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Pemetrexed Accord 25 mg/ml

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pemetrexed Accord 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL de solution à diluer contient une quantité d’hémipentahydrate de pémétrexed disodique

équivalente à 25 mg de pémétrexed.

Un flacon de 4 mL de solution à diluer contient une quantité d’hémipentahydrate de pémétrexed

disodique équivalente à 100 mg de pémétrexed

Un flacon de 20 mL de solution à diluer contient une quantité d’hémipentahydrate de pémétrexed

disodique équivalente à 500 mg de pémétrexed.

Un flacon de 34 mL de solution à diluer contient une quantité d’hémipentahydrate de pémétrexed

disodique équivalente à 850 mg de pémétrexed.

Un flacon de 40 mL de solution à diluer contient une quantité d’hémipentahydrate de pémétrexed

disodique équivalente à 1000 mg de pémétrexed.

Excipient à effet notoire

Chaque mL de solution contient 8,4 mg (0,4 mmol) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

Une solution limpide, incolore à jaune pâle.

Le pH est compris entre 7,0 et 8,5.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Mésothéliome pleural malin

Pemetrexed Accord, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients

atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie

antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

Pemetrexed Accord, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne

des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique,

dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

Pemetrexed Accord est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer

bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d’une

chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voir rubrique 5.1).

Pemetrexed Accord est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients

atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que

l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2

Posologie et mode d'administration

Posologie

Pemetrexed Accord doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans

l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Pemetrexed Accord en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de Pemetrexed Accord est de 500 mg/m

de surface corporelle, en

perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie

recommandée de cisplatine est de 75 mg/m

de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée

environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle de 21

jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée,

avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du

cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

Pemetrexed Accord en monothérapie

Chez les patients traités pour cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une

chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de Pemetrexed Accord est de 500 mg/m

surface corporelle, en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21

jours.

Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être

administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie

doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une

supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide

folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes)

quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui

précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation

pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les

patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B

(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous

les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B

peuvent avoir lieu le même jour que

l'administration de pémétrexed.

Surveillance

Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine complète (NFS) avec

mesure du taux de plaquettes doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque

administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale.

Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles

(PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm

et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à

100 000 cellules/mm

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 mL/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les

taux de phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine

aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la

normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite

supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule

sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le

traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent

être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent Pemetrexed

Accord utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

Tableau 1 – Tableau de modification des doses de Pemetrexed Accord (en monothérapie ou

en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques

Au nadir : PNN < 500 /mm

et plaquettes

75 % de la dose précédente (pour Pemetrexed

Accord et le cisplatine)



50 000 /mm

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm quel que

75 % de la dose précédente (pour Pemetrexed

soit le taux de PNN

Accord et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm avec

50 % de la dose précédente (pour Pemetrexed

saignement , quel que soit le taux de PNN

Accord et le cisplatine)

Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de

Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques



grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement par

Pemetrexed Accord doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau

initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du

tableau 2.

Tableau 2 – Tableau de modification des doses de Pemetrexed Accord (en monothérapie ou

en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques

a,b

Dose de

Pemetrexed

Dose de cisplatine

Accord

(mg/m²)

Toute toxicité de grade 3 ou 4,

75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente

excepté mucite

Toute diarrhée nécessitant une

75 % de la dose précédente 75 % de la dose précédente

hospitalisation (quel que soit le

grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4

mucite de grade 3 ou 4

50 % de la dose précédente

100 % de la dose

Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

A l’exclusion d’une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de Pemetrexed Accord et de cisplatine

comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de

grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 – Tableau de modification des doses de Pemetrexed Accord (en monothérapie ou

en association) et de cisplatine - Neurotoxicité

Grade CTC

Dose de pémétrexed

Dose de cisplatine

(mg/m²)

0-1

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

Le traitement par Pemetrexed Accord doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique

ou non-hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une

neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Populations particulières

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables

chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions

de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Pemetrexed Accord dans la population pédiatrique dans le

mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux

(formule standard de cockcroft et gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré

par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)

Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études

cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont

pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était



45 mL/min. Chez les

patients ayant une clairance de la créatinine < 45 mL/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation

du pémétrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la

pharmacocinétique du pémétrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique

chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite

supérieure de la normale et/ou un taux d’aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la

normale (en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la

normale (en cas de métastases hépatiques).

Mode d’administration

Administration par voie intraveineuse.

Pemetrexed Accord doit être administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion

intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de Pemetrexed Accord, voir

rubrique 6.6.

Pour les instructions concernant la dilution de Pemetrexed Accord avant administration, voir rubrique

6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une

thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est

généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour

myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant

que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur

≥ 1 500 cellules/mm

et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm

. Les réductions de

doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité

non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade

3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été

rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B

était administrée. Tous les

patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide

folique et de la vitamine B

comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au

traitement (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie

préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité

des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine < 45 mL/min a été étudié.

Par conséquent, l’utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine

inférieure à 45 mL/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise

entre 45 mL/min et 79 mL/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour

même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement

par le pémétrexed , les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours

avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique

4.5).

Des évènements rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le

pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des

patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,

incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide

néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en

cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques.

La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être

régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction

rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par

exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le

pémétrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez

31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il

n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du

pémétrexed , comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction

évacuatrice d’une collection du troisième secteur liquidien avant l’administration de pémétrexed

devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,

une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement

anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires

ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed , habituellement

lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients

chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire

préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation

concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes

de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des

mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être

conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le

traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit

avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être

portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents

radiosensibilisants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients

préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

Excipients

Ce médicament contient 304 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 15,2 % de l’apport alimentaire

quotidien maximal de sodium recommandé par l’OMS.

La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 45 % de l’apport alimentaire quotidien maximal

de sodium recommandé par l’OMS.

Pemetrexed Accord est considéré avoir une teneur élevé en sodium. Cela doit être particulièrement pris

en compte pour les personnes suivant un régime hyposodé.

4.5

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire

et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de

médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du

platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pémétrexed. Ces associations

doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement

surveillée.

L’administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le

probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être

prises lorsque ces médicaments sont associés au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la

créatinine devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 mL/min), de fortes

doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l’acide

acétylsalicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pémétrexed et

par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions

doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide

acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine ≥ 80 mL/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine

comprise entre 45 mL/min et 79 mL/min), l’administration concomitante de pémétrexed et d’AINS

(par exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux

jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels

que le piroxicam ou le rofécoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les

patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq

jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir

rubrique 4.4). Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet

d’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastrointestinale et de la myélosuppression du

pémétrexed.

Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études

in vitro

sur

microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement

significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A,

CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un

traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au

cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et

les cytotoxiques, imposent s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la

fréquence des contrôles de l’International Normalised Ratio (INR).

Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale

généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre

jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale

généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par

leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique

4.4).

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer

doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant 6

mois après la fin du traitement.

Il doit être conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas

concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le

pémétrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est

administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de

la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf

cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voir

rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d’effets indésirables chez

le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec

le pémétrexed (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison

du risque de stérilité irréversible.

4.7

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pemetrexed Accord a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.

Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les

patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par pémétrexed, en

monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie,

leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées,

vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables

incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, éruption

cutanée, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-

Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au

pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études

pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification

spontanée post-commercialisation.

Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification

MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent :



1/10 ; fréquent :



1/100, < 1/10 ; peu fréquent :



1/1 000, < 1/100 ; rare :



1/10 000, < 1/1 000 ;

très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de

causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (PEMETREXED ACCORD

versus

docétaxel), JMDB (PEMETREXED ACCORD et cisplatine

versus

GEMZAR et cisplatine),

JMCH (PEMETREXED ACCORD plus cisplatine

versus

cisplatine), JMEN et PARAMOUNT

(pémétrexed plus le meilleur traitement symptomatique

versus

placebo plus le meilleur

traitement symptomatique) et de la notification spontanée post-commercialisation.

Classe de

système

d’organes

(MedDRA)

Infections et

infestations

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Affections du

système

immunitaire

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indétermi

née

Infection

Pharyngite

Neutropénie

Leucopénie

Diminution de

l’hémoglobine

Sepsis

Dermo-

hypodermit

Pancytopénie

Anémie

hémolytique

auto-immune

Neutropénie

fébrile

Diminution

du nombre

de plaquettes

Hypersensibi

lité

Déshydratati

Choc

anaphylactique

Affections du

système

nerveux

Affections

oculaires

Affections

cardiaques

Trouble du

goût

Neuropathie

périphérique

motrice

Neuropathie

périphérique

sensorielle

Sensations

vertigineuses

Conjonctivite

Sécheresse

oculaire

Hypersécréti

on lacrymale

Kératoconjon

ctivite sèche

Œdème

palpébral

Maladie de la

surface

oculaire

Insuffisance

cardiaque

Arythmie

Accident

vasculaire

cérébral

Accident

vasculaire

cérébral

ischémique

Hémorragie

intracrânienne

Affections

vasculaires

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Affections

gastro-

intestinales

Stomatite

Anorexie

Vomissement

Diarrhée

Nausées

Dyspepsie

Constipation

Douleur

abdominale

Angor

Infarctus du

myocarde

Coronaropathi

Arythmie

supraventricul

aire

Ischémie

périphérique

Embolie

pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle

Hémorragie

rectale

Hémorragie

gastro-

intestinale

Perforation

intestinale

Œsophagite

Colite

Hépatite

Affections

hépatobiliaires

Elévation de

l’alanine

aminotransfé

rase

Elévation de

l’aspartate

aminotransfé

rase

Affections de la Eruption

peau et du tissus cutanée

sous-cutané

Exfoliation

cutanée

Hyperpigme

ntation

Prurit

Erythème

polymorphe

Alopécie

Urticaire

Erythème

Syndrome

de Stevens-

Johnson

Nécrolyse

épidermiqu

toxique

Pemphigoï

Dermatite

bulleuse

Epider-

molyse

bulleuse

acquise

Œdème

érythémate

Pseudocell

ulite

Dermatite

Eczéma

Prurigo

Diabète

insipide

néphrogéni

que

Nécrose

tubulaire

rénale

Affections du

rein et des voies

urinaires

Dimunition de

la clairance de

la créatinine

Augmentation

de la

créatininémie

Fatigue

Insuffisance

rénale

Diminution

du débit de

filtration

glomérulaire

Pyrexie

Douleur

Œdème

Douleur

thoracique

Inflammation

des

muqueuses

Elévation de

la gamma-

glutamyltran

sférase

Phénomène de

rappel de la

zone irradiée

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Investigations

Lésions,

Œsophagite

intoxications et

radique

complications

Pneumopathie

liées aux

radique

procédures

avec et sans neutropénie

avec des cas d’issue fatale

conduisant parfois à une nécrose des extrémités

avec une insuffisance respiratoire

observé uniquement en association avec le cisplatine

principalement des membres inférieurs

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,

polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la

dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,

une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de

suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un

traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de

calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, analogues de l’acide folique, Code ATC :

L01BA04.

Le pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des

processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études

in vitro

ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en

inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide

ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la

biosynthèse

de novo

de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les

cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires

transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement

converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates

sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.

La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules

tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont

une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec le pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique

dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique :

Mésothéliome

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant le

pémétrexed plus cisplatine

versus

cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin

n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed et

cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8

mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B

a été

introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette

étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le

traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée

chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B

pendant toute la

durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses

sont résumés dans le tableau suivant :

Tableau 5. Résultats d’efficacité de pémétrexed + cisplatine

versus

cisplatine dans le

mésothéliome pleural malin

Patients randomisés et traités

Paramètre d’efficacité

Pemetrexed/

Cisplatine

cisplatine

(N = 222)

(N = 226)

12,1

9,3

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

0,020

5,7

3,9

Patients totalement

supplémentés

Pemetrexed/

Cisplatine

cisplatine

(N = 168)

(N = 163)

13,3

10,0

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

0,051

6,1

3,9

Survie globale médiane (mois)

(IC 95 %)

Test du log-rank (p

)

Temps médian jusqu’à progression

tumorale (mois)

(IC 95 %)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Test du log-rank (p )

0,001

0,008

Temps jusqu’à échec du traitement

4,5

2,7

4,7

2,7

(mois)

(IC 95 %)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

Test du log-rank (p )

0,001

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

Taux de réponse globale

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

(IC 95 %)

Test exact de Fisher (p

)

< 0,001

Abréviation : IC = intervalle de confiance

La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras

Dans le bras pémétrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés

totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et

dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)

comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du

cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».

Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été

également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la

fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du

temps dans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont

limitées. Le pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints

de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était

de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed

versus

docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement

avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie

globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de

Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de

Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n’incluait pas pémétrexed. Une analyse de l’impact de

l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats

étaient en faveur du pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pas à

prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3

versus

8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; 95% IC = 0,61-

1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules

épidermoïdes (n = 172, 6,2

versus

7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; 95% IC = 1,08-2,26,

p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes

histologiques concernant le profil de sécurité du pémétrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données

d’efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients

précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur

par docétaxel (n = 540).

Tableau 6. Résultats d’efficacité de pémétrexed

versus

docétaxel dans le CBNPC - Population en

ITT

Pemetrexed

Docétaxel

Survie (mois)

(n = 283)

(n = 288)

▪

Médiane (mois)

8,3

7,9

▪

IC 95 % pour la médiane

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

▪

0,99

▪

IC 95 % pour le HR

(0,82 - 1,20)

▪

Test de Non-infériorité (HR) valeur du p

0,226

Survie sans Progression (mois)

(n = 283)

(n = 288)

▪

Médiane

2,9

▪

HR (IC 95 %)

0,97 (0,82 – 1,16)

Temps jusqu’à échec du traitement (mois)

(n = 283)

(n = 288)

▪

Médian

2,3

2,1

▪

HR (IC 95 %)

0,84 (0,71 - 0,997)

Réponse

(n : qualifié pour la réponse)

(n = 264)

(n = 274)

▪

Taux de réponse (%) (IC 95 %)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

▪

Maladie stable (%)

45,8

46,4

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention de

Traiter ; n = taille population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed plus

cisplatine

versus

gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC

localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine

(population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une

efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie

globale (risque relatif ajusté 0,94 ; 95 % IC = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude

avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des

principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole

(QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la

population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine

versus

gemcitabine-

cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de

traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine

versus

5,1 mois

pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; 95 % IC = 0,94 - 1,15), et le taux de

réponse globale était de 30,6 % (95 % IC = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed plus cisplatine

versus

28,2 %

(95 % IC = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement

confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette

revue).

L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences

cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.

Tableau 7. Résultats d’efficacité de pémétrexed + cisplatine

versus

gemcitabine + cisplatine en

première ligne de traitement du cancer bronchique non à petites cellules – population en ITT et

sous-groupes histologiques.

Médiane de survie globale en mois

Risque

Population en

(95 % IC)

relatif

ITT et sous-

Supériorité

ajusté (HR)

groupes

valeur p

Pemetrexed +

Gemcitabine +

(95 % IC)

histologiques

cisplatine

Population en

10,3

N = 862

10,3

N = 863

0,259

0,94

ITT

(9,8 – 11,2)

(9,6 – 10,9)

(0,84 – 1,05)

(N = 1 725)

Adénocarcinome

12,6

N = 436

10,9

N = 411

0,84

0,033

(N = 847)

(10,7 – 13,6)

(10,2 – 11,9)

(0,71 – 0,99)

Grandes cellules

10,4

N = 76

6,7

N = 77

0,67

0,027

(N = 153)

(8,6 – 14,1)

(5,5 – 9,0)

(0,48 – 0,96)

Autre

8,6

N = 106

9,2

N = 146

1,08

0,586

(N = 252)

(6,8 – 10,2)

(8,1 – 10,6)

(0,81 – 1,45)

Cellules

9,4

N = 244

10,8

N = 229

1,23

0,050

squameuses

(8,4 – 10,2)

(9,5 – 12,1)

(1,00 – 1,51)

(N = 473)

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille

population totale.

statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque

relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Adenocarcinoma

Adenocarcinome

1.0

0.9

1.0

Large Cell

Grandes Cellules

Carcinome à

Carcinoma

A+C

G+C

0.9

Probabilité de survie

Survival Probability

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Survival Probability

Probabilité de survie

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

A+C

G+C

Survival Time (months)

Temps de survie (Mois)

A+C: Alimta + Cisplatine

G+C: Gemcitabine + Cisplatine

Temps de survie (Mois)

Survival Time (months)

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques

concernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.

Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 %

versus

28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 %

versus

27,3 %, p < 0,001) et de

transfusions de plaquettes (1,8 %

versus

4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une

administration moindre d’érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 %

versus

18,1 %, p < 0,001), G-

CSF/GM-CSF (3,1 %

versus

6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3 %

versus

7,0 %,

p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance :

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée

versus

placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus

meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support

(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement

avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de

traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association

avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première ligne

contenant pémétrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un

Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à

progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir

complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les

patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total

de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a

complété ≥ 10 cycles de traitement avec pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en

SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue

indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 % IC =

0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions

de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la

population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras

placebo, risque relatif = 0,79 (95 % IC = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, une différence en termes d’efficacité en

fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de

CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue

indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le

bras placebo, risque relatif = 0,47 (95 % IC = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane

pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

(n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque

relatif = 0,70 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globale

médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance

épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque

relatif = 0,71 (95 % IC = 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde

n’ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de

pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale

versus

placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à

prédominance épidermoïde :

Survie Sans Progression

Survie Globale

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pémétrexed

Placebo

Taux de survie

12 18 24 30 36

Temps de survie (mois)

Taux de survie sans progression

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pémétrexed

Placebo

Temps de survie sans progression (mois)

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,

contrôlée

versus

placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement de

maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins

de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou

métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde et dont la

maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pémétrexed

associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539

patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pémétrexed ou par placebo. Parmi

les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie

stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le

traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane

entre le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de

maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les

patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité

et la sécurité ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première

ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec

pémétrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de

pémétrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de

pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la

Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue

indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC

à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les

conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP.

Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du

traitement par pémétrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6

mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par

pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9

mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, 95%IC=0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l’analyse finale de la

survie, 28,7% des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7% dans

le bras placebo. L’effet relatif du traitement par pémétrexed était constant au sein des sous-groupes

(incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de

fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non

ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58% et 32%

respectivement, comparés à 45% et 21% pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement

d’induction de première ligne avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de

16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR=0,78, 95% IC=0,64-0,96).

Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3% pour pémétrexed et

71,7% pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie

globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints

de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la

randomisation) :

Survie Sans Progression

Survie Globale

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Taux de survie sans progression

Survival Probability

___

Pemetrexed

Placebo

Temps de survie sans progression (mois)

Time (Months)

1.0

0.9

0.8

Pemetrexed

0.7

Placebo

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.03 6 9 12 18 24 30 36

15 21 27 33

Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient

similaires.

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients

cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m

, en perfusion

de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 L/m². Des études

in vitro

indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas

notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quel que degré qu'elle soit. Le métabolisme

hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à

90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant

l'administration. Les études

in vitro

indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3

(transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 mL/min et la demi-vie

d’élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine de 90 mL/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).

L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (C

max

)

augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed

sont constantes d’un cycle à l’autre.

Probabilité de SG

Temps de SG (Mois)

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l’administration

concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B

par

voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3

Données de sécurité préclinique

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité

des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes

palatines.

L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,

caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite

chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules

(dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed

peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations

chromosomiques

in vitro

sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le

pémétrexed s'est montré clastogène dans le test

in vivo

sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Acide citrique (E330)

L-méthionine

Monothioglycérol

Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (E507) (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2

Incompatibilités

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les

solutions injectables Ringer et Ringer lactate. En l’absence d’autres études de compatibilité, le

pémétrexed ne doit pas être administré avec d’autres médicaments.

6.3

Durée de conservation

Flacon non entamé

30 mois.

Solution diluée

La stabilité physique et chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 72 heures entre 20°C

et 25°C. D’un point de vue microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est

pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de

l’utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf si la

reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4

Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5

Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de verre transparent moulé de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule à

soulever de couleur bleu roi, contenant 4 mL de solution à diluer.

Flacon de verre transparent moulé de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule à

soulever de couleur lavande, contenant 20 mL de solution à diluer.

Flacon de verre transparent moulé de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule à

soulever de couleur orange, contenant 34 mL de solution à diluer.

Flacon de verre transparent moulé de type I avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et capsule à

soulever de couleur rouge, contenant 40 mL de solution à diluer

Boîte de 1 flacon.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution ultérieure de la solution de pémétrexed pour

administration par perfusion intraveineuse.

Calculer la dose et le nombre de flacons de Pemetrexed Accord nécessaires. Chaque flacon

contient un excès de pémétrexed pour faciliter l'administration de la quantité prescrite.

Le volume approprié de la solution de pémétrexed doit être dilué pour atteindre 100 mL avec

une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, sans

conservateur et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.

Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont

compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de

polyvinyle (PVC) et polyoléfine.

Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant

administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une modification de la

couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

Les solutions de pémétrexed sont à usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou

déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et précautions d’administration

Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors

de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de

gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau

immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de

pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pémétrexed n’est pas un agent

vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques cas

d’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les

investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales

appliquées aux autres agents non-vésicants.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

Espagne

NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1071/004

EU/1/15/1071/005

EU/1/15/1071/006

EU/1/15/1071/007

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 novembre 2020

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pemetrexed Accord 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed Accord 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Pemetrexed Accord 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pemetrexed Accord 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon de poudre contient 100 mg de pemetrexed (sous forme d’hémipentahydrate de pemetrexed

disodique).

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient approximativement 11 mg de sodium.

Pemetrexed Accord 500 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon de poudre contient 500 mg de pemetrexed (sous forme d’hémipentahydrate de pemetrexed

disodique).

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient approximativement 54 mg de sodium.

Pemetrexed Accord 1000 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Un flacon de poudre contient 1000 mg de pemetrexed (sous forme d’hémipentahydrate de pemetrexed

disodique).

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient approximativement 108 mg de sodium

Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque flacon contient 25 mg/mL de pemetrexed.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.