Orfadin 5 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l’inscription « NTBC 2mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l’inscription « NTBC 5mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l’inscription « NTBC 10mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l’inscription « NTBC 20mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Les gélules contiennent une poudre blanche à blanc cassé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec
diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime
alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’alcaptonurie (AKU).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
HT-1 :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la
survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une
maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur
en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides
aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
2
Dose initiale pour l’HT-1
La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à
administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé
d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids
corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux
administrations par jour chez cette population de patients.
Ajustement de la dose pour l’HT-1
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de
succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en
alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les
urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être
augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids
corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette
dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain
de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une
administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il
s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles
[soit
la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate
(ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
AKU :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d’AKU est de 10 mg une fois par jour.
Groupes particuliers de patients
Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients
présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les
adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est
recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette
population de patients.
AKU : La sécurité et l’efficacité d’Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste
avant la prise.
Orfadin est également disponible en suspension buvable à 4 mg/mL pour les patients pédiatriques et
les autres patients ayant des difficultés à avaler les gélules.
Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre
dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique 4.5.
3
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d’effets indésirables.
Surveillance des taux de tyrosine plasmatique
Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone,
puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels
durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier
les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en
tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse
500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant
ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de
l’état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être
surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré
pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la
nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des
symptômes.
Surveillance hépatique
HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et
l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en
alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut
indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-
fœtoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires
pour écarter la possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez
les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU, puisque quelques cas de
thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique dans le
cadre de l’HT-1.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont
métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des
médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la
phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de
ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La nitisinone est métabolisée
in vitro
par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire
d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette
enzyme.
4
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du
tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via
le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone)
et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un
facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentation n’a été réalisée avec les gélules
d’Orfadin. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études
d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les gélules d’Orfadin est
instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer
à la rubrique 4.2.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la
nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.
Allaitement
On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en
évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En
conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le
nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orfadin a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est
altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait
disparu.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par
nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite,
photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez
les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les
autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie.
Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en
fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’essais cliniques portant sur des patients atteints
d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La
fréquence se définit comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent
(≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
5
peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes
d’organes selon MedDRA
Infections et infestations
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections oculaires
Fréquence chez les
patients atteints
d’HT-1
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Très fréquent
2
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Peu fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
2
Fréquence chez les
patients atteints
d’AKU
1
Fréquent
Effet indésirable
Bronchite, pneumonie
Thrombocytopénie,
leucopénie, granulocytopénie
Leucocytose
Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite,
photophobie
Kératopathie
Douleur oculaire
Blépharite
Dermatite exfoliatrice, rash
érythémateux
Prurit, rash
Taux de tyrosine élevés
Peu fréquent
Fréquent
Investigations
Très fréquent
Très fréquent
1
La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l’AKU.
2
Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l’étude
dans l’AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables
Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de
tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions
hyperkératosiques chez les patients atteints d’HT-1 et d’AKU. Un régime alimentaire restreint en
tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant
les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques portant sur l’HT-1, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment
sévères (< 0,5 × 10
9
/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe
de systèmes d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont
diminué lors d’un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans l’HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le
traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type
1 (HT-1) est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun
élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population
pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans
restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux
élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport
restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée
à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage
n’est disponible.
6
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.
Mécanisme d’action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième
étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints
d’HT-1 et d’AKU, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la
4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la
dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des
produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits
intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le
succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à
une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l’AKU, l’anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2‑dioxygénase, la troisième
enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation de l’acide
homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations
et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d’HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des
porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un
taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux
plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données
disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est
redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La
succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est
correctement ajustée.
Chez les patients atteints d’AKU, le traitement par la nitisinone réduit l’accumulation d’AHG. Les
données disponibles issues d’une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l’AHG urinaire
et une réduction de 98,8 % de l’AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe
contrôle non traité, après 12 mois de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’HT-1
L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d’administration dans l’étude était de
deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
Étude NTBC (N = 250)
Âge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
2 mois
93 % 93 % 93 %
6 mois
93 % 93 % 93 %
> 6 mois
96 % 95 % 95 %
Globalement
94 % 94 % 94 %
7
Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont
mis en évidence la probabilité de survie suivante.
Âge à l’apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois
38 % 29 %
> 2-6 mois
74 % 74 %
> 6 mois
96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’un hépatome
lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé
que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le
traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez
ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients
au début
Tous les
patients
Âge en
début de
traitement
24 mois
Âge en
début de
traitement
> 24 mois
250
193
à 2 ans
155
114
à 4 ans
86
61
à 6 ans
15
8
Probabilité d’absence d’hépatome (intervalle
de confiance à 95 %) à
2 ans
4 ans
6 ans
98 %
(95 ; 100)
99 %
(98 ; 100)
94 %
(90 ; 98)
99 %
(97 ; 100)
91 %
(81 ; 100)
99 %
(94 ; 100)
57
41
25
8
92 %
(84 ; 100)
82 %
(70 ; 95)
75 %
(56 ; 95)
Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime
alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des
patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration
quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec
HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou
des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration
quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de
la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une
administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les
données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’AKU
L’efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients
adultes atteints d’AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en
aveugle, contrôlée par comparaison avec l’absence de traitement, avec groupes parallèles, chez
138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d’évaluation était l’effet sur les
taux d’AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au
bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un
effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity
Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l’ostéopénie de la hanche et le
nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI
est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et
prostatiques, la sténose aortique, l’ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de
tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de
8
l’AKU. Par conséquent, les taux réduits d’AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné
une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un
ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées
et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la
nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou
définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à
l’arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas
été réalisées avec la nitisinone. Après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone
(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la
nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique
sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que
la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études
in vitro
utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-
exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC
du
tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La
nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC
de la chlorzoxazone, ce qui indique
une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC
du
métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC
du furosémide a
augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et
4.5).
D’après les études
in vitro,
il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour
médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La
nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux
concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le
transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
5.3
Données de sécurité préclinique
La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des
doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la
survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus
forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du
taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs
durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la
dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des
petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction
du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans
les études
in vitro.
Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité
in vivo
(test du micronoyau chez la souris et
test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée
carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques
(TgrasH2).
9
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Contenu de la gélule
amidon prégélatinisé (maïs)
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
Encre d’impression
oxyde de fer noir (E 172),
gommes laques,
propylèneglycol
solution hydroxyde d’ammoniaque.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Au cours de la conservation, le patient peut conserver les gélules pendant une seule période de 2 mois
(pour les gélules de 2 mg) ou de 3 mois (pour les gélules de 5 mg, 10 mg et 20 mg) à une température
ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, le produit doit être jeté.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité muni d’un capuchon inviolable en polyéthylène faible densité,
contenant 60 gélules.
Chaque boîte contient 1 flacon.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
10
EU/1/04/303/004
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date du dernier renouvellement : 19 janvier 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
11
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/mL suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL contient 4 mg de nitisinone.
Excipients à effet notoire :
Chaque mL contient :
0,7 mg (0,03 mmol) de sodium
500 mg de glycérol
1 mg de benzoate de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable.
Suspension opaque blanche légèrement visqueuse.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l’âge) avec
diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime
alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’alcaptonurie (AKU).
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
HT-1 :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la
survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une
maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur
en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides
aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
Dose initiale pour l’HT-1
La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à
administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé
d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids
corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux
administrations par jour chez cette population de patients.
12
Ajustement de la dose pour l’HT-1
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de
succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en
alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les
urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être
augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids
corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette
dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain
de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une
administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il
s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles
[soit
la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate
(ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
AKU :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d’AKU est de 10 mg une fois par jour.
Groupes particuliers de patients
Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients
présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les
adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est
recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette
population de patients.
AKU : La sécurité et l’efficacité d’Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour
administration orale. Des seringues de 1 mL, 3 mL et 5 mL sont comprises dans la boîte pour mesurer
la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont graduées tous les 0,01 mL, 0,1 mL et
0,2 mL respectivement. Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/mL) pour les
trois tailles de seringue.
13
Tableaux de conversion des doses correspondant aux trois tailles de seringue pour administration
orale :
Seringue
pour
adminis-
tration
orale de
1 mL
(graduée
tous les
0,01 mL)
Dose d’Orfadin
mg
mL
1,00
0,25
1,25
0,31
1,50
0,38
1,75
0,44
2,00
0,50
2,25
0,56
2,50
0,63
2,75
0,69
3,00
0,75
3,25
0,81
3,50
0,88
3,75
0,94
4,00
1,00
Seringue
pour
adminis-
tration
orale de
3 mL
(graduée
tous les
0,1 mL)
Dose d’Orfadin
mg
mL
4,5
1,1
5,0
1,3
5,5
1,4
6,0
1,5
6,5
1,6
7,0
1,8
7,5
1,9
8,0
2,0
8,5
2,1
9,0
2,3
9,5
2,4
10,0
2,5
10,5
2,6
11,0
2,8
11,5
2,9
12,0
3,0
Seringue
pour
adminis-
tration
orale de
5 mL
(graduée
tous les
0,2 mL)
Dose d’Orfadin
mg
mL
13,0
3,2
14,0
3,6
15,0
3,8
16,0
4,0
17,0
4,2
18,0
4,6
19,0
4,8
20,0
5,0
Informations importantes concernant les consignes d’utilisation :
Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant
agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement
opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension.
Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique 6.6 pour la préparation et
l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée.
Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient ou le soignant sur l’utilisation des
seringues pour administration orale pour garantir l’administration du volume correct et s’assurer que la
prescription est donnée en mL.
Orfadin est également disponible en gélules de 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg, si l’on considère que
cette présentation est plus adaptée pour le patient.
Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique 4.5.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament
Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d’administration parentérale ne doit être
relié(e) à la seringue pour administration orale.
Orfadin est à administrer par voie orale uniquement.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d’effets indésirables.
14
Surveillance des taux de tyrosine plasmatique
Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d’instaurer un traitement par nitisinone,
puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels
durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier
les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en
tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse
500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant
ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de
l’état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être
surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré
pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la
nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des
symptômes.
Surveillance hépatique
HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et
l’imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en
alpha-fœtoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-fœtoprotéine peut indiquer
que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-fœtoprotéine ou des
nodules hépatiques doivent toujours faire l’objet d’explorations complémentaires pour écarter la
possibilité d’une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez
les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU, puisque quelques cas de
thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l’évaluation clinique dans le
cadre de l’HT-1.
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont
métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des
médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la
phénytoïne, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de
ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Excipients à effet notoire :
Glycérol
Chaque mL contient 500 mg de glycérol. Une dose de 20 mL de suspension buvable (10 g de glycérol)
ou plus, peut provoquer des céphalées, une gêne abdominale et une diarrhée.
Sodium
Chaque mL contient 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium.
Benzoate de sodium
Chaque mL contient 1 mg de benzoate de sodium. L’augmentation de la bilirubine après sa
dissociation de l’albumine, due à l’acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les
nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts
de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une
surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine
doivent être mesurés avant le début du traitement : en cas d’élévation significative des taux
plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque
tels qu’une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l’aide d’une portion correctement pesée
15
d’une gélule d’Orfadin doit être envisagé en lieu et place de la suspension buvable jusqu’au retour à la
normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
La nitisinone est métabolisée
in vitro
par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire
d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette
enzyme.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du
tolbutamide d’un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via
le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone)
et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un
facteur 1,7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
L’alimentation n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspension
buvable, mais la prise du médicament avec l’alimentation réduit la vitesse d’absorption et donne donc
lieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l’intervalle de prise. Par conséquent,
il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique 4.2.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l’Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la
nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.
Allaitement
On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en
évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En
conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le
nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orfadin a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est
altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait
disparu.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Par son mode d’action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par
nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite,
photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez
les patients atteints d’HT-1 comme chez ceux atteints d’AKU. Parmi les patients atteints d’HT-1, les
autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie.
Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
16
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon MedDRA et en
fréquence absolue, sont basés sur les données issues d’essais cliniques portant sur des patients atteints
d’HT-1 et d’AKU, et de l’utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d’HT-1. La
fréquence se définit comme suit
: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu
fréquent
(≥1/1 000 et <1/100), rare (≥1/10
000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes
d’organes selon MedDRA
Infections et infestations
Affections hématologiques
et du système lymphatique
Affections oculaires
Fréquence chez les
patients atteints
d’HT-1
Fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Très fréquent
2
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Peu fréquent
Peu fréquent
Très fréquent
2
Fréquence chez les
patients atteints
d’AKU
1
Fréquent
Effet indésirable
Bronchite, pneumonie
Thrombocytopénie,
leucopénie, granulocytopénie
Leucocytose
Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite,
photophobie
Kératopathie
Douleur oculaire
Blépharite
Dermatite exfoliatrice, rash
érythémateux
Prurit, rash
Taux de tyrosine élevés
Peu fréquent
Fréquent
Investigations
Très fréquent
Très fréquent
1
La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l’AKU.
2
Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l’étude
dans l’AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables
Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de
tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu’une opacité cornéenne et des lésions
hyperkératosiques chez les patients atteints d’HT-1 et d’AKU. Un régime alimentaire restreint en
tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant
les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques portant sur l’HT-1, les granulocytopénies n’étaient que peu fréquemment
sévères (< 0,5 × 10
9
/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe
de systèmes d’organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont
diminué lors d’un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans l’HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le
traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type
1 (HT-1) est établi. Sur la base de l’étude clinique et des données après commercialisation, aucun
élément n’indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population
pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration –
voir Annexe V.
17
4.9
Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans
restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux
élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport
restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée
à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage
n’est disponible.
5.
5.1
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.
Mécanisme d’action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième
étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints
d’HT-1 et d’AKU, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la
4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la
dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des
produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits
intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le
succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à
une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l’AKU, l’anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2‑dioxygénase, la troisième
enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation de l’acide
homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations
et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d’HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des
porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un
taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux
plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données
disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est
redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La
succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est
correctement ajustée.
Chez les patients atteints d’AKU, le traitement par la nitisinone réduit l’accumulation d’AHG. Les
données disponibles issues d’une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l’AHG urinaire
et une réduction de 98,8 % de l’AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe
contrôle non traité après 12 mois de traitement.
18
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’HT-1
L’étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d’administration dans l’étude était de
deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
Étude NTBC (N = 250)
Âge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
2 mois
93 % 93 % 93 %
6 mois
93 % 93 % 93 %
> 6 mois
96 % 95 % 95 %
Globalement
94 % 94 % 94 %
Les données issues d’une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont
mis en évidence la probabilité de survie suivante.
Âge à l’apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois
38 % 29 %
> 2-6 mois
74 % 74 %
> 6 mois
96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d’un hépatome
lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé
que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d’un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le
traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez
ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients
au début
Tous les
patients
Âge en
début de
traitement
24 mois
Âge en
début de
traitement
> 24 mois
250
193
à 2 ans
155
114
à 4 ans
86
61
à 6 ans
15
8
Probabilité d’absence d’hépatome (intervalle
de confiance à 95 %) à
2 ans
4 ans
6 ans
98 %
(95 ; 100)
99 %
(98 ; 100)
94 %
(90 ; 98)
99 %
(97 ; 100)
91 %
(81 ; 100)
99 %
(94 ; 100)
57
41
25
8
92 %
(84 ; 100)
82 %
(70 ; 95)
75 %
(56 ; 95)
Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime
alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des
patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration
quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec
HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou
des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration
quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de
la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une
administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les
données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
19
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l’AKU
L’efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients
adultes atteints d’AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en
aveugle, contrôlée par comparaison avec l’absence de traitement, avec groupes parallèles, chez
138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d’évaluation était l’effet sur les
taux d’AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au
bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un
effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity
Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l’ostéopénie de la hanche et le
nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI
est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et
prostatiques, la sténose aortique, l’ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de
tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de
l’AKU. Par conséquent, les taux réduits d’AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné
une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un
ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées
et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la
nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou
définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à
l’arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n’est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Des études formelles portant sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination n’ont pas
été réalisées avec la nitisinone. Après administration d’une dose unique de gélules de nitisinone
(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la
nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique
sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que
la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études
in vitro
utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-
exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité.
D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2,3 de l’ASC
du
tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La
nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC
de la chlorzoxazone, ce qui indique
une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC
du
métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC
du furosémide a
augmenté d’un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et
4.5).
D’après les études
in vitro,
il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour
médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La
nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux
concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le
transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
5.3
Données de sécurité préclinique
La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fœtus de souris et de lapin à des
doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la
20
survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2,5 fois plus
forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du
taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs
durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la
dose maximale recommandée chez l’homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des
petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l’exposition par le lait a conduit à une réduction
du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans
les études
in vitro.
Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité
in vivo
(test du micronoyau chez la souris et
test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s’est pas révélée
carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques
(TgrasH2).
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Hypromellose
Glycérol
Polysorbate 80
Benzoate de sodium (E211)
Acide citrique monohydraté
Citrate de sodium
Arôme fraise (artificiel)
Eau purifiée
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
Après première ouverture, la stabilité en cours d’utilisation est d’une seule période de 2 mois à une
température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, le produit doit être jeté.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon de 100 mL en verre brun (type III) muni d’un bouchon à vis de sécurité enfant blanc en PEHD
avec bague d’inviolabilité. Chaque flacon contient 90 mL de suspension buvable.
Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon en PEBD et 3 seringues pour administration
orale en polypropylène (PP) (1 mL, 3 mL et 5 mL).
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse.
Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant
21
légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en
suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées ci-dessous pour la
préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée.
Trois seringues pour administration orale (1 mL, 3 mL et 5 mL) sont fournies pour mesurer la
dose prescrite avec précision. Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient
ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale afin de garantir
l’administration du volume correct.
Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation :
Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d’une
conservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.
Figure A.
1.
2.
3.
4.
Figure B.
Figure C.
Le flacon doit être sorti du réfrigérateur et la date de sortie du réfrigérateur doit être notée sur
l’étiquette du flacon.
Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant
au moins 20 secondes
jusqu’à dispersion
complète de l’agglomérat solide au fond du flacon (Figure A).
Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être retiré en le poussant fermement vers le bas et en
tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (Figure B).
Le flacon ouvert doit être placé en position verticale sur une table et l’adaptateur en plastique
doit être fermement enfoncé sur le goulot du flacon aussi loin que possible (Figure C). Le
flacon doit être refermé avec le bouchon à vis de sécurité enfant.
Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans « Comment préparer une
dose de médicament ».
Comment préparer une dose de médicament
Figure D.
1.
2.
3.
4.
Figure E.
Figure F.
Le flacon doit être secoué vigoureusement
pendant au moins 5 secondes
(Figure D).
Immédiatement après, le flacon doit être ouvert en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant.
Le piston doit être poussé à fond dans la seringue pour administration orale.
Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringue doit être insérée dans le trou de
l’adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
22
Le flacon doit être retourné la tête en bas avec précaution en laissant la seringue en place
(Figure F).
6. Afin de prélever la dose prescrite (mL), le piston doit être tiré
doucement
vers le bas jusqu’à
ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la
dose (Figure F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringue remplie, le piston doit être
repoussé vers le haut jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à
nouveau vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au
niveau de la ligne indiquant la dose.
7. Le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue doit être retirée en la faisant tourner
légèrement pour la sortir du flacon.
8. La dose doit être administrée immédiatement dans la bouche (sans dilution) pour éviter une
agglutination dans la seringue. La seringue pour administration orale doit être vidée
lentement
pour permettre d’avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer une fausse route.
9. Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être replacé tout de suite après utilisation.
L’adaptateur du flacon ne doit pas être retiré.
10. Le flacon peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C ou au réfrigérateur.
Nettoyage
La seringue pour administration orale doit être nettoyée
immédiatement
à l’eau. Le corps et le
piston doivent être séparés et rincés tous les deux à l’eau. Les éléments doivent être secoués pour
éliminer l’excès d’eau et la seringue doit être mise à sécher telle quelle avant d’être remontée pour
une prochaine utilisation.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
5.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date du dernier renouvellement : 19 janvier 2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu/.
23
ANNEXE II
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
B.
C.
D.
24
A.
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Gélules 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
Suspension buvable 4 mg/mL :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Suède
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
Nitisinone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.
28
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
EU/1/04/303/004
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Orfadin 2 mg
Orfadin 5 mg
Orfadin 10 mg
Orfadin 20 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
Nitisinone
Voie orale
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
5.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
2 mg : A conserver au réfrigérateur. Le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois
à une température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :
5 mg, 10 mg, 20 mg : A conserver au réfrigérateur. Le produit peut être conservé pendant une seule
période de 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :
6.
Lot
NUMÉRO DU LOT
7.
CONTENU EN UNITÉ
60 gélules.
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/ml suspension buvable
Nitisinone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml contient 4 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
1 flacon de 90 ml, 1 adaptateur pour flacon, 3 seringues pour administration orale (1 ml, 3 ml, 5 ml).
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice attentivement avant utilisation.
Voie orale uniquement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
31
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Orfadin 4 mg/ml
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/ml suspension buvable
Nitisinone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml contient 4 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
90 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice attentivement avant utilisation.
Voie orale uniquement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
Le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois à une température ne dépassant pas
25 °C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :
33
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
13.
Lot
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
34
B. NOTICE
35
Notice : Information de l’utilisateur
Orfadin 2 mg Gélules,
Orfadin 5 mg Gélules
Orfadin 10 mg Gélules
Orfadin 20 mg Gélules
nitisinone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce qu’Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
Comment prendre Orfadin
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Orfadin
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu’Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Orfadin contient une substance active appelée nitisinone. Orfadin est utilisé pour traiter :
-
une maladie rare appelée tyrosinémie héréditaire de type 1 chez les adultes, les adolescents et
les enfants (quel que soit l’âge) ;
-
une maladie rare appelée alcaptonurie (AKU) chez les adultes.
Dans ces maladies, votre organisme ne peut pas entièrement dégrader la tyrosine, qui est un acide
aminé (les acides aminés forment nos protéines), entraînant la formation de substances nocives. Ces
substances s’accumulent dans votre organisme. Orfadin bloque la dégradation de la tyrosine et les
substances nocives ne sont plus formées.
Pour le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1, vous devez suivre un régime alimentaire
spécial lorsque vous prenez ce médicament parce que la tyrosine reste dans l’organisme. Ce régime
spécial est basé sur de faibles teneurs en tyrosine et phénylalanine (un autre acide aminé).
Pour le traitement de l’alcaptonurie, votre médecin pourra vous conseiller de suivre un régime
particulier.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
Ne prenez jamais Orfadin :
-
si vous êtes allergique à la nitisinone ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Grossesse et allaitement ».
36
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orfadin.
-
Un ophtalmologiste contrôlera vos yeux avant l’instauration de votre traitement par la
nitisinone, puis régulièrement pendant le traitement. Si vous avez les yeux rouges ou toute autre
affection des yeux, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire. Des
problèmes oculaires pourraient indiquer que le régime alimentaire n’est pas suffisamment bien
contrôlé (voir la rubrique 4).
Durant le traitement, des prises de sang seront faites afin que votre médecin puisse vérifier si le
traitement est adapté, et s’assurer qu’il n’y a pas d’effet indésirable éventuel provoquant des troubles
sanguins.
Si vous recevez Orfadin pour le traitement d’une tyrosinémie héréditaire de type 1, votre foie sera
contrôlé à intervalles réguliers car cette maladie affecte le foie.
Votre médecin doit réaliser un suivi tous les 6 mois. Si vous ressentez des effets indésirables, des
intervalles plus courts sont recommandés.
Autres médicaments et Orfadin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Orfadin pourrait interférer avec les effets d’autres médicaments, tels que :
-
les médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (phénytoïne, par exemple) ;
-
les médicaments contre les caillots sanguins (warfarine, par exemple).
Orfadin avec des aliments
Si vous commencez le traitement au cours d'un repas, il est recommandé de continuer à le prendre de
la même façon pendant toute la durée du traitement.
Grossesse et allaitement
La sécurité d’emploi de ce médicament n’a pas été étudiée chez la femme enceinte et la femme
allaitante.
Veuillez contacter votre médecin si vous planifiez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous devrez en
informer immédiatement votre médecin.
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Ne prenez jamais Orfadin ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Cependant, si vous ressentez des effets indésirables affectant votre vision, vous ne devez
pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce que votre vision soit revenue à la normale (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
3.
Comment prendre Orfadin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, le traitement avec ce médicament doit être initié et surveillé
sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, la dose quotidienne totale recommandée est de 1 mg/kg de
poids corporel administré par voie orale. Votre médecin ajustera la dose individuellement.
Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les
patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose
quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
37
Pour l’alcaptonurie, la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour.
Si vous avez du mal à avaler les gélules, vous pouvez ouvrir la gélule et mélanger la poudre dans une
petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant de la prendre.
Si vous avez pris plus d’Orfadin que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien le
plus rapidement possible.
Si vous oubliez de prendre Orfadin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous
oubliez de prendre une dose, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Orfadin
Si vous avez l’impression que le médicament ne produit pas l’effet escompté, parlez-en à votre
médecin. Ne changez pas de dose et n’interrompez pas le traitement sans lui en avoir parlé.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’information à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez des effets indésirables quelconques affectant les yeux, contactez immédiatement
votre médecin pour réaliser un examen oculaire. Un traitement par nitisinone conduit à des taux élevés
de tyrosine dans le sang, qui peuvent provoquer des symptômes oculaires. Chez les patients atteints de
tyrosinémie héréditaire de type 1, les effets indésirables oculaires fréquemment rapportés (pouvant
affecter plus de 1 personne sur 100) provoqués par des taux élevés de tyrosine sont l’inflammation de
l’œil (conjonctivite), l’opacité et l’inflammation de la cornée (kératite), la sensibilité à la lumière
(photophobie) et des douleurs oculaires. L’inflammation de la paupière (blépharite) est un effet
indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100).
Chez les patients atteints d’alcaptonurie, l’irritation de l’œil (kératopathie) et les douleurs oculaires
sont des effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).
Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de
type 1 sont mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) et de globules blancs
(leucopénie), diminution de certains globules blancs (granulocytopénie).
Autres effets indésirables peu fréquents
-
Augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose),
-
Démangeaisons (prurit), inflammation cutanée (dermatite exfoliatrice), éruption cutanée.
Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’alcaptonurie sont
mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Bronchite
-
Pneumonie
-
Démangeaisons (prurit), éruption cutanée
38
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Orfadin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8° C).
Le produit peut être stocké pendant une seule période de 2 mois (pour les gélules de 2 mg) ou de 3
mois (pour les gélules de 5 mg, 10 mg et 20 mg) à une température ne dépassant pas 25° C ; après ce
délai, il doit être jeté.
N’oubliez pas de noter la date à laquelle vous avez sorti le médicament du réfrigérateur sur le flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Orfadin
-
La substance active est la nitisinone.
Orfadin 2 mg :
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Orfadin 5 mg :
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Orfadin 10 mg :
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Orfadin 20 mg :
Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
-
Autres composants :
Contenu de la gélule :
amidon prégélatinisé (maïs).
Enveloppe de la gélule :
gélatine
dioxyde de titane (E 171).
Encre d’impression :
oxyde de fer (E 172)
gommes laques
propylèneglycol
solution d’ammoniaque
Comment se présente Orfadin et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules sont de couleur blanche opaque, portant la mention « NTBC » et le dosage, soit « 2 mg »,
« 5 mg », « 10 mg » ou « 20 mg » à l’encre noire. La gélule renferme une poudre blanche à blanc
cassé.
Les gélules sont conditionnées dans des flacons en plastique munis de fermetures inviolables. Chaque
flacon contient 60 gélules.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Swedish Orphan Biovitrum International AB
39
SE-112 76 Stockholm
Suède
Fabricant :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
40
Notice : Information de l’utilisateur
Orfadin 4 mg/mL suspension buvable
nitisinone
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Qu’est-ce qu’Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
Comment prendre Orfadin
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comment conserver Orfadin
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu’Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Orfadin contient une substance active appelée nitisinone. Orfadin est utilisé pour traiter :
-
une maladie rare appelée tyrosinémie héréditaire de type 1 chez les adultes, les adolescents et
les enfants (quel que soit l’âge) ;
-
une maladie rare appelée alcaptonurie (AKU) chez les adultes.
Dans ces maladies, votre organisme ne peut pas entièrement dégrader la tyrosine, qui est un acide
aminé (les acides aminés forment nos protéines), entraînant la formation de substances nocives. Ces
substances s’accumulent dans votre organisme. Orfadin bloque la dégradation de la tyrosine et les
substances nocives ne sont plus formées.
Pour le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1, vous devez suivre un régime alimentaire
spécial lorsque vous prenez ce médicament parce que la tyrosine reste dans l’organisme. Ce régime
spécial est basé sur de faibles teneurs en tyrosine et phénylalanine (un autre acide aminé).
Pour le traitement de l’alcaptonurie, votre médecin pourra vous conseiller de suivre un régime
particulier.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
Ne prenez jamais Orfadin :
-
si vous êtes allergique à la nitisinone ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Grossesse et allaitement ».
41
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orfadin.
-
Un ophtalmologiste contrôlera vos yeux avant l’instauration de votre traitement par la
nitisinone, puis régulièrement pendant le traitement. Si vous avez les yeux rouges ou toute autre
affection des yeux, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire. Des
problèmes oculaires pourraient indiquer que le régime alimentaire n’est pas suffisamment bien
contrôlé (voir la rubrique 4).
Durant le traitement, des prises de sang seront faites afin que votre médecin puisse vérifier si le
traitement est adapté, et s’assurer qu’il n’y a pas d’effet indésirable éventuel provoquant des troubles
sanguins.
Si vous recevez Orfadin pour le traitement d’une tyrosinémie héréditaire de type 1, votre foie sera
contrôlé à intervalles réguliers car cette maladie affecte le foie.
Votre médecin doit réaliser un suivi tous les 6 mois. Si vous ressentez des effets indésirables, des
intervalles plus courts sont recommandés.
Autres médicaments et Orfadin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Orfadin pourrait interférer avec les effets d’autres médicaments, tels que :
-
les médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (phénytoïne, par exemple) ;
-
les médicaments contre les caillots sanguins (warfarine, par exemple).
Orfadin avec des aliments
Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas.
Grossesse et allaitement
La sécurité d’emploi de ce médicament n’a pas été étudiée chez la femme enceinte et la femme
allaitante.
Veuillez contacter votre médecin si vous planifiez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous devrez en
informer immédiatement votre médecin.
N’allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Ne prenez jamais Orfadin ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Cependant, si vous ressentez des effets indésirables affectant votre vision, vous ne devez
pas conduire ou utiliser des machines jusqu’à ce que votre vision soit revenue à la normale (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Orfadin contient du sodium, du glycérol et du benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium par mL.
Une dose de 20 mL de suspension buvable (10 g de glycérol) ou plus peut provoquer des maux de tête,
une gêne abdominale et une diarrhée.
Le benzoate de sodium peut amplifier une jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux) chez les
nouveau-nés prématurés ou nés à terme présentant déjà une jaunisse et entraîner un ictère nucléaire
(lésions au niveau du cerveau dues aux dépôts de bilirubine dans le tissu cérébral). Les taux sanguins
de bilirubine (substance responsable de la coloration jaune de la peau lorsqu’elle est présente en
grande quantité) seront étroitement surveillés chez les nouveau-nés. Si les taux sont nettement
supérieurs à ceux qu’ils devraient être, en particulier chez les bébés prématurés présentant des facteurs
de risque tels qu’une acidose (pH trop faible dans le sang) et un faible taux d’albumine (une protéine
du sang), il faudra envisager d’administrer le traitement par Orfadin sous forme de gélule au lieu de la
suspension buvable jusqu’à ce que le taux plasmatique de bilirubine soit normalisé.
42
3.
Comment prendre Orfadin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Respectez bien les consignes indiquées ci-dessous pour la préparation et l’administration de la
dose afin d’être sûr d’administrer la dose correcte.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, le traitement avec ce médicament doit être initié et surveillé
sous la responsabilité d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, la dose quotidienne totale recommandée est de 1 mg/kg de
poids corporel administré par voie orale. Votre médecin ajustera la dose individuellement.
Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les
patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose
quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Pour l’alcaptonurie, la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour.
La suspension buvable est prise avec une seringue pour administration orale directement dans la
bouche, sans dilution.
Orfadin ne doit pas être injecté. Ne fixez pas d’aiguille à la seringue.
Comment préparer la dose à administrer
La dose que votre médecin vous prescrit doit être donnée en
mL de suspension
et non en mg. Ceci car
la seringue pour administration orale qui est utilisée pour prélever la dose correcte du flacon est
graduée en mL.
Si votre prescription est en mg, contactez votre pharmacien ou votre médecin.
La boîte contient un flacon de médicament muni d’un capuchon, d’un adaptateur de flacon et de trois
seringues pour administration orale (1 mL, 3 mL et 5 mL). Utilisez toujours l’une des seringues
fournies pour prendre le médicament.
La seringue de 1 mL (la seringue la plus petite) est graduée de 0,1 mL à 1 mL avec des
graduations secondaires de 0,01 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de moins de ou
jusqu’à 1 mL.
La seringue de 3 mL (la seringue de taille moyenne), est graduée de 1 mL à 3 mL avec des
graduations secondaires de 0,1 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de plus de 1 mL et
jusqu’à 3 mL.
La seringue de 5 mL (la seringue pour administration orale la plus grande), est graduée de 1 à
5 mL avec des graduations secondaires de 0,2 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de
plus de 3 mL.
Il est important que vous utilisiez la bonne seringue pour prendre le médicament. Votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère vous conseillera sur la seringue à utiliser selon la dose prescrite.
43
Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation :
Avant de prendre la première dose, secouez le flacon vigoureusement car des particules s’agglutinent
en bas du flacon en cas de conservation à long terme. Suivez les instructions ci-dessous :
Figure A.
Figure B.
Figure C.
1. Sortir le flacon du réfrigérateur. Noter la date de sortie du réfrigérateur sur l’étiquette du
flacon.
2. Secouer vigoureusement le flacon pendant
au moins 20 secondes
jusqu’à dispersion complète
de l’agglomérat solide en bas du flacon (figure A).
3. Retirer le bouchon à vis de sécurité enfant en le poussant fermement vers le bas et en le
tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (figure B).
4. Placer le flacon ouvert en position verticale sur une table. Enfoncer fermement l’adaptateur en
plastique sur le goulot du flacon aussi loin que possible (figure C) et refermer le flacon avec le
bouchon à vis de sécurité enfant.
Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans « Comment préparer une dose
de médicament ».
Comment préparer une dose de médicament
Figure D.
1.
2.
3.
4.
Figure E.
Figure F.
Secouer vigoureusement le flacon
pendant au moins 5 secondes
(figure D).
Immédiatement après, ouvrir le flacon en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant.
Pousser à fond le piston dans la seringue pour administration orale.
Conserver le flacon en position verticale et insérer la seringue dans le trou de l’adaptateur, en
haut du flacon (figure E).
5. Retourner avec précaution le flacon à l’envers en laissant la seringue en place (Figure F).
6. Afin de prélever la dose prescrite (mL), tirer
doucement
le piston vers le bas jusqu’à ce que le
bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure
F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringue remplie, repousser le piston vers le haut
jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Tirer ensuite à nouveau le piston vers le bas jusqu’à
ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la
dose.
7. Remettre le flacon à l’endroit. Retirer la seringue en la faisant tourner légèrement pour la sortir
du flacon.
44
8. La dose doit être administrée dans la bouche immédiatement (sans dilution) pour éviter une
agglutination dans la seringue. La seringue pour administration orale doit être vidée
lentement
pour permettre d’avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer un
étouffement.
9. Replacer le bouchon à vis de sécurité enfant tout de suite après utilisation. L’adaptateur du
flacon ne doit pas être retiré.
10. Le flacon peut être conservé à température ambiante (à une température ne dépassant pas
25 °C).
Nettoyage
:
Nettoyer
immédiatement
la seringue pour administration orale à l’eau. Séparer le corps et le
piston, et rincer les deux à l’eau. Retirer l’excès d’eau et laisser la seringue sécher telle quelle
avant de la remonter pour une prochaine utilisation.
Si vous avez pris plus d’Orfadin que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien le
plus rapidement possible.
Si vous oubliez de prendre Orfadin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous
oubliez de prendre une dose, contactez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous arrêtez de prendre Orfadin
Si vous avez l’impression que le médicament ne produit pas l’effet escompté, parlez-en à votre
médecin. Ne changez pas de dose et n’interrompez pas le traitement sans lui en avoir parlé.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’information à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez des effets indésirables quelconques affectant les yeux, contactez immédiatement
votre médecin pour réaliser un examen oculaire. Un traitement par nitisinone conduit à des taux élevés
de tyrosine dans le sang, qui peuvent provoquer des symptômes oculaires. Chez les patients atteints de
tyrosinémie héréditaire de type 1, les effets indésirables oculaires fréquemment rapportés (pouvant
affecter plus de 1 personne sur 100) provoqués par des taux élevés de tyrosine sont l’inflammation de
l’œil (conjonctivite), l’opacité et l’inflammation de la cornée (kératite), la sensibilité à la lumière
(photophobie) et des douleurs oculaires. L’inflammation de la paupière (blépharite) est un effet
indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100).
Chez les patients atteints d’alcaptonurie, l’irritation de l’œil (kératopathie) et les douleurs oculaires
sont des effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).
Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de
type 1 sont mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) et de globules blancs
(leucopénie), diminution de certains globules blancs (granulocytopénie).
Autres effets indésirables peu fréquents
-
Augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose),
-
Démangeaisons (prurit), inflammation cutanée (dermatite exfoliatrice), éruption cutanée.
45
Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints d’alcaptonurie sont
mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Bronchite
-
Pneumonie
-
Démangeaisons (prurit), éruption cutanée
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en
Annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Orfadin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8° C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon en position verticale.
Après première ouverture, le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois à une
température ne dépassant pas 25° C ; passé ce délai, il doit être jeté.
N’oubliez pas de noter la date à laquelle vous avez sorti le médicament du réfrigérateur sur le flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Orfadin
-
La substance active est la nitisinone. Chaque mL contient 4 mg de nitisinone.
-
Les autres composants sont : hypromellose, glycérol (voir rubrique 2), polysorbate 80, benzoate
de sodium (E211) (voir rubrique 2), acide citrique monohydraté, citrate de sodium (voir
rubrique 2), arôme fraise (artificiel), eau purifiée.
Comment se présente Orfadin et contenu de l’emballage extérieur
La suspension buvable est une suspension opaque, blanche, légèrement épaisse. Avant de secouer le
flacon, le médicament peut avoir la forme d’un agglomérat solide situé au fond du flacon et d’un
liquide légèrement opalescent.
La suspension buvable est fournie dans flacon marron de 100 mL avec un bouchon à vis de sécurité
enfant blanche. Chaque flacon contient 90 mL de suspension.
Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon et trois seringues pour administration orale.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
46
Fabricant :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Suède
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament
http://www.ema.europa.eu.
Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
47
ANNEXE IV
CONCLUSIONS RELATIVES A LA DEMANDE D’UN AN D’EXCLUSIVITE DES
DONNEES, PRESENTEES PAR L’AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS
48
Conclusions présentées par l’Agence européenne des médicaments relatives à:
Période d’un an d’exclusivité des données
Le CHMP a examiné les données soumises par le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché,
compte tenu des dispositions de l’article 10, paragraphe 5, de la directive 2001/83/CE, et estime que
les études cliniques menées concernant la nouvelle indication étaient significatives, comme expliqué
plus en détail dans le rapport européen public d’évaluation.
49


ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l'inscription « NTBC 2mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l'inscription « NTBC 5mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l'inscription « NTBC 10mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Gélules de couleur blanche, opaque (6 × 16 mm) portant l'inscription « NTBC 20mg » en noir sur le
corps de la gélule.
Les gélules contiennent une poudre blanche à blanc cassé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l'âge) avec
diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime
alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'alcaptonurie (AKU).

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
HT-1 :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la
survie et éviter les complications telles qu'une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une
maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur
en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides
aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
La dose quotidienne initiale recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à
administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé
d'administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids
corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux
administrations par jour chez cette population de patients.
Ajustement de la dose pour l'HT-1
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de
succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en
alpha-foetoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les
urines un mois après l'instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être
augmentée jusqu'à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu'une dose de 2 mg/kg de poids
corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l'évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette
dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain
de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l'instauration du traitement, après le passage d'une
administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d'une détérioration, il
s'avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles
[soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate
(ALA) et l'activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
AKU :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d'AKU est de 10 mg une fois par jour.
Groupes particuliers de patients
Il n'existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients
présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les
adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est
recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette
population de patients.
AKU : La sécurité et l'efficacité d'Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La gélule peut être ouverte et son contenu dispersé dans une petite quantité d'eau ou d'aliments juste
avant la prise.
Orfadin est également disponible en suspension buvable à 4 mg/mL pour les patients pédiatriques et
les autres patients ayant des difficultés à avaler les gélules.
Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre
dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique 4.5.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d'effets indésirables.
Surveillance des taux de tyrosine plasmatique
Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d'instaurer un traitement par nitisinone,
puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels
durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier
les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en
tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse
500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant
ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de
l'état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être
surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré
pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la
nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des
symptômes.
Surveillance hépatique
HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et
l'imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en
alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut
indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-
foetoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'explorations complémentaires
pour écarter la possibilité d'une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez
les patients atteints d'HT-1 comme chez ceux atteints d'AKU, puisque quelques cas de
thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l'évaluation clinique dans le
cadre de l'HT-1.
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont
métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des
médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la
phénytoïne, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de
ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La nitisinone est métabolisée in vitro par l'isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire
d'ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette
enzyme.
l'état d'équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l'ASC du
tolbutamide d'un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via
le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l'ASC de la chlorzoxazone)
et un faible inhibiteur de l'OAT1 et de l'OAT3 (augmentation de l'ASC du furosémide d'un
facteur 1,7), mais la nitisinone n'inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l'alimentation n'a été réalisée avec les gélules
d'Orfadin. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l'alimentation durant les études
d'efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les gélules d'Orfadin est
instauré avec l'alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer
à la rubrique 4.2.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la
nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.

Allaitement
On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en
évidence des effets indésirables post-nataux lors de l'exposition à la nitisinone via le lait maternel. En
conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu'un risque pour le
nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orfadin a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est
altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu'à ce que l'effet ait
disparu.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Par son mode d'action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par
nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite,
photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez
les patients atteints d'HT-1 comme chez ceux atteints d'AKU. Parmi les patients atteints d'HT-1, les
autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie.
Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et en
fréquence absolue, sont basés sur les données issues d'essais cliniques portant sur des patients atteints
d'HT-1 et d'AKU, et de l'utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d'HT-1. La
fréquence se définit comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10), peu fréquent
(1/1 000 et <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes
Fréquence chez les
Fréquence chez les
Effet indésirable
d'organes selon MedDRA patients atteints
patients atteints
d'HT-1
d'AKU1
Infections et infestations

Fréquent
Bronchite, pneumonie
Affections hématologiques Fréquent

Thrombocytopénie,
et du système lymphatique
leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquent
Leucocytose
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite,
photophobie
Très fréquent2
Kératopathie
Fréquent
Très fréquent2
Douleur oculaire
Peu fréquent
Blépharite
Affections de la peau et du Peu fréquent
Dermatite exfoliatrice, rash
tissu sous-cutané
érythémateux
Peu fréquent
Fréquent
Prurit, rash
Investigations
Très fréquent
Très fréquent
Taux de tyrosine élevés
1 La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l'AKU.
2 Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l'étude
dans l'AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables
Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de
tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu'une opacité cornéenne et des lésions
hyperkératosiques chez les patients atteints d'HT-1 et d'AKU. Un régime alimentaire restreint en
tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant
les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques portant sur l'HT-1, les granulocytopénies n'étaient que peu fréquemment
sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe
de systèmes d'organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont
diminué lors d'un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans l'HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le
traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d'une tyrosinémie héréditaire de type
1 (HT-1) est établi. Sur la base de l'étude clinique et des données après commercialisation, aucun
élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population
pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

4.9 Surdosage
Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans
restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux
élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport
restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée
à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage
n'est disponible.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.
Mécanisme d'action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième
étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints
d'HT-1 et d'AKU, la nitisinone empêche l'accumulation de métabolites nocifs en aval de la
4hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l'HT-1, l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la
dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation des
produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits
intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le
succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à
une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l'AKU, l'anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2dioxygénase, la troisième
enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation de l'acide
homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations
et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d'HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des
porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un
taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux
plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides phénoliques accrue. Les données
disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est
redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La
succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est
correctement ajustée.
Chez les patients atteints d'AKU, le traitement par la nitisinone réduit l'accumulation d'AHG. Les
données disponibles issues d'une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l'AHG urinaire
et une réduction de 98,8 % de l'AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe
contrôle non traité, après 12 mois de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'HT-1
L'étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d'administration dans l'étude était de
deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
Étude NTBC (N = 250)
Âge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
2 mois
93 % 93 % 93 %
6 mois
93 % 93 % 93 %
> 6 mois
96 % 95 % 95 %
Globalement
94 % 94 % 94 %
mis en évidence la probabilité de survie suivante.
Âge à l'apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois
38 % 29 %
> 2-6 mois
74 % 74 %
> 6 mois
96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome
lorsqu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé
que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d'un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d'un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le
traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez
ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients
Probabilité d'absence d'hépatome (intervalle
de confiance à 95 %) à
au début à 2 ans à 4 ans à 6 ans
2 ans
4 ans
6 ans
Tous les
250
155
86
15
98 %
94 %
91 %
patients
(95 ; 100)
(90 ; 98)
(81 ; 100)
Âge en
193
114
61
8
99 %
99 %
99 %
début de
(98 ; 100)
(97 ; 100)
(94 ; 100)
traitement
24 mois
Âge en
57
41
25
8
92 %
82 %
75 %
début de
(84 ; 100)
(70 ; 95)
(56 ; 95)
traitement
> 24 mois
Lors d'une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime
alimentaire seul, il a été observé qu'un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l'ensemble des
patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'une administration
quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec
HT-1. Aucune différence cliniquement significative n'a été notée au niveau des effets indésirables ou
des autres évaluations de la sécurité entre l'administration biquotidienne et l'administration
quotidienne unique. Aucun patient n'a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de
la période de traitement avec administration quotidienne unique. L'étude indique qu'une
administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d'âge de patients. Les
données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'AKU
L'efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients
adultes atteints d'AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en
aveugle, contrôlée par comparaison avec l'absence de traitement, avec groupes parallèles, chez
138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d'évaluation était l'effet sur les
taux d'AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au
bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un
effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity
Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l'ostéopénie de la hanche et le
nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI
est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et
prostatiques, la sténose aortique, l'ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de
tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de
une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un
ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées
et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la
nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou
définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à
l'arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n'est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des études formelles portant sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont pas
été réalisées avec la nitisinone. Après administration d'une dose unique de gélules de nitisinone
(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la
nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique
sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que
la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-
exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l'enzyme CYP 3A4 était limité.
D'après les données issues d'une étude d'interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l'état d'équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d'un facteur 2,3 de l'ASC du
tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La
nitisinone a entraîné une diminution d'environ 30 % de l'ASC de la chlorzoxazone, ce qui indique
une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n'inhibe pas le CYP 2D6 puisque l'ASC du
métoprolol n'a pas été affectée par l'administration de la nitisinone. L'ASC du furosémide a
augmenté d'un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et
4.5).
D'après les études in vitro, il n'est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour
médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu'elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La
nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l'OCT2. Aux
concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le
transport ayant pour médiateur l'OATP1B1 et l'OATP1B3.

5.3 Données de sécurité préclinique
La nitisinone s'est avérée avoir un effet toxique sur l'embryon et le foetus de souris et de lapin à des
doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la
survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d'une dose 2,5 fois plus
forte que la dose maximale recommandée chez l'homme (2 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du
taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs
durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la
dose maximale recommandée chez l'homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des
petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l'exposition par le lait a conduit à une réduction
du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n'a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans
les études in vitro. Il n'y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et
test de synthèse de l'ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s'est pas révélée
carcinogène au cours d'une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques
(TgrasH2).
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
amidon prégélatinisé (maïs)
Enveloppe de la gélule
gélatine
dioxyde de titane (E 171)
Encre d'impression
oxyde de fer noir (E 172),
gommes laques,
propylèneglycol
solution hydroxyde d'ammoniaque.

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
Au cours de la conservation, le patient peut conserver les gélules pendant une seule période de 2 mois
(pour les gélules de 2 mg) ou de 3 mois (pour les gélules de 5 mg, 10 mg et 20 mg) à une température
ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, le produit doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité muni d'un capuchon inviolable en polyéthylène faible densité,
contenant 60 gélules.
Chaque boîte contient 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date du dernier renouvellement : 19 janvier 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/mL suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 mL contient 4 mg de nitisinone.
Excipients à effet notoire :
Chaque mL contient :
0,7 mg (0,03 mmol) de sodium
500 mg de glycérol
1 mg de benzoate de sodium
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension buvable.
Suspension opaque blanche légèrement visqueuse.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques (quel que soit l'âge) avec
diagnostic confirmé de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec un régime
alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine.
Alcaptonurie (AKU)
Orfadin est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'alcaptonurie (AKU).

4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
HT-1 :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la
survie et éviter les complications telles qu'une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une
maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur
en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides
aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
Dose initiale pour l'HT-1
La dose quotidienne initiale recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à
administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé
d'administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids
corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux
administrations par jour chez cette population de patients.
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de
succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en
alpha-foetoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les
urines un mois après l'instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être
augmentée jusqu'à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu'une dose de 2 mg/kg de poids
corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l'évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette
dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain
de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l'instauration du traitement, après le passage d'une
administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d'une détérioration, il
s'avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles
[soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate
(ALA) et l'activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
AKU :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en
charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d'AKU est de 10 mg une fois par jour.
Groupes particuliers de patients
Il n'existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients
présentant une affection rénale ou hépatique.
Population pédiatrique
HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les
adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est
recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette
population de patients.
AKU : La sécurité et l'efficacité d'Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été
établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour
administration orale. Des seringues de 1 mL, 3 mL et 5 mL sont comprises dans la boîte pour mesurer
la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont graduées tous les 0,01 mL, 0,1 mL et
0,2 mL respectivement. Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/mL) pour les
trois tailles de seringue.
orale :
Seringue Dose d'Orfadin Seringue Dose d'Orfadin Seringue Dose d'Orfadin
pour
mg
mL
pour
mg
mL
pour
mg
mL
adminis-
adminis-
adminis-
tration
1,00
0,25
tration
4,5
1,1
tration
13,0
3,2
orale de
1,25
0,31
orale de
5,0
1,3
orale de
14,0
3,6
1 mL
1,50
0,38
3 mL
5,5
1,4
5 mL
15,0
3,8
(graduée 1,75
0,44
(graduée
6,0
1,5
(graduée 16,0
4,0
tous les
2,00
0,50
tous les
6,5
1,6
tous les
17,0
4,2
0,01 mL) 2,25
0,56
0,1 mL)
7,0
1,8
0,2 mL)
18,0
4,6
2,50
0,63
7,5
1,9
19,0
4,8
2,75
0,69
8,0
2,0
20,0
5,0
3,00
0,75
8,5
2,1
3,25
0,81
9,0
2,3
3,50
0,88
9,5
2,4
3,75
0,94
10,0
2,5
4,00
1,00
10,5
2,6
11,0
2,8
11,5
2,9
12,0
3,0

Informations importantes concernant les consignes d'utilisation :
Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant
agitation, le médicament peut avoir l'aspect d'un agglomérat solide avec un surnageant légèrement
opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension.
Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique 6.6 pour la préparation et
l'administration de la dose afin de garantir l'exactitude de la dose administrée.
Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient ou le soignant sur l'utilisation des
seringues pour administration orale pour garantir l'administration du volume correct et s'assurer que la
prescription est donnée en mL.
Orfadin est également disponible en gélules de 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg, si l'on considère que
cette présentation est plus adaptée pour le patient.

Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique 4.5.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d'administration parentérale ne doit être
relié(e) à la seringue pour administration orale.
Orfadin est à administrer par voie orale uniquement.

4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques 4.6 et 5.3).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois ; des intervalles plus rapprochés sont
recommandés en cas d'effets indésirables.
Un examen oculaire avec lampe à fente est recommandé avant d'instaurer un traitement par nitisinone,
puis régulièrement par la suite, au moins une fois par an. Un patient présentant des troubles visuels
durant le traitement par nitisinone doit être rapidement examiné par un ophtalmologiste.
HT-1 : Il faut impérativement déterminer si le patient adhère bien à son régime alimentaire et vérifier
les concentrations plasmatiques en tyrosine. Un régime alimentaire à teneur encore plus faible en
tyrosine et en phénylalanine devra être instauré si la concentration plasmatique en tyrosine dépasse
500 µmoles/L. Il est déconseillé de faire baisser la concentration plasmatique en tyrosine en réduisant
ou en interrompant la nitisinone, car le trouble métabolique pourrait provoquer une détérioration de
l'état clinique du patient.
AKU : Chez les patients développant des kératopathies, les taux plasmatiques de tyrosine devront être
surveillés. Un régime alimentaire à faible teneur en tyrosine et en phénylalanine devra être instauré
pour maintenir les taux plasmatiques de tyrosine en dessous de 500 micromoles/L. Par ailleurs, la
nitisinone devra être temporairement interrompue et pourra être réintroduite après résolution des
symptômes.
Surveillance hépatique
HT-1 : La fonction hépatique doit être suivie régulièrement par les tests de la fonction hépatique et
l'imagerie hépatique. Il est également recommandé de vérifier les concentrations sériques en
alpha-foetoprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer
que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-foetoprotéine ou des
nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'explorations complémentaires pour écarter la
possibilité d'une tumeur hépatique maligne.
Surveillance des plaquettes sanguines et des leucocytes
Il est recommandé de contrôler régulièrement les taux de plaquettes sanguines et de leucocytes, chez
les patients atteints d'HT-1 comme chez ceux atteints d'AKU, puisque quelques cas de
thrombocytopénie et de leucopénie réversibles ont été observés lors de l'évaluation clinique dans le
cadre de l'HT-1.
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner
une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont
métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des
médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la
phénytoïne, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de
ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Excipients à effet notoire :
Glycérol
Chaque mL contient 500 mg de glycérol. Une dose de 20 mL de suspension buvable (10 g de glycérol)
ou plus, peut provoquer des céphalées, une gêne abdominale et une diarrhée.
Sodium
Chaque mL contient 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium.
Benzoate de sodium
Chaque mL contient 1 mg de benzoate de sodium. L'augmentation de la bilirubine après sa
dissociation de l'albumine, due à l'acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les
nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts
de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une
surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine
doivent être mesurés avant le début du traitement : en cas d'élévation significative des taux
plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque
tels qu'une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l'aide d'une portion correctement pesée
normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La nitisinone est métabolisée in vitro par l'isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire
d'ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette
enzyme.
D'après les données issues d'une étude d'interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l'état d'équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l'ASC du
tolbutamide d'un facteur 2,3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via
le CYP 2C9 (voir rubrique 4.4).
La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l'ASC de la chlorzoxazone)
et un faible inhibiteur de l'OAT1 et de l'OAT3 (augmentation de l'ASC du furosémide d'un
facteur 1,7), mais la nitisinone n'inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique 5.2).
L'alimentation n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspension
buvable, mais la prise du médicament avec l'alimentation réduit la vitesse d'absorption et donne donc
lieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l'intervalle de prise. Par conséquent,
il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique 4.2.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé
pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la
nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.

Allaitement
On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en
évidence des effets indésirables post-nataux lors de l'exposition à la nitisinone via le lait maternel. En
conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu'un risque pour le
nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orfadin a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les
réactions indésirables touchant les yeux (voir rubrique 4.8) peuvent altérer la vision. Si la vision est
altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu'à ce que l'effet ait
disparu.

4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Par son mode d'action, la nitisinone augmente les taux de tyrosine chez tous les patients traités par
nitisinone. Les effets indésirables oculaires, tels que conjonctivite, opacité cornéenne, kératite,
photophobie et douleur oculaire, liés à des taux de tyrosine élevés sont par conséquent fréquents chez
les patients atteints d'HT-1 comme chez ceux atteints d'AKU. Parmi les patients atteints d'HT-1, les
autres effets indésirables fréquents comprennent : thrombocytopénie, leucopénie et granulocytopénie.
Peu fréquemment, une dermatite exfoliative peut survenir.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon MedDRA et en
fréquence absolue, sont basés sur les données issues d'essais cliniques portant sur des patients atteints
d'HT-1 et d'AKU, et de l'utilisation après la commercialisation chez les patients atteints d'HT-1. La
fréquence se définit comme suit : très fréquent (1/10), fréquent (1/100 à <1/10), peu fréquent
(1/1 000 et <1/100), rare (1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.
Classes de systèmes
Fréquence chez les
Fréquence chez les
Effet indésirable
d'organes selon MedDRA patients atteints
patients atteints
d'HT-1
d'AKU1
Infections et infestations

Fréquent
Bronchite, pneumonie
Affections hématologiques Fréquent

Thrombocytopénie,
et du système lymphatique
leucopénie, granulocytopénie
Peu fréquent
Leucocytose
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite, opacité
cornéenne, kératite,
photophobie
Très fréquent2
Kératopathie
Fréquent
Très fréquent2
Douleur oculaire
Peu fréquent
Blépharite
Affections de la peau et du Peu fréquent
Dermatite exfoliatrice, rash
tissu sous-cutané
érythémateux
Peu fréquent
Fréquent
Prurit, rash
Investigations
Très fréquent
Très fréquent
Taux de tyrosine élevés
1 La fréquence est basée sur une étude clinique portant sur l'AKU.
2 Des taux de tyrosine élevés sont associés à une réaction oculaire indésirable. Les patients de l'étude
dans l'AKU ne suivaient pas de régime alimentaire à faible teneur en tyrosine ou en phénylalanine.
Description de certains effets indésirables
Le traitement par nitisinone conduit à une augmentation des taux de tyrosine. Des taux élevés de
tyrosine ont été associés à des effets indésirables oculaires tels qu'une opacité cornéenne et des lésions
hyperkératosiques chez les patients atteints d'HT-1 et d'AKU. Un régime alimentaire restreint en
tyrosine et en phénylalanine devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie en diminuant
les taux de tyrosine (voir rubrique 4.4).
Dans les études cliniques portant sur l'HT-1, les granulocytopénies n'étaient que peu fréquemment
sévères (< 0,5 × 109/L) et non associées à des infections. Les effets indésirables concernant la classe
de systèmes d'organes selon MedDRA « Affections hématologiques et du système lymphatique » ont
diminué lors d'un traitement continu par nitisinone.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans l'HT-1 est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le
traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d'une tyrosinémie héréditaire de type
1 (HT-1) est établi. Sur la base de l'étude clinique et des données après commercialisation, aucun
élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population
pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.

Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans
restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux
élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport
restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée
à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage
n'est disponible.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, divers produits du
tube digestif et du métabolisme, Code ATC : A16A X04.
Mécanisme d'action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième
étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints
d'HT-1 et d'AKU, la nitisinone empêche l'accumulation de métabolites nocifs en aval de la
4hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l'HT-1, l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la
dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation des
produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits
intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le
succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à
une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l'AKU, l'anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2dioxygénase, la troisième
enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation de l'acide
homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations
et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d'HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des
porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un
taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux
plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides phénoliques accrue. Les données
disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est
redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La
succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est
correctement ajustée.
Chez les patients atteints d'AKU, le traitement par la nitisinone réduit l'accumulation d'AHG. Les
données disponibles issues d'une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l'AHG urinaire
et une réduction de 98,8 % de l'AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe
contrôle non traité après 12 mois de traitement.
L'étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d'administration dans l'étude était de
deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont
résumées dans le tableau ci-dessous.
Étude NTBC (N = 250)
Âge au début du traitement 2 ans 4 ans 6 ans
2 mois
93 % 93 % 93 %
6 mois
93 % 93 % 93 %
> 6 mois
96 % 95 % 95 %
Globalement
94 % 94 % 94 %
Les données issues d'une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont
mis en évidence la probabilité de survie suivante.
Âge à l'apparition des symptômes 1 an 2 ans
< 2 mois
38 % 29 %
> 2-6 mois
74 % 74 %
> 6 mois
96 % 96 %
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome
lorsqu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé
que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d'un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d'un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le
traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez
ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
Étude NTBC (N = 250)
Nombre de patients
Probabilité d'absence d'hépatome (intervalle
de confiance à 95 %) à
au début à 2 ans à 4 ans à 6 ans
2 ans
4 ans
6 ans
Tous les
250
155
86
15
98 %
94 %
91 %
patients
(95 ; 100)
(90 ; 98)
(81 ; 100)
Âge en
193
114
61
8
99 %
99 %
99 %
début de
(98 ; 100)
(97 ; 100)
(94 ; 100)
traitement
24 mois
Âge en
57
41
25
8
92 %
82 %
75 %
début de
(84 ; 100)
(70 ; 95)
(56 ; 95)
traitement
> 24 mois
Lors d'une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime
alimentaire seul, il a été observé qu'un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l'ensemble des
patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'une administration
quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec
HT-1. Aucune différence cliniquement significative n'a été notée au niveau des effets indésirables ou
des autres évaluations de la sécurité entre l'administration biquotidienne et l'administration
quotidienne unique. Aucun patient n'a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de
la période de traitement avec administration quotidienne unique. L'étude indique qu'une
administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d'âge de patients. Les
données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
L'efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients
adultes atteints d'AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en
aveugle, contrôlée par comparaison avec l'absence de traitement, avec groupes parallèles, chez
138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d'évaluation était l'effet sur les
taux d'AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au
bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un
effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity
Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l'ostéopénie de la hanche et le
nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI
est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et
prostatiques, la sténose aortique, l'ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de
tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de
l'AKU. Par conséquent, les taux réduits d'AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné
une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un
ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées
et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la
nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou
définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à
l'arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n'est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des études formelles portant sur l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont pas
été réalisées avec la nitisinone. Après administration d'une dose unique de gélules de nitisinone
(1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la
nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures). Une analyse pharmacocinétique
sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que
la clairance était de 0,0956 L/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52,1 heures.
Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNc-
exprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l'enzyme CYP 3A4 était limité.
D'après les données issues d'une étude d'interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à
l'état d'équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d'un facteur 2,3 de l'ASC du
tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La
nitisinone a entraîné une diminution d'environ 30 % de l'ASC de la chlorzoxazone, ce qui indique
une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n'inhibe pas le CYP 2D6 puisque l'ASC du
métoprolol n'a pas été affectée par l'administration de la nitisinone. L'ASC du furosémide a
augmenté d'un facteur 1,7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques 4.4 et
4.5).
D'après les études in vitro, il n'est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour
médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu'elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La
nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l'OCT2. Aux
concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le
transport ayant pour médiateur l'OATP1B1 et l'OATP1B3.

5.3 Données de sécurité préclinique
La nitisinone s'est avérée avoir un effet toxique sur l'embryon et le foetus de souris et de lapin à des
doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la
forte que la dose maximale recommandée chez l'homme (2 mg/kg/jour).
Une étude sur le développement pré- et post-natal chez la souris a mis en évidence une réduction du
taux de survie et un ralentissement de la croissance des petits de la portée statistiquement significatifs
durant la période de sevrage et ceci à des doses respectivement 125 fois et 25 fois plus fortes que la
dose maximale recommandée chez l'homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie des
petits à partir de la dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l'exposition par le lait a conduit à une réduction
du poids moyen des petits et à la survenue de lésions de la cornée.
Aucun effet mutagène n'a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans
les études in vitro. Il n'y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et
test de synthèse de l'ADN non programmée du foie chez la souris). La nitisinone ne s'est pas révélée
carcinogène au cours d'une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques
(TgrasH2).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients
Hypromellose
Glycérol
Polysorbate 80
Benzoate de sodium (E211)
Acide citrique monohydraté
Citrate de sodium
Arôme fraise (artificiel)
Eau purifiée

6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
Après première ouverture, la stabilité en cours d'utilisation est d'une seule période de 2 mois à une
température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, le produit doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 100 mL en verre brun (type III) muni d'un bouchon à vis de sécurité enfant blanc en PEHD
avec bague d'inviolabilité. Chaque flacon contient 90 mL de suspension buvable.
Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon en PEBD et 3 seringues pour administration
orale en polypropylène (PP) (1 mL, 3 mL et 5 mL).

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse.
Avant agitation, le médicament peut avoir l'aspect d'un agglomérat solide avec un surnageant


légèrement opalescent.
La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en
suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées ci-dessous pour la
préparation et l'administration de la dose afin de garantir l'exactitude de la dose administrée.

Trois seringues pour administration orale (1 mL, 3 mL et 5 mL) sont fournies pour mesurer la
dose prescrite avec précision. Il est recommandé que le professionnel de santé conseil e le patient
ou le soignant sur l'utilisation des seringues pour administration orale afin de garantir
l'administration du volume correct.
Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation :

Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d'une
conservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.


Figure A.
Figure B.

Figure C.
1. Le flacon doit être sorti du réfrigérateur et la date de sortie du réfrigérateur doit être notée sur
l'étiquette du flacon.
2. Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant
au moins 20 secondes jusqu'à dispersion
complète de l'agglomérat solide au fond du flacon (Figure A).
3. Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être retiré en le poussant fermement vers le bas et en
tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (Figure B).
4. Le flacon ouvert doit être placé en position verticale sur une table et l'adaptateur en plastique
doit être fermement enfoncé sur le goulot du flacon aussi loin que possible (Figure C). Le
flacon doit être refermé avec le bouchon à vis de sécurité enfant.
Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans « Comment préparer une
dose de médicament ».
Comment préparer une dose de médicament


Figure D.

Figure E.

Figure F.
1. Le flacon doit être secoué vigoureusement
pendant au moins 5 secondes (Figure D).
2. Immédiatement après, le flacon doit être ouvert en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant.
3. Le piston doit être poussé à fond dans la seringue pour administration orale.
4. Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringue doit être insérée dans le trou de
l'adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
(Figure F).
6. Afin de prélever la dose prescrite (mL), le piston doit être tiré
doucement vers le bas jusqu'à
ce que le bord supérieur de l'anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la
dose (Figure F). Si des bulles d'air sont présentes dans la seringue remplie, le piston doit être
repoussé vers le haut jusqu'à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à
nouveau vers le bas jusqu'à ce que le bord supérieur de l'anneau noir soit exactement au
niveau de la ligne indiquant la dose.
7. Le flacon doit être remis à l'endroit et la seringue doit être retirée en la faisant tourner
légèrement pour la sortir du flacon.
8. La dose doit être administrée immédiatement dans la bouche (sans dilution) pour éviter une
agglutination dans la seringue. La seringue pour administration orale doit être vidée
lentement
pour permettre d'avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer une fausse route.
9. Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être replacé tout de suite après utilisation.
L'adaptateur du flacon ne doit pas être retiré.
10. Le flacon peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C ou au réfrigérateur.
Nettoyage
La seringue pour administration orale doit être nettoyée
immédiatement à l'eau. Le corps et le
piston doivent être séparés et rincés tous les deux à l'eau. Les éléments doivent être secoués pour
éliminer l'excès d'eau et la seringue doit être mise à sécher telle quelle avant d'être remontée pour
une prochaine utilisation.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 février 2005
Date du dernier renouvellement : 19 janvier 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.













ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS

B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Gélules 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède

Suspension buvable 4 mg/mL :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Suède
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à
l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
· à la demande de l'Agence européenne des médicaments ;
· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

BOÎTE EN CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
Nitisinone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60 gélules.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver au réfrigérateur.

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/001
EU/1/04/303/002
EU/1/04/303/003
EU/1/04/303/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Orfadin 2 mg
Orfadin 5 mg
Orfadin 10 mg
Orfadin 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}


ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Orfadin Gélules 2 mg
Orfadin Gélules 5 mg
Orfadin Gélules 10 mg
Orfadin Gélules 20 mg
Nitisinone
Voie orale
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
4.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
5.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
2 mg : A conserver au réfrigérateur. Le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois
à une température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :
5 mg, 10 mg, 20 mg : A conserver au réfrigérateur. Le produit peut être conservé pendant une seule
période de 3 mois à une température ne dépassant pas 25°C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :
6.
NUMÉRO DU LOT
Lot
7.
CONTENU EN UNITÉ
60 gélules.


BOÎTE EN CARTON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/ml suspension buvable
Nitisinone

2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 ml contient 4 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
1 flacon de 90 ml, 1 adaptateur pour flacon, 3 seringues pour administration orale (1 ml, 3 ml, 5 ml).
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice attentivement avant utilisation.
Voie orale uniquement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Orfadin 4 mg/ml
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}

ÉTIQUETTE DU FLACON

1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Orfadin 4 mg/ml suspension buvable
Nitisinone
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 ml contient 4 mg de nitisinone.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Suspension buvable
90 ml
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice attentivement avant utilisation.
Voie orale uniquement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
Conserver en position verticale.
Le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois à une température ne dépassant pas
25 °C ; passé ce délai, il doit être jeté.
Date de sortie du réfrigérateur :

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/303/005
13. NUMÉRO DU LOT

Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE


15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
B. NOTICE

Orfadin 2 mg Gélules,
Orfadin 5 mg Gélules
Orfadin 10 mg Gélules
Orfadin 20 mg Gélules
nitisinone

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
3.
Comment prendre Orfadin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Orfadin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Orfadin contient une substance active appelée nitisinone. Orfadin est utilisé pour traiter :
-
une maladie rare appelée tyrosinémie héréditaire de type 1 chez les adultes, les adolescents et
les enfants (quel que soit l'âge) ;
-
une maladie rare appelée alcaptonurie (AKU) chez les adultes.
Dans ces maladies, votre organisme ne peut pas entièrement dégrader la tyrosine, qui est un acide
aminé (les acides aminés forment nos protéines), entraînant la formation de substances nocives. Ces
substances s'accumulent dans votre organisme. Orfadin bloque la dégradation de la tyrosine et les
substances nocives ne sont plus formées.
Pour le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1, vous devez suivre un régime alimentaire
spécial lorsque vous prenez ce médicament parce que la tyrosine reste dans l'organisme. Ce régime
spécial est basé sur de faibles teneurs en tyrosine et phénylalanine (un autre acide aminé).
Pour le traitement de l'alcaptonurie, votre médecin pourra vous conseiller de suivre un régime
particulier.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin

Ne prenez jamais Orfadin :
-
si vous êtes allergique à la nitisinone ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Grossesse et allaitement ».
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orfadin.
-
Un ophtalmologiste contrôlera vos yeux avant l'instauration de votre traitement par la
nitisinone, puis régulièrement pendant le traitement. Si vous avez les yeux rouges ou toute autre
affection des yeux, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire. Des
problèmes oculaires pourraient indiquer que le régime alimentaire n'est pas suffisamment bien
contrôlé (voir la rubrique 4).
Durant le traitement, des prises de sang seront faites afin que votre médecin puisse vérifier si le
traitement est adapté, et s'assurer qu'il n'y a pas d'effet indésirable éventuel provoquant des troubles
sanguins.
Si vous recevez Orfadin pour le traitement d'une tyrosinémie héréditaire de type 1, votre foie sera
contrôlé à intervalles réguliers car cette maladie affecte le foie.
Votre médecin doit réaliser un suivi tous les 6 mois. Si vous ressentez des effets indésirables, des
intervalles plus courts sont recommandés.

Autres médicaments et Orfadin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Orfadin pourrait interférer avec les effets d'autres médicaments, tels que :
-
les médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, par exemple) ;
-
les médicaments contre les caillots sanguins (warfarine, par exemple).

Orfadin avec des aliments
Si vous commencez le traitement au cours d'un repas, il est recommandé de continuer à le prendre de
la même façon pendant toute la durée du traitement.

Grossesse et allaitement
La sécurité d'emploi de ce médicament n'a pas été étudiée chez la femme enceinte et la femme
allaitante.
Veuillez contacter votre médecin si vous planifiez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous devrez en
informer immédiatement votre médecin.
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Ne prenez jamais Orfadin ».

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Cependant, si vous ressentez des effets indésirables affectant votre vision, vous ne devez
pas conduire ou utiliser des machines jusqu'à ce que votre vision soit revenue à la normale (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
3.
Comment prendre Orfadin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, le traitement avec ce médicament doit être initié et surveillé
sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, la dose quotidienne totale recommandée est de 1 mg/kg de
poids corporel administré par voie orale. Votre médecin ajustera la dose individuellement.
Il est recommandé d'administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les
patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose
quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.

Si vous avez du mal à avaler les gélules, vous pouvez ouvrir la gélule et mélanger la poudre dans une
petite quantité d'eau ou d'aliments juste avant de la prendre.

Si vous avez pris plus d'Orfadin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien le
plus rapidement possible.

Si vous oubliez de prendre Orfadin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous
oubliez de prendre une dose, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre Orfadin
Si vous avez l'impression que le médicament ne produit pas l'effet escompté, parlez-en à votre
médecin. Ne changez pas de dose et n'interrompez pas le traitement sans lui en avoir parlé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'information à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez des effets indésirables quelconques affectant les yeux, contactez immédiatement
votre médecin pour réaliser un examen oculaire. Un traitement par nitisinone conduit à des taux élevés
de tyrosine dans le sang, qui peuvent provoquer des symptômes oculaires. Chez les patients atteints de
tyrosinémie héréditaire de type 1, les effets indésirables oculaires fréquemment rapportés (pouvant
affecter plus de 1 personne sur 100) provoqués par des taux élevés de tyrosine sont l'inflammation de
l'oeil (conjonctivite), l'opacité et l'inflammation de la cornée (kératite), la sensibilité à la lumière
(photophobie) et des douleurs oculaires. L'inflammation de la paupière (blépharite) est un effet
indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100).
Chez les patients atteints d'alcaptonurie, l'irritation de l'oeil (kératopathie) et les douleurs oculaires
sont des effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).

Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de
type 1 sont mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) et de globules blancs
(leucopénie), diminution de certains globules blancs (granulocytopénie).
Autres effets indésirables peu fréquents
-
Augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose),
-
Démangeaisons (prurit), inflammation cutanée (dermatite exfoliatrice), éruption cutanée.

Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints d'alcaptonurie sont
mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Bronchite
-
Pneumonie
-
Démangeaisons (prurit), éruption cutanée
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Orfadin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8° C).
Le produit peut être stocké pendant une seule période de 2 mois (pour les gélules de 2 mg) ou de 3
mois (pour les gélules de 5 mg, 10 mg et 20 mg) à une température ne dépassant pas 25° C ; après ce
délai, il doit être jeté.
N'oubliez pas de noter la date à laquelle vous avez sorti le médicament du réfrigérateur sur le flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Orfadin
-
La substance active est la nitisinone.
Orfadin 2 mg : Chaque gélule contient 2 mg de nitisinone.
Orfadin 5 mg : Chaque gélule contient 5 mg de nitisinone.
Orfadin 10 mg : Chaque gélule contient 10 mg de nitisinone.
Orfadin 20 mg : Chaque gélule contient 20 mg de nitisinone.
-
Autres composants :
Contenu de la gélule :
amidon prégélatinisé (maïs).
Enveloppe de la gélule :
gélatine
dioxyde de titane (E 171).
Encre d'impression :
oxyde de fer (E 172)
gommes laques
propylèneglycol
solution d'ammoniaque

Comment se présente Orfadin et contenu de l'emballage extérieur
Les gélules sont de couleur blanche opaque, portant la mention « NTBC » et le dosage, soit « 2 mg »,
« 5 mg », « 10 mg » ou « 20 mg » à l'encre noire. La gélule renferme une poudre blanche à blanc
cassé.
Les gélules sont conditionnées dans des flacons en plastique munis de fermetures inviolables. Chaque
flacon contient 60 gélules.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Swedish Orphan Biovitrum International AB
Suède
Fabricant :
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.

Orfadin 4 mg/mL suspension buvable
nitisinone

Veuil ez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice :
1.
Qu'est-ce qu'Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin
3.
Comment prendre Orfadin
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver Orfadin
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Orfadin et dans quels cas est-il utilisé
Orfadin contient une substance active appelée nitisinone. Orfadin est utilisé pour traiter :
-
une maladie rare appelée tyrosinémie héréditaire de type 1 chez les adultes, les adolescents et
les enfants (quel que soit l'âge) ;
-
une maladie rare appelée alcaptonurie (AKU) chez les adultes.
Dans ces maladies, votre organisme ne peut pas entièrement dégrader la tyrosine, qui est un acide
aminé (les acides aminés forment nos protéines), entraînant la formation de substances nocives. Ces
substances s'accumulent dans votre organisme. Orfadin bloque la dégradation de la tyrosine et les
substances nocives ne sont plus formées.
Pour le traitement de la tyrosinémie héréditaire de type 1, vous devez suivre un régime alimentaire
spécial lorsque vous prenez ce médicament parce que la tyrosine reste dans l'organisme. Ce régime
spécial est basé sur de faibles teneurs en tyrosine et phénylalanine (un autre acide aminé).
Pour le traitement de l'alcaptonurie, votre médecin pourra vous conseiller de suivre un régime
particulier.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Orfadin

Ne prenez jamais Orfadin :
-
si vous êtes allergique à la nitisinone ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Grossesse et allaitement ».
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Orfadin.
-
Un ophtalmologiste contrôlera vos yeux avant l'instauration de votre traitement par la
nitisinone, puis régulièrement pendant le traitement. Si vous avez les yeux rouges ou toute autre
affection des yeux, contactez immédiatement votre médecin pour un examen oculaire. Des
problèmes oculaires pourraient indiquer que le régime alimentaire n'est pas suffisamment bien
contrôlé (voir la rubrique 4).
Durant le traitement, des prises de sang seront faites afin que votre médecin puisse vérifier si le
traitement est adapté, et s'assurer qu'il n'y a pas d'effet indésirable éventuel provoquant des troubles
sanguins.
Si vous recevez Orfadin pour le traitement d'une tyrosinémie héréditaire de type 1, votre foie sera
contrôlé à intervalles réguliers car cette maladie affecte le foie.
Votre médecin doit réaliser un suivi tous les 6 mois. Si vous ressentez des effets indésirables, des
intervalles plus courts sont recommandés.

Autres médicaments et Orfadin
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Orfadin pourrait interférer avec les effets d'autres médicaments, tels que :
-
les médicaments utilisés pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, par exemple) ;
-
les médicaments contre les caillots sanguins (warfarine, par exemple).

Orfadin avec des aliments
Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas.

Grossesse et allaitement
La sécurité d'emploi de ce médicament n'a pas été étudiée chez la femme enceinte et la femme
allaitante.
Veuillez contacter votre médecin si vous planifiez une grossesse. Si vous êtes enceinte, vous devrez en
informer immédiatement votre médecin.
N'allaitez pas lorsque vous prenez ce médicament ; voir la rubrique « Ne prenez jamais Orfadin ».

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Cependant, si vous ressentez des effets indésirables affectant votre vision, vous ne devez
pas conduire ou utiliser des machines jusqu'à ce que votre vision soit revenue à la normale (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

Orfadin contient du sodium, du glycérol et du benzoate de sodium
Ce médicament contient 0,7 mg (0,03 mmol) de sodium par mL.
Une dose de 20 mL de suspension buvable (10 g de glycérol) ou plus peut provoquer des maux de tête,
une gêne abdominale et une diarrhée.
Le benzoate de sodium peut amplifier une jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux) chez les
nouveau-nés prématurés ou nés à terme présentant déjà une jaunisse et entraîner un ictère nucléaire
(lésions au niveau du cerveau dues aux dépôts de bilirubine dans le tissu cérébral). Les taux sanguins
de bilirubine (substance responsable de la coloration jaune de la peau lorsqu'elle est présente en
grande quantité) seront étroitement surveillés chez les nouveau-nés. Si les taux sont nettement
supérieurs à ceux qu'ils devraient être, en particulier chez les bébés prématurés présentant des facteurs
de risque tels qu'une acidose (pH trop faible dans le sang) et un faible taux d'albumine (une protéine
du sang), il faudra envisager d'administrer le traitement par Orfadin sous forme de gélule au lieu de la
suspension buvable jusqu'à ce que le taux plasmatique de bilirubine soit normalisé.
Comment prendre Orfadin
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Respectez bien les consignes indiquées ci-dessous pour la préparation et l'administration de la
dose afin d'être sûr d'administrer la dose correcte.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, le traitement avec ce médicament doit être initié et surveillé
sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.
Pour la tyrosinémie héréditaire de type 1, la dose quotidienne totale recommandée est de 1 mg/kg de
poids corporel administré par voie orale. Votre médecin ajustera la dose individuellement.
Il est recommandé d'administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les
patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose
quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
Pour l'alcaptonurie, la dose recommandée est de 10 mg une fois par jour.
La suspension buvable est prise avec une seringue pour administration orale directement dans la
bouche, sans dilution.
Orfadin ne doit pas être injecté. Ne fixez pas d'aiguil e à la seringue.

Comment préparer la dose à administrer
La dose que votre médecin vous prescrit doit être donnée en
mL de suspension et non en mg. Ceci car
la seringue pour administration orale qui est utilisée pour prélever la dose correcte du flacon est
graduée en mL.
Si votre prescription est en mg, contactez votre pharmacien ou votre médecin.
La boîte contient un flacon de médicament muni d'un capuchon, d'un adaptateur de flacon et de trois
seringues pour administration orale (1 mL, 3 mL et 5 mL). Utilisez toujours l'une des seringues
fournies pour prendre le médicament.
· La seringue de 1 mL (la seringue la plus petite) est graduée de 0,1 mL à 1 mL avec des
graduations secondaires de 0,01 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de moins de ou
jusqu'à 1 mL.
· La seringue de 3 mL (la seringue de taille moyenne), est graduée de 1 mL à 3 mL avec des
graduations secondaires de 0,1 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de plus de 1 mL et
jusqu'à 3 mL.
· La seringue de 5 mL (la seringue pour administration orale la plus grande), est graduée de 1 à
5 mL avec des graduations secondaires de 0,2 mL. Elle est utilisée pour mesurer des doses de
plus de 3 mL.
Il est important que vous utilisiez la bonne seringue pour prendre le médicament. Votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère vous conseillera sur la seringue à utiliser selon la dose prescrite.


Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation :
Avant de prendre la première dose, secouez le flacon vigoureusement car des particules s'agglutinent
en bas du flacon en cas de conservation à long terme. Suivez les instructions ci-dessous :


Figure A.
Figure B.

Figure C.
1. Sortir le flacon du réfrigérateur. Noter la date de sortie du réfrigérateur sur l'étiquette du
flacon.
2. Secouer vigoureusement le flacon pendant
au moins 20 secondes jusqu'à dispersion complète
de l'agglomérat solide en bas du flacon (figure A).
3. Retirer le bouchon à vis de sécurité enfant en le poussant fermement vers le bas et en le
tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (figure B).
4. Placer le flacon ouvert en position verticale sur une table. Enfoncer fermement l'adaptateur en
plastique sur le goulot du flacon aussi loin que possible (figure C) et refermer le flacon avec le
bouchon à vis de sécurité enfant.
Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans « Comment préparer une dose
de médicament ».
Comment préparer une dose de médicament


Figure D.

Figure E.
Figure F.
1. Secouer vigoureusement le flacon
pendant au moins 5 secondes (figure D).
2. Immédiatement après, ouvrir le flacon en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant.
3. Pousser à fond le piston dans la seringue pour administration orale.
4. Conserver le flacon en position verticale et insérer la seringue dans le trou de l'adaptateur, en
haut du flacon (figure E).
5. Retourner avec précaution le flacon à l'envers en laissant la seringue en place (Figure F).
6. Afin de prélever la dose prescrite (mL), tirer
doucement le piston vers le bas jusqu'à ce que le
bord supérieur de l'anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure
F). Si des bulles d'air sont présentes dans la seringue remplie, repousser le piston vers le haut
jusqu'à ce que les bulles soient chassées. Tirer ensuite à nouveau le piston vers le bas jusqu'à
ce que le bord supérieur de l'anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la
dose.
7. Remettre le flacon à l'endroit. Retirer la seringue en la faisant tourner légèrement pour la sortir
du flacon.
agglutination dans la seringue. La seringue pour administration orale doit être vidée
lentement pour permettre d'avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer un
étouffement.
9. Replacer le bouchon à vis de sécurité enfant tout de suite après utilisation. L'adaptateur du
flacon ne doit pas être retiré.
10. Le flacon peut être conservé à température ambiante (à une température ne dépassant pas
25 °C).
Nettoyage :
Nettoyer
immédiatement la seringue pour administration orale à l'eau. Séparer le corps et le
piston, et rincer les deux à l'eau. Retirer l'excès d'eau et laisser la seringue sécher telle quelle
avant de la remonter pour une prochaine utilisation.

Si vous avez pris plus d'Orfadin que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de médicament que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien le
plus rapidement possible.

Si vous oubliez de prendre Orfadin
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous
oubliez de prendre une dose, contactez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre Orfadin
Si vous avez l'impression que le médicament ne produit pas l'effet escompté, parlez-en à votre
médecin. Ne changez pas de dose et n'interrompez pas le traitement sans lui en avoir parlé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'information à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Si vous remarquez des effets indésirables quelconques affectant les yeux, contactez immédiatement
votre médecin pour réaliser un examen oculaire. Un traitement par nitisinone conduit à des taux élevés
de tyrosine dans le sang, qui peuvent provoquer des symptômes oculaires. Chez les patients atteints de
tyrosinémie héréditaire de type 1, les effets indésirables oculaires fréquemment rapportés (pouvant
affecter plus de 1 personne sur 100) provoqués par des taux élevés de tyrosine sont l'inflammation de
l'oeil (conjonctivite), l'opacité et l'inflammation de la cornée (kératite), la sensibilité à la lumière
(photophobie) et des douleurs oculaires. L'inflammation de la paupière (blépharite) est un effet
indésirable peu fréquent (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100).
Chez les patients atteints d'alcaptonurie, l'irritation de l'oeil (kératopathie) et les douleurs oculaires
sont des effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10).

Les autres effets indésirables rapportés chez des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de
type 1 sont mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Diminution du nombre de plaquettes sanguines (thrombocytopénie) et de globules blancs
(leucopénie), diminution de certains globules blancs (granulocytopénie).
Autres effets indésirables peu fréquents
-
Augmentation du nombre de globules blancs (leucocytose),
-
Démangeaisons (prurit), inflammation cutanée (dermatite exfoliatrice), éruption cutanée.

mentionnés ci-dessous :
Autres effets indésirables fréquents
-
Bronchite
-
Pneumonie
-
Démangeaisons (prurit), éruption cutanée

Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5
Comment conserver Orfadin
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur la boîte après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8° C).
Ne pas congeler.
Conserver le flacon en position verticale.
Après première ouverture, le produit peut être conservé pendant une seule période de 2 mois à une
température ne dépassant pas 25° C ; passé ce délai, il doit être jeté.
N'oubliez pas de noter la date à laquelle vous avez sorti le médicament du réfrigérateur sur le flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Orfadin
-
La substance active est la nitisinone. Chaque mL contient 4 mg de nitisinone.
-
Les autres composants sont : hypromellose, glycérol (voir rubrique 2), polysorbate 80, benzoate
de sodium (E211) (voir rubrique 2), acide citrique monohydraté, citrate de sodium (voir
rubrique 2), arôme fraise (artificiel), eau purifiée.

Comment se présente Orfadin et contenu de l'emballage extérieur
La suspension buvable est une suspension opaque, blanche, légèrement épaisse. Avant de secouer le
flacon, le médicament peut avoir la forme d'un agglomérat solide situé au fond du flacon et d'un
liquide légèrement opalescent.
La suspension buvable est fournie dans flacon marron de 100 mL avec un bouchon à vis de sécurité
enfant blanche. Chaque flacon contient 90 mL de suspension.
Chaque boîte contient un flacon, un adaptateur de flacon et trois seringues pour administration orale.

Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Suède
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan 43
SE-212 14 Malmö
Suède
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen 2
SE-141 75 Kungens Kurva
Suède

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d'autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
ANNEXE IV

CONCLUSIONS RELATIVES A LA DEMANDE D'UN AN D'EXCLUSIVITE DES
DONNEES, PRESENTEES PAR L'AGENCE EUROPEENNE DES MEDICAMENTS
·
Période d'un an d'exclusivité des données
Le CHMP a examiné les données soumises par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché,
compte tenu des dispositions de l'article 10, paragraphe 5, de la directive 2001/83/CE, et estime que
les études cliniques menées concernant la nouvelle indication étaient significatives, comme expliqué
plus en détail dans le rapport européen public d'évaluation.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS