particulier durant le premier et le deuxième cycle de traitement.
Traitement des réactions d'hypersensibilité
Un antihistaminique par voie intraveineuse, de l'épinéphrine (adrénaline) et de la prednisolone par
voie intraveineuse doivent toujours être à portée de main, à côté du lit du patient, pendant
l'administration du dinutuximab bêta afin de pouvoir prendre en charge toute réaction allergique
engageant le pronostic vital du patient. Le traitement recommandé pour ce type de réactions doit
comprendre de la prednisolone administrée en bolus intraveineux et de l'épinéphrine administrée en
bolus intraveineux toutes les 3 à 5 minutes si nécessaire, selon la réponse clinique. En cas
d'hyperréactivité bronchique et/ou de réaction d'hypersensibilité pulmonaire, l'inhalation
d'épinéphrine (adrénaline) est recommandée et doit être répétée toutes les deux heures, selon la
réponse clinique.
Syndrome de fuite capillaire (SFC)
Le SFC se caractérise par une perte de tonicité vasculaire et une extravasation des protéines
plasmatiques ainsi que par une fuite de liquide dans l'espace extravasculaire. Le SFC se développe
habituellement dans les heures qui suivent le début du traitement, alors que les symptômes cliniques
(hypotension, tachycardie) apparaissent après 2 à 12 heures. Une surveillance étroite des fonctions
circulatoire et respiratoire est nécessaire.
Affections oculaires neurologiques
Des troubles oculaires peuvent survenir compte tenu de la capacité de dinutuximab bêta à se lier aux
cellules du nerf optique. Aucune modification de dose n'est nécessaire dans le cas d'une altération de
l'accommodation visuelle pouvant être corrigée par le port de lunettes, tant que cette altération est
jugée tolérable.
Le traitement doit être interrompu chez les patients souffrant de toxicité oculaire de grade 3 (exemple:
perte sub-totale de la vision). En cas de problèmes oculaires, quel que soit le grade, les patients
doivent être rapidement orientés vers un ophtalmologiste.
Neuropathie périphérique
Occasionellement, des neuropathies périphériques ont été signalées avec Qarziba. Les patients atteints
de neuropathie sensitive ou motrice durant plus de 4 jours doivent être examinés et les causes non
inflammatoires telles que la progression de la maladie, les infections, les syndromes métaboliques et
les médicaments concomitants doivent être exclues.
Le traitement doit être arrêté définitivement chez les patients souffrant de faiblesse objective
prolongée imputable à l'administration de dinutuximab bêta. Chez les patients atteints de neuropathie
(motrice avec ou sans composante sensitive) modérée (grade 2), le traitement doit être interrompu et
peut être repris après la résolution des symptômes neurologiques.
Infections systémiques
Les patients sont susceptibles d'être immunodéprimés à la suite des traitements antérieurs. Comme ces
patients sont généralement porteurs d'un cathéter veineux central in situ, ils risquent de développer
une infection systémique. Les patients ne doivent montrer aucun signe d'infection systémique et toute
infection identifiée doit être contrôlée avant de débuter le traitement.
Toxicités hématologiques
Des toxicités hématologiques telles que l'érythropénie, la thrombocytopénie et la neutropénie ont été
rapprotée avec Qarziba. Des toxicités hématologiques de grade 4 qui s'améliorent au moins jusqu'au
grade 2 ou jusqu'aux valeurs notées avant le début du traitement, ne nécessitent pas d'adaptation de la
posologie pour le cycle de traitement suivant.

Anomalies de laboratoire
Une surveillance régulière de la fonction hépatique et des électrolytes est recommandée.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Un risque de réduction indirecte de l'activité du CYP due
aux niveaux plus élevés de TNF- et d'IL-6, et, par conséquent, des interactions avec les médicaments
pris concomitamment ne peuvent être exclues.
Corticoïdes
En raison de leur activité immunosuppressive, un traitement concomitant par corticoïdes est
déconseillé dans les 2 semaines précédant le premier cycle de traitement et jusqu'à 1 semaine après le
dernier cycle de traitement par dinutuximab bêta, sauf dans des conditions engageant le pronostic vital
du patient.
Vaccinations
Les vaccinations doivent être évitées pendant l'administration du dinutuximab bêta jusqu'à
10 semaines après le dernier cycle de traitement en raison de la stimulation immunitaire induite par
dinutuximab bêta et du risque potentiel de toxicités neurologiques rares.
Immunoglobulines intraveineuses
Il est déconseillé d'utiliser en concomitance des immunoglobulines intraveineuses puisqu'elles
pourraient interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante du dinutuximab bêta.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme enceinte. Il n'existe pas
de données animales sur la tératogénicité ou l'embryotoxicité chez les animaux. La cible GD2 du
dinutuximab bêta est exprimée à la surface des tissus nerveux, particulièrement lors du développement
embryofoetal, et peut traverser le placenta, c'est pourquoi Qarziba peut nuire au foetus lorsqu'il est
administré pendant la grossesse.
Qarziba ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dinutuximab bêta chez la femme qui allaite. On ignore si
le dinutuximab bêta est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du
traitement par Qarziba et jusqu'à 6 mois après la dernière dose.
Fertilité
Les effets du dinutuximab bêta sur la fertilité l'Homme ne sont pas connus. Chez les animaux, aucune
étude sur la fertilité n'a été réalisée. Cependant, aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs
n'a été mis en évidence lors des études de toxicité chez le cobaye et le singe cynomolgus.
Qarziba ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de
contraception. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode de
contraception pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par dinutuximab bêta.

4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le dinutuximab bêta a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser de machines pendant le
traitement par dinutuximab bêta.
4.8
Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité du dinutuximab bêta a été évaluée chez 628 patients présentant un neuroblastome à haut
risque et récidivant ou réfractaire et ayant reçu le médicament sous la forme de perfusion continue
(212) ou de plusieurs perfusions quotidiennes (416). Le dinutuximab bêta a été associé avec
l'isotrétinoïne chez la plupart des patients et avec l'IL-2 chez 307 patients.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la fièvre (88 %) et la douleur (77 %),
malgré un traitement par analgésique. Parmi les autres effets indésirables fréquents, on retrouve
également l'hypersensibilité (74.1 %), les vomissements (57 %), la diarrhée (51 %), le syndrome de
fuite capillaire (40 %), l'anémie (72,3 %), la neutropénie (52 %), la thrombopénie (49,6 %) et
l'hypotension (42.2 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont présentés par classe de systèmes
d'organe et fréquence et résumés dans le tableau ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés
selon la fréquence et la classe de systèmes d'organes (MedDRA). Les catégories de fréquence sont
définies comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000,
< 1/100). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie de
fréquence. La nature des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation est cohérente avec
celle des effets indésirables observés dans les études cliniques.
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
d'organes
Infections et
infection (y compris
septicémie
infestations
pneumonie, infection
de la peau, infection
par le virus de
l'herpès, myélite,
encéphalomyélite),
infection liée à un
dispositif
Affections
anémie, leucopénie
lymphopénie
coagulation
hématologiques et
neutropénie,
intravasculaire
du système
thrombocytopénie.
disséminée,
lymphatique
éosinophilie
Affections du
hypersensibilité,
réaction anaphylactique
maladie sérique
système immunitaire syndrome de relargage
de cytokines
Troubles du
rétention hydrique
appétit diminué,
métabolisme et de la
hypoalbuminémie,
nutrition
hyponatrémie,
hypokaliémie,
hypophosphatémie,
hypomagnésémie,
hypocalcémie,
déshydratation
Affections
agitation, anxiété
psychiatriques
Affections du
maux de tête
neuropathie
pression
système nerveux
périphérique,
intracrânienne accrue,
convulsions, paresthésie, syndrome
vertiges, tremblement
d'encéphalopathie
postérieure réversible
Affections oculaires
mydriase, pupillotonie, ophtalmoplégie,
oedème des yeux
papilloedème, trouble de
(paupière et
l'accommodation, vision
périorbital)
trouble, photophobie
Affections
tachycardie
insuffisance cardiaque,
cardiaques
dysfonction ventriculaire
gauche, épanchement
péricardique
Affections
hypotension, syndrome hypertension
choc hypovolémique,
vasculaires
de fuite capillaire
maladie veino-
occlusive
Affections
hypoxie, toux
bronchospasme,
respiratoires,
dyspnée, insuffisance
thoraciques et
respiratoire, infiltration
médiastinales
pulmonaire, oedème
pulmonaire,
épanchements pleuraux,
tachypnée,
laryngospasme
Affections gastro-
vomissement, diarrhée, nausée, oedème labial,
entérocolite
intestinales
constipation, stomatite ascites, distension
abdominale, iléus, lèvres
sèches
Affections
lésions
hépatobiliaires
hépatocellulaires
Affections de la peau prurit, éruption
dermatite (y compris
et du tissu sous-
cutanée, urticaire
exfoliative), érythème,
cutané
peau sèche,
hyperhidrose, pétéchie,
photosensibilité
Affections musculo-
spasmes musculaires
squelettiques et
systémiques
Affections du rein et
oligurie, rétention
insuffisance rénale
des voies urinaires
urinaire,
hyperphosphaturie,
hématurie, protéinurie
Troubles généraux et fièvre, frissons,
réactions au site
anomalies au site
douleur*, oedème
d'injection
d'administration
périphérique, oedème
de la face
Investigations
prise de poids,
perte de poids, débit de
transaminase
filtration glomérulaire
augmentée, gamma-
diminué,
glutamyltransférase
hypertriglycéridémie,
augmentée,
temps de céphaline
bilirubinémie
activée augmenté, temps
augmentée,
de prothrombine
créatininémie
augmenté, temps de
augmentée
thrombine augmenté
* Comprend : douleur abdominale, extrémités douloureuses, douleur oropharyngée et dorsalgies,
rapportées chez > 10 % des patients. De plus, les autres types de douleur fréquemment rapportés
étaient : arthralgies, douleur au site d'injection, douleur musculo-squelettique, douleurs osseuses,
douleur thoracique et cervicalgie.
Description de certains effets indésirables
Hypersensibilité
Les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes incluent l'hypotension (42.2 %), l'urticaire (15 %)
et le bronchospasme (5.3 %). Un syndrome de relargage de cytokines a également été signalé chez
32 % des patients. Des réactions anaphylactiques graves se sont produites chez 3,5 % des patients.
Douleur
La douleur survient généralement pendant la première perfusion de dinutuximab bêta et diminue au fil
des cycles de traitement. Les patients ont le plus souvent fait état de douleur abdominale, de douleur
aux extrémités, de douleur dorsale, de douleur thoracique ou d'arthralgie.
Syndrome de fuite capillaire (SFC)
De façon générale, seuls 10 % des syndromes de fuite capillaire étaient sévères (grade 3-4) et leur
fréquence a diminué au fil des cycles de traitement.
Problèmes oculaires
Ils incluent les troubles de l'accommodation visuelle corrigibles par le port de lunettes ainsi que la
mydriase (10.7 %), l'oedème périorbitaire et l'oedème palpébral (7,1 %), la vision floue (3 %) ou la
photophobie (3 %), qui étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Des troubles
oculaires graves ont également été signalés, dont une ophtalmoplégie et une atrophie optique.
Neuropathie périphérique
Des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont été signalées chez un total de 9 % des
patients. La plupart des événements étaient de grade 1-2 et ont disparu.

Profil de sécurité avec et sans IL-2
L'association de Qarziba et de IL-2 augmente le risque de survenue des effets indésirables par rapport
à l'utilisation de Qarziba sans IL-2, en particulier pour la fièvre (92 % contre 79 %), le syndrome de
fuite capillaire (50 % contre 25 %), la douleur liée au dinutuximab bêta (75 % contre 63 %),
l'hypotension (43 % contre 26 %) et la neuropathie périphérique (14 % contre 7 %), respectivement.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage

Aucun cas de surdosage sous dinutuximab bêta n'a été signalé.
En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement pour déceler d'éventuels signes
ou symptômes d'effets indésirables et selon la clinique/si besoin des soins de support devront être mis
en place.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1
Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC: L01XC16
Mécanisme d'action
Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal chimérique de type IgG1 qui réagit spécifiquement
avec les groupements carbohydrates du disialoganglioside 2 (GD2), qui est fortement exprimé à la
surface des cellules de neuroblastomes.
Effets pharmacodynamiques
Il a été démontré in vitro que le dinutuximab bêta pouvait se lier aux lignées cellulaires de
neuroblastomes dont on sait qu'elles expriment le GD2 et qu'elles entraînent une cytotoxicité
dépendante du complément (CDC) et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps
(ADCC). En présence de cellules effectrices humaines, y compris des cellules nucléées du sang
périphérique et granulocytes de donneurs sains humains, le dinutuximab bêta a permis d'induire la
lyse de lignées cellulaires de mélanome et de neuroblastome de manière dose-dépendante. De plus, les
études in vivo ont démontré que le dinutuximab bêta pouvait éliminer les métastases hépatiques dans
un modèle de foie syngénique chez la souris.
La neurotoxicité associée au dinutuximab bêta est probablement due à l'induction d'une allodynie
mécanique pouvant être provoquée par la réaction du dinutuximab bêta avec l'antigène GD2 situé à la
surface des fibres nerveuses périphériques et de la gaine de myéline.
Efficacité clinique
L'efficacité du dinutuximab bêta a été évaluée lors d'un essai contrôlé randomisé comparant
l'administration du dinutuximab bêta avec et sans l'IL-2 dans le traitement de première ligne des
patients présentant un neuroblastome à haut risque ainsi que dans deux études à bras unique menées
sur des patients en rechute/réfractaires.
Patients en rechute/réfractaires
Dans le cadre d'un programme d'utilisation compassionnelle (étude 1), 54 patients ont reçu
10 mg/m²/jour de dinutuximab bêta sous forme de perfusions continues de 10 jours lors d'un cycle de
traitement de 5 semaines en même temps que du IL-2 par voie sous-cutanée (6x106 UI/m²/jour les
jours 1-5 et 8-12 de chaque cycle), suivis d'un traitement à l'isotrétinoïne par voie orale
(160 mg/m2/jour pendant 14 jours par cycle). Le même schéma thérapeutique a été utilisé lors d'une
étude de phase II (étude 2) à laquelle ont participé 44 patients.
Ces 98 patients souffraient de neuroblastome réfractaire primaire (40) ou de neuroblastome récidivant
(49). Neuf autres patients ont ensuite été inclus à l'étude après une première ligne de traitement. La
cohorte de patients était composée de 61 garçons et de 37 filles, âgés de 1 à 26 ans (médiane : 5 ans).
La plupart avaient été diagnostiqués comme souffrant d'un neuroblastome de stade 4 (selon l'INSS)
sans amplification du N-Myc (16 % des patients étaient atteints de tumeurs amplifiées par le N-Myc et
l'information était manquante pour 14 % d'entre eux). La plupart des patients dont la maladie était
récidivante ont participé à l'étude après leur première rechute. La durée moyenne entre le diagnostic et
la première rechute était d'environ 14 mois. Avant l'immunothérapie, le traitement de la maladie
incluait de la chimiothérapie intensive suivie par une autogreffe de cellules souches (AGCS), de la
radiothérapie et une intervention chirurgicale. Au départ, 72 patients présentaient une maladie
observable tandis qu'elle n'était pas détectable chez 26 patients.
Les taux de survie (survie sans événement, survie globale) sont présentés par type de maladie dans le
tableau 1. Le taux de réponse global (réponse complète et réponse partielle) chez les patients montrant
des signes de maladie avant l'étude était de 36 % (intervalle de confiance à 95 % [25; 48]) et était plus
favorable chez les patients souffrant de maladie récidivante (41 % [23; 57]) que chez les patients
souffrant de maladie réfractaire (29 % [15; 46]).
Tableau 1: Taux de survie sans événement et de survie globale chez les patients souffrant de maladie
récidivante et réfractaire
Étude 1
Étude 2
Étude 1
Étude 2


N = 29
N = 19
N = 15
N = 25


Patients en récidive
Patients réfractaires
Survie sans
1 an
45 %
42 %
58 %
60 %
événement
2 ans
31 %
37 %
29 %
56 %
Survie
1 an
90 %
74 %
93 %
100 %
globale
2 ans
69 %
42 %
70 %
78 %
Patients de première ligne qui ont reçu une autogreffe de cellules souches
Dans l'étude 3, les patients présentant un neuroblastome à haut risque ont participé à l'étude après
avoir reçu une chimiothérapie d'induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d'un
traitement myéloablatif et d'une greffe de cellules souches. Les patients dont la maladie progressait
ont été exclus. Une dose de 20 mg/m²/jour de dinutuximab bêta a été administrée pendant 5 jours
consécutifs, par perfusion intraveineuse de 8 heures pendant un cycle de traitement de 5 semaines, et
associée à de l'isotrétinoïne avec ou sans IL-2 en injection sous-cutanée selon les mêmes posologies
que dans les études précédentes.
Au total, 370 patients ont été randomisés et ont reçu un traitement. Parmi eux, 64 % étaient de sexe
masculin et 36 % de sexe féminin. L'âge médian était de 3 ans (0,6 à 20 ans). 89 % souffraient d'une
tumeur de stade 4, selon le classement de l'INSS, et une amplification du N-Myc a été signalée dans
44 % des cas. Le critère d'efficacité principal était un taux de survie sans événement de 3 ans, et le
critère secondaire était le taux de survie globale. Les taux de survie sans événement et de survie
globale sont présentés dans les tableaux 2 et 3 selon les signes de la maladie au début de l'étude.
Pour les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l'étude, l'association à l'IL-2 n'a pas
amélioré les taux de survie sans événement ni de survie globale.
Tableau 2: Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez
les patients ne montrant aucun signe de maladie au début de l'étude (réponse complète au traitement
initial)
sans l'IL-2
avec l'IL-2
N = 104
N = 107
Efficacité
1 an
2 ans
3 ans
1 an
2 ans
3 ans
Survie sans
77 %
67 %
62 %
73 %
70%
66 %
événement
[67; 84]
[57; 75]
[51; 71]
[63; 80]
[60; 77]
[56; 75]
Survie
89 %
78 %
71 %
89 %
78 %
72 %
globale
[81; 94]
[68; 85]
[60; 80]
[81; 93]
[68; 85]
[61; 80]
Tableau 3: Taux de survie sans événement et de survie globale (intervalle de confiance à 95 %) chez
les patients montrant des signes de maladie au début de l'étude (pas de réponse complète au traitement
initial)
sans l'IL-2
avec l'IL-2
N = 73
N = 76
Efficacité
1 an
2 ans
3 ans
1 an
2 ans
3 ans
Survie sans
67 %
58 %
46 %
72 %
62 %
54 %
événement
[55; 76]
[45; 69]
[33; 58]
[60; 81]
[49; 72]
[41; 65]
Survie
83 %
73 %
54 %
86 %
71 %
63 %
globale
[72; 90]
[61; 82]
[40; 66]
[75; 92]
[58; 80]
[50; 74]
Immunogénicité
Le développement d'anticorps anti-médicaments (AAM) est un effet de classe des anticorps
monoclonaux chimériques. Des taux d'AAM mesurables ont été détectés chez 65 (62 %) des
105 patients étudiés.
Au vu des limites des méthodes bioanalytiques, les données sont actuellement insuffisantes pour
évaluer correctement l'impact de la formation d'anticorps anti-médicaments sur les paramètres
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que sur l'efficacité et la sécurité du dinutuximab
bêta.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Qarziba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteint de
neuroblasome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce
médicament.
Cela signifie que, pour des raisons éthiques, il n'a pas été possible d'obtenir des informations
complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque
année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques

Distribution
Les propriétés pharmacocinétiques du dinutuximab bêta ont été calculées sur la base de mesures
obtenues à l'aide de méthodes bioanalytiques non validées. Cet aspect doit être pris en compte au
moment d'interpréter les paramètres pharmacocinétiques (Cmax, exposition, demi-vie) repris ci-
dessous.
Les propriétés pharmacocinétiques du dinutuximab bêta, sur la base de perfusions continues en
intraveineuse de 10 mg/m²/jour pendant 10 jours (pour un total de 100 mg/m²/cycle), ont été évaluées
dans les études 1 et 2. La concentration plasmatique moyenne maximale (environ
12 microgrammes/ml) a été atteinte le dernier jour de perfusion. La concentration plasmatique
moyenne maximale, observée pendant les perfusions de 8 heures (20 mg/m²/jour sur 5 jours
consécutifs), a été déterminée dans une autre étude (n = 15). La concentration plasmatique maximale
était légèrement supérieure (16,5 microgrammes/ml) et a été atteinte à la 5e perfusion.
Biotransformation
Le dinutuximab bêta est une protéine pour laquelle la voie métabolique attendue est une dégradation
en petits peptides et acides aminés par des enzymes protéolytiques ubiquitaires. Aucune étude sur la
biotransformation classique n'a été réalisée.
Élimination
La demi-vie observée dans les études 1 et 2 était d'environ 190 heures, soit 8 jours.
Populations particulières
Une approche de modélisation pharmacocinétique de population a été utilisée pour évaluer l'influence
de covariables. Le modèle pharmacocinétique de population comprend une mise à l'échelle
allométrique (poids de référence de 18,1 kg) de la clairance et du volume de distribution avec des
exposants de 0,75 et 1, respectivement.
L'exposition (Cmax et ASC24h les jours 1 et 10 durant une période de perfusion de 10 jours) devrait
être similaire chez les sujets âgés de 12 ans ou moins et elle devrait diminuer légèrement chez les
sujets plus âgés et plus lourds. L'âge et le sexe ne semble pas influencer les propriétés
pharmacocinétiques du dinutuximab bêta, mais les données concernant les enfants de moins de 2 ans
sont très limitées et ne permettent pas d'étayer le dosage.
Un effet de la formation d'AAM sur le volume de distribution a été établi (augmentation de 37 % du
volume). Par conséquent, la formation d'AAM devrait avoir de légers effets (diminution de moins de
10 %) sur l'exposition dans les 24 heures après l'administration, dans des conditions n'étant pas à
l'état d'équilibre. Après avoir atteint l'état d'équilibre, aucune différence d'exposition n'est attendue,
avec ou sans la formation d'AAM.
Les marqueurs de fonctions rénale (eGFR) et hépatique (bilirubine) n'ont démontré aucun lien avec
l'exposition (Cmax et ASC24h le jour 1 et le jour 10 pendant une perfusion d'une durée de 10 jours).
5.3
Données de sécurité préclinique

Toxicologie générale
Le dinutuximab bêta a été administré à de jeunes cobayes mâles et femelles, ainsi qu'à de jeunes
singes cynomolgus mâles et femelles, sous forme de doses répétées supérieures à la dose clinique
recommandée. Des diminutions du poids du thymus ainsi que des altérations de la moelle osseuse
(atrophie affectant les lignées cellulaires précurseurs myéloïdes et érythroïdes) ont été constatés. Les
altérations de la moelle osseuse allaient d'une sévérité légère à importante et se sont résorbées après
l'arrêt du traitement. Aucun effet sur les fonctions cardio-vasculaires (ECG, pression artérielle) n'a été
observé chez les singes.
Autre
Aucune étude non clinique n'a été réalisée afin d'évaluer le potentiel cancérogène, génotoxique ou une
possible toxicité sur le développement et la reproduction. Dans les études de toxicité en administration
répétée menées sur des cobayes et des singes cynomolgus, aucun effet secondaire sur les organes
reproducteurs n'a été observé à des niveaux d'exposition supérieurs aux niveaux cliniques.

6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1
Liste des excipients

Histidine
Saccharose
Polysorbate 20
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
6.2
Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
6.3
Durée de conservation

Flacon avant ouverture
3 ans
Solution diluée (solution pour perfusion)
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25 °C
(seringue de 50 ml) et jusqu'à 7 jours à 37 °C (poche à perfusion de 250 ml) après conservation au
réfrigérateur (2 °C ­ 8 °C) pendant 72 heures (voir rubrique 6.6).
Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf en cas
de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4
Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre transparent de type I (6 ml) avec un bouchon en caoutchouc d'halobutyle et un
opercule amovible en aluminium, contenant un volume extractible minimum de 4,5 ml de solution à
diluer pour perfusion.
Chaque emballage contient un flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation

La solution pour perfusion doit être préparée dans des conditions aseptisées. La solution ne doit pas
être exposée directement à la lumière du soleil ou à la chaleur.
La dose journalière de Qarziba spécifique au patient est calculée sur la base de la surface corporelle
(voir rubrique 4.2).
Qarziba doit être dilué de manière aseptique dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine (par ex. 5 ml d'albumine d'origine
humaine à 20 % pour 100 ml de solution de chlorure de sodium) selon la dose/concentration
spécifique au patient.
Pour les perfusions continues, la solution pour perfusion peut être préparée chaque jour ou en quantité
suffisante pour une durée allant jusqu'à 5 jours. La dose quotidienne recommandée est de 10 mg/m2.
La quantité de solution quotidienne devant être administrée par perfusion (dans un cycle de traitement
de 10 jours consécutifs) doit être de 48 ml, soit 240 ml pour une dose de 5 jours. Il est recommandé de
préparer une solution de 50 ml dans une seringue de 50 ml ou 250 ml dans une poche pour perfusion
adaptée à la pompe à perfusion employée, soit un excès de 2 ml (seringue) ou 10 ml (poche pour
perfusion) pour permettre des volumes morts dans les systèmes de perfusion.
Pour les perfusions multiples de 8 heures par jour, la dose quotidienne est de 20 mg/m² et la dose
calculée doit être diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant
1 % d'albumine d'origine humaine.
La solution pour perfusion doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les
autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion
séparée. Le récipient doit être inspecté visuellement à la recherche d'éventuelles particules avant
administration. L'utilisation d'un filtre en ligne de 0,22 micromètre est recommandée durant la
perfusion.
Pour les perfusions continues, n'importe quel dispositif adapté à une perfusion à un débit de 2 ml par
heure peut être utilisé, par ex.: pompes à infusion avec seringue/perfuseurs, pompes à infusion
ambulatoires électroniques. Veuillez noter que les pompes élastomériques ne sont pas considérées
comme adaptées à une association avec les filtres en ligne.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Pays-Bas

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1191/001
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 may 2017

10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.












ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ SOUS DES
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES
A.
FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique
Rentschler Biopharma SE
Erwin-Rentschler-Strasse 21
Laupheim, Baden-Wuerttemberg
88471
Allemagne
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YD60
Irlande

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l'autorisation.

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION
CONCERNANT L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ SOUS DES
CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES

Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» ayant été délivrée, et
conformément à l'article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de
l'autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes:
Description
Date
Étude de sécurité post-autorisation non interventionnelle (PASS): Afin de
Présentation des
recueillir des données sur la douleur et sa prise en charge, l'effet sur le
rapports annuels
système nerveux central et périphérique, y compris les troubles visuels, la
sécurité à long terme et l'efficacité à long terme, le titulaire de l'AMM est
tenu de soumettre les résultats d'une étude basée sur les données issues d'un
registre de patients avec un neuroblastome à haut risque.
Afin de mieux définir la posologie chez les enfants pour toutes les tranches
31 décembre 2020
d'âge et l'impact des anticorps humains antichimériques (HACA) sur la
pharmacodynamique, l'efficacité et la sécurité, le titulaire de l'AMM
soumettra les résultats d'une évaluation des échantillons plasmatiques
collectés chez les patients des études APN311-202v1-2-3 et APN311-304,
conformément à un protocole préalablement approuvé.
Afin d'évaluer l'effet additionnel de l'IL-2 chez les patients présentant un
31 décembre 2021
neuroblastome récidivant ou réfractaire, le titulaire de l'AMM soumettra les
résultats de l'étude APN311-202v3.
Afin d'évaluer l'effet sur la survie à long terme du dinutuximab, le titulaire
31 décembre 2021
de l'AMM soumettra des données de survie à au moins cinq ans pour les
patients ayant participé aux études APN311-202 et APN311-302.

















ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE














A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Qarziba 4,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion.
dinutuximab bêta

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de solution à diluer contient 4,5 mg de dinutuximab bêta.
Chaque flacon de 4,5 ml contient 20 mg de dinutuximab bêta.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Histidine, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
20 mg/4,5 ml

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ

EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Pays-Bas

12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1191/001
13.
NUMÉRO DU LOT

Lot


14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15.
INDICATIONS D'UTILISATION

16.
INFORMATIONS EN BRAILLE

Qarziba

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :


MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
Qarziba 4,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion.
dinutuximab bêta
Voie intraveineuse

2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
20 mg/4,5 ml

6.
AUTRE














B. NOTICE

Notice: Information de l'utilisateur

Qarziba 4,5 mg/ml solution à diluer pour perfusion.
dinutuximab bêta
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
·
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
·
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
·
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1.
Qu'est-ce que Qarziba et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Qarziba
3.
Comment utiliser Qarziba
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Qarziba
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Qarziba et dans quel cas est-il utilisé

Qarziba contient du dinutuximab bêta, qui appartient à un groupe de médicaments appelés «anticorps
monoclonaux». Ce sont des protéines spécifiquement conçues pour reconnaître et se lier à d'autres
protéines uniques du corps. Le dinutuximab bêta se lie aux molécules connues sous le nom de
disialoganglioside 2 (GD2), présentes dans les cellules cancéreuses. Il active alors le système
immunitaire du corps afin qu'il attaque les cellules cancéreuses.
Qarziba est
utilisé dans le traitement du neuroblastome avec risque élevé de récidive après une
série de traitements, parmi lesquels la greffe de cellules souches afin de reconstruire le système
immunitaire. Il est également utilisé dans le traitement du neuroblastome récidivant ou ne pouvant être
complètement traité par les traitements précédents.
Avant le traitement du neuroblastome récidivant, votre médecin traitant devra stabiliser toute maladie
progressant de manière active par d'autres mesures adéquates.
Votre médecin décidera aussi si la co-administration d'un second médicament, l'interleukine-2, est
nécessaire pour le traitement de votre cancer.
Le neuroblastome est un type de cancer qui se développe à partir de cellules nerveuses anormales dans
le corps, particulièrement dans les glandes situées au-dessus des reins. Il s'agit d'une des formes de
cancer les plus courantes chez les enfants en bas âge.
Qarziba est utilisé chez les patients âgés de 12 mois et plus.

2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Qarziba

Ne prenez jamais Qarziba si vous
·
êtes
allergique au dinutuximab bêta ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
·
souffrez d'une maladie du greffon contre l'hôte chronique grave ou aiguë de grades 3 ou 4
Cette maladie est une réaction par laquelle les
cellules d'un tissu greffé attaquent les cellules
du receveur.

Avertissements et précautions

Avant de prendre Qarziba, vous devrez passer des tests sanguins afin de vérifier l'état de vos fonctions
hépatique, pulmonaire, rénale et de la moelle osseuse.
Vous remarquerez peut-être les réactions suivantes la première fois que vous prendrez Qarziba et
pendant le traitement:
·
Douleur
La douleur fait partie des effets indésirables les plus fréquents de Qarziba. Elle survient
généralement au début de la perfusion. Par conséquent, votre médecin vous donnera un
traitement approprié contre la douleur dès 3 jours avant l'administration de Qarziba et pendant
le traitement.
·
Réactions allergiques ou autres réactions liées à la perfusion
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère si vous observez une quelconque réaction
pendant ou après la perfusion, telle que:
-
fièvre, frissons et/ou tension artérielle basse
-
difficultés à respirer
-
éruption cutanée, urticaire.
Vous recevrez un traitement approprié destiné à prévenir ces réactions et vous serez étroitement
surveillé pour déceler l'apparition éventuelle de ces symptômes durant la perfusion de Qarziba.
·
Écoulements en provenance de petits vaisseaux sanguins (syndrome de fuite capillaire)
L'écoulement de certains composants sanguins par les parois des petits vaisseaux sanguins peut
entraîner des gonflements rapides au niveau des bras, des jambes et d'autres parties du corps.
Une chute rapide de la tension artérielle, des étourdissements et des difficultés respiratoires sont
des signes supplémentaires.
·
Problèmes oculaires
Vous pourriez observer des changements au niveau de votre vue.
·
Problèmes au niveau des nerfs
Vous pourriez remarquer un certain engourdissement, des picotements ou des brûlures au
niveau des mains, des pieds, des jambes ou des bras, une perte de sensibilité ou une faiblesse
motrice.
Contactez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes.
Votre médecin vous prescrira une prise de sang et éventuellement des tests oculaires pendant le
traitement.
Enfants

Ce médicament ne doit pas être prescrit aux enfants de moins de 12 mois, car il n'a pas été
suffisamment testé dans cette catégorie d'âge.
Autres médicaments et Qarziba
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
Ne prenez pas
de médicaments suppresseurs du système immunitaire dans les 2 semaines avant la
première dose de Qarziba et jusqu'à 1 semaine après le dernier cycle de traitement, sauf s'ils ont été
prescrits par votre médecin. Parmi les médicaments suppresseurs du système immunitaire, on retrouve,
par exemple, les médicaments de type «corticoïdes» utilisés pour réduire l'inflammation ou prévenir le
rejet lors d'une transplantation d'organe.
Éviter de vous faire
vacciner durant le traitement par Qarziba et dans les 10 semaines suivantes.
Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Qarziba si vous êtes en âge d'avoir des enfants. Il est
recommandé d'utiliser un moyen de contraception pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par
Qarziba. N'utilisez Qarziba que si votre médecin estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques
pour le foetus.
Si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. L'allaitement est déconseillé pendant le traitement par
Qarziba et dans les 6 mois suivant la dernière dose. À ce jour, on ne sait pas si le Qarziba est présent
dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Qarziba a de nombreux effets secondaires, qui affecteront votre aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Veuillez ne pas conduire de véhicule ni utiliser de machines si vos capacités de
concentration et de réaction sont altérées.

3.
Comment utiliser Qarziba
Le traitement vous sera administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans
l'administration de médicaments anticancéreux Il vous sera administré par un médecin ou un(e)
infirmier (ère) en milieu hospitalier. Il sera administré dans l'une de vos veines (perfusion
intraveineuse) généralement à l'aide de tubes spéciaux (cathéters) et d'une pompe. Lors de la
perfusion et par la suite, vous serez surveillés fréquemment afin de déceler d'éventuels effets
indésirables liés à la perfusion.
Qarziba vous sera administré au cours de cinq cycles de traitement de 35 jours et la perfusion durera
de 5 à 10 jours au début de chaque cycle. La dose recommandée est de
100 mg de dinutuximab bêta

par mètre carré de surface corporelle et par cycle de traitement. Votre médecin calculera votre
surface corporelle à partir de votre taille et de votre poids.
Si votre médecin envisage la co-administration d'interleukine-2, celle-ci sera administrée deux fois,
par injection sous-cutanée, à raison de 5 jours consécutifs à chaque fois (avant et pendant le traitement
par Qarziba).

4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous ressentez l'un des effets suivants,
signalez-le immédiatement à votre médecin ou à votre
infirmier/ère:
Très fréquents (pouvant toucher plus d'une personne sur 10):
·
un gonflement rapide au niveau des bras, des jambes ou d'autres parties du corps, une chute
rapide de la tension artérielle, des étourdissements et des difficultés respiratoires (syndrome de
fuite capillaire)
·
des douleurs au niveau de l'estomac, de la gorge, de la poitrine, du visage, des mains, des pieds,
des jambes, des bras, du dos, du cou, des articulations ou des muscles
·
des réactions allergiques ou un syndrome de relargage de cytokines accompagnés de symptômes
tels que des gonflements du visage ou de la gorge, des difficultés à respirer, des étourdissements,
de l'urticaire, un rythme cardiaque élevé ou des palpitations, une tension artérielle basse, des
éruptions cutanées, de la fièvre ou des nausées.
Autres effets indésirables et fréquence:
Très fréquents (pouvant toucher plus d'une personne sur 10):
·
fièvre, frissons
·
vomissement, diarrhée, constipation
·
inflammation de la bouche et des lèvres (stomatite)
·
toux
·
démangeaisons, éruptions cutanées
·
tension artérielle basse, rythme cardiaque élevé
·
hypoxie
·
gonflement des tissus (au niveau du visage, des lèvres, autour des yeux, dans les membres
inférieurs)
·
prise de poids
·
infection, en particulier associée au cathéter par lequel le médicament est administré
·
maux de tête
·
pupilles dilatées ou réactions anormales au niveau des pupilles
·
résultats de prise de sang ou de tests urinaires anormaux (globules et autres composants,
fonctions hépatique et rénale)

Fréquents (pouvant toucher jusqu'à une personne sur 10):
·
infection engageant le pronostic vital (septicémie)
·
convulsions
·
agitation, anxiété
·
troubles nerveux au niveau des bras et/ou des jambes (accompagnés de sensations anormales ou
de faiblesse), étourdissements, tremblements, spasmes musculaires
·
paralysie des muscles oculaires, vision floue, sensibilité à la lumière, gonflement de la rétine
·
tension artérielle élevée
·
insuffisance cardiaque, liquide autour du coeur
·
insuffisance respiratoire, liquide dans les poumons
·
rétrécissement soudain des voies respiratoires (bronchospasme, laryngospasme), respiration
rapide
·
perte d'appétit, nausées, distension abdominale, accumulation de liquide dans la cavité
abdominale
·
réactions au site d'injection, problèmes de peau tels que rougeurs, sécheresses, eczéma,
transpiration excessive, réaction à la lumière
·
impossibilité d'uriner ou volume d'urine évacué réduit
·
perte de poids, perte de fluides (déshydratation)

Peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à une personne sur 100):
·
choc lié à la diminution du volume des fluides corporels
·
formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux sanguins (coagulation intravasculaire
disséminée)
·
une forme d'allergie (maladie sérique) accompagnée de fièvre, d'éruptions cutanées et d'une
inflammation au niveau des articulations
·
une affection du cerveau caractérisée par des maux de tête, une confusion, des crises d'épilepsie
et la perte de la vue (syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible)
·
inflammation des intestins, atteinte hépatique
·
insuffisance rénale
·
une affection résultant de l'obstruction de petites veines situées dans le foie (maladie veino-
occlusive)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.

5.
Comment conserver Qarziba?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
la mention «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à
l'abri de la lumière.
Une fois ouvert, Qarziba est destiné à un usage immédiat

6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Qarziba
·
Le principe actif est le dinutuximab bêta.
1 ml de solution à diluer contient 4,5 mg de dinutuximab bêta. Chaque flacon contient 20 mg de
dinutuximab bêta dans 4,5 ml.
·
Les autres composants sont l'histidine, le saccharose, le polysorbate 20, l'eau pour préparations
injectables et l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Comment se présente Qarziba et contenu de l'emballage extérieur
Qarziba est un liquide incolore à légèrement jaune présenté dans un flacon transparent muni d'un
bouchon en caoutchouc et d'un opercule en aluminium.
Chaque emballage contient un flacon.
·
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
EUSA Pharma (Netherlands) B.V.
Beechavenue 54,
1119PW, Schiphol-Rijk
Pays-Bas
·
Fabricant
Millmount Healthcare Ltd
Block 7, City North Business Campus
Stamullen, Co. Meath
K32 YD60
Irlande

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.


Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site web de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
L'utilisation de Qarziba est strictement réservée au milieu hospitalier. Le traitement doit être
administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration de médicaments
anticancéreux. Il doit être administré par un professionnel de la santé capable de prendre en charge les
réactions allergiques graves, y compris les anaphylaxies, dans un environnement où un équipement
complet de réanimation est immédiatement disponible.
Posologie
Le traitement par Dinutuximab beta consiste en cinq cycles consécutifs, chaque cycle comprend
35 jours. La dose individuelle est déterminée sur la base de la surface corporelle pour un total de
100 mg/m² par cycle.
Il peut être administré de deux manières:
·
au moyen d'une perfusion continue durant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au
total) à une dose de 10 mg/m² par jour
·
ou par 5 perfusions quotidiennes de 20 mg/m² administrées sur une durée de 8 heures durant les
5 premiers jours de chaque cycle.
Si l'IL-2 est associée au dinutuximab bêta, elle devra être administrée deux fois par injection sous-
cutanée, à raison de 5 jours consécutifs à chaque fois. Le premier traitement de 5 jours doit
commencer 7 jours avant la première perfusion de dinutuximab bêta. Le deuxième traitement de
5 jours doit débuter en même temps que la perfusion de dinutuximab bêta (les jours 1 à 5 de chaque
cycle). L'IL-2 doit être administrée à raison de 6×106 UI/m2/jour, soit une dose totale de
60×106 UI/m2/cycle.
Préparation de la perfusion
La solution pour perfusion doit être préparée dans des conditions aseptisées. La solution ne doit pas
être exposée directement à la lumière du soleil ou à la chaleur.
La dose journalière de Qarziba spécifique au patient est calculée sur la base de la surface corporelle.
Qarziba doit être dilué de manière aseptique dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 % d'albumine d'origine humaine (par ex.: 5 ml d'albumine d'origine
humaine à 20 % pour 100 ml de solution de chlorure de sodium) selon la dose/concentration
spécifique au patient.
· Pour les perfusions continues, la solution pour perfusion peut être préparée chaque jour ou en
quantité suffisante pour jusqu'à 5 jours. La dose quotidienne recommandée est de 10 mg/m2. La
quantité de solution quotidienne devant être administrée par perfusion (dans un cycle de traitement
de 10 jours consécutifs) doit être de 48 ml, soit 240 ml pour une dose de 5 jours. Il est
recommandé de préparer une solution de 50 ml dans une seringue de 50 ml ou 250 ml dans une
poche pour perfusion adaptée à la pompe à perfusion employée, soit un excès de 2 ml (seringue)
ou 10 ml (poche pour perfusion) pour permettre des volumes morts dans les systèmes de
perfusion.
· Pour les perfusions multiples, la dose quotidienne est de 20 mg/m² et la dose calculée doit être
diluée dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) contenant 1 %
d'albumine d'origine humaine.
Administration de la perfusion
La solution pour perfusion doit être administrée par une voie veineuse centrale ou périphérique. Les
autres agents co-administrés par voie intraveineuse doivent être administrés par une ligne de perfusion
séparée. Le récipient doit être inspecté visuellement à la recherche d'éventuelles particules avant
administration. L'utilisation d'un filtre en ligne de 0,22 micromètre est recommandée durant la
perfusion.
Pour les perfusions continues, n'importe quel dispositif adapté à une perfusion à un débit de 2 ml par
heure peut être utilisé, par ex.: pompes à infusion avec seringue/perfuseurs, pompes à infusion
ambulatoires électroniques. Veuillez noter que les pompes élastomériques ne sont pas considérées
comme adaptées à une association avec les filtres en ligne.
Conservation de la solution après dilution
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée jusqu'à 48 heures à 25 °C
(seringue de 50 ml) et jusqu'à 7 jours à 37 °C (poche à perfusion de 250 ml) après conservation au
réfrigérateur (2 °C ­ 8 °C) pendant 72 heures.
Toutefois, du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la
seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C sauf en cas
de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.