Pepaxti 20 mg

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Pepaxti 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon de poudre contient 20 mg de melphalan flufénamide (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour solution).
Poudre lyophilisée blanche à blanchâtre

INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Pepaxti est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement des patients adultes
atteints de myélome multiple ayant reçu au moins trois lignes de traitement antérieures, dont la
maladie est réfractaire à au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un
anticorps monoclonal anti-CD38, et qui ont présenté une progression de la maladie pendant ou depuis
le dernier traitement. Pour les patients ayant déjà reçu une autogreffe de cellules souches, l'intervalle
avant la progression doit être d'au moins 3 ans à compter de la greffe (voir la rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par Pepaxti doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise
en charge du myélome multiple.
Posologie
La dose initiale recommandée de Pepaxti est de 40 mg au premier jour (jour 1) de chaque cycle de
traitement de 28 jours. Pour les patients dont le poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg, la dose
initiale recommandée est de 30 mg au jour 1 de chaque cycle de 28 jours. Il est recommandé de
poursuivre le traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1).
La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale aux jours 1, 8, 15 et 22 de
chaque cycle de traitement de 28 jours. Pour les patients âgés de 75 ans et plus, la dose recommandée
de dexaméthasone est de 20 mg. Pour les informations supplémentaires concernant l'administration de
dexaméthasone, voir la rubrique 5.1 et le résumé des caractéristiques du produit correspondant.
Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
Le traitement par Pepaxti doit être suspendu si la numération des neutrophiles est inférieure à 1 × 109/l
ou si la numération plaquettaire est inférieure à 50 × 109/l.
La réduction de dose recommandée et les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables de
Pepaxti sont présentés respectivement dans les tableaux 1 et 2.

Réduction
Dose* chez les patients dont le
Dose* chez les patients dont le poids
de dose
poids corporel est supérieur à
corporel est inférieur ou égal à 60 kg
60 kg
40 mg
30 mg
Première
30 mg
20 mg
Deuxième
20 mg
15 mg
Troisième
15 mg
Arrêter définitivement Pepaxti chez les
patients ne tolérant pas la dose de 15 mg
Consécutives Arrêter définitivement Pepaxti
-
chez les patients ne tolérant pas la
dose de 15 mg
Administré par voie intraveineuse premier jour de chaque cycle de 28 jours. Pour les ajustements posologiques,
voir le tableau 2

Tableau 2:
Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables de Pepaxti
(classification de l'effet indésirable conformément au CTCAE v. 5.0)
Effet indésirable
Sévérité
Ajustement posologique
Effet indésirable
Numération plaquettaire
· Suspendre le traitement par Pepaxti et
hématologique
inférieure à 50 × 109/l
contrôler chaque semaine la numération
(voir rubrique 4.4)
le jour prévu pour
plaquettaire jusqu'à ce qu'elle soit
l'administration de
supérieure ou égale à 50 × 109/l.
Pepaxti
· Rep
rendre Pepaxti à une dose plus faible.
Numération absolue de
· Suspendre le traitement par Pepaxti et
neutrophiles inférieure à
contrôler chaque semaine la numération des
1 × 109/l le jour prévu
neutrophiles jusqu'à ce qu'elle soit égale ou
pour l'administration de
supérieure à 1 × 109/l.
Pepaxti
·
Reprendre Pepaxti à une dose plus faible.
Effet indésirable non Grade 2
· Envisager de suspendre le traitement par
hématologique
Pepaxti jusqu'à ce que l'effet indésirable
(voir rubrique 4.8)
disparaisse ou se soit atténué au grade 1 ou
à la valeur de référence.
· Envisager la reprise de Pepaxti au niveau de
dose inférieur.
Grade 3 ou 4
· Suspendre le traitement par Pepaxti jusqu'à
ce que l'effet indésirable disparaisse ou se
soit atténué au grade 1 ou à la valeur de
référence.
· Envisager la reprise de Pepaxti au niveau de
dose inférieur.
Traitements concomitants recommandés
Il convient d'envisager un traitement prophylactique concomitant par des antimicrobiens afin de
réduire le risque d'infections (voir la rubrique 4.8).
Des agents antiémétiques doivent être administrés avant et pendant le traitement par Pepaxti à la
discrétion du médecin et conformément aux pratiques locales (voir la rubrique 4.4).
Populations particulières

Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients âgés.

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique de Pepaxti n'est nécessaire chez les patients dont le débit de filtration
glomérulaire estimé (DFGe) est supérieur à 45 ml/min/1,73 m2. Une dose de 30 mg est recommandée
chez les patients dont le DFGe est de 30-45 ml/min/1,73 m2. Les données chez les patients dont le
(voir les rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique de Pepaxti n'est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère (voir la rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour étayer une recommandation de dose.

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Pepaxti chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune
donnée n'est disponible.

Mode d'administration
Pepaxti est destiné à une utilisation par voie intraveineuse.
Pepaxti doit être administré sous la forme de perfusion de 30 minutes par l'intermédiaire d'un
dispositif d'accès veineux central, tel qu'un cathéter veineux central (PICC) inséré par voie
périphérique ou un cathéter veineux central tunnélisé.
Pepaxti doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé avant son administration. Une fois
diluée, la perfusion de solution doit commencer dans les 60 minutes suivant le début de sa première
reconstitution ou être réfrigérée dans les 30 minutes suivant le début de sa première reconstitution.
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration,
voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
·
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
·
Allaitement (voir la rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Thrombocytopénie
Pepaxti peut provoquer une thrombocytopénie. La thrombocytopénie (avec diminution de la
numération plaquettaire) a été fréquemment signalée dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). La
thrombocytopénie peut augmenter le risque d'événements hémorragiques graves, c'est pourquoi il faut
conseiller aux patients de contacter un médecin si des signes ou symptômes de saignements et
d'ecchymoses apparaissent.
La numération plaquettaire doit être surveillée à l'inclusion, pendant le traitement et conformément
aux indications cliniques. Les patients doivent être surveillés plus fréquemment au cours des deux
premiers mois de traitement. Pepaxti ne doit pas être administré si la numération plaquettaire est
inférieure à 50 × 109/l. Il convient de suspendre le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire
soit égale ou supérieure à 50 × 109/l (sans transfusions récentes) et de reprendre le traitement à une
dose inférieure. La dose et/ou le schéma posologique doivent être ajustés en fonction des signes et
symptômes de saignements (voir rubrique 4.2). Le traitement de la thrombocytopénie par transfusions
et/ou par d'autres traitements sera envisagé en fonction du tableau clinique.
Neutropénie
Pepaxti peut provoquer une neutropénie. La neutropénie (avec diminution de la numération des
neutrophiles) a été fréquemment signalée dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Étant donné
que la neutropénie peut augmenter le risque d'infections, il convient de conseiller aux patients de
contacter un médecin en cas de signes ou symptômes d'infection.
indications cliniques. Les patients doivent être surveillés plus fréquemment au cours des deux
premiers mois de traitement. Pepaxti ne doit pas être administré si la numération absolue des
neutrophiles est inférieure à 1 ×109/l. Le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la numération
absolue des neutrophiles soit égale ou supérieure à 1 × 109/l pour alors reprendre le traitement à une
dose plus faible. La dose et/ou le schéma posologique doivent être ajustés en fonction des signes et
symptômes d'infection (voir la rubrique 4.2). Le traitement de patients neutropéniques présentant des
facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou des antimicrobiens prophylactiques sera envisagé en
fonction du tableau clinique (voir la rubrique 4.2).
Anémie
L'anémie a été fréquemment signalée dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). La numération des
hématies doit être surveillée à l'inclusion, pendant le traitement et conformément aux indications
cliniques. Les patients doivent être surveillés plus fréquemment au cours des deux premiers mois de
traitement. Le traitement de l'anémie par transfusions et/ou érythropoïétine sera envisagé en fonction
du tableau clinique.
Infections
Pepaxti peut provoquer des infections, notamment des infections de grade 3 telles que des
pneumonies et des infections des voies respiratoires supérieures (voir la rubrique 4.8). Les patients
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter tout signe d'infection. Le traitement
d'infections par des antimicrobiens doit être considéré comme cliniquement indiqué.
Événements gastro-intestinaux
Les nausées et les diarrhées sont très fréquentes et les vomissements fréquents pendant le traitement
par Pepaxti (voir la rubrique 4.8). La prophylaxie par des agents antiémétiques doit être envisagée
avant et pendant la perfusion de melphalan flufénamide (voir la rubrique 4.2).
Événements thromboemboliques
Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez les patients recevant Pepaxti en
association avec la dexaméthasone (voir la rubrique 4.8). Les patients présentant des facteurs de risque
connus de thromboembolie, y compris de thrombose préalable, doivent faire l'objet d'un suivi étroit.
La prise éventuelle de mesures prophylactiques doit être décidée après une évaluation minutieuse des
facteurs de risque sous-jacents de chaque patient, comme notamment l'apparition d'une
thrombocytopénie. Chez les patients à haut risque, une prophylaxie antithrombotique peut être
envisagée.
Mutagénicité
Le melphalan, un métabolite du melphalan flufénamide, est mutagène chez les animaux, et des
aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan.
Carcinogénicité

Leucémie myéloïde aiguë (LMA) et syndromes myélodysplasiques (SMD)
Une LMA et des SMD sont survenus chez des patients atteints de myélome multiple ayant été traités
avec Pepaxti (voir la rubrique 4.8). Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice
thérapeutique potentiel lorsque l'utilisation du melphalan flufénamide est envisagée. Les patients
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite avant et pendant le traitement pour détecter la survenue
d'une LMA et d'un SMD.
L'utilisation d'agents alkylants a été liée au développement de seconds cancers primitifs et des
seconds cancers primitifs ont également été signalés après l'utilisation de Pepaxti, voir la rubrique 4.8.
Lorsque le métabolite de melphalan flufénamide, le melphalan, est utilisé en association avec le
lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure en association avec le thalidomide et la
prednisone, il a été associé à un risque accru de SCP sous forme de tumeur solide pour les patients
âgés présentant un myélome multiple récemment diagnostiqué. Le traitement au melphalan
flufénamide n'est pas indiqué en association avec le lénalidomide ou le thalidomide. Les patients
doivent faire l'objet d'une surveillance étroite avant et pendant le traitement pour détecter l'apparition
de SCP.
Autogreffe de cellules souches
Pepaxti n'est pas recommandé chez les patients dont la maladie a progressé dans les 36 mois après une
AGCS (voir rubrique 4.1). Cette recommandation est basée sur les résultats de l'étude OP-103
(OCEAN), une étude randomisée de phase 3 menée chez des patients présentant un myélome multiple
en rechute ou réfractaire après 2 à 4 lignes de traitement antérieur et réfractaires au lénalidomide et à
la dernière ligne de traitement. Des analyses post-hoc ont montré que les patients sous melphalan
flufénamide/dexaméthasone dont la maladie avait progressé moins de 36 mois après une AGCS
avaient une survie inférieure à celle observée dans le bras pomalidomide/dexaméthasone, avec une SG
médiane de 15,7 mois (IC à 95 %: 11,9, 20,5, N = 101) contre 28,7 mois (IC à 95 %: 20,2, 34,1;
N = 101), respectivement. Pour les patients qui n'avaient pas eu d'AGCS préalable ou dont la maladie
avait progressé de plus de 36 mois après une AGCS, la SG médiane était de 23,6 mois (IC à 95 %:
18,9, 28,0; N = 145 ) sous melphalan flufénamide/dexaméthasone contre 19,8 mois (IC à 95 %: 12,6,
26,5; N = 148) dans le groupe pomalidomide/dexaméthasone.
Traitement de conditionnement myéloablatif

L'efficacité et la sécurité de Pepaxti aux doses nécessaires à la myéloablation n'ont pas été étudiées
chez l'homme. Pepaxti ne doit pas être utilisé pour le traitement de conditionnement avant une greffe
de cellules souches.
Insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une myélosuppression marquée et doivent
être, par conséquent, étroitement surveillés. Les données chez les patients dont le DFGe est inférieur à
30 ml/min/1,73 m2 sont insuffisantes pour étayer une recommandation de dose (voir la rubrique 4.2).

Vaccins vivants atténués
Un risque de maladie grave susceptible d'entraîner une issue fatale a été décrit avec le métabolite
melphalan chez les patients recevant des vaccins vivants atténués. Ce risque est accru chez les patients
qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Un vaccin inactivé ou à ARNm doit être
utilisé lorsqu'un tel vaccin existe.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec le melphalan flufénamide. D'après les données
cliniques et in vitro disponibles, il existe un faible risque d'interactions pharmacocinétiques ou
pharmacodynamiques pour le melphalan flufénamide (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Comme pour tous les traitements cytotoxiques, les patients de sexe masculin et féminin qui utilisent le
melphalan flufénamide doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et fiables jusqu'à six
mois après l'arrêt du traitement.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du melphalan flufénamide chez les femmes enceintes. Des
études effectuées chez l'animal avec le métabolite de melphalan flufénamide, le melphalan, ont mis en
évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison des propriétés génotoxiques et
de la similitude structurelle du melphalan flufénamide avec des composés tératogènes connus, il est
possible que le melphalan flufénamide puisse induire des malformations congénitales chez les enfants
des patients traités. Le melphalan flufénamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que
l'état clinique de la femme ne nécessite qu'elle suive un traitement par cette molécule.
Allaitement
On ignore si le melphalan flufénamide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison
de ses propriétés génotoxiques, le melphalan flufénamide est contre-indiqué pendant l'allaitement
(voir la rubrique 4.3).
Fertilité
À l'instar d'autres agents possédant des propriétés alkylantes, il est attendu que le melphalan
flufénamide supprime la fonction ovarienne chez les femmes pré-ménopausées, entraînant une
aménorrhée chez un grand nombre de patientes.
Des études effectuées chez l'animal ont montré que le melphalan flufénamide peut avoir des effets
indésirables sur la spermatogenèse (voir la rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le
melphalan flufénamide puisse entraîner des effets indésirables temporaires ou permanents sur la
fertilité masculine.
Il est conseillé de recourir à la cryoconservation du sperme avant le traitement.


4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Pepaxti a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il
est possible que certains effets indésirables du melphalan flufénamide, tels que les vertiges et les
nausées, puissent l'altérer.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Pepaxti en association avec la dexaméthasone a été évaluée chez 491 patients atteints de
myélome multiple, dont 147 patients atteints de maladie réfractaire triple classe ayant reçu au moins
trois lignes de thérapies antérieures. Les effets indésirables les plus fréquents sont la thrombocytopénie
(83 %), la neutropénie (72 %), l'anémie (66 %), les nausées (21 %), la diarrhée (19 %) et la pyrexie
(19 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont la pneumonie (11 %), la
thrombocytopénie (5 %) et l'infection des voies respiratoires (4 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 3 récapitule les effets indésirables signalés chez les patients recevant Pepaxti. Les données
reflètent l'exposition de Pepaxti en monothérapie ou en association avec la dexaméthasone chez
491 patients atteints de myélome multiple.
Les effets indésirables sont décrits en utilisant les termes MedDRA.
très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000
à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des
données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque
catégorie de fréquence.

Tableau 3: Effets indésirables signalés chez des patients atteints de myélome multiple traités par
Pepaxti dans le cadre d'études cliniques
Effets indésirables
Fréquence
Fréquence
systèmes
globale
Grade 3/4
d'organes
Infections et
Choc septique
Peu fréquent Peu fréquent
infestations
Septicémie5
Fréquent
Fréquent
Pneumonie2
Très fréquent Fréquent
Infection des voies
Très fréquent Fréquent
respiratoires1
Tumeurs
Syndrome
Peu fréquent Peu fréquent
bénignes,
myélodysplasique
malignes et non
(SMD)
précisées (y
Leucémie myéloïde
Peu fréquent Peu fréquent
compris kystes et
aiguë (LMA)
polypes).
Affections
Neutropénie fébrile
Fréquent
Fréquent
hématologiques
Thrombocytopénie3
Très fréquent Très fréquent
et du système
Neutropénie4
Très fréquent Très fréquent
lymphatique
Anémie
Très fréquent Très fréquent
Leucopénie
Fréquent
Fréquent
Lymphopénie
Fréquent
Fréquent
Troubles du
Perte d'appétit
Fréquent
Peu fréquent
métabolisme et de la Hypokaliémie
Fréquent
Fréquent
nutrition
Hyperuricémie
Fréquent
Peu fréquent
Affections du
Maux de tête
Fréquent
Peu fréquent
système nerveux
Étourdissements
Fréquent
Peu fréquent
Affections
Thrombose veineuse Fréquent
Peu fréquent
vasculaires
profonde
Hématome
Fréquent
Affections
Embolie pulmonaire Peu fréquent Peu fréquent
respiratoire
Dyspnée
Très fréquent Peu fréquent
s,
Dyspnée d'effort
Fréquent
thoraciques
Toux
Très fréquent Peu fréquent
et
Épistaxis
Fréquent
Peu fréquent
médiastinal
es
Affections
Diarrhée
Très fréquent Fréquent
gastro-
Nausées
Très fréquent Peu fréquent
intestinales
Vomissements
Fréquent
Peu fréquent
Troubles généraux Pyrexie
Très fréquent Fréquent
et anomalies au
site
Fatigue
Très fréquent Fréquent
d'administration
Asthénie
Très fréquent Fréquent
1 L'infection des voies respiratoires inclut les événements suivants: infection des voies
respiratoires, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires
supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures, bronchite, bronchite
virale et infection des voies respiratoires inférieures
2 La pneumonie inclut les événements suivants: pneumonie, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie
COVID-19, pneumonie grippale, pneumonie virale
3 La thrombocytopénie inclut les événements suivants: thrombocytopénie et diminution
de la numération plaquettaire.
4 La neutropénie inclut les événements suivants: neutropénie et diminution de la
numération des neutrophiles
5 La septicémie inclut les événements suivants: septicémie, septicémie à l'Escherichia,
septicémie bactérienne et urosepticémie.

Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie a été signalée chez 83 % des patients, et une thrombocytopénie de grade 3/4 a
été signalée chez 74 % des patients traités par Pepaxti. 33 % des patients ont présenté une
thrombocytopénie de grade 3/4 au cours du premier cycle de traitement. Le délai médian d'apparition
d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 était de 43 jours à compter de la première dose. La
thrombocytopénie de grade 3/4 a entraîné un retard de dose, une réduction de la dose et un arrêt du
traitement par Pepaxti chez 41 %, 23 % et 12 % des patients, respectivement.
Saignement
Des saignements, tous grades confondus, ont été signalés chez 21 % des patients. Des saignements de
grade 3 ont été signalés chez 2 % des patients et des saignements de grade 4 ont été signalés chez
moins de 1 % des patients. Les saignements les plus fréquemment rapportés étaient les épistaxis, pour
6 % des patients, et l'hématome non spécifié, pour 2 % des patients. Des saignements en cours d'un
cycle concomitants avec une thrombocytopénie de grade 3/4 ont été signalés chez 14 % des patients.
Neutropénie
Une neutropénie a été signalée chez 72 % des patients, et une neutropénie de grade 3/4 a été signalée
chez 66 % des patients traités par Pepaxti. 38 % des patients ont présenté une neutropénie de grade 3/4
au cours du premier cycle de traitement. Le délai médian d'apparition d'une neutropénie de grade 3
ou 4 était de 22 jours à compter de la première dose.
La neutropénie de grade 3/4 a entraîné un retard de dose, une réduction de la dose et un arrêt du
traitement par Pepaxti chez 26 %, 9 % et 4 % des patients, respectivement.
Des infections sont apparues en cours de cycle concomitantes avec une neutropénie de grade 3/4 chez
21 % des patients. Des infections cliniquement significatives (grade 3 ou supérieures) ont été signalées
chez 8 % des patients atteints d'une neutropénie concomitante de grade 3-4. Une neutropénie fébrile a
été signalée chez 4 % des patients.

Infections
Tous les patients de la population cible sont exposés au risque d'infection en raison de leur état
immunodéficitaire. La myélosuppression et les effets immunosuppresseurs induits par le melphalan
flufénamide peuvent favoriser le développement d'infections qui peuvent avoir une issue fatale dans
les manifestations les plus graves. L'adoption de mesures prophylactiques telles que l'administration
d'antimicrobiens peut être utile (voir la rubrique 4.2).
Parmi les patients ayant reçu Pepaxti, 52 % ont présenté une infection, tous types d'infection
confondus. La pneumonie et d'autres infections des voies respiratoires sont les types d'infections les
plus courants.

Anémie
Une anémie a été signalée chez 66 % des patients, une anémie de grade 3 a été signalée chez 41 % des
patients et une anémie de grade 4 a été rapportée chez 1 % des patients traités par Pepaxti.
Seconds cancers primitifs
Des agents alkylants ont été associés au développement de SMD, de LMA et d'autres seconds cancers.
L'apparition de SMD et de LMA chez les patients recevant Pepaxti dans les études cliniques était peu
fréquente. Un petit nombre d'autres seconds cancers primitifs a également été rapporté, les plus
courants étant le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage
événements hématologiques dus à une aplasie médullaire, sont susceptibles de survenir. Le patient doit
être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables, y compris une numération
de la formule sanguine complète hebdomadaire pendant au moins 4 semaines, et un traitement de
support approprié, tel que transfusion sanguine, prise d'antimicrobiens et/ou de facteurs de croissance
hématopoïétique, doit être instauré selon les besoins. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu au
melphalan flufénamide.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, analogues des moutardes azotées, code ATC:
L01AA10
Mécanisme d'action
Le melphalan flufénamide est un médicament alkylant conjugué à un peptide. Le médicament est
composé d'un dipeptide et d'une fraction alkylante du groupe des analogues des moutardes azotées.
Le conjugué peptidique intact lipophile est rapidement distribué par transport passif dans des cellules
où il est lié et catalysé par des estérases et des peptidases en son métabolite le melphalan. À l'instar
d'autres médicaments à base de moutardes azotées, la réticulation de l'ADN joue un rôle dans
l'activité antitumorale du melphalan flufénamide. Dans les essais cellulaires, le melphalan flufénamide
a inhibé la prolifération et induit l'apoptose des cellules tumorales hématopoïétiques. L'activité
cytotoxique contrôlée a été démontrée dans les cellules de myélome multiple dont la fonction p53 est
absente ou altérée. Le melphalan flufénamide a montré une cytotoxicité synergique avec la
dexaméthasone dans les lignées cellulaires de myélome multiple résistantes et non résistantes au
melphalan.
Effets pharmacodynamiques
Électrophysiologie cardiaque
À la dose approuvée, le melphalan flufénamide n'affecte pas de façon cliniquement significative les
paramètres d'ECG de l'intervalle PR, de l'intervalle QRS ou de l'intervalle QTc.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du melphalan flufénamide en association avec la dexaméthasone ont été
évaluées dans le cadre d'HORIZON, une étude multicentrique mono-bras menée auprès de
157 patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire (MMRR). Au total, 157 patients
ont reçu 40 mg du melphalan flufénamide le jour 1, et 40 mg de dexaméthasone (20 mg pour les
patients âgés de 75 ans ou plus) les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont
été traités jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. 110 patients
présentaient un myélome multiple réfractaire à au moins un inhibiteur du protéasome, au moins un
agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, ce qui signifie qu'ils étaient
réfractaires triple classe (TCR) et avaient reçu au moins 3 lignes de thérapies antérieures. Les patients
primo-réfractaires ont été exclus de l'étude.
La durée médiane du traitement par melphalan flufénamide dans la population de patients TCR
(n = 110) était de 3,0 mois (intervalle de 1,0 à 28,0 mois).
Sur les 110 patients TCR ayant reçu au moins 3 lignes de thérapies antérieures dans l'étude
HORIZON, 52 patients n'avaient pas eu d'AGCS ou présenté une progression de la maladie plus de
36 mois après leur AGCS et 58 patients présentaient une progression de la maladie dans les 36 mois
suivant leur AGCS. Les caractéristiques de la maladie et les résultats d'efficacité chez les patients
TCR qui ont reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures et qui n'ont pas eu d'AGCS ou dont la
maladie a progressé plus de 36 mois après une AGCS sont récapitulés dans les tableaux 4 et 5.
par les investigateurs selon les critères IMWG.

Tableau 4: Caractéristiques de la maladie chez les patients réfractaires triple classe ayant reçu
au moins 3 lignes de traitement antérieures et n'ayant pas eu d'AGCS, ou dont la
maladie a progressé plus de 36 mois après une AGCS, dans l'étude HORIZON
Paramètre
Étude HORIZON
(n = 52)
Années médianes entre le diagnostic et le début du
7,4 (0,7 - 24,6)
traitement de l'étude (intervalle)
Traitements antérieurs, médiane (intervalle)
5 (3 - 10)
Âge, médiane (intervalle)
70 (42 - 86)
Patients de moins de 65 ans, n (%)
18 (35 %)
Patients âgés de 65 à 74 ans, n (%)
18 (35 %)
Patients âgés de 75 ans ou plus, n (%)
16 (31 %)
Statut réfractaire documenté, n (%)
Lénalidomide
47 (90 %)
Pomalidomide
49 (94 %)
Bortezomib
37 (71 %)
Carfilzomib
26 (50 %)
Daratumumab
49 (94 %)
Réfractaire à un alkylateur
32 (62 %)
Exposé au melphalan
30 (58 %)
Réfractaire au melphalan
11 (21 %)
Greffe antérieure de cellules souches, n (%)
19 (37 %)
Indice ECOG à l'inclusion, n (%)
0/1
9 (17 %)/34 (65 %)
2/3
8 (15 %)/1 (2 %)
Stade ISS à l'inclusion, n (%)
I
15 (29 %)
II
15 (29 %)
III
19 (37 %)
Manquant/inconnu
3 (6 %)
Cytogénétiquea de haut risque, n (%)
21 (40 %)
Maladie extramédullaire (EMD), n (%)
22 (42 %)
a
del(17p), t(4;14), t(14;16), gain (1q) et t(14;20)

Tableau 5: Résultats d'efficacité pour les patients réfractaires triple classe ayant reçu au moins
3 lignes de traitement antérieures et n'ayant pas eu d'AGCS, ou dont la maladie
avait progressé plus de 36 mois après une AGCS, dans l'étude HORIZON

Étude HORIZON,
n = 52
Réponse
Évaluée par
l'investigateur
Taux de réponse objectif (ORR)a, IC à 95 % 28,8 % (17,1 %, 43,1 %)
(%)
Réponse complète stricte (RCs)
0
Réponse complète (RC)
0
Très bonne réponse partielle (TBRP)
5 (9,6 %)
Réponse partielle (RP)
10 (19,2 %)
Durée de la réponse (DoR)
Médiane, IC à 95 % (mois)
7,6 (3,0 - 12,3)
Délai de réponse, intervalle médian (mois)
2,3 (1,0 - 10,5)
a Inclut RCs + RC + TBRP + PR.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Pepaxti dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le traitement du myélome multiple (voir la rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage
pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption
Après le traitement avec Pepaxti 40 mg, le melphalan flufénamide a atteint des concentrations
plasmatiques maximales de 159 ng/ml en moyenne (CV % 39) au cours de la perfusion de 30 minutes.
Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite actif melphalan ont été atteintes 4 à
15 minutes après la fin de la perfusion de 40 mg de Pepaxti. Après la perfusion de 40 mg de Pepaxti,
la valeur (CV%) Cmax moyenne était de 432 ng/ml (30 %) et celle de l'ASC0-INF était de
3 143 mcg/ml·h (28 %) pour le métabolite melphalan après une dose unique. La Cmax moyenne (CV%)
était de 419 ng/ml (33 %) et l'ASC0-INF de 2 933 mcg/ml·h (29 %) pour le métabolite melphalan à
l'état d'équilibre.
L'ASC du melphalan flufénamide et du métabolite melphalan augmentent de manière
approximativement proportionnelle à la dose, dans l'intervalle de doses de 25 à 130 mg.
Distribution
In vivo, la disparition du melphalan flufénamide du plasma est rapide et attribuée à sa distribution dans
les tissus périphériques.
Le volume moyen de distribution (CV %) est de 35 l (71 %) pour le melphalan flufénamide et le
volume apparent moyen de distribution est de 76 l (32 %) pour le métabolite melphalan après une dose
unique de melphalan flufénamide.
Biotransformation
Le melphalan flufénamide est transformé dans les tissus en son métabolite, le deséthyl-melphalan
flufénamide et en son métabolite, le melphalan. Il n'existe pas de métabolisme appréciable du
melphalan flufénamide en métabolite melphalan dans le plasma. Le melphalan est métabolisé
principalement par hydrolyse spontanée en monohydroxy-melphalan et dihydroxy-melphalan.
Élimination
Après la fin de la perfusion de Pepaxti 40 mg, la demi-vie d'élimination moyenne (CV %) du
melphalan flufénamide est de 2,1 minutes (34 %). La demi-vie d'élimination moyenne (CV %) du
métabolite melphalan est de 70 minutes (21 %). La clairance moyenne (CV%) du melphalan
flufénamide et du métabolite melphalan est de 692 l/h (49 %) et de 23 l/h (23 %), respectivement, à la
dose recommandée de 40 mg de Pepaxti.
L'excrétion rénale et hépatique du melphalan flufénamide inchangé est considérée comme
négligeable, étant donné que la clairance plasmatique totale du melphalan flufénamide dépasse
largement le débit de filtration glomérulaire (DFG) et le débit sanguin hépatique.
Populations spécifiques
Patients âgés (> 65 ans)
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucune différence de pharmacocinétique du
métabolite melphalan n'a été observée en fonction de l'âge ou du sexe.

Insuffisance rénale
Le métabolite du melphalan flufénamide, le melphalan, est partiellement éliminé par excrétion rénale.
Dans l'étude OP-103, 58 patients traités par le melphalan flufénamide présentaient une fonction rénale
normale, 103 patients présentaient une insuffisance rénale légère et 117 patients présentaient une
insuffisance rénale modérée.
plus élevée en cas d'insuffisance rénale légère, 18 % plus élevée chez les patients présentant une
insuffisance rénale modérée avec un DFGe de 45-60 ml/min/1,73 m2 et 32 % plus élevée chez les
patients présentant une insuffisance rénale modérée avec un DFGe de 30-45 ml/min/1,73 m2 que chez
les patients présentant une fonction rénale normale. Un effet plus important de Pepaxti sur les taux de
thrombocytes a été observé chez les patients dont le DFGe est plus faible. Une dose de Pepaxti de
30 mg est recommandée chez les patients dont le DFGe est de 30-45 ml/min/1,73 m2. Les données
chez les patients dont le DFGe est inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 sont insuffisantes pour étayer une
recommandation de dose.
Insuffisance hépatique
Aucune différence des propriétés pharmacocinétique du métabolite melphalan n'a été observée chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale LSN et AST > LSN, ou
bilirubine totale de 1 à 1,5 × LSN et taux quelconque d'AST). L'effet d'une insuffisance hépatique
modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et taux quelconque d'AST) sur la pharmacocinétique
n'est pas connu.
Poids corporel
Des expositions plus élevées du métabolite melphalan ont été observées chez les patients de faible
poids corporel. Pour un poids corporel de 60 kg, la Cmax était en moyenne 36 % plus élevée et l'ASC
en moyenne 31 % plus élevée que pour un poids corporel de 95 kg. Une incidence plus élevée de
thrombocytopénie et de neutropénie a été observée chez les patients de poids corporel inférieur. Une
dose de Pepaxti de 30 mg est recommandée chez les patients dont le poids corporel est inférieur ou
égal à 60 kg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Cancérogénicité et mutagénicité
Pepaxti est génotoxique. Les études in vitro mécanistiques ont montré que le melphalan flufénamide
entraînait des lésions irréversibles de l'ADN.
Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été réalisée avec le melphalan flufénamide.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de toxicologie en administration répétée, le melphalan flufénamide a été administré
par voie intraveineuse à des rats à 20, 40 ou 55 mg/m2, et à des chiens à 0,45 ou 0,90 mg/kg (9 ou
18 mg/m2) tous les 21 jours, pour deux ou trois doses. Une diminution du poids des testicules et une
déplétion des cellules germinales ont été observées chez les deux espèces, et une oligospermie
épididymaire a été observée chez les chiens. Des effets indésirables sur les organes reproducteurs
mâles ont été observés chez les chiens à des expositions inférieures à la dose clinique recommandée de
40 mg. La réversibilité des effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles n'a pas été évaluée.
Aucune étude de toxicité pour la reproduction n'a été réalisée avec le melphalan flufénamide. Le
métabolite de melphalan flufénamide, le melphalan, s'est avéré tératogène chez le rat après une
exposition à une dose unique. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées,
l'exposition au melphalan s'est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.
Dans une étude menée chez des souris, une réduction du nombre de petits par portée a été observée.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

6.2 Incompatibilités
à la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation
Flacon avant ouverture
2 ans
Solution diluée
D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si elle n'est pas
utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C)
avant administration pendant une durée maximale de 6 heures. Ne pas congeler. Si elle a été
réfrigérée, laisser la solution diluée s'équilibrer à température ambiante (20 °C à 25 °C) pendant un
maximum de 30 minutes avant l'administration.
La solution diluée pour la perfusion peut être conservée à température ambiante jusqu'à 1,5 heure
(temps de perfusion compris).

6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 50 ml en verre de type 1 scellé avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et un opercule
en aluminium avec une capsule amovible en plastique contenant 20 mg de poudre. Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Pepaxti doit être préparé par un professionnel de santé utilisant une technique aseptique pour garantir
la stérilité de la solution préparée.
Solvants supplémentaires nécessaires pour la préparation
Solution de glucose à 5 % pour injection/perfusion (température ambiante)
Poche de 250 ml de solution froide (2 °C à 8 °C) de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour
injection (réfrigérer pendant au moins 4 heures).

Tableau 6 Volumes de dilution par dose de Pepaxti
Description du volume
Dose de Pepaxti
40 mg
30 mg
20 mg
15 mg
(2 flacons)
(1,5 flacon)
(1 flacon)
(0,75 flacon)
Volume de solution de Pepaxti
80 ml
60 ml
40 ml
30 ml
reconstituée nécessaire pour le produit
final
Volume total final de la poche de
250 ml
230 ml
210 ml
200 ml
perfusion après dilution
Concentration de Pepaxti après dilution
0,16 mg/ml
0,13 mg/ml
0,10 mg/ml
0,08 mg/ml
Étapes de préparation
Lire les instructions complètes avant de commencer la préparation.
Les étapes 3 à 5 doivent être réalisées dans un délai de 30 minutes.
Étapes de reconstitution et de dilution
Étape 1
Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la dose conformément au tableau 6 «Volumes de
moins 30 minutes.
Étape 2
Agiter vigoureusement le(s) flacon(s) ou le(s) centrifuger pour désagréger le bloc de poudre
lyophilisé de manière à ce qu'il se présente sous forme de poudre libre.
Les étapes 3 à 5 doivent être réalisées dans un délai de 30 minutes
Étape 3
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pepaxti de 40 mg
Pepaxti de 30 mg
Pepaxti de 20 mg
Pepaxti de 15 mg
Reconstituer
Reconstituer
Reconstituer
Reconstituer
aseptiquement chacun aseptiquement chacun aseptiquement un
aseptiquement un
des 2 flacons avec
des 2 flacons avec
flacon avec 40 ml de
flacon avec 40 ml de
40 ml de solution de
40 ml de solution de
solution de glucose à
solution de glucose à
glucose à 5 % pour
glucose à 5 % pour
5 % pour perfusion
5 % pour perfusion
perfusion afin
perfusion afin
afin d'obtenir une
afin d'obtenir une
d'obtenir une
d'obtenir une
concentration finale
concentration finale
concentration finale
concentration finale
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
S'assurer que la solution de glucose à 5 % pour perfusion est à température ambiante (20 °C à
25 °C). Agiter vigoureusement le(s) flacon(s) jusqu'à ce que la solution soit limpide.
Laisser reposer le(s) flacon(s) pour laisser les bulles d'air se dissiper afin de vérifier la bonne
limpidité de la solution.

Étape 4
Prélever 80 ml d'une poche réfrigérée (2 °C à 8 °C) de 250 ml de solution de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) pour injection. Jeter les 80 ml prélevés.

Étape 5
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pepaxti de 40 mg
Pepaxti de 30 mg
Pepaxti de 20 mg
Pepaxti de 15 mg
Prélever 80 ml de
Prélever 60 ml de
Prélever 40 ml de
Prélever 30 ml de
solution reconstituée
solution reconstituée
solution reconstituée solution reconstituée
des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti
et les transférer dans
et les transférer dans
et les transférer dans
et les transférer dans
une solution
une solution
une solution
une solution
intraveineuse (IV)
intraveineuse (IV) pour intraveineuse (IV)
intraveineuse (IV)
pour injection
injection contenant
pour injection
pour injection
contenant 9 mg/ml
9 mg/ml (0,9 %) de
contenant 9 mg/ml
contenant 9 mg/ml
(0,9 %) de chlorure de chlorure de sodium
(0,9 %) de chlorure
(0,9 %) de chlorure
sodium pour obtenir
pour obtenir une
de sodium pour
de sodium pour
une concentration
concentration finale de obtenir une
obtenir une
finale de 0,16 mg/ml. 0,13 mg/ml.
concentration finale
concentration finale
de 0,10 mg/ml.
de 0,08 mg/ml.

Jeter toute portion inutilisée restant dans le(s) flacon(s).
Retourner la poche en douceur pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Vérifier que la solution
est limpide et d'une teinte incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si une décoloration de la solution ou
des particules sont observées.

Délais de conservation
Pepaxti en solution se dégrade, particulièrement à température ambiante, et il ne faut pas dépasser les
limites de conservation de la solution diluée.
La perfusion de la solution diluée doit commencer
dans les 60 minutes suivant le début de sa
reconstitution (étape 3).
Administration retardée
Si elle n'est pas administrée immédiatement, la solution diluée doit être placée au réfrigérateur
(entre 2 °C et 8 °C) dans les 30 minutes suivant sa reconstitution initiale (étape 3) et peut être
conservée
jusqu'à 6 heures.

Administration
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche d'éventuelles
particules et décolorations avant leur administration. Ne pas utiliser si des particules opaques, une
décoloration ou des particules étrangères sont observées.
Étapes d'administration
Étape 6
Administrer Pepaxti sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes au moyen d'un
dispositif d'accès veineux central, par exemple un cathéter veineux central ou un cathéter veineux
central percé. Si la poche de perfusion a été conservée au réfrigérateur, lui laisser atteindre la
température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). Commencer la perfusion dans les 30 minutes après
avoir sorti la solution diluée du réfrigérateur.

Étape 7
Une fois la perfusion de Pepaxti terminée, rincer le cathéter central avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection.


Élimination
Pepaxti est un médicament cytotoxique à usage unique. Les professionnels de santé et le personnel
médical doivent suivre la procédure de manipulation et d'élimination en toute sécurité des analogues
de la moutarde à l'azote et se conformer aux recommandations en vigueur pour les médicaments
cytotoxiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Oncopeptides AB (publ)
Västra Trädgårdsgatan 15
111 53 Stockholm
Suède

NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1669/001
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION


DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
européenne des médicaments .

ANNEXE II

A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E.
OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES
POST-AUTORISATION CONCERNANT
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONNELLE
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Eumedica NV
Chemin de Nauwelette 1
7170 Manage
Belgique
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et toutes ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) soumet le premier PSUR pour ce
médicament dans un délai de 6 mois suivant l'autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE


A. ÉTIQUETAGE


Boîte en carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pepaxti 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
melphalan flufénamide

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 20 mg de melphalan flufénamide (sous forme de chlorhydrate)
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Saccharose
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Pour usage unique exclusivement.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique: manipuler avec précaution.
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Oncopeptides AB (publ)
111 53 Stockholm
Suède
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1669/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN


PRIMAIRES

Étiquette du flacon
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pepaxti 20 mg, poudre à diluer
melphalan flufénamide

2.
MODE D'ADMINISTRATION
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,5 mg/ml après reconstitution
6.
AUTRE
Cytotoxique: manipuler avec précaution.
Lire la notice avant utilisation.

B. NOTICE


Pepaxti 20 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Melphalan flufénamide
Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?
1. Qu'est-ce que Pepaxti et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Pepaxti ne vous soit administré
3. Comment utiliser Pepaxti
4. Quels sont les effets indésirables éventuels?
5. Comment conserver Pepaxti
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Pepaxti et dans quels cas est-il utilisé
Pepaxti appartient à un groupe de médicaments anticancéreux appelés agents alkylants. Son mode
d'action consiste à se fixer à l'ADN (le mode d'emploi génétique nécessaire à la survie et à la
multiplication des cellules) et à l'endommager, inhibant ainsi la croissance des cellules cancéreuses.
Pepaxti est administré en association avec la dexaméthasone (corticoïde), pour le traitement des
adultes atteints de la forme de cancer du sang qu'est le myélome multiple. Il est utilisé lorsqu'au
moins trois types de médicaments anticancéreux n'ont pas eu d'effet sur la maladie. Si vous avez été
traité par une greffe de cellules souches sanguines (procédure au cours de laquelle les cellules qui
produisent votre sang sont éliminées et remplacées), il devra s'être écoulé au moins 3 ans entre la
greffe et la réapparition du myélome multiple.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant que Pepaxti ne vous soit administré


N'utilisez jamais Pepaxti
-
si vous êtes allergique au melphalan flufénamide ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6);
-
si vous allaitez.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre Pepaxti.
Saignements et ecchymoses anormaux et faible numération de vos plaquettes (cellules sanguines)
Pepaxti peut réduire le nombre de plaquettes, les cellules sanguines qui favorisent la coagulation de
votre sang. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous commencez à
saigner, du nez par exemple, ou si des ecchymoses apparaissent sur votre peau.

Fièvre et faible numération de globules blancs
Pepaxti peut réduire le nombre de globules blancs, lesquels sont importants pour lutter contre les
infections. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez des
symptômes d'infection tels que de la fièvre, des frissons ou une toux.
Pepaxti peut réduire le nombre de globules rouges, lesquels transportent l'oxygène dans les cellules de
votre corps. Votre médecin prélèvera régulièrement des échantillons de sang pour surveiller vos
cellules sanguines. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère en cas de faiblesse
ou de fatigue, si votre teint est particulièrement pâle ou si vous avez l'impression d'être essoufflé(e).

Infections
Des infections telles qu'une infection des poumons (pneumonie) et une infection des voies
respiratoires supérieures (provoquant des symptômes apparentés au rhume) sont très fréquentes sous
Pepaxti. Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous développez une fièvre
ou d'autres signes d'infection. Votre médecin peut recommander des antibiotiques de prévention afin
de réduire le risque de développer des infections.
Risque de diarrhée, de nausées ou de vomissements
Vous devez informer votre médecin en cas de diarrhée, de nausées ou de vomissements.
Risque de formation de caillots sanguins
L'utilisation de Pepaxti en association avec la dexaméthasone peut augmenter le risque de formation
de caillots sanguins. Informez votre médecin ou votre infirmier/ère s'il vous est déjà arrivé d'avoir un
caillot sanguin dans une veine (thrombose). Informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous avez une jambe ou un bras qui enfle, si vous avez du mal à respirer ou si vous
ressentez une douleur dans la poitrine.
Risque de cancer supplémentaire
Il est important de noter que les patients atteints de myélome multiple traités par Pepaxti peuvent
développer d'autres types de cancer; par conséquent, votre médecin devra évaluer soigneusement le
rapport bénéfice/risque qui vous est applicable lorsque ce médicament vous est prescrit.

Maladie rénale
Si vous présentez une insuffisance rénale, les effets indésirables de Pepaxti sur vos cellules sanguines
peuvent se voir aggravés. Les informations disponibles sur l'utilisation du médicament chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour pouvoir recommander une
dose sûre et efficace.
Vaccins
Les vaccins contenant des organismes vivants mais affaiblis, connus sous le nom de vaccins vivants
atténués (tels que les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la rubéole) ne doivent pas être utilisés
pendant le traitement par Pepaxti, car ils peuvent entraîner une infection. Certains autres types de
vaccins, connus sous le nom de vaccins inactivés ou vaccins à ARNm, peuvent toutefois être utilisés.
Informez votre médecin traitant que vous êtes traité par Pepaxti avant toute vaccination.

Enfants et adolescents
Pepaxti n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Pepaxti
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant que l'on vous administre ce médicament.
Grossesse
L'utilisation de ce médicament pendant la grossesse n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité
absolue. Évitez de tomber enceinte pendant le traitement par ce médicament car il pourrait être nocif
poser la prise de Pepaxti pendant la grossesse.
Si vous êtes une femme susceptible de tomber enceinte:
·
Votre médecin vous demandera de réaliser un test de grossesse avant de commencer le
traitement par Pepaxti.
·
Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après
votre dernière dose de Pepaxti. Discutez avec votre médecin des méthodes de contraception
efficaces qui peuvent vous convenir.
Si vous êtes un homme susceptible de concevoir un enfant:
·
Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après
votre dernière dose de Pepaxti.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Pepaxti, celui-ci pouvant être nocif pour votre
enfant.
Fertilité
Pepaxti peut affecter les ovaires ou les spermatozoïdes, ce qui peut provoquer la stérilité (incapacité
d'avoir un enfant). Les femmes peuvent connaître un arrêt de leurs menstruations. Les hommes
peuvent devenir incapable de concevoir (devenir stériles) en raison d'un manque de spermatozoïdes, et
ce, de manière permanente. Demandez conseil à votre médecin sur la possibilité de conservation du
sperme avant le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Pepaxti peut provoquer des nausées et des vertiges, ce qui peut réduire votre capacité à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines.
3.
Comment utiliser Pepaxti
Pepaxti est reconstitué en solution et administré par votre médecin ou votre infirmier/ère sous la forme
d'une perfusion goutte-à-goutte dans une veine (perfusion intraveineuse) pendant 30 minutes. Votre
médecin décidera de la dose adaptée de Pepaxti. La dose initiale recommandée est d'une dose de
40 mg toutes les quatre semaines. Si votre poids corporel est inférieur ou égal à 60 kg, la dose initiale
recommandée est d'une dose de 30 mg toutes les quatre semaines. Le traitement se poursuivra aussi
longtemps que vous en tirez un bénéfice et que vous n'avez pas d'effets indésirables inacceptables.
Dans le cadre de votre traitement, vous prendrez également un autre médicament, la dexaméthasone,
par voie orale.

Si vous avez reçu plus de Pepaxti que vous n'auriez dû
Ce médicament sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu probable où
une trop grande quantité vous en soit administrée (surdosage), votre médecin vous examinera,
notamment en prélevant des échantillons de sang pour surveiller vos cellules sanguines.


En cas d'oubli d'une dose de Pepaxti
Pour que votre traitement fonctionne, il est très important de vous rendre à tous vos rendez-vous
médicaux. Si vous manquez un rendez-vous, contactez votre médecin ou votre hôpital dans les plus
brefs délais.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

suivants, car vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical en urgence:
·
Fièvre, frissons, maux de gorge, toux, ou tout autre signe d'infection (dû à l'absence de globules
blancs appelés neutrophiles, qui combattent les infections).
·
Respiration rapide, accélération du pouls, fièvre et frissons, urines peu abondantes ou absentes,
nausées et vomissements, confusion, perte de conscience (due à une infection bactérienne grave
du sang appelée septicémie, ou choc septique).
·
Saignements ou ecchymoses sans cause apparente, y compris saignements de nez [dus à une
numération faible des plaquettes sanguines (thrombocytopénie)].
·
Essoufflement (suite à une infection thoracique grave, une inflammation des poumons ou la
présence d'un caillot sanguin dans les poumons);
·
Douleur et gonflement des jambes ou des bras, en particulier le bas des jambes ou les mollets
(causés par la présence de caillots sanguins).
Autres effets indésirables possibles
Très fréquents (pouvant toucher plus d'une personne sur 10):
·
Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie)
·
Diminution du nombre du type de globules blancs appelés neutrophiles (neutropénie)
·
Diminution du nombre de globules rouges transporteurs d'oxygène dans le sang (anémie),
entraînant faiblesse et fatigue
·
Infection des poumons (pneumonie)
·
Infection des voies respiratoires se manifestant, par exemple, par de la fièvre, une toux et des
symptômes apparentés au rhume
·
Diarrhée
·
Nausées
·
Fièvre
·
Toux
·
Essoufflement
·
Fatigue extrême (épuisement)
·
Faiblesse
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10):
·
Infection bactérienne grave du sang (septicémie)
·
Fièvre associée à une réduction du nombre de certains globules blancs (neutropénie)
·
Diminution du nombre du type de globules blancs appelés lymphocytes (lymphopénie), qui
aident également à combattre les infections
·
Diminution globale du nombre de globules blancs
·
Perte d'appétit
·
Faible taux de potassium (pouvant se manifester par une faiblesse musculaire et des battements
cardiaques irréguliers)
·
Taux élevé d'acide urique dans le sang (pouvant se manifester par des crises de goutte et des
problèmes rénaux)
·
Maux de tête
·
Étourdissements
·
Essoufflement au moindre effort
·
Saignement de nez
·
Vomissements
·
Thrombose veineuse profonde (présence d'un caillot sanguin dans une veine)
·
Ecchymoses (bleus)

Peu fréquents: (qui peuvent toucher jusqu'à un patient sur 100)
·
Infection bactérienne grave du sang accompagnée d'une baisse dangereuse de la tension
artérielle (choc septique) pouvant engager le pronostic vital, voire être fatale
·
Formation d'un caillot sanguin dans les poumons
Un type de cancer du sang appelé syndrome myélodysplasique (SMD)
·
Un type de cancer du sang appelé leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous administrer des médicaments supplémentaires pour
traiter vos symptômes et/ou prévenir les effets indésirables.

Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Pepaxti
Pepaxti sera conservé à l'hôpital ou à la clinique, et ces instructions s'adressent aux professionnels de
santé.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur
l'emballage après «EXP». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures
contribueront à protéger l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Pepaxti
-
La substance active est le melphalan flufénamide. Chaque flacon contient 20 mg de melphalan
flufénamide (sous forme de chlorhydrate).
-
L'autre composant est le saccharose (sucre).

Comment se présente Pepaxti et contenu de l'embal age extérieur
Pepaxti est une poudre de couleur blanche à blanc cassé présentée dans un flacon en verre.
Chaque emballage contient un flacon.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Oncopeptides AB (publ)
Västra Trädgårdsgatan 15
111 53 Stockholm
Suède

Fabricant
Eumedica NV
Chemin de Nauwelette 1
7170 Manage
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:
Tél: +46 8 615 20 40
e-mail: info@oncopeptides.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA.

Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments .
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l'UE/EEE sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
Instructions étape par étape pour la manipulation, la reconstitution et l'administration
Pepaxti doit être préparé par un professionnel de santé utilisant une technique aseptique pour garantir
la stérilité de la solution préparée.

Solvants supplémentaires nécessaires pour la préparation
Solution de glucose à 5 % pour injection/perfusion (température ambiante)
Poche de 250 ml de solution froide (2 °C à 8 °C) de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour
injection (réfrigérer pendant au moins 4 heures).

Tableau 1 Volumes de dilution par dose de Pepaxti
Description du volume
Dose de Pepaxti
40 mg
30 mg
20 mg
15 mg
(2 flacon)
(1,5 flacon) (1 flacon)
(0,75 flacon)
Volume de solution de Pepaxti
80 ml
60 ml
40 ml
30 ml
reconstituée nécessaire pour le produit
final
Volume total final de la poche de
250 ml
230 ml
210 ml
200 ml
perfusion après dilution
Concentration de Pepaxti après dilution 0,16 mg/ml 0,13 mg/ml 0,10 mg/ml 0,08 mg/ml
Étapes de préparation
Lire les instructions complètes avant de commencer la préparation.
Les étapes 3 à 5 doivent être réalisées dans un délai de 30 minutes.
Étapes de reconstitution et de dilution
Étape 1
Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la dose conformément au tableau 1 «Volumes de
dilution par dose de Pepaxti». Placer le ou les flacons à température ambiante pendant au moins
30 minutes.
Étape 2
Agiter vigoureusement le(s) flacon(s) ou le(s) centrifuger pour désagréger le bloc de poudre
lyophilisé de manière à ce qu'il se présente sous forme de poudre libre.
Les étapes 3 à 5 doivent être réalisées dans un délai de 30 minutes
Étape 3
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pepaxti de 40 mg
Pepaxti de 30 mg
Pepaxti de 20 mg
Pepaxti de 15 mg
Reconstituer
Reconstituer
Reconstituer
Reconstituer
aseptiquement chacun aseptiquement chacun aseptiquement un
aseptiquement un
des 2 flacons avec
des 2 flacons avec
flacon avec 40 ml de
flacon avec 40 ml de
40 ml de solution de
40 ml de solution de
solution de glucose à
solution de glucose à
glucose à 5 % pour
glucose à 5 % pour
5 % pour perfusion
5 % pour perfusion
perfusion afin
perfusion afin
afin d'obtenir une
afin d'obtenir une
d'obtenir une
d'obtenir une
concentration finale
concentration finale
concentration finale
concentration finale
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
de 0,5 mg/ml.
S'assurer que la solution de glucose à 5 % pour perfusion est à température ambiante (20 °C à
25 °C). Agiter vigoureusement le(s) flacon(s) jusqu'à ce que la solution soit limpide.
Laisser reposer le(s) flacon(s) pour laisser les bulles d'air se dissiper afin de vérifier la bonne
limpidité de la solution.

Étape 4
Prélever 80 ml d'une poche réfrigérée (2 °C à 8 °C) 250 ml de solution de chlorure de sodium à
9 mg/ml (0,9 %) pour injection. Jeter les 80 ml prélevés.

Étape 5
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pour une dose de
Pepaxti de 40 mg
Pepaxti de 30 mg
Pepaxti de 20 mg
Pepaxti de 15 mg
Prélever 80 ml de
Prélever 60 ml de
Prélever 40 ml de
Prélever 30 ml de
solution reconstituée
solution reconstituée
solution reconstituée solution reconstituée
des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti des flacons de Pepaxti
et les transférer dans
et les transférer dans
et les transférer dans
et les transférer dans
une solution
une solution
une solution
une solution
intraveineuse (IV)
intraveineuse (IV) pour intraveineuse (IV)
intraveineuse (IV)
pour injection
injection contenant
pour injection
pour injection
contenant 9 mg/ml
9 mg/ml (0,9 %) de
contenant 9 mg/ml
contenant 9 mg/ml
(0,9 %) de chlorure de chlorure de sodium
(0,9 %) de chlorure
(0,9 %) de chlorure
sodium pour obtenir
pour obtenir une
de sodium pour
de sodium pour
une concentration
concentration finale de obtenir une
obtenir une
finale de 0,16 mg/ml. 0,13 mg/ml.
concentration finale
concentration finale
de 0,10 mg/ml.
de 0,08 mg/ml.
Jeter toute portion inutilisée restant dans le(s) flacon(s).
Retourner la poche en douceur pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Vérifier que la solution
est limpide et d'une teinte incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si une décoloration de la solution ou
des particules sont observées.

Délais de conservation
Pepaxti en solution se dégrade, particulièrement à température ambiante, et il ne faut pas dépasser les
limites de conservation de la solution diluée.
Administration immédiate
La perfusion de la solution diluée doit commencer
dans les 60 minutes suivant le début de sa
reconstitution (étape 3).
Administration retardée
Si elle n'est pas administrée immédiatement, la solution diluée doit être placée au réfrigérateur
(entre 2 °C et 8 °C) dans les 30 minutes suivant sa reconstitution initiale (étape 3) et peut être
conservée
jusqu'à 6 heures.
Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement à la recherche d'éventuelles
particules et décolorations avant leur administration. Ne pas utiliser si des particules opaques, une
décoloration ou des particules étrangères sont observées.
Étapes d'administration
Étape 6
Administrer Pepaxti sous la forme d'une perfusion intraveineuse de 30 minutes au moyen d'un
dispositif d'accès veineux central, par exemple un cathéter veineux central (PICC) ou un cathéter
veineux central tunnélisé. Si la poche de perfusion a été conservée au réfrigérateur, lui laisser
atteindre la température ambiante (entre 20 °C et 25 °C). Commencer la perfusion dans les
30 minutes après avoir sorti la solution diluée du réfrigérateur.

Étape 7
Une fois la perfusion de Pepaxti terminée, rincer le cathéter central avec une solution de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour injection.


Élimination
Pepaxti est un médicament cytotoxique à usage unique. Les professionnels de santé et le personnel
médical doivent suivre la procédure de manipulation et d'élimination en toute sécurité des analogues
de la moutarde à l'azote et se conformer aux recommandations en vigueur pour les médicaments
cytotoxiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la
réglementation en vigueur.