Palladia 10 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Substance active:
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de tocéranibe équivalent à 10, 15 ou 50 mg de
tocéranibe.
Excipients:
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
Palladia 10 mg: comprimés rond, de couleur bleue.
Palladia 15 mg: comprimé rond, de couleur orange.
Palladia 50 mg: comprimé rond, de couleur rouge.
Chaque comprimé est marqué d’un côté avec le dosage (10, 15 ou 50), la face opposée étant sans
marquage.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Espèces cibles
Chiens
4.2
Indications d’utilisation, en spécifiant les espèces cibles
Traitement des mastocytomes cutanés, récurrents, non résécables, de grade II (intermédiaire) ou III
(haut) selon Patnaik, chez les chiens.
4.3
Contre-indications
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou en lactation, ni chez les chiens destinés à la
reproduction.
Ne pas utiliser en cas d’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Ne pas utiliser chez les chiens âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 3 kg.
Ne pas utiliser chez des chiens présentant des saignements gastro-intestinaux.
4.4
Mises en garde particulières à chaque espèce cible
La chirurgie doit être le traitement de 1ère intention de tout mastocytome opérable.
2
4.5
Précautions particulières d'emploi
Précautions particulières d'emploi chez l’animal
Les chiens doivent être suivis avec attention. Des réductions et/ou interruptions de dose peuvent être
nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu chaque semaine durant les
six premières semaines puis toutes les six semaines ou à intervalles jugés appropriés par le vétérinaire.
Les évaluations doivent tenir compte des observations des signes cliniques rapportées par le
propriétaire.
Afin d’utiliser correctement le tableau d’ajustement de la dose, il est recommandé de réaliser un
comptage cellulaire sanguin complet, un examen biochimique complet du sérum et une analyse d’urine
avant de commencer le traitement puis environ un mois après le début du traitement et ensuite à des
intervalles de six semaines environ ou selon la fréquence déterminée par le vétérinaire. La surveillance
périodique des variables de laboratoire doit tenir compte des signes cliniques, de l’état de l’animal et
de ces variables lors des visites précédentes.
La sécurité de Palladia a été évaluée chez des chiens atteints de mastocytomes avec les bilans suivants:
- Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500 / microlitre
- Hématocrite > 25%
- Comptage des plaquettes > 75 000 / microlitre
- ALAT ou ASAT < 3 x la limite supérieure normale
- Bilirubine < 1,25 x la limite supérieure normale
- Créatinine < 2,5 mg/dl
- Urémie < 1,5 x la limite supérieure normale
Palladia peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un œdème et un
thromboembolisme, dont un thromboembolisme pulmonaire. Le traitement doit être interrompu
jusqu’à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser
toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l’homéostasie
vasculaire.
En cas de mastocytose systémique, des soins préventifs appropriés (ex: bloqueurs de H-1 et H-2)
doivent être mis en place avant de débuter le traitement avec Palladia afin d’éviter ou de réduire les
risques de dégranulation des mastocytes cliniquement significative et les effets indésirables
systémiques potentiellement sévères qui en découlent.
Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement
rapide ont été mis en évidence avec Palladia. Des interruptions et réductions de dose peuvent être
nécessaires selon la sévérité des signes cliniques.
Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des
perforations gastro-intestinales, ont eu lieu chez des chiens traités avec Palladia (voir rubrique 4.6). Si
une ulcération gastro-intestinale est suspectée, qu’elle soit due ou non à Palladia ou à la dégranulation
provenant du mastocytome, interrompre l’administration de Palladia et traiter de façon appropriée.
Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l’absence d’étude sur l’impact d’une insuffisance rénale
ou hépatique, il devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique.
Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou
persistants sont constatés malgré un traitement de soutien adapté et une diminution de la dose, comme
décrit dans le tableau ci-dessous :
3
Ajustement de la dose en fonction des signes cliniques / pathologie
Signes cliniques / pathologie
Ajustements de la dose*
Anorexie
< 50% de prise alimentaire ≥ 2 jours
Diarrhée
< 4 selles liquides / jour pendant < 2 jours ou
selles molles
> 4 selles liquides / jour ou ≥ 2 jours
Saignements gastro-intestinaux
Sang frais dans les selles ou selles noires
goudronneuses pendant plus de 2 jours ou
hémorragie franche ou caillots sanguins dans les
selles
Hypoalbuminémie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Neutropénie (comptage des neutrophiles)
> 1000/µl
≤ 1000/µl ou fièvre neutropénique ou infection
Anémie (hématocrite)
> 26%
≤ 26%
Toxicité hépatique (ALAT, ASAT)
> 1x – 3x la limite supérieure normale
Maintenir la dose, interrompre tout traitement par
des médicaments hépatotoxiques le cas échéant.
Interrompre le traitement jusqu’à ≤ 3x la limite
supérieure normale, interrompre tout traitement
par des médicaments hépatotoxiques le cas
échéant, puis reprendre avec une dose réduite de
0,5 mg/kg
Interrompre le traitement jusqu’à > 1,5 g/dl et
retour à la normale des signes cliniques, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à >1000/ µl et le
retour à la normale des signes cliniques, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à > 26%, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Interrompre le traitement et mettre en place un
traitement de soutient jusqu’à la disparition de
tous les signes cliniques (présence de sang dans
les selles), puis reprendre avec une dose réduite
de 0,5 mg/kg
Interrompre le traitement et modifier le régime
alimentaire ± traitement de soutien jusqu’à
amélioration des prises alimentaires, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Maintenir la dose et mettre en place un traitement
de soutien
Interrompre le traitement jusqu’à l’apparition de
selles moulées et mettre en place un traitement de
soutien, puis reprendre avec une dose réduite de
0,5 mg/kg
> 3x la limite supérieure normale
Toxicité rénale (créatinine)
< 1,25 x la limite supérieure normale
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à <1,5 x la limite
≥ 1,25 x la limite supérieure normale
supérieure normale, puis reprendre avec une dose
réduite de 0,5 mg/kg
Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées
Interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu’à ce que les valeurs se soient améliorées et
que l’albumine > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
* Une réduction de la dose de 0,5 mg/kg correspond à une réduction de 3,25 mg/kg à 2,75 mg/kg ou de
2,75 mg/kg à 2,25 mg/kg. La dose ne devrait pas être < 2,2 mg/kg.
4
Précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament vétérinaire aux
animaux
Palladia peut diminuer la fertilité des hommes ou des femmes et avoir des conséquences sur le
développement embryonnaire ou fœtal. Eviter tout contact de la peau avec les comprimés, les fèces,
l’urine et les vomissements des chiens traités. Les comprimés doivent être administrés en entier et ne
doivent ni être cassés, ni broyés. Si un comprimé cassé est rejeté par un chien après mastication, il doit
être jeté. Après avoir manipulé le produit ou éliminé les vomissements, l’urine ou les fèces de chiens
traités, se laver abondamment les mains avec de l’eau et du savon.
Les femmes enceintes ne doivent pas administrer Palladia en routine et doivent éviter tout contact avec
les fèces, l’urine et les vomissements des chiens traités, ainsi qu’avec les comprimés de Palladia cassés
ou humides.
L’ingestion de Palladia est dangereuse pour les enfants. Les enfants ne doivent pas être en contact avec
le produit. Tenir les enfants à l’écart des fèces, urine et vomissements des chiens traités.
Des gênes gastro-intestinales telles que des vomissements ou diarrhées peuvent apparaître si le produit
est accidentellement ingéré. En cas d’ingestion accidentelle, demandez immédiatement conseil à un
médecin et montrez-lui la notice ou l’étiquetage.
4.6
Effets indésirables (fréquence et gravité)
Les résultats d’études cliniques terrain impliquant 151 chiens traités avec Palladia ou traités avec un
placebo ont mis en évidence le fait que les signes cliniques de la maladie (mastocytome) et les effets
indésirables dus au traitement sont de nature très similaire.
Très fréquents (effets indésirables chez plus d’1 animal sur 10 animaux traités)
Moyens à modérés:
Diarrhée, neutropénie, perte de poids, sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/ saignements
gastro-intestinaux, anorexie, léthargie, vomissements ; boiterie / désordre
musculosquelettique, déshydratation, dermatite, prurit ; augmentation de l’alanine
aminotransférase, thrombocytopénie, diminution de l’albumine, diminution de l’hématocrite.
Fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 100 animaux traités)
Graves:
Vomissements, diarrhée, anorexie, léthargie, déshydratation, pyrexie, sang dans les
fèces/diarrhée hémorragique/saignements gastro-intestinaux, ulcération duodénale, nausée,
septicémie, nécrose de la peau, perte de poids ; augmentation de l’alanine aminotransférase,
diminution de l’hématocrite.
Moyens à modérés:
Douleur localisée ou généralisée, nausée, tachypnée, polydipsie, flatulences, pyrexie,
dépigmentation nasale ; changement de la couleur du manteau, alopécie, infection du tractus
urinaire ; augmentation de la bilirubine, augmentation de la créatinine.
Peu fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 1 000 animaux traités)
Boiteries/désordres musculosquelettiques sévère
Choc circulatoire sévère
Il y a eu deux morts pouvant être liées au traitement. Chez l’un des chiens, des recherches de
pathologie ont mis en évidence une thrombose vasculaire avec une coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) et une pancréatite. L’autre chien est mort suite à une perforation gastrique.
5
Il y a eu deux autres morts, mais la relation avec le traitement n’a pas pu être mise en
évidence.
Deux chiens ont développé une épistaxis sans association avec une thrombocytopénie. Un
autre chien a développé une épistaxis avec une coagulation intravasculaire disséminée
concomitante.
Trois chiens ont eu des convulsions, cependant la relation avec le traitement n’a pas pu être
établie.
Utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte
4.7
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou allaitantes ni chez les chiens destinés à la reproduction
(voir la rubrique 4.3).
D’autres composés de cette classe d’anti-angiogéniques parmi les agents antinéoplasiques sont connus
pour augmenter la mortalité embryonnaire et les anormalités fœtales. L’angiogenèse étant une étape
critique du développement embryonnaire et fœtal, il est probable que son inhibition après
administration de Palladia engendre des effets indésirables sur la gestation de la chienne.
4.8
Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance
croisée potentielle avec d’autres produits cytostatiques n’est disponible.
Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique,
l’association avec d’autres substances capables d’induire ou d’inhiber des enzymes hépatiques devrait
être utilisée avec précaution.
L’effet du tocéranibe sur l’élimination des autres substances n’est pas connu.
L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens en combinaison avec Palladia doit se faire avec
prudence à cause d’une augmentation du risque d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale.
4.9
Posologie et voie d’administration
Voie orale.
Les comprimés peuvent être administrés avec ou sans nourriture.
La dose initiale recommandée est de 3,25 mg de tocéranibe / kg de poids vif, administrée tous les deux
jours (voir le tableau de posologie pour les détails).
La dose administrée devrait être basée sur le diagnostic vétérinaire hebdomadaire pendant les six
premières semaines puis toutes les six semaines. La durée du traitement dépend de la réponse à celui-
ci. Le traitement doit être poursuivi si la maladie est stable ou si la réponse est partielle ou complète, à
condition qu’il soit suffisamment bien toléré. En cas de progression de la tumeur, il est peu probable
que le traitement soit efficace, il devrait donc être revu.
6
TABLEAU DE POSOLOGIE: COMPRIMES DE PALLADIA À 3,25 mg/kg DE POIDS VIF.
Nombre de comprimés
15 mg
(orange)
1
plus
plus
plus
1
2
1
2
3
1
1
1
2
2
3
1
1
2
2
1
1
2
2
plus
3
1
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
4
Poids du chien (kg)
5,0* -5,3
5,4 – 6,9
7,0 – 8,4
8,5 – 10,0
10,1 – 11,5
11,6 – 13,0
13,1 – 14,6
14,7 – 16,1
16,2 – 17,6
17,7 – 19,2
19,3 – 20,7
20,8 – 23,0
23,1 – 26,9
27,0 – 29,9
30,0 – 32,3
32,4 – 34,6
34,7 – 36,1
36,2- 38,4
38,5 – 43,0
43,1 – 47,6
47,7 – 49,9
50,0 – 51,5
51,6 – 53,8
53,9 – 58,4
58,5 – 63,0*
10 mg
(bleu)
2
1
2
1
50 mg
(rouge)
* le nombre de comprimés pour un chien dont le poids est compris entre 5,0 kg et 63 kg doit être
calculé avec un dosage à 3,25 mg / kg.
Ajustement de la dose / diminution :
Pour gérer les effets indésirables, la dose peut être réduite à 2,75 mg/kg de poids vif, voire même 2,25
mg/kg de poids vif et administré tous les deux jours ou bien le traitement peut être interrompu pour
une durée allant jusqu’à deux semaines (Voir le tableau d’Ajustement de la Dose dans la rubrique 4.5).
4.10 Surdosage (symptômes, conduite d’urgence, antidotes), si nécessaire
Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle
adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6mg de tocéranibe /kg tous les deux jours pendant 13 semaines
consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses de 2 mg/kg alors
que des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4 mg/kg et donc
aucune DSE n’a pu être établi.
Les chiens du groupe recevant 6 mg/kg tous les deux jours sont ceux pour lesquels le plus d’effets
indésirables ont été mis en évidence, parmi lesquels une diminution de la prise alimentaire et une perte
de poids. Les boiteries, raideurs, faiblesses et douleurs dans les membres liées aux doses sporadiques
ont disparu sans traitement. L’anémie, la neutropénie et l’éosinopénie étaient dose-dépendantes. Deux
chiens (6 mg/kg) ont été euthanasiés à environ 3 semaines à cause de la toxicité clinique liée au
traitement induite par une diminution de la prise alimentaire et un méléna, aboutissant à une anorexie,
perte de poids et hématochézie.
7
Les principaux organes cibles de la toxicité sont l’appareil digestif, la moelle osseuse, les gonades et
l’appareil locomoteur.
En cas d’effets indésirables à la suite d’un surdosage, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur
résolution puis repris à la dose thérapeutique recommandée. Voir les rubriques 4.4, 4.5 et 4.9 pour les
indications d’ajustement de la dose.
4.11 Temps d’attente
Sans objet.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques - Autres inhibiteurs de protéines kinases.
Code ATCvet: QL01EX90
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Le tocéranibe est une petite molécule, inhibiteur multi-kinase ayant à la fois une activité directe anti-
tumorale et une activité anti-angiogène. Le tocéranibe inhibe de façon sélective l’activité tyrosine-
kinase de plusieurs membres de la famille des split kinases (récepteurs à activité tyrosine kinase: RTK)
dont certains sont impliqués dans la croissance tumorale, l’angiogenèse pathologique et dans la
progression métastatique du cancer. Le tocéranibe inhibe l’activité de la tyrosine kinase Flk-1/KDR
(récepteur des facteurs de croissance de l’endothélium vasculaire, VEGFR2), des récepteurs des
facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR) et des récepteurs Stem Cell Factor (c-Kit) lors
des essais biochimiques et cellulaires. Le tocéranibe a un effet antiprolifératif sur les cellules
endothéliales
in-vitro.
Il induit l’arrêt du cycle cellulaire et donc l’apoptose dans les lignées de cellules
tumorales qui expriment des mutations activatrices au niveau des split kinases RTK et c-Kit. La
croissance tumorale des mastocytes canins est fréquemment liée à une mutation activatrice du c-Kit.
L’efficacité et la sécurité des comprimés oraux de Palladia pour le traitement des mastocytomes ont
été évaluées lors d’une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle contre placebo,
impliquant 151 chiens présentant des mastocytomes cutanés, récurrents, de grade II ou III selon
Patnaik avec ou sans implication des nœuds lymphatiques. L’étude terrain comprenait une phase de 6
semaines en double-aveugle contre placebo suivie d’une phase non masquée pendant laquelle tous les
chiens ont reçu Palladia pendant une durée moyenne de 144 jours.
Les chiens traités avec Palladia ont montré un taux de réponse objective (37,2%) significativement
supérieur à celui des chiens traités avec un placebo (7,9%). Après 6 semaines de traitement, une
réponse complète chez 8,1% des chiens et une réponse partielle chez 29,1% des chiens ont été
observées chez les chiens traités avec Palladia. Un avantage significatif de Palladia sur le placebo a
également été mis en évidence selon le second critère d’efficacité: le temps de progression de la
tumeur. Le TPT médian chez les chiens traités avec Palladia était de 9 à 10 semaines alors qu’il était
de 3 semaines chez les chiens traités avec un placebo.
Les chiens porteurs du c-kit de type sauvage aussi bien que ceux porteurs du c-kit muté ont
significativement mieux répondu au traitement qu’au placebo.
5.2
Caractéristiques pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du tocéranibe dans le plasma de chiens Beagle sains, à un dose de
3,25 mg de tocéranibe / kg de poids vif, administré oralement sous forme de comprimés tous les 2
jours pendant 2 semaines (7 doses), sont les suivants: demie-vie d’élimination (t
1/2
) 17,2 ± 3,9 heures,
temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T
max
) environ 6,2 ± 2,6 heures,
8
concentration plasmatique maximale (C
max
) environ 108 ± 41 ng/ml, concentration plasmatique
minimale (C
min
) 18,7 ± 8,3 ng/ml et aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du
temps (AUC
0-48
) 2640 ± 940 ng∙h/ml.
Le tocéranibe a un fort taux de liaison aux protéines, entre 91% et 93%. La biodisponibilité absolue du
tocéranibe dosé oralement à 3,25 mg/ml a été déterminée comme étant de 86%.
La pharmacocinétique linéaire a été déterminée comme indépendante de la voie d’administration
jusqu’à des doses 5 mg/kg administrées deux fois par jour. Dans une étude
in-vitro,
le métabolisme du
tocéranibe a conduit essentiellement à un dérivé N-oxyde chez les chiens et les chats. Il n’existe pas de
données
in vivo
sur le métabolisme hépatique chez les chiens. Aucune différence liée au sexe n’a été
observée
in-vivo
pour la pharmacocinétique. Après administration orale de phosphate de tocéranibe,
environ 92% du produit est excrété dans les fèces et 7% dans l’urine.
6.
6.1
INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Comprimés :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Crospovidone
Pelliculage des comprimés :
Comprimés Palladia 10 mg:
Macrogol, Dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose,
Indigotine (E132)
Comprimés Palladia 15 mg:
Macrogol, Dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose, Jaune
Orangé S (E110), Oxyde de Fer Rouge (E172)
Comprimés Palladia 50 mg:
Macrogol, dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose, Talc,
Oxyde de Fer Rouge (E172)
6.2
Incompatibilités majeures
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
Durée de conservation du médicament vétérinaire tel que conditionné pour la vente: 3 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et composition du conditionnement primaire
Boîte en carton contenant quatre plaquettes en aluminium – PVC résistant aux enfants, chaque
plaquette contenant 5 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés Palladia sont disponibles en 10 mg, 15 mg ou 50 mg.
9
6.6
Précautions particulières à prendre lors de l’élimination de médicaments vétérinaires non
utilisés ou de déchets dérivés de l’utilisation de ces médicaments
Tous médicaments vétérinaires non utilisés ou déchets dérivés de ces médicaments doivent être éliminés
conformément aux exigences locales.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
7.
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
8.
EU/2/09/100/001 (comprimés 10 mg)
EU/2/09/100/002 (comprimés 15 mg)
EU/2/09/100/003 (comprimés 50 mg)
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
9.
Date de première autorisation: 23/09/2009
Date du dernier renouvellement : 31/07/2014
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament vétérinaire sont disponibles sur le site web de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
INTERDICTION DE VENTE, DÉLIVRANCE ET/OU D'UTILISATION
Sans objet.
10
ANNEXE II
A.
B.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L’UTILISATION
MENTION DES LIMITES MAXIMALES DE RÉSIDUS (LMR)
C.
11
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIE
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L’UTILISATION
Médicament vétérinaire soumis à prescription.
C.
MENTION DES LIMITES MAXIMALES DE RÉSIDUS (LMR)
Sans objet.
12
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
13
A. ÉTIQUETAGE
14
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
Cartons/comprimés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
Tocéranibe
2.
LISTE DE LA SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)
Chaque comprimé contient 15 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)
Chaque comprimé contient 50 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
4.
TAILLE DE L'EMBALLAGE
20 comprimés.
5.
ESPÈCES CIBLES
Chiens.
6.
INDICATION(S)
7.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
8.
TEMPS D’ATTENTE
9.
MISE(S) EN GARDE ÉVENTUELLE(S)
Lire la notice avant utilisation.
15
10.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
11.
CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
12.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES POUR L’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
VÉTÉRINAIRES NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS DÉRIVÉS DE CES
MÉDICAMENTS, LE CAS ÉCHÉANT
Elimination: lire la notice.
13.
LA MENTION «À USAGE VÉTÉRINAIRE» ET CONDITIONS OU RESTRICTIONS
DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION, LE CAS ECHEANT
À usage vétérinaire. A ne délivrer que sur ordonnance vétérinaire.
14.
LA MENTION «TENIR HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS»
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
15.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE
16.
NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/2/09/100/001
EU/2/09/100/002
EU/2/09/100/003
17.
Lot
NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
16
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU FILM THERMOSOUDE
Alu-PVC / Plaquettes
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pour chiens
Tocéranibe
2.
Zoetis
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
4.
Lot
NUMÉRO DU LOT
5.
LA MENTION «À USAGE VÉTÉRINAIRE»
À usage vétérinaire.
17
B. NOTICE
18
NOTICE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
1.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ ET DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS, SI DIFFÉRENT
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE
Fabricant responsable de la libération des lots :
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIE
2.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
Tocéranibe
3.
LISTE DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) ET AUTRE(S) INGRÉDIENT(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de tocéranibe équivalent à 10, 15 ou 50 mg de
tocéranibe comme substance active.
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, du stéarate de
magnésium, de la silice colloïdale anhydre et du crospovidone.
Les comprimés Palladia sont ronds et ont un pelliculage de couleur de façon à diminuer les risques
d’exposition et à faciliter l’identification des différents dosages:
Palladia 10 mg: bleu
Palladia 15 mg: orange
Palladia 50 mg: rouge
4.
INDICATION(S)
Traitement des mastocytomes cutanés non résécables, récurrents, de grade II (intermédiaire) ou III
(haut) selon Patnaik.
19
5.
CONTRE-INDICATIONS
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou en lactation, ni chez les chiens destinés à la
reproduction.
Ne pas utiliser en cas d’hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients..
Ne pas utiliser chez les chiens âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 3 kg.
Ne pas utiliser chez des chiens présentant des saignements de l’estomac. Votre vétérinaire vous tiendra
informé si c’est le cas pour votre chien.
6.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les résultats d’études cliniques terrain impliquant 151 chiens traités avec Palladia ou traités avec un
placebo ont mis en évidence le fait que les signes cliniques de la maladie (mastocytome) et les effets
indésirables dus au traitement sont de nature très similaire.
Quelques effets indésirables très fréquents (effets indésirables chez plus d’1 animal sur 10 animaux
traités) associés avec les comprimés de Palladia sont perte de poids, diarrhée, neutropénie (faible taux
de leucocytes), sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/saignements gastro-intestinaux, anorexie,
léthargie, vomissements, boiteries/désordres musculosquelettiques, déshydratation, dermatite, prurit
(irritation de la peau/démangeaisons), augmentation de l’alanine aminotransférase, thrombocytopénie,
diminution de l’albumine, diminution de l’hématocrite.
Il existe d’autres effets indésirables fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 100 animaux traités)
entraînant des effets graves, parmi lesquels vomissements, diarrhée, anorexie, léthargie,
déshydratation, nécrose de la peau, fièvre, sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/saignements
gastro-intestinaux et ulcères, nausée, septicémie, perte de poids, augmentation de l’alanine
aminotransférase et diminution de l’hématocrite.
Ont aussi été observés fréquemment, mais avec des effets moins sévères : douleur généralisée ou
localisée, nausée, flatulences, tachypnée, polydipsie, fièvre, infection du tractus urinaire, augmentation
de la bilirubine, augmentation de la créatinine. Quelques chiens peuvent montrer une dépigmentation
autour du nez, un changement de la couleur du manteau qui s’éclaircit, ou une perte de poils.
Les effets indésirables suivants étaient peu fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 1 000 animaux traités):
Boiteries/désordres musculosquelettiques sévères
Choc circulatoire sévère
Il y a eu deux morts pouvant être liées au traitement. Chez l’un des chiens, des recherches de
pathologie ont mis en évidence une thrombose vasculaire avec une coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) et une pancréatite. L’autre chien est mort suite à une perforation gastrique.
Il y a eu deux autres morts, mais la relation avec le traitement n’a pas pu être mise en
évidence.
Deux chiens ont développé une épistaxis sans association avec une thrombocytopénie. Un
autre chien a développé une épistaxis avec une coagulation intravasculaire disséminée
concomitante.
Trois chiens ont eu des convulsions, cependant la relation avec le traitement n’a pas pu être
établie.
Si vous constatez des effets secondaires, même ceux ne figurant pas sur cette notice ou si vous pensez
que le médicament n’a pas été efficace, veuillez en informer votre vétérinaire.
7.
ESPÈCE(S) CIBLE(S)
Chiens
20
8.
POSOLOGIE POUR CHAQUE ESPÈCE, VOIE(S) ET MODE D’ADMINISTRATION
Voie orale.
La dose initiale est approximativement de 3,25 mg de tocéranibe/kg de poids vif, donnée tous les deux
jours (voir le tableau de posologie pour les détails).
Le nombre de comprimés donnés à votre chien doit être ajusté par votre vétérinaire de façon à gérer les
effets indésirables. Ainsi, le dosage administré doit être identique à celui recommandé par votre
vétérinaire, même s’il est différent du tableau de posologie.
La dose administrée devrait être basée sur le diagnostic vétérinaire hebdomadaire pendant les six
premières semaines puis toutes les six semaines.
La durée du traitement dépend de la réponse à celui-ci. Le traitement doit être poursuivi si la maladie
est stable ou si la réponse est partielle ou complète, à condition qu’il soit suffisamment bien toléré. En
cas de progression de la tumeur, il est peu probable que le traitement soit efficace, il devrait donc être
revu.
TABLEAU DE POSOLOGIE: COMPRIMES DE PALLADIA - 3,25 mg/kg DE POIDS VIF.
Nombre de comprimés
10 mg
(bleu)
2
1
2
1
Poids du chien (kg)
5,0* -5,3
5,4 – 6,9
7,0 – 8,4
8,5 – 10,0
10,1 – 11,5
11,6 – 13,0
13,1 – 14,6
14,7 – 16,1
16,2 – 17,6
17,7 – 19,2
19,3 – 20,7
20,8 – 23,0
23,1 – 26,9
27,0 – 29,9
30,0 – 32,3
32,4 – 34,6
34,7 – 36,1
36,2- 38,4
38,5 – 43,0
43,1 – 47,6
47,7 – 49,9
50,0 – 51,5
51,6 – 53,8
53,9 – 58,4
58,5 – 63,0*
15 mg
(orange)
1
1
2
1
2
3
50 mg
(rouge)
plus
plus
plus
1
1
1
2
2
3
1
1
2
2
1
1
2
2
plus
3
1
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
plus
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
4
* le nombre de comprimés pour un chien dont le poids est compris entre 5,0 kg et 63 kg doit être
calculé avec un dosage à 3,25 mg / kg.
21
9.
CONSEILS POUR UNE ADMINISTRATION CORRECTE
Les comprimés peuvent être donnés avec ou sans nourriture.
Les comprimés doivent être administrés entiers et ne doivent pas être divisés, cassés ou broyés. Si un
comprimé cassé est rejeté par le chien après qu’il l’ait mâché, il doit être jeté. Afin d’administrer une
dose correcte, des comprimés de dosages (« couleurs ») différents peuvent être combinés comme
décrit dans le tableau de posologie.
Si vous avez oublié de donner une dose, la dose suivante doit être donnée selon la prescription. Ne pas
augmenter ou doubler la dose. Si plus de comprimés que la quantité prescrite ont été administrés,
consultez votre vétérinaire.
Les chiens doivent être observés attentivement après l’administration pour être sûr que chaque
comprimé à bien été avalé.
Certains médicaments ne devraient pas être donnés à votre chien pendant le traitement parce
qu’ensemble ils peuvent causer des effets indésirables graves. Informez votre vétérinaire de tout
médicament, même en vente libre, que vous avez l’intention de donner à votre chien.
Aucune information sur une résistance croisée potentielle avec d’autres produits cytostatiques n’est
disponible.
TEMPS D’ATTENTE
10.
Sans objet.
11.
CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament vétérinaire après la date de péremption figurant sur la boîte après
« EXP ».
Pas de précautions particulières de conservation.
12.
MISE(S) EN GARDE PARTICULIÈRE(S)
Mises en gardes particulières pour chaque espèce cible :
Le choix de la chirurgie doit être prioritaire pour toute tumeur opérable.
Précautions particulières d’utilisation chez l’animal :
Les chiens doivent être surveillés attentivement. Des réductions de dose et/ou des interruptions de dose
peuvent être nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu de façon
hebdomadaire pendant les six premières semaines puis toutes les six semaines par la suite ou à
intervalle déterminé par le vétérinaire. Votre vétérinaire est susceptible de prélever des échantillons de
sang ou d’urine pour réaliser ces contrôles.
Arrêtez immédiatement Palladia et contactez votre vétérinaire si vous constatez un des effets
suivants sur votre chien :
Refus de se nourrir
Vomissements ou selles liquides (diarrhée), en particulier s’ils sont plus fréquents que
deux fois par 24 heures
Selles noires goudronneuses
Sang rouge vif dans les vomissements ou dans les selles
Ecchymose ou saignement inexpliqué
22
Tout autre effet susceptible de vous alerter
Le traitement doit être arrêté de façon permanente si des effets indésirables réapparaissent ou
persistent en dépit d’un traitement de soutien approprié et d’une réduction de dose.
Précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux :
Les enfants ne doivent pas entrer en contact avec Palladia. Tenir les enfants éloignés des fèces,
de l’urine ou des vomissements de chiens traités.
Si vous êtes enceinte, vous ne devriez pas administrer Palladia en routine. Cependant, si vous
choisissez de donner les comprimés à votre chien, vous devez être particulièrement prudente et
suivre la procédure de manipulation décrite ci-dessous.
Si Palladia est ingéré accidentellement (avalé ou mangé) par vous ou un membre de votre
famille, demandez immédiatement conseil à un médecin. Il est important de montrer une copie
de cette notice au médecin. En cas d’ingestion accidentelle de Palladia, une gêne au niveau de
l’estomac, des vomissements et diarrhées peuvent survenir.
La procédure de manipulation suivante va vous aider à diminuer l’exposition au principe actif de
Palladia, pour vous et les autres membres de la famille :
Toute personne de la famille qui administre Palladia à votre chien doit toujours se laver les
mains après avoir manipulé les comprimés.
Lorsque vous manipulez les comprimés :
Ne pas casser ou broyer les comprimés
Les comprimés de Palladia doivent toujours être administrés immédiatement après
avoir été sortis de la plaquette et ne doivent pas être laissés là où ils pourraient être
manipulés/avalés par un enfant.
La plaquette devrait toujours être remise dans la boîte après qu’un ou plusieurs
comprimés y aient été prélevés.
Si le comprimé Palladia est « caché » dans la nourriture, assurez-vous que le chien a
ingéré la dose entière. Cela réduira le risque pour un enfant ou un membre de la
famille d’entrer accidentellement en contact avec Palladia.
Gravidité, lactation et fertilité :
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou allaitantes ni chez les chiens destinés à la reproduction
(voir la rubrique 5).
D’autres composés de cette classe d’anti-angiogéniques parmi les agents antinéoplasiques sont connus
pour augmenter la mortalité embryonnaire et les anormalités fœtales. L’angiogenèse étant une étape
critique du développement embryonnaire et fœtal, il est probable que son inhibition après
administration de Palladia engendre des effets indésirables sur la gestation de la chienne.
Interactions médicamenteuses et autres formes d’interactions :
Aucune étude d’interaction n’a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance
croisée potentielle avec d’autres produits cytostatiques n’est disponible.
Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique,
l’association avec d’autres substances capables d’induire ou d’inhiber des enzymes hépatiques devrait
être utilisée avec précaution.
L’effet du tocéranibe sur l’élimination des autres substances n’est pas connu.
L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens en combinaison avec Palladia doit se faire avec
prudence à cause d’une augmentation du risque d’ulcération ou de perforation gastro-intestinale.
Surdosage (symptômes, conduite d’urgence, antidotes) :
Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle
adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6mg de tocéranibe /kg une fois par jour tous les deux jours
pendant 13 semaines consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses
de 2 mg/kg alors que des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4
mg/kg.
23
Les chiens du groupe recevant 6 mg/kg tous les deux jours sont ceux pour lesquels le plus d’effets
indésirables ont été mis en évidence, parmi lesquels une diminution de la prise alimentaire et une perte
de poids. Les boiteries, raideurs, faiblesses et douleurs dans les membres liées aux doses sporadiques
ont disparu sans traitement. L’anémie, la neutropénie et l’éosinopénie étaient dose-dépendantes. Deux
chiens (6 mg/kg) ont été euthanasiés à environ 3 semaines à cause de la toxicité clinique liée au
traitement induite par une diminution de la prise alimentaire et un méléna, aboutissant à une anorexie,
perte de poids et hématochézie.
Les principaux organes cibles de la toxicité sont l’appareil digestif, la moelle osseuse, les gonades et
l’appareil locomoteur.
En cas d’effets indésirables à la suite d’un surdosage, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur
résolution puis repris à la dose thérapeutique recommandée.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES POUR L’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS
VÉTÉRINAIRES NON UTILISÉS OU DES DECHETS DÉRIVÉS DE CES
MÉDICAMENTS, LE CAS ÉCHÉANT
13.
Demandez à votre vétérinaire pour savoir comment vous débarrasser des médicaments dont vous n’avez
plus besoin. Ces mesures contribuent à préserver l’environnement.
14.
DATE DE LA DERNIERE NOTICE APPROUVEE
Des informations détaillées sur ce médicament vétérinaire sont disponibles sur le site web de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
15.
INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Boîte en carton contenant quatre plaquettes en aluminium –PVC résistant aux enfants.
Chaque plaquette contient 5 comprimés.
Les comprimés sont disponibles en trois dosages différents.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Information à l’attention du vétérinaire :
Les chiens doivent être suivis avec attention. Des réductions et/ou interruptions de dose peuvent être
nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu chaque semaine durant les
six premières semaines puis toutes les six semaines ou bien à intervalles définis par le vétérinaire. Les
évaluations doivent tenir compte des observations des signes cliniques rapportées par le propriétaire.
Afin d’utiliser le tableau d’ajustement de la dose de manière appropriée, il est recommandé de réaliser
un comptage cellulaire sanguin complet, un examen biochimique complet du sérum et une analyse
d’urine avant de commencer le traitement puis environ un mois après le début du traitement et ensuite
à des intervalles de six semaines environ ou selon la fréquence déterminée par le vétérinaire. La
surveillance périodique des variables de laboratoire doit tenir compte des signes cliniques, de l’état de
l’animal et de ces variables lors des visites précédentes.
La sécurité de Palladia a été évaluée chez des chiens atteints de mastocytomes avec les bilans suivants:
- Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500 / microlitre
- Hématocrite > 25%
- Comptage des plaquettes > 75 000 / microlitre
24
-
-
-
-
ALAT ou ASAT < 3 x la limite supérieure normale
Bilirubine < 1,25 x la limite supérieure normale
Créatinine < 2,5 mg/dl
Urémie < 1,5 x la limite supérieure normale
Palladia peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un œdème et un
thromboembolisme, dont un thromboembolisme pulmonaire. Le traitement doit être interrompu
jusqu’à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser
toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l’homéostasie
vasculaire.
En cas de mastocytose systémique, des soins préventifs appropriés (ex: bloqueurs de H-1 et H-2)
doivent être mis en place avant de débuter le traitement avec Palladia afin d’éviter ou de réduire les
risques cliniquement significatifs de dégranulation des mastocytes et les effets indésirables
systémiques potentiellement sévères qui en découlent.
Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement
rapide ont été mis en évidence avec Palladia. Des interruptions et réductions de dose peuvent être
nécessaires selon la sévérité des signes cliniques.
Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des
perforations gastro-intestinales, ont eu lieu chez des chiens traités avec Palladia. Si une ulcération
gastro-intestinale est suspectée, qu’elle soit due ou non à Palladia ou à la dégranulation provenant du
mastocytome, interrompre l’administration de Palladia et traiter de façon appropriée.
Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l’absence d’étude sur la toxicité rénale ou hépatique, il
devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique.
Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou
persistants sont constatés malgré un traitement de soutien approprié et une diminution de la dose,
comme décrit dans le tableau ci-dessous :
25
Ajustement de la dose en fonction des signes cliniques / pathologie
Signes cliniques / pathologie
Ajustements de la dose*
Anorexie
< 50% de prise alimentaire ≥ 2 jours
Diarrhée
< 4 selles liquides / jour pendant < 2 jours
ou selles molles
> 4 selles liquides / jour ou ≥ 2 jours
Saignements gastro-intestinaux
Sang frais dans les selles ou selles noires
goudronneuses pendant plus de 2 jours ou
hémorragie franche ou caillots sanguins
dans les selles
Hypoalbuminémie (albumine)
Albumine < 1,5 g/dl
Interrompre le traitement et modifier le régime alimentaire
± traitement de soutien jusqu’à amélioration des prises
alimentaires, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5
mg/kg
Maintenir la dose et mettre en place un traitement de
soutien
Interrompre le traitement jusqu’à l’apparition de selles
moulées et mettre en place un traitement de soutien, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Interrompre le traitement et mettre en place un traitement
de soutien jusqu’à la disparition de tous les signes
cliniques (présence de sang dans les selles), puis reprendre
avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Interrompre le traitement jusqu’à > 1,5 g/dl et retour à la
normale des signes cliniques, puis reprendre avec une
dose réduite de 0,5 mg/kg
Neutropénie (comptage des neutrophiles)
> 1000/µl
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à >1000/ µl et le retour à
≤ 1000/µl ou fièvre neutropénique ou
la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une
infection
dose réduite de 0,5 mg/kg
Anémie (hématocrite)
> 26%
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à > 26%, puis reprendre
≤ 26%
avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Toxicité hépatique (ALAT, ASAT)
Maintenir la dose, interrompre tout traitement par des
> 1x – 3x la limite supérieure normale
médicaments hépatotoxiques le cas échéant.
Interrompre le traitement jusqu’à ≤ 3x la limite supérieure
normale, interrompre tout traitement par des médicaments
> 3x la limite supérieure normale
hépatotoxiques le cas échéant, puis reprendre avec une
dose réduite de 0,5 mg/kg
Toxicité rénale (créatinine)
< 1,25 x la limite supérieure normale
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu’à <1,5 x la limite
≥ 1,25 x la limite supérieure normale
supérieure normale, puis reprendre avec une dose réduite
de 0,5 mg/kg
Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées
Interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu’à ce que les valeurs se soient améliorées et
que l’albumine > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
* Une réduction de la dose de 0,5 mg/kg correspond à une réduction de 3,25 mg/kg à 2,75 mg/kg ou de
2,75 mg/kg à 2,25 mg/kg. La dose ne devrait pas être < 2,2 mg/kg.
26

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE

Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Substance active:
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de tocéranibe équivalent à 10, 15 ou 50 mg de
tocéranibe.
Excipients:
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.
Palladia 10 mg: comprimés rond, de couleur bleue.
Palladia 15 mg: comprimé rond, de couleur orange.
Palladia 50 mg: comprimé rond, de couleur rouge.
Chaque comprimé est marqué d'un côté avec le dosage (10, 15 ou 50), la face opposée étant sans
marquage.

4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Espèces cibles
Chiens
4.2 Indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles

Traitement des mastocytomes cutanés, récurrents, non résécables, de grade II (intermédiaire) ou III
(haut) selon Patnaik, chez les chiens.
4.3 Contre-indications
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou en lactation, ni chez les chiens destinés à la
reproduction.
Ne pas utiliser en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Ne pas utiliser chez les chiens âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 3 kg.
Ne pas utiliser chez des chiens présentant des saignements gastro-intestinaux.
4.4 Mises en garde particulières à chaque espèce cible
La chirurgie doit être le traitement de 1ère intention de tout mastocytome opérable.
- Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500 / microlitre
- Hématocrite > 25%
- Comptage des plaquettes > 75 000 / microlitre
- ALAT ou ASAT < 3 x la limite supérieure normale
- Bilirubine < 1,25 x la limite supérieure normale
- Créatinine < 2,5 mg/dl
- Urémie < 1,5 x la limite supérieure normale
Palladia peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un oedème et un
thromboembolisme, dont un thromboembolisme pulmonaire. Le traitement doit être interrompu
jusqu'à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser
toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l'homéostasie
vasculaire.
En cas de mastocytose systémique, des soins préventifs appropriés (ex: bloqueurs de H-1 et H-2)
doivent être mis en place avant de débuter le traitement avec Palladia afin d'éviter ou de réduire les
risques de dégranulation des mastocytes cliniquement significative et les effets indésirables
systémiques potentiellement sévères qui en découlent.
Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement
rapide ont été mis en évidence avec Palladia. Des interruptions et réductions de dose peuvent être
nécessaires selon la sévérité des signes cliniques.
Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des
perforations gastro-intestinales, ont eu lieu chez des chiens traités avec Palladia (voir rubrique 4.6). Si
une ulcération gastro-intestinale est suspectée, qu'elle soit due ou non à Palladia ou à la dégranulation
provenant du mastocytome, interrompre l'administration de Palladia et traiter de façon appropriée.
Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l'absence d'étude sur l'impact d'une insuffisance rénale
ou hépatique, il devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique.
Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou
persistants sont constatés malgré un traitement de soutien adapté et une diminution de la dose, comme
décrit dans le tableau ci-dessous :
Signes cliniques / pathologie
Ajustements de la dose*
Anorexie
Interrompre le traitement et modifier le régime
alimentaire ± traitement de soutien jusqu'à
< 50% de prise alimentaire 2 jours
amélioration des prises alimentaires, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Diarrhée
< 4 selles liquides / jour pendant < 2 jours ou
Maintenir la dose et mettre en place un traitement
selles molles
de soutien
Interrompre le traitement jusqu'à l'apparition de
selles moulées et mettre en place un traitement de
> 4 selles liquides / jour ou 2 jours
soutien, puis reprendre avec une dose réduite de
0,5 mg/kg
Saignements gastro-intestinaux
Interrompre le traitement et mettre en place un
Sang frais dans les selles ou selles noires
traitement de soutient jusqu'à la disparition de
goudronneuses pendant plus de 2 jours ou
tous les signes cliniques (présence de sang dans
hémorragie franche ou caillots sanguins dans les
les selles), puis reprendre avec une dose réduite
selles
de 0,5 mg/kg
Hypoalbuminémie (albumine)
Interrompre le traitement jusqu'à > 1,5 g/dl et
Albumine < 1,5 g/dl
retour à la normale des signes cliniques, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Neutropénie (comptage des neutrophiles)
> 1000/µl
Maintenir la dose

Interrompre le traitement jusqu'à >1000/ µl et le
1000/µl ou fièvre neutropénique ou infection
retour à la normale des signes cliniques, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg

Anémie (hématocrite)
> 26%
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu'à > 26%, puis
26%
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Toxicité hépatique (ALAT, ASAT)
Maintenir la dose, interrompre tout traitement par
> 1x ­ 3x la limite supérieure normale
des médicaments hépatotoxiques le cas échéant.
Interrompre le traitement jusqu'à 3x la limite
supérieure normale, interrompre tout traitement
> 3x la limite supérieure normale
par des médicaments hépatotoxiques le cas
échéant, puis reprendre avec une dose réduite de
0,5 mg/kg
Toxicité rénale (créatinine)
< 1,25 x la limite supérieure normale
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu'à <1,5 x la limite
1,25 x la limite supérieure normale
supérieure normale, puis reprendre avec une dose
réduite de 0,5 mg/kg
Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées
Interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu'à ce que les valeurs se soient améliorées et
que l'albumine > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
* Une réduction de la dose de 0,5 mg/kg correspond à une réduction de 3,25 mg/kg à 2,75 mg/kg ou de
2,75 mg/kg à 2,25 mg/kg. La dose ne devrait pas être < 2,2 mg/kg.

· Diarrhée, neutropénie, perte de poids, sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/ saignements
gastro-intestinaux, anorexie, léthargie, vomissements ; boiterie / désordre
musculosquelettique, déshydratation, dermatite, prurit ; augmentation de l'alanine
aminotransférase, thrombocytopénie, diminution de l'albumine, diminution de l'hématocrite.
Fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 100 animaux traités)
Graves:
· Vomissements, diarrhée, anorexie, léthargie, déshydratation, pyrexie, sang dans les
fèces/diarrhée hémorragique/saignements gastro-intestinaux, ulcération duodénale, nausée,
septicémie, nécrose de la peau, perte de poids ; augmentation de l'alanine aminotransférase,
diminution de l'hématocrite.
Moyens à modérés:
· Douleur localisée ou généralisée, nausée, tachypnée, polydipsie, flatulences, pyrexie,
dépigmentation nasale ; changement de la couleur du manteau, alopécie, infection du tractus
urinaire ; augmentation de la bilirubine, augmentation de la créatinine.
Peu fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 1 000 animaux traités)
· Boiteries/désordres musculosquelettiques sévère
· Choc circulatoire sévère
· Il y a eu deux morts pouvant être liées au traitement. Chez l'un des chiens, des recherches de
pathologie ont mis en évidence une thrombose vasculaire avec une coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) et une pancréatite. L'autre chien est mort suite à une perforation gastrique.
évidence.
· Deux chiens ont développé une épistaxis sans association avec une thrombocytopénie. Un
autre chien a développé une épistaxis avec une coagulation intravasculaire disséminée
concomitante.
· Trois chiens ont eu des convulsions, cependant la relation avec le traitement n'a pas pu être
établie.

4.7 Utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou allaitantes ni chez les chiens destinés à la reproduction
(voir la rubrique 4.3).
D'autres composés de cette classe d'anti-angiogéniques parmi les agents antinéoplasiques sont connus
pour augmenter la mortalité embryonnaire et les anormalités foetales. L'angiogenèse étant une étape
critique du développement embryonnaire et foetal, il est probable que son inhibition après
administration de Palladia engendre des effets indésirables sur la gestation de la chienne.

4.8 Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction n'a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance
croisée potentielle avec d'autres produits cytostatiques n'est disponible.
Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique,
l'association avec d'autres substances capables d'induire ou d'inhiber des enzymes hépatiques devrait
être utilisée avec précaution.
L'effet du tocéranibe sur l'élimination des autres substances n'est pas connu.
L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens en combinaison avec Palladia doit se faire avec
prudence à cause d'une augmentation du risque d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale.

4.9 Posologie et voie d'administration
Voie orale.
Les comprimés peuvent être administrés avec ou sans nourriture.
La dose initiale recommandée est de 3,25 mg de tocéranibe / kg de poids vif, administrée tous les deux
jours (voir le tableau de posologie pour les détails).
La dose administrée devrait être basée sur le diagnostic vétérinaire hebdomadaire pendant les six
premières semaines puis toutes les six semaines. La durée du traitement dépend de la réponse à celui-
ci. Le traitement doit être poursuivi si la maladie est stable ou si la réponse est partielle ou complète, à
condition qu'il soit suffisamment bien toléré. En cas de progression de la tumeur, il est peu probable
que le traitement soit efficace, il devrait donc être revu.

Nombre de comprimés
Poids du chien (kg)
10 mg
15 mg
50 mg


(bleu)
(orange)
(rouge)
5,0* -5,3


1


5,4 ­ 6,9
2




7,0 ­ 8,4
1
plus
1


8,5 ­ 10,0


2


10,1 ­ 11,5
2
plus
1


11,6 ­ 13,0
1
plus
2


13,1 ­ 14,6


3


14,7 ­ 16,1




1
16,2 ­ 17,6
1
plus
3


17,7 ­ 19,2
1


plus
1
19,3 ­ 20,7


1
plus
1
20,8 ­ 23,0
2


plus
1
23,1 ­ 26,9


2
plus
1
27,0 ­ 29,9


3
plus
1
30,0 ­ 32,3




2
32,4 ­ 34,6
1


plus
2
34,7 ­ 36,1


1
plus
2
36,2- 38,4
2


plus
2
38,5 ­ 43,0


2
plus
2
43,1 ­ 47,6




3
47,7 ­ 49,9
1


plus
3
50,0 ­ 51,5


1
plus
3
51,6 ­ 53,8
2


plus
3
53,9 ­ 58,4


2
plus
3
58,5 ­ 63,0*




4
* le nombre de comprimés pour un chien dont le poids est compris entre 5,0 kg et 63 kg doit être
calculé avec un dosage à 3,25 mg / kg.

Ajustement de la dose / diminution :
Pour gérer les effets indésirables, la dose peut être réduite à 2,75 mg/kg de poids vif, voire même 2,25
mg/kg de poids vif et administré tous les deux jours ou bien le traitement peut être interrompu pour
une durée allant jusqu'à deux semaines (Voir le tableau d'Ajustement de la Dose dans la rubrique 4.5).
4.10 Surdosage (symptômes, conduite d'urgence, antidotes), si nécessaire
Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle
adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6mg de tocéranibe /kg tous les deux jours pendant 13 semaines
consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses de 2 mg/kg alors
que des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4 mg/kg et donc
aucune DSE n'a pu être établi.
Les chiens du groupe recevant 6 mg/kg tous les deux jours sont ceux pour lesquels le plus d'effets
indésirables ont été mis en évidence, parmi lesquels une diminution de la prise alimentaire et une perte
de poids. Les boiteries, raideurs, faiblesses et douleurs dans les membres liées aux doses sporadiques
ont disparu sans traitement. L'anémie, la neutropénie et l'éosinopénie étaient dose-dépendantes. Deux
chiens (6 mg/kg) ont été euthanasiés à environ 3 semaines à cause de la toxicité clinique liée au
traitement induite par une diminution de la prise alimentaire et un méléna, aboutissant à une anorexie,
perte de poids et hématochézie.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques - Autres inhibiteurs de protéines kinases.
Code ATCvet: QL01EX90
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Le tocéranibe est une petite molécule, inhibiteur multi-kinase ayant à la fois une activité directe anti-
tumorale et une activité anti-angiogène. Le tocéranibe inhibe de façon sélective l'activité tyrosine-
kinase de plusieurs membres de la famille des split kinases (récepteurs à activité tyrosine kinase: RTK)
dont certains sont impliqués dans la croissance tumorale, l'angiogenèse pathologique et dans la
progression métastatique du cancer. Le tocéranibe inhibe l'activité de la tyrosine kinase Flk-1/KDR
(récepteur des facteurs de croissance de l'endothélium vasculaire, VEGFR2), des récepteurs des
facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR) et des récepteurs Stem Cell Factor (c-Kit) lors
des essais biochimiques et cellulaires. Le tocéranibe a un effet antiprolifératif sur les cellules
endothéliales in-vitro. Il induit l'arrêt du cycle cellulaire et donc l'apoptose dans les lignées de cellules
tumorales qui expriment des mutations activatrices au niveau des split kinases RTK et c-Kit. La
croissance tumorale des mastocytes canins est fréquemment liée à une mutation activatrice du c-Kit.
L'efficacité et la sécurité des comprimés oraux de Palladia pour le traitement des mastocytomes ont
été évaluées lors d'une étude clinique multicentrique, randomisée, en double-aveugle contre placebo,
impliquant 151 chiens présentant des mastocytomes cutanés, récurrents, de grade II ou III selon
Patnaik avec ou sans implication des noeuds lymphatiques. L'étude terrain comprenait une phase de 6
semaines en double-aveugle contre placebo suivie d'une phase non masquée pendant laquelle tous les
chiens ont reçu Palladia pendant une durée moyenne de 144 jours.
Les chiens traités avec Palladia ont montré un taux de réponse objective (37,2%) significativement
supérieur à celui des chiens traités avec un placebo (7,9%). Après 6 semaines de traitement, une
réponse complète chez 8,1% des chiens et une réponse partielle chez 29,1% des chiens ont été
observées chez les chiens traités avec Palladia. Un avantage significatif de Palladia sur le placebo a
également été mis en évidence selon le second critère d'efficacité: le temps de progression de la
tumeur. Le TPT médian chez les chiens traités avec Palladia était de 9 à 10 semaines alors qu'il était
de 3 semaines chez les chiens traités avec un placebo.
Les chiens porteurs du c-kit de type sauvage aussi bien que ceux porteurs du c-kit muté ont
significativement mieux répondu au traitement qu'au placebo.
5.2 Caractéristiques pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du tocéranibe dans le plasma de chiens Beagle sains, à un dose de
3,25 mg de tocéranibe / kg de poids vif, administré oralement sous forme de comprimés tous les 2
jours pendant 2 semaines (7 doses), sont les suivants: demie-vie d'élimination (t1/2) 17,2 ± 3,9 heures,
temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) environ 6,2 ± 2,6 heures,
INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Comprimés :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Crospovidone
Pelliculage des comprimés :
Comprimés Palladia 10 mg:

Macrogol, Dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose,
Indigotine (E132)
Comprimés Palladia 15 mg:
Macrogol, Dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose, Jaune
Orangé S (E110), Oxyde de Fer Rouge (E172)
Comprimés Palladia 50 mg:
Macrogol, dioxide de titane (E171), Lactose monohydraté, Triacétine, Hypromellose, Talc,
Oxyde de Fer Rouge (E172)

6.2 Incompatibilités majeures

Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Durée de conservation du médicament vétérinaire tel que conditionné pour la vente: 3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et composition du conditionnement primaire

Boîte en carton contenant quatre plaquettes en aluminium ­ PVC résistant aux enfants, chaque
plaquette contenant 5 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés Palladia sont disponibles en 10 mg, 15 mg ou 50 mg.
utilisés ou de déchets dérivés de l'utilisation de ces médicaments
Tous médicaments vétérinaires non utilisés ou déchets dérivés de ces médicaments doivent être éliminés
conformément aux exigences locales.

7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE

8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/2/09/100/001 (comprimés 10 mg)
EU/2/09/100/002 (comprimés 15 mg)
EU/2/09/100/003 (comprimés 50 mg)

9.

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 23/09/2009
Date du dernier renouvellement : 31/07/2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament vétérinaire sont disponibles sur le site web de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

INTERDICTION DE VENTE, DÉLIVRANCE ET/OU D'UTILISATION
Sans objet.
ANNEXE II

A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B.

CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L'UTILISATION


C.

MENTION DES LIMITES MAXIMALES DE RÉSIDUS (LMR)
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIE

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L'UTILISATION

Médicament vétérinaire soumis à prescription.

C.
MENTION DES LIMITES MAXIMALES DE RÉSIDUS (LMR)

Sans objet.
ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
Tocéranibe

2.
LISTE DE LA SUBSTANCE ACTIVE
Chaque comprimé contient 10 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)
Chaque comprimé contient 15 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)
Chaque comprimé contient 50 mg de tocéranibe (sous forme de phosphate de tocéranibe)

3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés.

4.
TAILLE DE L'EMBALLAGE
20 comprimés.

5.
ESPÈCES CIBLES
Chiens.

6.
INDICATION(S)

7.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.

8.
TEMPS D'ATTENTE

9.
MISE(S) EN GARDE ÉVENTUELLE(S)
Lire la notice avant utilisation.

VÉTÉRINAIRES NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS DÉRIVÉS DE CES
MÉDICAMENTS, LE CAS ÉCHÉANT

Elimination: lire la notice.

13. LA MENTION «À USAGE VÉTÉRINAIRE» ET CONDITIONS OU RESTRICTIONS
DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION, LE CAS ECHEANT
À usage vétérinaire. A ne délivrer que sur ordonnance vétérinaire.

14. LA MENTION «TENIR HORS DE LA VUE ET DE LA PORTÉE DES ENFANTS»
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

15. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE

16. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/2/09/100/001
EU/2/09/100/002
EU/2/09/100/003

17. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION
Lot
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pour chiens
Tocéranibe


2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Zoetis

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
LA MENTION «À USAGE VÉTÉRINAIRE»
À usage vétérinaire.
B. NOTICE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens


1.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ ET DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE FABRICATION
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS, SI DIFFÉRENT


Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
Zoetis Belgium SA
Rue Laid Burniat 1
1348 Louvain-la-Neuve
BELGIQUE
Fabricant responsable de la libération des lots :
Pfizer Italia s.r.l.
Località Marino del Tronto
63100 Ascoli Piceno (AP)
ITALIE

2.

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT VÉTÉRINAIRE
Palladia 10 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 15 mg comprimés pelliculés pour chiens
Palladia 50 mg comprimés pelliculés pour chiens
Tocéranibe

3.
LISTE DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) ET AUTRE(S) INGRÉDIENT(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate de tocéranibe équivalent à 10, 15 ou 50 mg de
tocéranibe comme substance active.
Chaque comprimé contient du lactose monohydraté, de la cellulose microcristalline, du stéarate de
magnésium, de la silice colloïdale anhydre et du crospovidone.

Les comprimés Palladia sont ronds et ont un pelliculage de couleur de façon à diminuer les risques
d'exposition et à faciliter l'identification des différents dosages:
Palladia 10 mg: bleu
Palladia 15 mg: orange
Palladia 50 mg: rouge

4.
INDICATION(S)
Traitement des mastocytomes cutanés non résécables, récurrents, de grade II (intermédiaire) ou III
(haut) selon Patnaik.

CONTRE-INDICATIONS

Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou en lactation, ni chez les chiens destinés à la
reproduction.
Ne pas utiliser en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients..
Ne pas utiliser chez les chiens âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 3 kg.
Ne pas utiliser chez des chiens présentant des saignements de l'estomac. Votre vétérinaire vous tiendra
informé si c'est le cas pour votre chien.


6.
EFFETS INDÉSIRABLES
Les résultats d'études cliniques terrain impliquant 151 chiens traités avec Palladia ou traités avec un
placebo ont mis en évidence le fait que les signes cliniques de la maladie (mastocytome) et les effets
indésirables dus au traitement sont de nature très similaire.
Quelques effets indésirables très fréquents (effets indésirables chez plus d'1 animal sur 10 animaux
traités) associés avec les comprimés de Palladia sont perte de poids, diarrhée, neutropénie (faible taux
de leucocytes), sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/saignements gastro-intestinaux, anorexie,
léthargie, vomissements, boiteries/désordres musculosquelettiques, déshydratation, dermatite, prurit
(irritation de la peau/démangeaisons), augmentation de l'alanine aminotransférase, thrombocytopénie,
diminution de l'albumine, diminution de l'hématocrite.
Il existe d'autres effets indésirables fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 100 animaux traités)
entraînant des effets graves, parmi lesquels vomissements, diarrhée, anorexie, léthargie,
déshydratation, nécrose de la peau, fièvre, sang dans les fèces/diarrhée hémorragique/saignements
gastro-intestinaux et ulcères, nausée, septicémie, perte de poids, augmentation de l'alanine
aminotransférase et diminution de l'hématocrite.
Ont aussi été observés fréquemment, mais avec des effets moins sévères : douleur généralisée ou
localisée, nausée, flatulences, tachypnée, polydipsie, fièvre, infection du tractus urinaire, augmentation
de la bilirubine, augmentation de la créatinine. Quelques chiens peuvent montrer une dépigmentation
autour du nez, un changement de la couleur du manteau qui s'éclaircit, ou une perte de poils.
Les effets indésirables suivants étaient peu fréquents (entre 1 et 10 animaux sur 1 000 animaux traités):
· Boiteries/désordres musculosquelettiques sévères
· Choc circulatoire sévère
· Il y a eu deux morts pouvant être liées au traitement. Chez l'un des chiens, des recherches de
pathologie ont mis en évidence une thrombose vasculaire avec une coagulation intravasculaire
disséminée (CIVD) et une pancréatite. L'autre chien est mort suite à une perforation gastrique.
· Il y a eu deux autres morts, mais la relation avec le traitement n'a pas pu être mise en
évidence.
· Deux chiens ont développé une épistaxis sans association avec une thrombocytopénie. Un
autre chien a développé une épistaxis avec une coagulation intravasculaire disséminée
concomitante.
· Trois chiens ont eu des convulsions, cependant la relation avec le traitement n'a pas pu être
établie.
Si vous constatez des effets secondaires, même ceux ne figurant pas sur cette notice ou si vous pensez
que le médicament n'a pas été efficace, veuillez en informer votre vétérinaire.

7.

ESPÈCE(S) CIBLE(S)

Chiens

POSOLOGIE POUR CHAQUE ESPÈCE, VOIE(S) ET MODE D'ADMINISTRATION
Voie orale.
La dose initiale est approximativement de 3,25 mg de tocéranibe/kg de poids vif, donnée tous les deux
jours (voir le tableau de posologie pour les détails).

Le nombre de comprimés donnés à votre chien doit être ajusté par votre vétérinaire de façon à gérer les
effets indésirables. Ainsi, le dosage administré doit être identique à celui recommandé par votre
vétérinaire, même s'il est différent du tableau de posologie.
La dose administrée devrait être basée sur le diagnostic vétérinaire hebdomadaire pendant les six
premières semaines puis toutes les six semaines.
La durée du traitement dépend de la réponse à celui-ci. Le traitement doit être poursuivi si la maladie
est stable ou si la réponse est partielle ou complète, à condition qu'il soit suffisamment bien toléré. En
cas de progression de la tumeur, il est peu probable que le traitement soit efficace, il devrait donc être
revu.
TABLEAU DE POSOLOGIE: COMPRIMES DE PALLADIA - 3,25 mg/kg DE POIDS VIF.

Nombre de comprimés
Poids du chien (kg)
10 mg
15 mg
50 mg


(bleu)
(orange)
(rouge)
5,0* -5,3


1


5,4 ­ 6,9
2




7,0 ­ 8,4
1
plus
1


8,5 ­ 10,0


2


10,1 ­ 11,5
2
plus
1


11,6 ­ 13,0
1
plus
2


13,1 ­ 14,6


3


14,7 ­ 16,1




1
16,2 ­ 17,6
1
plus
3


17,7 ­ 19,2
1


plus
1
19,3 ­ 20,7


1
plus
1
20,8 ­ 23,0
2


plus
1
23,1 ­ 26,9


2
plus
1
27,0 ­ 29,9


3
plus
1
30,0 ­ 32,3




2
32,4 ­ 34,6
1


plus
2
34,7 ­ 36,1


1
plus
2
36,2- 38,4
2


plus
2
38,5 ­ 43,0


2
plus
2
43,1 ­ 47,6




3
47,7 ­ 49,9
1


plus
3
50,0 ­ 51,5


1
plus
3
51,6 ­ 53,8
2


plus
3
53,9 ­ 58,4


2
plus
3
58,5 ­ 63,0*




4
* le nombre de comprimés pour un chien dont le poids est compris entre 5,0 kg et 63 kg doit être
calculé avec un dosage à 3,25 mg / kg.
CONSEILS POUR UNE ADMINISTRATION CORRECTE
Les comprimés peuvent être donnés avec ou sans nourriture.
Les comprimés doivent être administrés entiers et ne doivent pas être divisés, cassés ou broyés. Si un
comprimé cassé est rejeté par le chien après qu'il l'ait mâché, il doit être jeté. Afin d'administrer une
dose correcte, des comprimés de dosages (« couleurs ») différents peuvent être combinés comme
décrit dans le tableau de posologie.
Si vous avez oublié de donner une dose, la dose suivante doit être donnée selon la prescription. Ne pas
augmenter ou doubler la dose. Si plus de comprimés que la quantité prescrite ont été administrés,
consultez votre vétérinaire.
Les chiens doivent être observés attentivement après l'administration pour être sûr que chaque
comprimé à bien été avalé.
Certains médicaments ne devraient pas être donnés à votre chien pendant le traitement parce
qu'ensemble ils peuvent causer des effets indésirables graves. Informez votre vétérinaire de tout
médicament, même en vente libre, que vous avez l'intention de donner à votre chien.
Aucune information sur une résistance croisée potentielle avec d'autres produits cytostatiques n'est
disponible.

10. TEMPS D'ATTENTE
Sans objet.

11. CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne pas utiliser ce médicament vétérinaire après la date de péremption figurant sur la boîte après
« EXP ».
Pas de précautions particulières de conservation.

12. MISE(S) EN GARDE PARTICULIÈRE(S)

Mises en gardes particulières pour chaque espèce cible :
Le choix de la chirurgie doit être prioritaire pour toute tumeur opérable.
Précautions particulières d'utilisation chez l'animal :
Les chiens doivent être surveillés attentivement. Des réductions de dose et/ou des interruptions de dose
peuvent être nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu de façon
hebdomadaire pendant les six premières semaines puis toutes les six semaines par la suite ou à
intervalle déterminé par le vétérinaire. Votre vétérinaire est susceptible de prélever des échantillons de
sang ou d'urine pour réaliser ces contrôles.
· Arrêtez immédiatement Palladia et contactez votre vétérinaire si vous constatez un des effets
suivants sur votre chien :
Refus de se nourrir
Vomissements ou selles liquides (diarrhée), en particulier s'ils sont plus fréquents que
deux fois par 24 heures
Selles noires goudronneuses
Sang rouge vif dans les vomissements ou dans les selles
Ecchymose ou saignement inexpliqué
Le traitement doit être arrêté de façon permanente si des effets indésirables réapparaissent ou
persistent en dépit d'un traitement de soutien approprié et d'une réduction de dose.
Précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux :
· Les enfants ne doivent pas entrer en contact avec Palladia. Tenir les enfants éloignés des fèces,
de l'urine ou des vomissements de chiens traités.
· Si vous êtes enceinte, vous ne devriez pas administrer Palladia en routine. Cependant, si vous
choisissez de donner les comprimés à votre chien, vous devez être particulièrement prudente et
suivre la procédure de manipulation décrite ci-dessous.
· Si Palladia est ingéré accidentellement (avalé ou mangé) par vous ou un membre de votre
famille, demandez immédiatement conseil à un médecin. Il est important de montrer une copie
de cette notice au médecin. En cas d'ingestion accidentelle de Palladia, une gêne au niveau de
l'estomac, des vomissements et diarrhées peuvent survenir.

La procédure de manipulation suivante va vous aider à diminuer l'exposition au principe actif de
Palladia, pour vous et les autres membres de la famille :
· Toute personne de la famille qui administre Palladia à votre chien doit toujours se laver les
mains après avoir manipulé les comprimés.
· Lorsque vous manipulez les comprimés :
Ne pas casser ou broyer les comprimés
Les comprimés de Palladia doivent toujours être administrés immédiatement après
avoir été sortis de la plaquette et ne doivent pas être laissés là où ils pourraient être
manipulés/avalés par un enfant.
La plaquette devrait toujours être remise dans la boîte après qu'un ou plusieurs
comprimés y aient été prélevés.
Si le comprimé Palladia est « caché » dans la nourriture, assurez-vous que le chien a
ingéré la dose entière. Cela réduira le risque pour un enfant ou un membre de la
famille d'entrer accidentellement en contact avec Palladia.
Gravidité, lactation et fertilité :
Ne pas utiliser chez les chiennes gestantes ou allaitantes ni chez les chiens destinés à la reproduction
(voir la rubrique 5).
D'autres composés de cette classe d'anti-angiogéniques parmi les agents antinéoplasiques sont connus
pour augmenter la mortalité embryonnaire et les anormalités foetales. L'angiogenèse étant une étape
critique du développement embryonnaire et foetal, il est probable que son inhibition après
administration de Palladia engendre des effets indésirables sur la gestation de la chienne.

Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions :
Aucune étude d'interaction n'a été faite avec le tocéranibe. Aucune information sur une résistance
croisée potentielle avec d'autres produits cytostatiques n'est disponible.
Le tocéranibe étant vraisemblablement éliminé en grande partie par le métabolisme hépatique,
l'association avec d'autres substances capables d'induire ou d'inhiber des enzymes hépatiques devrait
être utilisée avec précaution.
L'effet du tocéranibe sur l'élimination des autres substances n'est pas connu.
L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens en combinaison avec Palladia doit se faire avec
prudence à cause d'une augmentation du risque d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale.
Surdosage (symptômes, conduite d'urgence, antidotes) :
Des signes de surdosage ont été observés dans une étude de toxicité menée sur des chiens Beagle
adultes sains traités avec 2 mg, 4 mg, 6mg de tocéranibe /kg une fois par jour tous les deux jours
pendant 13 semaines consécutives sans interruption de dose. Le tocéranibe a été bien toléré à des doses
de 2 mg/kg alors que des effets indésirables ont été mis en évidence chez certains chiens traités avec 4
mg/kg.
VÉTÉRINAIRES NON UTILISÉS OU DES DECHETS DÉRIVÉS DE CES
MÉDICAMENTS, LE CAS ÉCHÉANT

Demandez à votre vétérinaire pour savoir comment vous débarrasser des médicaments dont vous n'avez
plus besoin. Ces mesures contribuent à préserver l'environnement.

14. DATE DE LA DERNIERE NOTICE APPROUVEE
Des informations détaillées sur ce médicament vétérinaire sont disponibles sur le site web de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

15. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES
Boîte en carton contenant quatre plaquettes en aluminium ­PVC résistant aux enfants.
Chaque plaquette contient 5 comprimés.
Les comprimés sont disponibles en trois dosages différents.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Information à l'attention du vétérinaire :

Les chiens doivent être suivis avec attention. Des réductions et/ou interruptions de dose peuvent être
nécessaires pour gérer les effets indésirables. Le traitement doit être revu chaque semaine durant les
six premières semaines puis toutes les six semaines ou bien à intervalles définis par le vétérinaire. Les
évaluations doivent tenir compte des observations des signes cliniques rapportées par le propriétaire.
Afin d'utiliser le tableau d'ajustement de la dose de manière appropriée, il est recommandé de réaliser
un comptage cellulaire sanguin complet, un examen biochimique complet du sérum et une analyse
d'urine avant de commencer le traitement puis environ un mois après le début du traitement et ensuite
à des intervalles de six semaines environ ou selon la fréquence déterminée par le vétérinaire. La
surveillance périodique des variables de laboratoire doit tenir compte des signes cliniques, de l'état de
l'animal et de ces variables lors des visites précédentes.
La sécurité de Palladia a été évaluée chez des chiens atteints de mastocytomes avec les bilans suivants:
- Comptage des neutrophiles (valeur absolue) > 1500 / microlitre
- Hématocrite > 25%
- Comptage des plaquettes > 75 000 / microlitre
Palladia peut causer un dysfonctionnement vasculaire pouvant entraîner un oedème et un
thromboembolisme, dont un thromboembolisme pulmonaire. Le traitement doit être interrompu
jusqu'à ce que les signes cliniques et la pathologie clinique se soient normalisés. Avant de réaliser
toute chirurgie, interrompre le traitement pendant au moins 3 jours de façon à assurer l'homéostasie
vasculaire.
En cas de mastocytose systémique, des soins préventifs appropriés (ex: bloqueurs de H-1 et H-2)
doivent être mis en place avant de débuter le traitement avec Palladia afin d'éviter ou de réduire les
risques cliniquement significatifs de dégranulation des mastocytes et les effets indésirables
systémiques potentiellement sévères qui en découlent.
Des diarrhées et des saignements gastro-intestinaux pouvant être sévères et nécessitant un traitement
rapide ont été mis en évidence avec Palladia. Des interruptions et réductions de dose peuvent être
nécessaires selon la sévérité des signes cliniques.
Dans de rares cas, des complications gastro-intestinales sérieuses et quelques fois fatales, dont des
perforations gastro-intestinales, ont eu lieu chez des chiens traités avec Palladia. Si une ulcération
gastro-intestinale est suspectée, qu'elle soit due ou non à Palladia ou à la dégranulation provenant du
mastocytome, interrompre l'administration de Palladia et traiter de façon appropriée.
Le tocéranibe est métabolisé dans le foie et en l'absence d'étude sur la toxicité rénale ou hépatique, il
devrait être utilisé avec précaution chez les chiens souffrant de maladie hépatique.
Le traitement doit être arrêté de façon définitive si des effets indésirables sévères récurrents ou
persistants sont constatés malgré un traitement de soutien approprié et une diminution de la dose,
comme décrit dans le tableau ci-dessous :











Ajustement de la dose en fonction des signes cliniques / pathologie
Signes cliniques / pathologie
Ajustements de la dose*
Anorexie
Interrompre le traitement et modifier le régime alimentaire
± traitement de soutien jusqu'à amélioration des prises
< 50% de prise alimentaire 2 jours
alimentaires, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5
mg/kg
Diarrhée
< 4 selles liquides / jour pendant < 2 jours Maintenir la dose et mettre en place un traitement de
ou selles molles
soutien
Interrompre le traitement jusqu'à l'apparition de selles
> 4 selles liquides / jour ou 2 jours
moulées et mettre en place un traitement de soutien, puis
reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Saignements gastro-intestinaux
Sang frais dans les selles ou selles noires
Interrompre le traitement et mettre en place un traitement
goudronneuses pendant plus de 2 jours ou de soutien jusqu'à la disparition de tous les signes
hémorragie franche ou caillots sanguins
cliniques (présence de sang dans les selles), puis reprendre
dans les selles
avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Hypoalbuminémie (albumine)
Interrompre le traitement jusqu'à > 1,5 g/dl et retour à la
Albumine < 1,5 g/dl
normale des signes cliniques, puis reprendre avec une
dose réduite de 0,5 mg/kg
Neutropénie (comptage des neutrophiles)
> 1000/µl
Maintenir la dose

Interrompre le traitement jusqu'à >1000/ µl et le retour à
1000/µl ou fièvre neutropénique ou
la normale des signes cliniques, puis reprendre avec une
infection
dose réduite de 0,5 mg/kg

Anémie (hématocrite)
> 26%
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu'à > 26%, puis reprendre
26%
avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
Toxicité hépatique (ALAT, ASAT)
Maintenir la dose, interrompre tout traitement par des
> 1x ­ 3x la limite supérieure normale
médicaments hépatotoxiques le cas échéant.
Interrompre le traitement jusqu'à 3x la limite supérieure
normale, interrompre tout traitement par des médicaments
> 3x la limite supérieure normale
hépatotoxiques le cas échéant, puis reprendre avec une
dose réduite de 0,5 mg/kg
Toxicité rénale (créatinine)
< 1,25 x la limite supérieure normale
Maintenir la dose
Interrompre le traitement jusqu'à <1,5 x la limite
1,25 x la limite supérieure normale
supérieure normale, puis reprendre avec une dose réduite
de 0,5 mg/kg
Anémie, azotémie, hypoalbuminémie et hyperphosphatémie simultanées
Interrompre le traitement pendant 1 ou 2 semaines jusqu'à ce que les valeurs se soient améliorées et
que l'albumine > 2,5 g/dl, puis reprendre avec une dose réduite de 0,5 mg/kg
* Une réduction de la dose de 0,5 mg/kg correspond à une réduction de 3,25 mg/kg à 2,75 mg/kg ou de
2,75 mg/kg à 2,25 mg/kg. La dose ne devrait pas être < 2,2 mg/kg.


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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS