Potactasol 4 mg i.v.

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient 0,52 mg (0,0225 mmol) de sodium.
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient 2,07 mg (0,09 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre jaune.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Topotécan en monothérapie est indiqué dans le traitement :
- du carcinome métastatique de l'ovaire après échec d'une première ou plusieurs lignes de
chimiothérapie ;
- du cancer du poumon à petites cellules (CPPC) en rechute lorsque la réintroduction de la
première ligne de traitement n'est pas appropriée (voir rubrique 5.1).
Topotécan en association avec le cisplatine est indiqué chez les patientes présentant un carcinome du
col de l'utérus en rechute après radiothérapie ou chez les patientes présentant un stade IV-B de la
maladie. Chez les patientes ayant été préalablement exposées au cisplatine, il est nécessaire de
respecter un intervalle libre de traitement suffisant afin de justifier un traitement par l'association (voir
rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration
L'utilisation du topotécan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de
chimiothérapie cytotoxique. Le topotécan ne peut être administré que sous contrôle d'un médecin
ayant l'expérience de la chimiothérapie (voir rubrique 6.6).

Lorsque le topotécan est utilisé en association avec le cisplatine, le résumé des caractéristiques du
produit du cisplatine doit être consulté.
Avant l'administration de la première cure de topotécan, les patients doivent avoir un nombre de
polynucléaires neutrophiles 1,5 x 109/l, un nombre de plaquettes 100 x 109/l et un taux
d'hémoglobine 9 g/dl (après transfusion si nécessaire).
Carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules


Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 1,5 mg/m2 de surface corporelle par jour administrée en
perfusion intraveineuse de 30 minutes pendant cinq jours consécutifs, avec un intervalle de
trois semaines entre le début de chaque cure. Si le traitement est bien toléré, il pourra être poursuivi
jusqu'à progression de la maladie (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Posologie ultérieure
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit
1 x 109/l, que le nombre de plaquettes soit 100 x 109/l et que le taux d'hémoglobine soit 9 g/dl
(après transfusion si nécessaire).
La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit
d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose pour les patients ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à une
fièvre ou une infection, ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit être
réduite de 0,25 mg/m2/jour pour obtenir 1,25 mg/m2/jour (voire une réduction ultérieure à
1,0 mg/m²/jour si nécessaire).
Les doses doivent également être réduites si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 x 109/l. Au
cours des études cliniques lorsque la dose avait été réduite à 1,0 mg/m²/jour et qu'une nouvelle
réduction de la dose était nécessaire pour contrôler les effets indésirables, l'administration de topotécan
a été arrêtée.

Carcinome du col de l'utérus

Posologie initiale
La dose recommandée de topotécan est de 0,75 mg/m2/jour administrée en une perfusion intraveineuse
de 30 minutes les jours 1, 2 et 3. Le cisplatine est administré en perfusion intraveineuse le jour 1 à la
dose de 50 mg/m2/jour, après la dose de topotécan. Ce protocole de traitement est répété tous les
21 jours pendant six cures ou jusqu'à progression de la maladie.

Posologie ultérieure
Le topotécan ne doit pas être réadministré à moins que le nombre de polynucléaires neutrophiles soit
1,5 x 109/l, que le nombre de plaquettes soit 100 x 109/l et que le taux d'hémoglobine soit 9 g/dl
(après transfusion si nécessaire).

La pratique médicale usuelle en oncologie pour la prise en charge d'une neutropénie est soit
d'administrer le topotécan avec d'autres médicaments (par exemple G-CSF) soit de réduire la dose
pour maintenir le nombre de neutrophiles.
Si l'on choisit de réduire la dose pour les patientes ayant une neutropénie sévère (nombre de
neutrophiles < 0,5 x 109/l) pendant sept jours ou plus, ou ayant une neutropénie sévère associée à de la
fièvre ou à une infection ou dont le traitement a été retardé en raison d'une neutropénie, la dose doit
0,45 mg/m2/jour si nécessaire).
Les doses doivent être réduites de la même manière si le nombre de plaquettes est inférieur à
25 x 109/l.
Populations particulières

Patients insuffisants rénaux
Monothérapie (carcinome de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules)
Les données sur l'utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la
fonction rénale (clairance de la créatinine < 20 ml/min) sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan
dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Les données disponibles indiquent que la dose doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée. La dose recommandée de topotécan en monothérapie pour les patients ayant un
carcinome de l'ovaire ou un carcinome pulmonaire à petites cellules dont la clairance de la créatinine
est comprise entre 20 et 39 ml/min, est de 0,75 mg/m²/jour pendant cinq jours consécutifs.

Traitement en association (carcinome du col de l'utérus)
Dans les études cliniques réalisées avec topotécan associé au cisplatine pour le traitement du cancer du
col de l'utérus, le traitement n'a été débuté que chez des patientes ayant une créatininémie 1,5 mg/dl.
Si, pendant le traitement associant topotécan/cisplatine, la créatininémie excède 1,5 mg/dl, il est
recommandé de consulter le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine pour toute éventuelle
réduction de dose / poursuite du traitement. Si le cisplatine est interrompu, les données concernant la
poursuite du topotécan en monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus sont
insuffisantes.
Patients insuffisants hépatiques
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubine sérique comprise entre 1,5 et
10 mg/dl) ont reçu du topotécan par voie intraveineuse à une dose de 1,5 mg/m²/jour pendant
cinq jours toutes les trois semaines. Une diminution de la clairance du topotécan a été observée.
Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander une posologie pour ce groupe de patients
(voir rubrique 4.4).
Les données sur l'utilisation de topotécan chez les patients présentant une insuffisance sévère de la
fonction hépatique (bilirubine sérique 10 mg/dl) due à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation
de topotécan dans ce groupe de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d'administration
Potactasol est utilisé pour perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution. Il doit être reconstitué
puis dilué avant administration (voir rubrique 6.6).
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
La reconstitution et la dilution du médicament doivent être effectuées par un personnel qualifié. La
préparation doit être effectuée dans une zone désignée dans des conditions aseptiques.
Le personnel doit porter des vêtements protecteurs ainsi qu'un masque, des lunettes protectrices et des
gants. Des précautions doivent être prises pour éviter au médicament de venir en contact avec les yeux.
En cas de contact accidentel avec les yeux, rincer abondamment avec de l'eau. Puis demander un avis
médical à un médecin. En cas de contact accidentel avec la peau, rincer abondamment avec de l'eau la
zone affectée. Toujours se laver les mains après avoir enlevé les gants. Voir la section 6.6.
Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler la préparation du médicament.
-
Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1
-
Allaitement (voir rubrique 4.6)
-
Myélosuppression sévère avant le début de la première cure avec un nombre de polynucléaires
neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La toxicité hématologique est liée à la dose, et la numération formule sanguine incluant les plaquettes
doit être évaluée régulièrement (voir rubrique 4.2).
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan peut entraîner une myélosuppression
sévère. Une myélosuppression conduisant à un sepsis et à des décès liés à des sepsis ont été rapportés
chez des patients traités avec topotécan (voir rubrique 4.8).
Les neutropénies induites par le topotécan peuvent être à l'origine de colites neutropéniques. Des
colites neutropéniques d'évolution fatale ont été rapportées au cours d'études cliniques réalisées avec
le topotécan. Une colite neutropénique doit être suspectée chez les patients présentant une fièvre, une
neutropénie et des douleurs abdominales évocatrices de cette pathologie.
Le topotécan a été associé à des cas de pathologie pulmonaire interstitielle certaines ayant eu une
évolution fatale (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque sous-jacents comprennent : antécédents de
pathologie pulmonaire interstitielle, fibrose pulmonaire, cancer du poumon, irradiations thoraciques et
utilisation de substances pneumotoxiques et/ou de facteurs de croissance. Les patients doivent être
suivis pour des symptômes pulmonaires révélateurs d'une pathologie pulmonaire interstitielle (par
exemple toux, fièvre, dyspnée et/ou hypoxie), et le topotécan doit être arrêté si un nouveau diagnostic
de pathologie pulmonaire interstitielle est confirmé.
Le topotécan en monothérapie et le topotécan en association avec le cisplatine sont couramment
associés à des thrombocytopénies cliniquement significatives. Cela doit être pris en compte lors de la
prescription de topotécan, par exemple si l'on envisage de traiter des patients présentant un risque
accru de saignement de la tumeur.
Comme attendu, les patients ayant un faible indice de performance (IP > 1) ont un taux de réponse
plus faible et sont plus fréquemment prédisposés à présenter des complications, telles que de la fièvre,
une infection et un sepsis (voir rubrique 4.8). Une évaluation précise de l'indice de performance au
moment où le traitement est administré est importante, afin de s'assurer que l'état des patients ne s'est
pas dégradé en IP 3.
Les données sur l'utilisation de topotécan chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine < 20 ml/min) ou une insuffisance hépatique grave
(bilirubinémie 10 mg/dl) dues à une cirrhose sont insuffisantes. L'utilisation de topotécan dans ces
groupes de patients n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Un faible nombre de patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie entre 1,5 et 10 mg/dl) ont reçu une
dose de topotécan par voie intraveineuse de 1,5 mg/m²/jour pendant 5 jours, toutes les 3 semaines. Une
réduction de la clairance du topotécan a été observée. Cependant, il n'existe pas de données suffisantes
pour recommander une posologie chez ces patients (voir rubrique 4.2).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement
« sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude de pharmacocinétique d'interaction in vivo chez l'homme n'a été réalisée.
de population avec la forme administrée par voie intraveineuse, la pharmacocinétique du topotécan
total (formes active et inactive) ne semble pas avoir été significativement modifiée par l'association au
granisétron, à l'ondansétron, à la morphine ou aux corticostéroïdes.
Lorsque le topotécan est utilisé en association avec d'autres produits de chimiothérapie, les doses de
chacun de ces médicaments peuvent être réduites afin d'améliorer leur tolérance. Cependant, il existe
une interaction distincte et séquence-dépendante en cas d'association à des dérivés du platine. Cette
interaction dépend du jour d'administration du dérivé du platine : jour 1 ou jour 5 de l'administration
du topotécan. Si le cisplatine ou le carboplatine est donné au premier jour d'administration du
topotécan, une dose plus faible de chacun des produits doit être administrée afin d'améliorer la
tolérance, en comparaison avec la dose de chacun des produits qui doit être donnée si le dérivé du
platine est administré le 5ème jour de l'administration du topotécan.
Lorsque le topotécan (0,75 mg/m2/jour pendant 5 jours consécutifs) et cisplatine (60 mg/m2/jour à J1)
ont été administrés à 13 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, une légère augmentation de l'AUC
(12 %, n = 9) et de la Cmax (23 %, n = 11) a été observée à J5. Cette augmentation n'est pas
considérée comme cliniquement pertinente.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d'avoir des enfants / Contraception chez les hommes et les femmes
Les études précliniques ont montré que topotécan est responsable de malformations et de mortalité
embryo-foetale (voir rubrique 5.3). Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, le topotécan
peut entraîner une souffrance foetale et il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter
toute grossesse durant le traitement par le topotécan.
Comme avec les autres médicaments cytotoxiques, une méthode de contraception efficace doit être
conseillée aux patients traités par topotécan et à leurs partenaires.
Grossesse
Si le topotécan est utilisé durant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement par
le topotécan, elle doit être avertie des dangers probables pour le foetus.
Allaitement
Topotécan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). En l'absence de données
relatives au passage du topotécan dans le lait maternel humain, l'allaitement doit être interrompu dès
le début du traitement.
Fertilité
Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n'a été observé dans les études de toxicité de la
reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Cependant, comme d'autres produits cytotoxiques,
topotécan est génotoxique et des effets sur la fertilité, y compris la fertilité masculine, ne peuvent être
exclus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n'a été conduite sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Toutefois, au cas où une fatigue ou une asthénie persiste, l'attention doit être attirée sur les risques liés
à la conduite ou à l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables
et 631 patients en rechute d'un cancer du poumon à petites cellules, la toxicité hématologique du
topotécan en monothérapie a été dose limitante. La toxicité était prévisible et réversible. Il n'y avait
pas de signes de toxicité cumulative hématologique ou non-hématologique.
Lors des études cliniques réalisées chez des patientes atteintes de cancer du col de l'utérus, le profil de
tolérance du topotécan co-administré avec le cisplatine a été comparable à celui observé avec le
topotécan en monothérapie. La toxicité hématologique globale a été inférieure chez les patientes
traitées par l'association topotécan plus cisplatine par rapport à celles traitées par topotécan en
monothérapie, mais supérieure à celle observée avec cisplatine seul.
Des évènements indésirables supplémentaires ont été observés lorsque topotécan a été associé au
cisplatine ; cependant, ces évènements ont été observés avec le cisplatine en monothérapie et n'ont pas
été attribuables au topotécan. Le résumé des caractéristiques du produit du cisplatine doit être consulté
pour la liste complète des effets indésirables relatifs à son utilisation.
Les données de tolérance du topotécan en monothérapie sont présentées ci-dessous.
Les effets indésirables sont classés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue (à partir de
tous les effets indésirables rapportés). Les fréquences sont définies comme : très fréquent ( 1/10),
fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très
rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquent :
infection.
Fréquent :
sepsis1
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
neutropénie fébrile
neutropénie (voir Affections gastro-intestinales ci-dessous)
thrombocytopénie
anémie
leucopénie
Fréquent :
pancytopénie
Fréquence
saignements sévères (associés à la thrombocytopénie)
indéterminée :
Affections du système immunitaire

Fréquent :
réaction d'hypersensibilité, dont rash.
Rare :
réaction anaphylactique
angioedème
urticaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :
anorexie (qui peut être sévère).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare :
pathologie pulmonaire interstitielle (dont certains cas d'évolution fatale)
Affections gastro-intestinales

Très fréquent :
nausées, vomissements et diarrhées (tous ces effets indésirables peuvent être
sévères),
constipation
douleurs abdominales1
mucites
Fréquence
perforation gastro-intestinale
indéterminée :
Fréquent :
hyperbilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :
alopécie
Fréquent :
Prurit
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :
fièvre
asthénie
fatigue
Fréquent :
malaise
Très rare :
extravasation3
Fréquence
inflammation des muqueuses
indéterminée :
1 Des cas de décès dus à un sepsis ont été rapportés chez les patients traités par topotécan (voir
rubrique 4.4).
2 Des colites neutropéniques, d'évolution parfois fatale, ont été rapportées comme complication d'une
neutropénie induite par le topotécan (voir rubrique 4.4).
3 Ces réactions ont été modérées et un traitement spécifique n'a, en général, pas été nécessaire.
Les effets indésirables listés ci-dessus peuvent potentiellement se produire à une fréquence plus élevée
chez les patients ayant un faible indice de performance (voir rubrique 4.4).
Les fréquences associées aux effets indésirables hématologiques ou non-hématologiques décrits ci-
dessous sont issus de rapports d'effets indésirables considérés liés ou possiblement liés au traitement
par topotécan.
Hématologiques

Neutropénie : sévère (nombre de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l) chez 55 % des patients
durant la première cure et avec une durée sept jours dans 20 % des cas et chez 77 % des patients au
total (39 % des cures). Associées à une neutropénie sévère, une fièvre ou une infection sont survenues
chez 16 % des patients durant la première cure et chez 23 % des patients au total (6 % des cures). Le
temps médian avant apparition d'une neutropénie sévère a été de neuf jours et la durée médiane de
sept jours. La neutropénie sévère a duré plus de sept jours dans 11 % de l'ensemble des cures. Parmi
les patients traités au cours des études cliniques (incluant les patients avec une neutropénie sévère et
ceux sans neutropénie sévère), 11 % (4 % des cures) ont développé une fièvre et 26 % (9 % des cures)
ont développé une infection. De plus, 5 % de l'ensemble des patients traités (1 % des cures) ont
développé un syndrome septique (voir rubrique 4.4).
Thrombocytopénie : sévère (nombre de plaquettes < 25 x 109/l) chez 25 % des patients (8 % des
cures) ; modérée (nombre de plaquettes entre 25,0 x 109/l et 50,0 x 109/l) chez 25 % des patients (15 %
des cures). Le temps médian avant apparition d'une thrombocytopénie sévère a été de 15 jours et la
durée médiane de cinq jours. Une transfusion de plaquettes a été nécessaire dans 4 % des cures. Des
cas de séquelles significatives liées à la thrombocytopénie incluant des décès dus à des saignements de
la tumeur ont été peu fréquemment rapportés.
Anémie : modérée à sévère (Hb 8,0 g/dl) chez 37 % des patients (14 % des cures). 52 % des patients
(21 % des cures) ont reçu une transfusion de globules rouges.
Non hématologiques
Les effets non hématologiques le plus souvent rapportés ont été d'ordre gastro-intestinal tels que
nausées (52 %), vomissements (32 %), diarrhées (18 %), constipation (9 %) et mucites (14 %). La
fréquence des nausées, des vomissements, des diarrhées et des mucites sévères (Grade 3 ou 4) a été
respectivement de 4, 3, 2 et 1 %.
Des douleurs abdominales bénignes ont été rapportées chez 4 % des patients.
recevant du topotécan. La fatigue et l'asthénie ont été sévères (Grade 3 ou 4) dans 3 % des cas.
Une alopécie totale ou prononcée a été observée chez 30 % des patients et une alopécie partielle, chez
15 % d'entre eux.
Les autres événements sévères considérés comme liés ou possiblement liés au traitement par topotécan
étaient l'anorexie (12 %), les malaises (3 %) et l'hyperbilirubinémie (1 %).
Des réactions d'hypersensibilité incluant rash, urticaire, angio-oedème et réactions anaphylactiques ont
été rarement rapportées. Dans les études cliniques, un rash a été rapporté chez 4 % des patients et un
prurit chez 1,5 % des patients.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des cas de surdosage ont été rapportés chez des patients traités par topotécan administré par voie
intraveineuse (jusqu'à 10 fois la dose recommandée) et sous forme de gélules (jusqu'à 5 fois la dose
recommandée). Les signes et symptômes observés après un surdosage étaient similaires aux effets
indésirables associés au topotécan (voir rubrique 4.8). Les complications principales d'un surdosage sont
une myélosuppression et une mucite. De plus, des cas d'élévation des enzymes hépatiques ont été
rapportés lors de surdosage en topotécan administré par voie intraveineuse.
Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en topotécan. Toute prise en charge complémentaire
doit être définie en fonction du tableau clinique ou des recommandations des centres antipoisons,
lorsqu'elles sont disponibles.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments
d'origine naturelle, Code ATC : L01CE01.
Mécanisme d'action
L'activité anti-tumorale du topotécan se caractérise par l'inhibition de la topoisomérase-I, enzyme qui
joue un rôle essentiel dans la réplication de l'ADN, en levant la contrainte de torsion en aval de la
fourche de réplication. Topotécan inhibe la topoisomérase I en stabilisant le complexe covalent
enzyme/ADN (ayant une cassure monobrin), étape intermédiaire du mécanisme catalytique.
L'inhibition de la topoisomérase-I par topotécan se traduit au niveau cellulaire par l'induction de
lésions simple-brin de l'ADN.
Efficacité et sécurité cliniques
Cancer de l'ovaire en rechute
Dans une étude comparant topotécan au paclitaxel chez des patientes ayant un cancer de l'ovaire et
pré-traitées par une chimiothérapie à base de platine (n = 112 et 114 respectivement), les taux de
réponse (IC 95 %) ont été de 20,5 % (13 %, 28 %) contre 14 % (8 %, 20 %) et le temps de progression
médian de 19 semaines avec topotécan contre 15 semaines avec paclitaxel (test du log-rank 0.7 [0,6 -
paclitaxel (test du log-rank 0.9 [0,6 - 1,3]).
Le taux de réponse pour la totalité des études sur le cancer de l'ovaire (n = 392, tous précédemment
traités avec cisplatine ou cisplatine et paclitaxel) a été de 16 %. Dans les études cliniques, le temps
médian de réponse a été de 7,6-11,6 semaines. Chez les patients réfractaires ou ayant rechutés dans les
3 mois suivant le traitement par cisplatine (n = 186), le taux de réponse a été de 10 %.
Ces données doivent être évaluées en tenant compte du profil de tolérance global de ces médicaments,
et en particulier de la toxicité hématologique significative (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective complémentaire a été conduite chez 523 patientes en rechute d'un cancer de
l'ovaire. Dans l'ensemble, 87 réponses complètes et partielles ont été observées, dont 13 obtenues au
cours des cycles 5 et 6, et 3 obtenues ultérieurement. Parmi les patientes ayant reçu plus de 6 cycles,
91 % ont terminé l'étude comme prévu ont été traitées jusqu'à progression de la maladie avec
seulement 3 % de sorties d'essai pour effets indésirables.

Cancer du poumon à petites cellules en rechute
Une étude clinique de Phase III (Étude 478) a évalué l'utilisation d'un traitement symptomatique
adapté (Best Supportive Care, BSC) seul (n = 70) ou associé au topotécan oral (n = 71) chez des
patients en rechute après un traitement de première ligne (délai de progression ­ Time to progression,
TTP ­ médian après traitement de première ligne : 84 jours pour topotécan oral plus BSC, 90 jours
pour BSC seul) lorsque la réintroduction de la première ligne de chimiothérapie intraveineuse n'était
pas appropriée. Dans le groupe topotécan oral plus BSC, une amélioration significative de la survie
globale a été observée comparativement au groupe BSC seul (Log-rank p = 0,0104). Le hazard ratio
non ajusté du groupe topotécan oral plus BSC comparé au groupe BSC seul était de 0,64
(95 % IC : 0,45 ­ 0,90). Le temps de survie médian chez les patients traités avec topotécan oral plus
BSC a été de 25,9 semaines (IC 95 % : 18,3 - 31,6) alors que chez les patients recevant uniquement le
BSC, le temps de survie médian a été de 13,9 semaines (IC 95 % : 11,1 - 18,6) (p = 0,0104).
L'auto évaluation des symptômes des patients utilisant une évaluation ouverte montre une tendance à
l'amélioration des symptômes avec le topotécan oral plus BSC.
Une étude de Phase II (Étude 065) et une étude de Phase III (Étude 396) ont été menées pour évaluer
l'efficacité du topotécan oral versus le topotécan intraveineux chez des patients en rechute depuis plus
de 90 jours après la fin d'un premier traitement par chimiothérapie (voir tableau 1). Le topotécan oral
et intraveineux montre une palliation des symptômes similaires chez les patients ayant un CPPC en
rechute sensible et auto-évaluant leurs symptômes sur une échelle ouverte dans chacune de ces deux
études.

Tableau 1. Résumé de la survie, du taux de réponse, et du temps de progression chez des patients
avec un CPPC traités par topotécan oral ou intraveineux

Étude 065
Étude 396
Topotécan
Topotécan
Topotécan
Topotécan
oral
IV
oral
IV
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Médiane de survie (semaines)
32,3
25,1
33,0
35,0
(IC 95 %)
(26,3 - 40,9)
(21,1 - 33,0)
(29,1 - 42,4)
(31,0 - 37,1)
Rapport des risques
0,88 (0,59 - 1,31)
0,88 (0,7 - 1,11)
(IC 95 %)
Taux de réponse (%)
23,1
14,8
18,3
21,9
(IC 95 %)
(11,6 - 34,5)
(5,3 - 24,3)
(12,2 - 24,4)
(15,3 - 28,5)
Différence entre les taux de
8,3 (-6,6 - 23,1)
-3,6 (-12,6 - 5,5)
réponse (IC 95 %)
Temps moyen de
14,9
13,1
11,9
14,6
(IC 95 %)
(8,3 - 21,3)
(11,6 - 18,3)
(9,7 - 14,1)
(13,3 - 18,9)
Rapport des risques
0,90 (0,60 - 1,35)
1,21 (0,96 - 1,53)
(IC 95 %)
N = nombre total de patients traités.
IC = intervalle de confiance.
Dans une autre étude clinique de Phase III randomisée comparant le topotécan intraveineux (IV) au
cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (protocole CAV) chez les patients en rechute et
sensibles à la première ligne de traitement, le taux de réponse global était de 24,3 % dans le groupe
topotécan comparé à 18,3 % dans le groupe CAV. Le délai médian de progression était similaire dans
les 2 groupes (13,3 semaines et 12,3 semaines respectivement). La médiane de survie pour les
2 groupes était de 25,0 et 24,7 semaines respectivement. Le risque relatif en terme de survie entre le
topotécan IV et le protocole CAV était de 1,04 (IC 95 % : 0,78 ­ 1,40).
Le taux de réponse au topotécan dans l'ensemble des études sur le CPPC (n = 480) pour les patients en
rechute et sensibles à une première ligne de traitement était de 20,2 %. La médiane de survie était de
30,3 semaines (IC 95 % : 27,6 - 33,4).
Dans une population de patients réfractaires (ceux ne répondant pas à la première ligne de traitement),
le taux de réponse au topotécan était de 4,0 %.
Carcinome du col de l'utérus
Dans une étude clinique randomisée comparative de Phase III réalisée par le « Gynecologic Oncology
Group » (GOG 0179), l'association topotécan plus cisplatine (n = 147) a été comparée au cisplatine en
monothérapie (n = 146) chez les patientes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus de stade
histologique IV-B confirmé, en rechute ou réfractaire qui ne relève pas d'un traitement curatif par
chirurgie et/ou radiothérapie. L'association topotécan plus cisplatine a montré un bénéfice
statistiquement significatif sur la survie globale par rapport au cisplatine en monothérapie après
ajustement pour analyses intermédiaires (Log-rank p = 0,033).


Tableau 2. Résultats de l'étude GOG-0179

Population en intention de traiter (ITT)

Cisplatine 50 mg/m2 au jour 1,
Cisplatine 50 mg/m2 au jour 1 +
tous les 21 jours
Topotécan 0,75 mg/m2 aux
jours 1-3, tous les 21 jours
Survie (mois)
(n = 146)
(n = 147)
Médiane (IC 95 %)
6,5 (5,8 - 8,8)
9,4 (7,9 - 11,9)
Rapport des risques
0,76 (0,59 - 0,98)
(IC 95 %)
Valeur p du test
0,033
logarithmique par rangs

Patients sans chimioradiothérapie préalable par cisplatine

Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 46)
(n = 44)
Médiane (IC 95 %)
8,8 (6,4 - 11,5)
15,7 (11,9 - 17,7)
Rapport des risques
0,51 (0,31 à 0,82)
(IC 95 %)

Patients avec chimioradiothérapie préalable par cisplatine

Cisplatine
Topotécan/Cisplatine
Survie (mois)
(n = 72)
(n = 69)
5,9 (4,7 - 8,8)
7,9 (5,5 - 10,9)
Rapport des risques
0,85 (0,59 - 1,21)
(IC 95 %)
Chez les patientes (n = 39) présentant des récurrences dans les 180 jours suivant la
chimioradiothérapie avec cisplatine, la survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de
4,6 mois (IC 95 % : 2,6 - 6,1) contre 4,5 mois (IC 95 % : 2,9 - 9,6) pour le bras cisplatine, avec un
hazard ratio de 1,15 (0,59 - 2,23). Chez ces patientes (n = 102) avec récurrence après 180 jours, la
survie médiane pour le bras topotécan plus cisplatine était de 9,9 mois (IC 95 % : 7 - 12,6) contre
6,3 mois (IC 95 % : 4,9 - 9,5) pour le bras cisplatine avec un hazard ratio de 0,75 (0,49 - 1,16).

Population pédiatrique
Le topotécan a été également évalué dans la population pédiatrique ; cependant, seules des données
limitées sur l'efficacité et la tolérance sont disponibles.
Dans une étude ouverte incluant des enfants (n = 108, tranche d'âge : nourrissons à 16 ans) atteints de
tumeurs solides récidivantes ou en progression, topotécan a été administré à la dose initale de
2,0 mg/m2 en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours puis toutes les 3 semaines pendant une année au
maximum selon la réponse observée. Les tumeurs étudiées étaient de type : sarcome d'Ewing/tumeur
neuroectodermale primitive, neuroblastome, ostéoblastome et rhabdomyosarcome. L'activité
antitumorale a été démontrée principalement chez les patients ayant un neuroblastome. Les toxicités
de topotécan dans cette population pédiatrique atteinte de tumeurs solides en rechute ou réfractaires
étaient semblables à celles observées préalablement chez les patients adultes. Dans cette étude,
quarante six patients (43 %) ont reçu du G-CSF sur 192 cures (42,1 %) ; soixante-cinq (60 %) ont reçu
des transfusions de concentrés de globules rouges et cinquante (46 %) de plaquettes sur 139 et
159 cures (30,5 % et 34,9 %) respectivement. En raison de la myelosupression dose limitante, la dose
maximale tolérée (DMT) a été établie à 2,0 mg/m²/jour avec le G-CSF et 1,4 mg/m²/jour sans G-CSF
dans une étude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique atteinte de tumeurs réfractaires
solides (voir rubrique 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Après une perfusion intraveineuse de topotécan de 30 minutes à des doses de 0,5 à 1,5 mg/m²/jour sur
cinq jours, il a été démontré que topotécan a une clairance plasmatique élevée de 62 l/h (DS 22),
correspondant à environ 2/3 du flux sanguin hépatique. Son volume de distribution était également
important, près de 132 l (DS 57) et sa demi-vie relativement courte de 2 à 3 heures. La comparaison
des paramètres pharmacocinétiques n'a suggéré aucun changement de la pharmacocinétique pendant
les 5 jours d'administration. L'aire sous la courbe (AUC) a augmenté à peu près proportionnellement à
la dose. Il n'y a pas ou peu d'accumulation du topotécan lors de l'administration de doses répétées
journalières et il n'a pas été mis en évidence de modification des paramètres pharmacocinétiques après
administration de doses multiples. Les études pré cliniques indiquent une faible liaison du topotécan
aux protéines plasmatiques (35 %) et une distribution entre les cellules sanguines et le plasma assez
homogène.
Biotransformation
L'élimination du topotécan n'a été que partiellement étudiée chez l'homme. La voie principale de
clairance du topotécan est l'hydrolyse du cycle lactone pour former un carboxylate à cycle ouvert.
La métabolisation représente moins de 10 % de l'élimination du topotécan. Un métabolite
N-déméthylé, pour lequel une activité inférieure ou égale à la molécule mère a été montrée sur des
modèles cellulaires, a été retrouvé dans les urines, le plasma et les fèces. Le rapport moyen des AUC
métabolite/molécule mère était < 10 %, à la fois pour le topotécan total et le topotécan lactone. Un
dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et du N-déméthyl-topotécan a été identifié dans l'urine.
La quantité totale de molécules apparentées au topotécan retrouvées représente 71 à 76 % de la dose
de topotécan administrée par voie IV sur 5 jours. Approximativement 51 % sont éliminés sous forme
de topotécan total et 3 % sous forme de N-déméthyl-topotécan dans l'urine. L'élimination fécale du
topotécan sous forme totale représente 18 % alors que l'élimination fécale du N-déméthyl-topotécan
est de 1,7 %. Au total, le métabolite N-déméthylé représente en moyenne moins de 7 % (intervalle
entre 4 et 9 %) de l'ensemble des molécules apparentées au topotécan retrouvées dans l'urine et les
fèces. Moins de 2 % du dérivé O-glucurono-conjugué du topotécan et O-glucurono-conjugué du
N-déméthyl-topotécan sont retrouvés dans les urines.
Les données in vitro sur des microsomes hépatiques humain indiquent la présence d'une faible quantité
de topotécan N-déméthylé. In vitro, topotécan n'a inhibé chez l'homme ni les enzymes P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ou CYP4A, ni les enzymes cytosoliques
(la dihydropyrimidine ou la xanthine oxydase).
Lorsque topotécan est administré en association avec cisplatine (cisplatine à J1, topotécan de J1 à J5),
la clairance du topotécan était diminuée à J5 par rapport à J1 (19,1 L/h/m2 versus 21,3 L/h/m2 [n = 9])
(voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La clairance plasmatique chez les patients ayant une insuffisance hépatique (bilirubinémie entre
1,5 et 10 mg/dl) a diminué jusqu'à 67 % par rapport au groupe témoin. La demi-vie du topotécan a
augmenté d'environ 30 %, mais aucun changement du volume de distribution n'a été noté. La clairance
plasmatique du topotécan total (formes active et inactive) chez l'insuffisant hépatique n'a diminué que
d'environ 10 % par rapport aux patients du groupe témoin.
Insuffisance rénale
La clairance plasmatique chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine entre 41 et 60 ml/min) a
diminué jusqu'à environ 67 % par rapport aux patients du groupe témoin. Le volume de distribution a
diminué légèrement, et par conséquent, la demi-vie n'a augmenté que de 14 %. Chez l'insuffisant rénal
modéré, la clairance plasmatique du topotécan a été réduite à 34 % de la valeur du groupe témoin. La
demi-vie moyenne est passée de 1.9 à 4.9 heures.
Âge/poids
Au cours d'une étude de population, un certain nombre de facteurs dont l'âge, le poids et l'ascite n'ont
pas eu d'effet significatif sur la clairance du topotécan total (formes active et inactive).
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du topotécan administré en perfusion de 30 minutes pendant 5 jours a été
évaluée dans deux études. Une étude incluait des doses allant de 1,4 à 2,4 mg/m2 chez des enfants
(âgés de 2 à 12 ans, n = 18), des adolescents (âgés de 12 à 16 ans, n = 9) et des jeunes adultes (âgés de
16 à 21 ans, n = 9) atteints de tumeurs solides réfractaires. La seconde étude incluait des doses allant
de 2,0 à 5,2 mg/m2 chez des enfants (n = 8), des adolescents (n = 3) et des jeunes adultes (n = 3)
atteints de leucémie. Dans ces études, il n'y avait aucune différence apparente concernant la
pharmacocinétique du topotécan observée chez les enfants, les adolescents, et les jeunes adultes
atteints d'une tumeur solide ou d'une leucémie, mais ces données sont trop limitées pour en tirer des
conclusions précises.
5.3 Données de sécurité préclinique
de mammifères (cellules de lymphome de souris et lymphocytes humains) et in vivo sur les cellules de
la moelle osseuse de souris. Topotécan s'est également révélé embryotoxique et foetotoxique lorsqu'il
est administré chez le rat et le lapin.
Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat avec le topotécan, il n'y a pas eu d'effet sur la
fertilité mâles et ou femelle ; cependant, chez les femelles, une ovulation multiple et une légère
augmentation de la perte pré-implantatoire ont été observées.
Le potentiel carcinogène du topotécan n'a pas été étudié.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Acide tartrique (E334)
Hydroxyde de sodium
Acide chlorhydrique (E507)

6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments hormis ceux mentionnés dans la
rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
Flacons
4 ans.

Solutions reconstituées et diluées :
La stabilité physico-chimique de la solution à diluer a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C
dans des conditions normales de luminosité et pendant 24 heures à 2°C-8°C lorsque le produit était
protégé de la lumière.
La stabilité physico-chimique de la solution obtenue
après dilution dans une solution pour injection
de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml
(5 %) a été démontrée pendant 4 heures à 25 ± 2°C, dans des conditions normales de luminosité. Les
solutions à diluer testées ont été conservées à 25 ± 2°C pendant 12 heures et 24 heures respectivement
après reconstitution, puis diluées.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf
si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et après dilution, voir la
rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d'une capsule flip-off contenant 1 mg de
topotécan.
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon (8 ml) en verre transparent de type I, avec bouchon de couleur grise en caoutchouc de
bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d'une capsule flip-off contenant 4 mg de
topotécan.
Les flacons peuvent ou peuvent ne pas être entouré d'un film protecteur.
Potactasol est commercialisé en carton de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les flacons de Potactasol 1 mg doivent être reconstitués avec 1,1 ml d'eau pour préparations
injectables. La solution à diluer transparente est de couleur jaune pâle et contient 1 mg par ml de
topotécan puisque Potactasol 1 mg contient un surdosage de 10 %.
Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et
50 microgrammes/ml.
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les flacons de Potactasol 4 mg doivent être reconstitués avec 4 ml d'eau pour préparations injectables.
La solution à diluer transparente est de couleur jaune pâle et contient 1 mg par ml de topotécan.
Le volume approprié de solution reconstituée doit être dilué dans une solution de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) ou de glucose à 5 % m/V afin d'obtenir une concentration finale comprise entre 25 et
50 microgrammes/ml.
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments
anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :
-
formation du personnel pour la reconstitution et la dilution du médicament ;
-
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes ;
-
lors de la reconstitution et de la dilution du médicament, le personnel doit porter des vêtements
protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants ;
-
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ;
-
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjörður
Islande
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/10/660/001
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
EU/1/10/660/002

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 6 janvier 2011
Date du dernier renouvellement : 5 octobre 2015
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE



Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
011171 Bucharest
Roumanie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE



Embal age extérieur

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Topotécan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 1 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate)
Après reconstitution, 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de topotécan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient mannitol (E 421), acide tartrique (E 334), acide chlorhydrique (E 507) et hydroxyde de
sodium. Voir la notice pour plus d'information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 x 1 mg flacon

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour une utilisation intraveineuse en perfusion, après reconstitution et dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir la notice).
Cytotoxique

8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit inutilisé ou déchet doivent être éliminés en conformité avec les exigences locales.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/660/001

13. NUMÉRO DU LOT
Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :

PRIMAIRES

Flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Topotécan
IV

2. MODE D'ADMINISTRATION
Voir la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION
EXP

4. NUMÉRO DU LOT
Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mg
6.
AUTRES

Cytotoxique


Embal age extérieur

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Topotécan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 4 mg de topotécan (sous forme de chlorhydrate).
Après reconstitution, 1 ml contient 1 mg de topotécan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient mannitol (E 421), acide tartrique (E 334), acide chlorhydrique (E 507) et hydroxyde de
sodium. Voir la notice pour plus d'information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 x 4 mg flacon

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour une utilisation intraveineuse en perfusion, après reconstitution et dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique, instructions particulières de manipulation (voir la notice).
Cytotoxique

8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon dans son emballage extérieur afin de protéger ce médicament de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout produit inutilisé ou déchet doivent être éliminés en conformité avec les exigences locales.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Actavis Group PTC ehf.
220 Hafnarfjörður
Islande

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/660/002

13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :


PRIMAIRES

Flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Topotécan
IV

2. MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION
EXP

4. NUMÉRO DU LOT
Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
4 mg
6.
AUTRES

Cytotoxique

B. NOTICE


Potactasol 1 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Potactasol 4 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
topotécan

Veuil ez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?
1.
Qu'est-ce que Potactasol et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Potactasol
3.
Comment utiliser Potactasol
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Potactasol
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Potactasol et dans quels cas est-il utilisé

Potactasol contient la substance active Topotécan qui aide à détruire les tumeurs.
Potactasol est utilisé dans le traitement :
-
du cancer de l'ovaire ou du cancer du poumon à petites cellules réapparus après une
chimiothérapie ;
-
du cancer avancé du col de l'utérus quand un traitement par chirurgie et/ou radiothérapie n'est
pas possible. Lors du cancer du col de l'utérus, Potactasol est associé à d'autres médicaments
contenant du cisplatine.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Potactasol

N'utilisez jamais Potactasol
-
si vous êtes allergique au topotécan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
-
si vous allaitez ;
-
si votre taux de cellules sanguines est trop faible. Votre médecin vous informera si c'est le cas,
sur la base des résultats de votre dernière analyse sanguine.
Si vous pensez vous trouver dans au moins un de ces cas
, parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d'utiliser Potactasol :
-
si vous souffrez de maladies des reins. Votre dose de
Potactasol peut nécessiter un ajustement.
Il est déconseillé de prendre Potactasol en cas d'insuffisance rénale sévère ;
-
si vous souffrez de maladies du foie. Il est déconseillé de prendre Potactasol en cas
d'insuffisance hépatique sévère ;
-
si vous souffrez d'inflammation des poumons avec des symptômes comme de la toux, fièvre et
une difficulté à respirer, voir également la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables ».
Potactasol peut provoquer une diminution du nombre des cellules de la coagulation dans le sang
(plaquettes). Cela peut conduire à un saignement important suite à de petites blessures telles que des
votre médecin afin qu'il vous conseille sur les moyens de diminuer le risque de saignement.
Les effets indésirables sont plus fréquents chez les patients en mauvaise santé générale. Le médecin
évaluera votre santé générale pendant le traitement et vous devez le prévenir si vous avez de la fièvre,
une infection ou si vous ne vous sentez bas bien.

Utilisation chez les enfants et les adolescents
Les données chez les enfants et les adolescents sont limitées ; le traitement n'est donc pas recommandé.

Autres médicaments et Potactasol
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse et allaitement
Potactasol ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes, sauf si cela est vraiment nécessaire. Si
vous êtes enceinte ou pensez l'être, prévenez votre médecin immédiatement.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace afin d'éviter de
tomber enceinte pendant le traitement avec Potactasol, ou les hommes traités envisageant de concevoir
un enfant. Demandez conseil à votre médecin.
Les patients traités envisageant de concevoir un enfant devront s'adresser à leur médecin afin d'être
conseillés en terme de planification de la conception avant de débuter le traitement.
Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par Potactasol.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible que vous vous sentiez fatigué ou faible pendant le traitement par Potactasol. Si cela se
produit ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines.

Potactasol contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment utiliser Potactasol
La dose de Potactasol dépendra :
-
de la maladie traitée ;
-
de votre surface corporelle (m2) ;
-
des résultats de vos analyses de sang effectuées avant et pendant le traitement ;
-
de la manière dont vous tolérez le traitement.

Adultes
Cancer de l'ovaire et cancer du poumon à petites cellules
La dose habituelle est de 1,5 mg par m2 de surface corporelle par jour pendant 5 jours. Ce traitement
sera répété normalement toutes les 3 semaines.
Cancer du col de l'utérus
La dose habituelle est de 0,75 mg par m2 de surface corporelle par jour pendant 3 jours. Ce traitement
sera répété normalement toutes les 3 semaines.
Pour le cancer du col de l'utérus, il sera associé à un autre médicament anticancéreux contenant du
cisplatine. Pour plus d'information sur le cisplatine, se référer à la notice correspondante.

Patients avec insuffisance rénale
Votre médecin peut avoir besoin de réduire votre dose en fonction de votre fonction rénale
Topotécan se présente sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion. La poudre doit être
dissoute, et le concentré obtenu encore dilué avant administration.

Comment Potactasol est-il administré ?
Un médecin ou un(e) infirmièr(e) vous administrera la solution reconstituée et diluée de Potactasol par
perfusion (goutte-à-goutte), généralement dans le bras sur une durée d'environ 30 minutes.

Si vous avez reçu trop de Potactasol
Comme ce médicament est administré par votre médecin ou par votre infirmière, il est peu probable que
vous en recevez trop. Dans le cas peu probable d'un surdosage, votre médecin surveil era les effets
secondaires. Dites à votre médecin ou votre infirmière si vous avez des préoccupations au sujet de la
quantité de médicament que vous recevez.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que
tous n'y soient pas sujets.

Effets indésirables graves
Vous devez prévenir votre médecin
immédiatement si vous ressentez un des effets indésirables
graves mentionnés ci-dessous. Ils pourraient nécessiter une hospitalisation, voire même mettre votre
vie en danger.

-
Infections (très fréquent, peut toucher plus d'1 patient sur 10), avec les signes suivants :
-
de la fièvre ;
-
une grave détérioration de votre état général ;
-
des symptômes locaux, tels que mal de gorge ou sensation de brûlure en urinant ;
-
des douleurs abdominales sévères, une fièvre et éventuellement une diarrhée (rarement
avec du sang) peuvent parfois être les signes d'une inflammation des intestins (colite
neutropénique)
Potactasol peut réduire votre capacité à combattre les infections.
-
Inflammation des poumons (rare, peut toucher jusqu'à 1 patient sur 1000), avec les signes
suivants :
-
des difficultés à respirer ;
-
une toux ;
-
de la fièvre.
Vous êtes plus à risque de développer cette maladie grave (maladie pulmonaire interstitielle) si vous
avez une maladie pulmonaire préexistante, si vous avez reçu un traitement par irradiation des poumons
ou si vous avez préalablement pris des médicaments ayant entraînés des dommages à vos poumons,
voir également rubrique 2 « Avertissements et précautions. ». Cette atteinte peut être d'évolution
fatale.
-
Réactions al ergiques (anaphylactiques) sévères (rare : qui peuvent affecter jusqu'à 1 personne
sur 1000) avec des signes tels que :
-
gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer, une
pression artérielle basse, des étourdissements et des démangeaisons.

Les autres effets indésirables pouvant survenir avec Potactasol incluent :

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d'1 patient sur 10)
-
Sensation de faiblesse et de fatigue, qui peuvent être les symptômes d'une diminution du
nombre des globules rouges (anémie). Dans certains cas, vous pourrez avoir besoin d'une
transfusion sanguine.
Diminution du nombre de globules blancs (leucocytes) circulants dans le sang. Nombre
anormalement bas des polynucléaires neutrophiles (un type de globules blancs) dans le sang,
avec ou sans fièvre.
-
Apparition inhabituelle de bleus ou de saignements, parfois sévères, provoqués par une
diminution du nombre des cellules de la coagulation dans le sang (plaquettes).
-
Perte de poids et d'appétit (anorexie), fatigue, faiblesse.
-
Mal au coeur (nausées), vomissements, diarrhées, maux d'estomac, constipation.
-
Inflammation de la bouche et du tractus digestif.
-
Fièvre.
-
Perte de cheveux.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher plus d'1 patient sur 10)
-
Réaction allergiques (hypersensibilité), dont rash.
-
Taux anormalement élevé de bilirubine, un produit de dégradation issu du foie lors de la
dégradation des globules rouges. Les symptômes peuvent inclurent une jaunisse.
-
Diminution du nombre des cellules du sang (pancytopénie).
-
Sensations de malaise.
-
Infection sévère du sang.
-
Démangeaisons (prurit).

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 1000)
-
Gonflement provoqué par l'accumulation de liquide (angio-oedème), par exemple autour des
yeux, lèvres, mains, pieds et gorge. En cas de réaction sévère cela peut entrainer des difficultés à
respirer.
-
Rash avec démangeaisons (ou urticaire).

Effets indésirables très rares (peuvent toucher jusqu'à 1 patient sur 10 000)
-
Légère douleur et inflammation au site d'injection dû à l'administration du médicament dans les
tissus environnants (extravasation), par exemple par diffusion.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles) :
-
Douleurs abdominales sévères, nausées, vomissement contenant du sang, selles noires ou
contenant du sang (possibles symptômes d'une perforation gastro-intestinale).
-
Lésions buccales, difficultés à avaler, douleurs abdominales, nausées, vomissement, diarrhée,
selles contenant du sang (possibles signes et symptômes d'une inflammation de la muqueuse de
la bouche, de l'estomac et/ou de l'intestin [inflammation des muqueuses]).
Si vous êtes traitée pour un cancer du col de l'utérus, vous pouvez avoir les effets indésirables de
l'autre médicament (cisplatine) qui vous sera donné en parallèle avec Potactasol.

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Potactasol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.
La stabilité chimique et physique du concentré a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C, dans des
conditions normales de luminosité et de 24 heures à 2°C à 8°C, à l'abri de la lumière.
La stabilité de la solution de produit pharmaceutique physico-chimique obtenue après dilution dans des
solutions pour perfusion (NaCl à 0,9 % et du glucose à 5 %) a été démontrée pendant 4 heures à
température ambiante, dans des conditions de luminosité normales, sur des échantillons reconstitués et
conservés pendant 12 heures et respectivement 24 heures à 25°C ± 2°C et ensuite diluées.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation
relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une
température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de reconstitution / dilution réalisées en conditions
d'asepsie dîment contrôlées et validées.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour
les produits cytotoxiques.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Potactasol
-
La substance active est le topotécan. Chaque flacon contient 1 mg ou 4 mg de topotécan (sous
forme de chlorhydrate). Après reconstitution 1 ml de solution à diluer contient 1 mg de
topotécan.
-
Les autres composants sont : mannitol (E421), acide tartrique (E334), acide chlorhydrique
(E507) et hydroxyde de sodium (voir la rubrique 2).

Comment se présente Potactasol et contenu de l'emballage extérieur
Potactasol se présente sous forme de flacon en verre transparent de type I, avec un bouchon de couleur
grise en caoutchouc de bromobutyle et un scellage en aluminium recouvert d'une capsule flip-off. Les
flacons peuvent ou peuvent ne pas être entourés d'un film protecteur.
Les flacons contiennent soit 1 mg soit 4 mg de topotécan.
Chaque boîte contient un flacon.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörður
Islande

Fabricant
S.C. Sindan-Pharma S.R.L.
11 Ion Mihalache Blvd
Bucharest
Roumanie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
UAB Teva Baltics
Tél/Tel: +32 38207373
Tel: +370 52660203

Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG
Te: +359 24899585
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 38207373

Ceská republika
Magyarország
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.
Teva Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 251007111
Tel: +36 12886400

Danmark
Malta
Teva Denmark A/S
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tlf: +45 44985511
L-Irlanda
Tel: +44 2075407117

Deutschland
Nederland
ratiopharm GmbH
Teva Nederland B.V.
Tel: +49 73140202
Tel: +31 8000228400

Eesti
Norge
UAB Teva Baltics Eesti filiaal
Teva Norway AS
Tel: +372 6610801
Tlf: +47 66775590


Österreich
Specifar A.B.E.E.
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH
: +30 2118805000
Tel: +43 1970070

España
Polska
Teva Pharma, S.L.U.
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 913873280
Tel: +48 223459300

France
Portugal
Teva Santé
Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 155917800
Tel: +351 214767550


Hrvatska
România
Pliva Hrvatska d.o.o.
Teva Pharmaceuticals S.R.L.
Tel: +385 13720000
Tel: +40 212306524

Ireland
Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland
Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +44 2075407117
Tel: +386 15890390

Ísland
Slovenská republika
Teva Pharma Iceland ehf.
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 5503300
Tel: +421 257267911


Italia
Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l.
Teva Finland Oy
Tel: +39 028917981
Puh/Tel: +358 201805900


Sverige
Specifar A.B.E.E.
Teva Sweden AB
Tel: +46 42121100
: +30 2118805000


United Kingdom (Northern Ireland)
UAB Teva Baltics filile Latvij
Teva Pharmaceuticals Ireland
Tel: +371 67323666
Ireland
Tel: +44 2075407117

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
--
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Potactasol

INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION

Reconstitution et dilution avant administration
Avant la perfusion, Potactasol, poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué avec
un volume adéquat d'eau pour préparations injectables, comme décrit ci-après :
-
Potactasol 1 mg avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables (puisqu'il contient un
surdosage de 10 %).
-
Potactasol 4 mg avec 4 ml d'eau pour préparations injectables.
Après reconstitution une solution à diluer est obtenue contenant 1 mg de topotécan par ml. Cette
solution à diluer (1 mg/ml) doit être diluée avant administration.
Le volume adéquat de solution reconstituée doit être dilué avec, soit dans une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %), soit dans une solution de glucose à 5 % m/V, pour obtenir une
concentration finale comprise entre 25 et 50 microgrammes par ml de solution pour perfusion, par
exemple :

Volume pour une solution Volume pour une solution
à 25 microgrammes/ml
à 50 microgrammes/ml
1 ml de solution de topotécan à 1 mg/ml Ajouter 39 ml pour obtenir Ajouter 19 ml pour obtenir
40 ml
20 ml
4 ml de solution de topotécan à 1 mg/ml Ajouter 156 ml pour obtenir Ajouter 76 ml pour obtenir
160 ml
80 ml

Conservation après reconstitution et dilution
La stabilité chimique et physique de la solution à diluer a été démontrée pendant 24 heures à 25 ± 2°C
dans des conditions normales de luminosité et pendant 24 heures à 2°C-8°C lorsque le produit était
protégé de la lumière.
La stabilité chimique et physique de la solution obtenue
après dilution dans une solution pour
injection de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution pour perfusion de glucose à
50 mg/ml (5 %) a été démontrée pendant 4 heures à 25 ± 2°C, dans des conditions normales de
luminosité. Les solutions à diluer testées ont été conservées à 25 ± 2°C pendant 12 heures et 24 heures
respectivement après reconstitution, puis diluées.
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non
immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de
l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf
si la reconstitution/dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Les procédures habituelles pour la manipulation correcte et l'élimination des médicaments
anticancéreux doivent être adoptées, c'est-à-dire :
-
formation du personnel pour la reconstitution et la dilution du médicament ;
-
pas de manipulation du médicament par des employées enceintes ;
-
lors de la reconstitution et de la dilution du médicament, le personnel doit porter des vêtements
protecteurs y compris un masque, des lunettes protectrices et des gants ;
-
en cas de contact accidentel avec la peau ou les yeux, rincer abondamment avec de l'eau ;
-
tout le matériel utilisé pour l'administration et le nettoyage, dont les gants, doit être placé dans
des sacs destinés aux déchets à hauts risques et être incinéré à température élevée.