Prevymis 480 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de letermovir.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 480 mg de letermovir.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 240 mg contient 4 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Chaque comprimé pelliculé à 480 mg contient 6,4 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
Comprimé ovale de couleur jaune, mesurant 16,5 mm x 8,5 mm, gravé « 591 » sur une face et avec le
logo MSD sur l’autre face.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
Comprimé ovale biconvexe de couleur rose, mesurant 21,2 mm x 10,3 mm, gravé « 595 » sur une face
et avec
le logo MSD sur l’autre face.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la
maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d’une greffe allogénique de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antiviraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu
une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
2
PREVYMIS est également disponible sous forme de solution à diluer pour perfusion (240 mg et
480 mg).
PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière
interchangeable, à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
La dose recommandée de PREVYMIS est un comprimé à 480 mg une fois par jour.
PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et au
plus tard 28 jours post-greffe. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La
prophylaxie par PREVYMIS
doit être poursuivie jusqu’à 1
00 jours post-greffe.
La sécurité et l’efficacité de l’utilisation du letermovir pendant plus de 100 jours n’ont pas été étudiées
dans les essais cliniques. Une prophylaxie par le letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-greffe
peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir
rubrique 5.1).
L’utilisation du letermovir en prophylaxie au
-delà de 100 jours requiert une évaluation
approfondie de la balance bénéfice-risque.
Ajustement posologique
Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison d
e concentrations
élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est requis.
En cas d’oubli d’ dose
une
Les patients doivent être informés que s’ils oublient une dose de
PREVYMIS, ils doivent la prendre
dès qu’ils s’en souviennent. S’ils ne s’en aperçoivent qu’au moment de prendre la dose suivante, la
dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent
reprendre leur schéma d’administration habituel. Les
patients ne doivent pas prendre une double dose ni prendre plus que la dose prescrite.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
5.2).
n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques
5.1 et
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est
requis
en cas d’insuff
isance hépatique légère
(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS
n’est pas recommandé chez les
patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale
PREVYMIS
n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est
recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être
formulée pour les patients
atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non
dialysés.
L’efficacité et la sécurité n’ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance
rénale au stade terminal.
3
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de
PREVYMIS chez des patients âgés de moins de 18
ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée
n’est disponible (voir rubrique
5.1).
Mode d’administration
Administration par voie orale.
Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas
être divisé, écrasé ou croqué.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des exci
pients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante
avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis
(Hypericum perforatum)
(voir rubrique 4.5).
Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :
L’utilisation concomitante de dabigatran, d’atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de
pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Surveillance de l’ADN du CMV
La sécurité
et l’efficacité du letermovir
ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif
au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie.
L’ADN du CMV a été surveillé chaque
semaine jusqu’à la Semaine
14 post-greffe, et ensuite toutes les 2
semaines jusqu’à la Semaine
24. En
cas d’ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxi
e par le letermovir
était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients
chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l’inclusion
s’est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d’initiation de la
PET n’étaient pas remplis (voir rubrique
5.1).
Risque
d’effets indésirables ou d’effet thérapeutique diminué en raison d’interactions
médicamenteuses
L’utilisation concomitante de
PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent
entraîner :
de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux
traitements concomitants ou au letermovir.
une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut
entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.
Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions
médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations
posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Interactions médicamenteuses
PREVYMIS doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à
marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l’administration
concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A.
Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est
recommandé (voir rubrique 4.5).
4
Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée
les 2
premières semaines après l’initiation et l’arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu’après
changement de la voie d’administration du letermovir.
Le letermovir est un inducteur modéré des
enzymes et des transporteurs. L’induction peut entraîner
une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés
(voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le
voriconazole.
L’utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de
l’efficacité du dabigatran.
Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les
OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 1).
Excipients
PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23
essentiellement « sans sodium ».
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
sur les différences d’exposition entre les
différents schémas thérapeutiques du
Informations générales
letermovir :
-
L’exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique
utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses
pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de
l’association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
-
L’association de la ciclosporine et du letermovi
r peut conduire à des effets plus marqués ou
additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).
Effets d’autres médicaments sur
le letermovir
L’importance relative de ces
voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans
l’hépatocyte par les
transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la
glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux
efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).
Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs
La co-administration de PREVYMIS (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et
modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs
) n’est pas recommandée car elle
peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1).
- La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis
(Hypericum perforatum),
la
rifabutine et le phénobarbit
al sont des exemples d’inducteurs puissants
.
-
La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples
In vivo,
le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuro
nidation.
d’inducteurs modérés.
L’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P
-
gp) qui n’est pa
s
cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l’induction de la P
-gp/UGT) avec une co-administration
continue de rifampicine (voir tableau 1).
5
Effets additionnels d
’autres produits
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
sur le letermovir en cas d’association avec la ciclosporine
L’administration concomitante de
PREVYMIS avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs
OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si PREVYMIS
est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose
recommandée de PREVYMIS est de 240 mg une fois par jour (voir Tableau 1 et rubriques 4.2 et 5.2).
La
prudence est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir
associé à la ciclosporine.
- L
e gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithrom
ycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase
(atazanavir,
siméprévir
) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats
in vitro
montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications
des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par
l’itraconazole n’ont pas été
cliniquement pertinentes.
Effet du letermovir
sur d’autres
médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo
, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une
enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue.
Par conséquent, le letermovir peut
potentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et
possiblement réduire l’efficacité des médicaments co
-administrés qui sont principalement éliminés par
métabolisme ou par transport actif.
L’importance de l’effet d’induction dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation
concomitante ou non de ciclosporine.
L’effet maximal de l’induction peut être attendu après 10 à
14
jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un
médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre
l’effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro,
le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1,
et OAT3 à des concentrations pertinentes
in vivo.
Des études
in vivo
sont disponibles pour étudier
l’effet net sur le CYP3A4, la P
-
gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L’effet net
in vivo
sur les
autres enzymes et transporteurs listés n’est pas connu. Des informations détaill
ées sont présentées ci-
dessous.
On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de
l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces
médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de
l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo,
le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L
’
administration concomitante de
PREVYMIS avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à
3 fois
des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de
PREVYMIS
peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des
substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
- Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de
la
HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir
Tableau 1). Le
pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre
-indiqués (voir rubrique 4.3).
L’importance de l’effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d’administr
ation du letermovir et de
l’utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l’inhibition dépendante du temps et de l’induction simultanée, l’effet net des enzymes
inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessai
re pour atteindre l’état
d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire
6
pour atteindre l’effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l’effet
inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée
les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique
4.4) ainsi qu’après
chaque changement de voie d’administration de letermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3.
L’administration de
PREVYMIS peut
provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des
médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
- Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des
exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du
letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plus marqué après administration IV de letermovir
qu’après administration orale.
Il est probable que l’amplitude de l’inhibition des OATP1B1/3 sur les médicam
ents co-administrés
soit plus importante quand PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur
des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est
modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L’administration concomitante de
PREVYMIS avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19)
entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que
le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le
letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19
,
pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques.
- La warfarine, le voriconazole
, le diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le
pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1).
Il est attendu que l’effet du letermovir
par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui
du letermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec
ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié
pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations
générales ci-
dessus sur l’induction concernant les durées de cette interaction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro,
le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel
inducteur.
In vivo
l’effet net est inconnu.
- Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir
Tableau 1).
L’utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n’est
pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le letermovir est un inducteur de la P-
gp intestinale. L’administration de PREVYMIS peut entraîner
une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-
administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran
et le sofosbuvir.
OATP2B1
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP
ou l’
In vivo, le
letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des
CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1
in vitro.
L’effet net
in vivo
est inconnu. Par conséquent, les
concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces
transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co
-administrés avec le letermovir. Une
surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.
- Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
-
Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l’UGT1A1.
- La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
-
Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1.
7
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données
in vitro
indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3
; le letermovir peut donc
être un inhibiteur de l’OAT3
in vivo.
Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par
l’OAT3 peuvent être augmentées.
-
La ciprofloxacine, le ténofovir, l’im
ipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments
transportés par l’OAT3.
Informations générales
En cas d’ajustement
s posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par
PREVYMIS, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par PREVYMIS. Un
ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie
d’administration ou de l’immunosuppresseur.
Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement
significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des
études menées avec PREVYMIS ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de
survenir avec PREVYMIS (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).
Tableau 1
: Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments
. Il
convient de noter que c
e tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions
cliniquement pertinentes
.
Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions
médicamenteuses.
Sauf indication contraire, les études d’interaction ont été réalisées avec le letermovir par voie
orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l’interaction potentielle
et les conséquences
cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse,
et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie
d’administration ou de l’immunosuppresseur, l
a recommandation concernant la co-
administration doit être révisée.
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Antibiotiques
nafcilline
La nafcilline peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et
de nafcilline n’est pas
recommandée.
Antifongiques
fluconazole
(400 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg dose unique)
↔ fluconazole
ASC 1,03 (0,99 ; 1,08)
C
max
0,95 (0,92 ; 0,99)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,11 (1,01 ; 1,23)
C
max
1,06 (0,93 ; 1,21)
Interaction à
non étudiée.
Attendu :
l’état d’équilibre
↔ fluconazole
↔ letermovir
8
Traitement
concomitant
itraconazole
(200 mg une fois par
jour par voie orale)/
letermovir (480 mg une
fois par jour par voie
orale)
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
↔
itraconazole
ASC 0,76 (0,71 ; 0,81)
C
max
0,84 (0,76 ; 0,92)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,33 (1,17 ; 1,51)
C
max
1,21 (1,05 ; 1,39)
posaconazole
‡
(300 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
voriconazole
‡
(200 mg deux fois par
jour)/letermovir (480 mg
par jour)
↔ posaconazole
ASC 0,98 (0,82 ; 1,17)
C
max
1,11 (0,95 ; 1,29)
Pas
d’
ajustement posologique requis.
↓ voriconazole
ASC 0,56 (0,51 ; 0,62)
C
max
0,61 (0,53 ; 0,71)
(induction du CYP2C9/19)
Si l’administration concomitante s’avère
nécessaire, un suivi thérapeutique
pharmacologique du voriconazole est
recommandé les 2 premières semaines
après l’initiation ou l’arrêt du
letermovir, ainsi qu’après changement
de la voie d’administration du
letermovir ou de l’immunosuppresseur
.
La rifabutine peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Antimycobactériens
rifabutine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de rifabutine n’est pas
recommandée.
rifampicine
(600 mg dose unique par
voie orale)/letermovir
(480 mg dose unique par
voie orale)
↔
letermovir
ASC 2,03 (1,84 ; 2,26)
C
max
1,59 (1,46 ; 1,74)
C
24
2,01 (1,59 ; 2,54)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou inhibition de la P-gp)
(600 mg dose unique par
voie
intraveineuse)/letermovir
(480 mg dose unique par
voie orale)
↔
letermovir
ASC 1,58 (1,38 ; 1,81)
C
max
1,37 (1,16 ; 1,61)
C
24
0,78 (0,65 ; 0,93)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
La rifampicine en doses multiples
diminue les concentrations plasmatiques
du letermovir.
(600 mg une fois par
jour par voie
orale)/letermovir
(480 mg une fois par
jour par voie orale)
↓ letermovir
ASC 0,81 (0,67 ; 0,98)
C
max
1,01 (0,79 ; 1,28)
C
24
0,14 (0,11 ; 0,19)
(somme de
l’inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et
de l’
induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de rifampicine n’est pas
recommandée.
9
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(600 mg une fois par
jour par voie orale
(24 heures après la
rifampicine))
§
/letermovir
(480 mg une fois par
jour par voie orale)
↓ letermovir
ASC 0,15 (0,13 ; 0,17)
C
max
0,27 (0,22 ; 0,31)
C
24
0,09 (0,06 ; 0,12)
(induction de la P-gp/UGT)
Interaction non étudiée.
Attendu :
La thioridazine peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Antipsychotiques
thioridazine
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de thioridazine n’est pas
recommandée.
Le bosentan peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Antagonistes de l’endothéline
bosentan
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de bosentan n’est pas
recommandée.
Antiviraux
aciclovir
‡
(400 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
valaciclovir
↔ aciclovir
ASC 1,02 (0,87 ; 1,2)
C
max
0,82 (0,71 ; 0,93)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Pas d’
ajustement posologique requis.
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ valaciclovir
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum Interaction non étudiée.
perforatum)
Attendu :
Le millepertuis peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de millepertuis est
contre-indiquée.
Médicaments VIH
éfavirenz
Interaction non étudiée.
Attendu:
L’éfavirenz peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et
d’éfavirenz n’est pas
recommandée.
↑ ou ↓ éfavirenz
(inhibition ou induction du
CYP2B6)
étravirine, névirapine,
ritonavir, lopinavir
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
Ces antiviraux peuvent diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS avec ces antiviraux
n’est
pas recommandée.
10
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
↑ atorvastatine
atorvastatine
‡
(20 mg dose
ASC 3,29 (2,84 ; 3,82)
unique)/letermovir
C
max
2,17 (1,76 ; 2,67)
(480 mg par jour)
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
Traitement
concomitant
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés. La
dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser
20 mg par jour en cas de co-
administration avec PREVYMIS
#
.
Bien que non étudiée, lorsque
PREVYMIS est co-administré avec la
ciclosporine
, l’augmentation des
concentrations plasmatiques de
l’atorva
statine devrait être plus
importante qu’avec
PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l
’atorvastatine est
contre-indiquée.
simvastatine,
pitavastatine,
rosuvastatine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑ inhibiteurs de l
a HMG-CoA
réductase
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
Le letermovir peut augmenter de façon
substantielle les concentrations
plasmatiques de ces statines.
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée avec PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine,
l’utilisation de ces
statines est contre-indiquée.
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques des statines.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec ces statines, une réduction de la
dose de la statine peut être nécessaire
#
.
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, la pravastatine
n’est pas recommandée
alors que pour la
fluvastatine, une réduction de dose peut
être nécessaire
#
.
Les événements
indésirables associés aux statines, tels
que la myopathie, doivent être
étroitement surveillés.
fluvastatine, pravastatine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑ inhibiteurs de la HMG
-CoA
réductase
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou de BCRP)
Immunosuppresseurs
ciclosporine
(50 mg dose
unique)/letermovir
(240 mg par jour)
↑ ciclosporine
ASC 1,66 (1,51 ; 1,82)
C
max
1,08 (0,97 ; 1,19)
(inhibition du CYP3A)
Si PREVYMIS est administré
simultanément à la ciclosporine, la dose
de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
11
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
ciclosporine
(200 mg dose
unique)/letermovir
(240 mg par jour)
↑ letermovir
ASC 2,11 (1,97 ; 2,26)
C
max
1,48 (1,33 ; 1,65)
(inhibition des OATP1B1/3)
Les concentrations de ciclosporine dans
le sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS
et à
l’arrêt de
PREVYMIS, et la dose de
ciclosporine doit être ajustée en
conséquence
#
.
mycophénolate mofétil
(1 g dose unique)
/letermovir (480 mg par
jour)
↔ acide
mycophénolique
ASC 1,08 (0,97 ; 1,20)
C
max
0,96 (0,82 ; 1,12)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,18 (1,04 ; 1,32)
C
max
1,11 (0,92 ; 1,34)
sirolimus
‡
(2 mg dose unique) /
letermovir (480 mg par
jour)
↑ sirolimus
ASC 3,40 (3,01 ; 3,85)
C
max
2,76 (2,48 ; 3,06)
(inhibition du CYP3A)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Les concentrations du sirolimus dans le
sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS et à
l’arrêt de PREVYMIS,
et la dose de
sirolimus doit être ajustée en
conséquence
#
.
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations du
sirolimus
à l’initiation ou à l’arrêt de
la
ciclosporine co-administrée avec
PREVYMIS.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du sirolimus pour des
recommandations particulières de dose
↔ letermovir
pour l’utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine,
l’augmentation des
concentrations du sirolimus peut être
plus importante qu’avec PREVYMIS
seul.
tacrolimus
(5 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
tacrolimus
(5 mg dose
unique)/letermovir
(80 mg deux fois par
jour)
↑ tacrolimus
ASC 2,42 (2,04 ; 2,88)
C
max
1,57 (1,32 ; 1,86)
(inhibition du CYP3A)
Les concentrations du tacrolimus dans le
sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
↔ letermovir
ASC 1,02 (0,97 ; 1,07)
C
max
0,92 (0,84 ; 1)
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS
et à
l’arrêt de
PREVYMIS, et la dose du
tacrolimus doit être ajustée en
conséquence
#
.
12
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol (EE)
(0,03 mg)/lévonorgestrel
(LNG)
‡
(0,15 mg) dose
unique/letermovir
(480 mg par jour)
Autres contraceptifs
stéroïdiens oraux
agissant par voie
systémique
↔ EE
ASC 1,42 (1,32 ; 1,52)
C
max
0,89 (0,83 ; 0,96)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ LNG
ASC 1,36 (1,30 ; 1,43)
C
max
0,95 (0,86 ; 1,04)
Risque de
↓
contraceptifs
stéroïdiens
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des autres
contraceptifs stéroïdiens oraux,
diminuant ainsi leur efficacité.
Pour garantir un effet contraceptif
adéquat avec un contraceptif oral, des
produits contenant EE et LNG doivent
être choisis.
Le letermovir peut augmenter ou
diminuer les concentrations
plasmatiques du répaglinide.
(L’effet net
est inconnu).
L
’
utilisation concomitante
recommandée.
Médicaments antidiabétiques
répaglinide
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
ou
↓
répaglinide
(induction du CYP2C8,
inhibition des CYP2C8 et
OATP1B)
n’est pas
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, une augmentation
des concentrations plasmatiques du
répaglinide est attendue
du fait d’
une
inhibition supplémentaire des OATP1B
par la ciclosporine.
L’utilisation
concomitante n’est pas recommandée
#
.
glyburide
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
glyburide
(inhibition des OATP1B1/3,
inhibition du CYP3A,
induction du CYP2C9)
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du
glyburide.
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations de
glucose les 2 premières semaines après
l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi
qu’après changement de la voie
d’administration du letermovir.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du glyburide pour des
recommandations particulières de dose.
13
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général)
carbamazépine,
Interaction non étudiée.
phénobarbital
Attendu :
Traitement
concomitant
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
phénytoïne
Interaction non étudiée.
Attendu :
La carbamazépine ou le phénobarbital
peut diminuer les concentrations
plasmatiques du letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de carbamazépine ou de
phénobarbital n’est pas recommandée.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
La phénytoïne peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne.
↓
phénytoïne
(induction des CYP2C9/19)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de phénitoïne n’est pas
recommandée.
Anticoagulants oraux
warfarine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
warfarine
(induction du CYP2C9)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
warfarine.
Une surveillance régulière
de l’
INR
(rapport international normalisé) doit
être réalisée
lors de l’administr
ation
concomitante de la warfarine avec le
traitement par PREVYMIS
#
.
Une surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi
qu’après changement de la voie
d’administration du letermovir ou de
l’immunosuppresseur.
dabigatran
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
dabigatran
(induction de la P-gp
intestinale)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
dabigatran et peut diminuer l’efficacité
du dabigatran. L’utilisation
concomitante du dabigatran doit être
évitée en raison du risque de baisse de
l’efficacité du dabigatran.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
14
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Sédatifs
midazolam
(1 mg dose unique par
voie
intraveineuse)/letermovir
(240 mg par voie orale
une fois par jour)
midazolam
(2 mg par voie orale
dose unique) /letermovir
(240 mg une fois par
jour par voie orale)
↑ midazolam
par voie intraveineuse :
ASC 1,47 (1,37 ; 1,58)
C
max
1,05 (0,94 ; 1,17)
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d’une
dépression respiratoire et/ou
d’une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec le
midazolam. Un ajustement posologique
du midazolam doit être envisagé
#
.
Voie orale :
ASC 2,25 (2,04 ; 2,48)
C
max
1,72 (1,55 ; 1,92)
(inhibition du CYP3A)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques du midazolam peut être
plus importante lorsque le midazolam
par voie orale est administré avec le
letermovir à la dose clinique en
comparaison à la dose étudiée.
Une surveillance régulière des effets
indésirables liés à ces médicaments est
recommandée durant la co-
administration. Un ajustement
posologique des opiacés métabolisés par
le CYP3A peut être nécessaire
#
(voir
rubrique 4.4).
Une surveillance est aussi recommandée
Agonistes des opiacés
Exemples : alfentanil,
fentanyl
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
opiacés métabolisés par le
CYP3A
(inhibition du CYP3A)
lors d’un changement de voie
d’administration.
Lorsque PREVYMIS
est co-administré avec la ciclosporine,
l’augmentation des concentrations
plasmatiques des opiacés métabolisés
par CYP3A peut être plus importante.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d’une
dépression respiratoire et/ou
d’une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec la
ciclosporine
et l’alfentanil ou le
fentanyl. Se référer au RCP
correspondant (voir rubrique 4.4).
Médicaments anti-arythmiques
amiodarone
Interaction non étudiée.
Attendu :
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de
↑ amiodarone
(principalement inhibition du
CYP3A et inhibition ou
induction du CYP2C8)
l’amiodarone.
Une surveillance régulière des effets
indésirables liés à l’amiodarone est
recommandée durant la co-
administration. Une surveillance
régulière des concentrations de
l
’amiodarone doit être réalisée lors
l’administration concomitante d
e
l
’amiodarone avec
PREVYMIS
#
.
de
15
Traitement
concomitant
quinidine
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
(mécanisme d’action
probable)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
quinidine
(inhibition du CYP3A)
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de la
quinidine.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée
pendant l’administration de
PREVYMIS avec la quinidine. Se
référer au RCP correspondant
#
.
Médicaments cardiovasculaires
digoxine
‡
↔ digoxine
ASC 0,88 (0,80 ; 0,96)
(0,5 mg dose
C
max
0,75 (0,63 ; 0,89)
unique)/letermovir
(240 mg deux fois par
jour)
(induction de la P-gp)
Inhibiteurs de la pompe à protons
oméprazole
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
oméprazole
(induction du CYP2C19)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Pas d’
ajustement posologique requis.
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des
substrats du CYP2C19.
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
↔ letermovir
pantoprazole
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
pantoprazole
(probablement due à
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des
substrats du CYP2C19.
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
l’induction du CYP2C19)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔
letermovir
Agents favorisant
l’éveil
modafinil
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
*
Ce tableau n’est pas exhaustif.
†
Le modafinil peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de modafinil n’est pas
recommandée.
↓ = diminution, ↑ = augmentation
↔ = pas de modification cliniquement pertinente
‡
Étude d’interaction unidirectionnelle évaluant l’effet du letermovir sur le médicament concomitant.
§
Ces données correspondent à
l’effet de la rifampicine sur le letermovi
r 24 heures après la dose finale
de rifampicine.
#
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.
16
Population pédiatrique
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction
(voir rubrique 5.3).
PREVYMIS
n’est pas recommandé pendant la grossesse
ni chez la femme en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence
l’excrétion de letermovir dans
le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement par PREVYMIS
en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une
toxicité testiculaire irréversible et une
altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les
singes mâles.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PREVYMIS peut avoir
une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par
PREVYMIS, pouvant avoir une influence sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L
’évaluation de l
a sécurité de PREVYMIS a reposé sur une étude clinique de Phase 3 (P001) chez les
receveurs d’une GCSH
traités par PREVYMIS
ou par placebo jusqu’à la Semaine
14 post-greffe et
ayant
fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la Semaine
24 post-greffe (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du
groupe PREVYMIS et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %),
diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l’arrêt de
PREVYMIS
étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients prenant PREVYMIS dans les études
cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-
dessous par classe de systèmes d’organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : trè
s fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10),
peu fréquent (≥
1/1 000, <
1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
17
Tableau 2 : Effets indésirables identifiés avec PREVYMIS
Fréquence
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
diminution de l’appétit
Affections du système nerveux
Peu fréquent
disgueusie, céphalées
Af ections de l’
f
oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
élévation de la créatinine sanguine
spasmes musculaires
nausées, diarrhée, vomissements
douleur abdominale
vertige
élévation de l’alanine aminotransférase, élévation
de l’aspartate aminotransférase
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
fatigue, œdème
périphérique
Peu fréquent
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage avec PREVYMIS
n’a été rapporté chez l’Homme. Lors d’essais cliniques
Phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de PREVYMIS comprises entre 720 mg/jour et
1 440
mg/jour pendant une période allant jusqu’à 14 jours. Le profil d’effets indésirables était
similaire à celui de la dose clinique de 480
mg/jour. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de
surdosage avec PREVYMIS. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la
recherche d‘effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatiqu
e approprié.
On ignore si la dialyse permet
significative.
de
d’éliminer
PREVYMIS de la circulation systémique de manière
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AX18
Mécanisme d’action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à
l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
18
Activité antivirale
du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en clinique
dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,
1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-
unités de l’ADN terminase du CMV.
Des
mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les
valeurs de CE
50
pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),
pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,
F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont
probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE
50
pour des mutants CMV recombinants
exprimant les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées
chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
La valeur médiane de la CE
50
Lors d’un essai de Phase
2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo
sur une période allant jusqu’à
84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés
231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la
prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu
60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d’un essai de Phase 3 (P001), une analyse de la séquence d’ADN de l’
ensemble des régions
codantes de l’UL56 et de l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de
40 patients
traités par letermovir, dans la population totale d’analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs
résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M
et l’autre patient a présenté la substitution E237G
.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l’inclusion (et ne faisait donc
pas
partie de la population totale d’analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,
détectées après arrêt du letermovir.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments
ayant un mécanisme d’action différe
nt.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l’ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une
résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet du letermovir sur l’intervalle QTc à des doses allant jusqu’à 960
mg administrés par voie
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée
versus
placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
menée chez 38
sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement pertinent
de
l’intervalle QTc après l’a
dministration
d’une dose
de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
19
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie
intraveineuse.
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV
hématopoïétiques
receveurs [R+] d’ gref e allogénique de cellules souches
une
f
Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la
maladie à
CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de Phas
e 3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé
versus
placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d’une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240
mg en cas d’administration
concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d’investigation
et du risque (élevé
versus
faible) de réactivation du CMV au moment de l’inclusion
dans l’étude.
Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-
greffe) et poursuivi jusqu’à la
Semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie IV ; la dose de
letermovir était la même quelle que soit la voie d’administration. Les patients étaient suivis jusqu’à la
Semaine 24 post-
greffe pour le critère principal d’efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait
jusqu’à la Semaine
48 post-greffe.
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l’ADN du CMV jusqu’à la Semaine
14 post-
greffe, puis toutes les 2 semaines jusqu’à la Semaine
24 post-
greffe, avec l’initiation d’un traitement
préemptif standard anti-
CMV si l’ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suiv
i continu jusqu’à la
Semaine 48 post-greffe.
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours
après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à
l’inclusion. L’âge médian était de 54
ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés
de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type
asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A
l’inclusion,
50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la
ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe
étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(13 %). Douze pourcents (12
%) des patients étaient positifs à l’ADN du CMV
,
à l’inclusion.
À l’inclusion, 31
% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs
des critères suivants : donneur HLA (Hu
man Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au
moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA
: donneur HLA-A, -B ou
–
DR ; donneur haplo-identique
; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l’un des
quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon
ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées
ex vivo
;
réaction greffon contre
l’
hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des
corticoïdes systémiques.
d’ef icacité
f
Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative
définie par
l’incidence
de l
’ADNémie du CMV justifiant un
traitement préemptif anti-CMV (PET) ou
la survenue d’une maladie
à CMV
d’un organe cible. L’approche «
Non-Completer=Failure »
(NC =
F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine
24 post-greffe ou avaient
Critère principal
un résultat manquant à la Semaine 24 post-greffe étaient comptabilisés comme des échecs, a été
utilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement
significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
20
Tableau 3 : P001 :
Population FAS)
Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC
= F,
Letermovir
(N = 325)
n (%)
122 (37,5)
Placebo
(N = 170)
n (%)
103 (60,6)
Paramètre
Critère principal d’efficacité
(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la
Semaine 24)
Raisons des échecs
†
Infection au CMV cliniquement significative
ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV
Maladie à CMV
d’un organe cible
Sortie de l’étude
Résultat manquant
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (Letermovir-Placebo)
§
Différence (IC à 95 %)
Valeur de p
†
57 (17,5)
52 (16,0)
5 (1,5)
56 (17,2)
9 (2,8)
71 (41,8)
68 (40,0)
3 (1,8)
27 (15,9)
5 (2,9)
-23,5 (-32,5 ; -14,6)
< 0,0001
Les caté
gories
d’échec sont mutuellement
exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l’ordre indiqué.
Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel
-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
§
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras
pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤
0,0249 a été utilisée pour
déterminer la significativité statistique.
FAS=population totale d’analyse (Full analysis set)
; la FAS inclut les patients randomisés qui ont
reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV
détectable à l’inclusion. Approche suivie pour le tra
itement des valeurs manquantes : Approche Non-
Completer = Failure (NC=F).
Avec l’approche NC = F, l’échec a été défini comme l’ensemble des
patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de
l’étude, ou pour l
esquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post-
greffe.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé
une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48)
comparativement à 90,9
% (20/22) dans le groupe placebo jusqu’à la Semaine
24 post-greffe. La
différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de
–
26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une
valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.
Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-greffe parmi les patients traités
par le letermovir
incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD,
l’utilisation de stéroïdes
, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
21
Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai
d’initiation d’un PET anti
-CMV ou de
survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post
-greffe chez les
receveurs de GCSH (population FAS)
60
Letermovir vs Placebo
Taux cumulé de sujets avec
ADNémie du CMV ou maladie à CMV
(%)
50
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
41,3%
Placebo
44,3%
40
30
18,9%
20
Letermovir
10
6,8%
0
Semaine
0
Semaine
14
Semaines post-greffe
Semaine
24
Nombre de patients à risque
Letermovir
Placebo
325
170
270
85
212
70
Il n’y avait pas de différence entre les groupes
PREVYMIS
et placebo en termes d’incidence ou de
délai de prise de greffe.
L’efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous
-groupes, y compris risque
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements
immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
22
Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou
développant une maladie à CMV
d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post
-greffe, par sous-
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125
)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10
0
10
20
En faveur du letermovir
En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-
Completer = Failure. Avec l’approche NC=F, les patient
s qui sortent de
l’étude avant la Semaine 24 post
-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l’infection par cytomégalovirus (voir rubrique
4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie
intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.
L’exposit
ion au letermovir a augmenté
d’une manière plus que proportionnelle à la dose,
aussi bien
avec l’administration par voie orale que
par voie intraveineuse.
Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto
-inhibition des
O1TP1B1/3.
Chez les sujets
sains, les valeurs moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la C
max
étaient respectivement de 71 500
ng•h/mL et de 13
000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale.
letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9
à 10
jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour
l’ASC et 1 pour la C
max
.
Le
23
Chez les receveurs de GCSH, l’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de
pharmacocinétique de population utilisant des données de Phase 3 (voir Tableau 4). Les différences
d’exposition entre les schémas
posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes
; l’efficacité était
maintenue sur l’ensemble de l’intervalle d’exposition observé dans P001.
Tableau 4
:
Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les receveurs de GCSH
Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*
34 400 (16 900 ; 73 700)
100 000 (65 300 ; 148 000)
60 800 (28 700 ; 122 000)
70 300 (46 200 ; 106 000)
Schéma posologique
480 mg par voie orale, pas de ciclosporine
480 mg par voie intraveineuse, pas de
ciclosporine
240 mg par voie orale, avec ciclosporine
240 mg par voie intraveineuse, avec
ciclosporine
* Estimations post-
hoc populationnelles
Phase 3
Absorption
réalisées à partir de l’analyse PK sur les données
de
l’étude de
Le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration
plasmatique (T
max
) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les receveurs de GCSH, la
biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité
a été estimée à environ 37 %.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations
plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La
biodisponibilité du letermovir a été
estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec
de la ciclosporine chez des patients.
Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Effet des aliments
Chez des sujets sains, l’administration orale d’une dose unique de 480
mg de letermovir avec un repas
standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exposition totale (ASC) et a
donné lieu à une augmentation d’environ 30
% des pics de concentration (C
max
) de letermovir. Le
letermovir peut être administré par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des
essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état
d’équilibre est estimé à 45,5
L après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de
l’intervalle des concentrations (3 à 100
mg/L) évalué
in vitro.
Une certaine saturation a été observée à
des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est
indépendante de l’intervalle de concentrations (0,1 à 10
mg/L) évalué
in vitro.
Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les
concentrations les plus élevées étant observées
dans l’appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et
des concentrations faibles dans le cerveau.
24
Biotransformation
Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents
dans le plasma. Aucun métabolite maje
ur n’est détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement
éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3.
Élimination
La demi-
vie terminale apparente moyenne du letermovir est d’environ 12
heures après administration
de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains. Les voies
d’élimination
principales du letermovir sont
l’excrétion biliaire
ainsi que la glucuronidation directe. Le processus
implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée
par les UGT1A1/3.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à
l’état d’équilibre est estimée à 4,84
L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des
receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.
Excrétion
Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans
les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent
inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide
dans les fèces.
L’acyl
-glucuronide est instable dans les fèces.
L’excrétion urinaire du lete
rmovir était
négligeable (< 2 % de la dose).
Pharmacocinétiques dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
L’ASC du letermovir
libre était respectivement
d’
environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère
(Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains. Les modifications de
l’exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas
cliniquement pertinentes.
Des élévations marquées
de l’exposition au letermovir
libre sont anticipées chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’ASC du letermovir
libre était respectivement
d’
environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les
patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31 à 56,8 mL/min/1,73 m
2
) et sévère
(DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m
2
)
que chez les sujets sains. Les modifications de l’exposition au
letermovir en cas d
’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme
cliniquement pertinentes. Les sujets
atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas été
étudiés.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC estimée du letermovir est plus
faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Cette différence
n’est pas cliniquement pertinente.
Origine ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC estimée du letermovir est plus
élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de type caucasien. Cette
modification n’est pas cliniquement pertinente.
25
Sexe
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la
pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
Sujets âgés
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population,
il n’y a pas d’effet lié à l’âge sur la
pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de
l’âge.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux
d’exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l’Homme à
la dose recommandée chez l’Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence
des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec
une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n’y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à
des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l’Homme à la
DHR. Aucune toxicité
testiculaire n’a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des
expositions respectivement jusqu’à 4
fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez
l’Homme à la DRH. La pertinence chez l’Homme
est inconnue.
On sait que l’hydroxypropylb
etadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après
administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été
observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec
1500 mg/kg/jour d
’hydroxypropylb
etadex, excipient de la cyclodextrine.
Carcinogenèse
Il n’a pas été réalisé d’étude de carcinogenèse avec le letermovir.
Mutagenèse
Le letermovir n’a pas été génotoxique dans une batterie d’essais
in vitro
ou
in vivo,
incluant les essais
de mutagenèse microb
ienne, d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois
et
dans une étude
in vivo
des micronoyaux chez la souris.
Reproduction
Fertilité
Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l’embryon chez le rat, aucun effet du
letermovir n’a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la
concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la
fertilité ont été observées à des niveaux d’exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l’ASC
chez l’Homme à la DRH (voir «
Toxicité générale »).
Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n’y a eu aucune
preuve de toxicité testiculaire par
évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines
(hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes
(nombre, motilité et morph
ologie des spermatozoïdes) à des niveaux d’exposition systémique environ
2
fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH.
Développement
Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à
250 mg/kg/jour (environ 11
fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus
26
avec un retard d’ossification, des fœtus légèrement œdémateux et une incidence accrue de cordons
ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été
observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n’a été observé à la dose de 50
mg/kg/jour
(environ 2,5
fois l’ASC à la DRH.).
Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à
225 mg/kg/jour (environ 2
fois l’ASC à la DRH)
; chez la progéniture, une incidence accrue de
malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.
Dans l’étude de développement pré
- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des
rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n’a été observée jusqu’à l’exposition la
plus élevée testée (2
fois supérieure à l’ASC à la DRH).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone (E1201)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg) (E172)
Cire de carnauba (E903)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
3 ans
Durée de conservation
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Boite de 28x1 comprimés dans des plaquettes perforées pour doses unitaires en
Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
27
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 janvier 2018
Date de dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
28
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 240 mg (12 mL par flacon) de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 480 mg (24 mL par flacon) de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 23 mg (1 mmol) de sodium par flacon à 240 mg.
Ce médicament contient 46 mg (2 mmol) de sodium par flacon à 480 mg.
Chaque dose de 240 mg (flacon de 12 mL) de ce médicament contient 1 800 mg
d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Chaque dose de 480 mg (flacon de 24 mL) de ce médicament contient 3 600 mg
d’hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Pour plus d’informations, voir rubrique
4.2.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile)
Liquide limpide, incolore
pH entre 7 et 8
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la
maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d’une greffe allogénique de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antiviraux.
4.2
Posologie et mode d’administration
PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu
une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
29
Posologie
PREVYMIS est également disponible pour administration par voie orale (comprimés pelliculés à
240 mg et à 480 mg).
PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière
interchangeable,
à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
La dose recommandée de PREVYMIS est 480 mg une fois par jour.
PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et au
plus tard 28 jours post-greffe. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La
prophylaxie par PREVYMIS
doit être poursuivie jusqu’à 100
jours post-greffe.
La sécurité et l’efficacité de l’
utilisation du letermovir pendant plus de 100
jours n’ont pas été étudiées
dans les essais cliniques. Une prophylaxie par le letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-greffe
peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir
rubrique 5.1).
L’utilisation du letermovir en prophylaxie au
-delà de 100 jours requiert une évaluation
approfondie de la balance bénéfice-risque.
Ajustement posologique
Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
Si l’administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations
élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est requis.
En cas d’oubli d’ dose
une
Si une dose est oubliée, celle-ci doit être administré
e au patient dès que possible. Si c’est le moment de
recevoir la dose suivante, ne pas administrer
la dose oubliée et reprendre le schéma d’administration
habituel. Ne pas doubler la dose suivante ou administrer plus que la dose prescrite.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
5.2).
n’est requis en fonction de l’âge (voir rubriques
5.1 et
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est
requis
en cas d’insuff
isance hépatique légère
(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS
n’est pas recommandé chez les
patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale
PREVYMIS
n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS
n’est
recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être
formulée pour les patients
atteints d’insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non
dialysés.
L’efficacité et la sécurité n’ont pas
été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance
rénale au stade terminal.
30
solution à diluer pour perfusion contient de l’hydroxypropylb
e
tadex. L’exposition
clinique attendue à l’hydroxypropylb
etadex avec le letermovir administré par voie intraveineuse
devrait être approximativement de 3 600 mg/jour pour une dose de 480
mg de letermovir. Il n’y a pas
eu de cas de lésions rénales liées à l’hydroxypropylb
e
tadex dans les études chez l’Homme avec le
letermovir administré par voie intravein
euse pendant une durée de traitement pouvant aller jusqu’à
47 jours. Chez les patients insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine inférieure
à 50 mL/min) recevant PREVYMIS
, une accumulation de l’hydroxypropylb
etadex peut survenir (voir
rubrique 5.3). Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients.
Population pédiatrique
La sécurité
et l’efficacité de
PREVYMIS chez des patients âgés de moins de 18
établies. Aucune donnée
n’est d
isponible (voir rubrique 5.1).
PREVYMIS
ans n’ont pas été
Mode d’administration
Administration par voie intraveineuse uniquement.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué (voir rubrique 6.6) avant administration.
La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en
polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns. Ne pas administrer la solution diluée à travers
un filtre autre que le filtre en ligne stérile en polyéthersulfone de 0,2 microns ou 0,22 microns.
PREVYMIS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse. PREVYMIS ne doit pas être
administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Après dilution, PREVYMIS doit être administré en perfusion intraveineuse sur une durée totale
approximative de 60
minutes à l’aide d’un cathéter veineux périphérique ou central.
La totalité du
contenu de la poche intraveineuse doit être administrée.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des exci
pients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante
avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle
(voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis
(Hypericum perforatum)
(voir rubrique 4.5).
Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :
L’utilisation concomitante de dabigatran, d’atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de
pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
4.4
Mis
es
en garde spéciales et précautions d’emploi
Surveillance de l’ADN du CMV
La sécurité
et l’efficacité du letermovir
ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif
au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie.
L’ADN du CMV a été surveillé chaque
semaine jusqu’à la Semaine
14 post-greffe, et ensuite toutes les 2
semaines jusqu’à la Semaine
24. En
cas d’ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir
était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients
chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l’inclusion
s’est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d’initiation de la
PET n’étaient pas remplis (voir rubrique
5.1).
31
Risque d’effets indésirables ou d’effet thérapeutique diminué en raison d’interactions
médicamenteuses
L’utilisation concomitante de
PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent
entraîner :
de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux
traitements concomitants ou au letermovir.
une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut
entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.
Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions
médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations
posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Interactions médicamenteuses
PREVYMIS doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à
marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l’administration
concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A.
Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est
recommandé (voir rubrique 4.5).
Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée
les 2
premières semaines après l’initiation et l’arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu’après
changement de la voie d’administration du letermovir.
Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L’induction peut entraîner
une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés
(voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le
voriconazole.
L’utilisation concomitante de dabigatran doit être évit
ée en raison du risque de baisse de
l’efficacité du dabigatran.
Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les
OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 1).
Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou
blanches liées au produit
. L’
administration de la solution diluée de PREVYMIS exige toujours
l’utilisation d’
un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées
au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Excipients
Sodium
Ce médicament contient 23 mg (soit 1 mmol) de sodium par flacon de 240 mg, équivalent à 1,15 % de
la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l’OMS
. Ceci doit
être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Ce médicament contient 46 mg (soit 2 mmol) de sodium par flacon de 480 mg, équivalent à 2,30 % de
la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l’OMS
. Ceci doit
être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Cyclodextrine
Ce médicament contient 1800 mg d
’
hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 12 mL (dose
de 240 mg).
32
Ce médicament contient 3600 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 24 mL (dose
de 480 mg)
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
sur les différences d’exposition entre les
différents schémas thérapeutiques du
Informations générales
letermovir :
-
L’exposition plasmatique estimée au letermovir est différente e
n fonction du schéma posologique
utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses
pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de
l’association ou non du letermovi
r avec la ciclosporine.
-
L’association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou
additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).
Effets d’autres médicaments sur
le letermovir
et glucuronidation. L’importance relative de ces
voies d’élimination est inconnue. Les deux voies d’élimination impliquent une absorption active dans
l’hépatocyte par les
transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la
glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux
efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).
Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs
La co-administration de PREVYMIS (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et
modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs
) n’est pas recommandée car elle
peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1).
- La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis
(Hypericum perforatum),
la
rifabutine et le phénobarbital sont des exemples
d’inducteurs puissants
.
-
La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l’éfavirenz et l’étravirine sont des exemples
In vivo,
le letermovir est éliminé par excrétion biliaire
d’inducteurs modérés.
L’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations
p
lasmatiques du letermovir (en raison de l’inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P
-
gp) qui n’est pas
cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l’induction de la P
-gp/UGT) avec une co-administration
continue de rifampicine (voir tableau 1).
Effets additionnels
d’autres produits sur le letermovir en cas d’association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L’administration concomitante de
PREVYMIS avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs
OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si PREVYMIS
est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose
recommandée de PREVYMIS est de 240 mg une fois par jour (voir Tableau 1 et rubriques 4.2 et 5.2).
La
prudence est conseillée lorsque d’autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir
associé à la ciclosporine.
- L
e gemfibrozil, l’érythromycine, la clarithrom
ycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase
(atazanavir,
siméprévir
) sont des exemples d’inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats
in vitro
montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications
des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par
l’itraconazole n’ont pas été
cliniquement pertinentes.
33
Effet du letermovir
sur d’autres
médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo
, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu’une
enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue.
Par conséquent, le letermovir peut p
otentiellement conduire à diminuer l’exposition plasmatique et
possiblement réduire l’efficacité des médicaments co
-administrés qui sont principalement éliminés par
métabolisme ou par transport actif.
L’importance de l’effet d’induction dépend de la voie d’administration du letermovir et de l’utilisation
concomitante ou non de ciclosporine.
L’effet maximal de l’induction peut être attendu après 10 à
14
jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre d’un
médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre
l’effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro,
le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1,
et OAT3 à des concentrations pertinentes
in vivo.
Des études
in vivo
sont disponibles pour étudier
l’effet net sur le CYP3A4, la P
-
gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L’effet net
in vivo
sur les
autres enzymes et transporteurs listés n’est pas connu. Des informations détaillé
es sont présentées ci-
dessous.
On ne sait pas si le letermovir peut affecter l’exposition de la piperacilline/tazobactam, de
l’amphotéricine B et de la micafungine. L’interaction potentielle entre le letermovir et ces
médicaments n’a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d’exposition réduite en raison de
l’induction mais l’amplitude de l’effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo,
le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L
’a
dministration concomitante de
PREVYMIS avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à
3 fois
des concentrations plasmatiques de midazolam. L’administration concomitante de
PREVYMIS
peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des
substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
- Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de
la
HMG CoA réductase, et l’amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir
Tableau 1). Le
pimozide et les alcaloïdes de l’ergot de seigle sont contre
-indiqués (voir rubrique 4.3).
L’importance de l’effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d’administr
ation du letermovir et de
l’utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l’inhibition dépendante du temps et de l’induction simultanée, l’effet net des enzymes
inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessai
re pour atteindre l’état
d’équilibre d’un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire
pour atteindre l’effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l’effet
inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée
les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique
4.4) ainsi qu’après
chaque changement de voie d’administration de letermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3.
L’administration de
PREVYMIS peut
provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des
médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
- Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des
exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du
letermovir administrés sans ciclosporine, l’effet est plu
s marqué après administration IV de letermovir
qu’après administration orale.
Il est probable que l’amplitude de l’inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co
-administrés
soit plus importante quand PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur
des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est
modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
34
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L’administration concomit
ante de PREVYMIS avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19)
entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que
le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le
letermovir peut potentiellement diminuer l’exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19
,
pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques.
- La warfarine, le voriconazole, le
diazépam, le lansoprazole, l’oméprazole, l’ésoméprazole, le
pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1).
Il est attendu que l’effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que
celui
du letermovir par voie intraveineuse avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale
avec ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est
modifié pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les
informations générales ci-
dessus sur l’induction concernant les durées de cette interaction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro,
le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel
inducteur.
In vivo
l’effet net est inconnu.
- Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir
Tableau 1).
L’utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n’est
pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le letermovir est un inducteur de la P-
gp intestinale. L’administration de PREVYMIS peut entraîner
une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-
administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran
et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, U
GT1A1 ou transportés par la BCRP ou l’OATP2B1
In vivo,
le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des
CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1
in vitro.
L’effet net
in vivo
est inconnu. Par conséquent, les
concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces
transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’ils sont co
-administrés avec le letermovir. Une
surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.
- Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
- Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments mét
abolisés par l’UGT1A1.
- La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
-
Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l’OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données
in vitro
indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l’OAT3
; le letermovir peut donc
être un inhibiteur de l’OAT3
in vivo.
Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par
l’OAT3 peuvent être augmentées.
-
La ciprofloxacine, le ténofovir, l’imipénème et la
cilastatine sont des exemples de médicaments
transportés par l’OAT3.
Informations générales
En cas d’ajustement
s posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par
PREVYMIS, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par PREVYMIS. Un
ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie
d’administration ou de l’immunosuppresseur.
Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement
significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des
études menées avec PREVYMIS ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de
survenir avec PREVYMIS (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).
35
Tableau 1
: Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments
. Il
convient de noter que c
e tableau n’est pas exhaustif mais fournit des exemples d’interactions
cliniquement pertinentes
.
Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions
médicamenteuses.
Sauf indication contraire, les études d’interaction ont été réalisées avec le letermovir par voie
orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l’interaction potentielle et les conséquences
cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse,
et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie
d’administration ou de l’immunosuppresseur, la recommandation concernant la co
-
administration doit être révisée.
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
Antibiotiques
nafcilline
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
La nafcilline peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de nafcilline n’est pas
recommandée.
Antifongiques
fluconazole
(400 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg dose unique)
↔ fluconazole
ASC 1,03 (0,99 ; 1,08)
C
max
0,95 (0,92 ; 0,99)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,11 (1,01 ; 1,23)
C
max
1,06 (0,93 ; 1,21)
Interaction à l’état d’équilibre
non étudiée.
Attendu :
↔ fluconazole
↔ letermovir
itraconazole
(200 mg une fois par
jour par voie orale)/
letermovir (480 mg une
fois par jour par voie
orale)
↔
itraconazole
ASC 0,76 (0,71 ; 0,81)
C
max
0,84 (0,76 ; 0,92)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,33 (1,17 ; 1,51)
C
max
1,21 (1,05 ; 1,39)
posaconazole
‡
(300 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
↔ posaconazole
ASC 0,98 (0,82 ; 1,17)
C
max
1,11 (0,95 ; 1,29)
Pas d’
ajustement posologique requis.
36
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
voriconazole
(200 mg deux fois par
jour)/letermovir (480 mg
par jour)
‡
↓ voriconazole
ASC 0,56 (0,51 ; 0,62)
C
max
0,61 (0,53 ; 0,71)
(induction du CYP2C9/19)
Si l’administration concomitante s’avère
nécessaire, un suivi thérapeutique
pharmacologique du voriconazole est
recommandé les 2 premières semaines
après l’initiation ou l’arrêt du letermovir,
ainsi qu’après changement de la voie
d’administration du letermovir ou de
l’immunosuppresseur
.
La rifabutine peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Antimycobactériens
rifabutine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de rifabutine n’est pas
recommandée.
rifampicine
(600 mg dose unique par
voie orale)/letermovir
(480 mg dose unique par
voie orale)
↔
letermovir
ASC 2,03 (1,84 ; 2,26)
C
max
1,59 (1,46 ; 1,74)
C
24
2,01 (1,59 ; 2,54)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou inhibition de la P-gp)
(600 mg dose unique par
voie
intraveineuse)/letermovir
(480 mg dose unique par
voie orale)
↔
letermovir
ASC 1,58 (1,38 ; 1,81)
C
max
1,37 (1,16 ; 1,61)
C
24
0,78 (0,65 ; 0,93)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou de la P-gp)
La rifampicine en doses multiples
diminue les concentrations plasmatiques
du letermovir.
(600 mg une fois par jour
par voie
orale)/letermovir
(480 mg une fois par jour
par voie orale)
↓ letermovir
ASC 0,81 (0,67 ; 0,98)
C
max
1,01 (0,79 ; 1,28)
C
24
0,14 (0,11 ; 0,19)
(somme de
l’inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et
de l’
induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de rifampicine n’est pas
recommandée.
(600 mg une fois par jour
par voie orale (24 heures
après la
rifampicine))
§
/letermovir
(480 mg une fois par jour
par voie orale)
↓ letermovir
ASC 0,15 (0,13 ; 0,17)
C
max
0,27 (0,22 ; 0,31)
C
24
0,09 (0,06 ; 0,12)
(induction de la P-gp/UGT)
Interaction non étudiée.
Attendu :
La thioridazine peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Antipsychotiques
thioridazine
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de thioridazine n’est pas
recommandée.
37
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
Antagonistes de l’endothéline
bosentan
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
Le bosentan peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de bosentan n’est pas
recommandée.
Antiviraux
aciclovir
‡
(400 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
valaciclovir
↔ aciclovir
ASC 1,02 (0,87 ; 1,2)
C
max
0,82 (0,71 ; 0,93)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Pas d’
ajustement posologique requis.
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ valaciclovir
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum
Interaction non étudiée.
perforatum)
Attendu :
Le millepertuis peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de millepertuis est
contre-indiquée.
Médicaments VIH
éfavirenz
Interaction non étudiée.
Attendu:
↓
letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
L’éfavirenz peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et d’éfavirenz n’est pas
recommandée.
↑ ou ↓ éfavirenz
(inhibition ou induction du
CYP2B6)
étravirine, névirapine,
ritonavir, lopinavir
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
Ces antiviraux peuvent diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS avec ces antiviraux
n’est
pas recommandée.
38
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
probable)
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
atorvastatine
‡
↑ atorvastatine
(20 mg dose
ASC 3,29 (2,84 ; 3,82)
unique)/letermovir
C
max
2,17 (1,76 ; 2,67)
(480 mg par jour)
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
(mécanisme d’action
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés. La
dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser
20 mg par jour en cas de co-
administration avec PREVYMIS
#
.
Bien que non étudiée, lorsque
PREVYMIS est co-administré avec la
ciclosporine
, l’augmentation des
concentrations plasmatiques de
l’atorva
statine devrait être plus
importante qu’avec
PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l
’atorvastatine est
contre-indiquée.
simvastatine,
pitavastatine,
rosuvastatine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑ inhibiteurs de l
a HMG-CoA
réductase
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
Le letermovir peut augmenter de façon
substantielle les concentrations
plasmatiques de ces statines.
L’utilisation concomitante n’est pas
recommandée avec PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine,
l’utilisation de ces
statines est contre-indiquée.
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques des statines.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec ces statines, une réduction de la
dose de la statine peut être nécessaire
#
.
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine,
la pravastatine n’est
pas recommandée alors que pour la
fluvastatine, une réduction de dose peut
être nécessaire
#
.
Les événements
indésirables associés aux statines, tels
que la myopathie, doivent être
étroitement surveillés.
fluvastatine, pravastatine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑ inhibiteurs d
e la HMG-CoA
réductase
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou de BCRP)
39
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
Immunosuppresseurs
ciclosporine
(50 mg dose
unique)/letermovir
(240 mg par jour)
ciclosporine
(200 mg dose
unique)/letermovir
(240 mg par jour)
↑ ciclosporine
ASC 1,66 (1,51 ; 1,82)
C
max
1,08 (0,97 ; 1,19)
(inhibition du CYP3A)
Si PREVYMIS est administré
simultanément à la ciclosporine, la dose
de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
Les concentrations de ciclosporine dans
le sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
↑ letermovir
ASC 2,11 (1,97 ; 2,26)
C
max
1,48 (1,33 ; 1,65)
(inhibition des OATP1B1/3)
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS
et à
l’arrêt de
PREVYMIS, et la dose de
ciclosporine doit être ajustée en
conséquence
#
.
mycophénolate mofétil
(1 g dose unique)
/letermovir (480 mg par
jour)
↔ acide mycophénolique
ASC 1,08 (0,97 ; 1,20)
C
max
0,96 (0,82 ; 1,12)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ letermovir
ASC 1,18 (1,04 ; 1,32)
C
max
1,11 (0,92 ; 1,34)
sirolimus
‡
(2 mg dose unique) /
letermovir (480 mg par
jour)
↑ sirolimus
ASC 3,40 (3,01 ; 3,85)
C
max
2,76 (2,48 ; 3,06)
(inhibition du CYP3A)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Les concentrations du sirolimus dans le
sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS et à
l’arrêt de PREVYMIS,
et la dose de
sirolimus doit être ajustée en
conséquence
#
.
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations du
sirolimus
à l’initiation ou à l’arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec
PREVYMIS.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du sirolimus pour des
recommandations particulières de dose
↔ letermovir
pour l’utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine,
l’augmentation des
concentrations du sirolimus peut être
plus importante qu’avec PREVYMIS
seul.
40
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
tacrolimus
(5 mg dose
unique)/letermovir
(480 mg par jour)
tacrolimus
(5 mg dose
unique)/letermovir
(80 mg deux fois par
jour)
↑ tacrolimus
ASC 2,42 (2,04 ; 2,88)
C
max
1,57 (1,32 ; 1,86)
(inhibition du CYP3A)
Les concentrations du tacrolimus dans le
sang total doivent être surveillées
régulièrement pendant le traitement, lors
↔ letermovir
ASC 1,02 (0,97 ; 1,07)
C
max
0,92 (0,84 ; 1,00)
d’un changement de la voie
d’administration de PREVYMIS
et à
l’arrêt de
PREVYMIS et la dose de
tacrolimus doit être ajustée en
conséquence
#
.
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol (EE)
(0,03 mg)/lévonorgestrel
(LNG)
‡
(0,15 mg) dose
unique/letermovir
(480 mg par jour)
Autres contraceptifs
stéroïdiens oraux
agissant par voie
systémique
↔ EE
ASC 1,42 (1,32 ; 1,52)
C
max
0,89 (0,83 ; 0,96)
Pas d’
ajustement posologique requis.
↔ LNG
ASC 1,36 (1,30 ; 1,43)
C
max
0,95 (0,86 ; 1,04)
Risque de
↓
contraceptifs
stéroïdiens
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des autres
contraceptifs stéroïdiens oraux,
diminuant ainsi leur efficacité.
Pour garantir un effet contraceptif
adéquat avec un contraceptif oral, des
produits contenant EE et LNG doivent
être choisis.
Le letermovir peut augmenter ou
diminuer les concentrations
plasmatiques du répaglinide.
(L’effet net
est inconnu).
L
’
utilisation concomitante
recommandée.
Médicaments antidiabétiques
répaglinide
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
ou
↓
répaglinide
(induction du CYP2C8,
inhibition des CYP2C8 et
OATP1B)
n’est pas
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, une augmentation
des concentrations plasmatiques du
répaglinide est attendue
du fait d’
une
inhibition supplémentaire des OATP1B
par la ciclosporine.
L’utilisation
concomitante n’est pas recommandée
#
.
41
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
glyburide
probable)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
glyburide
(inhibition des OATP1B1/3,
inhibition du CYP3A,
induction du CYP2C9)
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques du
glyburide.
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations de
glucose les 2 premières semaines après
l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi
qu’après changement de la voie
d’administration du letermovir
.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du glyburide pour des
recommandations particulières de dose.
Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général)
carbamazépine,
Interaction non étudiée.
phénobarbital
Attendu :
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
phénytoïne
Interaction non étudiée.
Attendu :
La carbamazépine ou le phénobarbital
peut diminuer les concentrations
plasmatiques du letermovir.
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de carbamazépine ou de
phénobarbital n’est pas recommandée.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
La phénytoïne peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne.
↓
phénytoïne
(induction des CYP2C9/19)
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de phénitoïne n’est pas
recommandée.
Anticoagulants oraux
warfarine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
warfarine
(induction du CYP2C9)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
warfarine.
Une surveillance régulière
de l’
INR
(rapport international normalisé) doit
être réalisée
lors de l’administration
concomitante de la warfarine avec le
traitement par PREVYMIS
#
.
Une surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l’initiation ou l’arrêt du letermovir, ainsi
qu’après changement de la voie
d’administration du letermovir ou de
l’immunosuppresseur.
42
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
dabigatran
probable)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
dabigatran
(induction de la P-gp
intestinale)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
dabigatran et peut diminuer l’efficacité
du dabigatran. L’utilisation
concomitante du dabigatran doit être
évitée en raison du risque de baisse de
l’efficacité du dabigatran.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Sédatifs
midazolam
(1 mg dose unique par
voie
intraveineuse)/letermovir
(240 mg par voie orale
une fois par jour)
midazolam
(2 mg par voie orale
dose unique) /letermovir
(240 mg une fois par
jour par voie orale)
↑ midazolam
par voie intraveineuse :
ASC 1,47 (1,37 ; 1,58)
C
max
1,05 (0,94 ; 1,17)
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d’une
dépression respiratoire et/ou
d’une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec le
midazolam. Un ajustement posologique
du midazolam doit être envisagé
#
.
Voie orale :
ASC 2,25 (2,04 ; 2,48)
C
max
1,72 (1,55 ; 1,92)
(inhibition du CYP3A)
L’augmentation des concentrations
plasmatiques du midazolam peut être
plus importante lorsque le midazolam
par voie orale est administré avec le
letermovir à la dose clinique en
comparaison à la dose étudiée.
Une surveillance régulière des effets
indésirables liés à ces médicaments est
recommandée durant la co-
administration. Un ajustement
posologique des opiacés métabolisés par
le CYP3A peut être nécessaire
#
(voir
rubrique 4.4).
Une surveillance est aussi recommandée
Agonistes des opiacés
Exemples : alfentanil,
fentanyl
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
opiacés métabolisés par le
CYP3A
(inhibition du CYP3A)
lors d’un changement de voie
d’administration.
Lorsque PREVYMIS
est co-administré avec la ciclosporine,
l’augmentation des concentrations
plasmatiques des opiacés métabolisés
par CYP3A peut être plus importante.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d’une
dépression respiratoire et/ou
d’une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec la
ciclosporine
et l’alfentanil ou le
fentanyl. Se référer au RCP
correspondant (voir rubrique 4.4).
43
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
probable)
Médicaments anti-arythmiques
amiodarone
Interaction non étudiée.
Attendu :
(mécanisme d’action
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de
↑ amiodarone
(principalement inhibition du
CYP3A et inhibition ou
induction du CYP2C8)
l’amiodarone.
Une surveillance régulière des effets
indésirables liés à l’amiodarone est
recommandée durant la co-
administration. Une surveillance
régulière des concentrations de
l
’amiodarone doit être ré
alisée lors de
l’administration concomitante d
e
l
’amiodarone avec
PREVYMIS
#
.
Le letermovir peut augmenter les
concentrations plasmatiques de la
quinidine.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée
pendant l’administration de
PREVYMIS avec la quinidine. Se
référer au RCP correspondant
#
.
quinidine
Interaction non étudiée.
Attendu :
↑
quinidine
(inhibition du CYP3A)
Médicaments cardiovasculaires
digoxine
‡
↔ digoxine
(0,5 mg dose
ASC 0,88 (0,80 ; 0,96)
unique)/letermovir
C
max
0,75 (0,63 ; 0,89)
(240 mg deux fois par
jour)
(induction de la P-gp)
Inhibiteurs de la pompe à protons
oméprazole
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
oméprazole
(induction du CYP2C19)
Interaction non étudiée.
Attendu :
Pas d’
ajustement posologique requis.
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des
substrats du CYP2C19.
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
↔ letermovir
pantoprazole
Interaction non étudiée.
Attendu :
↓
pantoprazole
(probablement due à
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques des
substrats du CYP2C19.
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
l’induction du CYP2C19)
Interaction non étudiée.
Attendu :
↔ letermovir
44
Traitement
concomitant
Effet sur la concentration
†
Ratio moyen (intervalle de
confiance à 90 %) pour ASC,
C
max
Recommandations concernant la co-
administration avec PREVYMIS
(mécanisme d’action
probable)
Agents favorisant
l’éveil
modafinil
Interaction non étudiée.
Attendu :
Le modafinil peut diminuer les
concentrations plasmatiques du
letermovir.
↓ letermovir
(induction de la P-gp/UGT)
*
Ce tableau n’est pas exhaustif.
†
L’administration concomitante de
PREVYMIS et de modafinil n’est
pas
recommandée.
↓ = diminution, ↑ = augmentation
↔ = pas de modification cliniquement pertinente
‡
Étude d’interaction unidirectionnelle évaluant l’effet du letermovir sur le médicament concomitant.
§
Ces données correspondent à
l’effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dose finale
de rifampicine.
#
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.
Population pédiatrique
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction
(voir rubrique 5.3).
PREVYMIS
n’
est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez
l’excrétion de letermovir dans le lait
(voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
l’animal ont mis en évidence
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement par PREVYMIS
en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun e
ffet n’a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une
toxicité testiculaire irréversible et une
altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les
singes mâles.
4.7
Effets sur l’aptitude à condu
ire des véhicules et à utiliser des machines
PREVYMIS peut avoir
une influence mineure sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par
PREVYMIS, pouvant
avoir une influence sur l’aptitude du patient à conduire et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
45
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L
’évaluation de l
a sécurité de PREVYMIS a reposé sur une étude clinique de Phase 3 (P001) chez les
receveurs d’une GCSH
traités par PREVYMIS
ou par placebo jusqu’à la Semaine
14 post-greffe et
ayant
fait l’objet d’un suivi de tolérance jusqu’à la Semaine
24 post-greffe (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du
groupe PREVYMIS et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %),
diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %).
Les effets indésirabl
es les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l’arrêt de
PREVYMIS
étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients prenant PREVYMIS dans les études
cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-
dessous par classe de systèmes d’organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : trè
s fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥
1/100, < 1/10),
peu fréquent (≥
1/1 000, <
1/100), rare (≥
1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 2 : Effets indésirables identifiés avec PREVYMIS
Fréquence
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
diminution de l’appétit
Peu fréquent
Affections du système nerveux
Peu fréquent
disgueusie, céphalées
Af ections de l’
f
oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
élévation de la créatinine sanguine
spasmes musculaires
nausées, diarrhée, vomissements
douleur abdominale
vertige
élévation de l’alanine aminotransférase, élévation
de l’aspartate aminotransférase
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Peu fréquent
fatigue, œdème
périphérique
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Aucun cas de surdosage avec PREVYMIS
n’a été rapporté chez l’Homme. Lors d’essais cliniques
Phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de PREVYMIS comprises entre 720 mg/jour et
1 440
mg/jour pendant une période allant jusqu’à 14 jours. Le profil d’effets indésirables était
de
46
similaire à celui de la dose clinique de 480
mg/jour. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de
surdosage avec PREVYMIS. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la
recherche d‘effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatiqu
e approprié.
On ignore si la dialyse permet
significative.
d’éliminer PREVYMIS
de la circulation systémique de manière
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AX18
Mécanisme d’action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l’ADN du CMV, indispensable au clivage et à
l’assemblage de l’ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d’unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
Activité antivirale
du letermovir contre un ensemble d’isolats du CMV obtenus en clinique
dans un modèle de culture cellulaire de l’infection était de 2,
1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-
unités de l’ADN terminase du CMV.
Des
mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les
valeurs de CE
50
pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),
pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,
F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont
probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE
50
pour des mutants CMV recombinants
exprimant les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées
chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
La valeur médiane de la CE
50
Lors d’un essai de Phase
2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo
sur une période
allant jusqu’à 84
jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d’ADN d’une région sélectionnée de l’UL56 (acides aminés
231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la
prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu
60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d’un essai de Phase
3 (P001), une analyse de la séque
nce d’ADN de l’ensemble des régions
codantes de l’UL56 et de l’UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de
40 patients
traités par letermovir, dans la population totale d’analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs
résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M
et l’autre patient a pré
senté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l’inclusion (et ne faisait donc pas
47
partie de la population totale d’analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,
détectées après arrêt du letermovir.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments
ayant un mécanisme d’action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibi
teurs de la polymérase de l’ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une
résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l’exception d’une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L’effet du letermovir sur l’intervalle QTc à des doses allant jusqu’à 960
mg administrés par voie
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée
versus
placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
menée chez 38
sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d’allongement cliniquement pertinent
de
l’intervalle QTc après l’administration d’une dose
de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie
intraveineuse .
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositif au CMVreceveurs [R+] d’ gref e allogénique de cellules souches
s
une
f
hématopoïétiques
Afin d’évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l’infection ou la
maladie à
CMV, l’efficacité du letermovir a été évaluée lors d’un essai de Phase
3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé
versus
placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d’une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240
mg en cas d’administration
concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d’investigation
et du risque (élevé
versus
faible) de réactivation du CMV au moment de l’inclusion
dans l’étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour
0 - 28 post-greffe) et poursu
ivi jusqu’à la
Semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;
la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d’administration. Les patients étaient suivis
jusqu’à la Semaine
24 post-gre
ffe pour le critère principal d’efficacité, avec
une surveillance qui se
poursuivait jusqu’à la Semaine
48 post-greffe.
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l’ADN du CMV jusqu’à la Semaine
14 post-
greffe, puis toutes les 2
semaines jusqu’à la Semaine
24 post-
greffe, avec l’initiation d’un traitement
préemptif standard anti-
CMV si l’ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu’à la
Semaine 48 post-greffe.
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours
après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à
l’inclusion. L’âge médian était de 54
ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés
de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type
asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A
l’inclusion, 50
% des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la
ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe
étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(13 %). Douze pourcents (12 %) des p
atients étaient positifs à l’ADN du CMV
,
à l’inclusion.
48
À l’inclusion, 31
% des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs
des critères suivants : donneur HLA
(Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/sœur) avec au
moins une incompatibilité sur l’un des trois loci suivants des gènes HLA
: donneur HLA-A, -B ou
–
DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au
moins une incompatibilité sur l’un des
quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon
ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées
ex vivo
;
réaction greffon contre
l’
hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des
corticoïdes systémiques.
d’ef icacité
f
Le critère principal d’efficacité dans l’étude P001 était l’infection au CMV cliniquement significative
définie par
l’incidence de
l
’ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti
-CMV (PET) ou
la survenue d’u
ne maladie à CMV
d’un organe cible. L’approche «
Non-Completer=Failure »
(NC =
F), selon laquelle les patients qui sortaient de l’étude avant la Semaine
24 post-greffe ou avaient
un résultat manquant à la Semaine 24 post-greffe étaient comptabilisés comme des échecs, a été
utilisée.
Critère principal
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l’analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement
significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
49
Tableau 3 : P001
:
Population FAS)
Résultats d’efficacité chez les receveurs de GCSH (approche NC
= F,
Letermovir
(N = 325)
n (%)
122 (37,5)
Placebo
(N = 170)
n (%)
103 (60,6)
Paramètre
Critère principal d’efficacité
(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la
Semaine 24)
Raisons des échecs
†
Infection au CMV cliniquement significative
ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV
Maladie à CMV
d’un organe cible
Sortie de l’étude
Résultat manquant
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (Letermovir-Placebo)
§
Différence (IC à 95 %)
Valeur de p
†
57 (17,5)
52 (16,0)
5 (1,5)
56 (17,2)
9 (2,8)
71 (41,8)
68 (40,0)
3 (1,8)
27 (15,9)
5 (2,9)
-23,5 (-32,5 ; -14,6)
< 0,0001
Les caté
gories
d’échec sont mutuellement
exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l’ordre indiqué.
Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l’aide de la méthode de Mantel
-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
§
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l’échantillon par bras
pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale ≤
0,0249 a été utilisée pour
déterminer la significativité statistique.
FAS=population totale d’analyse (Full analysis set)
; la FAS inclut les patients randomisés qui ont
reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV
détectable à l’inclusion. Approche suivie pour le tra
itement des valeurs manquantes : Approche Non-
Completer = Failure (NC=F).
Avec l’approche NC = F, l’échec a été défini comme l’ensemble des
patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de
l’étude, ou pour l
esquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post-
greffe.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé
une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48)
comparativement à 90,9
% (20/22) dans le groupe placebo jusqu’à la Semaine
24 post-greffe. La
différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de
–
26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une
valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.
Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-greffe parmi les patients traités
par le letermovir
incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l’inclusion, la GVHD,
l’utilisation de stéroïdes
, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
50
Figure 1 : P001 : Courbe de Kaplan-Meier du délai
d’initiation d’un PET anti
-CMV ou de
survenue d’une maladie à CMV d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post
-greffe chez les
receveurs de GCSH (population FAS)
60
Letermovir vs Placebo
Taux cumulé de sujets avec
ADNémie du CMV ou maladie à CMV
(%)
50
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
41,3%
Placebo
44,3%
40
30
18,9%
Letermovir
10
6,8%
20
0
Semaine
0
Semaine 14
Semaines post-greffe
Semaine
24
Nombre de patients à risque
Letermovir
Placebo
325
170
270
85
212
70
Il n’y avait pas de différence entre les groupes
PREVYMIS
et placebo en termes d’incidence ou de
délai de prise de greffe.
L’efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous
-groupes, y compris risque
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements
immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
51
Figure 2 : P001 : Forest plot de la proportion de patients initiant un PET anti-CMV ou
développant une maladie à CMV
d’un organe cible jusqu’à la Semaine 24 post
-greffe, par sous-
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125
)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10
0
10
20
En faveur du letermovir
En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-
Completer = Failure. Avec l’approche NC=F, les patients qui sortent de l’
étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’étu
des
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l’infection par cytomégalovirus (voir rubrique
4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie
intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH.
L’exposition au letermovir a augmenté
d’une manière plus que proportionnelle à la dose,
aussi bien
avec l’administration par voie orale que
par voie intraveineuse.
Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l’auto
-inhibition des
O1TP1B1/3.
Chez les sujets sains, les valeurs moyennes géométriques à l’état d’équilibre de l’ASC et de la C
max
étaient respectivement de 71 500
ng•h/mL et de 13
000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale.
letermovir a atteint l’état d’équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d’accumulation de 1,2 pour
l’ASC et 1,0 pour la C
max
.
Le
52
Chez
les receveurs de GCSH, l’ASC du letermovir a été estimée à partir d’analyses de
pharmacocinétique de population utilisant des données de Phase 3 (voir Tableau 4). Les différences
d’exposition entre les schémas
posologiques ne sont pas cliniquement pertinentes
; l’efficacité était
maintenue sur l’ensemble de l’intervalle d’exposition observé dans P001.
Tableau 4
:
Valeurs d’ASC (ng•h/mL) du letermovir chez les receveurs de GCSH
Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*
34 400 (16 900 ; 73 700)
100 000 (65 300 ; 148 000)
60 800 (28 700 ; 122 000)
70 300 (46 200 ; 106 000)
Schéma posologique
480 mg par voie orale, pas de ciclosporine
480 mg par voie intraveineuse, pas de
ciclosporine
240 mg par voie orale, avec ciclosporine
240 mg par voie intraveineuse, avec
ciclosporine
* Estimations post-
hoc populationnelles
Phase 3
Absorption
réalisées à partir de l’analyse PK sur les données
de
l’étude de
Le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu’au pic de concentration
plasmatique (T
max
) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les receveurs de GCSH, la
biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité
a été estimée à environ 37 %.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations
plasmatiques de letermovir du fait de l’inhibition du OATP1B. La biod
isponibilité du letermovir a été
estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec
de la ciclosporine chez des patients.
Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Effet des aliments
Chez des sujets sains, l’administration orale d’une dose unique de 480
mg de letermovir avec un repas
standard riche en graisses et riche en calories n’a eu aucun effet sur l’exp
osition totale (ASC) et a
donné lieu à une augmentation d’environ 30
% des pics de concentration (C
max
) de letermovir. Le
letermovir peut être administré par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des
essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l’état
d’équilibre est estimé à 45,5
L après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de
l’intervalle des concentrations (3 à 100
mg/L) évalué
in vitro.
Une certaine saturation a été observée à
des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est
indépendante de l’intervalle de concentrations (0,1 à 10
mg/L) évalué
in vitro.
Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les
concentrations les plus élevées étant observées dans l
’appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et
des concentrations faibles dans le cerveau.
Biotransformation
53
Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents
dans le plasma. Aucun métabolite majeur n’e
st détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement
éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3.
Élimination
La demi-
vie terminale apparente moyenne du letermovir est d’environ 12
heures après administration
de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains. Les voies
d’élimination
principales du letermovir sont
l’excrétion biliaire
ainsi que la glucuronidation directe. Le processus
implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée
par les UGT1A1/3.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à
l’état d’équilibre est estimée à 4,84
L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des
receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.
Excrétion
Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans
les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent
inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide
dans les fèces.
L’acyl
-glucuronide est instable dans les fèces.
L’excrétion urinaire du letermovir était
négligeable (< 2 % de la dose).
Pharmacocinétiques dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
L’ASC du letermovir
libre était respectivement
d’
environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère
(Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains. Les modifications de
l’exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas
cliniquement pertinentes.
Des élévations marquées
de l’exposition au letermovir
libre sont anticipées chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’ASC du letermovir
libre était respectivement
d’
environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les
patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m
2
) et sévère
(DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m
2
) que chez les sujets sa
ins. Les modifications de l’exposition au
letermovir en cas d
’insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme
cliniquement pertinentes. Les sujets
atteints d’insuffisance rénale au stade terminal n’ont pas été
étudiés.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC estimée du letermovir est plus
faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Cette différence
n’est pas cliniquement pertinente.
Origine ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l’ASC estimée du letermovir est plus
élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de type caucasien. Cette
modification n’est pas cliniquement pertinente.
Sexe
Sur la b
ase des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas de différence dans la
pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
54
Sujets âgés
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n’y a pas d’effet lié à l’âge sur la
pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction de
l’âge.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux
d’exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l’Homme à
la dose recommandée chez l’Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence
des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec
une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n’y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à
des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues
chez l’Homme à la DHR.
Aucune toxicité
testiculaire n’a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des
expositions respectivement jusqu’à 4
fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez
l’Homme à la DRH. La pertinence chez l’Homme est inconnue.
On sait que l’hydroxypropylb
etadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après
administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été
observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec
1500
mg/kg/jour d’hydroxypropylb
etadex, excipient de la cyclodextrine.
Carcinogenèse
Il n’a pas été réalisé d’étude de carcinogenèse avec le letermovir.
Mutagenèse
Le letermovir n’a pas été génotoxique dans une batterie d’essais
in vitro
ou
in vivo,
incluant les essais
de mutagenèse microb
ienne, d’aberrations chromosomiques sur cellules d’ovaire de hamster chinois
et
dans une étude
in vivo
des micronoyaux chez la souris.
Reproduction
Fertilité
Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l’embryon chez le rat, aucun effet du
letermovir n’a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la
concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la
fertilité ont été observées à des niveaux d’exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l’ASC
chez l’Homme à la DRH (voir «
Toxicité générale »).
Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n’y a eu aucune
preuve de toxicité testiculaire par
évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines
(hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes
(nombre, motilité et morph
ologie des spermatozoïdes) à des niveaux d’exposition systémique environ
2
fois supérieurs à l’ASC chez l’Homme à la DRH.
Développement
Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à
250 mg/kg/jour (environ 11
fois l’ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du fœtus
avec un retard d’ossification, des fœtus légèrement œ
démateux et une incidence accrue de cordons
ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été
55
observés. Aucun effet sur la mère ou sur le développement n’a été observé à la dose de 50
(environ 2,5
fois l’ASC à la DRH.).
mg/kg/jour
Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à
225 mg/kg/jour (environ 2
fois l’ASC à la DRH)
; chez la progéniture, une incidence accrue de
malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.
Dans l’étude de développement pré
- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des
rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n’a été observée jusqu’à l’exposition la
plus élevée testée (2
fois supérieure à l’AS
C à la DRH).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine)
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (E524)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Médicaments incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate
d’amiodarone, l’amphotéricine B (liposomale), l’aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la
ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la
lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de
mycophénolate mofétil, l’ondansétron, le palonosétron.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception
de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de
diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures
d’administration
intraveineuse contenant du polyuréthane.
Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d’autres poches
perfusion, à l’exception de ceux mentionnés en rubrique
6.6.
6.3
Durée de conservation
intraveineuses et matériaux de sets de
Flacon non ouvert : 30 mois
Après ouverture : utiliser immédiatement
Conservation de la solution diluée
La stabilité physico-
chimique en
pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
cours d’utilisation a été démontrée pendant 48
heures
à 25°C et
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et
en cours d’utilisation
relèvent de la seule
responsabilité de l’utilisateur e
t ne devraient pas dépasser 24 heures à une
température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions
d’
asepsie dûment
contrôlées et validées.
56
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de
la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre clair de type I (30
mL) muni d’un bouchon de 20
mm en chlorobutyle recouvert de
fluor et d’un capuchon flip
-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) ou 24 mL (bouchon
bleu foncé) de solution.
Présentation : 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les flacons de PREVYMIS sont exclusivement à usage unique.
Préparation
Les instructions de préparation et d’administration sont identiques quelle que soit la dose.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.
Examiner le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration
et de particules avant dilution.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir
quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la
solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites
particules translucides ou blanches.
Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et
matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle
(DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.
Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.
Ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie
contenant soit du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection soit du glucose à 5 % et
mélanger la solution diluée par inversion délicate. Ne pas secouer.
d’incolore à jaune. Les variations au sein de
cette gamme de couleur n’affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée
visuellement avant administration à la recherche de particules et
d’une décoloration. Jeter le contenu si
la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques
petites particules translucides ou blanches. Si un flacon est ajouté dans une poche intraveineuse de
250 mL de diluant, la concentration finale de letermovir serait de 0,9 mg/mL (pour une dose de
240 mg) et 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).
Administration
Voir rubrique 4.2.
Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpi
de,
57
La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en
polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns.
Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à
0,9 % et de glucose à 5 %.
PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter)
avec d’autres médicaments et associations de solvants, à l’exception de ceux listés ci
-dessous.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du chlorure de sodium à 0,9 %
•
•
Ampicilline sodique
Fluconazole
•
•
Ampicilline sodique/Sulbactam sodique
Insuline humaine
•
•
Globuline anti-thymocyte
Sulfate de magnésium
•
•
Caspofungine
Méthotrexate
•
•
Daptomycine
Micafungine
•
Citrate de fentanyl
*
Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du glucose à 5 %
•
•
Succinate d’hydrocortisone sodique
Amphotéricine B (complexe lipidique)
†
•
•
Anidulafungine
Sulfate de morphine
•
•
Céfazoline sodique
Bitartrate de norépinéphrine
Ceftaroline
Pantoprazole sodique
•
•
Ceftriaxone sodique
Chlorure de potassium
•
•
Doripénème
Phosphate de potassium
•
•
Famotidine
Tacrolimus
•
•
Acide folique
Télavancine
•
•
•
•
Ganciclovir sodique
Tigécycline
*
Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
†
(complexe lipidique) est
compatible
(liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).
L’amphotéricine
B
avec PREVYMIS. Cependant, l’amphotéricine B
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion
suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne
doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et
polyéthylène)
Matériaux des sets de perfusion
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrène-
butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
Plastifiants
Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)
Cathéters
Polyuréthane radio-opaque
58
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORIS
ATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/003
EU/1/17/1245/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 janvier 2018
Date de dernier renouvellement :
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
59
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
B.
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
60
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
AUTRES CONDITIONS
C.
LE MARCHÉ
ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste
des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE
EFFICACE DU MÉDICAMENT
D’UNE UTILISATION S
ÛRE ET
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou
réduction du risque) est franchie.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre
, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Afin d’optimiser le niveau d’assurance de la stérilité (NAS) du procédé de
fabrication, le
titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra mettre en
œuvre les mesures énoncées dans le Post Approval Change Management Protocol
(PACMP) convenu avec le CHMP concernant le développement, la validation et
l’introduction de la stérilisation term
inale.
Date
31 mars 2025
(PACMP
étape 3)
61
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
62
A. ÉTIQUETAGE
63
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour comprimés pelliculés à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les comprimés doivent être avalés entier, avec un peu d’eau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
64
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
MARCHÉ
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/001
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PREVYMIS 240 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
65
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette pour comprimés pelliculés à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé
letermovir
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
66
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour comprimés pelliculés à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 480 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les comprimés doivent être avalés entier, avec un peu d’eau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
67
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES
MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/002
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
PREVYMIS 480 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
68
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette pour comprimés pelliculés à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg comprimé
letermovir
2.
MSD
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
AUTRE
69
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour solution à diluer pour perfusion à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 12 mL contient 240 mg de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la cyclodextrine.
Voir la notice pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
70
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
LIEU
D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/003
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en braille acceptée.
17
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
71
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette du flacon pour solution à diluer pour perfusion à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
PREVYMIS 240 mg solution à diluer stérile
letermovir
I.V.,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
2.
MODE
D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
MSD
AUTRE
72
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Emballage extérieur pour solution à diluer pour perfusion à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 24 mL contient 480 mg de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la cyclodextrine.
Voir la notice pour plus d’information
s.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
73
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS
PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
74
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
Etiquette flacon pour solution à diluer pour perfusion à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg solution à diluer stérile
letermovir
I.V.,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
MSD
AUTRE
75
B. NOTICE
76
Notice : Information du patient
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
letermovir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, int
errogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le
donnez pas à d’autres personnes.
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Il
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Ceci s’appl
ique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PREVYMIS
Comment prendre PREVYMIS
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver PREVYMIS
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est
-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
1.
PREVYMIS est un médicament antiviral soumis à prescription qui contient du letermovir comme
substance active.
PREVYMIS est un médicament destiné aux adultes qui ont récemment reçu une greffe de moelle
osseuse. Ce médicament vous aide à ne pas tomber malade à cause du CMV (« cytomégalovirus »).
Le CMV est un virus que beaucoup de personnes ont, sans le savoir. Normalement, le CMV reste dans
leur corps sans leur faire de mal. Cependant, si votre système immunitaire est affaibli après avoir reçu
une greffe de moelle osseuse, vous pouvez être à haut risque de tomber malade à cause du CMV.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PREVYMIS
Ne prenez jamais PREVYMIS :
si vous êtes allergique au letermovir
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
si vous prenez l’un de ces médicaments
:
pimozide - utilisé dans le syndrome de Gilles de la Tourette
o
o
alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que l’ergotamine et la dihydroergotamine)
contre les migraines.
- utilisés
77
si vous prenez le produit suivant à base de plantes:
millepertuis (Hypericum
perforatum)
o
Ne prenez pas PREVYMIS si l’une des situations ci
-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en
à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre PREVYMIS.
Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les médicaments suivants :
o
dabigatran
–
utilisé pour les caillots sanguins
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine
–
pour le cholestérol élevé
Avertissements et précautions
Si vous prenez également un médicament pour le cholestérol élevé (voir la liste des médicaments dans
la rubrique « Autres médicaments et PREVYMIS » ci-dessous), vous devez informer immédiatement
votre médecin si vous avez des douleurs ou courbatures musculaires inexpliquées, en particulier si
vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre. Votre médicament ou sa dose peuvent avoir
besoin d’être modifiés. Consultez la notice de l’autre médicament pour plus d’informati
ons.
Des tests sanguins supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les médicaments suivants :
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazole
Enfants et adolescents
PREVYMIS ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18
ans car il n’a
pas été étudié dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et PREVYMIS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, PREVYMIS
peut altérer l’action d’autres médicaments et, d’autres
médicaments peuvent altérer l’
effet de PREVYMIS. Votre médecin ou votre pharmacien vous
indiquera si vous pouvez prendre sans risque PREVYMIS
avec d’autres médicaments
.
Il y a certains médicaments que vous
ne devez pas prendre
avec PREVYMIS (voir la liste sous « Ne
prenez jamais PREVYMIS si »).
I
l y a d’autres médicaments que vous
ne devez pas prendre
si vous prenez PREVYMIS avec de la
ciclosporine (voir la liste sous « Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les
médicaments suivants »).
Prévenez également
votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants
. En effet, votre
médecin pourrait avoir besoin de changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments :
alfentanil - pour les douleurs sévères
fentanyl - pour les douleurs sévères
quinidine - pour les anomalies du rythme cardiaque
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - utilisés pour éviter le rejet de greffe
voriconazole - pour les infections fongiques
statines, comme l’atorvasta
tine, la fluvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la
pitavastatine - pour le cholestérol élevé
glyburide, répaglinide - pour le taux de sucre élevé dans le sang
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne -
midazolam
pour les crises d’épilepsie
ou convulsions
dabigatran, warfarine - utilisés pour fluidifier le sang ou contre les caillots sanguins
–
utilisé comme sédatif
amiodarone
– utilisé pour corriger les battements de cœur irréguliers
contraceptifs stéroïdiens oraux
–
pour la contraception
oméprazole, pantoprazole
– pour les ulcères de l’estomac et autres problèmes gastriques
rifabutine, rifampicine - pour les infections mycobactériennes
nafcilline - pour les infections bactériennes
thioridazine - pour les troubles psychiatriques
bosentan - pour la pression artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons
78
éfavirenz, étravirine, névirapine, lopinavir, ritonavir - pour le VIH
modafinil - pour rester éveillé.
Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments susceptibles
d’interagir avec
PREVYMIS.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin
avant de prendre ce médicament. PREVYMIS n’est pas recommandé chez la femme
enceinte. En effet,
il n’a pas été étudié pendant la grossesse et
on ne sait pas si PREVYMIS aura des
effets nocifs sur votre enfant pendant votre grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter, parlez
-en à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant votre traitement par PREVYMIS.
En effet,
on ne sait pas si PREVYMIS
passe dans le lait maternel et s’il se
ra absorbé par votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines
(voir rubrique 4 ci-dessous « Quels sont les effets indésirables possibles ? »). Certains patients ont
rapporté une fatigue (sensation d’épuisement) ou des vertiges (sensation d’étourdissements) pendant le
traitement par PREVYMIS.
Si vous ressentez l’un de ces effets, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de
machines jusqu’à la dispariti
on de cet effet.
PREVYMIS contient du lactose
PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
PREVYMIS contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg)
de sodium par comprimé,
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre PREVYMIS
c’est
-à-dire
qu’il est
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de PREVYMIS est un comprimé à 480 mg une fois par jour. Si vous prenez
également de la ciclosporine, votre médecin réduira la dose de PREVYMIS à un comprimé à 240 mg
par jour.
Prenez PREVYMIS à la même heure chaque jour.
Prenez-le avec ou sans nourriture.
Comment prendre PREVYMIS
Avalez le comprimé entier
avec un peu d’eau
. Ne pas casser, écraser ou croquer le comprimé.
Si vous avez pris plus de PREVYMIS que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de PREVYMIS
que vous n’auriez dû, appelez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre PREVYMIS
Il est très important de ne pas oublier ou de ne pas sauter de doses de PREVYMIS.
Si vous oubliez une dose, prenez-
la
au moment habituel.
dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s’il est
presque l’heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose
oubliée. Prenez votre prochaine dose
Ne prenez pas de dose double de PREVYMIS simultanément pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
79
Si vous n’êtes pas sûr de savoir quoi faire, appelez votre médecin ou votre pharmacien.
N’arrêtez pas de prendre PREVYMIS
N’arrêtez pas de prendre
PREVYMIS sans en parler à votre médecin au préalable. Évitez de manquer
de PREVYMIS. Cela donnera au médicament une meilleure chance de vous éviter de tomber malade à
cause du CMV après votre greffe de moelle osseuse.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents
: pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 10
diarrhée
nausées
vomissements
Peu fréquents
: pouvant affecter
jusqu’à 1
personne sur 100
réaction allergique (hypersensibilité)
gonflement
–
les signes peuvent comprendre une respiration sifflante, des
difficultés respiratoires, des éruptions cutanées ou de l’urticaire, des démangeaisons, un
perte d’appétit
modification du goût
maux de tête
sensation d’étourdissement
(vertiges)
maux d’estomac
anomalies dans les analyses biologiques de la fonction hépatique (c'est-à-dire des niveaux
augmentés d
’
enzymes hépatiques)
spasmes musculaires
taux de créatinine élevé dans le sang
–
révélés dans les analyses sanguines
sensation
d’épuisement
(fatigue)
gonflement des mains ou des pieds
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PREVYMIS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l
a boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
80
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout
ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribuer
ont à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient PREVYMIS
La substance active est : letermovir. Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg ou 480 mg de
letermovir.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), povidone (E1201), silice colloïdale
anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage
Lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), oxyde de
fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg) (E172), cire de
carnauba (E903). Voir rubrique 2 « PREVYMIS contient du lactose » et « PREVYMIS contient du
sodium ».
Comment se présente PREVYMIS et
contenu de l’emballage extérieur
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé (« comprimé ») est un comprimé ovale de couleur jaune
gravé « 591 » sur une face et avec
le logo MSD sur l’autre face. Le comprimé mesure 1
6,5 mm de
longueur et 8,5 mm de largeur.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé (« comprimé ») est un comprimé ovale de couleur rose,
biconvexe, gravé « 595 » sur une face et avec
le logo MSD sur l’autre face. Le comprimé mesure
21,2 mm de longueur et 10,3 mm de largeur.
Les 28x1 comprimés sont conditionnés dans une boîte contenant des plaquettes perforées pour doses
unitaires en Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium (total de 28 comprimés).
Titulaire de l’Autorisation
de mise sur le
marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
–
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local
du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
81
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska:
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovensk
á
republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
82
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67364224
msd_lv@merck.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}
.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
83
Notice : Information du patient
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, int
errogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est
-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir PREVYMIS
Comment recevoir PREVYMIS
Quels sont les effets indésirables éventuels
Comment conserver PREVYMIS
Contenu de l’emballage et autres informations
Qu’est
-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
1.
PREVYMIS est un médicament antiviral soumis à prescription qui contient du letermovir comme
substance active.
PREVYMIS est un médicament destiné aux adultes qui ont récemment reçu une greffe de moelle
osseuse. Ce médicament vous aide à ne pas tomber malade à cause du CMV (« cytomégalovirus »).
Le CMV est un virus que beaucoup de personnes ont, sans le savoir. Normalement, le CMV reste dans
leur corps sans leur faire de mal. Cependant, si votre système immunitaire est affaibli après avoir reçu
une greffe de moelle osseuse, vous pouvez être à haut risque de tomber malade à cause du CMV.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir PREVYMIS
Vous ne devez jamais recevoir PREVYMIS :
si vous êtes allergique au letermovir
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
si vous prenez l’un de ces médicam
ents :
o
pimozide - utilisé dans le syndrome de Gilles de la Tourette
o
alcaloïdes de l’ergot de seigle (tels que l’ergotamine et la dihydroergotamine)
contre les migraines.
- utilisés
84
si vous prenez le produit suivant à base de plantes:
millepertuis (Hypericum
perforatum)
o
Vous ne devez pas recevoir PREVYMIS si l’une des situations ci
-dessus vous concerne. En cas de
doute, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir
PREVYMIS.
Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les médicaments suivants :
dabigatran
–
utilisé pour les caillots sanguins
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine
–
pour le cholestérol élevé
o
Avertissements et précautions
Si vous prenez également un médicament pour le cholestérol élevé (voir la liste des médicaments dans
la rubrique « Autres médicaments et PREVYMIS » ci-dessous), vous devez informer immédiatement
votre médecin si vous avez des douleurs ou courbatures musculaires inexpliquées, en particulier si
vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre. Votre médicament ou sa dose peuvent avoir
besoin d’être modifiés. Consultez la notice de l’autre médicament pour plus d’informations.
Des tests sanguins supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les médicaments suivants :
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazole
Enfants et adolescents
PREVYMIS ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18
pas été étudié dans ce groupe
d’âge.
ans car il n’a
Autres médicaments et PREVYMIS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, PREVYMIS
peut altérer l’action d’autres médicaments et, d’autres
médicaments peuvent altére
r l’
effet de PREVYMIS. Votre médecin ou votre pharmacien vous
indiquera si vous pouvez prendre sans risque PREVYMIS
avec d’autres médicaments
.
Il y a certains médicaments que vous
ne devez pas prendre
avec PREVYMIS (voir la liste sous « Ne
prenez jamais PREVYMIS si »).
I
l y a d’autres médicaments que vous
ne devez pas prendre
si vous prenez PREVYMIS avec de la
ciclosporine (voir la liste sous « Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les
médicaments suivants »).
Prévenez également
votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants
. En effet, votre
médecin pourrait avoir besoin de changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments :
alfentanil - pour les douleurs sévères
fentanyl - pour les douleurs sévères
quinidine - pour les anomalies du rythme cardiaque
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - utilisés pour éviter le rejet de greffe
voriconazole - pour les infections fongiques
statines, comme l’atorvastatine, la fluvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine, la
pravastatine, la
pitavastatine - pour le cholestérol élevé
glyburide, répaglinide - pour le taux de sucre élevé dans le sang
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne -
midazolam
pour les crises d’épilepsie ou convulsions
dabigatran, warfarine - utilisés pour fluidifier le sang ou contre les caillots sanguins
–
utilisé comme sédatif
amiodarone
– utilisé pour corriger les battements de cœur irréguliers
contraceptifs stéroïdiens oraux
–
pour la contraception
oméprazole, pantoprazole
–
pour les ulcères de
l’estomac et autres problèmes gastriques
rifabutine, rifampicine - pour les infections mycobactériennes
nafcilline - pour les infections bactériennes
thioridazine - pour les troubles psychiatriques
85
bosentan - pour la pression artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons
éfavirenz, étravirine, névirapine, lopinavir, ritonavir - pour le VIH
modafinil - pour rester éveillé.
Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments susceptibles
d’interagir avec
PREVYMIS.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin
avant de prendre ce médicament. PREVYMIS n’est pas recommandé chez la femme
enceinte. En effet,
il n’a pas été étudié pendant la gros
sesse et on ne sait pas si PREVYMIS aura des
effets nocifs sur votre enfant pendant votre grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter, parlez
-en à votre médecin avant de prendre ce
médicament.
L’allaitement n’est pas recommandé pendant votre traitement par PREVYMIS.
En effet,
on ne sait pas si PREVYMIS
passe dans le lait maternel et s’il sera absorbé par votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines
(voir rubrique 4 ci-dessous « Quels sont les effets indésirables possibles ? »). Certains patients ont
rapporté une fatigue (sensation d’épuisement) ou des vertiges (sensation d’étourdiss
ements) pendant le
traitement par PREVYMIS.
Si vous ressentez l’un de ces effets, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de
machines jusqu’à la disparition de cet effet.
PREVYMIS contient du sodium
PREVYMIS contient du sodium. Si vous suivez un régime pauvre en sodium, prévenez votre médecin
avant de recevoir ce médicament.
Chaque flacon à 240 mg contient 23 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table).
Ceci est équivalent à 1,15
% de l’apport alimentaire maximum quotidien de sodium recommand
é pour
un adulte.
Chaque flacon à 480 mg contient 46 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table).
Ceci est équivalent à 2,30
% de l’apport alimentaire maximum quotidien de sodium recommandé pour
un adulte.
PREVYMIS contient de la cyclodextrine
Chaque dose de 240 mg (flacon de 12 mL) de ce médicament contient 1 800 mg de cyclodextrine.
Chaque dose de 480 mg (flacon de 24 mL) de ce médicament contient 3 600 mg de cyclodextrine.
Si vous avez une maladie rénale, parlez-en à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
3.
Comment recevoir PREVYMIS
La dose recommandée de PREVYMIS est de 480 mg une fois par jour. Si vous prenez également de la
ciclosporine, votre médecin réduira la dose de PREVYMIS à 240 mg une fois par jour.
Vous allez recevoir PREVYMIS sous forme de perfusion dans une veine et cela prendra environ
1 heure.
Vous allez recevoir PREVYMIS une fois par jour.
Si vous avez reçu plus de PREVYMIS que vous n’auriez dû
Si vous pensez que vous avez reçu trop de PREVYMIS, informez immédiatement votre médecin.
86
Si vous manquez votre rendez-vous pour recevoir PREVYMIS
Il est très important de ne pas oublier ou de ne pas sauter de doses de PREVYMIS.
Si vous oubliez votre rendez-vous pour recevoir PREVYMIS, appelez immédiatement votre
médecin pour fixer un nouveau rendez-vous
.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents
: pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 10
diarrhée
nausées
vomissements
Peu fréquents
:
pouvant affecter jusqu’à 1
personne sur 100
réaction allergique (hypersensibilité)
–
les signes peuvent comprendre une respiration sifflante, des
difficultés respiratoires, des éruptions cutanées ou de l’urticaire, d
es démangeaisons, un
perte d’
appétit
modification du goût
gonflement
maux de tête
sensation d’étourdissement
(vertiges)
maux d’estomac
anomalies dans les analyses biologiques de la fonction hépatique (c'est-à-dire des niveaux
augmentés d
’
enzymes hépatiques)
spasmes musculaires
taux de créatinine élevé dans le sang
sensation
d’épuisement
(fatigue)
gonflement des mains ou des pieds
–
révélés dans les analyses sanguines
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PREVYMIS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l
a boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
La stabilité physico-
chimique en
pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
cours d’utilisation a été démontrée pendant 48
heures
à 25°C et
87
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et
en cours d’utilisation
relèvent de la seule res
ponsabilité de l’utilisateur
et ne devraient pas dépasser 24 heures à une
température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions
d’
asepsie
contrôlées et validées.
La fraction non utilisée de la solution pour perfusion doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-
l’égout
ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribuer
ont à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et
autres informations
Ce que contient PREVYMIS
La substance active est : letermovir. Chaque flacon contient 240 mg ou 480 mg de letermovir. Chaque
mL de solution à diluer contient 20 mg.
Les autres composants sont : hydroxypropylbetadex (cyclodextrine), chlorure de sodium, hydroxyde
de sodium (E524), eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « PREVYMIS contient du
sodium » et « PREVYMIS contient de la cyclodextrine ».
Comment se présente PREVYMIS et
contenu de l’emballage extérieur
PREVYMIS 240 mg et 480 mg solution à diluer pour perfusion (concentré stérile) est une solution
limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit.
Les solutions à diluer pour perfusion à 240 mg et 480 mg sont conditionnées dans des flacons en verre
transparent. Chaque flacon est conditionné dans une boîte.
Titulaire de l’Autorisation
de mise sur le
marché
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Fabricant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
–
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 4000
88
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ
: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
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France
MSD France
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Hrvatska:
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovensk
á
republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
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Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
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United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
89
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
medicalinformation.it@msd.com
Κύπρος
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Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
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medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}
.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions d’administration pour
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion
Les flacons de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion sont exclusivement à usage unique. Jeter
toute fraction non utilisée.
Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou
blanches liées au produit. L’
administration de la solution diluée de PREVYMIS exige toujours
l’utilisation d’
un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées
au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée.
Préparation
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.
Les instructions de préparation et d’a
dministration sont identiques quelle que soit la dose.
et de particules avant dilution.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir
quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit.
Examiner le contenu du flacon à la recherche d’une décoloration
Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des
matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.
Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et
matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de
diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.
Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.
Ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie
contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 % soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée
par inversion délicate. Ne pas secouer.
est limpide, d’incolore à jaune. Les variations au sein
de cette gamme de couleur n’affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être
examinée visuellement avant administration à la recherche de particules et
d’une décoloration.
Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières
autres que quelques petites particules translucides ou blanches. Si un flacon est ajouté dans une
poche IV de 250 mL de diluant, la concentration finale de letermovir serait de 0,9 mg/mL (pour
une dose de 240 mg) et 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).
Une fois diluée, la solution de PREVYMIS
Administration
La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns
ou 0,22 microns.
Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre que le filtre en ligne stérile en PES
de 0,2 microns ou 0,22 microns.
90
Administrer uniquement en perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en injection rapide ou en
bolus intraveineux.
Après dilution, administrer PREVYMIS sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée
totale d’approximativement 60 minutes, à l’aide d’un cathéter veineux périphérique ou central.
Administrer la totalité du contenu de la poche intraveineuse.
Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de
sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.
Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.
Ce médicament ne doit pas ê
tre
ci-dessous.
mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux listés
PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou
cathéter) avec d’autres médicaments et association de solvants, à l’exception de ceux lis
tés ci-
dessous.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du chlorure de sodium à 0,9 %
•
•
Ampicilline sodique
Fluconazole
•
•
Ampicilline sodique/Sulbactam sodique
Insuline humaine
•
•
Globuline anti-thymocyte
Sulfate de magnésium
•
•
Caspofungine
Méthotrexate
Daptomycine
Micafungine
•
•
Citrate de fentanyl
•
*
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour confirmer la compatibilité de la
co-administration simultanée.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du glucose à 5 %
Amphotéricine B (complexe lipidique)
†
•
•
Succinate d’hydrocortisone sodique
Anidulafungine
Sulfate de morphine
•
•
Céfazoline sodique
Bitartrate de norépinéphrine
•
•
Ceftaroline
Pantoprazole sodique
•
•
•
•
Ceftriaxone sodique
Chlorure de potassium
•
•
Doripénème
Phosphate de potassium
•
•
Famotidine
Tacrolimus
Acide folique
Télavancine
•
•
Ganciclovir sodique
Tigécycline
•
•
*
Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
†
L’amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l’amphotéricine B
(liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion
suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne
doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et
polyéthylène)
Matériaux des sets de perfusion
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrène-
butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
91
Plastifiants
Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)
Cathéters
Polyuréthane radio-opaque
Médicaments incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate
d’amiodarone, l’amphotéricine B (liposomale), l’aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la
ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la
lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de
mycophénolate mofétil, l’ondansétron, le palonosétron.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
PREVYMIS est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures
d’administration
intraveineuse contenant du polyuréthane.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
92
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de letermovir.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
Chaque comprimé pelliculé contient 480 mg de letermovir.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé à 240 mg contient 4 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Chaque comprimé pelliculé à 480 mg contient 6,4 mg de lactose (sous forme monohydratée).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
Comprimé ovale de couleur jaune, mesurant 16,5 mm x 8,5 mm, gravé « 591 » sur une face et avec le
logo MSD sur l'autre face.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
Comprimé ovale biconvexe de couleur rose, mesurant 21,2 mm x 10,3 mm, gravé « 595 » sur une face
et avec le logo MSD sur l'autre face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la
maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antiviraux.
4.2 Posologie et mode d'administration
PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu
une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
Posologie
PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière
interchangeable, à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
La dose recommandée de PREVYMIS est un comprimé à 480 mg une fois par jour.
PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et au
plus tard 28 jours post-greffe. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La
prophylaxie par PREVYMIS doit être poursuivie jusqu'à 100 jours post-greffe.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du letermovir pendant plus de 100 jours n'ont pas été étudiées
dans les essais cliniques. Une prophylaxie par le letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-greffe
peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir
rubrique 5.1). L'utilisation du letermovir en prophylaxie au-delà de 100 jours requiert une évaluation
approfondie de la balance bénéfice-risque.
Ajustement posologique
Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations
élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis.
En cas d'oubli d'une dose
Les patients doivent être informés que s'ils oublient une dose de PREVYMIS, ils doivent la prendre
dès qu'ils s'en souviennent. S'ils ne s'en aperçoivent qu'au moment de prendre la dose suivante, la
dose oubliée ne doit pas être prise et ils doivent reprendre leur schéma d'administration habituel. Les
patients ne doivent pas prendre une double dose ni prendre plus que la dose prescrite.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis en fonction de l'âge (voir rubriques 5.1 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS n'est pas recommandé chez les
patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale
PREVYMIS n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être
formulée pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non
dialysés. L'efficacité et la sécurité n'ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance
rénale au stade terminal.
Mode d'administration
Administration par voie orale.
Le comprimé doit être avalé entier et peut être pris avec ou sans nourriture. Le comprimé ne doit pas
être divisé, écrasé ou croqué.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).
Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :
L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de
pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance de l'ADN du CMV
La sécurité et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif
au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque
semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En
cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir
était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients
chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion
s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la
PET n'étaient pas remplis (voir rubrique 5.1).
Risque d'effets indésirables ou d'effet thérapeutique diminué en raison d'interactions
médicamenteuses
L'utilisation concomitante de PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent
entraîner :
de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux
traitements concomitants ou au letermovir.
une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut
entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.
Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions
médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations
posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Interactions médicamenteuses
PREVYMIS doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à
marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l'administration
concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A.
Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est
recommandé (voir rubrique 4.5).
Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L'induction peut entraîner
une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés
(voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le
voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de
l'efficacité du dabigatran.
Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les
OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 1).
Excipients
PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du
letermovir :
- L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique
utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses
pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de
l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
- L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou
additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).
Effets d'autres médicaments sur le letermovir
In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces
voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans
l'hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la
glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux
efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).
Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs
La co-administration de PREVYMIS (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et
modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n'est pas recommandée car elle
peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1).
- La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la
rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
- La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples
d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas
cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration
continue de rifampicine (voir tableau 1).
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications
des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par
l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.
Effet du letermovir sur d'autres médicaments
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu'une
enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue.
Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l'exposition plasmatique et
possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par
métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation
concomitante ou non de ciclosporine. L'effet maximal de l'induction peut être attendu après 10 à
14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un
médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre
l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1,
et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier
l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L'effet net in vivo sur les
autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-
dessous.
On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de
l'amphotéricine B et de la micafungine. L'interaction potentielle entre le letermovir et ces
médicaments n'a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d'exposition réduite en raison de
l'induction mais l'amplitude de l'effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de
PREVYMIS avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à
3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration concomitante de PREVYMIS
peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des
substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
- Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de
la HMG CoA réductase, et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). Le
pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de
l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes
inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état
d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'administration de PREVYMIS peut
provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des
médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
- Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des
exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du
letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de letermovir
qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés
soit plus importante quand PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur
des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est
modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9 et/ou le CYP2C19
L'administration concomitante de PREVYMIS avec le voriconazole (un substrat du CYP2C19)
entraîne une diminution significative des concentrations plasmatiques du voriconazole, indiquant que
le letermovir est un inducteur du CYP2C19. Il est probable que le CYP2C9 soit également induit. Le
letermovir peut potentiellement diminuer l'exposition des substrats du CYP2C9 et/ou du CYP2C19,
pouvant entraîner des doses inférieures aux seuils thérapeutiques.
- La warfarine, le voriconazole, le diazépam, le lansoprazole, l'oméprazole, l'ésoméprazole, le
pantoprazole, la tilidine, le tolbutamide sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1).
Il est attendu que l'effet du letermovir par voie orale sans ciclosporine soit moins prononcé que celui
du letermovir par voie IV avec ou sans ciclosporine, ou celui du letermovir par voie orale avec
ciclosporine. Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est modifié
pendant le traitement avec un substrat du CYP2C9 ou CYP2C19. Voir également les informations
générales ci-dessus sur l'induction concernant les durées de cette interaction.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel
inducteur. In vivo l'effet net est inconnu.
- Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir
Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est
pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de PREVYMIS peut entraîner
une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-
administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran
et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des
CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les
concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces
transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une
surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.
- Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
- Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
- La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
- Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l'OATP2B1.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par
PREVYMIS, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par PREVYMIS. Un
ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie
d'administration ou de l'immunosuppresseur.
Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement
significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des
études menées avec PREVYMIS ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de
survenir avec PREVYMIS (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).
Tableau 1 : Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments. Il
convient de noter que ce tableau n'est pas exhaustif mais fournit des exemples d'interactions
cliniquement pertinentes.
Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions
médicamenteuses.
Sauf indication contraire, les études d'interaction ont été réalisées avec le letermovir par voie
orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l'interaction potentielle et les conséquences
cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse,
et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie
d'administration ou de l'immunosuppresseur, la recommandation concernant la co-
administration doit être révisée.
Traitement
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
Antibiotiques
nafcilline
Interaction non étudiée.
La nafcilline peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de nafcilline n'est pas
recommandée.
Antifongiques
fluconazole
fluconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(400 mg dose
ASC 1,03 (0,99 ; 1,08)
unique)/letermovir
Cmax 0,95 (0,92 ; 0,99)
(480 mg dose unique)
letermovir
ASC 1,11 (1,01 ; 1,23)
Cmax 1,06 (0,93 ; 1,21)
Interaction à l'état d'équilibre
non étudiée.
Attendu :
fluconazole
letermovir
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
itraconazole
itraconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(200 mg une fois par
ASC 0,76 (0,71 ; 0,81)
jour par voie orale)/
Cmax 0,84 (0,76 ; 0,92)
letermovir (480 mg une
fois par jour par voie
letermovir
orale)
ASC 1,33 (1,17 ; 1,51)
Cmax 1,21 (1,05 ; 1,39)
posaconazole
posaconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(300 mg dose
ASC 0,98 (0,82 ; 1,17)
unique)/letermovir
Cmax 1,11 (0,95 ; 1,29)
(480 mg par jour)
voriconazole
voriconazole
Si l'administration concomitante s'avère
(200 mg deux fois par
ASC 0,56 (0,51 ; 0,62)
nécessaire, un suivi thérapeutique
jour)/letermovir (480 mg Cmax 0,61 (0,53 ; 0,71)
pharmacologique du voriconazole est
par jour)
recommandé les 2 premières semaines
(induction du CYP2C9/19)
après l'initiation ou l'arrêt du
letermovir, ainsi qu'après changement
de la voie d'administration du
letermovir ou de l'immunosuppresseur.
Antimycobactériens
rifabutine
Interaction non étudiée.
La rifabutine peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de rifabutine n'est pas
recommandée.
rifampicine
(600 mg dose unique par
letermovir
voie orale)/letermovir
ASC 2,03 (1,84 ; 2,26)
(480 mg dose unique par Cmax 1,59 (1,46 ; 1,74)
voie orale)
C24 2,01 (1,59 ; 2,54)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou inhibition de la P-gp)
(600 mg dose unique par letermovir
voie
ASC 1,58 (1,38 ; 1,81)
intraveineuse)/letermovir Cmax 1,37 (1,16 ; 1,61)
(480 mg dose unique par
C24 0,78 (0,65 ; 0,93)
voie orale)
La rifampicine en doses multiples
(inhibition des OATP1B1/3
diminue les concentrations plasmatiques
et/ou de la P-gp)
du letermovir.
(600 mg une fois par
letermovir
L'administration concomitante de
jour par voie
ASC 0,81 (0,67 ; 0,98)
PREVYMIS et de rifampicine n'est pas
orale)/letermovir
Cmax 1,01 (0,79 ; 1,28)
recommandée.
(480 mg une fois par
C24 0,14 (0,11 ; 0,19)
jour par voie orale)
(somme de l'inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et
de l'induction de la P-gp/UGT)
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
(600 mg une fois par
letermovir
jour par voie orale
ASC 0,15 (0,13 ; 0,17)
(24 heures après la
Cmax 0,27 (0,22 ; 0,31)
rifampicine))§/letermovir C24 0,09 (0,06 ; 0,12)
(480 mg une fois par
jour par voie orale)
(induction de la P-gp/UGT)
Antipsychotiques
thioridazine
Interaction non étudiée.
La thioridazine peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de thioridazine n'est pas
recommandée.
Antagonistes de l'endothéline
bosentan
Interaction non étudiée.
Le bosentan peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de bosentan n'est pas
recommandée.
Antiviraux
aciclovir
aciclovir
Pas d'ajustement posologique requis.
(400 mg dose
ASC 1,02 (0,87 ; 1,2)
unique)/letermovir
Cmax 0,82 (0,71 ; 0,93)
(480 mg par jour)
valaciclovir
Interaction non étudiée.
Pas d'ajustement posologique requis.
Attendu :
valaciclovir
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum
Interaction non étudiée.
Le millepertuis peut diminuer les
perforatum)
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de millepertuis est
contre-indiquée.
Médicaments VIH
éfavirenz
Interaction non étudiée.
L'éfavirenz peut diminuer les
Attendu:
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
(induction de la P-gp/UGT)
L'administration concomitante de
PREVYMIS et d'éfavirenz n'est pas
ou éfavirenz
recommandée.
(inhibition ou induction du
CYP2B6)
étravirine, névirapine,
Interaction non étudiée.
Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS avec ces antiviraux n'est
pas recommandée.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
atorvastatine
atorvastatine
Les événements indésirables associés
(20 mg dose
ASC 3,29 (2,84 ; 3,82)
aux statines, tels que la myopathie,
unique)/letermovir
Cmax 2,17 (1,76 ; 2,67)
doivent être étroitement surveillés. La
(480 mg par jour)
dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser
(inhibition des CYP3A,
20 mg par jour en cas de co-
OATP1B1/3)
administration avec PREVYMIS#.
Bien que non étudiée, lorsque
PREVYMIS est co-administré avec la
ciclosporine, l'augmentation des
concentrations plasmatiques de
l'atorvastatine devrait être plus
importante qu'avec PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'atorvastatine est
contre-indiquée.
simvastatine,
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter de façon
pitavastatine,
Attendu :
substantielle les concentrations
rosuvastatine
inhibiteurs de la HMG-CoA
plasmatiques de ces statines.
réductase
L'utilisation concomitante n'est pas
recommandée avec PREVYMIS seul.
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'utilisation de ces
statines est contre-indiquée.
fluvastatine, pravastatine Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques des statines.
inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec ces statines, une réduction de la
(inhibition des OATP1B1/3
dose de la statine peut être nécessaire#.
et/ou de BCRP)
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, la pravastatine
n'est pas recommandée alors que pour la
fluvastatine, une réduction de dose peut
être nécessaire#. Les événements
indésirables associés aux statines, tels
que la myopathie, doivent être
étroitement surveillés.
Immunosuppresseurs
ciclosporine
ciclosporine
Si PREVYMIS est administré
(50 mg dose
ASC 1,66 (1,51 ; 1,82)
simultanément à la ciclosporine, la dose
unique)/letermovir
Cmax 1,08 (0,97 ; 1,19)
de PREVYMIS doit être réduite à
(240 mg par jour)
(inhibition du CYP3A)
240 mg une fois par jour (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
ciclosporine
letermovir
(200 mg dose
ASC 2,11 (1,97 ; 2,26)
Les concentrations de ciclosporine dans
unique)/letermovir
Cmax 1,48 (1,33 ; 1,65)
le sang total doivent être surveillées
(240 mg par jour)
régulièrement pendant le traitement, lors
(inhibition des OATP1B1/3)
d'un changement de la voie
d'administration de PREVYMIS et à
l'arrêt de PREVYMIS, et la dose de
ciclosporine doit être ajustée en
conséquence#.
mycophénolate mofétil
acide mycophénolique
Pas d'ajustement posologique requis.
(1 g dose unique)
ASC 1,08 (0,97 ; 1,20)
/letermovir (480 mg par
Cmax 0,96 (0,82 ; 1,12)
jour)
letermovir
ASC 1,18 (1,04 ; 1,32)
Cmax 1,11 (0,92 ; 1,34)
sirolimus
sirolimus
Les concentrations du sirolimus dans le
(2 mg dose unique) /
ASC 3,40 (3,01 ; 3,85)
sang total doivent être surveillées
letermovir (480 mg par
Cmax 2,76 (2,48 ; 3,06)
régulièrement pendant le traitement, lors
jour)
d'un changement de la voie
(inhibition du CYP3A)
d'administration de PREVYMIS et à
l'arrêt de PREVYMIS, et la dose de
Interaction non étudiée.
sirolimus doit être ajustée en
Attendu :
conséquence#.
letermovir
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations du
sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec
PREVYMIS.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du sirolimus pour des
recommandations particulières de dose
pour l'utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'augmentation des
concentrations du sirolimus peut être
plus importante qu'avec PREVYMIS
seul.
tacrolimus
tacrolimus
Les concentrations du tacrolimus dans le
(5 mg dose
ASC 2,42 (2,04 ; 2,88)
sang total doivent être surveillées
unique)/letermovir
Cmax 1,57 (1,32 ; 1,86)
régulièrement pendant le traitement, lors
(480 mg par jour)
(inhibition du CYP3A)
d'un changement de la voie
tacrolimus
letermovir
d'administration de PREVYMIS et à
(5 mg dose
ASC 1,02 (0,97 ; 1,07)
l'arrêt de PREVYMIS, et la dose du
unique)/letermovir
Cmax 0,92 (0,84 ; 1)
tacrolimus doit être ajustée en
(80 mg deux fois par
conséquence#.
jour)
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol (EE)
EE
Pas d'ajustement posologique requis.
(0,03 mg)/lévonorgestrel
ASC 1,42 (1,32 ; 1,52)
(LNG)
Cmax 0,89 (0,83 ; 0,96)
(0,15 mg) dose
unique/letermovir
LNG
(480 mg par jour)
ASC 1,36 (1,30 ; 1,43)
Cmax 0,95 (0,86 ; 1,04)
Autres contraceptifs
Risque de contraceptifs
Le letermovir peut diminuer les
stéroïdiens oraux
stéroïdiens
concentrations plasmatiques des autres
agissant par voie
contraceptifs stéroïdiens oraux,
systémique
diminuant ainsi leur efficacité.
Pour garantir un effet contraceptif
adéquat avec un contraceptif oral, des
produits contenant EE et LNG doivent
être choisis.
Médicaments antidiabétiques
répaglinide
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter ou
Attendu :
diminuer les concentrations
ou répaglinide
plasmatiques du répaglinide. (L'effet net
est inconnu).
(induction du CYP2C8,
inhibition des CYP2C8 et
L'utilisation concomitante n'est pas
OATP1B)
recommandée.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, une augmentation
des concentrations plasmatiques du
répaglinide est attendue du fait d'une
inhibition supplémentaire des OATP1B
par la ciclosporine. L'utilisation
concomitante n'est pas recommandée#.
glyburide
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
glyburide
glyburide.
(inhibition des OATP1B1/3,
Il est recommandé de surveiller
inhibition du CYP3A,
régulièrement les concentrations de
induction du CYP2C9)
glucose les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du letermovir.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du glyburide pour des
recommandations particulières de dose.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général)
carbamazépine,
Interaction non étudiée.
La carbamazépine ou le phénobarbital
phénobarbital
Attendu :
peut diminuer les concentrations
letermovir
plasmatiques du letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de carbamazépine ou de
phénobarbital n'est pas recommandée.
phénytoïne
Interaction non étudiée.
La phénytoïne peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
(induction de la P-gp/UGT)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne
phénytoïne.
(induction des CYP2C9/19)
L'administration concomitante de
PREVYMIS et de phénitoïne n'est pas
recommandée.
Anticoagulants oraux
warfarine
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques de la
warfarine
warfarine.
(induction du CYP2C9)
Une surveillance régulière de l'INR
(rapport international normalisé) doit
être réalisée lors de l'administration
concomitante de la warfarine avec le
traitement par PREVYMIS#.
Une surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du letermovir ou de
l'immunosuppresseur.
dabigatran
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
dabigatran
dabigatran et peut diminuer l'efficacité
du dabigatran. L'utilisation
(induction de la P-gp
concomitante du dabigatran doit être
intestinale)
évitée en raison du risque de baisse de
l'efficacité du dabigatran.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
Sédatifs
midazolam
midazolam
Une surveillance clinique étroite doit
(1 mg dose unique par
par voie intraveineuse :
être réalisée à la recherche d'une
voie
ASC 1,47 (1,37 ; 1,58)
dépression respiratoire et/ou d'une
intraveineuse)/letermovir Cmax 1,05 (0,94 ; 1,17)
sédation prolongée pendant la co-
(240 mg par voie orale
administration de PREVYMIS avec le
une fois par jour)
midazolam. Un ajustement posologique
Voie orale :
du midazolam doit être envisagé#.
midazolam
ASC 2,25 (2,04 ; 2,48)
L'augmentation des concentrations
(2 mg par voie orale
Cmax 1,72 (1,55 ; 1,92)
plasmatiques du midazolam peut être
dose unique) /letermovir
plus importante lorsque le midazolam
(240 mg une fois par
(inhibition du CYP3A)
par voie orale est administré avec le
jour par voie orale)
letermovir à la dose clinique en
comparaison à la dose étudiée.
Agonistes des opiacés
Exemples : alfentanil,
Interaction non étudiée.
Une surveillance régulière des effets
fentanyl
Attendu :
indésirables liés à ces médicaments est
opiacés métabolisés par le
recommandée durant la co-
CYP3A
administration. Un ajustement
posologique des opiacés métabolisés par
(inhibition du CYP3A)
le CYP3A peut être nécessaire# (voir
rubrique 4.4).
Une surveillance est aussi recommandée
lors d'un changement de voie
d'administration. Lorsque PREVYMIS
est co-administré avec la ciclosporine,
l'augmentation des concentrations
plasmatiques des opiacés métabolisés
par CYP3A peut être plus importante.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d'une
dépression respiratoire et/ou d'une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec la
ciclosporine et l'alfentanil ou le
fentanyl. Se référer au RCP
correspondant (voir rubrique 4.4).
Médicaments anti-arythmiques
amiodarone
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques de
amiodarone
l'amiodarone.
(principalement inhibition du
Une surveillance régulière des effets
CYP3A et inhibition ou
indésirables liés à l'amiodarone est
induction du CYP2C8)
recommandée durant la co-
administration. Une surveillance
régulière des concentrations de
l'amiodarone doit être réalisée lors de
l'administration concomitante de
l'amiodarone avec PREVYMIS#.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax (mécanisme d'action
probable)
quinidine
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques de la
quinidine
quinidine.
(inhibition du CYP3A)
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée pendant l'administration de
PREVYMIS avec la quinidine. Se
référer au RCP correspondant#.
Médicaments cardiovasculaires
digoxine
digoxine
Pas d'ajustement posologique requis.
(0,5 mg dose
ASC 0,88 (0,80 ; 0,96)
unique)/letermovir
Cmax 0,75 (0,63 ; 0,89)
(240 mg deux fois par
jour)
(induction de la P-gp)
Inhibiteurs de la pompe à protons
oméprazole
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques des
oméprazole
substrats du CYP2C19.
(induction du CYP2C19)
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
Interaction non étudiée.
nécessaires.
Attendu :
letermovir
pantoprazole
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques des
pantoprazole
substrats du CYP2C19.
(probablement due à
Une surveillance clinique et un
l'induction du CYP2C19)
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
Interaction non étudiée.
Attendu :
letermovir
Agents favorisant l'éveil
modafinil
Interaction non étudiée.
Le modafinil peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de modafinil n'est pas
recommandée.
*Ce tableau n'est pas exhaustif.
= diminution, = augmentation
= pas de modification cliniquement pertinente
Étude d'interaction unidirectionnelle évaluant l'effet du letermovir sur le médicament concomitant.
§ Ces données correspondent à l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dose finale
de rifampicine.
# Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
PREVYMIS n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement par PREVYMIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une
altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les
singes mâles.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par
PREVYMIS, pouvant avoir une influence sur l'aptitude du patient à conduire et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de PREVYMIS a reposé sur une étude clinique de Phase 3 (P001) chez les
receveurs d'une GCSH traités par PREVYMIS ou par placebo jusqu'à la Semaine 14 post-greffe et
ayant fait l'objet d'un suivi de tolérance jusqu'à la Semaine 24 post-greffe (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du
groupe PREVYMIS et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %),
diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l'arrêt de PREVYMIS
étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients prenant PREVYMIS dans les études
cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10),
peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Peu fréquent
disgueusie, céphalées
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
vertige
Affections gastro-intestinales
Fréquent
nausées, diarrhée, vomissements
Peu fréquent
douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
élévation de l'alanine aminotransférase, élévation
de l'aspartate aminotransférase
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
élévation de la créatinine sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
fatigue, oedème périphérique
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage avec PREVYMIS n'a été rapporté chez l'Homme. Lors d'essais cliniques de
Phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de PREVYMIS comprises entre 720 mg/jour et
1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables était
similaire à celui de la dose clinique de 480 mg/jour. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de
surdosage avec PREVYMIS. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient à la
recherche d`effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
On ignore si la dialyse permet d'éliminer PREVYMIS de la circulation systémique de manière
significative.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AX18
Mécanisme d'action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et à
l'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique
dans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des
mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les
valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),
pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,
F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont
probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants
exprimant les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées
chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
Lors d'un essai de Phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo
sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la
prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu
60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d'un essai de Phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions
codantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients
traités par letermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs
résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas
partie de la population totale d'analyse), a présenté des substitutions C325W et R369T de pUL56,
détectées après arrêt du letermovir.
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une
résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrés par voie
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus
placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
menée chez 38 sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent de
l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches
hématopoïétiques
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la
maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de Phase 3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administration
concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d'investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusion
dans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la
Semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie IV ; la dose de
letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patients étaient suivis jusqu'à la
Semaine 24 post-greffe pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se poursuivait
jusqu'à la Semaine 48 post-greffe.
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine 14 post-
greffe, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24 post-greffe, avec l'initiation d'un traitement
préemptif standard anti-CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la Semaine 48 post-greffe.
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours
après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à
l'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés
de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type
asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A
l'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la
ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe
étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l'ADN du CMV, à l'inclusion.
À l'inclusion, 31 % des patients étaient à haut risque de réactivation tel que défini par un ou plusieurs
des critères suivants : donneur HLA (Human Leukocyte Antigen) apparenté (frère/soeur) avec au
moins une incompatibilité sur l'un des trois loci suivants des gènes HLA : donneur HLA-A, -B ou
DR ; donneur haplo-identique ; donneur non apparenté avec au moins une incompatibilité sur l'un des
quatre loci suivants des gènes HLA : HLA-A, -B, -C et -DRB1 ; utilisation de sang de cordon
ombilical comme source de cellules souches ; utilisation de greffons avec cellules T déplétées ex vivo ;
réaction greffon contre l'hôte (Graft-Versus-Host Disease, GVHD) de Grade 2 ou plus, nécessitant des
corticoïdes systémiques.
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significative
définie par l'incidence de l'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) ou
la survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible. L'approche « Non-Completer=Failure »
(NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe ou avaient
un résultat manquant à la Semaine 24 post-greffe étaient comptabilisés comme des échecs, a été
utilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement
significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
Population FAS)
Letermovir
Placebo
(N = 325)
(N = 170)
Paramètre
n (%)
n (%)
Critère principal d'efficacité
122 (37,5)
103 (60,6)
(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la
Semaine 24)
Raisons des échecs
Infection au CMV cliniquement significative
57 (17,5)
71 (41,8)
ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV
52 (16,0)
68 (40,0)
Maladie à CMV d'un organe cible
5 (1,5)
3 (1,8)
Sortie de l'étude
56 (17,2)
27 (15,9)
Résultat manquant
9 (2,8)
5 (2,9)
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (Letermovir-Placebo)§
Différence (IC à 95 %)
-23,5 (-32,5 ; -14,6)
Valeur de p
< 0,0001
Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l'ordre indiqué.
§ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras
pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale 0,0249 a été utilisée pour
déterminer la significativité statistique.
FAS=population totale d'analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont
reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV
détectable à l'inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non-
Completer = Failure (NC=F). Avec l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des
patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de
l'étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post-
greffe.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé
une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48)
comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu'à la Semaine 24 post-greffe. La
différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une
valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.
Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-greffe parmi les patients traités
par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
receveurs de GCSH (population FAS)
60
Letermovir vs Placebo
)
50
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
44,3%
(%
41,3%
Placebo
c
MV
C
à
40
t
s
ave
ie
ad
suje
e
mal
d
30
l
é
ou
MV
C
c
umu
18,9%
u
d
20
aux
T
Letermovir
mie
é
N
D
A
10
6,8%
0
Semaine 0
Semaine 14
Semaine 24
Semaines post-greffe
Nombre de patients à risque
Letermovir
325
270
212
Placebo
170
85
70
Il n'y avait pas de différence entre les groupes PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de
délai de prise de greffe.
L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements
immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-greffe, par sous-
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10
0 10 20
En faveur du letermovir En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l'approche NC=F, les patients qui sortent de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie
intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH. L'exposition au letermovir a augmenté
d'une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l'administration par voie orale que
par voie intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l'auto-inhibition des
O1TP1B1/3.
Chez les sujets sains, les valeurs moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax
étaient respectivement de 71 500 ng·h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale.
Le letermovir a atteint l'état d'équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,2 pour
l'ASC et 1 pour la Cmax.
Tableau 4 : Valeurs d'ASC (ng·h/mL) du letermovir chez les receveurs de GCSH
Schéma posologique
Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*
480 mg par voie orale, pas de ciclosporine
34 400 (16 900 ; 73 700)
480 mg par voie intraveineuse, pas de
100 000 (65 300 ; 148 000)
ciclosporine
240 mg par voie orale, avec ciclosporine
60 800 (28 700 ; 122 000)
240 mg par voie intraveineuse, avec
70 300 (46 200 ; 106 000)
ciclosporine
* Estimations post-hoc populationnelles réalisées à partir de l'analyse PK sur les données de l'étude de
Phase 3
Absorption
Le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu'au pic de concentration
plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les receveurs de GCSH, la
biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité
a été estimée à environ 37 %.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations
plasmatiques de letermovir du fait de l'inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du letermovir a été
estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec
de la ciclosporine chez des patients.
Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Effet des aliments
Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 480 mg de letermovir avec un repas
standard riche en graisses et riche en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a
donné lieu à une augmentation d'environ 30 % des pics de concentration (Cmax) de letermovir. Le
letermovir peut être administré par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des
essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état
d'équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de
l'intervalle des concentrations (3 à 100 mg/L) évalué in vitro. Une certaine saturation a été observée à
des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est
indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/L) évalué in vitro.
Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les
concentrations les plus élevées étant observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et
des concentrations faibles dans le cerveau.
Le composé parent inchangé constitue la majorité (96,6 %) des composants du letermovir présents
dans le plasma. Aucun métabolite majeur n'est détecté dans le plasma. Le letermovir est partiellement
éliminé par glucuronidation médiée par UGT1A1/1A3.
Élimination
La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est d'environ 12 heures après administration
de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains. Les voies d'élimination
principales du letermovir sont l'excrétion biliaire ainsi que la glucuronidation directe. Le processus
implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée
par les UGT1A1/3.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à
l'état d'équilibre est estimée à 4,84 L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des
receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.
Excrétion
Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans
les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent
inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide
dans les fèces. L'acyl-glucuronide est instable dans les fèces. L'excrétion urinaire du letermovir était
négligeable (< 2 % de la dose).
Pharmacocinétiques dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
L'ASC du letermovir libre était respectivement d'environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère
(Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains. Les modifications de
l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas
cliniquement pertinentes.
Des élévations marquées de l'exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L'ASC du letermovir libre était respectivement d'environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les
patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31 à 56,8 mL/min/1,73 m2) et sévère
(DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m2) que chez les sujets sains. Les modifications de l'exposition au
letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme
cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été
étudiés.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus
faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Cette différence
n'est pas cliniquement pertinente.
Origine ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus
élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de type caucasien. Cette
modification n'est pas cliniquement pertinente.
Sujets âgés
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n'y a pas d'effet lié à l'âge sur la
pharmacocinétique du letermovir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de
l'âge.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux
d'exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'Homme à
la dose recommandée chez l'Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence
des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec
une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n'y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à
des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l'Homme à la DHR. Aucune toxicité
testiculaire n'a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des
expositions respectivement jusqu'à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez
l'Homme à la DRH. La pertinence chez l'Homme est inconnue.
On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après
administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été
observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec
1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine.
Carcinogenèse
Il n'a pas été réalisé d'étude de carcinogenèse avec le letermovir.
Mutagenèse
Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro ou in vivo, incluant les essais
de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules d'ovaire de hamster chinois et
dans une étude in vivo des micronoyaux chez la souris.
Reproduction
Fertilité
Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l'embryon chez le rat, aucun effet du
letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la
concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la
fertilité ont été observées à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l'ASC
chez l'Homme à la DRH (voir « Toxicité générale »).
Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n'y a eu aucune preuve de toxicité testiculaire par
évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines
(hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes
(nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d'exposition systémique environ
2 fois supérieurs à l'ASC chez l'Homme à la DRH.
Développement
Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à
250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du foetus
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460)
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone (E1201)
Silice colloïdale anhydre (E551)
Stéarate de magnésium (E470b)
Pelliculage
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg) (E172)
Cire de carnauba (E903)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boite de 28x1 comprimés dans des plaquettes perforées pour doses unitaires en
Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 janvier 2018
Date de dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 240 mg (12 mL par flacon) de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 480 mg (24 mL par flacon) de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
Excipients à effet notoire
Ce médicament contient 23 mg (1 mmol) de sodium par flacon à 240 mg.
Ce médicament contient 46 mg (2 mmol) de sodium par flacon à 480 mg.
Chaque dose de 240 mg (flacon de 12 mL) de ce médicament contient 1 800 mg
d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Chaque dose de 480 mg (flacon de 24 mL) de ce médicament contient 3 600 mg
d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine).
Pour plus d'informations, voir rubrique 4.2.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion (concentré stérile)
Liquide limpide, incolore
pH entre 7 et 8
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
PREVYMIS est indiqué dans la prophylaxie de la réactivation du cytomégalovirus (CMV) et de la
maladie à CMV chez les adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de
cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des
agents antiviraux.
4.2 Posologie et mode d'administration
PREVYMIS doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu
une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
PREVYMIS est également disponible pour administration par voie orale (comprimés pelliculés à
240 mg et à 480 mg).
PREVYMIS comprimé pelliculé et solution à diluer pour perfusion peuvent être utilisés de manière
interchangeable, à la discrétion du médecin, et aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
La dose recommandée de PREVYMIS est 480 mg une fois par jour.
PREVYMIS doit être initié après une GCSH. PREVYMIS peut être débuté le jour de la greffe, et au
plus tard 28 jours post-greffe. PREVYMIS peut être débuté avant ou après la prise de la greffe. La
prophylaxie par PREVYMIS doit être poursuivie jusqu'à 100 jours post-greffe.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du letermovir pendant plus de 100 jours n'ont pas été étudiées
dans les essais cliniques. Une prophylaxie par le letermovir prolongée au-delà de 100 jours post-greffe
peut être bénéfique chez certains patients à haut risque de réactivation tardive du CMV (voir
rubrique 5.1). L'utilisation du letermovir en prophylaxie au-delà de 100 jours requiert une évaluation
approfondie de la balance bénéfice-risque.
Ajustement posologique
Si PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine, la dose de PREVYMIS doit être réduite à
240 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Si la ciclosporine est initiée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être réduite à 240 mg une fois par jour.
Si la ciclosporine est arrêtée après le début du traitement par PREVYMIS, la dose suivante de
PREVYMIS doit être augmentée à 480 mg une fois par jour.
Si l'administration de ciclosporine est temporairement interrompue en raison de concentrations
élevées de ciclosporine, aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis.
En cas d'oubli d'une dose
Si une dose est oubliée, celle-ci doit être administrée au patient dès que possible. Si c'est le moment de
recevoir la dose suivante, ne pas administrer la dose oubliée et reprendre le schéma d'administration
habituel. Ne pas doubler la dose suivante ou administrer plus que la dose prescrite.
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis en fonction de l'âge (voir rubriques 5.1 et
5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est requis en cas d'insuffisance hépatique légère
(Child-Pugh Classe A) à modérée (Child-Pugh Classe B). PREVYMIS n'est pas recommandé chez les
patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique associée à une insuffisance rénale
PREVYMIS n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée
associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de PREVYMIS n'est recommandé chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être
formulée pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal (IRST) dialysés ou non
dialysés. L'efficacité et la sécurité n'ont pas été démontrées chez les patients atteints d'insuffisance
rénale au stade terminal.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de PREVYMIS chez des patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été
établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Administration par voie intraveineuse uniquement.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué (voir rubrique 6.6) avant administration.
La solution diluée de PREVYMIS doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en
polyéthersulfone (PES) de 0,2 microns ou 0,22 microns. Ne pas administrer la solution diluée à travers
un filtre autre que le filtre en ligne stérile en polyéthersulfone de 0,2 microns ou 0,22 microns.
PREVYMIS doit être administré uniquement par perfusion intraveineuse. PREVYMIS ne doit pas être
administré en injection rapide ou bolus intraveineux.
Après dilution, PREVYMIS doit être administré en perfusion intraveineuse sur une durée totale
approximative de 60 minutes à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central. La totalité du
contenu de la poche intraveineuse doit être administrée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante avec le pimozide (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).
Lorsque le letermovir est associé à la ciclosporine :
L'utilisation concomitante de dabigatran, d'atorvastatine, de simvastatine, de rosuvastatine ou de
pitavastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Surveillance de l'ADN du CMV
La sécurité et l'efficacité du letermovir ont été établies chez des patients présentant un résultat négatif
au test ADN du CMV avant initiation de la prophylaxie. L'ADN du CMV a été surveillé chaque
semaine jusqu'à la Semaine 14 post-greffe, et ensuite toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24. En
cas d'ADNémie ou de maladie à CMV cliniquement significative, la prophylaxie par le letermovir
était arrêtée et une thérapie préemptive standard (PET) ou un traitement était instauré. Pour les patients
chez lesquels la prophylaxie par letermovir était instaurée et dont le test ADN du CMV à l'inclusion
s'est révélé positif par la suite, la prophylaxie pouvait être poursuivie si les critères d'initiation de la
PET n'étaient pas remplis (voir rubrique 5.1).
L'utilisation concomitante de PREVYMIS avec certains médicaments peut donner lieu à des
interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent
entraîner :
de possibles effets indésirables cliniquement significatifs liés à une exposition accrue aux
traitements concomitants ou au letermovir.
une diminution significative des concentrations plasmatiques du traitement concomitant, qui peut
entraîner un effet thérapeutique moindre du traitement concomitant.
Se reporter au Tableau 1 concernant les mesures de prévention ou de gestion de ces interactions
médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, incluant des recommandations
posologiques (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Interactions médicamenteuses
PREVYMIS doit être utilisé avec prudence avec des médicaments qui sont des substrats du CYP3A à
marge thérapeutique étroite (par ex. alfentanil, fentanyl et quinidine), car l'administration
concomitante peut entraîner des élévations des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A.
Une surveillance étroite et/ou un ajustement posologique des substrats du CYP3A co-administrés est
recommandé (voir rubrique 4.5).
Une surveillance accrue de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus est généralement recommandée
les 2 premières semaines après l'initiation et l'arrêt du letermovir (voir rubrique 4.5) ainsi qu'après
changement de la voie d'administration du letermovir.
Le letermovir est un inducteur modéré des enzymes et des transporteurs. L'induction peut entraîner
une réduction des concentrations plasmatiques de certains médicaments métabolisés et transportés
(voir rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est donc recommandé pour le
voriconazole. L'utilisation concomitante de dabigatran doit être évitée en raison du risque de baisse de
l'efficacité du dabigatran.
Le letermovir peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par les
OATP1B1/3 tels que la plupart des statines (voir rubrique 4.5 et Tableau 1).
Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou
blanches liées au produit. L'administration de la solution diluée de PREVYMIS exige toujours
l'utilisation d'un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées
au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée (voir rubriques 4.2 et 6.6).
Excipients
Sodium
Ce médicament contient 23 mg (soit 1 mmol) de sodium par flacon de 240 mg, équivalent à 1,15 % de
la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l'OMS. Ceci doit
être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Ce médicament contient 46 mg (soit 2 mmol) de sodium par flacon de 480 mg, équivalent à 2,30 % de
la prise maximale quotidienne de sodium de 2 g recommandée pour un adulte par l'OMS. Ceci doit
être pris en compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
Cyclodextrine
Ce médicament contient 1800 mg d'hydroxypropylbetadex (cyclodextrine) par flacon de 12 mL (dose
de 240 mg).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Informations générales sur les différences d'exposition entre les différents schémas thérapeutiques du
letermovir :
- L'exposition plasmatique estimée au letermovir est différente en fonction du schéma posologique
utilisé (voir tableau en rubrique 5.2). Les conséquences cliniques des interactions médicamenteuses
pour le letermovir dépendront donc du schéma posologique utilisé pour le letermovir et de
l'association ou non du letermovir avec la ciclosporine.
- L'association de la ciclosporine et du letermovir peut conduire à des effets plus marqués ou
additionnels sur les médicaments concomitants par rapport au letermovir seul (voir Tableau 1).
Effets d'autres médicaments sur le letermovir
In vivo, le letermovir est éliminé par excrétion biliaire et glucuronidation. L'importance relative de ces
voies d'élimination est inconnue. Les deux voies d'élimination impliquent une absorption active dans
l'hépatocyte par les transporteurs de captation hépatique OATP1B1/3. Après absorption, la
glucuronidation du letermovir est médiée par les UGT1A1 et 3. Le letermovir semble aussi soumis aux
efflux médiés par la P-gp et la BCRP dans le foie et les intestins (voir rubrique 5.2).
Inducteurs des enzymes qui métabolisent les médicaments ou transporteurs
La co-administration de PREVYMIS (avec ou sans ciclosporine) avec des inducteurs puissants et
modérés des transporteurs (ex., P-gp) et/ou des enzymes (ex., UGTs) n'est pas recommandée car elle
peut conduire à une exposition subthérapeutique au letermovir (voir tableau 1).
- La rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la
rifabutine et le phénobarbital sont des exemples d'inducteurs puissants.
- La thioridazine, le modafinil, le ritonavir, le lopinavir, l'éfavirenz et l'étravirine sont des exemples
d'inducteurs modérés.
L'administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation initiale des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l'inhibition des OATP1B1/3 et/ou de la P-gp) qui n'est pas
cliniquement pertinente, suivie par une diminution cliniquement pertinente des concentrations
plasmatiques du letermovir (en raison de l'induction de la P-gp/UGT) avec une co-administration
continue de rifampicine (voir tableau 1).
Effets additionnels d'autres produits sur le letermovir en cas d'association avec la ciclosporine
Inhibiteurs des OATP1B1 ou 3
L'administration concomitante de PREVYMIS avec des médicaments inhibiteurs des transporteurs
OATP1B1/3 peut entraîner des concentrations plasmatiques augmentées de letermovir. Si PREVYMIS
est administré simultanément à la ciclosporine (un puissant inhibiteur des OATP1B1/3), la dose
recommandée de PREVYMIS est de 240 mg une fois par jour (voir Tableau 1 et rubriques 4.2 et 5.2).
La prudence est conseillée lorsque d'autres inhibiteurs des OATP1B1/3 sont ajoutés au letermovir
associé à la ciclosporine.
- Le gemfibrozil, l'érythromycine, la clarithromycine, et plusieurs inhibiteurs de la protéase
(atazanavir, siméprévir) sont des exemples d'inhibiteurs des OATP1B1.
Inhibiteurs de la P-gp/BCRP
Des résultats in vitro montrent que le letermovir est un substrat de la P-gp/BCRP. Les modifications
des concentrations plasmatiques du letermovir dues à une inhibition de la P-gp/BCRP par
l'itraconazole n'ont pas été cliniquement pertinentes.
Médicaments principalement éliminés par métabolisme ou influencés par transport actif
In vivo, le letermovir est un inducteur général des enzymes et des transporteurs. A moins qu'une
enzyme ou un transporteur particulier ne soit inhibé (voir ci-dessous), une induction peut être attendue.
Par conséquent, le letermovir peut potentiellement conduire à diminuer l'exposition plasmatique et
possiblement réduire l'efficacité des médicaments co-administrés qui sont principalement éliminés par
métabolisme ou par transport actif.
L'importance de l'effet d'induction dépend de la voie d'administration du letermovir et de l'utilisation
concomitante ou non de ciclosporine. L'effet maximal de l'induction peut être attendu après 10 à
14 jours de traitement par letermovir. Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre d'un
médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire pour atteindre
l'effet maximal sur les concentrations plasmatiques.
In vitro, le letermovir est un inhibiteur des CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1,
et OAT3 à des concentrations pertinentes in vivo. Des études in vivo sont disponibles pour étudier
l'effet net sur le CYP3A4, la P-gp, les OATP1B1/3 en plus du CYP2C19. L'effet net in vivo sur les
autres enzymes et transporteurs listés n'est pas connu. Des informations détaillées sont présentées ci-
dessous.
On ne sait pas si le letermovir peut affecter l'exposition de la piperacilline/tazobactam, de
l'amphotéricine B et de la micafungine. L'interaction potentielle entre le letermovir et ces
médicaments n'a pas été étudiée. Il existe un risque théorique d'exposition réduite en raison de
l'induction mais l'amplitude de l'effet et donc la pertinence clinique est actuellement inconnue.
Médicaments métabolisés par le CYP3A
In vivo, le letermovir est un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante de
PREVYMIS avec le midazolam par voie orale (un substrat du CYP3A) entraîne une élévation de 2 à
3 fois des concentrations plasmatiques de midazolam. L'administration concomitante de PREVYMIS
peut provoquer des augmentations cliniquement pertinentes des concentrations plasmatiques des
substrats du CYP3A administrés simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
- Certains immunosuppresseurs (par ex la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus), les inhibiteurs de
la HMG CoA réductase, et l'amiodarone sont des exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). Le
pimozide et les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont contre-indiqués (voir rubrique 4.3).
L'importance de l'effet inhibiteur du CYP3A dépend de la voie d'administration du letermovir et de
l'utilisation concomitante ou non de la ciclosporine.
En raison de l'inhibition dépendante du temps et de l'induction simultanée, l'effet net des enzymes
inhibitrices peut ne pas être atteint avant 10 à 14 jours. Le temps nécessaire pour atteindre l'état
d'équilibre d'un médicament spécifique affecté aura également une influence sur le temps nécessaire
pour atteindre l'effet optimal sur les concentrations plasmatiques. A la fin du traitement, l'effet
inhibiteur disparaît après 10-14 jours. Si une surveillance est mise en place, celle-ci est recommandée
les 2 premières semaines après initiation et arrêt du letermovir (voir rubrique 4.4) ainsi qu'après
chaque changement de voie d'administration de letermovir.
Médicaments transportés par les OATP1B1/3
Le letermovir est un inhibiteur des transporteurs OATP1B1/3. L'administration de PREVYMIS peut
provoquer une augmentation cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des
médicaments co-administrés qui sont des substrats des OATP1B1/3.
- Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fexofénadine, le répaglinide et le glyburide sont des
exemples de ces médicaments (voir Tableau 1). En comparant les schémas thérapeutiques du
letermovir administrés sans ciclosporine, l'effet est plus marqué après administration IV de letermovir
qu'après administration orale.
Il est probable que l'amplitude de l'inhibition des OATP1B1/3 sur les médicaments co-administrés
soit plus importante quand PREVYMIS est co-administré avec la ciclosporine (un puissant inhibiteur
des OATP1B1/3). Ceci est à prendre en compte lorsque le schéma thérapeutique du letermovir est
modifié pendant le traitement avec un substrat des OATP1B1/3.
Médicaments métabolisés par le CYP2C8
In vitro, le letermovir inhibe le CYP2C8 mais peut aussi induire le CYP2C8 grâce à son potentiel
inducteur. In vivo l'effet net est inconnu.
- Le répaglinide est un exemple de médicament qui est principalement éliminé par le CYP2C8 (voir
Tableau 1). L'utilisation concomitante du répaglinide et du letermovir avec ou sans ciclosporine n'est
pas recommandée.
Médicaments transportés par la P-gp dans les intestins
Le letermovir est un inducteur de la P-gp intestinale. L'administration de PREVYMIS peut entraîner
une diminution cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques des médicaments co-
administrés qui sont significativement transportés par la P-gp dans les intestins, tels que le dabigatran
et le sofosbuvir.
Médicaments métabolisés par les CYP2B6, UGT1A1 ou transportés par la BCRP ou l'OATP2B1
In vivo, le letermovir est un inducteur général mais il a également été observé comme inhibiteur des
CYP2B6, UGT1A1, BCRP et OATP2B1 in vitro. L'effet net in vivo est inconnu. Par conséquent, les
concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de ces
transporteurs peuvent augmenter ou diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec le letermovir. Une
surveillance supplémentaire peut être recommandée ; se référer au RCP pour ces médicaments.
- Le bupropion est un exemple de médicaments métabolisés par le CYP2B6.
- Le raltégravir et le dolutégravir sont des exemples de médicaments métabolisés par l'UGT1A1.
- La rosuvastatine et la sulfasalazine sont des exemples de médicaments transportés par la BCRP.
- Le céliprolol est un exemple de médicament transporté par l'OATP2B1.
Médicaments transportés par le transporteur rénal OAT3
Les données in vitro indiquent que le letermovir est un inhibiteur de l'OAT3 ; le letermovir peut donc
être un inhibiteur de l'OAT3 in vivo. Les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par
l'OAT3 peuvent être augmentées.
- La ciprofloxacine, le ténofovir, l'imipénème et la cilastatine sont des exemples de médicaments
transportés par l'OAT3.
Informations générales
En cas d'ajustements posologiques des médicaments concomitants en raison du traitement par
PREVYMIS, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par PREVYMIS. Un
ajustement posologique peut également être nécessaire en cas de changement de la voie
d'administration ou de l'immunosuppresseur.
Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses avérées ou potentiellement
significatives sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des
études menées avec PREVYMIS ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de
survenir avec PREVYMIS (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.1 et 5.2).
convient de noter que ce tableau n'est pas exhaustif mais fournit des exemples d'interactions
cliniquement pertinentes.
Voir également le texte général ci-dessus sur les interactions
médicamenteuses.
Sauf indication contraire, les études d'interaction ont été réalisées avec le letermovir par voie
orale sans ciclosporine. Il convient de noter que l'interaction potentielle et les conséquences
cliniques peuvent être différentes si le letermovir est administré par voie orale ou intraveineuse,
et si la ciclosporine est utilisée de façon concomitante. En cas de changement de la voie
d'administration ou de l'immunosuppresseur, la recommandation concernant la co-
administration doit être révisée.
Traitement
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Antibiotiques
nafcilline
Interaction non étudiée.
La nafcilline peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de nafcilline n'est pas
recommandée.
Antifongiques
fluconazole
fluconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(400 mg dose
ASC 1,03 (0,99 ; 1,08)
unique)/letermovir
Cmax 0,95 (0,92 ; 0,99)
(480 mg dose unique)
letermovir
ASC 1,11 (1,01 ; 1,23)
Cmax 1,06 (0,93 ; 1,21)
Interaction à l'état d'équilibre
non étudiée.
Attendu :
fluconazole
letermovir
itraconazole
itraconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(200 mg une fois par
ASC 0,76 (0,71 ; 0,81)
jour par voie orale)/
Cmax 0,84 (0,76 ; 0,92)
letermovir (480 mg une
fois par jour par voie
letermovir
orale)
ASC 1,33 (1,17 ; 1,51)
Cmax 1,21 (1,05 ; 1,39)
posaconazole
posaconazole
Pas d'ajustement posologique requis.
(300 mg dose
ASC 0,98 (0,82 ; 1,17)
unique)/letermovir
Cmax 1,11 (0,95 ; 1,29)
(480 mg par jour)
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
voriconazole
voriconazole
Si l'administration concomitante s'avère
(200 mg deux fois par
ASC 0,56 (0,51 ; 0,62)
nécessaire, un suivi thérapeutique
jour)/letermovir (480 mg Cmax 0,61 (0,53 ; 0,71)
pharmacologique du voriconazole est
par jour)
recommandé les 2 premières semaines
(induction du CYP2C9/19)
après l'initiation ou l'arrêt du letermovir,
ainsi qu'après changement de la voie
d'administration du letermovir ou de
l'immunosuppresseur.
Antimycobactériens
rifabutine
Interaction non étudiée.
La rifabutine peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de rifabutine n'est pas
recommandée.
rifampicine
(600 mg dose unique par
letermovir
voie orale)/letermovir
ASC 2,03 (1,84 ; 2,26)
(480 mg dose unique par
Cmax 1,59 (1,46 ; 1,74)
voie orale)
C24 2,01 (1,59 ; 2,54)
(inhibition des OATP1B1/3
et/ou inhibition de la P-gp)
(600 mg dose unique par
letermovir
voie
ASC 1,58 (1,38 ; 1,81)
intraveineuse)/letermovir Cmax 1,37 (1,16 ; 1,61)
(480 mg dose unique par
C24 0,78 (0,65 ; 0,93)
voie orale)
La rifampicine en doses multiples
(inhibition des OATP1B1/3
diminue les concentrations plasmatiques
et/ou de la P-gp)
du letermovir.
(600 mg une fois par jour letermovir
L'administration concomitante de
par voie
ASC 0,81 (0,67 ; 0,98)
PREVYMIS et de rifampicine n'est pas
orale)/letermovir
Cmax 1,01 (0,79 ; 1,28)
recommandée.
(480 mg une fois par jour C24 0,14 (0,11 ; 0,19)
par voie orale)
(somme de l'inhibition des
OATP1B1/3 et/ou de la P-gp et
de l'induction de la P-gp/UGT)
(600 mg une fois par jour letermovir
par voie orale (24 heures
ASC 0,15 (0,13 ; 0,17)
après la
Cmax 0,27 (0,22 ; 0,31)
rifampicine))§/letermovir
C24 0,09 (0,06 ; 0,12)
(480 mg une fois par jour
par voie orale)
(induction de la P-gp/UGT)
Antipsychotiques
thioridazine
Interaction non étudiée.
La thioridazine peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de thioridazine n'est pas
recommandée.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Antagonistes de l'endothéline
bosentan
Interaction non étudiée.
Le bosentan peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de bosentan n'est pas
recommandée.
Antiviraux
aciclovir
aciclovir
Pas d'ajustement posologique requis.
(400 mg dose
ASC 1,02 (0,87 ; 1,2)
unique)/letermovir
Cmax 0,82 (0,71 ; 0,93)
(480 mg par jour)
valaciclovir
Interaction non étudiée.
Pas d'ajustement posologique requis.
Attendu :
valaciclovir
Produits à base de plantes
Millepertuis (Hypericum
Interaction non étudiée.
Le millepertuis peut diminuer les
perforatum)
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de millepertuis est
contre-indiquée.
Médicaments VIH
éfavirenz
Interaction non étudiée.
L'éfavirenz peut diminuer les
Attendu:
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
(induction de la P-gp/UGT)
L'administration concomitante de
PREVYMIS et d'éfavirenz n'est pas
ou éfavirenz
recommandée.
(inhibition ou induction du
CYP2B6)
étravirine, névirapine,
Interaction non étudiée.
Ces antiviraux peuvent diminuer les
ritonavir, lopinavir
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS avec ces antiviraux n'est
pas recommandée.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
atorvastatine
atorvastatine
Les événements indésirables associés
(20 mg dose
ASC 3,29 (2,84 ; 3,82)
aux statines, tels que la myopathie,
unique)/letermovir
Cmax 2,17 (1,76 ; 2,67)
doivent être étroitement surveillés. La
(480 mg par jour)
dose d'atorvastatine ne doit pas dépasser
(inhibition des CYP3A,
20 mg par jour en cas de co-
OATP1B1/3)
administration avec PREVYMIS#.
Bien que non étudiée, lorsque
PREVYMIS est co-administré avec la
ciclosporine, l'augmentation des
concentrations plasmatiques de
l'atorvastatine devrait être plus
importante qu'avec PREVYMIS seul.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'atorvastatine est
contre-indiquée.
simvastatine,
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter de façon
pitavastatine,
Attendu :
substantielle les concentrations
rosuvastatine
inhibiteurs de la HMG-CoA
plasmatiques de ces statines.
réductase
L'utilisation concomitante n'est pas
recommandée avec PREVYMIS seul.
(inhibition des CYP3A,
OATP1B1/3)
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'utilisation de ces
statines est contre-indiquée.
fluvastatine, pravastatine Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques des statines.
inhibiteurs de la HMG-CoA
réductase
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec ces statines, une réduction de la
(inhibition des OATP1B1/3
dose de la statine peut être nécessaire#.
et/ou de BCRP)
Les événements indésirables associés
aux statines, tels que la myopathie,
doivent être étroitement surveillés.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, la pravastatine n'est
pas recommandée alors que pour la
fluvastatine, une réduction de dose peut
être nécessaire#. Les événements
indésirables associés aux statines, tels
que la myopathie, doivent être
étroitement surveillés.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Immunosuppresseurs
ciclosporine
ciclosporine
Si PREVYMIS est administré
(50 mg dose
ASC 1,66 (1,51 ; 1,82)
simultanément à la ciclosporine, la dose
unique)/letermovir
Cmax 1,08 (0,97 ; 1,19)
de PREVYMIS doit être réduite à
(240 mg par jour)
(inhibition du CYP3A)
240 mg une fois par jour (voir
rubriques 4.2 et 5.1).
ciclosporine
letermovir
(200 mg dose
ASC 2,11 (1,97 ; 2,26)
Les concentrations de ciclosporine dans
unique)/letermovir
Cmax 1,48 (1,33 ; 1,65)
le sang total doivent être surveillées
(240 mg par jour)
régulièrement pendant le traitement, lors
(inhibition des OATP1B1/3)
d'un changement de la voie
d'administration de PREVYMIS et à
l'arrêt de PREVYMIS, et la dose de
ciclosporine doit être ajustée en
conséquence#.
mycophénolate mofétil
acide mycophénolique
Pas d'ajustement posologique requis.
(1 g dose unique)
ASC 1,08 (0,97 ; 1,20)
/letermovir (480 mg par
Cmax 0,96 (0,82 ; 1,12)
jour)
letermovir
ASC 1,18 (1,04 ; 1,32)
Cmax 1,11 (0,92 ; 1,34)
sirolimus
sirolimus
Les concentrations du sirolimus dans le
(2 mg dose unique) /
ASC 3,40 (3,01 ; 3,85)
sang total doivent être surveillées
letermovir (480 mg par
Cmax 2,76 (2,48 ; 3,06)
régulièrement pendant le traitement, lors
jour)
d'un changement de la voie
(inhibition du CYP3A)
d'administration de PREVYMIS et à
l'arrêt de PREVYMIS, et la dose de
Interaction non étudiée.
sirolimus doit être ajustée en
Attendu :
conséquence#.
letermovir
Il est recommandé de surveiller
régulièrement les concentrations du
sirolimus à l'initiation ou à l'arrêt de la
ciclosporine co-administrée avec
PREVYMIS.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du sirolimus pour des
recommandations particulières de dose
pour l'utilisation du sirolimus avec la
ciclosporine.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, l'augmentation des
concentrations du sirolimus peut être
plus importante qu'avec PREVYMIS
seul.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
tacrolimus
tacrolimus
Les concentrations du tacrolimus dans le
(5 mg dose
ASC 2,42 (2,04 ; 2,88)
sang total doivent être surveillées
unique)/letermovir
Cmax 1,57 (1,32 ; 1,86)
régulièrement pendant le traitement, lors
(480 mg par jour)
(inhibition du CYP3A)
d'un changement de la voie
tacrolimus
letermovir
d'administration de PREVYMIS et à
(5 mg dose
ASC 1,02 (0,97 ; 1,07)
l'arrêt de PREVYMIS et la dose de
unique)/letermovir
Cmax 0,92 (0,84 ; 1,00)
tacrolimus doit être ajustée en
(80 mg deux fois par
conséquence#.
jour)
Contraceptifs oraux
éthinylestradiol (EE)
EE
Pas d'ajustement posologique requis.
(0,03 mg)/lévonorgestrel
ASC 1,42 (1,32 ; 1,52)
(LNG)
Cmax 0,89 (0,83 ; 0,96)
(0,15 mg) dose
unique/letermovir
LNG
(480 mg par jour)
ASC 1,36 (1,30 ; 1,43)
Cmax 0,95 (0,86 ; 1,04)
Autres contraceptifs
Risque de contraceptifs
Le letermovir peut diminuer les
stéroïdiens oraux
stéroïdiens
concentrations plasmatiques des autres
agissant par voie
contraceptifs stéroïdiens oraux,
systémique
diminuant ainsi leur efficacité.
Pour garantir un effet contraceptif
adéquat avec un contraceptif oral, des
produits contenant EE et LNG doivent
être choisis.
Médicaments antidiabétiques
répaglinide
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter ou
Attendu :
diminuer les concentrations
ou répaglinide
plasmatiques du répaglinide. (L'effet net
est inconnu).
(induction du CYP2C8,
inhibition des CYP2C8 et
L'utilisation concomitante n'est pas
OATP1B)
recommandée.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, une augmentation
des concentrations plasmatiques du
répaglinide est attendue du fait d'une
inhibition supplémentaire des OATP1B
par la ciclosporine. L'utilisation
concomitante n'est pas recommandée#.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
glyburide
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
glyburide
glyburide.
(inhibition des OATP1B1/3,
Il est recommandé de surveiller
inhibition du CYP3A,
régulièrement les concentrations de
induction du CYP2C9)
glucose les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du letermovir.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, se référer aussi au
RCP du glyburide pour des
recommandations particulières de dose.
Médicaments antiépileptiques (voir aussi texte général)
carbamazépine,
Interaction non étudiée.
La carbamazépine ou le phénobarbital
phénobarbital
Attendu :
peut diminuer les concentrations
letermovir
plasmatiques du letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de carbamazépine ou de
phénobarbital n'est pas recommandée.
phénytoïne
Interaction non étudiée.
La phénytoïne peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
(induction de la P-gp/UGT)
Le letermovir peut diminuer les
concentrations plasmatiques de la
phénytoïne
phénytoïne.
(induction des CYP2C9/19)
L'administration concomitante de
PREVYMIS et de phénitoïne n'est pas
recommandée.
Anticoagulants oraux
warfarine
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques de la
warfarine
warfarine.
(induction du CYP2C9)
Une surveillance régulière de l'INR
(rapport international normalisé) doit
être réalisée lors de l'administration
concomitante de la warfarine avec le
traitement par PREVYMIS#.
Une surveillance est recommandée
pendant les 2 premières semaines après
l'initiation ou l'arrêt du letermovir, ainsi
qu'après changement de la voie
d'administration du letermovir ou de
l'immunosuppresseur.
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
dabigatran
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
dabigatran
dabigatran et peut diminuer l'efficacité
du dabigatran. L'utilisation
(induction de la P-gp
concomitante du dabigatran doit être
intestinale)
évitée en raison du risque de baisse de
l'efficacité du dabigatran.
Lorsque PREVYMIS est co-administré
avec la ciclosporine, le dabigatran est
contre-indiqué.
Sédatifs
midazolam
midazolam
Une surveillance clinique étroite doit
(1 mg dose unique par
par voie intraveineuse :
être réalisée à la recherche d'une
voie
ASC 1,47 (1,37 ; 1,58)
dépression respiratoire et/ou d'une
intraveineuse)/letermovir Cmax 1,05 (0,94 ; 1,17)
sédation prolongée pendant la co-
(240 mg par voie orale
administration de PREVYMIS avec le
une fois par jour)
midazolam. Un ajustement posologique
Voie orale :
du midazolam doit être envisagé#.
midazolam
ASC 2,25 (2,04 ; 2,48)
L'augmentation des concentrations
(2 mg par voie orale
Cmax 1,72 (1,55 ; 1,92)
plasmatiques du midazolam peut être
dose unique) /letermovir
plus importante lorsque le midazolam
(240 mg une fois par
(inhibition du CYP3A)
par voie orale est administré avec le
jour par voie orale)
letermovir à la dose clinique en
comparaison à la dose étudiée.
Agonistes des opiacés
Exemples : alfentanil,
Interaction non étudiée.
Une surveillance régulière des effets
fentanyl
Attendu :
indésirables liés à ces médicaments est
opiacés métabolisés par le
recommandée durant la co-
CYP3A
administration. Un ajustement
posologique des opiacés métabolisés par
(inhibition du CYP3A)
le CYP3A peut être nécessaire# (voir
rubrique 4.4).
Une surveillance est aussi recommandée
lors d'un changement de voie
d'administration. Lorsque PREVYMIS
est co-administré avec la ciclosporine,
l'augmentation des concentrations
plasmatiques des opiacés métabolisés
par CYP3A peut être plus importante.
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée à la recherche d'une
dépression respiratoire et/ou d'une
sédation prolongée pendant la co-
administration de PREVYMIS avec la
ciclosporine et l'alfentanil ou le
fentanyl. Se référer au RCP
correspondant (voir rubrique 4.4).
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Médicaments anti-arythmiques
amiodarone
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques de
amiodarone
l'amiodarone.
(principalement inhibition du
Une surveillance régulière des effets
CYP3A et inhibition ou
indésirables liés à l'amiodarone est
induction du CYP2C8)
recommandée durant la co-
administration. Une surveillance
régulière des concentrations de
l'amiodarone doit être réalisée lors de
l'administration concomitante de
l'amiodarone avec PREVYMIS#.
quinidine
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut augmenter les
Attendu :
concentrations plasmatiques de la
quinidine
quinidine.
(inhibition du CYP3A)
Une surveillance clinique étroite doit
être réalisée pendant l'administration de
PREVYMIS avec la quinidine. Se
référer au RCP correspondant#.
Médicaments cardiovasculaires
digoxine
digoxine
Pas d'ajustement posologique requis.
(0,5 mg dose
ASC 0,88 (0,80 ; 0,96)
unique)/letermovir
Cmax 0,75 (0,63 ; 0,89)
(240 mg deux fois par
jour)
(induction de la P-gp)
Inhibiteurs de la pompe à protons
oméprazole
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques des
oméprazole
substrats du CYP2C19.
(induction du CYP2C19)
Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuvent être
Interaction non étudiée.
nécessaires.
Attendu :
letermovir
pantoprazole
Interaction non étudiée.
Le letermovir peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques des
pantoprazole
substrats du CYP2C19.
(probablement due à
Une surveillance clinique et un
l'induction du CYP2C19)
ajustement posologique peuvent être
nécessaires.
Interaction non étudiée.
Attendu :
letermovir
Effet sur la concentration
Recommandations concernant la co-
concomitant
Ratio moyen (intervalle de
administration avec PREVYMIS
confiance à 90 %) pour ASC,
Cmax
(mécanisme d'action
probable)
Agents favorisant l'éveil
modafinil
Interaction non étudiée.
Le modafinil peut diminuer les
Attendu :
concentrations plasmatiques du
letermovir
letermovir.
L'administration concomitante de
(induction de la P-gp/UGT)
PREVYMIS et de modafinil n'est pas
recommandée.
*Ce tableau n'est pas exhaustif.
= diminution, = augmentation
= pas de modification cliniquement pertinente
Étude d'interaction unidirectionnelle évaluant l'effet du letermovir sur le médicament concomitant.
§ Ces données correspondent à l'effet de la rifampicine sur le letermovir 24 heures après la dose finale
de rifampicine.
# Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.
Population pédiatrique
Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du letermovir chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
PREVYMIS n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer
n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le letermovir est excrété dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence
l'excrétion de letermovir dans le lait (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du
traitement par PREVYMIS en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucun effet n'a été observé sur la fertilité des rats femelles. Une toxicité testiculaire irréversible et une
altération de la fertilité ont été observées chez les rats mâles, mais pas chez les souris mâles ni chez les
singes mâles.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Une fatigue et des vertiges ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par
PREVYMIS, pouvant avoir une influence sur l'aptitude du patient à conduire et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de PREVYMIS a reposé sur une étude clinique de Phase 3 (P001) chez les
receveurs d'une GCSH traités par PREVYMIS ou par placebo jusqu'à la Semaine 14 post-greffe et
ayant fait l'objet d'un suivi de tolérance jusqu'à la Semaine 24 post-greffe (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant chez au moins 1 % des patients du
groupe PREVYMIS et à une fréquence supérieure à celle du placebo étaient : nausées (7,2 %),
diarrhée (2,4 %) et vomissements (1,9 %).
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont conduit à l'arrêt de PREVYMIS
étaient : nausées (1,6 %), vomissements (0,8 %) et douleur abdominale (0,5 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été identifiés chez des patients prenant PREVYMIS dans les études
cliniques. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et
fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10),
peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).
Tableau 2 : Effets indésirables identifiés avec PREVYMIS
Fréquence
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent
diminution de l'appétit
Affections du système nerveux
Peu fréquent
disgueusie, céphalées
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
vertige
Affections gastro-intestinales
Fréquent
nausées, diarrhée, vomissements
Peu fréquent
douleur abdominale
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent
élévation de l'alanine aminotransférase, élévation
de l'aspartate aminotransférase
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
spasmes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent
élévation de la créatinine sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
fatigue, oedème périphérique
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage avec PREVYMIS n'a été rapporté chez l'Homme. Lors d'essais cliniques de
Phase 1, 86 sujets sains ont reçu des doses de PREVYMIS comprises entre 720 mg/jour et
1 440 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours. Le profil d'effets indésirables était
On ignore si la dialyse permet d'éliminer PREVYMIS de la circulation systémique de manière
significative.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code
ATC : J05AX18
Mécanisme d'action
Le letermovir inhibe le complexe terminase de l'ADN du CMV, indispensable au clivage et à
l'assemblage de l'ADN viral des descendants. Le letermovir affecte la formation d'unités génomiques
de bonne longueur et interfère avec la maturation des virions.
Activité antivirale
La valeur médiane de la CE50 du letermovir contre un ensemble d'isolats du CMV obtenus en clinique
dans un modèle de culture cellulaire de l'infection était de 2,1 nM (intervalle = 0,7 nM à 6,1 nM ;
n = 74).
Résistance virale
En culture cellulaire
Les gènes UL51, UL56 et UL89 du CMV codent des sous-unités de l'ADN terminase du CMV. Des
mutants CMV ayant une sensibilité réduite au letermovir ont été confirmés en culture cellulaire. Les
valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants exprimant les substitutions de pUL51 (P91S),
pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C,
F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) et pUL89 (N320H, D344E) étaient 1,6 à
< 10 fois plus élevées que celles pour les virus de référence de type sauvage ; ces substitutions ne sont
probablement pas cliniquement pertinentes. Les valeurs de CE50 pour des mutants CMV recombinants
exprimant les substitutions N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R,
C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S et R369T de pUL56 étaient 10 à 9 300 fois plus élevées que
celles pour les virus de référence de type sauvage ; certaines de ces substitutions ont été observées
chez des patients ayant présenté un échec de la prophylaxie dans les essais cliniques (voir ci-dessous).
Dans les essais cliniques
Lors d'un essai de Phase 2b évaluant des doses de letermovir de 60, 120 ou 240 mg/jour ou de placebo
sur une période allant jusqu'à 84 jours chez 131 receveurs de GCSH, une analyse de la séquence
d'ADN d'une région sélectionnée de l'UL56 (acides aminés 231 à 369) a été réalisée sur des
échantillons obtenus auprès de 12 patients traités par letermovir ayant présenté un échec de la
prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Un patient (qui a reçu
60 mg/jour) a présenté un variant génotypique (VG) résistant au letermovir (V236M).
Lors d'un essai de Phase 3 (P001), une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions
codantes de l'UL56 et de l'UL89 a été réalisée sur des échantillons obtenus auprès de 40 patients
traités par letermovir, dans la population totale d'analyse (FAS, Full Analysis Set) ayant présenté un
échec de la prophylaxie et pour lesquels des échantillons étaient disponibles pour analyse. Des VGs
résistant au letermovir ont été détectés chez deux patients, tous les deux avec des substitutions de
pUL56. Un patient a présenté la substitutionV236M et l'autre patient a présenté la substitution E237G.
Un patient supplémentaire, qui avait un ADN du CMV détectable à l'inclusion (et ne faisait donc pas
Résistance croisée
Une résistance croisée est peu probable avec les médicaments ayant un mécanisme d'action différent.
Le letermovir est pleinement actif contre les populations virales porteuses de substitutions conférant
une résistance aux inhibiteurs de la polymérase de l'ADN du CMV (ganciclovir, cidofovir et
foscarnet). Un panel de souches de CMV recombinantes porteuses de substitutions conférant une
résistance au letermovir était totalement sensible au cidofovir, au foscarnet et au ganciclovir à
l'exception d'une souche recombinante porteuse de la substitution E237G de pUL56 qui confère une
réduction de la sensibilité au ganciclovir de 2,1 fois par rapport au type sauvage.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet du letermovir sur l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 960 mg administrés par voie
intraveineuse a été évalué dans une étude QT dédiée, randomisée, en dose unique, contrôlée versus
placebo et comparateur actif (moxifloxacine 400 mg par voie orale), en cross-over de quatre périodes,
menée chez 38 sujets sains. Le letermovir ne provoque pas d'allongement cliniquement pertinent de
l'intervalle QTc après l'administration d'une dose de 960 mg par voie intraveineuse, correspondant à
des concentrations plasmatiques environ 2 fois supérieures à celles de la dose de 480 mg par voie
intraveineuse .
Efficacité et sécurité clinique
Adultes séropositifs au CMV receveurs [R+] d'une greffe allogénique de cellules souches
hématopoïétiques
Afin d'évaluer la prophylaxie par le letermovir comme stratégie préventive contre l'infection ou la
maladie à CMV, l'efficacité du letermovir a été évaluée lors d'un essai de Phase 3 (P001)
multicentrique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des adultes séropositifs au CMV
receveurs [R+] d'une GCSH allogénique. Les sujets ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit le
letermovir à une dose de 480 mg une fois par jour ajustée à 240 mg en cas d'administration
concomitante avec la ciclosporine, soit le placebo. La randomisation a été stratifiée en fonction du site
d'investigation et du risque (élevé versus faible) de réactivation du CMV au moment de l'inclusion
dans l'étude. Le letermovir a été initié après la GCSH (Jour 0 - 28 post-greffe) et poursuivi jusqu'à la
Semaine 14 post-greffe. Le letermovir a été administré soit par voie orale soit par voie intraveineuse ;
la dose de letermovir était la même quelle que soit la voie d'administration. Les patients étaient suivis
jusqu'à la Semaine 24 post-greffe pour le critère principal d'efficacité, avec une surveillance qui se
poursuivait jusqu'à la Semaine 48 post-greffe.
Les patients ont reçu une surveillance hebdomadaire de l'ADN du CMV jusqu'à la Semaine 14 post-
greffe, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la Semaine 24 post-greffe, avec l'initiation d'un traitement
préemptif standard anti-CMV si l'ADNémie du CMV était considérée comme cliniquement
significative. Les patients ont eu un suivi continu jusqu'à la Semaine 48 post-greffe.
Parmi les 565 patients traités, 373 patients ont reçu le letermovir (dont 99 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse) et 192 ont reçu le placebo (dont 48 patients qui ont reçu au
moins une dose par voie intraveineuse). Le délai médian avant de débuter le letermovir était de 9 jours
après la greffe. Trente-sept pourcent (37 %) des patients présentaient une prise de la greffe à
l'inclusion. L'âge médian était de 54 ans (intervalle de 18 à 78 ans) ; 56 (15,0 %) patients étaient âgés
de 65 ans ou plus ; 58 % étaient des hommes ; 82 % étaient de type caucasien ; 10 % étaient de type
asiatique ; 2 % étaient noirs ou de type africain ; et 7 % étaient de type hispanique ou latino. A
l'inclusion, 50 % des patients avaient reçu un traitement myéloablatif, 52 % recevaient de la
ciclosporine et 42 % recevaient du tacrolimus. Les motifs principaux les plus fréquents de la greffe
étaient la leucémie myéloïde aiguë (38 %), le syndrome myéloblastique (15 %) et le lymphome
(13 %). Douze pourcents (12 %) des patients étaient positifs à l'ADN du CMV, à l'inclusion.
Critère principal d'efficacité
Le critère principal d'efficacité dans l'étude P001 était l'infection au CMV cliniquement significative
définie par l'incidence de l'ADNémie du CMV justifiant un traitement préemptif anti-CMV (PET) ou
la survenue d'une maladie à CMV d'un organe cible. L'approche « Non-Completer=Failure »
(NC = F), selon laquelle les patients qui sortaient de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe ou avaient
un résultat manquant à la Semaine 24 post-greffe étaient comptabilisés comme des échecs, a été
utilisée.
Le letermovir a démontré une efficacité supérieure au placebo dans l'analyse du critère principal,
comme le montre le Tableau 3. La différence estimée du traitement de -23,5 % était statistiquement
significative (valeur de p unilatérale < 0,0001).
Population FAS)
Letermovir
Placebo
(N = 325)
(N = 170)
Paramètre
n (%)
n (%)
Critère principal d'efficacité
122 (37,5)
103 (60,6)
(Proportion de patients en échec de prophylaxie à la
Semaine 24)
Raisons des échecs
Infection au CMV cliniquement significative
57 (17,5)
71 (41,8)
ADNémie du CMV justifiant un PET anti-CMV
52 (16,0)
68 (40,0)
Maladie à CMV d'un organe cible
5 (1,5)
3 (1,8)
Sortie de l'étude
56 (17,2)
27 (15,9)
Résultat manquant
9 (2,8)
5 (2,9)
Différence de traitement ajustée en fonction de la
stratification (Letermovir-Placebo)§
Différence (IC à 95 %)
-23,5 (-32,5 ; -14,6)
Valeur de p
< 0,0001
Les catégories d'échec sont mutuellement exclusives et basées sur la hiérarchie des catégories dans
l'ordre indiqué.
§ Les IC à 95 % et la valeur de p pour les différences entre les traitements en pourcentage de réponse
ont été calculés à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée en fonction des strates, en
pondérant la différence en fonction de la moyenne harmonique de la taille de l'échantillon par bras
pour chaque strate (risque élevé ou faible). Une valeur de p unilatérale 0,0249 a été utilisée pour
déterminer la significativité statistique.
FAS=population totale d'analyse (Full analysis set) ; la FAS inclut les patients randomisés qui ont
reçu au moins une dose de médicament à l'étude, et exclut les patients présentant un ADN du CMV
détectable à l'inclusion. Approche suivie pour le traitement des valeurs manquantes : Approche Non-
Completer = Failure (NC=F). Avec l'approche NC = F, l'échec a été défini comme l'ensemble des
patients avec une infection au CMV cliniquement significative ou qui sont sortis prématurément de
l'étude, ou pour lesquels il manquait un résultat jusqu'à la fenêtre de visite de la Semaine 24 post-
greffe.
N = Nombre de patients dans chaque groupe de traitement.
n (%) = Nombre (pourcentage) de patients dans chaque sous-catégorie.
N.B. : La proportion de patients avec un ADN viral du CMV détectable le Jour 1 et ayant développé
une infection à CMV cliniquement significative dans le groupe letermovir était de 64,6 % (31/48)
comparativement à 90,9 % (20/22) dans le groupe placebo jusqu'à la Semaine 24 post-greffe. La
différence estimée (IC à 95 % pour la différence) était de 26,1 % (- 45,9 % ; - 6,3 %), avec une
valeur de p unilatérale nominale < 0,0048.
Les facteurs liés à une ADNémie du CMV après la Semaine 14 post-greffe parmi les patients traités
par le letermovir incluaient le risque élevé de réactivation du CMV à l'inclusion, la GVHD,
l'utilisation de stéroïdes, et le statut sérologique CMV négatif du donneur.
receveurs de GCSH (population FAS)
60
Letermovir vs Placebo
)
50
Test du log-rank stratifié, valeur de p bilatérale < 0,0001
44,3%
(%
V
41,3%
Placebo
ec
CM
av
à
40
s
ie
ad
sujet
e
mal
d
30
é
ou
mul
MV
C
cu
18,9%
u
d
20
aux
T
Letermovir
mie
é
N
D
A
10
6,8%
0
Semaine 0
Semaine 14
Semaine 24
Semaines post-greffe
Nombre de patients à risque
Letermovir
325
270
212
Placebo
170
85
70
Il n'y avait pas de différence entre les groupes PREVYMIS et placebo en termes d'incidence ou de
délai de prise de greffe.
L'efficacité a été constamment favorable au letermovir sur tous les sous-groupes, y compris risque
faible et élevé de réactivation du CMV, traitements de conditionnement, et traitements
immunosuppresseurs concomitants (voir Figure 2).
développant une maladie à CMV d'un organe cible jusqu'à la Semaine 24 post-greffe, par sous-
groupes sélectionnés (approche NC = F, population FAS)
Ensemble (N=325, 170)
Strate de risque
Risque élevé (n=102, 45)
Risque faible (n=223, 125)
Source de cellules souches
Sang périphérique (n=241, 117)
Moelle osseuse (n=72, 43)
Compatibilité donneur
Apparenté compatible (n=108, 58)
Apparenté non compatible (n=52, 18)
Non apparenté compatible (n=122, 70)
Non apparenté non compatible (n=43, 24)
Donneur haplo-identique
Oui (n=49, 17)
Non (n=276, 153)
Traitement de conditionnement
Myéloablatif (n=154, 85)
Conditionnement à intensité réduite (n=86, 48)
Non-myéloablatif (n=85, 37)
Traitement immunosuppresseur
Ciclosporine A (n=162, 90)
Tacrolimus (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10
0 10 20
En faveur du letermovir En faveur du placebo
Différence letermovir - placebo (%) et IC à 95%
NC=F, Non-Completer = Failure. Avec l'approche NC=F, les patients qui sortent de l'étude avant la Semaine 24 post-greffe
ou pour lesquels il manquait un résultat à la Semaine 24 post-greffe étaient considérés comme échecs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec PREVYMIS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la
prophylaxie de l'infection par cytomégalovirus (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du letermovir a été caractérisée après administration par voie orale et voie
intraveineuse chez des sujets sains et des receveurs de GCSH. L'exposition au letermovir a augmenté
d'une manière plus que proportionnelle à la dose, aussi bien avec l'administration par voie orale que
par voie intraveineuse. Il est probable que le mécanisme soit la saturation/l'auto-inhibition des
O1TP1B1/3.
Chez les sujets sains, les valeurs moyennes géométriques à l'état d'équilibre de l'ASC et de la Cmax
étaient respectivement de 71 500 ng·h/mL et de 13 000 ng/mL, avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale.
Le letermovir a atteint l'état d'équilibre en 9 à 10 jours, avec un ratio d'accumulation de 1,2 pour
l'ASC et 1,0 pour la Cmax.
Tableau 4 : Valeurs d'ASC (ng·h/mL) du letermovir chez les receveurs de GCSH
Schéma posologique
Médiane (Intervalle de prédiction à 90 %)*
480 mg par voie orale, pas de ciclosporine
34 400 (16 900 ; 73 700)
480 mg par voie intraveineuse, pas de
100 000 (65 300 ; 148 000)
ciclosporine
240 mg par voie orale, avec ciclosporine
60 800 (28 700 ; 122 000)
240 mg par voie intraveineuse, avec
70 300 (46 200 ; 106 000)
ciclosporine
* Estimations post-hoc populationnelles réalisées à partir de l'analyse PK sur les données de l'étude de
Phase 3
Absorption
Le letermovir a été rapidement absorbé avec un délai médian jusqu'au pic de concentration
plasmatique (Tmax) de 1,5 à 3,0 heures, puis a diminué en deux phases. Chez les receveurs de GCSH, la
biodisponibilité du letermovir a été estimée à environ 35 % avec 480 mg de letermovir une fois par
jour par voie orale, administré sans ciclosporine. La variabilité inter-individuelle de la biodisponibilité
a été estimée à environ 37 %.
Effet de la ciclosporine
Chez les receveurs de GCSH, la co-administration de ciclosporine a augmenté les concentrations
plasmatiques de letermovir du fait de l'inhibition du OATP1B. La biodisponibilité du letermovir a été
estimée à environ 85 % avec 240 mg de letermovir une fois par jour par voie orale, co-administré avec
de la ciclosporine chez des patients.
Si le letermovir est co-administré avec la ciclosporine, la dose de letermovir recommandée est 240 mg
une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Effet des aliments
Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 480 mg de letermovir avec un repas
standard riche en graisses et riche en calories n'a eu aucun effet sur l'exposition totale (ASC) et a
donné lieu à une augmentation d'environ 30 % des pics de concentration (Cmax) de letermovir. Le
letermovir peut être administré par voie orale avec ou sans aliments comme cela a été fait lors des
essais cliniques (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, le volume de distribution moyen à l'état
d'équilibre est estimé à 45,5 L après administration intraveineuse chez des receveurs de GCSH.
Le letermovir est massivement lié (98,2 %) aux protéines plasmatiques humaines, indépendamment de
l'intervalle des concentrations (3 à 100 mg/L) évalué in vitro. Une certaine saturation a été observée à
des concentrations plus faibles. La répartition du letermovir entre le sang et le plasma est de 0,56 et est
indépendante de l'intervalle de concentrations (0,1 à 10 mg/L) évalué in vitro.
Dans les études précliniques de distribution, le letermovir est distribué vers les organes et tissus, les
concentrations les plus élevées étant observées dans l'appareil digestif, le canal biliaire et le foie, et
des concentrations faibles dans le cerveau.
Biotransformation
Élimination
La demi-vie terminale apparente moyenne du letermovir est d'environ 12 heures après administration
de 480 mg de letermovir par voie intraveineuse chez des sujets sains. Les voies d'élimination
principales du letermovir sont l'excrétion biliaire ainsi que la glucuronidation directe. Le processus
implique les transporteurs de captation hépatique des OATP1B1/3 puis la glucuronidation catalysée
par les UGT1A1/3.
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, la clairance apparente du letermovir à
l'état d'équilibre est estimée à 4,84 L/h après administration intraveineuse de 480 mg chez des
receveurs de GCSH. La variabilité inter-individuelle de la clairance est estimée à 24,6 %.
Excrétion
Après administration orale de letermovir radiomarqué, 93,3 % de la radioactivité a été retrouvée dans
les fèces. La majorité du letermovir a été éliminée par voie biliaire sous forme du composé parent
inchangé avec une proportion minime (6 % de la dose) sous forme de métabolite acyl-glucuronide
dans les fèces. L'acyl-glucuronide est instable dans les fèces. L'excrétion urinaire du letermovir était
négligeable (< 2 % de la dose).
Pharmacocinétiques dans les populations particulières
Insuffisance hépatique
L'ASC du letermovir libre était respectivement d'environ 81 % et 4 fois plus élevée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B [CP-B], score de 7-9) et sévère
(Child-Pugh Classe C [CP-C], score de 10-15) que chez les sujets sains. Les modifications de
l'exposition au letermovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne sont pas
cliniquement pertinentes.
Des élévations marquées de l'exposition au letermovir libre sont anticipées chez les patients présentant
une insuffisance hépatique modérée associée à une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L'ASC du letermovir libre était respectivement d'environ 115 et était de 81 % plus élevée chez les
patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 31,0 à 56,8 mL/min/1,73 m2) et sévère
(DFGe de 11,9 à 28,1 mL/min/1,73m2) que chez les sujets sains. Les modifications de l'exposition au
letermovir en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère ne sont pas considérées comme
cliniquement pertinentes. Les sujets atteints d'insuffisance rénale au stade terminal n'ont pas été
étudiés.
Poids
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus
faible de 18,7 % chez les patients pesant 80-100 kg que chez les patients pesant 67 kg. Cette différence
n'est pas cliniquement pertinente.
Origine ethnique
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, l'ASC estimée du letermovir est plus
élevée de 33,2 % chez les sujets de type asiatique que chez les sujets de type caucasien. Cette
modification n'est pas cliniquement pertinente.
Sexe
Sur la base des analyses de pharmacocinétique de population, il n'y a pas de différence dans la
pharmacocinétique du letermovir entre les patients de sexe masculin et féminin.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Une toxicité testiculaire irréversible a été observée uniquement chez les rats à des niveaux
d'exposition systémique (ASC) au moins 3 fois supérieurs aux expositions observées chez l'Homme à
la dose recommandée chez l'Homme (DRH). Cette toxicité a été caractérisée par une dégénérescence
des tubes séminifères, une oligospermie et la présence de débris cellulaires dans les épididymes, avec
une baisse du poids des testicules et des épididymes. Il n'y a pas de toxicité testiculaire chez le rat à
des expositions (ASC) similaires aux expositions obtenues chez l'Homme à la DHR. Aucune toxicité
testiculaire n'a été observée chez la souris et le singe aux doses maximales testées, avec des
expositions respectivement jusqu'à 4 fois et 2 fois supérieures aux expositions observées chez
l'Homme à la DRH. La pertinence chez l'Homme est inconnue.
On sait que l'hydroxypropylbetadex peut provoquer une vacuolation du rein chez le rat après
administration par voie intraveineuse de doses supérieures à 50 mg/kg/jour. Une vacuolation avait été
observée dans les reins des rats ayant reçu par voie intraveineuse du letermovir formulé avec
1500 mg/kg/jour d'hydroxypropylbetadex, excipient de la cyclodextrine.
Carcinogenèse
Il n'a pas été réalisé d'étude de carcinogenèse avec le letermovir.
Mutagenèse
Le letermovir n'a pas été génotoxique dans une batterie d'essais in vitro ou in vivo, incluant les essais
de mutagenèse microbienne, d'aberrations chromosomiques sur cellules d'ovaire de hamster chinois et
dans une étude in vivo des micronoyaux chez la souris.
Reproduction
Fertilité
Dans les études sur la fertilité et le développement précoces de l'embryon chez le rat, aucun effet du
letermovir n'a été observé sur la fertilité des femelles. Chez les rats mâles, une baisse de la
concentration des spermatozoïdes, une baisse de la motilité des spermatozoïdes et une baisse de la
fertilité ont été observées à des niveaux d'exposition systémique au moins 3 fois supérieurs à l'ASC
chez l'Homme à la DRH (voir « Toxicité générale »).
Chez des singes ayant reçu du letermovir, il n'y a eu aucune preuve de toxicité testiculaire par
évaluation histopathologique, mesure de la taille des testicules, analyse des hormones sanguines
(hormone folliculo-stimulante, inhibine B et testostérone) et par évaluation des spermatozoïdes
(nombre, motilité et morphologie des spermatozoïdes) à des niveaux d'exposition systémique environ
2 fois supérieurs à l'ASC chez l'Homme à la DRH.
Développement
Une toxicité maternelle chez les rats (y compris une diminution de la prise de poids) a été observée à
250 mg/kg/jour (environ 11 fois l'ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une baisse du poids du foetus
avec un retard d'ossification, des foetus légèrement oedémateux et une incidence accrue de cordons
ombilicaux courts et de variations et malformations des vertèbres, des côtes et du pelvis ont été
Une toxicité maternelle chez des lapins (y compris mortalité et avortements) a été observée à
225 mg/kg/jour (environ 2 fois l'ASC à la DRH) ; chez la progéniture, une incidence accrue de
malformations et de variations des vertèbres et des côtes a été observée.
Dans l'étude de développement pré- et post-natal, le letermovir a été administré par voie orale à des
rats femelles gestantes. Aucune toxicité sur le développement n'a été observée jusqu'à l'exposition la
plus élevée testée (2 fois supérieure à l'ASC à la DRH).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Hydroxypropylbetadex (cyclodextrine)
Chlorure de sodium
Hydroxyde de sodium (E524)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Médicaments incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate
d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la
ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la
lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de
mycophénolate mofétil, l'ondansétron, le palonosétron.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est incompatible avec les plastifiants phtalate de
diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures d'administration intraveineuse contenant du polyuréthane.
Ce médicament ne doit pas être utilisé avec d'autres poches intraveineuses et matériaux de sets de
perfusion, à l'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert : 30 mois
Après ouverture : utiliser immédiatement
Conservation de la solution diluée
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et
pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation et en cours d'utilisation
relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une
température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment
contrôlées et validées.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre clair de type I (30 mL) muni d'un bouchon de 20 mm en chlorobutyle recouvert de
fluor et d'un capuchon flip-off en aluminium contenant 12 mL (bouchon vert) ou 24 mL (bouchon
bleu foncé) de solution.
Présentation : 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Les flacons de PREVYMIS sont exclusivement à usage unique.
Préparation
Les instructions de préparation et d'administration sont identiques quelle que soit la dose.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.
Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir
quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit. Ne pas utiliser le flacon si la
solution est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques petites
particules translucides ou blanches.
Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et
matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de diéthylhexyle
(DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.
Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.
Ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie
contenant soit du chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection soit du glucose à 5 % et
mélanger la solution diluée par inversion délicate. Ne pas secouer.
Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpide, d'incolore à jaune. Les variations au sein de
cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être examinée
visuellement avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration. Jeter le contenu si
la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières autres que quelques
petites particules translucides ou blanches. Si un flacon est ajouté dans une poche intraveineuse de
250 mL de diluant, la concentration finale de letermovir serait de 0,9 mg/mL (pour une dose de
240 mg) et 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).
Administration
Voir rubrique 4.2.
Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de sodium à
0,9 % et de glucose à 5 %.
PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou cathéter)
avec d'autres médicaments et associations de solvants, à l'exception de ceux listés ci-dessous.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS
et ces médicaments* sont préparés dans
du chlorure de sodium à 0,9 %
·
Ampicilline sodique
·
Fluconazole
·
Ampicilline sodique/Sulbactam sodique
·
Insuline humaine
·
Globuline anti-thymocyte
·
Sulfate de magnésium
·
Caspofungine
·
Méthotrexate
·
Daptomycine
·
Micafungine
·
Citrate de fentanyl
* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du glucose à 5 %
·
Amphotéricine B (complexe lipidique)
·
Succinate d'hydrocortisone sodique
·
Anidulafungine
·
Sulfate de morphine
·
Céfazoline sodique
·
Bitartrate de norépinéphrine
·
Ceftaroline
·
Pantoprazole sodique
·
Ceftriaxone sodique
·
Chlorure de potassium
·
Doripénème
·
Phosphate de potassium
·
Famotidine
·
Tacrolimus
·
Acide folique
·
Télavancine
·
Ganciclovir sodique
·
Tigécycline
* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l'amphotéricine B
(liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion
suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne
doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et
polyéthylène)
Matériaux des sets de perfusion
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc de silicone (SR), copolymère styrène-
butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
Plastifiants
Tris (2-etylhexyl) trimellitate (TOTM), phtalate de butyle benzyle (BBP)
Cathéters
Polyuréthane radio-opaque
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/003
EU/1/17/1245/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 8 janvier 2018
Date de dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
BELGIQUE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché met en oeuvre, selon le calendrier indiqué, les
mesures ci-après :
Description
Date
Afin d'optimiser le niveau d'assurance de la stérilité (NAS) du procédé de
31 mars 2025
fabrication, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché devra mettre en
(PACMP
oeuvre les mesures énoncées dans le Post Approval Change Management Protocol
étape 3)
(PACMP) convenu avec le CHMP concernant le développement, la validation et
l'introduction de la stérilisation terminale.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
Emballage extérieur pour comprimés pelliculés à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les comprimés doivent être avalés entier, avec un peu d'eau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
PREVYMIS 240 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
Plaquette pour comprimés pelliculés à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg comprimé
letermovir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Emballage extérieur pour comprimés pelliculés à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 480 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
28x1 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Les comprimés doivent être avalés entier, avec un peu d'eau.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
PREVYMIS 480 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
THERMOSOUDÉS
Plaquette pour comprimés pelliculés à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg comprimé
letermovir
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
AUTRE
Emballage extérieur pour solution à diluer pour perfusion à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 12 mL contient 240 mg de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la cyclodextrine.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.
17
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
Etiquette du flacon pour solution à diluer pour perfusion à 240 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
PREVYMIS 240 mg solution à diluer stérile
letermovir
I.V.,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
MSD
Emballage extérieur pour solution à diluer pour perfusion à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon de 24 mL contient 480 mg de letermovir.
Chaque mL contient 20 mg de letermovir.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du sodium et de la cyclodextrine.
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
Flacon à usage unique
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1245/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES
Etiquette flacon pour solution à diluer pour perfusion à 480 mg
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PREVYMIS 480 mg solution à diluer stérile
letermovir
I.V.,
doit être perfusé à travers un filtre en ligne.
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRE
MSD
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé
letermovir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PREVYMIS
3. Comment prendre PREVYMIS
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver PREVYMIS
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
PREVYMIS est un médicament antiviral soumis à prescription qui contient du letermovir comme
substance active.
PREVYMIS est un médicament destiné aux adultes qui ont récemment reçu une greffe de moelle
osseuse. Ce médicament vous aide à ne pas tomber malade à cause du CMV (« cytomégalovirus »).
Le CMV est un virus que beaucoup de personnes ont, sans le savoir. Normalement, le CMV reste dans
leur corps sans leur faire de mal. Cependant, si votre système immunitaire est affaibli après avoir reçu
une greffe de moelle osseuse, vous pouvez être à haut risque de tomber malade à cause du CMV.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PREVYMIS
Ne prenez jamais PREVYMIS :
si vous êtes allergique au letermovir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
si vous prenez l'un de ces médicaments :
o
pimozide - utilisé dans le syndrome de Gilles de la Tourette
o
alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) - utilisés
contre les migraines.
si vous prenez le produit suivant à base de plantes:
o
millepertuis (Hypericum perforatum)
Ne prenez pas PREVYMIS si l'une des situations ci-dessus vous concerne. En cas de doute, parlez-en
à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre PREVYMIS.
Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les médicaments suivants :
o
dabigatran utilisé pour les caillots sanguins
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine pour le cholestérol élevé
Avertissements et précautions
Si vous prenez également un médicament pour le cholestérol élevé (voir la liste des médicaments dans
la rubrique « Autres médicaments et PREVYMIS » ci-dessous), vous devez informer immédiatement
votre médecin si vous avez des douleurs ou courbatures musculaires inexpliquées, en particulier si
vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre. Votre médicament ou sa dose peuvent avoir
besoin d'être modifiés. Consultez la notice de l'autre médicament pour plus d'informations.
Des tests sanguins supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les médicaments suivants :
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazole
Enfants et adolescents
PREVYMIS ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'a
pas été étudié dans ce groupe d'âge.
Autres médicaments et PREVYMIS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, PREVYMIS peut altérer l'action d'autres médicaments et, d'autres
médicaments peuvent altérer l'effet de PREVYMIS. Votre médecin ou votre pharmacien vous
indiquera si vous pouvez prendre sans risque PREVYMIS avec d'autres médicaments.
Il y a certains médicaments que vous
ne devez pas prendre avec PREVYMIS (voir la liste sous « Ne
prenez jamais PREVYMIS si »).
Il y a d'autres médicaments que vous
ne devez pas prendre si vous prenez PREVYMIS avec de la
ciclosporine (voir la liste sous « Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les
médicaments suivants »).
Prévenez également votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants. En effet, votre
médecin pourrait avoir besoin de changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments :
alfentanil - pour les douleurs sévères
fentanyl - pour les douleurs sévères
quinidine - pour les anomalies du rythme cardiaque
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - utilisés pour éviter le rejet de greffe
voriconazole - pour les infections fongiques
statines, comme l'atorvastatine, la fluvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la
pitavastatine - pour le cholestérol élevé
glyburide, répaglinide - pour le taux de sucre élevé dans le sang
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - pour les crises d'épilepsie ou convulsions
dabigatran, warfarine - utilisés pour fluidifier le sang ou contre les caillots sanguins
midazolam utilisé comme sédatif
amiodarone utilisé pour corriger les battements de coeur irréguliers
contraceptifs stéroïdiens oraux pour la contraception
oméprazole, pantoprazole pour les ulcères de l'estomac et autres problèmes gastriques
nafcilline - pour les infections bactériennes
rifabutine, rifampicine - pour les infections mycobactériennes
thioridazine - pour les troubles psychiatriques
bosentan - pour la pression artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons
éfavirenz, étravirine, névirapine, lopinavir, ritonavir - pour le VIH
modafinil - pour rester éveillé.
Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments susceptibles
d'interagir avec PREVYMIS.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. PREVYMIS n'est pas recommandé chez la femme
enceinte. En effet, il n'a pas été étudié pendant la grossesse et on ne sait pas si PREVYMIS aura des
effets nocifs sur votre enfant pendant votre grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez ou si vous prévoyez d'allaiter, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce
médicament. L'allaitement n'est pas recommandé pendant votre traitement par PREVYMIS. En effet,
on ne sait pas si PREVYMIS passe dans le lait maternel et s'il sera absorbé par votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines
(voir rubrique 4 ci-dessous « Quels sont les effets indésirables possibles ? »). Certains patients ont
rapporté une fatigue (sensation d'épuisement) ou des vertiges (sensation d'étourdissements) pendant le
traitement par PREVYMIS. Si vous ressentez l'un de ces effets, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines jusqu'à la disparition de cet effet.
PREVYMIS contient du lactose
PREVYMIS contient du lactose monohydraté. Si votre médecin vous a dit que vous aviez une
intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
PREVYMIS contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment prendre PREVYMIS
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle est la dose à prendre
La dose recommandée de PREVYMIS est un comprimé à 480 mg une fois par jour. Si vous prenez
également de la ciclosporine, votre médecin réduira la dose de PREVYMIS à un comprimé à 240 mg
par jour.
Prenez PREVYMIS à la même heure chaque jour.
Prenez-le avec ou sans nourriture.
Comment prendre PREVYMIS
Avalez le comprimé entier avec un peu d'eau. Ne pas casser, écraser ou croquer le comprimé.
Si vous avez pris plus de PREVYMIS que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de PREVYMIS que vous n'auriez dû, appelez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre PREVYMIS
Il est très important de ne pas oublier ou de ne pas sauter de doses de PREVYMIS.
Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s'il est
presque l'heure de la prochaine dose, ne prenez pas la dose oubliée. Prenez votre prochaine dose
au moment habituel.
Ne prenez pas de dose double de PREVYMIS simultanément pour compenser la dose que vous
avez oublié de prendre.
Si vous n'êtes pas sûr de savoir quoi faire, appelez votre médecin ou votre pharmacien.
N'arrêtez pas de prendre PREVYMIS
N'arrêtez pas de prendre PREVYMIS sans en parler à votre médecin au préalable. Évitez de manquer
de PREVYMIS. Cela donnera au médicament une meilleure chance de vous éviter de tomber malade à
cause du CMV après votre greffe de moelle osseuse.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
diarrhée
nausées
vomissements
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
réaction allergique (hypersensibilité) les signes peuvent comprendre une respiration sifflante, des
difficultés respiratoires, des éruptions cutanées ou de l'urticaire, des démangeaisons, un
gonflement
perte d'appétit
modification du goût
maux de tête
sensation d'étourdissement (vertiges)
maux d'estomac
anomalies dans les analyses biologiques de la fonction hépatique (c'est-à-dire des niveaux
augmentés d'enzymes hépatiques)
spasmes musculaires
taux de créatinine élevé dans le sang révélés dans les analyses sanguines
sensation d'épuisement (fatigue)
gonflement des mains ou des pieds
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PREVYMIS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient PREVYMIS
La substance active est : letermovir. Chaque comprimé pelliculé contient 240 mg ou 480 mg de
letermovir.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), povidone (E1201), silice colloïdale
anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Pelliculage
Lactose monohydraté, hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine (E1518), oxyde de
fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (uniquement pour les comprimés à 480 mg) (E172), cire de
carnauba (E903). Voir rubrique 2 « PREVYMIS contient du lactose » et « PREVYMIS contient du
sodium ».
Comment se présente PREVYMIS et contenu de l'emballage extérieur
PREVYMIS 240 mg comprimé pelliculé (« comprimé ») est un comprimé ovale de couleur jaune
gravé « 591 » sur une face et avec le logo MSD sur l'autre face. Le comprimé mesure 16,5 mm de
longueur et 8,5 mm de largeur.
PREVYMIS 480 mg comprimé pelliculé (« comprimé ») est un comprimé ovale de couleur rose,
biconvexe, gravé « 595 » sur une face et avec le logo MSD sur l'autre face. Le comprimé mesure
21,2 mm de longueur et 10,3 mm de largeur.
Les 28x1 comprimés sont conditionnés dans une boîte contenant des plaquettes perforées pour doses
unitaires en Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium (total de 28 comprimés).
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le
marché
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska:
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
PREVYMIS 240 mg solution à diluer pour perfusion
PREVYMIS 480 mg solution à diluer pour perfusion
letermovir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir PREVYMIS
3.
Comment recevoir PREVYMIS
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver PREVYMIS
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que PREVYMIS et dans quels cas est-il utilisé
PREVYMIS est un médicament antiviral soumis à prescription qui contient du letermovir comme
substance active.
PREVYMIS est un médicament destiné aux adultes qui ont récemment reçu une greffe de moelle
osseuse. Ce médicament vous aide à ne pas tomber malade à cause du CMV (« cytomégalovirus »).
Le CMV est un virus que beaucoup de personnes ont, sans le savoir. Normalement, le CMV reste dans
leur corps sans leur faire de mal. Cependant, si votre système immunitaire est affaibli après avoir reçu
une greffe de moelle osseuse, vous pouvez être à haut risque de tomber malade à cause du CMV.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir PREVYMIS
Vous ne devez jamais recevoir PREVYMIS :
si vous êtes allergique au letermovir ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament, mentionnés dans la rubrique 6.
si vous prenez l'un de ces médicaments :
o
pimozide - utilisé dans le syndrome de Gilles de la Tourette
o
alcaloïdes de l'ergot de seigle (tels que l'ergotamine et la dihydroergotamine) - utilisés
contre les migraines.
si vous prenez le produit suivant à base de plantes:
o
millepertuis (Hypericum perforatum)
Vous ne devez pas recevoir PREVYMIS si l'une des situations ci-dessus vous concerne. En cas de
doute, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de recevoir
PREVYMIS.
Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les médicaments suivants :
o
dabigatran utilisé pour les caillots sanguins
o
atorvastatine, simvastatine, rosuvastatine, pitavastatine pour le cholestérol élevé
Avertissements et précautions
Si vous prenez également un médicament pour le cholestérol élevé (voir la liste des médicaments dans
la rubrique « Autres médicaments et PREVYMIS » ci-dessous), vous devez informer immédiatement
votre médecin si vous avez des douleurs ou courbatures musculaires inexpliquées, en particulier si
vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre. Votre médicament ou sa dose peuvent avoir
besoin d'être modifiés. Consultez la notice de l'autre médicament pour plus d'informations.
Des tests sanguins supplémentaires peuvent être nécessaires pour surveiller les médicaments suivants :
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus
voriconazole
Enfants et adolescents
PREVYMIS ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car il n'a
pas été étudié dans ce groupe d'âge.
Autres médicaments et PREVYMIS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. En effet, PREVYMIS peut altérer l'action d'autres médicaments et, d'autres
médicaments peuvent altérer l'effet de PREVYMIS. Votre médecin ou votre pharmacien vous
indiquera si vous pouvez prendre sans risque PREVYMIS avec d'autres médicaments.
Il y a certains médicaments que vous
ne devez pas prendre avec PREVYMIS (voir la liste sous « Ne
prenez jamais PREVYMIS si »).
Il y a d'autres médicaments que vous
ne devez pas prendre si vous prenez PREVYMIS avec de la
ciclosporine (voir la liste sous « Si vous prenez PREVYMIS avec de la ciclosporine, ne prenez pas les
médicaments suivants »).
Prévenez également votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants. En effet, votre
médecin pourrait avoir besoin de changer vos médicaments ou modifier la dose de vos médicaments :
alfentanil - pour les douleurs sévères
fentanyl - pour les douleurs sévères
quinidine - pour les anomalies du rythme cardiaque
ciclosporine, tacrolimus, sirolimus - utilisés pour éviter le rejet de greffe
voriconazole - pour les infections fongiques
statines, comme l'atorvastatine, la fluvastatine, la rosuvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la
pitavastatine - pour le cholestérol élevé
glyburide, répaglinide - pour le taux de sucre élevé dans le sang
carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - pour les crises d'épilepsie ou convulsions
dabigatran, warfarine - utilisés pour fluidifier le sang ou contre les caillots sanguins
midazolam utilisé comme sédatif
amiodarone utilisé pour corriger les battements de coeur irréguliers
contraceptifs stéroïdiens oraux pour la contraception
oméprazole, pantoprazole pour les ulcères de l'estomac et autres problèmes gastriques
nafcilline - pour les infections bactériennes
rifabutine, rifampicine - pour les infections mycobactériennes
thioridazine - pour les troubles psychiatriques
bosentan - pour la pression artérielle élevée dans les vaisseaux des poumons
éfavirenz, étravirine, névirapine, lopinavir, ritonavir - pour le VIH
modafinil - pour rester éveillé.
Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien une liste des médicaments susceptibles
d'interagir avec PREVYMIS.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. PREVYMIS n'est pas recommandé chez la femme
enceinte. En effet, il n'a pas été étudié pendant la grossesse et on ne sait pas si PREVYMIS aura des
effets nocifs sur votre enfant pendant votre grossesse.
Allaitement
Si vous allaitez ou si vous prévoyez d'allaiter, parlez-en à votre médecin avant de prendre ce
médicament. L'allaitement n'est pas recommandé pendant votre traitement par PREVYMIS. En effet,
on ne sait pas si PREVYMIS passe dans le lait maternel et s'il sera absorbé par votre bébé.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
PREVYMIS peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines
(voir rubrique 4 ci-dessous « Quels sont les effets indésirables possibles ? »). Certains patients ont
rapporté une fatigue (sensation d'épuisement) ou des vertiges (sensation d'étourdissements) pendant le
traitement par PREVYMIS. Si vous ressentez l'un de ces effets, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de
machines jusqu'à la disparition de cet effet.
PREVYMIS contient du sodium
PREVYMIS contient du sodium. Si vous suivez un régime pauvre en sodium, prévenez votre médecin
avant de recevoir ce médicament.
Chaque flacon à 240 mg contient 23 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table).
Ceci est équivalent à 1,15 % de l'apport alimentaire maximum quotidien de sodium recommandé pour
un adulte.
Chaque flacon à 480 mg contient 46 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table).
Ceci est équivalent à 2,30 % de l'apport alimentaire maximum quotidien de sodium recommandé pour
un adulte.
PREVYMIS contient de la cyclodextrine
Chaque dose de 240 mg (flacon de 12 mL) de ce médicament contient 1 800 mg de cyclodextrine.
Chaque dose de 480 mg (flacon de 24 mL) de ce médicament contient 3 600 mg de cyclodextrine.
Si vous avez une maladie rénale, parlez-en à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
3.
Comment recevoir PREVYMIS
La dose recommandée de PREVYMIS est de 480 mg une fois par jour. Si vous prenez également de la
ciclosporine, votre médecin réduira la dose de PREVYMIS à 240 mg une fois par jour.
Vous allez recevoir PREVYMIS sous forme de perfusion dans une veine et cela prendra environ
1 heure.
Vous allez recevoir PREVYMIS une fois par jour.
Si vous avez reçu plus de PREVYMIS que vous n'auriez dû
Si vous pensez que vous avez reçu trop de PREVYMIS, informez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez votre rendez-vous pour recevoir PREVYMIS, appelez immédiatement votre
médecin pour fixer un nouveau rendez-vous.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10
diarrhée
nausées
vomissements
Peu fréquents : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100
réaction allergique (hypersensibilité) les signes peuvent comprendre une respiration sifflante, des
difficultés respiratoires, des éruptions cutanées ou de l'urticaire, des démangeaisons, un
gonflement
perte d'appétit
modification du goût
maux de tête
sensation d'étourdissement (vertiges)
maux d'estomac
anomalies dans les analyses biologiques de la fonction hépatique (c'est-à-dire des niveaux
augmentés d'enzymes hépatiques)
spasmes musculaires
taux de créatinine élevé dans le sang révélés dans les analyses sanguines
sensation d'épuisement (fatigue)
gonflement des mains ou des pieds
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PREVYMIS
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 48 heures à 25°C et
pendant 48 heures entre 2 et 8°C.
La fraction non utilisée de la solution pour perfusion doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient PREVYMIS
La substance active est : letermovir. Chaque flacon contient 240 mg ou 480 mg de letermovir. Chaque
mL de solution à diluer contient 20 mg.
Les autres composants sont : hydroxypropylbetadex (cyclodextrine), chlorure de sodium, hydroxyde
de sodium (E524), eau pour préparations injectables. Voir rubrique 2 « PREVYMIS contient du
sodium » et « PREVYMIS contient de la cyclodextrine ».
Comment se présente PREVYMIS et contenu de l'emballage extérieur
PREVYMIS 240 mg et 480 mg solution à diluer pour perfusion (concentré stérile) est une solution
limpide, incolore et peut contenir quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit.
Les solutions à diluer pour perfusion à 240 mg et 480 mg sont conditionnées dans des flacons en verre
transparent. Chaque flacon est conditionné dans une boîte.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le
marché
Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel. + 370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: + 45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no
Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: +30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
dpoc_austria@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska:
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: +386 1 5204 201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd.slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
medicalinformation.it@msd.com
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
.: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {mois AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions d'administration pour PREVYMIS solution à diluer pour perfusion
Les flacons de PREVYMIS solution à diluer pour perfusion sont exclusivement à usage unique. Jeter
toute fraction non utilisée.
Administration à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion peut contenir quelques petites particules translucides ou
blanches liées au produit. L'administration de la solution diluée de PREVYMIS exige toujours
l'utilisation d'un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns ou 0,22 microns, que ces particules liées
au produit soient visibles ou non dans le flacon ou dans la solution diluée.
Préparation
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion doit être dilué avant utilisation par voie intraveineuse.
Les instructions de préparation et d'administration sont identiques quelle que soit la dose.
Examiner le contenu du flacon à la recherche d'une décoloration et de particules avant dilution.
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est une solution limpide, incolore et peut contenir
quelques petites particules translucides ou blanches liées au produit.
Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble, présente une décoloration ou contient des
matières autres que quelques petites particules translucides ou blanches.
Ne pas utiliser PREVYMIS solution à diluer pour perfusion avec des poches intraveineuses et
matériaux des sets de perfusion contenant du polyuréthane ou du plastifiant phtalate de
diéthylhexyle (DEHP). Les matériaux sans phtalate sont aussi sans DEHP.
Ne pas secouer le flacon de PREVYMIS.
Ajouter un flacon à dose unique (soit 12 mL (dose de 240 mg) soit 24 mL (dose de 480 mg)) de
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion dans une poche intraveineuse de 250 mL préremplie
contenant soit du chlorure de sodium à 0,9 % soit du glucose à 5 % et mélanger la solution diluée
par inversion délicate. Ne pas secouer.
Une fois diluée, la solution de PREVYMIS est limpide, d'incolore à jaune. Les variations au sein
de cette gamme de couleur n'affectent pas la qualité du produit. La solution diluée doit être
examinée visuellement avant administration à la recherche de particules et d'une décoloration.
Jeter le contenu si la solution diluée est trouble, présente une décoloration ou contient des matières
autres que quelques petites particules translucides ou blanches. Si un flacon est ajouté dans une
poche IV de 250 mL de diluant, la concentration finale de letermovir serait de 0,9 mg/mL (pour
une dose de 240 mg) et 1,8 mg/mL (pour une dose de 480 mg).
Administration
La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne stérile en PES de 0,2 microns
ou 0,22 microns.
Ne pas administrer la solution diluée à travers un filtre autre que le filtre en ligne stérile en PES
de 0,2 microns ou 0,22 microns.
Administrer uniquement en perfusion intraveineuse. Ne pas administrer en injection rapide ou en
bolus intraveineux.
Après dilution, administrer PREVYMIS sous forme de perfusion intraveineuse sur une durée
totale d'approximativement 60 minutes, à l'aide d'un cathéter veineux périphérique ou central.
Administrer la totalité du contenu de la poche intraveineuse.
Solutions intraveineuses et autres médicaments compatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est compatible avec les solutions de chlorure de
sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.
Les médicaments compatibles sont listés ci-dessous.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux listés
ci-dessous.
PREVYMIS ne doit pas être administré simultanément par la même ligne intraveineuse (ou
cathéter) avec d'autres médicaments et association de solvants, à l'exception de ceux listés ci-
dessous.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du chlorure de sodium à 0,9 %
·
Ampicilline sodique
·
Fluconazole
·
Ampicilline sodique/Sulbactam sodique
·
Insuline humaine
·
Globuline anti-thymocyte
·
Sulfate de magnésium
·
Caspofungine
·
Méthotrexate
·
Daptomycine
·
Micafungine
·
Citrate de fentanyl
* Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) pour confirmer la compatibilité de la
co-administration simultanée.
Liste des médicaments compatibles lorsque PREVYMIS et ces médicaments* sont préparés dans
du glucose à 5 %
·
Amphotéricine B (complexe lipidique)
·
Succinate d'hydrocortisone sodique
·
Anidulafungine
·
Sulfate de morphine
·
Céfazoline sodique
·
Bitartrate de norépinéphrine
·
Ceftaroline
·
Pantoprazole sodique
·
Ceftriaxone sodique
·
Chlorure de potassium
·
Doripénème
·
Phosphate de potassium
·
Famotidine
·
Tacrolimus
·
Acide folique
·
Télavancine
·
Ganciclovir sodique
·
Tigécycline
* Se référer au RCP pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.
L'amphotéricine B (complexe lipidique) est compatible avec PREVYMIS. Cependant, l'amphotéricine B
(liposomale) est incompatible (voir rubrique 6.2).
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion compatibles
PREVYMIS est compatible avec les poches intraveineuses et les matériaux des sets de perfusion
suivants. Toute poche intraveineuse ou tout matériau des sets de perfusion non listés ci-dessous ne
doivent pas être utilisés.
Matériaux des poches intraveineuses
Chlorure de polyvinyle (PVC), éthylène-acétate de vinyle (EVA) et polyoléfine (polypropylène et
polyéthylène)
Matériaux des sets de perfusion
PVC, polyéthylène (PE), polybutadiène (PBD), caoutchouc en silicone (SR), copolymère styrène-
butadiène (SBC), copolymère styrène-butadiène-styrène (SBS), polystyrène (PS)
Cathéters
Polyuréthane radio-opaque
Médicaments incompatibles
PREVYMIS solution à diluer pour perfusion est physiquement incompatible avec le chlorhydrate
d'amiodarone, l'amphotéricine B (liposomale), l'aztréonam, le chlorhydrate de céfépime, la
ciprofloxacine, la ciclosporine, le chlorhydrate de diltiazem, le filgrastim, le sulfate de gentamicine, la
lévofloxacine, le linézolide, le lorazépam, le chlorhydrate de midazolam, le chlorhydrate de
mycophénolate mofétil, l'ondansétron, le palonosétron.
Poches intraveineuses et matériaux des sets de perfusion incompatibles
PREVYMIS est incompatible avec les plastifiants phtalate de diéthylhexyle (DEHP) et les tubulures
d'administration intraveineuse contenant du polyuréthane.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS