Pemetrexed krka 100 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme d'hémipentahydrate de pemetrexed
disodique).
Après reconstitution (voir section 6.6), chaque flacon contient 25 mg/ml de pémétrexed.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient approximativement 11 mg (0,48 mmol) de sodium.
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme d'hémipentahydrate de pemetrexed
disodique).
Après reconstitution (voir section 6.6), chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
Excipient à effet notoire
Chaque flacon contient approximativement 54 mg (2,35 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour concentré).
Poudre ou culot lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Mésothéliome pleural malin
Pemetrexed Krka, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints
de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Cancer bronchique non à petites cellules
Pemetrexed Krka, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne
des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,
dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
Pemetrexed Krka est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer
bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une
chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
chez les patients dont la maladie n'a pas progressé (voir rubrique 5.1).
Pemetrexed Krka est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints
de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que
l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Pemetrexed Krka en association avec le cisplatine
La posologie recommandée de Pemetrexed Krka est de 500 mg/m2 de surface corporelle, en perfusion
intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée
de cisplatine est de 75 mg/m2 de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30
minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les
patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant
et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du
cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).
Pemetrexed Krka en monothérapie
Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une
chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemetrexed Krka est de 500 mg/m2 de
surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21
jours.
Prémédication
Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être
administrée la veille, le jour même et le lendemain de l'administration du pémétrexed. La posologie
doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une
supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide
folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes)
quotidiennement. Au moins cinq doses d'acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui
précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation
pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les
patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B12
(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous
les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B12 peuvent avoir lieu le même jour que
l'administration de pémétrexed.
Surveillance
Avant chaque administration de pémétrexed, une numération formule sanguine complète (NFS) avec
mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque
administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.
Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles
(PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm3 et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à
100 000 cellules/mm3.
La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 mL/min.
Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les
taux de phosphatases alcalines (PA), d'aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d'alanine
aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la
normale. Des taux de phosphatases alcalines, d'ASAT et d'ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite
supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.
Ajustements de la dose
Au début d'un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine
au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le
traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent
être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Pemetrexed
Krka utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.
association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques
Au nadir : PNN < 500 /mm3 et plaquettes
75 % de la dose précédente (pour Pemetrexed
50 000 /mm3
Krka et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 quel que
75 % de la dose précédente (pour Pemetrexed
soit le taux de PNN
Krka et le cisplatine)
Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm3 avec
50 % de la dose précédente (pour Pemetrexed
saignementa, quel que soit le taux de PNN
Krka et le cisplatine)
a Ces critères répondent à la définition des saignements Grade 2 selon les Critères Communs de
Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
En cas de toxicités non-hématologiques grade 3 (à l'exclusion d'une neurotoxicité), le traitement par
Pemetrexed Krka doit être suspendu jusqu'à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial
du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.
Tableau 2 ­ Tableau de modification des doses de Pemetrexed Krka (en monothérapie ou
en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques a,b
Dose de Pemetrexed Krka
Dose de cisplatine
(mg/m²)
(mg/m²)
Toute toxicité de grade 3 ou 4,
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
excepté mucite
Toute diarrhée nécessitant une
75 % de la dose précédente
75 % de la dose précédente
hospitalisation (quel que soit le
grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4
mucite de grade 3 ou 4
50 % de la dose précédente
100 % de la dose
précédente
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
b A l'exclusion d'une neurotoxicité
En cas de neurotoxicité, il est recommandé d'ajuster les doses de Pemetrexed Krka et de cisplatine
comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de
grade 3 ou 4 est observée.
Tableau 3 ­ Tableau de modification des doses de Pemetrexed Krka (en monothérapie ou en
association) et de cisplatine - Neurotoxicité
Grade CTC a
Dose de Pemetrexed Krka
Dose de cisplatine
(mg/m²)
(mg/m²)
0 - 1
100 % de la dose précédente
100 % de la dose précédente
2
100 % de la dose précédente
50 % de la dose précédente
a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)
Le traitement par Pemetrexed Krka doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou
non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité
de grade 3 ou 4 est observée.
Populations particulières
Sujets âgés
Au cours des essais cliniques, il n'a pas été mis en évidence de risque plus élevé d'effets indésirables
chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions
de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.
Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré
par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)
Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études
cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n'ont
pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était 45 mL/min. Chez les
patients ayant une clairance de la créatinine < 45 mL/min, les données sont insuffisantes ; l'utilisation
du pémétrexed n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques
Aucune relation entre le taux d'ASAT (SGOT), d'ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la
pharmacocinétique du pémétrexed n'a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique
chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite
supérieure de la normale et/ou un taux d'aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la
normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la
normale (en cas de métastases hépatiques).
Mode d'administration
Pemetrexed Krka doit être administré par voie intraveineuse. Pemetrexed Krka doit être administré en
perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.
Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration de Pemetrexed Krka et pour
les instructions concernant la reconstitution et la dilution de Pemetrexed Krka avant administration,
voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une
thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est
généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour
myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant
que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n'est pas revenu à une valeur
1 500 cellules/mm3 et leur taux de plaquettes à une valeur 100 000 cellules/mm3. Les réductions de
doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité
non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).
Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade
3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été
rapportées lorsqu'une prémédication par acide folique et vitamine B12 était administrée. Tous les
patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l'acide
folique et de la vitamine B12 comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au
traitement (voir rubrique 4.2).
Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie
préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité
des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).
Les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise
entre 45 mL/min et 79 mL/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) tel que l'ibuprofène et l'acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour
même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement
par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours
avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique
4.5).
Des événements rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le
pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des
patients chez lesquels ces événements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,
incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide
néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en
cas d'utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques.
La plupart de ces événements ont disparu après l'arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être
régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction
rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l'hypernatrémie, par
exemple).
L'effet d'un troisième secteur liquidien, tel qu'un épanchement pleural ou une ascite, sur le
pémétrexed n'est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez
31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu'il
n'y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du
pémétrexed, comparés aux patients n'ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction
évacuatrice d'une collection du troisième secteur liquidien avant l'administration de pémétrexed
devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.
En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,
une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement
anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l'administration du traitement.
Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires
ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement
lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients
chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire
préexistants (voir rubrique 4.8).
L'immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l'utilisation
concomitante de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes
de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des
mesures contraceptives ou l'abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être
conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le
traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).
Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit
avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être
Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients
préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.
Excipients
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient moins d'1 mmol de sodium par flacon (23 mg), c'est-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Ce médicament contient 54 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,7 % de l'apport alimentaire
quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire
et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L'administration concomitante de
médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l'anse, les dérivés du
platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations
doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement
surveillée.
L'administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le
probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être
prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la
créatinine devra être étroitement surveillée.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine 80 mL/min), de fortes
doses d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l'ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d'acide
acétylsalicylique à dose plus élevée ( 1,3 g par jour) peuvent diminuer l'élimination du pémétrexed
et, par conséquent, augmenter la survenue d'effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions
doivent donc être prises lors de l'administration concomitante de fortes doses d'AINS ou d'acide
acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine 80 mL/min).
Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine
comprise entre 45 mL/min et 79 mL/min), l'administration concomitante de pémétrexed et d'AINS
(par exemple l'ibuprofène) ou d'acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux
jours avant, le jour même et les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).
En l'absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels
que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les
patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq
jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l'administration de pémétrexed (voir
rubrique 4.4). Si l'administration concomitante d'AINS est nécessaire, les patients doivent faire l'objet
d'une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastrointestinale et de la myélosuppression du
pémétrexed.
Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur
microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement
significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A,
CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.
Interactions communes à tous les cytotoxiques
En raison de l'augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un
traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au
Association concomitante contre-indiquée
Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).
Association concomitante déconseillée
Vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l'association
concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un
vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer
doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant
6 mois après la fin du traitement.
Il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas
concevoir d'enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.
Grossesse
Il n'y a pas de données concernant l'utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le
pémétrexed, comme d'autres anti-métabolites, est suspecté d'entraîner des malformations lorsqu'il est
administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de
la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf
cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le foetus (voir
rubrique 4.4).
Allaitement
On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d'effets indésirables chez
le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec
le pémétrexed (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison
du risque de stérilité irréversible.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les
patients doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par pémétrexed en
monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d'anémie, neutropénie,
leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d'anorexie, nausées,
vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D'autres effets indésirables
incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption
cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-
Johnson et nécrolyse épidermique toxique.
Liste tabulée des effets indésirables
Les événements indésirables sont listés par classe de système d'organes selon la classification
MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données
disponibles).
Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de
causalité, issus des études pivotales d'enregistrement : JMEI (PEMETREXED versus docétaxel),
JMDB (PEMETREXED et cisplatine versus GEMZAR et cisplatine), JMCH (PEMETREXED
plus cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (Pémétrexed plus le meilleur
traitement symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la
notification spontanée post-commercialisation.
Classe de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence
système
indétermi
d'organes
née
(MedDRA)
Infections et
Infectiona
Sepsisb
Dermo-
infestations
Pharyngite
hypodermit
e
Affections
Neutropénie
Neutropénie
Pancytopénie
Anémie
hématologiques Leucopénie
fébrile
hémolytique
et du système
Diminution de Diminution
auto-immune
lymphatique
l'hémoglobine
du nombre
de plaquettes
Affections du
Hypersensibi
Choc
système
lité
anaphylactique
immunitaire
Troubles du
Déshydratati
métabolisme et
on
de la nutrition
Trouble du
Accident
système
goût
vasculaire
nerveux
Neuropathie
cérébral
périphérique
Accident
motrice
vasculaire
Neuropathie
cérébral
périphérique
ischémique
sensorielle
Hémorragie
Sensations
intracrânienne
vertigineuses
Affections
Conjonctivite
oculaires
Sécheresse
oculaire
Hypersécréti
on lacrymale
Kératoconjon
ctivite sèche
OEdème
palpébral
Maladie de la
surface
oculaire
Affections
Insuffisance
Angor
cardiaques
cardiaque
Infarctus du
Arythmie
myocarde
Coronaropathi
e
Arythmie
supraventricul
aire
Affections
Ischémie
vasculaires
périphériquec
Affections
Embolie
respiratoires,
pulmonaire
thoraciques et
Pneumopathie
médiastinales
interstitiellebd
Affections
Stomatite
Dyspepsie
Hémorragie
gastro-
Anorexie
Constipation
rectale
intestinales
Vomissement
Douleur
Hémorragie
Diarrhée
abdominale
gastro-
Nausées
intestinale
Perforation
intestinale
OEsophagite
Colitee
Affections
Elévation de
Hépatite
hépatobiliaires
l'alanine
aminotransfé
rase
Elévation de
l'aspartate
aminotransfé
rase
Hyperpigme
Erythème
Syndrome
peau et du tissus cutanée
ntation
de Stevens-
sous-cutané
Exfoliation
Prurit
Johnsonb
cutanée
Erythème
Nécrolyse
polymorphe
épidermiqu
Alopécie
e
Urticaire
toxiqueb
Pemphigoï
de
Dermatite
bulleuse
Epider-
molyse
bulleuse
acquise
OEdème
érythémate
uxf
Pseudocell
ulite
Dermatite
Eczéma
Prurigo
Affections du
Dimunition de Insuffisance
Diabète
rein et des voies la clairance de rénale
insipide
urinaires
la créatinine
Diminution
néphrogéni
Augmentation
du débit de
que
de la
filtration
Nécrose
créatininémiee
glomérulaire
tubulaire
rénale
Troubles
Fatigue
Pyrexie
généraux et
Douleur
anomalies au
OEdème
site
Douleur
d'administration
thoracique
Inflammation
des
muqueuses
Investigations
Elévation de
la gamma-
glutamyltran
sférase
Lésions,
OEsophagite
Phénomène de
intoxications et
radique
rappel de la
complications
Pneumopathie
zone irradiée
liées aux
radique
procédures
a avec et sans neutropénie
b avec des cas d'issue fatale
c conduisant parfois à une nécrose des extrémités
d avec une insuffisance respiratoire
e observé uniquement en association avec le cisplatine
f principalement des membres inférieurs
4.9
Surdosage
Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,
polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la
dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,
une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de
suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un
traitement symptomatique sera mis en oeuvre, selon les cas. L'utilisation d'acide folinique/folinate de
calcium dans la prise en charge d'un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, analogues de l'acide folique, Code ATC :
L01BA04.
Pemetrexed Krka (pémétrexed)est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en
interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.
Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en
inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide
ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la
biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les
cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires
transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement
converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates
sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.
La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules
tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont
une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.
L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec du pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).
Efficacité clinique
Mésothéliome
L'étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant
pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin
n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par du pémétrexed et
cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de
2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.
Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B12 a été
introduite dans le traitement des patients afin d'en réduire la toxicité. L'analyse principale de cette
étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le
Tableau 5. Résultats d'efficacité de pémétrexed +cisplatine versus cisplatine dans le
mésothéliome pleural malin
Patients randomisés et traités
Patients totalement
supplémentés
Paramètre d'efficacité
Pémétrexed /
Cisplatine
Pémétrexed
Cisplatine
cisplatine
(N = 222)
/
(N = 226)
cisplatine
(N = 163)
(N = 168)
Survie globale médiane (mois)
12,1
9,3
13,3
10,0
(IC 95 %)
(10,0 - 14,4)
(7,8 - 10,7)
(11,4 - 14,9)
(8,4 - 11,9)
Test du log-rank (p
a)
0,020
0,051
Temps médian jusqu'à progression
5,7
3,9
6,1
3,9
tumorale (mois)
(IC 95 %)
(4,9 - 6,5)
(2,8 - 4,4)
(5,3 - 7,0)
(2,8 - 4,5)
Test du log-rank (p
a)
0,001
0,008
Temps jusqu'à échec du traitement
4,5
2,7
4,7
2,7
(mois)
(IC 95 %)
(3,9 - 4,9)
(2,1 - 2,9)
(4,3 - 5,6)
(2,2 - 3,1)
Test du log-rank (p
a)
0,001
0,001
Taux de réponse globaleb
41,3 %
16,7 %
45,5 %
19,6 %
(IC 95 %)
(34,8 - 48,1)
(12,0 - 22,2)
(37,8 - 53,4)
(13,8 - 26,6)
Test exact de Fisher (p
a)
< 0,001
< 0,001
Abréviation : IC = intervalle de confiance
a La valeur de p s'applique à la comparaison entre les bras
b Dans le bras Pémétrexed /cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés
totalement (N = 167)
Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et
dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)
comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l'échelle des symptômes du
cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».
Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été
également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l'amélioration de la
fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du
temps dans le bras contrôle.
Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par du pémétrexed seul
sont limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients
atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse
globale était de 14,1 %.
CBNPC, traitement en seconde ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant le pémétrexed versus
docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement
avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie
globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par du pémétrexed (population en Intention de
Traiter (ITT) n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de
Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n'incluait pas du pémétrexed. Une analyse de l'impact
de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les
Des données cliniques limitées d'une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données
d'efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients
précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur
par docétaxel (n = 540).
Tableau 6. Résultats d'efficacité de pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en
ITT
P
émétrexed
Docétaxel
Survie (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane (mois)
8,3
7,9
IC 95 % pour la médiane
(7,0 - 9,4)
(6,3 - 9,2)
HR
0,99
IC 95 % pour le HR
(0,82 - 1,20)
Test de Non-infériorité (HR) valeur du p
0,226
Survie sans Progression (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médiane
2,9
2,9
HR (IC 95 %)
0,97 (0,82 ­ 1,16)
Temps jusqu'à échec du traitement (mois)
(n = 283)
(n = 288)
Médian
2,3
2,1
HR (95 % CI)
0,84 (0,71 - 0,997)
Réponse (n : qualifié pour la réponse)
(n = 264)
(n = 274)
Taux de réponse (%) (IC 95 %)
9,1 (5,9 - 13,2)
8,8 (5,7 - 12,8)
Maladie stable (%)
45,8
46,4
Abréviations : IC = intervalle de confiance; HR : hazard ratio ; ITT : Population en Intention de
Traiter ; n = taille population totale.
CBNPC, traitement en première ligne
Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed plus
cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC
localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que le pémétrexed plus cisplatine
(population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une
efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie
globale (hazard ratio ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude
avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
L'analyse primaire d'efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des
principaux critères d'efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole
(QP). Les analyses d'efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la
population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-
cisplatine.
La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de
traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour le pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois
pour gemcitabine plus cisplatine (hazard ratio ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de
réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 - 33,9) pour le pémétrexed plus cisplatine versus
28,2 % (95 % IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient
partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au
hasard pour cette revue).
Tableau 7. Résultats d'efficacité de pémétrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en
première ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules ­ population en ITT et
sous-groupes histologiques.
Population en
Médiane de survie globale en mois
Hazard
ITT et sous-
(95 % IC)
ratio (HR)
Supériorité
groupes
Gemcitabine +
ajusté
valeur p
Pémétrexed + cisplatine
histologiques
cisplatine
(95 % IC)
Population en
10,3
N = 862
10,3
N = 863
0,94a
0,259
ITT
(9,8 ­ 11,2)
(9,6 ­ 10,9)
(0,84 ­ 1,05)
(N = 1 725)
Adénocarcinome
12,6
N = 436
10,9
N = 411
0,84
0,033
(N = 847)
(10,7 ­ 13,6)
(10,2 ­ 11,9)
(0,71 ­ 0,99)
Grandes cellules
10,4
N = 76
6,7
N = 77
0,67
0,027
(N = 153)
(8,6 ­ 14,1)
(5,5 ­ 9,0)
(0,48 ­ 0,96)
Autre
8,6
N = 106
9,2
N = 146
1,08
0,586
(N = 252)
(6,8 ­ 10,2)
(8,1 ­ 10,6)
(0,81 ­ 1,45)
Cellules
9,4
N = 244
10,8
N = 229
1,23
0,050
squameuses
(8,4 ­ 10,2)
(9,5 ­ 12,1)
(1,00 ­ 1,51)
(N = 473)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille
population totale.
a statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque
relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).
Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie
Adenocarcinoma
Adenocarcinome
Large Cell Carcinoma
Carcinome à
Carcinome Grandes Cellules
Large Cell Carcinoma
1.0
1.0
0.9
AC
0.9
A+C
AC
AC
A+C
AC
0.8
GC
G+C
GC
0.8
GC
G+C
GC
b
i
l
i
t
y
0.7
r
v
i
e
0.7
s
u
r
v
i
e
b
i
l
i
t
y
a
b
i
l
i
t
y
0.6
s
u
0.6
0.6
d
eroba
r
o
b de
0.5
0.5
i
l
i
t
é
a
b
i
l
i
t
é
0.4
0.4
a
b
r
o
b
0.3
Purvival P
u
r
v
i
v
a
l
P
0.3
u
r
v
i
v
a
l
P
r
o
b
S
S P
0.2
0.2
0.1
0.1
0.0
0.0
0
6
12
18
24
30
0
6
12
18
24
30
Survival Time (months)
Temps de survie (Mois)
Survival Time (months)
Survival Time (months)
Temps de survie (Mois)
A+C: Alimta + Cisplatine
+
G+C: Gemcitabine + Cisplatine
Aucune différence cliniquement significative n'était observée entre les sous-groupes histologiques
concernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.
Les patients traités avec du pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 %
versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de
transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une
CBNPC, traitement de maintenance
JMEN
Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par le pémétrexed
plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support
(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement
avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n'a pas progressé après 4 cycles de
traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association
avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne
contenant du pémétrexed n'était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un
Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à
progression de la maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir
complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les
patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de
213 patients (48,3 %) a complété 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a
complété 10 cycles de traitement avec du pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en
SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue
indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (hazard ratio= 0,60, 95 % IC =
0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions
de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la
population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras
placebo, hazard ratio= 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).
En accord avec les autres études cliniques avec du pémétrexed, une différence en termes d'efficacité
en fonction de l'histologie du CBNPC a été observée dans l'étude JMEN. Pour les patients atteints de
CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue
indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le
bras placebo, hazard ratio= 0,47 (95 % IC = 0,37 ­ 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour
les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde
(n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, hazard
ratio= 0,70 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d'induction, la survie globale
médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance
épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, hazard
ratio= 0,71 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).
Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde
n'ont suggéré aucun avantage pour le pémétrexed par rapport au placebo.
Il n'y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de
pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.
JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale de
pémétrexed versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas
à prédominance épidermoïde :
Survie Globale
1.0
1.0
0.9
Pemetrexed
0.9
Pemetrexed
Placebo
0.8
Placebo
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
0.5
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
a
u
x
d
e
s
u
r
v
i
e
0.2
T
0.1
0.1
0.0
a
u
x
d
e
s
u
r
v
i
e
s
a
n
s
p
r
o
g
r
e
s
s
i
o
n
0.0
T
0
6
12
18
0
6
12
18
24
30
36
42
Temps de survie sans progression (mois)
Temps de survie (mois)
PARAMOUNT
Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,
contrôlée versus placebo, a comparé l'efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement
de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs
soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB)
ou métastatique (stade IV) dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde et dont la
maladie n'a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet de
pémétrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par du pémétrexed plus cisplatine en
induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par
placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 %
avaient une maladie stable suite au traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients
randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1.
La durée médiane entre le début du traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction et le début
du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et
bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la
maladie. L'efficacité et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le
traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement
de maintenance avec du pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu
au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d'au moins
10 cycles de pémétrexed.
L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la
Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue
indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (hazard ratio= 0,64, IC
à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les
conclusions de l'évaluation faite par l'investigateur concernant la SSP.
Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l'investigateur, mesurée depuis le début du
traitement par du pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et
5,6 mois pour le bras placebo (hazard ratio= 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).
Suite à un traitement d'induction avec du pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par du
pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9
mois versus 11,0 mois, hazard ratio= 0,78, 95% IC=0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l'analyse
finale de la survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus
21,7% dans le bras placebo. L'effet relatif du traitement par du pémétrexed était constant au sein des
sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l'induction, le Performance Status ECOG,
le statut de fumeur, le sexe, l'histologie et l'âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et
SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et
32% respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du
traitement d'induction de première ligne avec du pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des
patients était de 16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (hazard
ratio=0,78, 95% IC=0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l'étude
était de 64,3% pour le pémétrexed et 71,7% pour le placebo.
PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie
globale (SG) pour le pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients
atteints de CBNPC dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde (mesurée
depuis la randomisation) :
Survie Sans Progression
Survie Globale
Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT
étaient similaires.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients
cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m2, en perfusion
de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 L/m². Des études in vitro
indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas
notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quel que degré qu'elle soit. Le métabolisme
hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à
90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant
l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3
(transporteur d'anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 mL/min et la demi-vie
d'élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la
créatinine de 90 mL/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).
L'exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (Cmax)
augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed
sont constantes d'un cycle à l'autre.
Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l'administration
concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par
voie intramusculaire n'affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.
5.3
Données de sécurité préclinique
L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité
des foetus, une diminution du poids des foetus, une ossification incomplète du squelette et des fentes
palatines.
L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,
caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite
chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules
Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations
chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le
pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.
Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Mannitol
Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) (E524)
6.2
Incompatibilités
Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les
solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce
médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
6.3
Durée de conservation
Flacon non entamé
3 ans
Solution reconstituée et solution diluée
La stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution diluée a été démontrée
pendant 24 heures entre 2°C et 8°C (et 25°C). D'un point de vue microbiologique, le produit devrait
être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de
conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre
2°C et 8°C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique
6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon de 10 ml (verre transparent de type I) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule en
aluminium avec partie détachable en polypropylène (portant l'inscription "FLIP OFF"): contenant
100 mg de pemetrexed.
Boîte de 1 flacon.
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon de 50 ml (verre transparent de type I) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule en
aluminium avec partie détachable en polypropylène (portant l'inscription "FLIP OFF"): contenant
500 mg de pemetrexed.
Boîte de 1 flacon.
Précautions particulières d'élimination et manipulation
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons de Pemetrexed Krka nécessaires. Chaque flacon de
100 mg contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
3.
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le flacon de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Reconstituer le flacon de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La
solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans
conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8.
Une
dilution ultérieure est nécessaire.
4.
Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être à nouveau dilué pour
atteindre 100 mL, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour
préparations injectables, sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de
10 minutes.
5.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine.
6.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
7.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou
déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Préparation et précautions d'administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent
vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales
appliquées aux autres agents non-vésicants.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 22 mai 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne
des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Smarjeska cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
BOÎTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme d'hémipentahydrate de pemetrexed
disodique).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (E524).
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovènie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1283/001
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure le braille accepté.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
Carton
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 500 mg de pémétrexed (sous forme d'hémipentahydrate de pemetrexed
disodique).
Après reconstitution, chaque flacon contient 25 mg/mL de pémétrexed.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : mannitol, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium (E524).
Voir la notice pour plus d'informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
1 flacon
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/18/1283/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATION EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure le braille accepté.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour concentré
pémétrexed
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
100 mg
6.
AUTRE
KRKA
ÉTIQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour concentré
pémétrexed
IV
2.
MODE D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
500 mg
6.
AUTRE
KRKA
Pemetrexed Krka 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pemetrexed Krka 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
pémétrexed
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir
rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1.
Qu'est-ce que Pemetrexed Krka et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pemetrexed Krka
3.
Comment utiliser Pemetrexed Krka
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Pemetrexed Krka
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Pemetrexed Krka et dans quels cas est-il utilisé
Pemetrexed Krka est un médicament utilisé dans le traitement du cancer.
Pemetrexed Krka est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux,
comme traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l'enveloppe
du poumon, chez les patients qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.
Pemetrexed Krka est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des
patients atteints d'un cancer du poumon au stade avancé.
Pemetrexed Krka peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre
maladie a répondu au traitement ou si elle n'a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.
Pemetrexed Krka est également un traitement pour les patients atteints d'un cancer du poumon au
stade avancé dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Pemetrexed Krka
N'utilisez jamais Pemetrexed Krka :
-
si vous êtes allergique au pémétrexed ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous allaitez, vous devez interrompre l'allaitement durant le traitement par Pemetrexed Krka.
- si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier avant d'utiliser Pemetrexed Krka.
Si vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien
hospitalier car vous ne pouvez peut-être pas recevoir Pemetrexed Krka.
Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d'évaluer si vos fonctions
Si vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, informez-en votre médecin, car il peut se produire
une réaction précoce ou tardive à la radiothérapie avec Pemetrexed Krka.
Si vous avez été récemment vacciné, informez-en votre médecin, car ceci peut possiblement
provoquer des effets néfastes avec Pemetrexed Krka.
Si vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque, informez-en votre
médecin.
Si vous avez une accumulation de liquide autour du poumon, votre médecin peut décider d'enlever ce
liquide avant l'administration de Pemetrexed Krka.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n'existe pas de
données chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans avec ce médicament.
Autres médicaments et Pemetrexed Krka
Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre la douleur ou l'inflammation
(gonflement), tels que les médicaments appelés « Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens » (AINS), y
compris des médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l'ibuprofène). Il existe divers types
d'AINS avec différentes durées d'action. Selon la date prévue de votre perfusion de Pemetrexed Krka
et/ou l'état de votre fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous pouvez
prendre et quand vous pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre
pharmacien si certains de vos médicaments sont des AINS.
Si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans
ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien hospitalier.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
informez votre
médecin. L'utilisation de Pemetrexed Krka doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin
discutera avec vous les risques potentiels lorsqu'Pemetrexed Krka est donné pendant la grossesse. Les
femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Pemetrexed Krka et dans
les 6 mois après la dernière administration.
Allaitement
Si vous allaitez, informez votre médecin.
L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Pemetrexed Krka.
Fertilité
Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d'enfant durant leur traitement avec Pemetrexed Krka
et dans les 3 mois qui suivent son arrêt, et par conséquent d'utiliser un moyen de contraception
efficace durant le traitement avec Pemetrexed Krka et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Si vous
souhaitez concevoir un enfant durant le traitement ou dans les 3 mois qui suivent le traitement,
demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Pemetrexed Krka peut affecter votre
capacité à concevoir des enfants. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils concernant
la conservation de sperme avant de débuter votre traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Pemetrexed Krka peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des
Pemetrexed Krka contient du sodium
Pemetrexed Krka 100 mg contient moins de 1 mmol de sodium par flacon (23 mg), c'est-à-dire qu'il
est essentiellement « sans sodium ».
Pemetrexed Krka 500 mg contient 54 mg de sodium (composant principal de la cuisson / sel de table)
par flacon, ce qui équivaut à 2,7 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un
adulte.
3.
Comment utiliser Pemetrexed Krka
La dose de Pemetrexed Krka est de 500 milligrammes par mètre carré de votre surface corporelle.
Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre
médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée.
Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines
et de votre état général. Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin mélangera la poudre
de Pemetrexed Krka avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparation
injectable avant de vous l'administrer par perfusion dans l'une de vos veines.
Vous recevrez toujours Pemetrexed Krka par perfusion dans l'une de vos veines. La perfusion durera
approximativement 10 minutes.
Lorsqu'Pemetrexed Krka est utilisé en association au cisplatine :
Votre médecin ou votre pharmacien hospitalier définira la dose en fonction de votre taille et de votre
poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l'une de vos veines et est administré
environ 30 minutes après la fin de la perfusion de Pemetrexed Krka. La perfusion de cisplatine durera
approximativement 2 heures.
Vous devriez recevoir votre perfusion de Pemetrexed Krka une fois toutes les trois semaines.
Médicaments associés :
Corticoïdes : votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à
4 milligrammes de dexaméthasone 2 fois par jour) que vous devrez prendre le jour précédent, le jour-
même et le jour suivant le traitement par Pemetrexed Krka. Ce médicament vous est donné afin de
réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées que vous pouvez présenter pendant votre
traitement anticancéreux.
Supplémentation en vitamines : votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie
orale ou un médicament contenant plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à
1000 microgrammes) que vous devrez prendre une fois par jour pendant le traitement par Pemetrexed
Krka. Vous devez prendre au moins cinq doses dans les 7 jours qui précèdent la première injection de
Pemetrexed Krka. Vous devez continuer de prendre l'acide folique pendant les 21 jours après la
dernière injection de Pemetrexed Krka. Vous recevrez également une injection intramusculaire de
vitamine B12 (1000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de Pemetrexed Krka
puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond à 3 cycles de traitement par Pemetrexed Krka).
La vitamine B12 et l'acide folique vous sont donnés afin de réduire les effets toxiques éventuels dus au
traitement anticancéreux.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Fièvre ou infection (respectivement, fréquent ou très fréquent) : si vous avez une température de
38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d'autres signes d'infection (parce que vous
pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).
L'infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès.
- Si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu
fréquent).
- Si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (très
fréquent).
- Réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de
brûlure ou de fourmillement (fréquent), ou une fièvre (fréquent). Rarement, des réactions de la
peau peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des
éruptions sévères, ou des démangeaisons, ou des cloques qui se forment (syndrome de Stevens-
Johnson ou nécrolyse épidermique toxique).
- Si vous êtes fatigué, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous
êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d'hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est
très fréquent).
- Si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s'arrête pas, si vos
urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez
avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est fréquent).
- Si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des
crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux
sanguins des poumons).
Les effets indésirables possibles de Pemetrexed Krka sont :
Très fréquents (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10)
Infection
Pharyngite (un mal de gorge)
Faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de globules blancs
Faible taux d'hémoglobine
Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche
Perte de l'appétit
Vomissement
Diarrhée
Nausées
Eruption cutanée
Peau qui pèle
Analyses sanguines anormales montrant une fonctionnalité réduite des reins
Fatigue
Fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
Septicémie
Fièvre avec un faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)
Faible nombre de plaquettes
Réaction allergique
Déshydratation
Modification du goût
Endommagement des nerfs moteurs pouvant causer faiblesse et atrophie musculaires (perte
musculaire), principalement dans les bras et les jambes
Endommagement des nerfs sensoriels pouvant causer une perte de sensation, une douleur de brûlure et
une démarche instable
Sensations vertigineuses
Inflammation ou gonflement de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc
de l'oeil)
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
Diminution du nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes
Accident vasculaire cérébral
Type d'accident vasculaire cérébral lorsqu'une artère du cerveau est bouchée
Saignement à l'intérieur du crâne
Angine de poitrine (douleur à la poitrine causée par un flux de sang réduit vers le coeur)
Crise cardiaque
Rétrécissement ou obstruction des artères coronaires
Augmentation du rythme cardiaque
Distribution sanguine insuffisante vers les membres
Blocage dans l'une des artères pulmonaires dans vos poumons
Inflammation et lésions de la muqueuse des poumons avec des problèmes respiratoires
Passage de sang rouge vif depuis l'anus
Saignement dans le tube digestif
Perforation de l'intestin
Inflammation de la muqueuse de l'oesophage
Inflammation de la muqueuse du gros intestin, qui peut être accompagnée par un saignement intestinal
ou rectal (observée uniquement en association avec le cisplatine)
Inflammation, oedème, érythème et érosion de la surface de la muqueuse de l'oesophage causée par la
radiothérapie
Inflammation des poumons causée par la radiothérapie
Rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
Destruction des globules rouges
Choc anaphylactique (réaction allergique sévère)
Inflammation du foie
Rougeur de la peau
Eruption cutanée qui se développe dans une zone précédemment irradiée
Très rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000)
Infection de la peau et des tissus mous
Indéterminée : fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Type de diabète principalement dû à une pathologie rénale
Troubles des reins impliquant la mort des cellules épithéliales tubulaires qui forment les tubules
rénaux
Vous pouvez avoir un de ces symptômes. Vous devez informer votre médecin dès que vous
commencez à présenter un de ces effets indésirables.
Si vous souffrez d'un ou de plusieurs symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Pemetrexed Krka
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et l'emballage après
EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
La stabilité physique et chimique de la solution reconstituée et de la solution diluée de pémétrexed ont
été démontrées pendant 24 heures entre 2°C et 8°C (et 25°C). D'un point de vue microbiologique, le
produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions
de conservation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre
2°C et 8°C.
Ne jetez aucun médicament par les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures aideront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Pemetrexed Krka
-
La substance active est le pémétrexed.
Pemetrexed Krka 100 mg : Chaque flacon contient 100 mg de pémétrexed (sous forme
d'hémipentahydrate de pemetrexed disodique). Après reconstitution, la solution contient
- Les autres composants sont le mannitol, l'acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH),
l'hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) (E524). Voir section 2 « Pemetrexed Krka
contient du sodium »
Comment se présente Pemetrexed Krka et contenu de l'emballage extérieur
Pemetrexed Krka est une poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour concentré). Il
s'aggit d'une poudre ou culot lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.
Pemetrexed Krka est disponible en flacons en verre transparent contenant 100 mg ou 500 mg de
pemetrexed. Chaque boîte contient un flacon.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Lietuva
KRKA Belgium, SA.
UAB KRKA Lietuva
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62
Tel: + 370 5 236 27 40

Luxembourg/Luxemburg
KRKA Belgium, SA.
Te.: + 359 (02) 962 34 50
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Ceská republika
Magyarország
KRKA CR, s.r.o.
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel: + 420 (0) 221 115 150
Tel.: + 36 (1) 355 8490
Danmark
Malta
KRKA Sverige AB
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Tel: + 356 21 445 885
Deutschland
Nederland
TAD Pharma GmbH
KRKA Belgium, SA.
Tel: + 49 (0) 4721 606-0
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)
Eesti
Norge
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
KRKA Sverige AB
Tel: + 372 (0) 6 671 658
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA
KRKA Pharma GmbH, Wien
: + 30 2100101613
Tel: + 43 (0)1 66 24 300
España
Polska
KRKA Farmacéutica, S.L.
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel: + 34 911 61 03 80
Tel.: + 48 (0)22 573 7500
France
Portugal
KRKA France Eurl
KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25
Tel: + 351 (0)21 46 43 650
România
KRKA - FARMA d.o.o.
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 385 1 6312 100
Tel: + 4 021 310 66 05
Ireland
Slovenija
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 353 1 413 3710
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100
Ísland
Slovenská republika
LYFIS ehf.
KRKA Slovensko, s.r.o.
Sími: + 354 534 3500
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501
Italia
Suomi/Finland
KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
KRKA Finland Oy
Tel: + 39 02 3300 8841
Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Sverige
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED: + 357 24 KRKA Sverige AB
651 882
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
KRKA Latvija SIA
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 371 6 733 86 10
Tel: + 353 1 413 3710
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination
1.
Utiliser des techniques aseptiques pour la reconstitution et la dilution ultérieure de la solution de
pémétrexed pour administration par perfusion intraveineuse.
2.
Calculer la dose et le nombre de flacons d'Pemetrexed Krka nécessaires. Chaque flacon de
100 mg contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.
3.
Pemetrexed Krka 100 mg :
Reconstituer les flacons de 100 mg avec 4,2 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Pemetrexed Krka 500 mg :
Reconstituer les flacons de 500 mg avec 20 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur, ce qui donne une solution contenant
environ 25 mg/mL de pémétrexed.
Agiter délicatement chaque flacon jusqu'à ce que la poudre soit complètement dissoute. La
solution ainsi obtenue est claire et sa couleur varie de l'incolore au jaune ou jaune verdâtre sans
conséquence sur la qualité du produit. Le pH de la solution reconstituée varie de 6,6 à 7,8. Une
dilution ultérieure est nécessaire.
Le volume approprié de la solution reconstituée de pémétrexed doit être à nouveau dilué pour
atteindre 100 mL, avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations
injectables, sans conservateur, et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.
5.
Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont
compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de
polyvinyle (PVC) et polyoléfine. Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du
calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate.
6.
Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant
administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la
couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.
7.
Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout produit non utilisé ainsi que
les déchets doivent être éliminés selon les procédures locales.
Préparation et précautions d'administration
Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors
de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L'utilisation de
gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau
immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact de la solution de
pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Le pémétrexed n'est pas un agent
vésicant. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas d'extravasation de pémétrexed. Quelques cas
d'extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les
investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standards locales
appliquées aux autres agents non-vésicants.