Prialt 100 µg/ml inf. sol. i.thec. vial

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Prialt 25 microgrammes/ml solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de solution contient 25 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon de 20 ml contient 500 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution transparente et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le ziconotide est indiqué pour le traitement des douleurs intenses, chroniques chez les adultes
nécessitant une analgésie intrarachidienne.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l'expérience de
l'administration de médicaments par voie intrarachidienne.
Posologie
Adultes (y compris sujets âgés 65 ans)
Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et peut ensuite être adapté en
fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d'effets indésirables. La dose doit être
augmentée par paliers 2,4 g/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 g/jour. L'intervalle minimal
entre l'augmentation des doses est de 24 heures ; pour des raisons de sécurité, l'intervalle recommandé
est d'au moins 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans recommandation de
palier (avec possibilité d'arrêter la perfusion) afin de contrôler les effets indésirables. Environ 75 %
des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie 9,6 g/jour.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence
s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence
s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
La sécurité et l'efficacité du ziconotide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie intrathécale.
Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter
intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant
délivrer un volume de perfusion précis. Etant donné que le risque de méningite secondaire est plus
élevé lors de l'utilisation prolongée d'un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion
externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l'administration de ziconotide pendant des
périodes prolongées (voir rubrique 4.4). Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu'un
système interne ne peut pas être implanté.
Lorsque de faibles doses de ziconotide sont nécessaires, par exemple lors de l'adaptation posologique
initiale, le ziconotide doit être dilué avant son utilisation dans une solution de chlorure de sodium pour
injection à 9 mg/ml (0,9 %), sans agent de conservation.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation prolongée
Bien que l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme du ziconotide aient été étudiées au cours
d'essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d'une durée supérieure à trois semaines n'a été
réalisé (voir rubrique 5.1). La possibilité d'effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle
épinière n'est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées (voir rubrique 5.3). La
prudence s'impose donc lors d'un traitement au long cours.
Risque d'infection
L'administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d'infection grave,
comme la survenue d'une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d'une méningite
due à l'entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance
du système de perfusion est une complication connue de l'administration de médicaments par voie
intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.
Les patients et les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l'apparition de symptômes et
signes typiques de méningite.
Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n'a pas été établi. Le positionnement du cathéter à
un niveau plus bas, p. ex. au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques
indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement
pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant les
concentrations de médicament au niveau cérébral.
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie
intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des
patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.5).
Réactions d'hypersensibilité
Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études
cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n'est
cependant pas possible d'exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères et des
notifications spontanées de réactions anaphylactiques ont été reçues..
Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été
fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent
typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus,
tels qu'hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions
maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit
être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d'apparition de signes ou symptômes de troubles
cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d'autres facteurs contributifs doivent
également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à
4 semaines après l'arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas. Il est recommandé de
réaliser un examen neuropsychiatrique avant et après l'instauration du ziconotide par voie
intrarachidienne.
Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des
tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou
aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients.
Dépression du système nerveux central (SNC)
Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement
conscient et il n'y a pas de dépression respiratoire. L'événement peut disparaître spontanément mais le
ziconotide doit être arrêté tant que le problème n'est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est
déconseillée chez ces patients. L'arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC
doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d'éveil.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec le
ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son
métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines
plasmatiques (voir rubrique 5.2), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au
déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d'autres
médicaments.
Il n'existe aucune donnée clinique disponible sur l'interaction entre la chimiothérapie intrarachidienne
et le ziconotide intrarachidien. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie
intrarachidienne (voir rubrique 4.3).
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie
intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des
patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.4).
Le ziconotide n'interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l'instauration du traitement par ziconotide
s'accompagne d'un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l'administration
intrarachidienne d'opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de
quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement
équivalentes d'opiacés par voie orale. L'ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients
recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique 5.1) est possible mais
nécessite une attention particulière étant donné qu'un nombre élevé d'effets indésirables (confusion et
pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient
graves, ont été observés au cours de l'étude 202 en dépit d'une dose faible de ziconotide. Des cas de
vomissements et d'anorexie, ainsi que d'oedème périphérique ont également été observés lors de
l'ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L'ajout de
morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie
intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (voir rubrique 5.1).
Une augmentation de l'incidence de la somnolence a été observée lors de l'administration
concomitante de ziconotide et d'un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou
propofol. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée à l'heure actuelle.
Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation concomitante d'agonistes opioïdes
partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du ziconotide chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.).
Le ziconotide n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ziconotide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement avec le ziconotide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'être humain pour évaluer les effets du ziconotide sur la
fertilité. Dans une étude de la fertilité mâle et femelle chez le rat, aucun effet n'a été constaté chez les
mâles, tandis qu'une diminution des corps jaunes, des sites d'implantations et du nombre d'embryons
vivants a été observée chez les femelles (voir rubrique 5.3).
Le ziconotide a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d'autres réactions indésirables
neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des
machines s'ils présentent ces effets.
4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de tolérance
La sécurité d'emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée
chez plus de 1 400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique.
La durée du traitement est allée d'une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de
6 ans. Le temps d'exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre
0,03 et 9,12 µg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 µg/jour.
Dans les études cliniques, 88 % des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations
vertigineuses (42 %), nausées (30 %), nystagmus (23 %), état confusionnel (25 %), troubles de la
démarche (16 %), troubles mnésiques (13 %), flou visuel (14 %), céphalées (12 %), asthénie (13 %),
vomissements (13 %), et somnolence (10%). La plupart de ces effets étaient d'intensité légère à
modérée et ont disparu avec le temps.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Sauf indication contraire, le tableau ci-dessous présente les taux d'incidence des effets indésirables
rapportés dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie
intrarachidienne (administration à court et long termes). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent ( 1/10)
Fréquent ( 1/100, < 1/10)
Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)
Rare ( 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Infections et
Septicémie,
infestations
méningite
Affections du système
Réaction
immunitaire
anaphylactiquea
Troubles du
Perte
métabolisme et de la
d'appétit,
nutrition
anorexie
Affections
État
Anxiété,
Délire, troubles
psychiatriques
confusionnel
hallucinations
psychotiques, idées
auditives,
suicidaires, tentative
insomnie,
de suicide, blocage
agitation,
de la pensée, rêves
désorientation, anormaux, agressivité
hallucination,
hallucinations
visuelles,
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
dépression,
paranoïa,
irritabilité,
dépression
aggravée,
nervosité,
labilité
émotionnelle,
modifications
de l'état
mental,
aggravation de
l'anxiété,
aggravation de
la confusion
Affections du système Sensations
Dysarthrie,
Incohérence, perte de
nerveux
vertigineuses,
amnésie,
conscience, coma,
nystagmus,
dysgueusie,
stupeur, convulsions,
troubles
tremblements,
accident vasculaire
mnésiques,
troubles de
cérébral,
céphalées,
l'équilibre,
encéphalopathie
somnolence
ataxie,
aphasie,
sensations de
brûlures,
sédation,
paresthésie,
hypoesthésie,
troubles de
l'attention,
troubles de
l'élocution,
aréflexie,
anomalies de
la
coordination,
troubles
posturaux,
troubles
cognitifs,
hyperesthésie,
hyporéflexie,
agueusie,
troubles de la
conscience,
dysesthésie,
parosmie,
trouble mental
Affections oculaires
Flou visuel
Diplopie,
troubles de la
vision,
photophobie
Vertige,
Affections de l'oreille
acouphènes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
et du labyrinthe
Affections cardiaques
Fibrillation
auriculaire
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique,
hypotension
Affections
Dyspnée
Détresse respiratoire
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées,
Diarrhée,
Dyspepsie
intestinales
vomissements
sécheresse
buccale,
constipation,
aggravation
des nausées,
douleurs
abdominales
hautes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Prurit,
Éruption cutanée
Affections de la peau
hypersudation
et du tissu sous-cutané
Affections musculo-
Douleurs dans Rhabdomyolyse,
squelettiques et
les membres,
myosite, dorsalgies,
systémiques
myalgies,
clonies, cervicalgies
spasmes
musculaires,
crampes
musculaires,
faiblesse
musculaire,
arthralgies,
oedèmes
périphériques
Affections du rein et
Rétention
Insuffisance rénale
des voies urinaires
urinaire, retard aigue
mictionnel,
dysurie,
incontinence
urinaire
Troubles généraux et
Anomalies de la Fatigue,
Difficulté à marcher
anomalies au site
démarche,
pyrexie,
d'administration
asthénie
léthargie,
oedèmes
périphériques,
frissons,
chutes,
douleurs
thoraciques,
sensation de
froid,
sensation
d'énervement,
exacerbation
de la douleur
Investigations
Augmentation
Électrocardiogramme
des taux
anormal,
sanguins de
augmentation du taux
créatine
d'aspartate
phosphokinase
aminotransférase,
, diminution
augmentation du taux
du poids
de créatine
phosphokinase MM
sanguine,
augmentation de la
température
corporelle
a. Notifications spontanées.
Méningite
L'administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d'infections graves, telles
qu'une méningite, susceptible d'engager le pronostic vital. Les patients et les médecins doivent être
vigilants en ce qui concerne l'apparition des signes et symptômes typiques de la méningite (voir
rubrique 4.4).
Élévations de la créatine phosphokinase
Les élévations de la créatine phosphokinase ont été généralement asymptomatiques. La surveillance du
taux de CPK est recommandée. L'arrêt du ziconotide doit être envisagé en cas d'élévation progressive
ou significative de la créatine phosphokinase accompagnée de signes cliniques de myopathie ou de
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables sur le SNC
Les effets indésirables cognitifs et neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients traités par le
ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent généralement après plusieurs semaines de traitement.
Des épisodes de troubles psychiatriques aigus tels qu'hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité,
agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le
ziconotide. Il convient de diminuer la dose de ziconotide ou d'arrêter le traitement en cas d'apparition
de signes ou symptômes de trouble cognitif ou d'effets indésirables neuropsychiatriques, mais d'autres
causes contributives doivent également être envisagées. Les effets cognitifs du ziconotide sont
généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l'arrêt du médicament, mais ils peuvent persister
dans certains cas. Il est recommandé de réaliser un examen neuropsychiatrique avant et après
l'instauration du ziconotide par voie intrarachidienne (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le
ziconotide à des doses atteignant 70 000 µg/jour ou 3 200 fois la dose journalière maximale
recommandée par voie intrarachidienne. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque
tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/jour. Dans les études
cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de
912 µg/jour après une augmentation posologique sur 7 jours.
Symptômes
Dans une étude clinique, un homme atteint d'un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg
de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/heure) et a repris le
traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d'intensité de la douleur sur
l'échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses
intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés
ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la
conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de
l'élocution, nausées et vomissements. Il n'y avait aucun signe indiquant la présence d'une dépression
respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l'arrêt du
médicament.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC :
N02BG08
Mécanisme d'action
Le ziconotide est un analogue synthétique d'un -conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un
escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN).
Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques
responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le
ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives
primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la
libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation
rachidienne de la douleur.
Effets pharmacodynamiques
Malgré l'existence de relations statistiquement significatives et d'une corrélation raisonnable entre les
concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique,
après 1 heure d'administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien
définie n'a pu être établie jusqu'à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent
une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l'administration d'une dose appropriée.
Toutefois, l'effet maximal peut être différé d'environ 24 heures chez certains patients. Comme l'effet
analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de
respecter un intervalle d'au moins 48 heures avant d'augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie
peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour
contrôler les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les
troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune
relation définitive n'a été établie.
Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en
raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au
médicament devraient être minimes.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/jour, cette dose étant 9,6 g/jour
chez environ 75 % des patients répondant au traitement. Pour limiter la survenue d'effets indésirables
graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a
observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des
doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant
atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l'apparition d'une accoutumance pharmacologique au ziconotide.
Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l'apparition d'une accoutumance ne peut être
exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d'une
augmentation continue des doses de ziconotide n'apportant pas d'effet bénéfique ou s'accompagnant
d'une majoration des effets indésirables.
Il a été démontré que l'administration continue de doses plus faibles était efficace et entraînait moins
d'effets indésirables.
Les études avec administration en bolus laissent présager un intérêt éventuel de ce type
d'administration pour identifier les patients susceptibles de bénéficier d'un traitement par ziconotide
au long cours ; les effets indésirables pourraient toutefois être plus fréquents qu'avec une perfusion
continue.
D'après ces études, ces autres modes d'administration du ziconotide pourraient être utilisés ;
cependant, en raison du petit nombre de patients, leurs résultats sont peu concluants et, il n'existe pas à
l'heure actuelle de données suffisantes pour établir des recommandations formelles concernant ces
autres schémas posologiques.
Efficacité et sécurité clinique
Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.
Deux études à court terme, 95-001 (douleur d'origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse),
impliquant 366 patients, ont démontré l'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide
dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l'intensité de la
douleur mesurée par l'EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et
6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses
plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique 4.2.
Résultats d'efficacité de l'étude 95-001
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 71)
Placebo (n = 40)
Valeur p
Score EVA moyen à
74,1 (± 13,82)
77,9 (± 13,60)
l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
35,7 (± 33,27)
61,0 (± 22,91)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score
51,4 (± 43,63)
18,1 (± 28,28)
< 0,001
EVA à la fin du titrage initial
de doses, en mm (ET)
Répondeursa n (%)
34 (47,9 %)
7 (17,5 %)
0,001
Dose en fin de titrage de
doses (g/h)
Moyenne
0,91
Médiane
0,60
Gamme
0,074 - 9,36
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution 30 % du score
EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques
morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé
par rapport au traitement avant la perfusion.
ET ­ Écart-type.
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 169)b
Placebo (n = 86)
Valeur p
Score EVA moyen à
80,1 (± 15,10)
76,9 (± 14,58)
l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
54,4 (± 29,30)
71,9 (± 30,93)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score
31,2 (± 38,69)
6,0 (± 42,84)
< 0,001
EVA à la fin du titrage de
doses initial, en mm (ET)
Répondeursa n (%)
57 (33,7 %)
11 (12,8 %)
< 0,001
Dose en fin de titrage de
doses (g/h)
Moyenne
1,02
Médiane
0,50
Gamme
0,019 - 9,60
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution 30 % du score
EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques
morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé
par rapport au traitement avant la perfusion.
b164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.
ET ­ Écart-type.
EVA = Intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.
L'étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non
cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases
osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec
paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due
principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies
(n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L'efficacité de l'administration
intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.
L'étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins
rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait
la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l'étude
301 n'avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins
estimaient que 97 % des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité
présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l'échec d'une intervention
chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36).
Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le
pourcentage de changement sur l'EVA. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide
dans l'étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et
la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles.
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 112)
Placebo (n = 108)
Valeur p
Score EVA moyen à
80,7 (± 14,98)
80,7 (± 14,91)
- l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
67,9 (± 22,89)
74,1 (± 21,28)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score EVA
14,7 (± 27,71)
7,2 (± 24,98)
0,0360
à la fin du titrage de doses
initial (ET)
Répondeursa n (%)
18 (16,1 %)
13 (12,0 %)
0,390
Dose en fin de titrage de doses
(g/h)
Moyenne
0,29
Médiane
0,25
Gamme
0,0 - 0,80
a Les répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution 30 % du score VASPI
par rapport aux valeurs initiales.
ET = Écart-type
Études d'association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l'administration concomitante de ziconotide et de
morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l'utilisation
d'opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui
l'administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane
8,7 g/jour, moyenne 25,7 g/jour ­ étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à
contrôler la douleur de manière adéquate. L'apparition d'effets indésirables psychotiques tels
qu'hallucinations et réactions paranoïdes ou l'arrêt du traitement suite à une augmentation des effets
indésirables peuvent survenir lors de l'ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie
intrarachidienne, comme c'est le cas lors de l'instauration d'un traitement par ziconotide par voie
intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique 4.5).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de
ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrarachidienne d'une heure chez des patients
présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également
été étudiés après administration intraveineuse (0,3 ­ 10 g/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques
obtenues après administration intrarachidienne et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR [moyenne ± ET (médiane)]
Voie
Matrice
Nb de
CL (ml/min)
Vd (ml)
t½ (h)
d'administration
liquide
patients
Intrarachidienne
LCR
23
0,38 ± 0,56
155 ± 263
4,6 ± 0,9
(0,26)
(99)
(4,5)
Intraveineuse
Plasma
21
270 ± 44
30.460 ± 6.366
1,3 ± 0,3
(260)
(29.320)
(1,3)
CL = clairance ; Vd = volume de distribution ; t½ = demi-vie
Absorption
Après administration intrarachidienne pendant une heure (1 ­ 10 µg), les concentrations cumulées
(SSC ; extrêmes : 83,6 ­ 608 ng/h/ml) et les concentrations maximales (Cmax ; extrêmes : 16,4 ­
132 ng/ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblaient qu'approximativement
Distribution
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd : 99 ml) est compris entre le volume
de LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume de LCR total (environ 130 ml).
Le ziconotide semble se distribuer surtout dans le LCR jusqu'à son passage dans la circulation
systémique. Lorsqu'il atteint la circulation systémique, le ziconotide semble se distribuer de façon plus
large, d'après le volume de distribution plasmatique, qui est d'environ 30 l, et il ne se lie qu'à 53 % (de
façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Biotransformation
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble
pas être métabolisé de façon quantifiable dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique,
on s'attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses
peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie,
les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres.
Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et
soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des
processus de biosynthèse constitutive. Comme ces peptidases sont très largement distribuées, la
présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique
du ziconotide. L'activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n'a pas
été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité
biologique significative, puisqu'il a été montré que les peptides constitués de structure individuelle en
boucle ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup
plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
Élimination
La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez
l'homme adulte (0,3 - 0,4 ml/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR
(t½ moyen = 4,6 h) par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes, avec
transfert ultérieur dans la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques de ziconotide
observées après administration intrarachidienne peuvent être très faibles, en raison des faibles débits
de perfusion intrarachidienne recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide. La
demi-vie d'élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le
poids moléculaire est relativement faible (PM = 2 639). Il subit une filtration par le glomérule rénal
mais seules des quantités minimes de ziconotide (< 1 %) sont récupérées dans l'urine après perfusion
intraveineuse chez l'homme car presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par
endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Insuffisance rénale et hépatique
Il n'a pas été réalisé d'études formelles pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique ;
cependant, les peptidases étant présentes dans différents organes, la présence d'une insuffisance rénale
ou hépatique ne devrait pas avoir d'effet significatif sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Autres populations particulières
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la
taille, du poids, du sexe ou de l'âge n'a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-
rachidiennes de ziconotide après administration intrarachidienne.
Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment
supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
Dans les études de perfusion subchronique intrarachidienne en continu chez le rat et le chien, des
effets comportementaux ont été observés à des doses au moins 8 fois supérieures à la dose clinique
maximale recommandée en perfusion intrarachidienne, c'est-à-dire 21,6 µg/jour (sur une base en
mg/kg). Ces effets ont été définis par des actions pharmacologiques amplifiées du ziconotide et non
par des lésions neurotoxiques ou une toxicité dirigée contre des organes cibles. Les observations ont
inclus des effets neurologiques transitoires et réversibles, à type de tremblements, incoordination des
mouvements et hyper- ou hypoactivité.
Les conséquences à long terme du blocage continu des canaux calciques de type N sur le
fonctionnement neuronal n'ont pas été montrées dans les expériences chez l'animal. Les modifications
éventuelles de la transmission des signaux neurologiques chez l'animal n'ont pas non plus été
étudiées. Le ziconotide n'a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s'est pas avéré
génotoxique. Aucune étude de toxicité chronique n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le
potentiel carcinogène du ziconotide. Cependant, le ziconotide n'a pas induit de transformation
cellulaire dans l'étude in vitro effectuée chez l'embryon de hamster syrien (SHE, Syrian hamster
embryo) et n'a pas augmenté la prolifération cellulaire (formation de lésions pré-néoplasiques) ou
l'apoptose après administration intrarachidienne subchronique chez le chien.
Dans les études de fertilité chez le rat, aucun effet n'a été retrouvé chez le mâle, alors qu'on a observé
une diminution du corps jaune, des sites d''implantation et du nombre d'embryons vivants chez la
femelle. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal chez
le rat n'a été observé après des expositions systémiques pouvant atteindre jusqu'à 2 300 fois les
expositions chez l'homme à la dose intrarachidienne maximale recommandée.
Le ziconotide n'est pas tératogène chez le rat et le lapin à des expositions < 100 fois aux
concentrations plasmatiques humaines.
Ces résultats n'indiquent pas l'existence d'un risque significatif chez l'homme, en raison des doses
systémiques relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Méthionine
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
4 ans
Durée de conservation après ouverture du flacon (produit dilué)
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à
37 °C.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la
pompe de perfusion. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation
après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
excéder 24 heures à une température de 2 à 8C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions
aseptiques contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre de type I avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré.
Chaque flacon contient 20 ml de solution pour perfusion.
Un flacon par emballage extérieur.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Si une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée de façon aseptique avec une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables sans conservateurs, avant utilisation. La
concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de
ziconotide dans une pompe externe et à 25 g/ml dans une pompe interne.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de
la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent
être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la
nécessité absolue d'éviter toute infection.
Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être demandées auprès du
fabricant.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la
pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. Le produit est chimiquement et
physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n'a pas
déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage
initial de la pompe.
Prialt s'est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au
médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température
ambiante.
Les données techniques ne sont fournies qu'à titre d'information et ne doivent pas restreindre le choix
des professionnels de santé. Prialt doit être administré à l'aide de pompes équivalentes aux pompes
Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE.
Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à
25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au
produit peut être plus faible, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l'effet de
dilution de l'espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le
réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être
remplie et vidée tous les 60 jours.
Avant son administration, la solution de Prialt doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier
l'absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou
trouble ou en cas de présence de particules.
À usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/302/004 ­ 20 ml solution pour perfusion.
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date de dernier renouvellement : 18 septembre 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Prialt 100 microgrammes/ml solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de solution contient 100 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon de 1 ml contient 100 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon de 2 ml contient 200 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon de 5 ml contient 500 g de ziconotide (sous forme d'acétate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour perfusion.
Solution transparente et incolore.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le ziconotide est indiqué pour le traitement des douleurs intenses, chroniques chez les adultes
nécessitant une analgésie intrarachidienne.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l'expérience de
l'administration de médicaments par voie intrarachidienne.
Posologie
Adultes (y compris sujets âgés 65 ans)
Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et peut ensuite être adapté en
fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d'effets indésirables. La dose doit être
augmentée par paliers 2,4 g/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 g/jour. L'intervalle minimal
entre l'augmentation des doses est de 24 heures ; pour des raisons de sécurité, l'intervalle recommandé
est d'au moins 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans recommandation de
palier (avec possibilité d'arrêter la perfusion) afin de contrôler les effets indésirables. Environ 75 %
des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie 9,6 g/jour.
Insuffisance rénale
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence
s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence
s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du ziconotide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie intrathécale.
Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter
intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant
délivrer un volume de perfusion précis. Etant donné que le risque de méningite secondaire est plus
élevé lors de l'utilisation prolongée d'un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion
externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l'administration de ziconotide pendant des
périodes prolongées (voir rubrique 4.4). Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu'un
système interne ne peut pas être implanté.
Lorsque de faibles doses de ziconotide sont nécessaires, par exemple lors de l'adaptation posologique
initiale, le ziconotide doit être dilué avant son utilisation dans une solution de chlorure de sodium pour
injection à 9 mg/ml (0,9 %), sans agent de conservation.
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association avec une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation prolongée
Bien que l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme du ziconotide aient été étudié au cours
d'essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d'une durée supérieure à trois semaines n'a été
réalisé (voir rubrique 5.1). La possibilité d'effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle
épinière n'est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées (voir rubrique 5.3). La
prudence s'impose donc lors d'un traitement au long cours.
Risque d'infection
L'administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d'infection grave,
comme la survenue d'une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d'une méningite
due à l'entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance
du système de perfusion est une complication connue de l'administration de médicaments par voie
intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.
Les patients et les médecins doivent être vigilants en ce qui concerne l'apparition de symptômes et
signes typiques de méningite.
Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n'a pas été établi. Le positionnement du cathéter à
un niveau plus bas, p. ex. au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie
intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des
patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.5).
Élévations de la créatine phosphokinase
Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK), généralement asymptomatiques, sont fréquentes
chez les patients traités par ziconotide par voie intrarachidienne. Une élévation progressive de la
créatine phosphokinase est, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine
phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d'élévation progressive ou d'élévation cliniquement
significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l'arrêt du
ziconotide doit être envisagé.
Réactions d'hypersensibilité
Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études
cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n'est
cependant pas possible d'exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères et des
notifications spontanées de réactions anaphylactiques ont été reçues.
Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques
Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été
fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent
typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus,
tels qu'hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions
maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit
être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d'apparition de signes ou symptômes de troubles
cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d'autres facteurs contributifs doivent
également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à
4 semaines après l'arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas. Il est recommandé de
réaliser un examen neuropsychiatrique avant et après l'instauration du ziconotide par voie
intrarachidienne.
Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des
tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou
aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients.
Dépression du système nerveux central (SNC)
Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement
conscient et il n'y a pas de dépression respiratoire. L'événement peut disparaître spontanément mais le
ziconotide doit être arrêté tant que le problème n'est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est
déconseillée chez ces patients. L'arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC
doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d'éveil.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec le
ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son
métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines
plasmatiques (voir rubrique 5.2), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au
déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d'autres
médicaments.
Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie
intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des
patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique 4.4).
Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les
concentrations plasmatiques du ziconotide. D'après les résultats d'essais cliniques conduits en nombre
limité, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril
et moexipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir)
n'ont pas d'effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.
Le ziconotide n'interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l'instauration du traitement par ziconotide
s'accompagne d'un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l'administration
intrarachidienne d'opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de
quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement
équivalentes d'opiacés par voie orale. L'ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients
recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique 5.1) est possible mais
nécessite une attention particulière étant donné qu'un nombre élevé d'effets indésirables (confusion et
pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient
graves, ont été observés au cours de l'étude 202 en dépit d'une dose faible de ziconotide. Des cas de
vomissements et d'anorexie, ainsi que d'oedème périphérique ont également été observés lors de
l'ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L'ajout de
morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie
intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (voir rubrique 5.1).
Une augmentation de l'incidence de la somnolence a été observée lors de l'administration
concomitante de ziconotide et d'un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou
propofol. Par conséquent, leur utilisation concomitante doit être évitée à l'heure actuelle.
Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation concomitante d'agonistes opioïdes
partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du ziconotide chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.).
Le ziconotide n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le ziconotide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement avec le ziconotide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Il n'a pas été mené d'études spécifiques chez l'être humain pour évaluer les effets du ziconotide sur la
fertilité. Dans une étude de la fertilité mâle et femelle chez le rat, aucun effet n'a été constaté chez les
mâles, tandis qu'une diminution des corps jaunes, des sites d'implantations et du nombre d'embryons
vivants a été observée chez les femelles (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le ziconotide a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d'autres réactions indésirables
neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des
machines s'ils présentent ces effets.
4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de tolérance
La sécurité d'emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée
chez plus de 1 400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique.
La durée du traitement est allée d'une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de
6 ans. Le temps d'exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre
0,03 et 9,12 µg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 µg/jour.
Dans les études cliniques, 88 % des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations
vertigineuses (42 %), nausées (30 %), nystagmus (23 %), état confusionnel (25 %), troubles de la
démarche (16 %), troubles mnésiques (13 %), flou visuel (14 %), céphalées (12 %), asthénie (13 %),
vomissements (11 %) et somnolence (10%). La plupart de ces effets étaient d'intensité légère à
modérée et ont disparu avec le temps.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Sauf indication contraire, le tableau ci-dessous présente les taux d'incidence des effets indésirables
rapportés dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie
intrarachidienne (administration à court et long termes). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Très fréquent ( 1/10)
Fréquent ( 1/100, < 1/10)
Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)
Rare ( 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Classe de systèmes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Infections et
Septicémie,
infestations
méningite
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Affections du
Réaction
système immunitaire
anaphylactiquea
Troubles du
Perte d'appétit,
métabolisme et de la
anorexie
nutrition
Affections
État
Anxiété,
Délire, troubles
psychiatriques
confusionnel
hallucinations
psychotiques, idées
auditives, insomnie, suicidaires, tentative
agitation,
de suicide, blocage
désorientation,
de la pensée, rêves
hallucination,
anormaux,
hallucinations
agressivité
visuelles,
dépression,
paranoïa,
irritabilité,
aggravation de la
dépression,
nervosité, labilité
émotionnelle,
modifications de
l'état mental,
aggravation de
l'anxiété,
aggravation de la
confusion
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Affections du
Sensations
Dysarthrie,
Incohérence, perte de
système nerveux
vertigineuses,
amnésie,
conscience, coma,
nystagmus,
dysgueusie,
stupeur, convulsions,
troubles
tremblements,
accident vasculaire
mnésiques,
troubles de
cérébral,
céphalées,
l'équilibre, ataxie,
encéphalopathie
somnolence
aphasie, sensations
de brûlures,
sédation,
paresthésie,
hypoesthésie,
troubles de
l'attention, troubles
de l'élocution,
aréflexie,
anomalies de la
coordination,
troubles posturaux,
troubles cognitifs,
hyperesthésie,
hyporéflexie,
agueusie, troubles
de la conscience,
dysesthésie,
parosmie, trouble
mental
Affections oculaires
Flou visuel
Diplopie, troubles
de la vision,
photophobie
Affections de
Vertige,
l'oreille et du
acouphènes
labyrinthe
Affections
Fibrillation
cardiaques
auriculaire
Affections
Hypotension
vasculaires
orthostatique,
hypotension
Affections
Dyspnée
Détresse respiratoire
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Affections gastro-
Nausées,
Diarrhée,
Dyspepsie
intestinales
vomissements
sécheresse buccale,
constipation,
aggravation des
nausées, douleurs
abdominales hautes
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
d'organes
indéterminée
Affections de la peau
Prurit,
Éruption cutanée
et du tissu sous-
hypersudation
cutané
Affections musculo-
Douleurs dans les
Rhabdomyolyse,
squelettiques et
membres, myalgies, myosite, dorsalgies,
systémiques
spasmes
clonies, cervicalgies
musculaires,
crampes
musculaires,
faiblesse
musculaire,
arthralgies, oedèmes
périphériques
Affections du rein et
Rétention urinaire,
Insuffisance rénale
des voies urinaires
retard mictionnel,
aigue
dysurie,
incontinence
urinaire
Troubles généraux et Anomalies de la Fatigue, pyrexie,
Difficulté à marcher
anomalies au site
démarche,
léthargie, oedèmes
d'administration
asthénie
périphériques,
frissons, chutes,
douleurs
thoraciques,
sensation de froid,
sensation
d'énervement,
exacerbation de la
douleur
Investigations
Augmentation des
Électrocardiogramme
taux sanguins de
anormal,
créatine
augmentation du taux
phosphokinase,
d'aspartate
diminution du
aminotransférase,
poids
augmentation du taux
de créatine
phosphokinase MM
sanguine,
augmentation de la
température
corporelle
a. Notifications spontanées.
Description d'effets indésirables particuliers
Méningite
L'administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d'infections graves, telles
qu'une méningite, susceptible d'engager le pronostic vital. Les patients et les médecins doivent être
vigilants en ce qui concerne l'apparition des signes et symptômes typiques de la méningite (voir
rubrique 4.4).
Les élévations de la créatine phosphokinase ont été généralement asymptomatiques. La surveillance du
taux de CPK est recommandée. L'arrêt du ziconotide doit être envisagé en cas d'élévation progressive
ou significative de la créatine phosphokinase accompagnée de signes cliniques de myopathie ou de
rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
Effets indésirables sur le SNC
Les effets indésirables cognitifs et neuropsychiatriques sont fréquents chez les patients traités par le
ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent généralement après plusieurs semaines de traitement.
Des épisodes de troubles psychiatriques aigus tels qu'hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité,
agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le
ziconotide. Il convient de diminuer la dose de ziconotide ou d'arrêter le traitement en cas d'apparition
de signes ou symptômes de trouble cognitif ou d'effets indésirables neuropsychiatriques, mais d'autres
causes contributives doivent également être envisagées. Les effets cognitifs du ziconotide sont
généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l'arrêt du médicament, mais ils peuvent persister
dans certains cas. Il est recommandé de réaliser un examen neuropsychiatrique avant et après
l'instauration du ziconotide par voie intrarachidienne (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le
ziconotide à des doses atteignant 70 000 µg/jour ou 3 200 fois la dose journalière maximale
recommandée par voie intrarachidienne. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque
tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.
La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/jour. Dans les études
cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de
912 µg/jour après une augmentation posologique sur 7 jours.
Symptômes
Dans une étude clinique, un homme atteint d'un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg
de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/heure) et a repris le
traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d'intensité de la douleur sur
l'échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses
intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés
ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la
conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de
l'élocution, nausées et vomissements. Il n'y avait aucun signe indiquant la présence d'une dépression
respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l'arrêt du
médicament.
Conduite à tenir
Des mesures générales de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un
surdosage jusqu'à la disparition des effets pharmacologiques surajoutés du médicament.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, autres analgésiques et antipyrétiques. Code ATC :
N02BG08
Mécanisme d'action
Le ziconotide est un analogue synthétique d'un -conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un
escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN).
Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques
responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le
ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives
primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la
libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation
rachidienne de la douleur.
Effets pharmacodynamiques
Malgré l'existence de relations statistiquement significatives et d'une corrélation raisonnable entre les
concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique,
après 1 heure d'administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien
définie n'a pu être établie jusqu'à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent
une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l'administration d'une dose appropriée.
Toutefois, l'effet maximal peut être différé d'environ 24 heures chez certains patients. Comme l'effet
analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de
respecter un intervalle d'au moins 48 heures avant d'augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie
peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour
contrôler les effets indésirables.
Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les
troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune
relation définitive n'a été établie.
Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en
raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir
rubrique 5.2). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au
médicament devraient être minimes.
La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/jour, cette dose étant 9,6 g/jour
chez environ 75 % des patients répondant au traitement. Pour limiter la survenue d'effets indésirables
graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a
observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des
doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant
atteindre 48,0 µg/jour.
Aucune donnée clinique ne montre l'apparition d'une accoutumance pharmacologique au ziconotide.
Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l'apparition d'une accoutumance ne peut être
exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d'une
augmentation continue des doses de ziconotide n'apportant pas d'effet bénéfique ou s'accompagnant
d'une majoration des effets indésirables.
Dans un petit nombre d'études publiées, d'autres schémas posologiques ont été explorés, notamment
l'instauration du ziconotide à des doses plus faibles et l'administration en bolus.
Il a été démontré que l'administration continue de doses plus faibles était efficace et entraînait moins
d'effets indésirables.
D'après ces études, ces autres modes d'administration du ziconotide pourraient être utilisés ;
cependant, en raison du petit nombre de patients, leurs résultats sont peu concluants et, il n'existe pas à
l'heure actuelle de données suffisantes pour établir des recommandations formelles concernant ces
autres schémas posologiques.
Efficacité et sécurité clinique
Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.
Deux études à court terme, 95-001 (douleur d'origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse),
impliquant 366 patients, ont démontré l'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide
dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l'intensité de la
douleur mesurée par l'EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et
6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses
plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique 4.2.
Résultats d'efficacité de l'étude 95-001
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 71)
Placebo (n = 40)
Valeur p
Score EVA moyen à
74,1 (± 13,82)
77,9 (± 13,60)
l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
35,7 (± 33,27)
61,0 (± 22,91)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score
51,4 (± 43,63)
18,1 (± 28,28)
< 0,001
EVA à la fin du titrage initial
de doses, en mm (ET)
Répondeursa n (%)
34 (47,9 %)
7 (17,5 %)
0,001
Dose en fin de titrage de
doses (g/h)
Moyenne
0,91
Médiane
0,60
Gamme
0,074 - 9,36
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution 30 % du score
EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques
morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé
par rapport au traitement avant la perfusion.
ET ­ Écart-type.
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 169)b
Placebo (n = 86)
Valeur p
Score EVA moyen à
80,1 (± 15,10)
76,9 (± 14,58)
l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
54,4 (± 29,30)
71,9 (± 30,93)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score
31,2 (± 38,69)
6,0 (± 42,84)
< 0,001
EVA à la fin du titrage de
doses initial, en mm (ET)
Répondeursa n (%)
57 (33,7 %)
11 (12,8 %)
< 0,001
Dose en fin de titrage de
doses (g/h)
Moyenne
1,02
Médiane
0,50
Gamme
0,019 - 9,60
a Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution > 30 % du score
EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques
morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé
par rapport au traitement avant la perfusion.
b164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.
ET ­ Écart-type.
EVA = Intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.
L'étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non
cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases
osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec
paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due
principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies
(n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L'efficacité de l'administration
intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.
L'étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins
rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait
la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l'étude
301 n'avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins
estimaient que 97 % des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité
présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l'échec d'une intervention
chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36).
Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le
pourcentage de changement sur l'EVA. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide
dans l'étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et
la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles.
Traitement initial
Paramètre
Ziconotide (n = 112)
Placebo (n = 108)
Valeur p
Score EVA moyen à
80,7 (± 14,98)
80,7 (± 14,91)
- l'inclusion, en mm (ET)
Score EVA moyen à la fin du
67,9 (± 22,89)
74,1 (± 21,28)
_
titrage de doses initial, en mm
(ET)
% d'amélioration du score EVA
14,7 (± 27,71)
7,2 (± 24,98)
0,0360
à la fin du titrage de doses
initial (ET)
Répondeursa n (%)
18 (16,1 %)
13 (12,0 %)
0,390
Dose en fin de titrage de doses
(g/h)
Moyenne
0,29
Médiane
0,25
Gamme
0,0 - 0,80
a Les répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution 30 % du score VASPI
par rapport aux valeurs initiales.
ET = Écart-type
Études d'association avec la morphine par voie intrarachidienne
Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l'administration concomitante de ziconotide et de
morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l'utilisation
d'opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui
l'administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane
8,7 g/jour, moyenne 25,7 g/jour ­ étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à
contrôler la douleur de manière adéquate. L'apparition d'effets indésirables psychotiques tels
qu'hallucinations et réactions paranoïdes ou l'arrêt du traitement suite à une augmentation des effets
indésirables peuvent survenir lors de l'ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie
intrarachidienne, comme c'est le cas lors de l'instauration d'un traitement par ziconotide par voie
intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique 4.5).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de
ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrarachidienne d'une heure chez des patients
présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également
été étudiés après administration intraveineuse (0,3 ­ 10 g/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques
obtenues après administration intrarachidienne et intraveineuse sont résumées ci-dessous.
Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR [moyenne ± ET (médiane)]
Voie
Matrice
Nb de
CL (ml/min)
Vd (ml)
t½ (h)
d'administration
liquide
patients
Intrarachidienne
LCR
23
0,38 ± 0,56
155 ± 263
4,6 ± 0,9
(0,26)
(99)
(4,5)
Intraveineuse
Plasma
21
270 ± 44
30.460 ± 6.366
1,3 ± 0,3
(260)
(29.320)
(1,3)
CL = clairance ; Vd = volume de distribution ; t½ = demi-vie
Absorption
Après administration intrarachidienne pendant une heure (1 ­ 10 µg), les concentrations cumulées
(SSC ; extrêmes : 83,6 ­ 608 ng/h/ml) et les concentrations maximales (Cmax ; extrêmes : 16,4 ­
132 ng/ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblaient qu'approximativement
Distribution
Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd : 99 ml) est compris entre le volume
de LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume de LCR total (environ 130 ml).
Le ziconotide semble se distribuer surtout dans le LCR jusqu'à son passage dans la circulation
systémique. Lorsqu'il atteint la circulation systémique, le ziconotide semble se distribuer de façon plus
large, d'après le volume de distribution plasmatique, qui est d'environ 30 l, et il ne se lie qu'à 53 %
(de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.
Biotransformation
Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble
pas être métabolisé de façon quantifiable dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique,
on s'attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses
peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie,
les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres.
Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et
soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des
processus de biosynthèse constitutive. Comme ces peptidases sont très largement distribuées, la
présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique
du ziconotide. L'activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n'a pas
été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité
biologique significative, puisqu'il a été montré que les peptides constitués de structure individuelle en
boucle ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup
plus faible que celle du produit parent (ziconotide).
Élimination
La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez
l'homme adulte (0,3 - 0,4 ml/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR
(t½ moyen = 4,6 h) par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes, avec
transfert ultérieur dans la circulation systémique. Les concentrations plasmatiques de ziconotide
observées après administration intrarachidienne peuvent être très faibles, en raison des faibles débits
de perfusion intrarachidienne recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide. La
demi-vie d'élimination plasmatique moyenne (t½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le
poids moléculaire est relativement faible (PM = 2 639). Il subit une filtration par le glomérule rénal
mais seules des quantités minimes de ziconotide (< 1 %) sont récupérées dans l'urine après perfusion
intraveineuse chez l'homme car presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par
endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.
Insuffisance rénale et hépatique
Il n'a pas été réalisé d'études formelles pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique ;
cependant, les peptidases étant présentes dans différents organes, la présence d'une insuffisance rénale
ou hépatique ne devrait pas avoir d'effet significatif sur les concentrations systémiques de ziconotide.
Autres populations particulières
Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la
taille, du poids, du sexe ou de l'âge n'a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-
rachidiennes de ziconotide après administration intrarachidienne.
Des effets n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions considérées comme suffisamment
supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.
Dans les études de perfusion subchronique intrarachidienne en continu chez le rat et le chien, des
effets comportementaux ont été observés à des doses au moins 8 fois supérieures à la dose clinique
maximale recommandée en perfusion intrarachidienne, c'est-à-dire 21,6 µg/jour (sur une base en
mg/kg). Ces effets ont été définis par des actions pharmacologiques amplifiées du ziconotide et non
par des lésions neurotoxiques ou une toxicité dirigée contre des organes cibles. Les observations ont
inclus des effets neurologiques transitoires et réversibles, à type de tremblements, incoordination des
mouvements et hyper- ou hypoactivité.
Les conséquences à long terme du blocage continu des canaux calciques de type N sur le
fonctionnement neuronal n'ont pas été montrées dans les expériences chez l'animal. Les modifications
éventuelles de la transmission des signaux neurologiques chez l'animal n'ont pas non plus été
étudiées. Le ziconotide n'a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s'est pas avéré
génotoxique. Aucune étude de toxicité chronique n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le
potentiel carcinogène du ziconotide. Cependant, le ziconotide n'a pas induit de transformation
cellulaire dans l'étude in vitro effectuée chez l'embryon de hamster syrien (SHE, Syrian hamster
embryo) et n'a pas augmenté la prolifération cellulaire (formation de lésions pré-néoplasiques) ou
l'apoptose après administration intrarachidienne subchronique chez le chien.
Dans les études de fertilité chez le rat, aucun effet n'a été retrouvé chez le mâle, alors qu'on a observé
une diminution du corps jaune, des sites d'implantation et du nombre d'embryons vivants chez la
femelle. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal chez
le rat n'a été observé après des expositions systémiques pouvant atteindre jusqu'à 2 300 fois les
expositions chez l'homme à la dose intrarachidienne maximale recommandée.
Le ziconotide n'est pas tératogène chez le rat et le lapin à des expositions < 100 fois aux
concentrations plasmatiques humaines.
Ces résultats n'indiquent pas l'existence d'un risque significatif chez l'homme, en raison des doses
systémiques relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Méthionine
Chlorure de sodium
Eau pour préparations injectables
Acide chlorhydrique (ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
4 ans
Durée de conservation après ouverture du flacon (produit dilué)
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à
37 °C.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la
pompe de perfusion. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation
après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
excéder 24 heures à une température de 2 °C à 8C, sauf si la dilution a été effectuée dans des
conditions aseptiques contrôlées et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre de type I avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré.
Chaque flacon contient 1, 2 ou 5 ml de solution pour perfusion.
Un flacon par boîte.
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Si une dilution est nécessaire, elle doit être effectuée de façon aseptique avec une solution de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables sans conservateurs, avant utilisation. La
concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de
ziconotide dans une pompe externe et à 25 g/ml dans une pompe interne.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de
la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent
être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la
nécessité absolue d'éviter toute infection.
Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être demandées auprès du
fabricant.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la
pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. Le produit est chimiquement et
physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n'a pas
déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage
initial de la pompe.
Prialt s'est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au
médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température
ambiante.
Les pompes utilisées auparavant pour administrer d'autres produits doivent être lavées trois fois avec
une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables (sans
conservateur) avant d'être remplies avec Prialt. L'introduction d'air dans le réservoir de la pompe ou
dans la cartouche doit être la plus faible possible car l'oxygène dégrade le ziconotide.
Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à
25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au
produit peut être plus faible, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l'effet de
dilution de l'espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le
réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être
remplie et vidée tous les 60 jours.
Avant son administration, la solution de Prialt doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier
l'absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou
trouble ou en cas de présence de particules.
À usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/302/001 ­ 1 ml solution pour perfusion.
EU/1/04/302/002 ­ 2 ml solution pour perfusion.
EU/1/04/302/003 ­ 5 ml solution pour perfusion.
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date de dernier renouvellement : 18 septembre 2014
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
HWI development GmbH
Straßburger Straße 77
77767 Appenweier
Allemagne
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Prialt 25 microgrammes/ml solution pour perfusion
ziconotide
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque ml de solution contient 25 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon contient 500 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
méthionine, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde
de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion.
1 flacon de 20 ml
500 microgrammes/20 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intrathécale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/302/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Prialt 25 g/ml, solution pour perfusion
ziconotide
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque ml de solution contient 25 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon contient 500 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
méthionine, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde
de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion.
1 flacon de 20 ml
500 microgrammes/20 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intrathécale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/302/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Prialt 100 microgrammes/ml solution pour perfusion
ziconotide
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
1 ml :
Chaque ml de solution contient 100 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon contient 100 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
2 ml :
Chaque ml de solution contient 100 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon contient 200 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
5 ml :
Chaque ml de solution contient 100 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
Chaque flacon contient 500 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
méthionine, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde
de sodium.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution pour perfusion.
1 ml :
1 flacon de 1 ml
1 ml
100 microgrammes/1 ml
2 ml :
1 flacon de 2 ml
2 ml
200 microgrammes/2 ml
5 ml :
1 flacon de 5 ml
5 ml
500 microgrammes/5 ml
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intrathécale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans
l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
1 ml :
EU/1/04/302/001
2 ml :
EU/1/04/302/002
5 ml :
EU/1/04/302/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Prialt 100 g/ml, solution pour perfusion
Ziconotide
Voie intrathécale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 ml :
1 ml
100 µg/1 ml
2 ml :
2 ml
200 µg/2 ml
5 ml :
5 ml
500 µg/5 ml
6.
AUTRES
Prialt 25 microgrammes/ml solution pour perfusion
Ziconotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Prialt et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Prialt
3.
Comment utiliser Prialt
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Prialt
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Prialt et dans quel cas est-il utilisé ?
Prialt contient la substance active ziconotide qui appartient à un groupe de médicaments dénommés
antalgiques ou « anti-douleurs ». Prialt est utilisé pour le traitement des douleurs chroniques intenses
chez les patients qui ont besoin d'un antalgique administré en injection intrathécale (injection dans
l'espace qui entoure la moelle épinière ou le cerveau).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Prialt ?
Vous ne devez jamais recevoir Prialt
-
si vous êtes allergique au ziconotide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6,
-
si vous recevez un médicament anticancéreux par administration dans l'espace entourant votre
moelle épinière.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Prialt
-
Les effets d'un traitement prolongé par Prialt ne sont pas connus avec certitude à ce jour et on
ne peut actuellement pas exclure le risque d'effets toxiques sur la moelle épinière. Si un
traitement prolongé est indiqué, une surveillance pourra être nécessaire (sur décision de votre
médecin).
-
Si vous recevez Prialt par l'intermédiaire d'une pompe placée à l'extérieur de votre organisme ;
il est essentiel de vérifier une fois par jour qu'il n'y a pas de signes d'infection à l'endroit où le
cathéter entre dans votre corps.
-
Si vous observez des signes d'infection autour du cathéter, tels que rougeur de la peau, oedème,
douleur ou écoulement, vous devez le signaler immédiatement à votre médecin qui vous
prescrira un traitement contre l'infection.
-
Si la région entourant le cathéter devient sensible sans signes d'infection, vous devez demander
conseil à votre médecin aussi rapidement que possible car cette augmentation de sensibilité peut
être un premier signe d'infection.
-
Si vous recevez Prialt par l'intermédiaire d'une pompe située à l'extérieur de votre organisme,
et qu'une partie de la tubulure de perfusion se déconnecte, vous devez contacter immédiatement
votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous présentez les symptômes suivants : forte fièvre, maux de tête, raideur de la nuque,
fatigue, confusion, sensation de malaise, vomissements ou évanouissements, vous avez peut-être
-
Si vous remarquez un changement anormal concernant votre état mental, votre humeur ou votre
mémoire, signalez-le à votre médecin.
-
Si vous recevez une chimiothérapie, signalez-le à votre médecin.
-
La concentration sanguine d'une enzyme appelée créatine phosphokinase pourrait augmenter et,
bien que cela ne provoque habituellement aucun symptôme ni problème, il est vraisemblable
que votre médecin en surveillera sa valeur. En outre, vous pouvez également parfois éprouver
des problèmes musculaires. Si c'est le cas, vous devez informer votre médecin immédiatement,
car il pourrait décider d'arrêter votre traitement par Prialt.
-
Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes
suivants après avoir reçu votre traitement : sifflement soudain, difficulté à respirer, douleur dans
la poitrine, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, éruption cutanée ou
démangeaisons (notamment si elles touchent l'ensemble du corps). Ils peuvent être des signes
de réaction allergique grave.
-
Chez les patients souffrant d'une douleur chronique intense, il existe un risque plus important de
suicide et de tentative de suicide que dans la population générale. Prialt peut aussi déclencher ou
aggraver une dépression chez les personnes qui y sont sujettes. Si vous présentez une dépression
ou si vous avez des antécédents de dépression, informez votre médecin avant de commencer à
recevoir Prialt. Si votre dépression s'aggrave ou si vous présentez d'autres symptômes affectant
l'humeur pendant le traitement par Prialt, informez votre médecin.
-
Vous pouvez être somnolent ou ne pas être pleinement conscient de votre environnement
pendant que vous recevez le traitement. Si cela se produit, vous devez immédiatement informer
votre médecin, car il peut décider d'arrêter le traitement par Prialt.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Prialt chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
Autres médicaments et Prialt
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament (par exemple baclofène, utilisé pour traiter la spasticité musculaire, clonidine, utilisée
pour traiter l'hypertension, bupivacaïne, utilisée pour une anesthésie locale, morphine utilisée pour
soulager la douleur, propofol, utilisé pour une anesthésie générale ou tout médicament administré par
injection intrathécale (injection dans l'espace entourant la moelle épinière et le cerveau). Il est possible
que Prialt provoque une somnolence s'il est administré avec d'autres médicaments utilisés pour traiter
la douleur.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Prialt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas
de contraception.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de Prialt peut provoquer une confusion et une somnolence. Demandez conseil à votre
médecin si vous devez conduire un véhicule ou utiliser une machine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose intrathécale maximale
recommandée (21,6 g/jour), c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Comment utiliser Prialt ?
Votre traitement par Prialt sera pris en charge par un médecin expérimenté ayant l'habitude
d'administrer des médicaments dans l'espace entourant la moelle épinière et d'utiliser des pompes de
perfusion externes et internes.
La dose initiale recommandée n'est pas supérieure à 2,4 microgrammes par jour. Votre médecin
adaptera la dose de Prialt en fonction de l'intensité de vos douleurs, en augmentant la dose de
2,4 microgrammes/jour au plus. La dose maximale est de 21,6 microgrammes/jour. Au début du
traitement, le médecin pourra augmenter la dose tous les 1 à 2 jours ou plus. Si nécessaire, le
traitement pourra être diminué ou interrompu si les effets indésirables sont trop importants.
Prialt est administré en perfusion continue très lente dans l'espace entourant la moelle épinière (voie
intrathécale). Le médicament sera administré de façon continue à partir d'une pompe implantée dans
votre paroi abdominale ou placée à l'extérieur, dans une poche intégrée à une ceinture. Votre médecin
discutera avec vous du type de pompe le mieux adapté pour vous et du rythme de remplissage de la
pompe.
Si vous sentez que vous continuez toujours d'avoir mal malgré l'administration de Prialt, ou que les
effets indésirables sont trop importants, discutez-en avec votre médecin.
Il est possible que votre médecin, avant d'administrer Prialt, décide d'arrêter de vous administrer des
opiacés (autres types de médicaments utilisés pour soulager la douleur) dans l'espace entourant votre
moelle épinière et qu'il les remplace par d'autres médicaments contre la douleur.
Si vous avez reçu plus de Prialt que vous n'auriez dû
Si vous recevez plus de Prialt qu'il n'a été prévu, vous pourrez ressentir une sensation de malaise avec
des signes de confusion, des problèmes pour parler ou trouver vos mots, des tremblements excessifs,
des étourdissements, une somnolence, des nausées ou des vomissements. Dans ce cas, contactez
immédiatement l'hôpital ou votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez ces effets indésirables graves car vous
pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence.
Méningite (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) ­ c'est une inflammation des membranes
qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière, généralement causée par une infection. Les
symptômes de la méningite sont des maux de tête, une raideur de la nuque, une intolérance à la
lumière vive, de la fièvre, des vomissements, une confusion et une somnolence.
Convulsions (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) - les convulsions (crises d'épilepsie)
sont des secousses rapides et incontrôlables du corps. Pendant une crise convulsive, les muscles
se contractent et se relâchent de façon répétée et le patient peut perdre conscience.
Pensées suicidaires ou tentative de suicide (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100).
Rhabdomyolyse (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) ­ c'est une destruction des fibres
musculaires, qui peut entraîner une atteinte rénale. Les symptômes de rhabdomyolyse sont des
urines de couleur anormale (brun foncé), une diminution du volume d'urine émise, une faiblesse
musculaire, des douleurs musculaires et une sensibilité musculaire.
Coma (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) - état d'inconscience avec des difficultés pour
répondre ou se réveiller.
Réaction anaphylactique (la fréquence de survenue n'est pas connue) ­ c'est une réaction
allergique grave dont les signes sont un sifflement soudain, des difficultés à respirer, une douleur
dans la poitrine, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou
des démangeaisons (touchant notamment l'ensemble du corps).
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
Confusion, étourdissements, flou visuel, maux de tête, mouvement rapide de va-et-vient des yeux,
perte ou troubles de la mémoire, vomissements, nausées, fatigue générale et somnolence.
Fréquents (pouvant affecter de 1 à 10 patients sur 100)
Diminution de l'appétit, anxiété ou aggravation de l'anxiété, hallucinations, incapacité à s'endormir ou
à dormir, agitation, désorientation, dépression ou aggravation d'une dépression, nervosité, troubles de
l'humeur, variations de l'état mental (troubles de la pensée, confusion), paranoïa, irritabilité,
aggravation d'une confusion, difficulté d'apprentissage, de mémorisation ou de pensée, réflexes
absents ou diminués, problèmes d'expression ou de compréhension des mots, élocution avec une
« bouche pâteuse », difficulté d'élocution ou incapacité à parler, lenteur des idées, troubles de
l'équilibre ou de la coordination, sensation de brûlures, augmentation de sensations anormales,
diminution du niveau de conscience (absence de réactivité ou inconscience presque totale), sédation,
difficultés de concentration, problèmes d'odorat, troubles ou disparition du goût, tremblements
violents, picotements, vision double, troubles visuels, intolérance à la lumière, bourdonnements
d'oreille (acouphènes), étourdissements ou sensation de vertige, étourdissements ou sensation de
vertige au moment du passage en position debout, hypotension artérielle, essoufflement, bouche sèche,
douleurs abdominales, nausées aggravées, diarrhée, constipation, transpiration, démangeaisons,
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, crampes musculaires, douleurs musculaires ou articulaires,
difficulté à uriner ou miction douloureuse, difficulté à commencer ou à contrôler la miction,
impression d'énervement, chute, douleur ou exacerbation de la douleur, fatigue, sensation de froid,
oedème du visage, des jambes ou des pieds, douleurs thoraciques, anomalies biochimiques sanguines,
trouble mental et diminution du poids.
Peu fréquents (pouvant affecter de 1 à 10 patients sur 1 000)
Infection de la circulation sanguine, délire (sentiment de confusion mentale), troubles psychotiques
(pensées et perception anormales), troubles de la pensée, rêves étranges, incohérence (incapacité à être
logique), perte de connaissance, coma, stupeur (inerte/difficile à stimuler), accident vasculaire
cérébral, encéphalopathie (atteinte du cerveau), agressivité, troubles du rythme du coeur, difficulté à
respirer, indigestion, éruption cutanée, inflammation des muscles, mal au dos, contractions des
muscles, mal au cou, insuffisance rénale aiguë, anomalies du tracé du coeur (ECG), élévation de la
température corporelle, difficulté à marcher.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
Comment conserver Prialt
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et sur l'emballage
extérieur après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à
37 °C.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la
pompe de perfusion. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation
après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
excéder 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des
conditions aseptiques contrôlées et validées.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez une coloration anormale ou si la solution est trouble
ou présente des particules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Prialt
-
La substance active est le ziconotide.
-
Un ml de solution contient 25 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
-
Chaque flacon de 20 ml contient 500 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
-
Les autres composants (excipients) sont : méthionine, chlorure de sodium, eau pour préparations
injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
Qu'est ce que Prialt et contenu de l'emballage extérieur
Prialt est une solution pour perfusion. La solution est limpide et incolore. Prialt est fourni en
conditionnements contenant un seul flacon de 20 ml.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
Fabricant
HWI development GmbH
Straßburger Straße 77
77767 Appenweier
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tél/Tel: +49 (0)30 338427-0
Tel: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
(Duitsland/Allemagne/Deutschland)
(Vokietija)

Luxembourg/Luxemburg
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Te.: +49 (0)30 338427-0
Tél/Tel: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
()
(Allemagne/Deutschland
Ceská republika
Magyarország
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: +49 (0)30 338427-0
Tel.: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
(Nmecko)
(Németország)
Danmark
Malta
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tlf: +49 (0)30 338427-0
Tel: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
(Tyskland)
(Il-ermanja/Germany)
Deutschland
Nederland
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: +49 (0)30 338427-0
Tel: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
(Duitsland)
Eesti
Norge
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Tel: +49 (0)30 338427-0
Tlf: +49 (0)30 338427-0
info.germany@esteve.com
info.germany@esteve.com
(Saksamaa)
(Tyskland)

Österreich
Esteve Pharmaceuticals GmbH
AGEA Pharma GmbH
: +49 (0)30 338427-0
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d'information
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Prialt est fourni sous forme de solution limpide et incolore dans des flacons à usage unique. Avant son
administration, la solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier l'absence de
particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas
de présence de particules.
À usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de
la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent
être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la
nécessité absolue d'éviter toute infection.
Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être demandées auprès du
fabricant.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la
pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. Le produit est chimiquement et
physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n'a pas
déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage
initial de la pompe.
Prialt s'est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au
médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température
ambiante.
Les données techniques ne sont fournies qu'à titre d'information et ne doivent pas restreindre le choix
des professionnels de santé. Ziconotide doit être administré à l'aide de pompes équivalentes aux
pompes Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE.
Les pompes utilisées auparavant pour administrer d'autres produits doivent être lavées trois fois avec
une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur)
avant d'être remplies avec Prialt. L'introduction d'air dans le réservoir de la pompe ou dans la
cartouche doit être la plus faible possible car l'oxygène dégrade le ziconotide.
Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à
25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au
produit peut être plus faible, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l'effet de
dilution de l'espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le
réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être
remplie et vidée tous les 60 jours.
Prialt 100 microgrammes/ml solution pour perfusion
Ziconotide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Prialt et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Prialt
3.
Comment utiliser Prialt
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Prialt
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Prialt et dans quel cas est-il utilisé ?
Prialt contient la substance active ziconotide qui appartient à un groupe de médicaments dénommés
antalgiques ou « anti-douleurs ». Prialt est utilisé pour le traitement des douleurs chroniques intenses
chez les patients qui ont besoin d'un antalgique administré en injection intrathécale (injection dans
l'espace qui entoure la moelle épinière ou le cerveau).
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Prialt ?
Vous ne devez jamais recevoir Prialt
-
si vous êtes allergique au ziconotide ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6,
-
si vous recevez un médicament anticancéreux par administration dans l'espace entourant votre
moelle épinière.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Prialt
-
Les effets d'un traitement prolongé par Prialt ne sont pas connus avec certitude à ce jour et on
ne peut actuellement pas exclure le risque d'effets toxiques sur la moelle épinière. Si un
traitement prolongé est indiqué, une surveillance pourra être nécessaire (sur décision de votre
médecin).
-
Si vous recevez Prialt par l'intermédiaire d'une pompe placée à l'extérieur de votre organisme ;
il est essentiel de vérifier une fois par jour qu'il n'y a pas de signes d'infection à l'endroit où le
cathéter entre dans votre corps.
-
Si vous observez des signes d'infection autour du cathéter, tels que rougeur de la peau, oedème,
douleur ou écoulement, vous devez le signaler immédiatement à votre médecin qui vous
prescrira un traitement contre l'infection.
-
Si la région entourant le cathéter devient sensible sans signes d'infection, vous devez demander
conseil à votre médecin aussi rapidement que possible car cette augmentation de sensibilité peut
être un premier signe d'infection.
-
Si vous recevez Prialt par l'intermédiaire d'une pompe située à l'extérieur de votre organisme,
et qu'une partie de la tubulure de perfusion se déconnecte, vous devez contacter immédiatement
votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous présentez les symptômes suivants : forte fièvre, maux de tête, raideur de la nuque,
fatigue, confusion, sensation de malaise, vomissements ou évanouissements, vous avez peut-être
-
Si vous remarquez un changement anormal concernant votre état mental, votre humeur ou votre
mémoire, signalez-le à votre médecin.
-
Si vous recevez une chimiothérapie, signalez-le à votre médecin.
-
La concentration sanguine d'une enzyme appelée créatine phosphokinase pourrait augmenter et,
bien que cela ne provoque habituellement aucun symptôme ni problème, il est vraisemblable
que votre médecin en surveillera sa valeur. En outre, vous pouvez également parfois éprouver
des problèmes musculaires. Si c'est le cas, vous devez informer votre médecin immédiatement,
car il pourrait décider d'arrêter votre traitement par Prialt.
-
Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous ressentez l'un des symptômes
suivants après avoir reçu votre traitement : sifflement soudain, difficulté à respirer, douleur dans
la poitrine, gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, éruption cutanée ou
démangeaisons (notamment si elles touchent l'ensemble du corps). Ils peuvent être des signes
de réaction allergique grave.
-
Chez les patients souffrant d'une douleur chronique intense, il existe un risque plus important de
suicide et de tentative de suicide que dans la population générale. Prialt peut aussi déclencher ou
aggraver une dépression chez les personnes qui y sont sujettes. Si vous présentez une dépression
ou si vous avez des antécédents de dépression, informez votre médecin avant de commencer à
recevoir Prialt. Si votre dépression s'aggrave ou si vous présentez d'autres symptômes affectant
l'humeur pendant le traitement par Prialt, informez votre médecin.
-
Vous pouvez être somnolent ou ne pas être pleinement conscient de votre environnement
pendant que vous recevez le traitement. Si cela se produit, vous devez immédiatement informer
votre médecin, car il peut décider d'arrêter le traitement par Prialt.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Prialt chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
Autres médicaments et Prialt
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament (par exemple baclofène, utilisé pour traiter la spasticité musculaire, clonidine, utilisée
pour traiter l'hypertension, bupivacaïne, utilisée pour une anesthésie locale, morphine utilisée pour
soulager la douleur, propofol, utilisé pour une anesthésie générale ou tout médicament administré par
injection intrathécale (injection dans l'espace entourant la moelle épinière et le cerveau). Il est possible
que Prialt provoque une somnolence s'il est administré avec d'autres médicaments utilisés pour traiter
la douleur.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Prialt n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas
de contraception.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation de Prialt peut provoquer une confusion et une somnolence. Demandez conseil à votre
médecin si vous devez conduire un véhicule ou utiliser une machine.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose intrathécale maximale
recommandée (21,6 g/jour), c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Prialt ?
Votre traitement par Prialt sera pris en charge par un médecin expérimenté ayant l'habitude
d'administrer des médicaments dans l'espace entourant la moelle épinière et d'utiliser des pompes de
perfusion externes et internes.
Prialt est administré en perfusion continue très lente dans l'espace entourant la moelle épinière (voie
intrathécale). Le médicament sera administré de façon continue à partir d'une pompe implantée dans
votre paroi abdominale ou placée à l'extérieur, dans une poche intégrée à une ceinture. Votre médecin
discutera avec vous du type de pompe le mieux adapté pour vous et du rythme de remplissage de la
pompe.
Si vous sentez que vous continuez toujours d'avoir mal malgré l'administration de Prialt, ou que les
effets indésirables sont trop importants, discutez-en avec votre médecin.
Il est possible que votre médecin, avant d'administrer Prialt, décide d'arrêter de vous administrer des
opiacés (autres types de médicaments utilisés pour soulager la douleur) dans l'espace entourant votre
moelle épinière et qu'il les remplace par d'autres médicaments contre la douleur.
Si vous avez reçu plus de Prialt que vous n'auriez dû
Si vous recevez plus de Prialt qu'il n'a été prévu, vous pourrez ressentir une sensation de malaise avec
des signes de confusion, des problèmes pour parler ou trouver vos mots, des tremblements excessifs,
des étourdissements, une somnolence, des nausées ou des vomissements. Dans ce cas, contactez
immédiatement l'hôpital ou votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez ces effets indésirables graves car vous
pourrez avoir besoin d'un traitement médical en urgence.
Méningite (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) ­ c'est une inflammation des membranes
qui recouvrent le cerveau et la moelle épinière, généralement causée par une infection. Les
symptômes de la méningite sont des maux de tête, une raideur de la nuque, une intolérance à la
lumière vive, de la fièvre, des vomissements, une confusion et une somnolence.
Convulsions (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) - les convulsions (crises d'épilepsie)
sont des secousses rapides et incontrôlables du corps. Pendant une crise convulsive, les muscles
se contractent et se relâchent de façon répétée et le patient peut perdre conscience.
Pensées suicidaires ou tentative de suicide (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100).
Rhabdomyolyse (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) ­ c'est une destruction des fibres
musculaires, qui peut entraîner une atteinte rénale. Les symptômes de rhabdomyolyse sont des
urines de couleur anormale (brun foncé), une diminution du volume d'urine émise, une faiblesse
musculaire, des douleurs musculaires et une sensibilité musculaire.
Coma (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) - état d'inconscience avec des difficultés pour
répondre ou se réveiller.
Réaction anaphylactique (la fréquence de survenue n'est pas connue) ­ c'est une réaction
allergique grave dont les signes sont un sifflement soudain, des difficultés à respirer, une douleur
dans la poitrine, un gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, une éruption cutanée ou
des démangeaisons (touchant notamment l'ensemble du corps).
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
Confusion, étourdissements, flou visuel, maux de tête, mouvement rapide de va-et-vient des yeux,
perte ou troubles de la mémoire, vomissements, nausées, fatigue générale et somnolence.
Fréquents (pouvant affecter de 1 à 10 patients sur 100)
Diminution de l'appétit, anxiété ou aggravation de l'anxiété, hallucinations, incapacité à s'endormir ou
à dormir, agitation, désorientation, dépression ou aggravation d'une dépression, nervosité, troubles de
l'humeur, variations de l'état mental (troubles de la pensée, confusion), paranoïa, irritabilité,
aggravation d'une confusion, difficulté d'apprentissage, de mémorisation ou de pensée, réflexes
absents ou diminués, problèmes d'expression ou de compréhension des mots, élocution avec une
« bouche pâteuse », difficulté d'élocution ou incapacité à parler, lenteur des idées, troubles de
l'équilibre ou de la coordination, sensation de brûlures, augmentation de sensations anormales,
diminution du niveau de conscience (absence de réactivité ou inconscience presque totale), sédation,
difficultés de concentration, problèmes d'odorat, troubles ou disparition du goût, tremblements
violents, picotements, vision double, troubles visuels, intolérance à la lumière, bourdonnements
d'oreille (acouphènes), étourdissements ou sensation de vertige, étourdissements ou sensation de
vertige au moment du passage en position debout, hypotension artérielle, essoufflement, bouche sèche,
douleurs abdominales, nausées aggravées, diarrhée, constipation, transpiration, démangeaisons,
faiblesse musculaire, spasmes musculaires, crampes musculaires, douleurs musculaires ou articulaires,
difficulté à uriner ou miction douloureuse, difficulté à commencer ou à contrôler la miction,
impression d'énervement, chute, douleur ou exacerbation de la douleur, fatigue, sensation de froid,
oedème du visage, des jambes ou des pieds, douleurs thoraciques, anomalies biochimiques sanguines,
trouble mental et diminution du poids.
Peu fréquents (pouvant affecter de 1 à 10 patients sur 1 000)
Infection de la circulation sanguine, délire (sentiment de confusion mentale), troubles psychotiques
(pensées et perception anormales), troubles de la pensée, rêves étranges, incohérence (incapacité à être
logique), perte de connaissance, coma, stupeur (inerte/difficile à stimuler), accident vasculaire
cérébral, encéphalopathie (atteinte du cerveau), agressivité, troubles du rythme du coeur, difficulté à
respirer, indigestion, éruption cutanée, inflammation des muscles, mal au dos, contractions des
muscles, mal au cou, insuffisance rénale aiguë, anomalies du tracé du coeur (ECG), élévation de la
température corporelle, difficulté à marcher.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s'applique aussi à
tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer
les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En
signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur la sécurité du
médicament.
5.
Comment conserver Prialt
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et sur l'emballage
extérieur après la mention EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
La stabilité physico-chimique du produit après première ouverture a été démontrée pendant 60 jours à
37 °C.
Du point de vue microbiologique, si le produit est dilué, il doit être transféré immédiatement dans la
pompe de perfusion. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation
après ouverture du flacon sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas
excéder 24 heures à une température de 2 °C à 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des
conditions aseptiques contrôlées et validées.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez une coloration anormale ou si la solution est trouble
ou présente des particules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Prialt
-
La substance active est le ziconotide.
-
Un ml de solution contient 100 microgrammes de ziconotide (sous forme d'acétate).
-
Chaque flacon de 1 ml contient 100 microgrammes ; chaque flacon de 2 ml contient
200 microgrammes ; chaque flacon de 5 ml contient 500 microgrammes.
-
Les autres composants (excipients) sont : méthionine, chlorure de sodium, eau pour préparations
injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
Qu'est ce que Prialt et contenu de l'emballage extérieur
Prialt est une solution pour perfusion. La solution est limpide et incolore. Prialt est fourni en
conditionnements contenant un seul flacon de 1 ml, 2 ml ou 5 ml. Toutes les présentations peuvent ne
pas être commercialisées.
Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Esteve Pharmaceuticals GmbH
Hohenzollerndamm 150-151
14199 Berlin
Allemagne
Fabricant :
HWI development GmbH
Straßburger Straße 77
77767 Appenweier
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Lietuva
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Tél/Tel: +49 (0)30 338427-0
Tel: +49 (0)30 338427-0
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(Duitsland/Allemagne/Deutschland)
(Vokietija)

Luxembourg/Luxemburg
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(Allemagne/Deutschland)
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Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Prialt est fourni sous forme de solution limpide et incolore dans des flacons à usage unique. Avant son
administration, la solution doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier l''absence de
particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas
de présence de particules.
À usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur sur le plan local.
Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation et la manipulation de
la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent
être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être conscients de la
nécessité absolue d'éviter toute infection.
Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être demandées auprès du
fabricant.
Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt est compatible chimiquement et physiquement avec la
pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. Le produit est chimiquement et
physiquement stable pendant 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed lorsque la pompe n'a pas
déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage
initial de la pompe.
Prialt s'est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au
médicament. Dans la pompe CADD-Micro, le produit reste stable pendant 21 jours à température
ambiante.
Les données techniques ne sont fournies qu'à titre d'information et ne doivent pas restreindre le choix
des professionnels de santé. Ziconotide doit être administré à l'aide de pompes équivalentes aux
pompes Synchromed et CADD-Micro et comportant un marquage CE.
Les pompes utilisées auparavant pour administrer d'autres produits doivent être lavées trois fois avec
une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur)
avant d'être remplies avec Prialt. L'introduction d'air dans le réservoir de la pompe ou dans la
cartouche doit être la plus faible possible car l'oxygène dégrade le ziconotide.
Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à
25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au
produit peut être plus faible, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l'effet de
dilution de l'espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le
réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être
remplie et vidée tous les 60 jours.