Pemetrexed lilly 500 mg

autorisé


ANNEXE I

plus
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

n'est
médicament
Ce
DÉ
NOMINATION DU MÉ
DICAMENT
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique).
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient approximativement 11 mg de sodium.
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique).
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient approximativement 54 mg de sodium.
autorisé
Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
plus
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
Poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.
n'est
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Mésothéliome pleural malin
Pémétrexed Lilly, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints
de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
médicament
Pémétrexed Lilly, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne
des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,
dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
Ce
Pémétrexed Lilly est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique
non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une
chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
chez les patients dont la maladie n'a pas progressé (voir rubrique 5.1).
Pémétrexed Lilly est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints
de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que
l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

Pémétrexed Lilly doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans
l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Posologie
Pémétrexed Lilly en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de Pémétrexed Lilly est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion
intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée
de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30
minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les
patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant
et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du
cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pémétrexed Lilly en monothérapie
Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une
chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pémétrexed Lilly est de 500 mg/m2 de
surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21
autorisé
jours.
Prémédication
Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être
plus
administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pémétrexed. La posologie
doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une
supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide
n'est
folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes)
quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui
précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation
pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les
patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12
(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous
les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que
l'administration de pémétrexed.
Surveillance
Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec
mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque
administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.
médicament
Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
(PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à
100 000 cellules/mm3.
Ce
La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 mL/min.
Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les
taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d'alanine
aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la
normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite
supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose
Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule
sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le
être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Pémétrexed
Lilly utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.
Tableau 1 ­ Tableau de modification des doses de Pémétrexed Lilly (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500 /mm3 et plaquettes
75 % de la dose précédente
50 000 /mm3
(pour Pémétrexed Lilly et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 quel que
75 % de la dose précédente
soit le taux de PNN
(pour Pémétrexed Lilly et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 avec
50 % de la dose précédente
saignementa, quel que soit le taux de PNN
(pour Pémétrexed Lilly et le cisplatine)
a Ces critères répondent à la définition des saignements Grade 2 selon les Critères Communs de
Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
En cas de toxicités non-hématologiques grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par
Pémétrexed Lilly doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial
du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.
Tableau 2 ­ Tableau de modification des doses de Pémétrexed Lilly (en monothérapie ou en
autorisé
association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques a,b

Dose de Pémétrexed Lilly
Dose de cisplatine
(mg/m²)
(mg/m²)
Toute toxicité de grade 3 ou 4,
75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente
plus
excepté mucite
Toute diarrhée nécessitant une
75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente
hospitalisation (quel que soit le
grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4
mucite de grade 3 ou 4
50 % de la dose précédente
100 % de la dose
n'est
précédente
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
b A l'exclusion d'une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de Pémétrexed Lilly et de cisplatine
comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de
grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 ­ Tableau de modification des doses de Pémétrexed Lilly
(en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité
Grade CTC a
Dose de Pémétrexed Lilly
Dose de cisplatine
(mg/m²)
(mg/m²)
médicament
0 - 1
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
2
100 % de la dose précédente
50 % de la dose précédente
Ce
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
Le traitement par Pémétrexed Lilly doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou
non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité
de grade 3 ou 4 est observée.

Sujets âgés
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables
chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions
de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Pémétrexed Lilly dans la population pédiatrique dans le
mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.
Insuffisants rénaux
(formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré
par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études
cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont
pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était 45 mL/min. Chez les
patients ayant une clairance de la créatinine < 45 mL/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation
du pémétrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques
autorisé
Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la
pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique
chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite
supérieure de la normale et/ou un taux d'aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la
normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la
plus
normale (en cas de métastases hépatiques).
Mode d'administration
Pémétrexed Lilly doit être administré par voie intraveineuse. Pémétrexed Lilly doit être administré en
n'est
perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de Pémétrexed Lilly et pour
les instructions concernant la reconstitution et la dilution de Pémétrexed Lilly avant administration,
voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
médicament
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Ce
Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une
thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est
généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour
myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant
que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n'est pas revenu à une
valeur 1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur 100 000 cellules/mm3. Les
réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de
la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade
3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été
patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l'acide
folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au
traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie
préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité
des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 mL/min a été étudié.
Par conséquent, l'utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine
inférieure à 45 mL/min n'est pas recommandée (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 45 mL/min et 79 mL/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) tel que l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour
même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement
par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours
autorisé
avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique
4.5).
Des événements rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le
pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des
plus
patients chez lesquels ces événements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,
incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide
néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en
cas d'utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques.
La plupart de ces événements ont disparu après l'arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être
n'est
régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction
rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l'hypernatrémie, par
exemple).
L'effet d'un troisième secteur liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, sur le
pémétrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez
31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu'il
n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du
pémétrexed, comparés aux patients n'ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction
évacuatrice d'une collection du troisième secteur liquidien avant l'administration de pémétrexed
devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
médicament
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,
une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement
anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l'administration du traitement.
Ce
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires
ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement
lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients
chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire
préexistants (voir rubrique 4.8).
L'immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l'utilisation
concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes
de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des
conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le
traitement par pémétrexed (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit
avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être
portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents
radiosensibilisants.
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients
préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
Excipients

Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium par flacon (23 mg), c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
autorisé
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 54 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,7 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
plus
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire
et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de
médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du
platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations
n'est
doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement
surveillée.
L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le
probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être
prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la
créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine 80 mL/min), de fortes
doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d'acide
acétylsalicylique à dose plus élevée ( 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pémétrexed et
par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions
médicament
doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'acide
acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine 80 mL/min).
Ce
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine
comprise entre 45 mL/min et 79 mL/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS
(par exemple l'ibuprofène) ou d'acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux
jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels
que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les
patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq
jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir
rubrique 4.4). Si l'administration concomitante d'AINS est nécessaire, les patients doivent faire l'objet
pémétrexed.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur
microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement
significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques


En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un
traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au
cours des maladies, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et
les cytotoxiques, imposent s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la
fréquence des contrôles de l'INR (International Normalised Ratio).
Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale
généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre
autorisé
jaune, pour lequel l'association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale
généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par
leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique
4.4).
plus
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le
n'est
traitement par pémétrexed.
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes
de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des
mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le
pémétrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est
administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de
la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf
cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus (voir
médicament
rubrique 4.4).
Allaitement
Ce
On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d'effets indésirables chez
le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
le pémétrexed (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison
du risque de stérilité irréversible.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les
patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par pémétrexed en
monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie,
leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables
incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption
cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-
Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Liste tabulée des effets indésirables
autorisé
Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au
pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études
pivotales d'enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification
spontanée post-commercialisation.
plus
Les événements indésirables sont listés par classe de système d'organes selon la classification
MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent :
1/10 ; fréquent : 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : 1/1 000, < 1/100 ; rare : 1/10 000, < 1/1 000 ;
très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
n'est

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de
causalité, issus des études pivotales d'enregistrement : JMEI (ALIMTA versus docétaxel),
JMDB (ALIMTA et cisplatine versus GEMZAR et cisplatine), JMCH (ALIMTA plus cisplatine

versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meil eur traitement
symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification
spontanée post-commercialisation.

Classe de
Très fréquent Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
système

indéter-
d'organes
minée
(MedDRA) médicament
Infections et
Infectiona
Sepsisb

Dermo-
infestations
Pharyngite
hypoder-
Ce
mite
Affections
Neutropénie
Neutropénie Pancytopénie
Anémie

hématologiques Leucopénie
fébrile
hémolytique
et du système
Diminution de Diminution
auto-immune
lymphatique
l'hémoglobine du nombre
de plaquettes
Affections du
Hypersensi-
Choc

système
bilité
anaphylactique
immunitaire
Troubles du
Déshydrata-


métabolisme et
tion
de la nutrition
Trouble du
Accident

système
goût
vasculaire
nerveux
Neuropathie cérébral
périphérique Accident
motrice
vasculaire
Neuropathie cérébral
périphérique ischémique
sensorielle
Hémorragie
Sensations
intracrânienne
vertigineuses
Affections
Conjonctivite

oculaires
Sécheresse
oculaire
Hypersécré-
tion
lacrymale
Kératocon-
jonctivite
sèche
OEdème
autorisé
palpébral
Maladie de la
surface
oculaire
Affections
Insuffisance Angor

plus
cardiaques
cardiaque
Infarctus du
Arythmie
myocarde
Coronaropa-
thie
Arythmie
n'est
supraventricu-
laire
Affections

Ischémie

vasculaires
périphériquec
Affections

Embolie

respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
Pneumopathie
médiastinales
interstitiellebd
Affections
Stomatite
Dyspepsie
Hémorragie

gastro-
Anorexie
Constipation rectale
intestinales
Vomissement Douleur
Hémorragie
Diarrhée
abdominale
gastro-
médicament
Nausées
intestinale

Perforation
intestinale
Ce
OEsophagite
Colite e
Affections
Elévation de
Hépatite

hépatobiliaires
l'alanine
aminotrans-
férase
Elévation de
l'aspartate
aminotrans-
férase
Hyperpig-
Erythème
Syndrome
peau et du tissus cutanée
mentation
de Stevens-
sous-cutané
Exfoliation
Prurit
Johnsonb
cutanée
Erythème
Nécrolyse
polymorphe
épider-
Alopécie
mique
Urticaire
toxiqueb
Pem-
phigoïde
Dermatite
bulleuse
Epider-
molyse
bulleuse
acquise
OEdème
érythéma-
teuxf
Pseudocel-
lulite
autorisé
Dermatite
Eczéma
Prurigo
Affections du
Dimunition de Insuffisance

Diabète
rein et des voies la clairance de rénale
insipide
plus
urinaires
la créatinine
Diminution
néphrogé-
Augmentation du débit de
nique
de la
filtration
Nécrose
créatininémiee glomérulaire
tubulaire
rénale
n'est
Troubles
Fatigue
Pyrexie


généraux et
Douleur
anomalies au
OEdème
site
Douleur
d'administration
thoracique
Inflammation
des
muqueuses
Investigations
Elévation de

la gamma-
glutamyl-
médicament
transférase
Lésions,

OEsophagite
Phénomène de
intoxications et
radique
rappel de la
Ce
complications
Pneumopathie zone irradiée
liées aux
radique
procédures
a avec et sans neutropénie
b avec des cas d'issue fatale
c conduisant parfois à une nécrose des extrémités
d avec une insuffisance respiratoire
e observé uniquement en association avec le cisplatine
f principalement des membres inférieurs
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,
polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la
dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,
une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de
suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un
traitement symptomatique sera mis en oeuvre, selon les cas.
L'utilisation d'acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d'un surdosage de
pémétrexed doit être envisagée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

autorisé
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de l'acide
folique, Code ATC : L01BA04.
plus
Pémétrexed Lilly est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des
processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en
inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide
n'est
ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la
biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les
cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires
transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement
converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates
sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules
tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont
une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
Efficacité clinique
médicament
Mésothéliome
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant
pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin
n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed et
Ce
cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8
mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été
introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette
étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le
traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée
chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 pendant toute la
durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses
sont résumés dans le tableau suivant :

mésothéliome pleural malin


Patients randomisés et traités
Patients totalement
supplémentés
Paramètre d'efficacité
Pémétrexed /
Cisplatine
Pémétrexed
Cisplatine
cisplatine
(N = 222)
/

(N = 226)
cisplatine
(N = 163)
(N = 168)
Survie globale médiane (mois)
12,1
9,3
13,3
10,0
(IC 95 %)
(10,0 - 14,4)
(7,8 - 10,7)
(11,4 - 14,9)
(8,4 - 11,9)
Test du log-rank (pa)
0,020
0,051
Temps médian jusqu'à progression
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorale
(mois)


(IC 95 %)
(4,9 - 6,5)
(2,8 - 4,4)
(5,3 - 7,0)
(2,8 - 4,5)
Test du log-rank (pa)
0,001
0,008
Temps jusqu'à échec du traitement
4,5
2,7
4,7
2,7
(mois)


(IC 95 %)
(3,9 - 4,9)
(2,1 - 2,9)
(4,3 - 5,6)
(2,2 - 3,1)
Test du log-rank (pa)
0,001
0,001
autorisé
Taux de réponse globaleb
41,3 %
16,7 %
45,5 %
19,6 %
(IC 95 %)
(34,8 - 48,1)
(12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4)
(13,8 - 26,6)
Test exact de Fisher (pa)
< 0,001
< 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiance
plus
a La valeur de p s'applique à la comparaison entre les bras
b Dans le bras pémétrexed /cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients
supplémentés totalement (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et
n'est
dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)
comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du
cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été
également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la
fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du
temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont
limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints
de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était
de 14,1 %.
médicament
CBNPC, traitement en seconde ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed versus
docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement
Ce
avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie
globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de
Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de
Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas pémétrexed. Une analyse de l'impact de
l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en terme de survie globale a été réalisée. Les résultats
étaient en faveur du pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à
prédominance épidermoïde (n = 399, 9.3 versus 8,0 mois, HR ajusté = 0,78; 95% IC = 0,61-1,00,
p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules
épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, HR ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26, p = 0,018).
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques
concernant le profil de sécurité du pémétrexed.
d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients
précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur
par docétaxel (n = 540).

Tableau 6. Résultats d'efficacité de pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en
ITT


Pémétrexed
Docétaxel
Survie (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane (mois)
8,3
7,9
IC 95 % pour la médiane
(7,0 - 9,4)
(6,3 - 9,2)
HR
0,99
IC 95 % pour le HR
(0,82 - 1,20)
Test de Non-infériorité (HR) valeur du p
0,226
Survie sans Progression (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane
2,9
2,9
HR (IC 95 %)
0,97 (0,82 ­ 1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
(n = 283)
(n = 288)
autorisé
Médian
2,3
2,1
HR (95 % CI)
0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)
(n = 264)
(n = 274)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)
9,1 (5,9 - 13,2)
8,8 (5,7 - 12,8)
plus
Maladie stable (%)
45,8
46,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : hazard ratio ; ITT : Population en Intention de
Traiter ; n = taille population totale.
CBNPC, traitement en première ligne
n'est
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed plus
cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC
localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine
(population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une
efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie
globale (hazard ratio ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude
avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des
principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole
(QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la
population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-
médicament
cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de
Ce
traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois
pour gemcitabine plus cisplatine (hazard ratio ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de
réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 %
(95 % IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement
confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette
revue).
L'analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences
cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l'histologie, voir tableau ci-dessous.

première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule ­ Population en ITT et
sous-groupes histologiques.

Population en
Médiane de survie globale en mois
Hazard
ITT et sous-
(95 % IC)
ratio (HR) Supériorité
groupes
ajusté
valeur p
histologiques
Pémétrexed + cisplatine
Gemcitabine +
cisplatine
(95 % IC)
Population en
10,3
N = 862
10,3
N = 863
0,94a
0,259
ITT
(9,8 ­ 11,2)
(9,6 ­ 10,9)
(0,84 ­ 1,05)
(N = 1 725)
Adénocarcinome
12,6
N = 436
10,9
N = 411
0,84
0,033
(N = 847)
(10,7 ­ 13,6)
(10,2 ­ 11,9)
(0,71 ­ 0,99)
Grandes cellules
10,4
N = 76
6,7
N = 77
0,67
0,027
(N = 153)
(8,6 ­ 14,1)
(5,5 ­ 9,0)
(0,48 ­ 0,96)
Autre
8,6
N = 106
9,2
N = 146
1,08
0,586
(N = 252)
(6,8 ­ 10,2)
(8,1 ­ 10,6)
(0,81 ­ 1,45)
Cellules
9,4
N = 244
10,8
N = 229
1,23
0,050
squameuses
(8,4 ­ 10,2)
(9,5 ­ 12,1)
(1,00 ­ 1,51)
(N = 473)
autorisé
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille
population totale.
a statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le HR bien
en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
plus

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
n'est
médicament

Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques
Ce
concernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus
28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de
transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une
administration moindre d'érythropoïetine/darbopoïetine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-
CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %,
p = 0,021).
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus
meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support
(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de
traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association
avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne
contenant pémétrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un
Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à
progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir
complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les
patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total
de 213 patients (48,3 %) a complété 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a
complété 10 cycles de traitement avec pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en
SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue
indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio = 0,60, 95 % IC =
autorisé
0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions
de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la
population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras
placebo, hazard ratio = 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
plus
En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, une différence en termes d'efficacité en
fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de
CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue
indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le
bras placebo, hazard ratio = 0,47 (95 % IC = 0,37 ­ 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane
n'est
pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
(n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, hazard
ratio = 0,70 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale
médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance
épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, hazard
ratio = 0,71 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde
n'ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de
pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.
médicament
Ce
pémétrexed versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas
à prédominance épidermoïde :
Survie Sans Progression
Survie Globale

1.0
1.0
Pémétrexed
0.9
Pémétrexed
0.9
0.8
Placebo
0.8
Placebo

0.7
0.7
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
e
s
u
r
v
i
e
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
T
a
u
x
d
0.1
0.1
0.0
0.0
T
a
u
x
d
e
s
u
r
v
i
e
s
a
n
s
p
0
6
12
18
0
6 12 18 24 30 36 42
Temps de survie sans progression (mois)
Temps de survie (mois)

autorisé
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,
contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement
de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs
plus
soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB)
ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la
maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexed
associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539
patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi
n'est
les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une
maladie stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés
pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée
médiane entre le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement
de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo).
Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie.
L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le
traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement
de maintenance avec pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au
moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins
10 cycles de pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
médicament
Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue
indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (hazard ratio = 0,64, IC
à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les
Ce
conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du
traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6
mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d'induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par
pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9
mois versus 11,0 mois, hazard ratio = 0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l'analyse
finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus
21,7% dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par pémétrexed était constant au sein des
sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG,
SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et
32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du
traitement d'induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients
était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (hazard ratio = 0,78,
95%IC=0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude était de 64,3%
pour pémétrexed et 71,7% pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie
globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints
de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la
randomisation) :
Survie Sans Progression Survie Globale
1.0
o 0.9
0.8

y

0.7
autorisé
babilit 0.6
ro 0.5
al Piv 0.4
S
u
rv 0.3
0.2
0.1
plus
0.0 0
3
6
9
12
15
Temps de su
Tr
ivi
m e sans
e (Mont p
hr
s)ogression (mois)

Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT
n'est
étaient similaires.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant pémétrexed dans tous les sous-
groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients
médicament
cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion
de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 L/m². Des études in vitro
indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas
Ce
notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme
hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à
90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant
l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3
(transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 mL/min et la demi-vie
d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine de 90 mL/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax)
augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed
sont constantes d'un cycle à l'autre.
concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par
voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3 Données de sécurité préclinique
L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité
des foetus, une diminution du poids des foetus, une ossification incomplète du squelette et des fentes
palatines.
L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,
caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite
chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules
(dégénérescence/nécrose de l'épithelium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed
peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n'a pas été étudiée.
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations
chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le
pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.
autorisé
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

plus
6.1 Liste des excipients
Mannitol (E421)
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) n'est

6.2 Incompatibilités
Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les
solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce
médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation
Flacon non entamé
3 ans.
médicament
Solution reconstituée et solution diluée
Lorsqu'elles sont préparées selon les instructions, les solutions reconstituées et diluées de Pémétrexed
Ce
Lilly ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physique et chimique de la solution
reconstituée et de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à température réfrigérée. D'un
point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé
immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et
ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon de verre de type I avec un bouchon en caoutchouc, contenant 100 mg de pémétrexed.
Boîte de 1 flacon.
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon de verre de type I avec un bouchon en caoutchouc, contenant 500 mg de pémétrexed.
Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons de Pémétrexed Lilly nécessaires. Chaque flacon
contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
autorisé
3.
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le flacon de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
plus
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le flacon de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
n'est
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La
solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans
conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8.
Une
dilution ultérieure est nécessaire.
4.
Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être à nouveau dilué pour
atteindre 100 mL, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
préparations injectables, sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de
10 minutes.
médicament
5.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
Ce
6.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
7.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou
déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent
vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales
appliquées aux autres agents non-vésicants.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Pays-Bas
autorisé

8.
NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1034/001
EU/1/15/1034/002
plus
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
n'est
Date de première autorisation : 14 septembre 2015.
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu.
médicament
Ce









autorisé


ANNEXE II
plus
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
n'est

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT


médicament
Ce
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Lilly France
Zone Industrielle
2 Rue du Colonel Lilly
67640 Fegersheim
France
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

autorisé
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
plus
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

n'est
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
·
à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
·
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
médicament

Ce











autorisé


ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
plus
n'est
médicament
Ce
autorisé

A. ÉTIQUETAGE
plus
n'est
médicament
Ce

ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d'informations).
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
n'est

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
A usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ce
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1034/001
autorisé
13. NUMÉRO DU LOT
plus
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
n'est
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
médicament
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
Ce
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
autorisé
4.
NUMÉRO DU LOT
plus
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

n'est
100 mg
6.
AUTRE

médicament
Ce

ÉTUI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed disodique).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
autorisé
Mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (voir la notice pour plus d'informations).
plus
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
n'est

5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pour voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
A usage unique seulement.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
médicament

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ce
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1034/002
autorisé
13. NUMÉRO DU LOT
plus
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
n'est
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATION EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
médicament
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
Ce
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PRIMAIRES

ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
autorisé
4.
NUMÉRO DU LOT
plus
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

n'est
500 mg
6.
AUTRE
médicament
Ce
autorisé

B. NOTICE
plus
n'est
médicament
Ce

Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed

Veuil ez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de recevoir ce médicament car elle
contient des informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice?:
1.
Qu'est-ce que Pémétrexed Lilly et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pémétrexed Lilly
3.
Comment utiliser Pémétrexed Lilly
autorisé
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Pémétrexed Lilly
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
plus
1.
Qu'est-ce que Pémétrexed Lilly et dans quels cas est-il utilisé
Pémétrexed Lilly est un médicament utilisé dans le traitement du cancer.
Pémétrexed Lilly est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux,
n'est
comme traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l'enveloppe
du poumon, chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Pémétrexed Lilly est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des
patients atteints d'un cancer du poumon au stade avancé.
Pémétrexed Lilly peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre
maladie a répondu au traitement ou si elle n'a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.
Pémétrexed Lilly est également un traitement pour les patients atteints d'un cancer du poumon au
stade avancé dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.
médicament

2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pémétrexed Lilly

N'utilisez jamais Pémétrexed Lilly :
Ce
-
si vous êtes allergique (hypersensible) au pémétrexed ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
-
si vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement durant le traitement par Pémétrexed Lilly.
-
si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier avant de recevoir Pémétrexed Lilly.
Si vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien
hospitalier car vous ne pouvez peut-être pas recevoir Pémétrexed Lilly.
rénale et hépatique sont correctes et de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour
recevoir Pémétrexed Lilly. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le
traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Si vous
recevez également du cisplatine, votre médecin s'assurera que vous êtes correctement hydraté et que
vous recevez un traitement avant et après l'administration de cisplatine pour prévenir les
vomissements.
Si vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, informez-en votre médecin, car il peut se produire
une réaction précoce ou tardive à la radiothérapie avec Pémétrexed Lilly.
Si vous avez été récemment vacciné, informez-en votre médecin, car ceci peut possiblement
provoquer des effets néfastes avec Pémétrexed Lilly.
Si vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque, informez-en votre
médecin.
Si vous avez une accumulation de liquide autour du poumon, votre médecin peut décider d'enlever ce
liquide avant l'administration de Pémétrexed Lilly.
autorisé

Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n'existe pas de
données chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans avec ce médicament.

plus
Autres médicaments et Pémétrexed Lilly
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre la douleur ou l'inflammation
(gonflement), tels que les médicaments appelés « Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens » (AINS), y
compris des médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l'ibuprofène). Il existe divers types
d'AINS avec différentes durées d'action. Selon la date prévue de votre perfusion de Pémétrexed Lilly
n'est
et/ou l'état de votre fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous pouvez
prendre et quand vous pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre
pharmacien si certains de vos médicaments sont des AINS.

Si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.

Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
informez votre
médecin. L'utilisation de Pémétrexed Lilly doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin
discutera avec vous les risques potentiels lorsque Pémétrexed Lilly est donné pendant la grossesse. Les
femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Pémétrexed Lilly.
médicament

Allaitement
Si vous allaitez, informez votre médecin.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pémétrexed Lilly.
Ce

Fertilité
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement avec Pémétrexed Lilly
et dans les 6 mois qui suivent son arrêt, et par conséquent d'utiliser un moyen de contraception
efficace durant le traitement avec Pémétrexed Lilly et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Si vous
souhaitez concevoir un enfant durant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Vous pouvez demander conseil concernant
la conservation de sperme avant de débuter votre traitement.
Pémétrexed Lilly peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des
véhicules et l'utilisation de machines.

Pémétrexed Lilly contient du sodium

Pémétrexed Lilly 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».

Pémétrexed Lilly 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 54 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par flacon.
Cela équivaut à 2,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un
adulte.
3.
Comment utiliser Pémétrexed Lilly
La dose de Pémétrexed Lilly est de 500 milligrammes par mètre carré de votre surface corporelle.
Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre
autorisé
médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée.
Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines
et de votre état général. Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin mélangera la poudre
de Pémétrexed Lilly avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation
injectable avant de vous l'administrer par perfusion dans l'une de vos veines.
plus
Vous recevrez toujours Pémétrexed Lilly par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera
approximativement 10 minutes.
Lorsque Pémétrexed Lilly est utilisé en association au cisplatine :
n'est
Votre médecin ou votre pharmacien hospitalier définira la dose en fonction de votre taille et de votre
poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l'une de vos veines et est administré
environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pémétrexed Lilly. La perfusion de cisplatine durera
approximativement 2 heures.
Vous devriez recevoir votre perfusion de Pémétrexed Lilly une fois toutes les trois semaines.
Médicaments associés :
Corticoïdes : votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à
4 milligrammes de dexaméthasone 2 fois par jour) que vous devrez prendre le jour précédent, le jour-
même et le jour suivant le traitement par Pémétrexed Lilly. Ce médicament vous est donné afin de
réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées que vous pouvez présenter pendant votre
médicament
traitement anticancéreux.
Supplémentation en vitamines : votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie
orale ou un médicament contenant plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à
Ce
1000 microgrammes) que vous devrez prendre une fois par jour pendant le traitement par
Pémétrexed Lilly. Vous devez prendre au moins cinq doses dans les 7 jours qui précèdent la première
injection de Pémétrexed Lilly. Vous devez continuer de prendre l'acide folique pendant les 21 jours
après la dernière injection de Pémétrexed Lilly. Vous recevrez également une injection
intramusculaire de vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de
Pémétrexed Lilly puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond à 3 cycles de traitement par
Pémétrexed Lilly). La vitamine B12 et l'acide folique vous sont donnés afin de réduire les effets
toxiques éventuels dus au traitement anticancéreux.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez un des effets suivants :
Fièvre ou infection (respectivement, fréquent ou très fréquent) : si vous avez une température
de 38 ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous
pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).
L'infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès.
Si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu
fréquent).
Si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche
(très fréquent).
Réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de
brûlure ou de fourmillement (fréquent), ou une fièvre (fréquent). Rarement, des réactions de la
peau peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des
éruptions sévères, ou des démangeaisons, ou des cloques qui se forment (syndrome de
autorisé
Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique).
Si vous êtes fatigué, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous
êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d'hémoglobine inférieur à la normale, ce qui
est très fréquent).
Si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si
plus
vos urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous
pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est fréquent).
Si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des
crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux
sanguins des poumons).
n'est
Les effets indésirables possibles de Pémétrexed Lilly sont :

Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Infection
Pharyngite (un mal de gorge)
Faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de globules blancs
Faible taux d'hémoglobine
Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche
Perte de l'appétit
Vomissement médicament
Diarrhée
Nausées
Eruption cutanée
Peau qui pèle
Ce
Analyses sanguines anormales montrant une fonctionnalité réduite des reins
Fatigue

Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Septicémie
Fièvre avec un faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de plaquettes
Réaction allergique
Déshydratation
Modification du goût
musculaire), principalement dans les bras et les jambes
Endommagement des nerfs sensoriels pouvant causer une perte de sensation, une douleur de brûlure et
une démarche instable
Sensations vertigineuses
Inflammation ou gonflement de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc
de l'oeil)
Sécheresse des yeux
Larmoiement
Sécheresse de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc de l'oeil) et de la
cornée (couche transparente devant l'iris et la pupille)
Gonflement des paupières
Troubles oculaires avec sécheresse, larmoiement, irritation et/ou douleur
Insuffisance cardiaque (affectant la puissance de pompage des muscles de votre coeur)
Rythme cardiaque irrégulier
Indigestion
Constipation
Douleur abdominale
Foie : augmentation dans le sang des substances produites par le foie
Augmentation de la pigmentation de la peau
autorisé
Démangeaisons de la peau
Eruption cutanée sur le corps où chaque marque ressemble à une cible
Perte de cheveux
Urticaire
Reins qui cessent de fonctionner
plus
Réduction du fonctionnement des reins
Fièvre
Douleur
Excès de liquide dans les tissus corporels, entraînant un gonflement
Douleur à la poitrine
n'est
Inflammation et ulcération des muqueuses tapissant le tube digestif
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Diminution du nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes
Accident vasculaire cérébral
Type d'accident vasculaire cérébral lorsqu'une artère du cerveau est bouchée
Saignement à l'intérieur du crâne
Angine de poitrine (douleur à la poitrine causée par un flux de sang réduit vers le coeur)
Crise cardiaque
Rétrécissement ou obstruction des artères coronaires
Augmentation du rythme cardiaque
Distribution sanguine insuffisante vers les membres
médicament
Blocage dans l'une des artères pulmonaires dans vos poumons
Inflammation et lésions de la muqueuse des poumons avec des problèmes respiratoires
Passage de sang rouge vif depuis l'anus
Saignement dans le tube digestif
Ce
Perforation de l'intestin
Inflammation de la muqueuse de l'oesophage
Inflammation de la muqueuse du gros intestin, qui peut être accompagnée par un saignement intestinal
ou rectal (observée uniquement en association avec le cisplatine)
Inflammation, oedème, érythème et érosion de la surface de la muqueuse de l'oesophage causée par la
radiothérapie
Inflammation des poumons causée par la radiothérapie
Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Destruction des globules rouges
Choc anaphylactique (réaction allergique sévère)
Rougeur de la peau
Eruption cutanée qui se développe dans une zone précédemment irradiée
Très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Infection de la peau et des tissus mous
Syndrome de Stevens-Johnson (type de réaction cutanéo-muqueuse sévère qui peut mettre la vie en
danger)
Nécrolyse épidermique toxique (type de réaction cutanée sévère qui peut mettre la vie en danger)
Trouble auto-immun qui entraîne des éruptions cutanées et des cloques sur les jambes, les bras et le
ventre
Inflammation de la peau caractérisée par la présence de bulles pleines de liquide
Fragilité cutanée, cloques, érosions et lésions de la peau
Rougeur, douleur et gonflement, principalement des membres inférieurs
Inflammation de la peau et de la graisse sous la peau (pseudocellulite)
Inflammation de la peau (dermatite)
Peau qui devient inflammée, qui démange, rouge, craquelée et rugueuse
Taches qui démangent intensément

Indéterminée : fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles
autorisé
Type de diabète principalement dû à une pathologie rénale
Troubles des reins impliquant la mort des cellules épithéliales tubulaires qui forment les tubules
rénaux
Vous pouvez avoir un de ces symptômes. Vous devez informer votre médecin dès que vous
plus
commencez à présenter un de ces effets indésirables.
Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.

Déclaration des effets secondaires
n'est
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Pémétrexed Lilly
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette du flacon et sur
médicament
l'emballage.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ce
Solution reconstituée et solution pour perfusion : le produit doit être utilisé immédiatement. S'il est
préparé comme indiqué, la stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution
diluée de pémétrexed ont été démontrées pendant 24 heures au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).
Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être éliminée selon les procédures
locales.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Pémétrexed Lilly
La substance active est le pémétrexed.
Pémétrexed Lilly 100 mg : Chaque flacon contient 100 milligrammes de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed disodique).
Pémétrexed Lilly 500 mg : Chaque flacon contient 500 milligrammes de pémétrexed (sous forme de
pémétrexed disodique).
Après reconstitution, la solution contient 25 mg/mL de pémétrexed. Après reconstitution, la solution
doit être diluée par un professionnel de santé avant la perfusion intraveineuse.
Les autres composants sont le mannitol (E421), l'acide chlorhydrique et l'hydroxyde de sodium (voir
rubrique 2 « Pémétrexed Lilly contient du sodium »).

Comment se présente Pémétrexed Lilly et contenu de l'embal age extérieur
Pémétrexed Lilly est une poudre pour solution à diluer pour perfusion dans un flacon en verre doté
d'un bouchon en caoutchouc. C'est une poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune
autorisé
verdâtre.
Disponible en boîtes de 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

plus
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83
3528 BJ Utrecht
Pays-Bas
n'est
Fabricant
Lilly France SAS.
rue du Colonel Lilly
F-67640 Fegersheim
France

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien
Lietuva
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
Eli Lilly Lietuva
médicament
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Tel. +370 (5) 2649600

Luxembourg/Luxemburg
" " .. -
Eli Lilly Benelux S.A/N.V.
. + 359 2 491 41 40
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Ce
Ceská republika
Magyarország
ELI LILLY CR, s.r.o.
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 420 234 664 111
Tel: + 36 1 328 5100

Danmark
Malta
Eli Lilly Danmark A/S
Charles de Giorgio Ltd.
Tlf: +45 45 26 60 00
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Nederland
Lilly Deutschland GmbH
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Norge
Eli Lilly Nederland B.V.
Eli Lilly Norge A.S.
Tel:
+372 6 817 280
Tlf: + 47 22 88 18 00

Österreich
- ....
Eli Lilly Ges.m.b.H.
: +30 210 629 4600
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Polska
Lilly S.A.
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: + 34-91-663 50 00
Tel.: +48 22 440 33 00
France
Portugal
Lilly France SAS
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
România
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +385 1 2350 999
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Slovenija
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Eli Lilly farmacevtska druzba, d.o.o.
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Eli Lilly Slovakia s.r.o. autorisé
Sími + 354 540 8000
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Suomi/Finland
Eli Lilly Italia S.p.A.
Oy Eli Lilly Finland Ab
Tel: + 39- 055 42571
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250


Sverige
plus
Phadisco Ltd
Eli Lilly Sweden AB
: +357 22 715000
Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija
United Kingdom
Eli Lilly (Suisse) S.A Prstvniecba Latvij
Eli Lilly and Company Limited
Tel:
+371 6 7364000
Tel: + 44-(0) 1256 315000
n'est

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.

médicament
Ce
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons de Pémétrexed Lilly nécessaires. Chaque flacon
contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
3.
Pémétrexed Lilly 100 mg :
Reconstituer les flacons de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Pémétrexed Lilly 500 mg :
Reconstituer les flacons de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
autorisé
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La
solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans
plus
conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8.
Une
dilution ultérieure est nécessaire.
4.
Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être à nouveau dilué pour
atteindre 100 mL, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations
n'est
injectables, sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
5.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine. Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du
calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate.
6.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
7.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ainsi que
médicament
les déchets doivent être éliminés selon les procédures locales.

Préparation et précautions d'administration : Comme pour tout agent anticancéreux
potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation
Ce
des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de gants est recommandée. En cas de contact
de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau
et du savon. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment
avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas
d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont
été considérés comme non graves par les investigateurs. Les extravasations devraient être prises en
charge selon les pratiques standards locales appliquées aux autres agents non-vésicants.