Phelinun 200 mg inf. sol. (pwdr. + solv., conc.)

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 50 mg de melphalan (sous forme de
chlorhydrate de melphalan).
Après reconstitution avec 10 ml de solvant, la concentration finale de la solution est de 5 mg/ml.
Excipients à effet notoire
Une fois reconstitué, un flacon contient 0,68 mmol (15,63 mg) de sodium, 400 mg d'éthanol et 6,2 g de
propylène glycol.
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 200 mg de melphalan (sous forme
de chlorhydrate de melphalan).
Après reconstitution avec 40 ml de solvant, la concentration finale de la solution est de 5 mg/ml.
Excipients à effet notoire
Une fois reconstitué, un flacon contient 2,72 mmol (62,52 mg) de sodium, 1,6 g d'éthanol et 24,9 g de
propylène glycol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Poudre: poudre ou solide lyophilisé de couleur blanche à jaune pâle.
Solvant: solution liquide claire et incolore.
Le pH de la solution reconstituée est compris entre 6,0 et 7,0 et l'osmolalité est de 75 mOsmol/kg.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Une dose élevée de PHELINUN utilisée seule ou en association avec d'autres médicaments cytotoxiques
et/ou une irradiation corporelle totale est indiquée dans le traitement des affections suivantes:
- myélome multiple;
- lymphome malin (lymphome hodgkinien, non hodgkinien);
- leucémie aiguë lymphoblastique et leucémie aiguë myéloblastique;
- neuroblastome infantile;
- cancer de l'ovaire;
- adénocarcinome mammaire.
conditionnement à intensité réduite (CIR) avant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
(allo-GSCH) chez les adultes atteints d'hémopathies malignes.
PHELINUN en association avec d'autres médicaments cytotoxiques est indiqué comme traitement de
conditionnement avant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les hémopathies au
sein de la population pédiatrique, à savoir:
- Traitement de conditionnement myéloablatif (MAC) en cas d'hémopathies malignes;
- Traitement CIR en cas d'hémopathies non malignes.

4.2 Posologie et mode d'administration

L'administration de PHELINUN doit être supervisée par un médecin expérimenté dans l'utilisation de
médicaments chimiothérapeutiques et dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de
cellules souches hématopoïétiques.

Complications thromboemboliques
Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois du traitement,
surtout chez les patients exposés à un risque de thrombose plus important. La décision de prendre des
mesures antithrombotiques prophylactiques doit être prise après une évaluation minutieuse des risques
sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si des complications thromboemboliques surviennent chez le patient, le traitement doit être arrêté et le
traitement anticoagulant standard doit être initié. Une fois que le patient a été stabilisé par le traitement
anticoagulant et que les complications de l'incident thromboembolique ont été prises en charge, le
melphalan peut être utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, ou le thalidomide et la
prednisone ou la dexaméthasone peuvent être reprises à la dose initiale en fonction de l'évaluation des
risques et des bénéfices. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant le traitement par
melphalan.
Posologie

Adultes

Myélome multiple, lymphome malin (lymphome hodgkinien, non hodgkinien), leucémie aiguë
lymphoblastique et leucémie aiguë myéloblastique, (LAL et LAM), cancer de l'ovaire et
adénocarcinome mammaire à une dose élevée
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Hémopathies malignes avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est de 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou de 70 mg/m2 une fois
par jour pendant deux jours consécutifs.
Population pédiatrique

Leucémie aiguë lymphoblastique et leucémie aiguë myéloblastique à une dose élevée
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Neuroblastome infantile
La dose recommandée pour consolider une réponse obtenue avec un traitement conventionnel est une
dose unique comprise entre 100 mg/m2 et 240 mg/m2 de surface corporelle (parfois répartie de manière
perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec la radiothérapie et/ou d'autres médicaments
cytotoxiques.
Hémopathies avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est la suivante:
- hémopathies malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne;
- hémopathies non malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou 70 mg/m2 une
fois par jour pendant deux jours consécutifs.

Populations spécifiques

Patients âgés
Il n'y a pas de recommandation de dose pour l'administration de PHELINUN aux patients âgés.
Cependant, des doses conventionnelles de melphalan sont fréquemment administrées aux patients âgés.
L'expérience dans l'utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient
donc de s'assurer que l'indice de performance et le fonctionnement des organes sont adéquats avant
d'utiliser des doses élevées de melphalan chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La posologie doit être adaptée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d'insuffisance rénale.
Le traitement à haute dose par melphalan avec sauvetage des cellules souches hématopoïétiques a été
utilisé avec succès chez des patients dépendants de la dialyse et souffrant d'insuffisance rénale en phase
terminale.
Pour des doses intraveineuses élevées de melphalan (100 à 240 mg/m2 de surface corporelle), la
nécessité de réduire la dose dépend du degré d'insuffisance rénale, du fait que les cellules souches
hématopoïétiques soient ou non réinfusées et du besoin thérapeutique. L'injection de melphalan ne doit
pas être administrée sans sauvetage des cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à
140 mg/m2.
Mode d'administration
PHELINUN est destiné à un usage intraveineux uniquement.
Un risque d'extravasation pourrait être observé lorsque PHELINUN est administré par voie
intraveineuse périphérique. En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue
immédiatement et il convient de recourir à une voie veineuse centrale.
Si une forte dose de PHELINUN est administrée avec ou sans transplantation, l'administration sous
forme de dilution via une voie veineuse centrale est recommandée pour éviter l'extravasation.
Il est recommandé d'injecter lentement PHELINUN sous forme de concentré (5 mg/ml) dans une
solution pour perfusion rapide via le port d'injection.
Si une injection lente du concentré (5 mg/ml) dans une solution pour perfusion rapide n'est pas
appropriée, PHELINUN peut être administré sous forme de solution «lente» dans une poche de
perfusion en le diluant davantage avec une solution de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) pour
injection. La durée totale entre la préparation de la solution et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser
1 heure et 30 minutes. Lorsqu'il est dilué davantage dans une solution pour perfusion, PHELINUN a
une stabilité réduite et le taux de dégradation augmente rapidement à mesure que la température
augmente.
Il est recommandé de laisser la perfusion se dérouler à une température inférieure à 25 °C.
Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
La préparation de solutions cytotoxiques injectables doit être effectuée par des professionnels de la santé
qualifiés ayant une connaissance de la manipulation des agents alkylants, dans des conditions qui
garantissent la protection de l'environnement et la sécurité des professionnels de la santé.
santé doivent disposer d'un équipement approprié, notamment de vêtements à manches longues, d'une
protection faciale, d'une charlotte de protection, de lunettes de sécurité, de gants stériles jetables, de
champs de protection des plans de travail, de conteneurs et de sacs pour la collecte des déchets. Tout
conteneur cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
Les excréments et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes,
membres du personnel, doivent être averties et éviter de manipuler PHELINUN.
Si PHELINUN entre accidentellement en contact avec la peau, cette dernière doit être lavée
immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.
En cas de contact accidentel avec les yeux ou les muqueuses, rincez abondamment à l'eau.
Il convient d'éviter d'inhaler le produit.
Les restes du médicament ainsi que tous les matériaux ayant servi à la reconstitution et
l'administration doivent être éliminés conformément aux procédures standard applicables aux produits
cytotoxiques, en tenant dûment compte des exigences locales relatives à l'élimination des déchets
dangereux.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir
la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Grossesse (uniquement en ce qui concerne le traitement précédant la GCSH) et allaitement (voir
rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le melphalan peut provoquer des lésions tissulaires locales. En cas d'extravasation, il ne doit pas être
administré par injection directe dans une veine périphérique (voir rubrique 4.2).
PHELINUN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont subi récemment une radiothérapie
ou une chimiothérapie en raison d'une toxicité accrue de la moelle osseuse.
La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure qui peut survenir pendant le
traitement par melphalan.
Les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie ou
une transplantation de cellules progénitrices peuvent être exposés à un risque accru (voir rubrique 4.8).
Suivi
Le melphalan étant un puissant agent myélosuppresseur, il est essentiel d'accorder une attention
particulière à la surveillance de la numération globulaire pour éviter une potentielle myélosuppression
excessive et tout risque d'aplasie ou de défaillance irréversible de la moelle osseuse.
La cytopénie peut continuer à diminuer après l'arrêt du traitement. Ainsi, au premier signe d'une chute
anormale et importante de leucocytes ou d'une thrombocytopénie grave, le traitement doit être
temporairement interrompu.
Il est recommandé d'assurer une hydratation adéquate des patients et une diurèse forcée et d'administrer
en prévention des agents anti-infectieux (bactériens, fongiques, viraux). L'administration de produits
sanguins doit être envisagée si nécessaire.
Il est recommandé de surveiller l'état général et la fonction rénale des patients recevant des doses élevées
de PHELINUN.
L'incidence des diarrhées, des vomissements et des stomatites devient la toxicité limite chez les patients
recevant de fortes doses intraveineuses de PHELINUN en association avec une greffe autologue de
gastro-intestinaux induits par la dose élevée de PHELINUN et la littérature devrait être consultée pour
plus de détails.

Mutagénicité
Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées
chez les patients traités par ce médicament.

Cancérogénicité
Leucémie myéloïde aiguë (LMA) et syndromes myélodysplasiques.
Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques).
Certains comptes rendus font état de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan
pour des pathologies telles que: amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie,
maladie des agglutinines froides et cancer des ovaires.
Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque
l'utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu'il est utilisé en association avec le
thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent
le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, le médecin doit examiner les patients en
effectuant les contrôles habituels pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement
si nécessaire.

Tumeurs solides
L'utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d'une deuxième tumeur maligne primitive
(TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la
prednisone, et dans une moindre mesure avec le thalidomide et la prednisone, il a été associé à une
augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d'un myélome multiple récemment
diagnostiqué.
Complications thromboemboliques
L'utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide ou la
dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques.
En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures
prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Insuffisance rénale
Comme les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une myélosuppression marquée, ces
patients doivent être suivis de près.
La clairance du melphalan peut être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale qui
peuvent également montrer une myélosuppression urémique. Une réduction posologique peut donc être
nécessaire et ces patients doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité du melphalan administré avant une allo-GCSH chez les enfants de moins de
2 ans atteints de LAM n'ont pas été établies car les données sur l'innocuité et la survie globale (SG) ne
sont pas communiquées séparément pour cette catégorie d'âge (voir les rubriques 4.8 et 5.1).
L'innocuité et l'efficacité du melphalan dans le cadre du traitement de conditionnement préalable à
l'allo-GCSH chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LAL n'ont pas été établies.
Le melphalan ne doit pas être utilisé chez les adolescents de plus de 12 ans atteints de LAM comme
traitement de conditionnement suivi d'une allo-GCSH en raison d'un taux accru de mortalité liée à la
transplantation (voir rubrique 5.1).
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 0,4 g d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de solvant, ce qui équivaut à
42 mg/ml (0,42 % p/v). La quantité contenue dans 10 ml de ce médicament est équivalente à 10 ml de
bière ou 4 ml de vin.
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 1,6 g d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de solvant, ce qui équivaut à
42 mg/ml (0,42 % p/v). La quantité contenue dans 40 ml de ce médicament est équivalente à 40 ml de
bière ou 17 ml de vin.
À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie
est probablement d'environ 50 mg/100 ml.
L'administration concomitante de médicaments contenant du propylène glycol ou de l'éthanol peut
entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes
enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
Adultes
Une dose de 200 mg/m2 de ce médicament administrée à un adulte pesant 70 kg entraînerait une
exposition à 40 mg/kg d'éthanol, ce qui peut provoquer une augmentation de la concentration d'alcool
dans le sang (BAC) d'environ 6,67 mg/100 ml.
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les adultes.
Enfants et adolescents
Une dose de 240 mg/m2 de ce médicament administrée à un enfant de 8 ans et pesant 30 kg entraînerait
une exposition à 76,8 mg/kg d'éthanol, ce qui peut provoquer une augmentation de la concentration
d'alcool dans le sang (BAC) d'environ 12,8 mg/100 ml.
Une dose de 240 mg/m2 de ce médicament administrée à un adolescent de 12 ans et pesant 40 kg
entraînerait une exposition à 110 mg/kg d'éthanol qui peut provoquer une augmentation de la
concentration d'alcool dans le sang (BAC) d'environ 18,3 mg/100 ml.
L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants et les adolescents. Ces
effets peuvent comprendre une sensation de somnolence et des changements de comportement. Elle peut
également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.
Ce constat doit être pris en compte chez les enfants et adolescents ainsi que chez les groupes à risque
élevé tels que les patients ayant une maladie du foie ou souffrant d'épilepsie.
Propylène glycol
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 6,2 g de propylène glycol dans chaque 10 ml de solvant, ce qui équivaut à
0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 24,9 g de propylène glycol dans chaque 40 ml de solvant, ce qui équivaut à
0,62 g/ml.
L'administration concomitante de tout substrat de l'alcool déshydrogénase tel que l'éthanol peut induire
des effets indésirables graves chez les enfants de moins de 5 ans.
Bien qu'il n'ait pas été démontré que le propylène glycol provoque une toxicité pour la reproduction ou
le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le foetus et a été trouvé dans le lait.
En conséquence, l'administration de propylène glycol à des femmes enceintes ou allaitantes doit être
envisagée au cas par cas.

car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été signalés, tels que la dysfonction rénale
(nécrose tubulaire aiguë), l'insuffisance rénale aiguë et la dysfonction hépatique.
Il a été rapporté, en cas d'utilisation prolongée ou à fortes doses de propylène glycol, divers effets
indésirables tels que: hyperosmolalité, acidose lactique, dysfonction rénale (nécrose tubulaire aiguë),
insuffisance rénale aiguë et cardiotoxicité (arythmie, hypotension); troubles du système nerveux central
(dépression, coma, convulsions); dépression respiratoire, dyspnée; dysfonction hépatique; réaction
hémolytique (hémolyse intravasculaire) et hémoglobinurie; ou syndrome de défaillance multiviscérale.
Les effets indésirables s'inversent généralement après le sevrage du propylène glycol et, dans les cas
plus graves, après une hémodialyse.
Un suivi médical est nécessaire.
Sodium
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement exempt de sodium.

PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 62,52 mg de sodium par flacon, équivalant à 3 % de l'apport quotidien maximal
recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions
Acide nalidixique
L'administration de fortes doses de PHELINUN par voie intraveineuse avec de l'acide nalidixique chez
les enfants a provoqué une entérocolite hémorragique dont l'issue est fatale.
Busulfan
Il a été rapporté que, dans la population pédiatrique, dans le cadre du traitement associant le busulfan et
le melphalan, l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration orale
de busulfan peut influencer le développement de toxicités.
Cyclosporine
L'insuffisance rénale a été décrite chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse, qui ont
reçu un traitement de préconditionnement par melphalan intraveineux à forte dose et ont ensuite reçu de
la cyclosporine pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte.

Vaccins vivants atténués
Un risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle a été décrit. Ce risque est accru
chez les patients qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Il est recommandé
d'utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il en existe un (poliomyélite).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Comme pour tous les traitements cytotoxiques, les patients hommes et femmes qui reçoivent du
melphalan doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et fiables jusqu'à six mois après l'arrêt
du traitement.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le
risque pour l'homme n'est pas connu, mais en raison des propriétés mutagènes et de la similarité
induire des malformations congénitales chez les nouveaux-nés des patients traités.
L'utilisation du melphalan comme traitement anticancéreux doit être évitée autant que possible pendant
la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Dans chaque cas, il convient d'évaluer le
bénéfice du traitement par rapport au risque potentiel pour le foetus.
La GCSH est contre-indiquée chez les femmes enceintes. Par conséquent, le melphalan est contre-
indiqué pendant la grossesse pour cette indication (voir rubrique 4.3).
Allaitement
On ignore si le melphalan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de ses
propriétés mutagènes, le melphalan est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Le melphalan provoque une suppression de la fonction ovarienne chez les femmes pré-ménopausées, ce
qui entraîne une aménorrhée chez un nombre important de patientes.
Des études animales ont montré que le melphalan peut avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse provoquer une stérilité temporaire
ou permanente chez les patients de sexe masculin. Il est conseillé de recourir à la cryoconservation du
sperme avant le traitement.


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le melphalan a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Il est probable que certains effets indésirables du melphalan, comme les nausées et les vomissements,
pourraient affecter cette aptitude. Ce médicament contient également de l'alcool, qui est susceptible
d'affecter les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des hématotoxicités et des toxicités gastro-
intestinales, ainsi que des troubles du système immunitaire, considérés comme des conséquences
attendues de la myélosuppression. Les infections, les maladies aiguës et chroniques du greffon contre
l'hôte (GvHD) ont été signalées comme les principales causes de morbidité et de mortalité dans le cadre
de l'allo-GCSH. L'insuffisance de la moelle osseuse, la stomatite, l'inflammation des muqueuses, les
hémorragies gastro-intestinales, la diarrhée, les nausées, les vomissements, l'aménorrhée, les troubles
ovariens et la ménopause prématurée ont également été couramment rapportés.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables des médicaments (EIM) décrits dans cette rubrique ont été identifiés à partir des
informations contenues dans d'autres produits contenant du melphalan, de l'examen de la littérature
publiée et de la base de données européenne EudraVigilance concernant l'utilisation du melphalan dans
le cadre de régimes combinés pour la mise en place d'allo-GCSH. À l'exception du syndrome de
Stevens-Johnson et de la nécrolyse épidermique toxique identifiés pour un seul patient, les EIM signalés
pour au moins deux patients ont été saisis dans le tableau ci-dessous.
Les fréquences sont décrites comme suit: très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu
fréquent ( 1/1,000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence
indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables
sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Fréquence
Effets indésirables
d'organes MedDRA
Fréquent
Infection
Infections et infestations
Peu fréquent
Choc septique
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisées
Tumeurs primitives secondaires, leucémie aiguë
(y compris kystes et
Peu fréquent
myéloïde secondaire et syndrome
polypes)
myélodysplasique
Très fréquent
Myélosuppression entraînant une neutropénie, une
thrombocytopénie et une anémie
Affections hématologiques
et du système lymphatique Peu fréquent
Microangiopathie thrombotique
Rare
Anémie hémolytique
Très fréquent
Maladie du greffon contre l'hôte aiguë et chronique
Affections du système
Rare
Hypersensibilité (urticaire, oedème, éruptions
immunitaire
cutanées et choc anaphylactique)
Fréquence
indéterminée
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
Affections du système
nerveux
Peu fréquent
Hémorragie intracrânienne
Rare
Arrêt cardiaque
Affections cardiaques
Fréquence
Insuffisance cardiaque, cardiomyopathie,
indéterminée
épanchement péricardique
Affections vasculaires
Fréquence
Hémorragie, thrombose veineuse profonde et
indéterminée
embolie pulmonaire
Maladie pulmonaire interstitielle, Fibrose
pulmonaire, Syndrome de pneumonie idiopathique,
Affections respiratoires,
Peu fréquent
Hémorragie pulmonaire, Insuffisance respiratoire,
thoraciques et
Syndrome de détresse respiratoire aiguë,
médiastinales
Pneumonite
Fréquence
indéterminée
Hypertension pulmonaire
Affections gastro-
intestinales
Fréquent
Diarrhée, Nausées, Vomissements, Stomatite,
Hémorragie gastro-intestinale
Peu fréquent
Hépatotoxicité, Maladie hépatique veino-occlusive
Affections hépatobiliaires Rare
Test hépatique anormal, Jaunisse
Très fréquent
Alopécie après une forte dose
Fréquent
Alopécie après une dose conventionnelle
Affections de la peau et du Peu fréquent Rash maculopapuleux, alopécie
tissu sous-cutané
Rare
Prurit
Fréquence
Syndrome de Stevens-Johnson, Nécrolyse
indéterminée
épidermique toxique
Affections du rein et des
Peu fréquent
Insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale
voies urinaires
Fréquence
indéterminée
Cystite hémorragique, Syndrome néphrotique
Affections des organes de
reproduction et du sein
Fréquent
Aménorrhée, Carence ovarienne, Trouble ovarien,
Ménopause prématurée, Azoospermie
Fréquent
Inflammation des muqueuses, Syndrome de
défaillance multiviscérale, Pyrexie
Fréquence
Effets indésirables
d'organes MedDRA
Troubles généraux et
anomalies au site
Peu fréquent
Sensation de chaleur, Paresthésie
d'administration
Investigations
Fréquence
indéterminée
Augmentation de la créatininémie
Description de certains effets indésirables
Les infections et la GvHD, bien qu'elles ne soient pas directement liées au melphalan, ont été les
principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans le cadre de la transplantation
allogénique.
Infections et infestations

Tous les patients de la population cible sont exposés au risque d'infection en raison de leur statut
immunodéficitaire. La myélosuppression et les effets immunosuppresseurs induits par le melphalan
peuvent faciliter le développement d'infections qui peuvent avoir une issue fatale dans les
manifestations les plus graves. L'adoption de mesures prophylactiques telles que l'administration
d'agents anti-infectieux peut être utile.
Maladie du greffon contre l'hôte

La GvHD est une complication très courante dans le cadre de l'allo-GCSH. Jusqu'à 60 % des patients
développent une GvHD aiguë et/ou chronique. La gravité de la GvHD peut varier de légère à fatale
dans les manifestations les plus graves de la maladie.
L'apparition de la GvHD peut être évitée en utilisant à titre de prévention une thérapie
immunosuppressive après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Sur la base des rapports de sécurité identifiés dans la littérature, la population pédiatrique semble plus
susceptible de développer des complications respiratoires que les adultes. En particulier, il a été rapporté
que les complications respiratoires mortelles étaient plus fréquentes chez les nourrissons de moins de
2 ans que chez les enfants et les adolescents.
Affections gastro-intestinales

Sur la base des rapports de sécurité identifiés dans la littérature, la population pédiatrique semble plus
susceptible de développer des complications gastro-intestinales.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Symptômes et signes
Les effets gastro-intestinaux, notamment les nausées et les vomissements, sont les signes les plus
probables d'un surdosage intraveineux aigu. Des dommages à la muqueuse gastro-intestinale peuvent
également se produire. Des diarrhées, parfois hémorragiques, ont été rapportées après un surdosage
intraveineux. Le principal effet toxique est la myélosuppression, entraînant une anémie, une neutropénie
et une thrombocytopénie.
Il n'existe aucun antidote spécifique. Le bilan sanguin doit être suivi de près pendant au moins quatre
semaines après le surdosage jusqu'à ce qu'il y ait des preuves de guérison.
Le traitement doit être symptomatique: transfusion sanguine, antibiothérapie, facteurs de croissance
hématopoïétiques si nécessaire.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents
antinéoplasiques, agents alkylants, analogues de la moutarde à l'azote, code ATC: L01AA03.
Mécanisme d'action
Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel qui empêche la séparation et la réplication de l'ADN.
Il forme des intermédiaires de carbonium à partir de chacun des deux groupes bis-2-chloroéthyle et
permet l'alkylation par liaison covalente avec 7-azote de la guanine dans l'ADN, ce qui permet de
réticuler les deux chaînes d'ADN et d'empêcher ainsi la réplication cellulaire.
Sécurité et efficacité cliniques
La documentation sur la sécurité et l'efficacité de PHELINUN en combinaison avec d'autres
médicaments cytotoxiques provient d'une revue de la littérature. Au total, les études font état de résultats
d'efficacité pour 3 096 patients, dont 607 proviennent d'études faisant état de résultats uniquement dans
la population pédiatrique (moins de 18 ans). Les paramètres de ces études étaient la survie globale (SG),
la survie sans maladie (DFS), la survie sans événement (EFS) et la mortalité sans rechute (NRM). Les
résultats des études cliniques publiées soutenant l'efficacité du melphalan sont résumés ci-dessous,
répartis entre la population adulte et la population pédiatrique.
Adultes

Baron et al., 2015
Cette étude rétrospective, réalisée par le groupe de travail sur la leucémie aiguë du Groupe européen
pour la transplantation de sang et de moelle, a comparé les résultats d'une cohorte de 394 patients atteints
de LAM recevant une GCSH d'un donneur frère ou soeur après un traitement à base de fludarabine et de
busulfan (n=218) ou à base de fludarabine et de melphalan (n=176). La dose de busulfan était comprise
entre 7,1 et 8,9 mg/kg [oral] ou entre 6,0 et 6,9 mg/kg [intraveineux]; la dose de melphalan était
comprise entre 130 et 150 mg/m2. Les deux traitements sont considérés comme des traitements de
conditionnement à intensité réduite (CIR).
On a constaté une réduction statistiquement significative du risque de rechute à 2 ans pour le traitement
à base de fludarabine et de melphalan (FM) par rapport au traitement à base de fludarabine et de busulfan
(FB) chez les patients atteints de LAM (FM 20 %, FB 30%; p=0,007), ce qui a été confirmé par une
analyse multivariée (RR 0,5, IC 95 % 0,3-0,8, p=0,01).


Kawamura et al., 2017
Cette étude rétrospective réalisée au Japon a comparé les résultats des transplantations de patients âgés
de 50 ans ou plus atteints de LAM, de LAL ou de SMD après l'administration de fludarabine et de
melphalan (140 mg/m2 i.v.) (FM, n=423), fludarabine avec des doses intermédiaires de busulfan
(6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n=463) et fludarabine avec des doses plus élevées de busulfan (12,8 mg/kg i.v.)
(FB4, n=721). Le FM et le FB2 sont considérés comme des traitements CIR et le FB4 comme un
traitement MAC. On a constaté une réduction statistiquement significative du risque de rechute à 3 ans
pour le traitement à base de fludarabine et de melphalan par rapport à la dose intermédiaire de
p=0,0027), confirmée par une analyse multivariée (RR 0,56, IC 95 % 0,42-0,74, p<0,001).

Eom et al., 2013
Cette étude cas-témoin réalisée en Corée du Sud chez des patients à haut risque atteints de LAL, en
première ou deuxième rémission complète, a comparé les résultats après un traitement CIR (melphalan
140 mg/m² et fludarabine 150 mg/m²; n=60) ou une traitement MAC (TBI 13,2 Gy + cyclophosphamide
120 mg/kg; n=120) dans l'allo-GCSH. Le taux de survie globale à 5 ans pour le traitement à base de
fludarabine et de melphalan était de 54,5 %. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative
du taux de SG à 5 ans pour le traitement à base de fludarabine et de melphalan par rapport à l'irradiation
corporelle totale combinée à la cyclophosphamide chez les patients à haut risque atteints de LAL, bien
que les patients CIR soient plus âgés ou présentent davantage de comorbidités et ne soient donc pas
admissibles à un conditionnement myéloablatif.
Population pédiatrique

Hémopathies malignes
Trois études rétrospectives ont démontré la sécurité et l'efficacité de PHELINUN en association avec
d'autres médicaments cytotoxiques avant la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques
dans la population pédiatrique souffrant d'hémopathies malignes, dont la LAM et le SMD.

Lucchini et al. 2017
Cette étude rétrospective, réalisée par le groupe de travail sur la leucémie aiguë du Groupe européen
pour la transplantation de sang et de moelle, a comparé les résultats observés chez des enfants âgés de
> 2 à < 18 ans subissant une première allo-GCSH d'un donneur frère ou soeur apparié(e) ou d'un
donneur non apparenté pour la prise en charge d'une LAM en CR1 après avoir reçu soit du busulfan
associé à du cyclophosphamide et du melphalan (140 mg/m2) (n=133), soit du busulfan associé au
cyclophosphamide (n=389) ou une irradiation corporelle totale associée au cyclophosphamide (n=109).
Tous sont considérés comme MAC.
On a constaté une réduction statistiquement significative du taux de rechute à 5 ans pour le busulfan
associé au cyclophosphamide et au melphalan (BuCyMel) par rapport à l'irradiation corporelle totale
associée au cyclophosphamide (TBICy) et au busulfan associé au cyclophosphamide (BuCy):
(BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p<0,01) confirmé par une analyse multivariée (RR 0,44,
IC 95 % 0,25-0,80; p<0,01).
Le taux de SG et le taux de NRM à 5 ans pour le traitement BuCyMel étaient de 76,6 % et 10,8 %, sans
différence statistiquement significative entre les groupes en ce qui concerne la SG ou le taux de NRM à
5 ans en analyse multivariée.
Locatelli et al., 2015
Cette étude rétrospective, réalisée par le groupe AIEOP, a analysé les résultats de 143 enfants dont
39 patients entre 0-1 an et 17 entre 1-2 ans qui ont reçu une allo-GCSH pour consolider la rémission
après l'obtention de la CR1 dans la LAM. Le traitement de conditionnement était le busulfan, le
cyclophosphamide et le melphalan (140 mg/m2).
Dans une analyse de sous-groupe de différentes catégories d'âge (< 1 an, 1-2 ans, 2-10 ans, > 10 ans),
il n'y a pas eu de différence statistiquement significative dans la survie sans maladie à 8 ans. L'analyse
de l'association de l'âge et des paramètres de SG et MLT n'a pas été rapportée.

Strahm et al., 2011
Cette étude rétrospective, réalisée par le groupe de travail européen des SMD dans l'enfance, a analysé
97 enfants atteints de SMD traités par allo-GCSH après induction du traitement par BuCyMel
(melphalan 140 mg/m2 en dose unique). Le taux de SG était de 63 %, le taux d'EFS de 59 % et le taux
de rechute était de 21 % à 5 ans.
L'étude de Lucchini et al. de 2017 n'incluait pas les enfants de moins de deux ans, et l'étude de Locatelli
et al. de 2015 n'a pas rapporté séparément les SG, les données de sécurité ni les MLT pour cette catégorie
d'âge. En outre, dans l'étude de Sauer et al. de 2019, qui évalue le traitement par BuCyMel chez les
enfants atteints de LAM, la MLT est corrélée avec l'âge avec un taux de 9 % chez les enfants de moins
l'efficacité chez les enfants de moins de 2 ans atteints de LAM n'ont pas été établies et le melphalan ne
doit pas être utilisé chez les enfants de plus de 12 ans atteints de LAM (voir rubrique 4.4).
Maladies hématologiques non malignes
Dix études ont évalué la sécurité et l'efficacité de PHELINUN en association avec d'autres médicaments
cytotoxiques avant l'allo-GCSH chez un total de 504 patients, y compris la population pédiatrique
(tranche d'âge de 2 mois à 18 ans), atteints d'hémopathies non malignes telles que: thalassémie,
drépanocytose, lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) et maladie lymphoproliférative liée à l'X,
immunodéficience combinée et immunodéficience variable commune, déficit immunitaire combiné
sévère (SCID), anémie non-Fanconi, insuffisance médullaire et troubles métaboliques.
La plupart des études ont utilisé un traitement CIR à base d'alemtuzumab, de fludarabine et de
melphalan 140 mg/m2. La plus grande étude a été réalisée par Marsh et al. 2015.
Marsh et al. 2015
Dans cette étude rétrospective sur l'allo-GCSH dans les hémopathies non malignes, 210 enfants ont reçu
un traitement CIR à base d'alemtuzumab, de fludarabine et de melphalan 140 mg/m2. Le taux de SG
rapporté à 1 an était de 78 % et à 3 ans de 69 %. L'EFS sur trois ans était de 84% pour les patients ayant
subi une transplantation avec un donneur apparenté compatible HLA contre 64 %, 57 % et 14 % pour
les patients ayant subi une transplantation avec un donneur non apparenté compatible, un donneur avec
1 allèle incompatible, ou un donneur avec 2 allèles incompatibles, respectivement (P < 0,001). Cinq
pour cent des patients ont dû subir une retransplantation en raison de la perte du greffon.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'absorption du melphalan par voie orale est très variable, tant en ce qui concerne le délai avant la
première apparition du médicament dans le plasma que la concentration plasmatique maximale.
Dans les études sur la biodisponibilité absolue du melphalan, la biodisponibilité absolue moyenne se
situait entre 56 et 85 %.
L'administration intraveineuse peut être utilisée pour éviter la variabilité de l'absorption associée au
traitement myéloablatif.
Distribution
Le melphalan est distribué dans la plupart des tissus de l'organisme. Il est modérément lié aux protéines
plasmatiques, la liaison signalée variant entre 69 % et 78 %. Il existe des preuves que la liaison aux
protéines est linéaire dans la gamme des concentrations plasmatiques habituellement atteintes dans le
cadre d'un traitement à dose standard, mais que la liaison peut devenir dépendante de la concentration
aux concentrations observées dans le cadre d'un traitement à dose élevée. L'albumine sérique est la
principale protéine de liaison, représentant environ 55 à 60 % de la liaison, et 20 % est liée à l'alpha-1-
glycoprotéine. En outre, des études sur la liaison du melphalan ont révélé l'existence d'un composant
irréversible attribuable à la réaction d'alkylation avec les protéines plasmatiques.
Chez 28 patients atteints de diverses tumeurs malignes et ayant reçu des doses comprises entre 70 et
200 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 à 20 minutes, les volumes moyens de distribution à
l'état d'équilibre et au compartiment central étaient respectivement de 40,2 ± 18,3 litres et 18,2
± 11,7 litres.
Le melphalan présente une pénétration limitée de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs enquêteurs
ont prélevé du liquide céphalorachidien et n'ont trouvé aucun médicament mesurable. De faibles
concentrations de liquide céphalorachidien (~10 % de celles présentes dans le plasma) ont été observées
dans une seule étude à forte dose chez les enfants.
Biotransformation
métabolique la plus importante chez l'homme. Ces métabolites sont inactifs.
Les données in vivo et in vitro suggèrent que la dégradation spontanée plutôt que le métabolisme
enzymatique est le principal déterminant de la demi-vie du médicament chez l'homme.
Élimination
Chez 15 enfants et 11 adultes ayant reçu de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse (140 mg/m²
de surface corporelle) avec diurèse forcée, les demi-vies initiales et terminales moyennes ont été
respectivement de 6,5 ± 3,6 min et 41,4 ± 16,5 min. Des demi-vies initiales et terminales moyennes de
8,8 ± 6,6 min et 73,1 ± 45,9 min, respectivement, ont été enregistrées chez 28 patients atteints de
diverses tumeurs malignes et ayant reçu des doses comprises entre 70 et 200 mg/m² de surface corporelle
en perfusion de 2 à 20 min. La clairance moyenne était de 564,6 ± 159,1 ml/min.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
La clairance du melphalan peut être réduite en cas d'insuffisance rénale (voir les rubriques 4.2 et 4.4).
Patients âgés

Aucune corrélation n'a été démontrée entre l'âge et la clairance du melphalan ou avec la demi-vie
d'élimination terminale du melphalan (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique
Mutagénicité
Le melphalan était mutagène dans la Salmonella typhimurium. Le melphalan a provoqué des
aberrations chromosomiques in vitro (cellules de mammifères) et in vivo (rongeurs).
Des informations cliniques sur la toxicité potentielle du melphalan sont fournies aux rubriques 4.4 et
4.6.
Cancérogénicité
On a signalé que le melphalan, comme d'autres agents alkylants, est leucémogène. Certains comptes
rendus font état de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies
telles que: amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines
froides et cancer des ovaires.
Le bénéfice thérapeutique potentiel lorsqu'on envisage l'utilisation du melphalan doit être mis en
balance avec le risque pouvant survenir.
Toxicité pour la reproduction et la fertilité
Le melphalan s'est révélé tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique lors d'études de
toxicité pour la reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées, le
melphalan s'est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.
Une dose unique de melphalan chez des souris mâles a induit une cytotoxicité et des aberrations
chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de petits
par portée a été observée. Après la guérison, le nombre de petits par portée a également diminué avec le
temps, ce qui est lié à une réduction du nombre de follicules.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Poudre
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Povidone
Solvant
Eau pour préparations injectables
Propylène glycol
Éthanol
Citrate de sodium

6.2 Incompatibilités
PHELINUN n'est pas compatible avec les solutions pour perfusion contenant du glucose.
Il est recommandé d'utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9%).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés
à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Flacon avant ouverture
3 ans.
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Flacon avant ouverture
30 mois.
Après reconstitution et dilution
Après reconstitution et dilution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 1 heure et
30 minutes à 25 °C. Par conséquent, la durée totale entre la reconstitution et la dilution et la fin de la
perfusion ne doit pas dépasser 1 heure et 30 minutes.
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après reconstitution.
S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent
de la responsabilité de l'utilisateur.
La solution reconstituée ne doit pas être réfrigérée, car cela provoquerait des précipitations.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ne pas réfrigérer.
Conserver les flacons dans leur emballage extérieur de façon à les protéger de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la
rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre
capuchon rabattable en aluminium.
Solvant
Flacon en verre de type I fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle enduit et scellé par un
capuchon rabattable en aluminium.
Conditionnement: un flacon contenant 50 mg ou 200 mg de melphalan et un flacon contenant 10 ml ou
40 ml de solvant.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Préparation de la solution PHELINUN
La poudre doit être reconstituée immédiatement après l'ouverture du flacon.
PHELINUN doit être préparé à une température inférieure à 25 °C, en reconstituant la poudre lyophilisée
avec 10 ml ou 40 ml de solvant et en agitant immédiatement et vigoureusement jusqu'à l'obtention d'une
solution claire, sans particules visibles. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules doivent
être utilisées.
À moins que le concentré ne soit administré dans une solution de perfusion rapide par un orifice
d'injection, la solution reconstituée doit être diluée davantage avant l'administration avec un volume
approprié de solution de chlorure de sodium de 9 mg/ml (0,9 %) pour injection afin d'obtenir une
concentration finale comprise entre 0,45 et 4,0 mg/ml.
Le concentré et la solution de PHELINUN ont une stabilité limitée et doivent être préparés
immédiatement avant l'utilisation.
La durée maximale entre la reconstitution et la dilution de la solution dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et la fin de la perfusion est de 1 heure et 30 minutes.
Manipulation et élimination
Les procédures de manipulation et d'élimination en toute sécurité des agents antinéoplasiques doivent
être suivies par les professionnels de la santé ou le personnel médical et doivent être conformes aux
recommandations en vigueur pour les médicaments cytotoxiques (voir rubrique 4.2).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie
Tél.: + 39 0240700445
Courrier électronique: adienne@adienne.com
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1487/001
EU/1/20/1487/002

9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 novembre 2020
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu



ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italie
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


Emballage extérieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
melphalan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 50 mg de melphalan (sous forme de chlorhydrate de melphalan)
Après reconstitution avec 10 ml de solvant, la concentration finale de la solution est de 5 mg/ml.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients:
Poudre: acide chlorhydrique et povidone
Solvant: eau pour injections, propylène glycol, éthanol et citrate de sodium. Consulter la notice pour des
informations complémentaires.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contenant 50 mg de poudre
Un flacon contenant 10 ml de solvant

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.
Voir la notice pour plus d'informations.

PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer.
Conserver les flacons dans leur emballage extérieur de façon à les protéger de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1487/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille soumise

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


PRIMAIRES

Flacon contenant de la poudre
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
PHELINUN 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
melphalan
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
50 mg

6.
AUTRE
Cytotoxique
ADIENNE S.r.l. S.U.

PRIMAIRES

Flacon contenant du solvant
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour PHELINUN 50 mg

2.
MODE D'ADMINISTRATION
À des fins de dissolution uniquement.
Lire la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
10 ml

6.
AUTRE
ADIENNE S.r.l. S.U.















Emballage extérieur
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
melphalan

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 200 mg de melphalan (sous forme de chlorhydrate de melphalan)
Après reconstitution avec 40 ml de solvant, la concentration finale de la solution est de 5 mg/ml.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients:
Poudre: acide chlorhydrique et povidone
Solvant: eau pour injections, propylène glycol, éthanol et citrate de sodium. Consulter la notice pour
des informations complémentaires.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contenant 200 mg de poudre
Un flacon contenant 40 ml de solvant

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.
Voir la notice pour plus d'informations.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer.
Conserver les flacons dans leur emballage extérieur de façon à les protéger de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1487/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille soumise

17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


Flacon contenant de la poudre
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
PHELINUN 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
melphalan
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un flacon de poudre contient 200 mg de melphalan (sous forme de chlorhydrate de melphalan)
Après reconstitution avec 40 ml de solvant, la concentration finale de la solution est de 5 mg/ml.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: acide chlorhydrique et povidone. Consulter la notice pour des informations
complémentaires.

4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Un flacon contenant 200 mg de poudre

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique

8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.
Consulter la notice pour des informations complémentaires.

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Ne pas réfrigérer.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1487/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PRIMAIRES

Flacon contenant du solvant
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Solvant pour PHELINUN 200 mg

2.
MODE D'ADMINISTRATION
À des fins de dissolution uniquement.
Lire la notice avant utilisation.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
40 ml

6.
AUTRE
ADIENNE S.r.l. S.U.


B. NOTICE


PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
melphalan
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu'est-ce que PHELINUN et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PHELINUN
3. Comment utiliser PHELINUN
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver PHELINUN
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que PHELINUN et dans quels cas est-il utilisé
PHELINUN contient la substance active appelée melphalan qui appartient à un groupe de médicaments
appelés cytotoxiques (également appelés chimiothérapie) et qui agit en réduisant le nombre de certaines
cellules.
PHELINUN peut être utilisé, seul ou en combinaison avec d'autres médicaments ou avec l'irradiation
totale du corps pour le traitement des affections suivantes:
· différents types de cancer de la moelle osseuse: myélome multiple, leucémie aiguë
lymphoblastique (également appelée leucémie aiguë lymphocytaire LAL) et leucémie aiguë
myéloïde (LAM)
· lymphome malin (lymphome hodgkinien et non hodgkinien) - cancer qui affecte certains types de
globules blancs appelés lymphocytes (cellules qui luttent contre les infections)
· le neuroblastome, un type de cancer qui se développe à partir de cellules nerveuses anormales
dans l'organisme
· le cancer des ovaires avancé
· le cancer du sein avancé
PHELINUN est également utilisé, en combinaison avec d'autres médicaments cytotoxiques, comme
médicament de préparation
avant la transplantation de cellules souches du sang pour traiter le cancer
du sang chez les adultes et le cancer et des maladies non cancéreuses du sang dans la population
pédiatrique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PHELINUN

Si vous avez des doutes, n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin.


Ne prenez jamais PHELINUN
- si vous êtes allergique au melphalan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
de cellules souches du sang) ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Si vous allez être traité avec le melphalan, un contrôle minutieux du sang sera effectué car ce
médicament est un puissant cytotoxique qui entraîne une profonde diminution des cellules sanguines.
Avant le traitement par melphalan, informez votre médecin si l'un des points suivants s'applique à vous:
- si vous avez reçu récemment une radiothérapie ou des médicaments anticancéreux car ils
diminuent fréquemment le nombre de cellules sanguines;
- si vous présentez des signes d'infection (fièvre, frissons, etc.). En cas de traitement par
melphalan, votre médecin peut vous prescrire des médicaments tels que des antibiotiques, des
antifongiques ou des antiviraux pour prévenir les infections. Votre médecin peut également
envisager de vous donner des produits sanguins (par exemple, des globules rouges et des
plaquettes);
- si vous allez vous faire vacciner ou si vous avez été récemment vacciné. En effet, certains
vaccins vivants atténués (comme la polio, la rougeole, les oreillons et la rubéole) peuvent vous
donner une infection pendant que vous êtes traité avec le melphalan;
- si vous avez des problèmes de rein ou une insuffisance rénale (vos reins ne fonctionnent pas
assez bien). Dans ce cas, la dose de PHELINUN doit être réduite;

- si vous avez déjà eu un caillot de sang dans une veine (thrombose). L'utilisation du melphalan
en combinaison avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide ou la dexaméthasone
peut augmenter le risque de développement de caillots sanguins. Votre médecin peut décider de
vous donner des médicaments pour prévenir ces derniers.

Une hydratation adéquate et une diurèse forcée (grand volume de liquide donné dans la veine par un
goutte à goutte) sont recommandées lorsqu'on vous donne du melphalan.

Enfants et adolescents
Les enfants et les adolescents présentent un risque plus élevé de développer de graves complications
respiratoires et gastro-intestinales. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmière si des
troubles respiratoires ou gastro-intestinaux surviennent.
Le melphalan ne doit pas être utilisé comme médicament de préparation avant une transplantation de
cellules souches du sang, chez les adolescents de plus de 12 ans atteints de leucémie aiguë myéloïde.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du melphalan comme préparation médicamenteuse avant une
transplantation de cellules souches du sang chez les enfants de moins de 2 ans pour le traitement de la
leucémie aiguë myéloïde et de la leucémie aiguë lymphoblastique n'ont pas été établies.

Autres médicaments et PHELINUN
Veuillez avertir votre médecin ou infirmière si vous prenez ou avez pris récemment tout autre
médicament, y compris des médicaments obtenus sans prescription.
En particulier, informez votre médecin ou votre infirmière si vous vous trouvez dans l'une des situations
suivantes:
· vous prenez d'autres médicaments cytotoxiques (chimiothérapie)
· vous vous êtes fait vacciner ou vous avez été récemment vacciné (voir les avertissements et les
précautions) en raison d'une éventuelle maladie générale pouvant entraîner une issue fatale
· vous prenez de l'acide nalidixique (un antibiotique utilisé pour traiter les infections urinaires).
Il peut provoquer une entérocolite hémorragique mortelle chez les enfants lorsqu'il est
administré en association avec le melphalan
signalé que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration
orale de busulfan peut influencer le développement de toxicités.
Des cas d'altération de la fonction rénale ont été signalés lorsque la cyclosporine est ensuite utilisée
pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une transplantation de cellules souches du sang.

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
Grossesse
La transplantation de cellules souches du sang est contre-indiquée chez la femme enceinte. Pour les
autres indications, le traitement par melphalan n'est pas recommandé pendant la grossesse car il peut
causer des dommages permanents au foetus.
Si vous êtes déjà enceinte, il est important de consulter votre médecin avant de recevoir le melphalan.
Vous et votre médecin devrez examiner les risques et les bénéfices du traitement par melphalan pour
vous et votre bébé.
Vous devez prendre des précautions contraceptives adéquates pour éviter toute grossesse pendant que
vous ou votre partenaire prenez du melphalan et pendant les 6 mois qui suivent.
Allaitement
On ignore si le melphalan passe dans le lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec
PHELINUN.
Fertilité
Le melphalan peut affecter les ovaires ou les spermatozoïdes, ce qui peut provoquer la stérilité
(incapacité d'avoir un enfant).
Chez la femme, l'ovulation, et par conséquent les menstruations, peuvent s'arrêter (aménorrhée). Chez
l'homme, d'après les résultats d'études animales, il peut y avoir une absence ou une faible quantité de
spermatozoïdes viables. Il est donc conseillé aux hommes de consulter un médecin afin de réaliser une
conservation de sperme avant tout traitement.
Contraception masculine et féminine
Il est recommandé aux hommes et aux femmes qui reçoivent du melphalan de prendre des précautions
contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des nausées et des vomissements, ce qui peut réduire votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Ce médicament contient également de l'alcool, qui est susceptible
d'affecter les enfants et les adolescents (voir ci-dessous pour plus d'informations).

PHELINUN contient de l'éthanol (alcool)
Ce médicament contient 0,4 g d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de solvant, ce qui équivaut à
42 mg/ml (0,42% p/v). La quantité obtenue dans le flacon de solvant de ce médicament équivaut à 10 ml
de bière ou 4 ml de vin.

Adultes
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les adultes.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer les effets d'autres médicaments.
Si vous utilisez d'autres médicaments, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser
ce médicament. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
médicament.

Enfants et adolescents
L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants et les adolescents. Ces
effets peuvent comprendre une sensation de somnolence et des changements de comportement. Elle peut
également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques. Si vous souffrez
d'épilepsie ou de problèmes de foie, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser ce
médicament.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer les effets d'autres médicaments.
Si vous utilisez d'autres médicaments, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser
ce médicament. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
Si vous êtes dépendant de l'alcool, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce
médicament.

PHELINUN contient du propylène glycol
Ce médicament contient 6.2 g de propylène glycol dans chaque 10 ml de solvant, ce qui équivaut à
0.62 g/ml.
Si votre enfant a moins de 5 ans, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de lui donner ce
médicament, en particulier s'il utilise d'autres médicaments contenant du propylène glycol ou de
l'alcool.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ne prenez pas ce médicament, sauf sur recommandation de
votre médecin. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
Si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins, ne prenez pas ce médicament, sauf sur
recommandation de votre médecin. Votre médecin peut effectuer des contrôles supplémentaires pendant
que vous prenez ce médicament.
Le propylène glycol contenu dans ce médicament peut avoir les mêmes effets que la consommation
d'alcool et augmenter la probabilité de survenue d'effets indésirables.
N'utilisez ce médicament que s'il est recommandé par un médecin. Votre médecin peut effectuer des
contrôles supplémentaires pendant que vous prenez ce médicament.

PHELINUN contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement exempt de sodium.
3.
Comment PHELINUN est-il administré?
PHELINUN sera toujours administré par un professionnel de santé ayant l'expérience des médicaments
anticancéreux.

Votre médecin calculera la dose de PHELINUN en fonction de la surface ou du poids de votre corps, de
votre maladie et du bon fonctionnement de vos reins.
Lorsque PHELINUN est utilisé comme traitement avant une transplantation de cellules souches du
sang, il est toujours administré en combinaison avec d'autres médicaments.

Utilisation chez l'adulte
La dose recommandée se situe entre 100 et 200 mg/m² de surface corporelle. La dose peut être répartie
de manière égale sur 2 ou 3 jours consécutifs.

Le schéma posologique est le suivant: une dose comprise entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle.
La dose peut être répartie de manière égale sur 2 ou 3 jours consécutifs.

Utilisation chez les patients présentant un ralentissement de la fonction rénale
La dose est généralement plus faible en fonction de la gravité du problème rénal.

Administration
PHELINUN sera administré par perfusion (goutte à goutte) dans votre veine.
Si PHELINUN est accidentellement perfusé en dehors de la veine et dans le tissu environnant ou s'il
fuit de la veine dans le tissu environnant, l'administration de PHELINUN doit être interrompue
immédiatement car elle peut provoquer de graves lésions tissulaires. Cela entraîne généralement des
douleurs telles que des picotements et des brûlures. Si les patients sont dans l'incapacité d'exprimer
qu'ils ressentent une douleur, il faut observer si d'autres signes tels que la rougeur et le gonflement du
site d'injection se produisent.

Si vous avez pris plus de PHELINUN que vous n'auriez dû
Si vous pensez avoir reçu une dose excessive ou avoir manqué une dose, dites-le à votre médecin ou à
votre infirmière.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez contacter immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière si vous
ressentez l'un des effets secondaires suivants.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'un patient sur 10)
· Maladie du greffon contre l'hôte après une transplantation de cellules souches du sang (lorsque
les cellules transplantées attaquent votre corps, ce qui peut mettre votre vie en danger)
· Diminution des cellules et des plaquettes circulant dans le sang, ce qui peut entraîner une anémie
(diminution du nombre de globules rouges), des saignements anormaux, des hématomes
· Alopécie (perte de cheveux) - pour les fortes doses

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10):
· Infection parfois grave et potentiellement mortelle
· Hémorragie gastro-intestinale
· Nausées
· Vomissements
· Diarrhée
· Inflammation dans et autour de la bouche (stomatite)
· Dysfonctionnement de deux ou plusieurs systèmes d'organes pouvant causer un malaise et mettre
la vie en danger
· Fièvre, frissons
· Absence de cycles menstruels (aménorrhée)
· Troubles de la fonction de reproduction féminine pouvant entraîner un dysfonctionnement ovarien
et une ménopause prématurée
· Pour les hommes: l'absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie)
· Alopécie (perte de cheveux) - pour des doses normales

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100):
· Progression, rechute ou récidive d'un cancer, apparition d'un nouveau cancer
· Leucémie, syndrome myélodysplasique (certains types de cancer du sang)
· Troubles respiratoires: insuffisance respiratoire, essoufflement (syndrome de détresse
respiratoire aiguë), inflammation des poumons (pneumonite, syndrome de pneumonie
idiopathique), épaississement des tissus des poumons (maladie pulmonaire interstitielle, fibrose
pulmonaire), hémorragie pulmonaire
· Formation de caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins du corps, endommageant le
cerveau, les reins et le coeur
· Hémorragie cérébrale
· Troubles hépatiques: lésion toxique du foie, blocage d'une veine du foie
· Trouble cutané: rougeur de la peau avec de petites bosses confluentes (éruption maculo-
papuleuse)
· Lésions rénales (lésions rénales aiguës, syndrome néphrotique), réduction de la fonction rénale

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à un patient sur 1 000):
· Réaction allergique grave et parfois mortelle; les signes peuvent comprendre l'urticaire,
l'oedème, les éruptions cutanées, la perte de conscience, la respiration laborieuse, l'hypotension,
l'insuffisance cardiaque et la mort
· Collapsus (dû à un arrêt cardiaque)
· Prurit
· Des problèmes de foie qui peuvent apparaître lors de vos analyses de sang ou provoquer une
jaunisse (jaunissement du blanc des yeux et de la peau)
· Maladie dans laquelle les globules rouges sont décomposés prématurément - ce qui peut vous
rendre très fatigué, essoufflé et étourdi et peut vous donner des maux de tête ou rendre votre
peau ou vos yeux jaunes

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
· Troubles cardiovasculaires: modifications et anomalies de la capacité de pompage du coeur
provoquant une rétention de liquide, un essoufflement, une sensation de fatigue
(cardiomyopathie par insuffisance cardiaque) et une inflammation autour du coeur (épanchement
péricardique)
· Augmentation de la pression sanguine dans les artères des poumons
· Inflammation de la vessie par la présence de sang dans les urines
· Complications inflammatoires et immunologiques graves (lymphohistiocytoïde
hémophagocytaire)
· Lésions cutanées graves (par exemple, lésions, bulles, desquamation dans les cas graves,
desquamation) pouvant toucher toute la surface du corps et pouvant mettre la vie en danger
(syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
· Augmentation de la créatininémie
· Saignement
· Formation de caillots sanguins dans une veine profonde, en particulier dans les jambes
(thrombose veineuse profonde) et fermeture de l'artère pulmonaire (embolie pulmonaire)
Les patients atteints d'une grave maladie du sang peuvent ressentir une sensation de chaleur ou de
picotement.
Les enfants et les adolescents présentent un risque plus élevé de développer de graves complications
respiratoires et gastro-intestinales.
Si vous remarquez des effets secondaires non mentionnés dans cette notice ou si l'un des effets
secondaires devient grave, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PHELINUN
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur
l'emballage après EXP. La date de péremption correspond au dernier jour du mois indiqué.
Ne pas réfrigérer.
Conserver les flacons dans leur emballage extérieur de façon à les protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient PHELINUN
- La substance active est le melphalan. Un flacon de poudre contient 50 mg de melphalan (sous forme
de chlorhydrate de melphalan). Après reconstitution avec 10 ml de solvant, la concentration finale
de la solution est de 5 mg/ml de melphalan.
- Les autres composants sont:
Poudre: acide chlorhydrique et povidone
Solvant: eau pour injections, propylène glycol, éthanol et citrate de sodium (voir section 2).

Comment se présente PHELINUN et contenu de l'emballage extérieur
PHELINUN est constitué d'une poudre et d'un solvant pour solution à diluer pour perfusion.
La poudre est fournie dans un flacon en verre transparent avec une poudre ou une poudre solide blanche
à jaune pâle. Le solvant est une solution incolore limpide fourni dans un flacon en verre transparent.
Chaque paquet de PHELINUN contient: un flacon contenant 50 mg de poudre (melphalan) et un flacon
contenant 10 ml de solvant.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie
Tél.: +39 0240700445
Courrier électronique: adienne@adienne.com

Fabricant
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italie
Tél.: +39.0331.581111
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicamentshttp://www.ema.europa.eu:
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:


PHELINUN 50 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Comme pour toute chimiothérapie à forte dose, la préparation et la manipulation de ce produit
nécessitent un certain nombre de précautions pour assurer la protection des professionnels de la santé et
de leur environnement, en tenant compte des conditions de sécurité requises pour le patient.
En plus des précautions habituelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il est
nécessaire de:
· porter un vêtement à manches longues et des manchettes serrées pour éviter toute projection de
la solution sur la peau;
· porter un masque chirurgical jetable et des lunettes de protection;
· mettre des gants jetables après un lavage aseptique des mains;
· préparer la solution dans une zone réservée à cet effet;
· interrompre la perfusion en cas d'extravasation;
· éliminer les matériaux utilisés pour la préparation de la solution (seringues, compresses,
champs, flacons) dans des récipients réservés à cet effet;
· détruire les déchets contaminés;
· manipuler les excréments et les vomissures avec précaution.
Si PHELINUN entre accidentellement en contact avec la peau, cette dernière doit être lavée
immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.
En cas de contact accidentel avec les yeux ou les muqueuses, rincez abondamment à l'eau.
Il convient d'éviter d'inhaler le produit.
Les femmes enceintes doivent éviter de manipuler des médicaments cytotoxiques.
Complications thromboemboliques
Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois du traitement,
surtout chez les patients exposés à un risque de thrombose plus important. La décision de prendre des
mesures antithrombotiques prophylactiques doit être prise après une évaluation minutieuse des risques
sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si des complications thromboemboliques surviennent chez le patient, le traitement doit être arrêté et le
traitement anticoagulant classique doit être initié. Une fois que le patient est stabilisé par le traitement
anticoagulant et que les complications de l'incident thromboembolique sont prises en charge, le
melphalan peut être utilisé en concomitance avec le lénalidomide et la prednisone, ou le thalidomide et
la prednisone ou la dexaméthasone peuvent être reprises à la dose initiale en fonction de l'évaluation
par melphalan.
Posologie

Adultes

Myélome multiple, lymphome malin (lymphome hodgkinien, non hodgkinien), leucémie aiguë
lymphoblastique et myéloblastique (LAL et LAM), cancer des ovaires et adénocarcinome mammaire à
forte dose
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être divisée de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Hémopathies malignes avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est de 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou de 70 mg/m2 une fois
par jour pendant deux jours consécutifs.
Population pédiatrique

Leucémie aiguë lymphoblastique et leucémie aiguë myéloblastique à une dose élevée
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être divisée de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Neuroblastome infantile
La dose recommandée pour consolider une réponse obtenue avec un traitement conventionnel est une
dose unique comprise entre 100 mg/m2 et 240 mg/m2 de surface corporelle (parfois répartie de manière
égale sur 3 jours consécutifs) associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La
perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec la radiothérapie et/ou d'autres médicaments
cytotoxiques.
Hémopathies avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est la suivante:
- hémopathies malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne;
- hémopathies non malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou 70 mg/m² une fois
par jour pendant deux jours consécutifs.

Populations spécifiques

Patients âgés
Il n'y a pas de recommandation de dose pour l'administration de PHELINUN aux patients âgés.
Cependant, des doses conventionnelles de melphalan sont fréquemment administrées aux patients âgés.
L'expérience dans l'utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient
donc de s'assurer que l'indice de performance et le fonctionnement des organes sont adéquats avant
d'utiliser des doses élevées de melphalan chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La posologie doit être adaptée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d'insuffisance rénale.
Le traitement à haute dose par melphalan avec sauvetage des cellules souches hématopoïétiques a été
utilisé avec succès même chez des patients dépendants de la dialyse et souffrant d'insuffisance rénale
en phase terminale.
Pour des doses intraveineuses élevées de melphalan (100 à 240 mg/m2 de surface corporelle), la
nécessité de réduire la dose dépend du degré d'insuffisance rénale, du fait que les cellules souches
pas être administrée sans sauvetage des cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à
140 mg/m2.
Préparation de la solution PHELINUN
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
PHELINUN doit être préparé à une température inférieure à 25 °C, en reconstituant la poudre lyophilisée
avec 10 ml de solvant et en agitant immédiatement et vigoureusement jusqu'à obtention d'une solution
claire, sans particules visibles. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules doivent être
utilisées.
À moins que le concentré ne soit administré dans le port d'une solution de perfusion rapide par le port
d'injection, la solution reconstituée doit être diluée davantage avant l'administration avec un volume
approprié de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour injection afin d'obtenir une
concentration finale entre 0,45 et 4,0 mg/ml.
Le concentré et la solution de PHELINUN ont une stabilité limitée et doivent être préparés
immédiatement avant l'utilisation. La durée maximale entre la reconstitution et la dilution dans une
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et la fin de la perfusion est de 1 heure et
30 minutes.

PHELINUN n'est pas compatible avec les solutions pour perfusion contenant du glucose.
Il est recommandé d'utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9 %).
Si une turbidité ou une cristallisation visible apparaît dans les solutions reconstituées ou diluées, la
préparation doit être jetée.

Mode d'administration
PHELINUN est destiné à un usage intraveineux uniquement.
Un risque d'extravasation pourrait être observé lorsque PHELINUN est administré par voie
intraveineuse périphérique. En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue
immédiatement et il convient de recourir à une voie veineuse centrale.
Il est recommandé d'injecter lentement PHELINUN sous forme de concentré (5 mg/ml) dans une
solution pour perfusion rapide via le port d'injection.
Si une forte dose de PHELINUN est administrée avec ou sans transplantation, l'administration sous
forme de dilution via une ligne veineuse centrale est recommandée pour éviter l'extravasation. Si
l'injection lente du concentré (5 mg/ml) dans une solution de perfusion à débit rapide n'est pas
appropriée, PHELINUN peut être administré dilué davantage avec une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection dans une solution «à débit lent» dans une poche de perfusion.
Lorsqu'il est dilué davantage dans une solution pour perfusion, PHELINUN a une stabilité réduite et le
taux de dégradation augmente rapidement à mesure que la température augmente.
Il est recommandé de laisser la perfusion se dérouler à une température inférieure à 25 °C.

Élimination
Toute solution inutilisée après une heure et demie doit être jetée conformément aux directives standard
pour la manipulation et l'élimination des médicaments cytotoxiques.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
pour les médicaments cytotoxiques.


PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
melphalan
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Cela s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?
1. Qu'est-ce que PHELINUN et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PHELINUN
3. Comment utiliser PHELINUN
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver PHELINUN
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que PHELINUN et dans quels cas est-il utilisé
PHELINUN contient la substance active appelée melphalan qui appartient à un groupe de médicaments
appelés cytotoxiques (également appelés chimiothérapie) et qui agit en réduisant le nombre de certaines
cellules.
PHELINUN peut être utilisé, seul ou en combinaison avec d'autres médicaments ou avec l'irradiation
totale du corps pour le traitement des affections suivantes:
· différents types de cancer de la moelle osseuse: myélome multiple, leucémie aiguë
lymphoblastique (également appelée leucémie aiguë lymphocytaire LAL) et leucémie aiguë
myéloïde (LAM)
· lymphome malin (lymphome hodgkinien et non hodgkinien) - cancer qui affecte certains types de
globules blancs appelés lymphocytes (cellules qui luttent contre les infections)
· le neuroblastome, un type de cancer qui se développe à partir de cellules nerveuses anormales
dans l'organisme
· le cancer des ovaires avancé
· le cancer du sein avancé
PHELINUN est également utilisé, en combinaison avec d'autres médicaments cytotoxiques, comme
médicament de préparation
avant la transplantation de cellules souches du sang pour traiter le cancer
du sang chez les adultes et le cancer et des maladies non cancéreuses du sang dans la population
pédiatrique.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PHELINUN

Si vous avez des doutes, n'hésitez pas à demander conseil à votre médecin.


Ne prenez jamais PHELINUN
- si vous êtes allergique au melphalan ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
de cellules souches du sang) ou si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Si vous allez être traité avec le melphalan, un contrôle minutieux du sang sera effectué car ce
médicament est un puissant cytotoxique qui entraîne une profonde diminution des cellules sanguines.
Avant le traitement par melphalan, informez votre médecin si l'un des points suivants s'applique à vous:
- si vous avez reçu récemment une radiothérapie ou des médicaments anticancéreux car ils
diminuent fréquemment le nombre de cellules sanguines;
- si vous présentez des signes d'infection (fièvre, frissons, etc.). En cas de traitement par
melphalan, votre médecin peut vous prescrire des médicaments tels que des antibiotiques, des
antifongiques ou des antiviraux pour prévenir les infections. Votre médecin peut également
envisager de vous donner des produits sanguins (par exemple, des globules rouges et des
plaquettes);
- si vous allez vous faire vacciner ou si vous avez été récemment vacciné. En effet, certains
vaccins vivants atténués (comme la polio, la rougeole, les oreillons et la rubéole) peuvent vous
donner une infection pendant que vous êtes traité avec le melphalan;
- si vous avez des problèmes de rein ou une insuffisance rénale (vos reins ne fonctionnent pas
assez bien). Dans ce cas, la dose de PHELINUN doit être réduite;

- si vous avez déjà eu un caillot de sang dans une veine (thrombose). L'utilisation du melphalan
en combinaison avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide ou la dexaméthasone
peut augmenter le risque de développement de caillots sanguins. Votre médecin peut décider de
vous donner des médicaments pour prévenir ces derniers.

Une hydratation adéquate et une diurèse forcée (grand volume de liquide donné dans la veine par un
goutte à goutte) sont recommandées lorsqu'on vous donne du melphalan.

Enfants et adolescents
Les enfants et les adolescents présentent un risque plus élevé de développer de graves complications
respiratoires et gastro-intestinales. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmière si des
troubles respiratoires ou gastro-intestinaux surviennent.
Le melphalan ne doit pas être utilisé comme médicament de préparation avant une transplantation de
cellules souches du sang, chez les adolescents de plus de 12 ans atteints de leucémie aiguë myéloïde.
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du melphalan comme préparation médicamenteuse avant une
transplantation de cellules souches du sang chez les enfants de moins de 2 ans pour le traitement de la
leucémie aiguë myéloïde et de la leucémie aiguë lymphoblastique n'ont pas été établies.

Autres médicaments et PHELINUN
Veuillez avertir votre médecin ou infirmière si vous prenez ou avez pris récemment tout autre
médicament, y compris des médicaments obtenus sans prescription.
En particulier, informez votre médecin ou votre infirmière si vous vous trouvez dans l'une des situations
suivantes:
· vous prenez d'autres médicaments cytotoxiques (chimiothérapie)
· vous vous êtes fait vacciner ou vous avez été récemment vacciné (voir les avertissements et les
précautions) en raison d'une éventuelle maladie générale pouvant entraîner une issue fatale
· vous prenez de l'acide nalidixique (un antibiotique utilisé pour traiter les infections urinaires).
Il peut provoquer une entérocolite hémorragique mortelle chez les enfants lorsqu'il est
administré en association avec le melphalan
signalé que l'administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration
orale de busulfan peut influencer le développement de toxicités.
Des cas d'altération de la fonction rénale ont été signalés lorsque la cyclosporine est ensuite utilisée
pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte après une transplantation de cellules souches du sang.

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.
Grossesse
La transplantation de cellules souches du sang est contre-indiquée chez la femme enceinte. Pour les
autres indications, le traitement par melphalan n'est pas recommandé pendant la grossesse car il peut
causer des dommages permanents au foetus.
Si vous êtes déjà enceinte, il est important de consulter votre médecin avant de recevoir le melphalan.
Vous et votre médecin devrez examiner les risques et les bénéfices du traitement par melphalan pour
vous et votre bébé.
Vous devez prendre des précautions contraceptives adéquates pour éviter toute grossesse pendant que
vous ou votre partenaire prenez du melphalan et pendant les 6 mois qui suivent.
Allaitement
On ignore si le melphalan passe dans le lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec
PHELINUN.
Fertilité
Le melphalan peut affecter les ovaires ou les spermatozoïdes, ce qui peut provoquer la stérilité
(incapacité d'avoir un enfant).
Chez la femme, l'ovulation, et par conséquent les menstruations, peuvent s'arrêter (aménorrhée). Chez
l'homme, d'après les résultats d'études animales, il peut y avoir une absence ou une faible quantité de
spermatozoïdes viables. Il est donc conseillé aux hommes de consulter un médecin afin de réaliser une
conservation de sperme avant tout traitement.
Contraception masculine et féminine
Il est recommandé aux hommes et aux femmes qui reçoivent du melphalan de prendre des précautions
contraceptives efficaces pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament peut provoquer des nausées et des vomissements, ce qui peut réduire votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Ce médicament contient également de l'alcool, qui est susceptible
d'affecter les enfants et les adolescents (voir ci-dessous pour plus d'informations).

PHELINUN contient de l'éthanol (alcool)
Ce médicament contient 1,6 g d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de solvant, ce qui équivaut à
42 mg/ml (0,42% p/v). La quantité obtenue dans le flacon de solvant de ce médicament équivaut à 40 ml
de bière ou 17 ml de vin.

Adultes
La quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'avoir un effet chez les adultes.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer les effets d'autres médicaments.
Si vous utilisez d'autres médicaments, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser
ce médicament. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
médicament.

Enfants et adolescents
L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants et les adolescents. Ces
effets peuvent comprendre une sensation de somnolence et des changements de comportement. Elle peut
également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques. Si vous souffrez
d'épilepsie ou de problèmes de foie, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser ce
médicament.
La quantité d'alcool dans ce médicament peut altérer les effets d'autres médicaments.
Si vous utilisez d'autres médicaments, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser
ce médicament. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
Si vous êtes dépendant de l'alcool, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce
médicament.

PHELINUN contient du propylène glycol
Ce médicament contient 24,9 g de propylène glycol dans chaque 40 ml de solvant, ce qui équivaut à
0.62 g/ml.
Si votre enfant a moins de 5 ans, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de lui donner ce
médicament, en particulier s'il utilise d'autres médicaments contenant du propylène glycol ou de
l'alcool.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ne prenez pas ce médicament, sauf sur recommandation de
votre médecin. Voir également les informations ci-dessus sous la rubrique «Grossesse».
Si vous souffrez d'une maladie du foie ou des reins, ne prenez pas ce médicament, sauf sur
recommandation de votre médecin. Votre médecin peut effectuer des contrôles supplémentaires pendant
que vous prenez ce médicament.
Le propylène glycol contenu dans ce médicament peut avoir les mêmes effets que la consommation
d'alcool et augmenter la probabilité de survenue d'effets indésirables.
N'utilisez ce médicament que s'il est recommandé par un médecin. Votre médecin peut effectuer des
contrôles supplémentaires pendant que vous prenez ce médicament.

PHELINUN contient du sodium
Ce médicament contient 62,52 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine et de table) dans
chaque flacon. Cela équivaut à 3 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium
pour un adulte.
3.
Comment PHELINUN est-il administré?
PHELINUN sera toujours administré par un professionnel de santé ayant l'expérience des médicaments
anticancéreux.

Votre médecin calculera la dose de PHELINUN en fonction de la surface ou du poids de votre corps, de
votre maladie et du bon fonctionnement de vos reins.
Lorsque PHELINUN est utilisé comme traitement avant une transplantation de cellules souches du
sang, il est toujours administré en combinaison avec d'autres médicaments.

Utilisation chez l'adulte
La dose recommandée se situe entre 100 et 200 mg/m² de surface corporelle. La dose peut être répartie
de manière égale sur 2 ou 3 jours consécutifs.
Le schéma posologique est le suivant: une dose comprise entre 100 et 240 mg/m² de surface corporelle.
La dose peut être répartie de manière égale sur 2 ou 3 jours consécutifs.

Utilisation chez les patients présentant un ralentissement de la fonction rénale
La dose est généralement plus faible en fonction de la gravité du problème rénal.

Administration
PHELINUN sera administré par perfusion (goutte à goutte) dans votre veine.
Si PHELINUN est accidentellement perfusé en dehors de la veine et dans le tissu environnant ou s'il
fuit de la veine dans le tissu environnant, l'administration de PHELINUN doit être interrompue
immédiatement car elle peut provoquer de graves lésions tissulaires. Cela entraîne généralement des
douleurs telles que des picotements et des brûlures. Si les patients sont dans l'incapacité d'exprimer
qu'ils ressentent une douleur, il faut observer si d'autres signes tels que la rougeur et le gonflement du
site d'injection se produisent.

Si vous avez pris plus de PHELINUN que vous n'auriez dû
Si vous pensez avoir reçu une dose excessive ou avoir manqué une dose, dites-le à votre médecin ou à
votre infirmière.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Vous devez contacter immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière si vous
ressentez l'un des effets secondaires suivants.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'un patient sur 10)
· Maladie du greffon contre l'hôte après une transplantation de cellules souches du sang (lorsque
les cellules transplantées attaquent votre corps, ce qui peut mettre votre vie en danger)
· Diminution des cellules et des plaquettes circulant dans le sang, ce qui peut entraîner une anémie
(diminution du nombre de globules rouges), des saignements anormaux, des hématomes
· Alopécie (perte de cheveux) - pour les fortes doses

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10):
· Infection parfois grave et potentiellement mortelle
· Hémorragie gastro-intestinale
· Nausées
· Vomissements
· Diarrhée
· Inflammation dans et autour de la bouche (stomatite)
· Dysfonctionnement de deux ou plusieurs systèmes d'organes pouvant causer un malaise et mettre
la vie en danger
· Fièvre, frissons
· Absence de cycles menstruels (aménorrhée)
· Troubles de la fonction de reproduction féminine pouvant entraîner un dysfonctionnement ovarien
et une ménopause prématurée
· Pour les hommes: l'absence de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie)
· Alopécie (perte de cheveux) - pour des doses normales
· Choc septique
· Progression, rechute ou récidive d'un cancer, apparition d'un nouveau cancer
· Leucémie, syndrome myélodysplasique (certains types de cancer du sang)
· Troubles respiratoires: insuffisance respiratoire, essoufflement (syndrome de détresse
respiratoire aiguë), inflammation des poumons (pneumonite, syndrome de pneumonie
idiopathique), épaississement des tissus des poumons (maladie pulmonaire interstitielle, fibrose
pulmonaire), hémorragie pulmonaire
· Formation de caillots de sang dans les petits vaisseaux sanguins du corps, endommageant le
cerveau, les reins et le coeur
· Hémorragie cérébrale
· Troubles hépatiques: lésion toxique du foie, blocage d'une veine du foie
· Trouble cutané: rougeur de la peau avec de petites bosses confluentes (éruption maculo-
papuleuse)
· Lésions rénales (lésions rénales aiguës, syndrome néphrotique), réduction de la fonction rénale

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à un patient sur 1 000):
· Réaction allergique grave et parfois mortelle; les signes peuvent comprendre l'urticaire,
l'oedème, les éruptions cutanées, la perte de conscience, la respiration laborieuse, l'hypotension,
l'insuffisance cardiaque et la mort
· Collapsus (dû à un arrêt cardiaque)
· Prurit
· Des problèmes de foie qui peuvent apparaître lors de vos analyses de sang ou provoquer une
jaunisse (jaunissement du blanc des yeux et de la peau)
· Maladie dans laquelle les globules rouges sont décomposés prématurément - ce qui peut vous
rendre très fatigué, essoufflé et étourdi et peut vous donner des maux de tête ou rendre votre
peau ou vos yeux jaunes

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):
· Troubles cardiovasculaires: modifications et anomalies de la capacité de pompage du coeur
provoquant une rétention de liquide, un essoufflement, une sensation de fatigue
(cardiomyopathie par insuffisance cardiaque) et une inflammation autour du coeur (épanchement
péricardique)
· Augmentation de la pression sanguine dans les artères des poumons
· Inflammation de la vessie par la présence de sang dans les urines
· Complications inflammatoires et immunologiques graves (lymphohistiocytoïde
hémophagocytaire)
· Lésions cutanées graves (par exemple, lésions, bulles, desquamation dans les cas graves,
desquamation) pouvant toucher toute la surface du corps et pouvant mettre la vie en danger
(syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique)
· Augmentation de la créatininémie
· Saignement
· Formation de caillots sanguins dans une veine profonde, en particulier dans les jambes
(thrombose veineuse profonde) et fermeture de l'artère pulmonaire (embolie pulmonaire)
Les patients atteints d'une grave maladie du sang peuvent ressentir une sensation de chaleur ou de
picotement.
Les enfants et les adolescents présentent un risque plus élevé de développer de graves complications
respiratoires et gastro-intestinales.
Si vous remarquez des effets secondaires non mentionnés dans cette notice ou si l'un des effets
secondaires devient grave, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre
pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d'informations sur
la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver PHELINUN
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur
l'emballage après EXP. La date de péremption correspond au dernier jour du mois indiqué.
Ne pas réfrigérer.
Conserver les flacons dans leur emballage extérieur de façon à les protéger de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient PHELINUN
- La substance active est le melphalan. Un flacon de poudre contient 200 mg de melphalan (sous
forme de chlorhydrate de melphalan). Après reconstitution avec 40 ml de solvant, la concentration
finale de la solution est de 5 mg/ml de melphalan.
- Les autres composants sont:
Poudre: acide chlorhydrique et povidone
Solvant: eau pour injections, propylène glycol, éthanol et citrate de sodium (voir section 2).

Comment se présente PHELINUN et contenu de l'emballage extérieur
PHELINUN est constitué d'une poudre et d'un solvant pour solution à diluer pour perfusion.
La poudre est fournie dans un flacon en verre transparent avec une poudre ou une poudre solide blanche
à jaune pâle. Le solvant est une solution incolore limpide fourni dans un flacon en verre transparent.
Chaque paquet de PHELINUN contient: un flacon contenant 200 mg de poudre (melphalan) et un flacon
contenant 40 ml de solvant.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB)
Italie
Tél.: +39 0240700445
Courrier électronique: adienne@adienne.com

Fabricant
NERPHARMA S.R.L.
Viale Pasteur, 10
20014 Nerviano (MI)
Italie
Tél.: +39.0331.581111
ADIENNE S.r.l. S.U.
Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Italie
Tél : +39 02 40700445
adienne@adienne.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicamentshttp://www.ema.europa.eu:
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:


PHELINUN 200 mg, poudre et solvant pour solution à diluer pour perfusion
Comme pour toute chimiothérapie à forte dose, la préparation et la manipulation de ce produit
nécessitent un certain nombre de précautions pour assurer la protection des professionnels de la santé et
de leur environnement, en tenant compte des conditions de sécurité requises pour le patient.
En plus des précautions habituelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il est
nécessaire de:
· porter un vêtement à manches longues et des manchettes serrées pour éviter toute projection de
la solution sur la peau;
· porter un masque chirurgical jetable et des lunettes de protection;
· mettre des gants jetables après un lavage aseptique des mains;
· préparer la solution dans une zone réservée à cet effet;
· interrompre la perfusion en cas d'extravasation;
· éliminer les matériaux utilisés pour la préparation de la solution (seringues, compresses,
champs, flacons) dans des récipients réservés à cet effet;
· détruire les déchets contaminés;
· manipuler les excréments et les vomissures avec précaution.
Si PHELINUN entre accidentellement en contact avec la peau, cette dernière doit être lavée
immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.
En cas de contact accidentel avec les yeux ou les muqueuses, rincez abondamment à l'eau.
Il convient d'éviter d'inhaler le produit.
Les femmes enceintes doivent éviter de manipuler des médicaments cytotoxiques.
Complications thromboemboliques
Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois du traitement,
surtout chez les patients exposés à un risque de thrombose plus important. La décision de prendre des
mesures antithrombotiques prophylactiques doit être prise après une évaluation minutieuse des risques
sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si des complications thromboemboliques surviennent chez le patient, le traitement doit être arrêté et le
traitement anticoagulant classique doit être initié. Une fois que le patient est stabilisé par le traitement
anticoagulant et que les complications de l'incident thromboembolique sont prises en charge, le
melphalan peut être utilisé en concomitance avec le lénalidomide et la prednisone, ou le thalidomide et
la prednisone ou la dexaméthasone peuvent être reprises à la dose initiale en fonction de l'évaluation
par melphalan.
Posologie

Adultes

Myélome multiple, lymphome malin (lymphome hodgkinien, non hodgkinien), leucémie aiguë
lymphoblastique et myéloblastique (LAL et LAM), cancer des ovaires et adénocarcinome mammaire à
forte dose
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être divisée de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Hémopathies malignes avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est de 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou de 70 mg/m2 une fois
par jour pendant deux jours consécutifs.
Population pédiatrique

Leucémie aiguë lymphoblastique et leucémie aiguë myéloblastique à une dose élevée
Le schéma posologique est le suivant: une dose entre 100 et 200 mg/m2 de surface corporelle (environ
2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être divisée de manière égale sur 2 ou 3 jours
consécutifs. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques est nécessaire à la suite de doses
supérieures à 140 mg/m2 de surface corporelle.
Neuroblastome infantile
La dose recommandée pour consolider une réponse obtenue avec un traitement conventionnel est une
dose unique comprise entre 100 mg/m2 et 240 mg/m2 de surface corporelle (parfois répartie de manière
égale sur 3 jours consécutifs) associée à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. La
perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec la radiothérapie et/ou d'autres médicaments
cytotoxiques.
Hémopathies avant l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
La dose recommandée est la suivante:
- hémopathies malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne;
- hémopathies non malignes: 140 mg/m2 en une seule perfusion quotidienne ou 70 mg/m² une fois
par jour pendant deux jours consécutifs.

Populations spécifiques

Patients âgés
Il n'y a pas de recommandation de dose pour l'administration de PHELINUN aux patients âgés.
Cependant, des doses conventionnelles de melphalan sont fréquemment administrées aux patients âgés.
L'expérience dans l'utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient
donc de s'assurer que l'indice de performance et le fonctionnement des organes sont adéquats avant
d'utiliser des doses élevées de melphalan chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
La posologie doit être adaptée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d'insuffisance rénale.
Le traitement à haute dose par melphalan avec sauvetage des cellules souches hématopoïétiques a été
utilisé avec succès même chez des patients dépendants de la dialyse et souffrant d'insuffisance rénale
en phase terminale.
Pour des doses intraveineuses élevées de melphalan (100 à 240 mg/m2 de surface corporelle), la
nécessité de réduire la dose dépend du degré d'insuffisance rénale, du fait que les cellules souches
pas être administrée sans sauvetage des cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à
140 mg/m2.
Préparation de la solution PHELINUN
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
PHELINUN doit être préparé à une température inférieure à 25 °C, en reconstituant la poudre lyophilisée
avec 40 ml de solvant et en agitant immédiatement et vigoureusement jusqu'à obtention d'une solution
claire, sans particules visibles. Seules les solutions limpides et dépourvues de particules doivent être
utilisées.
À moins que le concentré ne soit administré dans le port d'une solution de perfusion rapide par le port
d'injection, la solution reconstituée doit être diluée davantage avant l'administration avec un volume
approprié de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour injection afin d'obtenir une
concentration finale entre 0,45 et 4,0 mg/ml.
Le concentré et la solution de PHELINUN ont une stabilité limitée et doivent être préparés
immédiatement avant l'utilisation. La durée maximale entre la reconstitution et la dilution dans une
solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) et la fin de la perfusion est de 1 heure et
30 minutes.

PHELINUN n'est pas compatible avec les solutions pour perfusion contenant du glucose.
Il est recommandé d'utiliser uniquement une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml
(0,9 %).
Si une turbidité ou une cristallisation visible apparaît dans les solutions reconstituées ou diluées, la
préparation doit être jetée.

Mode d'administration
PHELINUN est destiné à un usage intraveineux uniquement.
Un risque d'extravasation pourrait être observé lorsque PHELINUN est administré par voie
intraveineuse périphérique. En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue
immédiatement et il convient de recourir à une voie veineuse centrale.
Il est recommandé d'injecter lentement PHELINUN sous forme de concentré (5 mg/ml) dans une
solution pour perfusion rapide via le port d'injection.
Si une forte dose de PHELINUN est administrée avec ou sans transplantation, l'administration sous
forme de dilution via une ligne veineuse centrale est recommandée pour éviter l'extravasation. Si
l'injection lente du concentré (5 mg/ml) dans une solution de perfusion à débit rapide n'est pas
appropriée, PHELINUN peut être administré dilué davantage avec une solution de chlorure de sodium
à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection dans une solution «à débit lent» dans une poche de perfusion.
Lorsqu'il est dilué davantage dans une solution pour perfusion, PHELINUN a une stabilité réduite et le
taux de dégradation augmente rapidement à mesure que la température augmente.
Il est recommandé de laisser la perfusion se dérouler à une température inférieure à 25 °C.

Élimination
Toute solution inutilisée après une heure et demie doit être jetée conformément aux directives standard
pour la manipulation et l'élimination des médicaments cytotoxiques.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur
pour les médicaments cytotoxiques.