Orencia 125 mg
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
Chaque mL contient 25 mg d'abatacept, après reconstitution.
L’abatacept est une protéine de fusion produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la
technique de l’ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
sodium : 0,375 mmol (8,625 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
La poudre est un lyophilisat blanc à blanc cassé.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de
6 ans et plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par DMARD.
2
ORENCIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou si le
traitement par méthotrexate est inadapté.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'AJIp.
En l’absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée
(voir rubrique 5.1).
Posologie
Polyarthrite Rhumatoïde
Adultes
Doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée dans le tableau 1.
Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les
4 semaines.
Tableau 1 :
Poids du patient
< 60 kg
≥ 60 kg à ≤ 100 kg
> 100 kg
a
b
Dose d'ORENCIA
a
Dose
500 mg
750 mg
1 000 mg
Nombre de
Flacons
b
2
3
4
Environ 10 mg/kg.
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec
d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
ou antalgiques.
Rhumatisme Psoriasique
Adultes
Doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée dans le Tableau 1.
Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les
4 semaines.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
La dose recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et pesant mois de 75 kg est de 10 mg/kg calculée en fonction du poids corporel lors de
chaque administration. Les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose
d’ORENCIA correspondant à celle de l’adulte, sans dépasser la dose maximale de 1 000 mg.
ORENCIA doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion,
ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.
La tolérance et l’efficacité d’ORENCIA par voie intraveineuse chez les enfants de moins de 6 ans
n’ont pas été étudiées; par conséquent, l’utilisation d’ORENCIA par voie intraveineuse n’est pas
recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.
3
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie pour administration sous-cutanée est disponible
pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, pour le traitement de l’AJIp (voir le Résumé des
caractéristiques du produit d’ORENCIA solution injectable en seringue préremplie).
Populations spéciales
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux et hépatiques
ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être
faite.
Mode d’administration
Pour administration intraveineuse.
La solution diluée d’ORENCIA doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en
utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des
pores de 0,2 à 1,2 µm). Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament
avant administration, voir rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Association avec les inhibiteurs du TNF
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par
inhibiteurs du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et
d’abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique 4.5). L'utilisation
d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
Lors du passage d’un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit
faire l’objet d’une surveillance du risque infectieux (voir rubrique 5.1, étude VII).
Réactions allergiques
Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d’abatacept lors des essais
cliniques, au cours desquels il n’était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les
réactions allergiques (voir rubrique 4.8). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent
survenir après la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-
commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.
En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie
intraveineuse ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en
œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.
Effets sur le système immunitaire
Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les
défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux
vaccinations.
4
L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire
(voir rubrique 4.5).
Infections
Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir
rubrique 4.8). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues
chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie
sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être
initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les
médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des
antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue
d’une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance
étroite. L'administration d'ORENCIA doit être arrêtée en cas d'une infection sévère.
Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot
contrôlées versus placebo; cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les
patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les patients avec une tuberculose
latente n'est pas connu. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA
(voir rubrique 4.8). Un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de
traitement par ORENCIA. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en
compte.
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements anti-rhumatismaux.
Par conséquent, avant le début du traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale
doit être effectué conformément aux recommandations publiées.
Les traitements par thérapie immunosuppressive, tel qu’ORENCIA, peuvent être associés à une
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évoquant une
LEMP se manifestent sous traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et
des mesures de diagnostic appropriées doivent être entreprises.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients
traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2% et de 0,9% (voir rubrique 4.8). Les
patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques.
Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs
mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir
rubrique 5.3). Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris
de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des
patients recevant ORENCIA (voir rubrique 4.8). Un examen périodique de la peau est recommandé
chez tous les patients, en particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.
Vaccinations
Les patients traités par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à l'exception des
vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système
immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.
Il est recommandé, pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique, que toutes les
vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant
l’instauration du traitement par ORENCIA (voir rubrique 4.5).
Sujets âgés
Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de
l'abatacept lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire
à celle observée chez des patients plus jeunes. La fréquence d'infections sévères et de tumeurs
5
malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux
ayant moins de 65 ans. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les
sujets âgés de façon générale, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique 4.8).
Processus auto-immuns
Le traitement par l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez
l’adulte et l’enfant, par exemple l’aggravation d’une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques
contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la
formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir
rubriques 4.8 et 5.3).
Mesure de la glycémie
Les médicaments administrés par voie parentérale contenant de maltose peuvent interférer avec la
mesure de la glycémie sur des appareils utilisant des bandelettes contenant la glucose-déshydrogénase
pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ). Les lecteurs de glycémie utilisant la GDH-PQQ peuvent
réagir avec le maltose présent dans ORENCIA et donner de valeurs de glycémie faussement élevées le
jour de la perfusion. On conseillera aux patients sous ORENCIA devant faire un test de glycémie
d'envisager des méthodes ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-
déshydrogénase nicotine adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose-
hexokinase.
Patients sous régime pauvre en sel
Ce médicament contient 34,5 mg de sodium pour une dose maximale de 4 flacons (8,625 mg de
sodium par flacon), ce qui équivaut à 1,7% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé
par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Association avec des inhibiteurs du TNF
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des
essais cliniques contrôlés versus placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un
inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères que les patients ayant reçu un
inhibiteur du TNF seul. Par conséquent, l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF
n'est pas recommandée.
Association avec d'autres médicaments
Dans les études de pharmacocinétique, la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le
méthotrexate, les AINS et les corticoïdes (voir rubrique 5.2).
Aucun problème majeur de tolérance n'a été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association
avec la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.
Association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et avec les vaccinations.
L'administration concomitante d'abatacept avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire.
Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le profil de sécurité et l'efficacité d'abatacept
en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique 4.4).
6
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les
3 mois suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission secondaire d'infection
entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous abatacept. Les médicaments
pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de
certaines immunisations (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Des études exploratoires, en vue d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une
vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux vaccinations antigrippale et
antipneumococcique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept
peut atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe pas significativement la
capacité à développer une réponse immunitaire cliniquement significative ou positive.
L'abatacept a été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination
antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont développé une réponse
immunitaire suffisante au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des
titres d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.
L'abatacept a également été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. Après une vaccination
antigrippale chez des patients traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73
des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin antigrippal trivalent, avec
une augmentation des titres d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse et femmes en âge d'avoir des enfants
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les
études pré-cliniques de développement embryo-fœtal, aucun effet indésirable n'a été observé à des
doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe
(AUC). Dans une étude de développement pré-et postnatal chez la rate, des modifications limitées de
la fonction immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose chez l'homme de
10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique 5.3).
ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite
un traitement par l'abatacept. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration
d'abatacept.
L'abatacept peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum des nourrissons nés
d'une femme traitée par abatacept pendant sa grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent
présenter un risque plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l’administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
est inconnue. L'administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
n'est pas recommandée pendant les 14
semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.
Allaitement
Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait.
On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la
dernière administration.
7
Fécondité
L'effet potentiel de l'abatacept sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Compte tenu de son mécanisme d'action, l'abatacept ne devrait avoir aucun effet ou qu'un effet
négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des effets
indésirables fréquents tels que des sensations vertigineuses et peu fréquents tels qu'une baisse de
l'acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités avec ORENCIA. La conduite de véhicules et
l'utilisation de machines doivent donc être évitées chez un patient présentant de tels symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde
L’abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active lors d'essais
cliniques contrôlés versus placebo (2 653 patients sous abatacept, 1 485 sous placebo).
Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été
rapportés chez 49,4% des patients traités par l'abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par l'abatacept
étaient des céphalées, des nausées et des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les
sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de
3,0% pour les patients traités par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.
Résumé du profil de sécurité dans le rhumatisme psoriasique
L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais
cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique 5.1).
Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la plus grande étude de RPs-II, la
proportion de patients présentant des effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement
par abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet indésirable n'a été observé à
une fréquence ≥ 2% dans l'un ou l'autre groupe de traitement pendant la période de 24 semaines
contrôlée par placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études RPs-I et RPs-II et
cohérent avec le profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde (Tableau 2).
Liste des effets indésirables
Le tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais cliniques et au cours de la surveillance
post-commercialisation, présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes:
très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000
à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables
doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
8
Tableau 2 :
Infections et infestations
Effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie inflammatoire
pelvienne
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
carcinome épidermoïde
Thrombocytopénie, leucopénie
Peu fréquent
Rare
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
Céphalées, sensations vertigineuses
Migraine, paresthésies
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Vertiges
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections oculaires
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
9
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Toux
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Gastrite
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Rash (dont dermatite),
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Arthralgie, douleurs des extrémités
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
Fréquent
Peu fréquent
Fatigue, asthénie
Etat grippal, prise de poids
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées
au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez 20,5% des
patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au
traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients
traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement
abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).
Les taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients-
années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept avec
20 510 patients-années, le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années
et le taux d’incidence annuel est resté stable.
10
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2%
(31/2 653) des patients traités par l'abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités par placebo.
Les taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les
patients traités par l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par
placebo.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept avec
21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux
d’incidence de tumeur maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux d'incidence
annuels sont restés stables.
La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était
le cancer de la peau mélanomateux ; 0,6 (0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités
par abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5
(0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée.
La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était le
cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0
pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08 ; 0,17) pour 100 patients-
années durant la période cumulée. L’hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ;
0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept, 0 pour 100 patients-années pour
les patients traités par placebo et 0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période cumulée.
Réactions liées à la perfusion
Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de
la perfusion) dans les sept études intraveineuses poolées (pour les études II, III, IV et V voir
rubrique 5.1) ont été plus fréquents chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités
par placebo (5,2% pour l'abatacept, 3,7% pour le placebo). Les événements les plus fréquemment
rapportés avec l'abatacept (1 à 2%) étaient des sensations vertigineuses.
Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez > 0,1% et ≤ 1% de patients traités
par l'abatacept comprenaient des symptômes cardio-pulmonaires tels que : hypotension, baisse de la
pression artérielle, tachycardie, bronchospasme et dyspnée; les autres symptômes incluaient myalgie,
nausées, érythème, flush, urticaire, hypersensibilité, prurit, sensation de gorge serrée, oppression
thoracique, frisson, extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion, gonflement au site
de perfusion, réaction à la perfusion et éruption cutanée. La plupart de ces réactions étaient légères à
modérées.
La survenue d’anaphylaxie est restée rare pendant l'expérience en double-aveugle et la période
cumulative. Les réactions d’hypersensibilité ont été rarement rapportées. D'autres réactions
potentiellement associées à une hypersensibilité au médicament, telles qu'hypotension, urticaire et
dyspnée, survenues dans les 24 heures suivant la perfusion d’ORENCIA, ont été peu fréquentes.
L'arrêt du traitement en raison d'une réaction aiguë liée à la perfusion est survenu chez 0,3% des
patients recevant l'abatacept et chez 0,1% des patients traités par placebo.
Effets indésirables chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
(BPCO)
Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept par voie intraveineuse et
17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets
indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (51,4% versus. 47,1%, respectivement).
Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus
fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo
(respectivement 10,8% versus. 5,9%). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé
de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet
11
indésirable grave (5,4% contre 0%), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une
bronchite (1 sur 37 patients [2,7%]).
Processus auto-immuns
Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps
antinucléaires et anti-ADNdb).
Le taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par abatacept pendant la période
en double aveugle était de 8,8 (7,6 ; 10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients
traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années d'exposition. Le taux d'incidence
chez les patients traités par abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période
cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les plus fréquemment rapportés
pendant la période cumulée ont été psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.
Immunogénicité
Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez
3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre-
vingt-sept patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement.
Chez les patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt d’abatacept (> 42 jours
après la dernière dose), 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison
au CTLA-4 a été confirmée. Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité
neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas
connue.
D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse
clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé
des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d’immunogénicité étant
spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux des autres produits n’est
pas appropriée.
Information sur le profil de sécurité lié à la classe pharmacologique
L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T. Le profil de
sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de l'infliximab dans un essai clinique: ces informations
sont résumées dans la rubrique 5.1.
Population pédiatrique
L’abatacept a été étudié chez des patients atteints d’AJIp au cours de deux essais cliniques (étude SC
sur l’AJIp et étude IV sur l’AJIp). L’étude SC sur l’AJIp incluait 46 patients au sein de la cohorte
2 à 5 ans et 173 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. L’étude IV sur l’AJIp incluait 190 patients au
sein de la cohorte 6 à 17 ans. Durant les 4 mois de la première période en ouvert, le profil de sécurité
global de ces 409 patients atteints d’AJIp était similaire à celui observé dans la population atteinte de
PR, avec les exceptions suivantes pour les patients atteints d’AJIp :
Effets indésirables fréquents : fièvre
Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients
atteints d’AJIp. La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les
populations pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de traitement par
administration intraveineuse et sous-cutanée d’abatacept à 409 patients atteints d’AJIp, les effets
indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les infections des voies
12
respiratoires supérieures (2,9% des patients). Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été
rapportées dans les 4 premiers mois de traitement par l'abatacept.
Réactions liées à la perfusion
Parmi les 190 patients atteints d’AJIp traités par ORENCIA par voie intraveineuse, un patient (0,5%) a
arrêté le traitement suite à des réactions non consécutives à la perfusion, comprenant bronchospasme
et urticaire. Au cours des Périodes A, B et C, des réactions aiguës à la perfusion sont respectivement
apparues à une fréquence de 4%, 2% et 4% et étaient comparables avec les types de réactions
rapportés chez l’adulte.
Immunogénicité
Les anticorps dirigés contre la molécule entière d'abatacept ou la portion CTLA-4 d’abatacept ont été
dosés par le test ELISA chez des patients atteints d’AJIp suite à un traitement répété avec ORENCIA
par voie intraveineuse. Le taux de séropositivité chez des patients recevant un traitement par abatacept
a été de 0,5% (1/189) pendant la Période A; 13% (7/54) pendant la Période B et 12,8% (19/148)
pendant la Période C. Chez les patients randomisés en Période B dans le groupe placebo (donc jusqu’à
6 mois sans traitement), le taux de séropositivité a été de 40,7% (22/54). La présence d’anticorps anti-
abatacept a été passagère et leur concentration faible. L’absence d’un traitement concomitant par
méthotrexate (MTX) n'est pas apparue comme associée à un taux de séropositivité plus important chez
les patients recevant du placebo en Période B. La présence d’anticorps n’a pas été associée à des effets
indésirables ou à des réactions à la perfusion, ni à des modifications de l’efficacité ou des
concentrations sériques d’abatacept. Parmi les 54 patients qui ont interrompu leur traitement par
ORENCIA jusqu’à 6 mois pendant la période en double-aveugle, aucun n’a eu de réaction à la
perfusion lors de la réintroduction d’ORENCIA.
Période d’extension à long terme
Durant la période d’extension à long terme des études sur l’AJIp, (20 mois pour l’étude SC en cours
sur l’AJIp et 5 ans pour l’étude IV sur l’AJIp), le profil de sécurité des patients souffrant d’AJIp, âgés
de 6 à 17 ans, était comparable à celui observé chez les patients adultes. Un patient a été diagnostiqué
avec une sclérose en plaques pendant la période d’extension de l’étude IV sur l’AJIp. Une infection,
effet indésirable grave (abcès d’un membre), a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans durant la
période d’extension de 20 mois de l’étude SC sur l’AJIp.
Les données de sécurité à long terme dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans atteints d’AJIp étaient limitées,
mais les données existantes n’ont révélé aucun nouveau problème de sécurité au sein de cette
population pédiatrique plus jeune. Durant la période cumulée de 24 mois de l’étude SC sur l’AJIp
(période à court terme de 4 mois plus période d’extension de 20 mois), une fréquence plus élevée des
infections a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans (87,0%) comparé à ce qui a été rapporté
dans la cohorte 6 à 17 ans (68,2%). Cela s’explique principalement par les infections des voies
respiratoires supérieures non graves dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées sans effet toxique apparent. En cas de
surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et d’instaurer, si
nécessaire, un traitement symptomatique approprié.
13
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées
in vitro
et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation.
In vitro,
l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de
l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.
Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus
placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le
méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du
TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés.
L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de l'abatacept chez des patients présentant une
polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements de fond
14
en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, l'efficacité et le profil de sécurité de
l'abatacept ont été évalués chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde
(FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2), atteints de polyarthrite rhumatoïde
précoce érosive (depuis 2 ans au plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du
méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le
profil de sécurité de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie sous-cutanée, sans
dose de charge par voie intraveineuse et en association au MTX, chez des patients présentant une PR
active modérée à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par MTX. Dans
l'étude SC-III, l'abatacept administré par voie sous-cutanée en association avec le méthotrexate, ou
abatacept en monothérapie, a été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans
l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien possible de la rémission sans
traitement après l'arrêt complet du traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une
polyarthrite rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide (moyenne du DAS28-CRP-CRP 5,4 ;
durée moyenne des symptômes inférieure à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic
(par exemple des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test anti-CCP2 et/ou
FR+, érosions articulaires à l'inclusion).
Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou du
placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une
dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois
(étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour
les patients de 60 à 100 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V
ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo
pendant 6 mois. Cette étude a été poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes
abatacept et infliximab.
Dans les études I, II, III, IV, V VI, SC-II et SC-III respectivement 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646
et 351 patients adultes ont été évalués.
Réponse clinique
Réponse ACR
Le tableau 3 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant atteint des réponses ACR 20,
50 et 70 dans l'étude II (patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III
(patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF) et l'étude VI (patients naïfs de
traitement par méthotrexate).
Chez des patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement
significative de la réponse ACR 20 versus placebo a été observée après l'administration de la première
dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la durée des études. Dans
l'étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients
traités par abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par méthotrexate plus
placebo a été observée au 29ème jour et s’est maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude
II, 43% des patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont obtenu une réponse
ACR 20 à 12 mois.
15
Tableau 3 :
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
MTX-Naïfs
Etude VI
Réponse inadéquate au
MTX
Etude II
Abatacept
a
+MTX
n = 424
23%*
62%***
68%***
73%***
32%***
40%***
48%***
13%***
20%***
29%***
14%***
Placebo
+MTX
n = 214
14%
37%
40%
40%
8%
17%
18%
3%
7%
6%
2%
Réponse inadéquate à un
inhibiteur du TNF
Etude III
Abatacept
a
+DMARD
b
n = 256
18%**
46%***
50%***
NA
d
18%**
20%***
NA
d
6%
††
10%**
NA
d
NA
d
Placebo
+DMARD
b
n = 133
5%
18%
20%
NA
d
6%
4%
NA
d
1%
2%
NA
d
NA
d
Taux de
réponse
ACR 20
à J15
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 50
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 70
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
Réponse
clinique
majeure
c
Rémission
DAS28-CRP
e
à 6 mois
à 12 mois
Abatacept
a
+MTX
n = 256
24%
64%
††
75%
†
76%
‡
40%
‡
53%
‡
57%
‡
19%
†
32%
†
43%
‡
27%
‡
Placebo
+MTX
n = 253
18%
53%
62%
62%
23%
38%
42%
10%
20%
27%
12%
28%
‡
41%
‡
15%
23%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
†
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
a
Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d
Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e
La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III et VI , les réponses ACR 20, 50 et 70 ont été
durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement, chez les
patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été évaluées à 7 ans chez
43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70.
Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de réponses
ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les réponses ACR
ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et
23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez
232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses ACR 70.
16
Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR,
telle que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
Réponse DAS28
L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une
amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au
placebo ou au comparateur.
Dans l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion significativement plus élevée de patients
dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La réponse à 1 an dans le groupe
abatacept s’est maintenue pendant la deuxième année.
Dans la sous-étude de l'étude VI, les patients ayant atteint une rémission à 2 ans (DAS 28 VS < 2,6),
étaient éligibles pour entrer dans une sous-étude, après au moins 1 an de traitement par l'abatacept
dans l'étude VI. Dans cette sous-étude, 108 patients ont été randomisés en double aveugle
(randomisation 1:1) pour recevoir de l'abatacept à des doses proches de 10 mg/kg (ABA 10) ou
5 mg/kg (ABA 5). Après 1 an de traitement, le maintien de la rémission était évalué par la récidive de
la maladie. Le délai observé de récidive de la maladie et la proportion observée de patients avec une
récidive de la maladie étaient similaires entre les deux groupes.
Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité
de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au
méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois du DAS28 chez les
patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités par placebo, complété d'une
évaluation en double aveugle à 12 mois du profil de sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de
l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept et infliximab que
sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les résultats étaient
similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont
cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration supplémentaire a été
observée. A 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et 51,8% (57) et celle
des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7) et 2,7% (3) dans les groupes abatacept, infliximab et
placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6% (93), 68,5% (113) et la
fréquence des infections graves était de 1,9% (3) et 8,5% (14) dans les groupes abatacept et
infliximab, respectivement. La période en ouvert de l’étude a permis d’évaluer la capacité de
l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et
l’efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à
jour 365 par rapport à jour 0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s’est maintenue jusqu'à jour 729
(- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement
reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par
rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de 2,48 à jour 365.
Etude SC-II: abatacept versus adalimumab
Un essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour l'investigateur), a été conduit afin
d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC)
hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV), versus l'adalimumab en administration
sous-cutanée toutes les deux semaines, chacun en association au MTX, chez des patients présentant
une réponse inadéquate au MTX (étude SC-II). Le critère principal montrait une non-infériorité
(marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après 12 mois de traitement, 64,8% (206/318)
dans le groupe abatacept SC et 63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre
les traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6, 9,2], avec des réponses
comparables durant la période de 24 mois. Les valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient
de 59,7% (190/318) dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe
adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12 mois et à 24 mois étaient
cohérentes et similaires pour l'abatacept et l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur
standard; ES) du DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC à 95%: -
17
2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: -2,50, -2,17] à 24 mois dans le groupe abatacept et dans le
groupe adalimumab, respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24 mois,
50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe abatacept et 53,3% (130/244) [IC
à 95%: 47,0, 59,5] des patients du groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par
rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps et à 24 mois, était également
similaire entre les groupes abatacept SC et adalimumab SC.
L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans.
Concernant les effets indésirables, le profil de sécurité général était similaire entre les deux groupes au
cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et
50% (164/328) des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets indésirables graves
ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1% (20/328) des patients de chaque groupe respectif. A
24 mois, 20,8% (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients sous adalimumab
avaient arrêté le traitement.
Dans l'étude SC-II, des infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients traités par
abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328)
des patients traités par adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de traitement
au cours des 24 mois.
La fréquence des réactions locales au site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à
12 mois (p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour abatacept SC et
adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de l'étude, des troubles auto-immuns de
sévérité légère à modérée ont été rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par
abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis, phénomène de Reynaud,
érythème noueux).
Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate
Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le
méthotrexate (abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate en monothérapie
(groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien de la
rémission sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients adultes, MTX-naïfs
atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt
complet du traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de la maladie) dans les
trois bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate, abatacept ou méthotrexate seul)
chez la majorité des patients (Tableau 4).
18
Tableau 4 :
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
n = 119
MTX
n = 116
Abatacept SC
n = 116
Nombre de patients
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémission
a
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3,43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1,57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAI
b
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
Rémission Clinique Booléenne
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
42,0%
17,02 (4,30 ; 29,73)
37,0%
14,56 (2,19 ; 26,94)
25,0%
N/A
22,4%
N/A
29,3%
4,31 (-
7,98 ; 16,61)
26,7%
4,31 (-
7,62 ; 16,24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission
a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6,18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5,14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a
b
DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II et VI. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant
(STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir Tableau 5). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu’au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
19
Tableau 5 :
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
n = 391
1,21
0,63
0,58
Placebo + MTX
n = 195
2,32
1,14
1,18
Valeur du p
a
0,012
0,029
0,009
Paramètre
Score de Sharp total
Score d'érosion
Score de pincement
a
analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS ≤ 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l’abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (tableau 6).
Tableau 6 :
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'Etude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
IRM Score Ostéite/Œdème osseux
IRM Score Synovite
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
-1,22 (-2,20 ; -0,25)
-1,43 (-2,68 ; -0,18)
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des
études II, III et VI sont présentés dans le tableau 7.
20
Tableau 7 :
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Etude VI
Abatacept
a
+MTX
1,7
(n = 254)
Placebo
+MTX
1,7
(n = 251)
Réponse inadéquate au
Méthotrexate
Etude II
Abatacept
a
+MTX
1,69
(n = 422)
Placebo
+MTX
1,69
(n = 212)
Réponse inadéquate à un
inhibiteur du TNF
Etude III
Abatacept
a
Placebo
+traitements +traitements
de fond
b
de fond
b
1,83
(n = 249)
1,82
(n = 130)
Score HAQ DI
c
Score moyen à J0
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
à 12 mois
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significative
d
à 6 mois
à 12 mois
0,85
(n = 250)
0,96
(n = 254)
0,68
(n = 249)
0,76
(n = 251)
0,59***
(n = 420)
0,66***
(n = 422)
0,40
(n = 211)
0,37
(n = 212)
0,45***
(n = 249)
NA
e
0,11
(n = 130)
NA
e
72%
†
72%
†
63%
62%
61%***
64%***
45%
39%
47%***
NA
e
23%
NA
e
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
†
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a
dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d
Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.
e
Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
(RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus
21
méthotrexate comparativement au groupe méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM
et s’est maintenue pendant deux ans.
Etude VII: Profil de sécurité de l’abatacept chez les patients avec ou sans fenêtre thérapeutique après
traitement préalable par un inhibiteur du TNF
Une étude en ouvert d'abatacept en association à des DMARDs non-biologiques a été menée chez des
patients avec une polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse inadéquate à des
traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d’au moins 2 mois; n=449) ou à des traitements actuels
(pas de fenêtre thérapeutique; n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le critère principal, la
fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et les arrêts de traitements dus à des
effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient similaires entre ceux ayant reçu un
traitement par un inhibiteur du TNF avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement au moment de
l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des deux essais cliniques
randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (Etudes RPs-I et RPs-II) chez l'adulte, âgé de
18 ans et plus. Les patients avaient une RPs active (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations
douloureuses) malgré un traitement antérieur par DMARD et avaient une lésion cutanée psoriasique
caractéristique d'au moins 2 cm de diamètre.
Dans l'étude RPs-I, 170 patients ont reçu du placebo ou de l'abatacept par voie intraveineuse le jour 1,
15, 29 et puis tous les 28 jours par la suite en double aveugle pendant 24 semaines, suivie d'une
période en ouvert abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse tous les 28 jours. Les patients ont été
randomisés pour recevoir du placebo ou l'abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg ou deux doses de 30 mg/kg
suivi de 10 mg/kg, sans modification de doses pendant 24 semaines, suivi d'une période en ouvert à la
dose d'abatacept par voie intraveineuse 10 mg/kg mensuel. Les patients pouvaient recevoir de façon
concomitante des doses stables de méthotrexate, de corticostéroïdes à faible dose (équivalent à
≤ 10 mg de prednisone) et/ou des AINS pendant l'essai.
Dans l'étude RPs-II, 424 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir en double aveugle des doses
hebdomadaires par voie sous-cutanée de placebo ou d'abatacept 125 mg sans dose de charge pendant
24 semaines, suivi d'une période en ouvert dose d'abatacept 125 mg par voie sous-cutanée
hebdomadaire. Les patients pouvaient recevoir de façon concomitante des doses stables de
méthotrexate, de sulfasalazine, de leflunomide, d'hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose
(équivalent à
≤
10 mg de prednisone) et/ou d'AINS pendant l'essai. Les patients qui n'ont pas atteint au
moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre d'articulation gonflées et douloureuses à
la semaine 16 ont reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
Le critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude RPs-II était la proportion de
patients ayant une réponse ACR 20 à la Semaine 24 (jour 169).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Le pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose recommandée d'abatacept dans
les études RPs-I (10 mg/kg par voie intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont
présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
22
Tableau 8 :
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-I
a
Abatacept
10 mg/kg
IV
N=40
Placebo
N=42
Différence
estimée
(IC 95%)
28,7
(9,4 ; 48.0)
22,7
(8,6 ; 36,9)
12,5
(2,3 ; 22,7)
Abatacept
125 mg
SC
N=213
39,4%*
19,2%
10,3%
RPs-II
b,c
Placebo
N=211
Différence
estimée
(IC 95%)
17,2 (8,7 ; 25,6)
6,9 (0,1 ; 13,7)
3,7 (-1,5 ; 8,9)
ACR 20
ACR 50
ACR 70
*
a
47,5%*
25,0%
12,5%
19,0%
2,4%
0%
22,3%
12,3%
6,6%
p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b
61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c
Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique (≤ 0 par rapport à l'inclusion)
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée (42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution
≥
0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution
≥
0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
23
31,0% avec abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1 ; 15,6]).
L'amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec un traitement
continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
Aucun changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par abatacept n'a été observé au
cours de la période en double aveugle de 24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs
avaient un psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans l'étude RPs-I et de
4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont
été de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 14,3 [-15,3 ;
43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept
vs 4,8% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude RPs-II, la
proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec
placebo (différence estimée [IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu une
réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC
95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
Population pédiatrique dans l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Des enfants et adolescents atteints d’AJIp active modérée à sévère, âgés de 6 à 17 ans ayant présenté
une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits
biologiques, ont été inclus. Le profil de sécurité et l’efficacité de l'abatacept par voie intraveineuse ont
été évalués par une étude en trois parties. La Période A était une période d’induction de 4 mois en
ouvert destinée à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au moins une réponse
ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans une phase de retrait du traitement en
double aveugle (Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant 6 mois ou jusqu’à
une poussée d’AJIp telle que définie dans l’étude. A moins qu’ils soient sortis d’essai pour des raisons
d’intolérance, tous les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la Période B ou qui
étaient non-répondeurs pendant la Période A avaient la possibilité d’entrer dans la Période C
d’extension en ouvert qui évaluait le profil de sécurité et l’efficacité à long terme.
Pendant la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d’abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et
étaient évalués au jour 113. Durant la Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose
moyenne au début de l’essai: 13,2 mg/m
2
/semaine) tandis que 26% recevaient de l'abatacept en
monothérapie. Parmi les 190 patients entrés dans l’essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un
traitement par inhibiteur du TNF.
Les répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans la Période B, phase de
retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu’à
une poussée d’AJI.
Une poussée était définie par:
Une aggravation de 30% ou plus d’au moins 3 des 6 composants du score ACR Pedi
Une amélioration de 30% ou plus d’au maximum 1 des 6 composants du score ACR Pedi
Une aggravation d’au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l’échelle visuelle analogique si l’évaluation
globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée
Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les
articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée
Les patients inclus dans l’essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de
4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l’inclusion, un nombre moyen d’articulations actives
de 16 et un nombre moyen d’articulations avec perte de mobilité de 16; et des niveaux élevés de
protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne: 32 mm/h). Lorsque la maladie
s’est déclarée, ils présentaient les sous-types d’AJIp suivants: oligoarticulaire (16%), polyarticulaire
(64% ; 20% du nombre total étaient facteur rhumatoïde positifs), et systémique (20%).
Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190) ont atteint une réponse
ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les
sous-types d’AJIp étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate. Parmi les 133 patients
24
(70%) sans traitement inhibiteur du TNF préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR
Pedi 30; parmi les les 57 patients qui avaient reçu un traitement inhibiteur du TNF préalable, 22 (39%)
ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.
Pendant la Période B, le délai jusqu’à une poussée de la maladie pour les patients randomisés dans le
bras placebo était significativement plus court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept
(critère principal, p=0,0002, log-rank test). Durant la Période B, un nombre significativement plus
important de patients recevant le placebo ont eu une poussée (33/62; 53%) versus ceux maintenus sous
abatacept (12/60; 20%; test du chi2; p<0,001). Le risque de survenue d’une poussée pour les patients
poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de ce qu’il était pour les patients traités par placebo
(estimation du risque relatif=0,31; IC à 95% 0,16, 0,59).
La plupart des patients randomisés dans la Période B sont entrés dans la Période C (58/60 ayant reçu
de l’abatacept dans la Période B; 59/62 ayant reçu le placebo), comme l’ont fait 36 des 47 patients non
répondeurs dans la Période A (n=153 patients au total).
Les taux de réponse à la fin de la Période A, à la fin de la Période B et après 5 ans d’exposition en
Période C sont résumés dans le Tableau 9 :
Tableau 9 :
Fin de la
Période A
(jour 113)
Abatacept
n= 190
65
50
28
13
Non
évalué
Proportion (%) de patients atteints d’AJI polyarticulaire avec une
réponse ACR ou une maladie inactive
Fin de la Période B
a
(jour 169)
Abatacept Placebo
n= 58
85
79
55
41
31
n= 59
68
53
31
15
10
Groupe
abatacept en
Période B
n= 33
97
94
79
67
52
Période C
b
(jour 1765)
Groupe
placebo en
Période B
n= 30
87
80
63
40
33
Non-répondeurs
en Période A
n= 13
69
69
54
39
31
ACR30
ACR50
ACR70
ACR90
Maladie
Inactive
a
b
jour 169: Report de la dernière valeur observée (LOCF) pour les patients traités en Période C
Tel qu'observé
Les participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients ayant reçu de l’abatacept en
Période B, 30 des 59 patients ayant reçu le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs
en Période A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était de 1815 jours
(fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux patients (67%) avaient reçu au moins
1080 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les patients avaient reçu au
préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la Période A.
Abatacept chez le patient atteint d’AJIp a également été étudié en formulation sous-cutanée pour les
enfants et les adolescents souffrants d’AJIp active modérée à sévère, âgé de 2 à 17 ans et présentant
une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits
biologiques. La sécurité d’emploi ainsi que l’efficacité de l’abatacept dans le cadre de l’étude SC en
cours étaient compatibles avec les résultats observés avec l’abatacept dans le cadre de l’étude IV (voir
rubrique 5.1 du RCP d’ORENCIA solution injectable en seringue préremplie pour la description
complète et les résultats de l’étude).
25
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
Après une succession de perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la
suite), la pharmacocinétique de l'abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a
montré des augmentations proportionnelles à la dose des C
max
et AUC pour des doses allant de
2 mg/kg à 10 mg/kg. A 10 mg/kg, la demi-vie terminale moyenne était de 13,1 jours, allant de 8 à
25 jours. Le volume de distribution moyen (Vss) était de 0,07 L/kg, variant de 0,02 à 0,13 L/kg. La
clairance systémique était d'environ 0,22 mL/h/kg. Les concentrations Cmin moyennes à l'état
d'équilibre était d'environ 25 mcg/mL et les concentrations C
max
moyennes étaient d'environ
290 mcg/mL. Aucune accumulation systémique de l'abatacept n'a été observée après un traitement
continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l'abatacept a tendance à
augmenter en fonction du poids corporel. L'âge et le sexe (après correction en fonction du poids
corporel) n'ont pas affecté la clairance. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les inhibiteurs du
TNF ne modifient pas la clairance d'abatacept. Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets
de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'abatacept.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte
Dans l'étude RPs-I, les patients ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse le placebo ou
l'abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ou deux doses de 30 mg/kg suivies de
10 mg/kg (30/10 mg/kg), le jour 1, 15, 29, puis tous les 28 jours par la suite. Dans cette étude, les
concentrations d'abatacept à l'état d'équilibre étaient dose-dépendantes. La moyenne géométrique
(CV%) de la cmin au jour 169 était de 7,8 mcg/mL (56,3%) pour la dose 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL
(40,8%) pour la dose 10/10 mg/kg et 26,6 mcg/mL (39,0%) pour les traitements de 30/10 mg/kg.
Dans l'étude RPs-II suite à l'administration hebdomadaire de d'abatacept par voie sous-cutanée à
125 mg, l'état d'équilibre d'abatacept a été atteint au jour 57 avec la moyenne géométrique (CV%) de
la cmin allant de 22,3 (54,2%) à 25,6 (47,7%) mcg/mL les jours 57 à 169, respectivement.
En cohérence avec les résultats observés plus tôt chez les patients atteints de PR, les analyses
pharmacocinétiques de la population pour l'abatacept chez les patients atteints de RPs ont révélé une
tendance à une clairance plus élevée (L/h) d'abatacept avec une augmentation du poids corporel.
Population pédiatrique
Les analyses pharmacocinétiques de population des concentrations sériques d’abatacept chez des
patients atteints d’AJIp âgés de 6 à 17 ans, suite à une administration de 10 mg/kg d’abatacept par
voie intraveineuse ont révélé que la clairance estimée d’abatacept, lorsqu’elle est normalisée sur le
poids à l’inclusion, est plus élevée chez les patients atteints d’AJIp (0,4 mL/h/kg pour un enfant pesant
40 kg) que chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les valeurs estimées du
volume de distribution et de la demi-vie d’élimination étaient respectivement de 0,12 L/kg et
11,4 jours pour un enfant pesant 40 kg. Ce qui résulte d’une clairance normalisée sur le poids corporel
et d’un volume de distribution plus élevés chez les patients atteints d’AJIp, c’est une exposition
systémique d’abatacept estimée et observée plus basse que celle observée chez l’adulte, ainsi les Cmax
et Cmin moyennes (fourchette) étaient respectivement de 204 (66 à 595) mcg/mL et 10,6 (0,15 à
44,2) mcg/mL chez les patients pesant moins de 40 kg, et 229 (58 à 700) mcg/mL et 13,1 (0,34 à
44,6) mcg/mL chez les patients pesant 40 kg ou plus.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une batterie d'études
in vitro
menées avec
l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des
lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées.
L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris
traitées avec l'abatacept peut avoir été associée à un contrôle moins important, respectivement du virus
26
de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris, due à une immunomodulation
prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à
aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions
passagères des IgG sériques et minimes à une déplétion lymphoïde sévère des centres germinaux dans
la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Au cours de cette étude, aucun signe de lymphome ou
de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du virus
lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés.
L'extrapolation de ces résultats à l'utilisation clinique de l'abatacept n'a pas été étudiée.
Chez les rats, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l’abatacept chez les souris, les rats
et les lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme et
aucun effet indésirable n'a été observé sur la descendance. Chez les rats et les lapins, l'exposition à
l'abatacept, basée sur l'AUC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à une exposition chez l'homme de
10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Dans une étude de
développement pré-postnatal menée avec l'abatacept chez les rats, aucun effet indésirable n'a été
observé chez les petits ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant à
3 fois une exposition de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'AUC. À une dose de
200 mg/kg, correspondant à 11 fois une exposition humaine de 10 mg/kg basé sur l'AUC, des
modifications limités de la fonction immunitaire (la réponse humorale dépendante des lymphocytes T
est multipliée par 9 chez les petits femelles et une inflammation de la thyroïde chez une petite femelle
sur 10 petits mâles et 10 petit femelles étudiés à cette dose) ont été observées.
Etudes pré-cliniques pertinentes pour une utilisation dans la population pédiatrique
Des études menées chez des rats exposés à abatacept ont montré des anomalies du système
immunitaire incluant une faible incidence des infections entrainant la mort (jeunes rats). De plus, une
inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats jeunes et adultes
exposés à abatacept. Les rats jeunes semblaient plus sensibles à une inflammation lymphocytaire de la
thyroïde. Des études menées chez la souris et le singe adulte n’ont pas révélé d’obsersations similaires.
Il est probable qu’une prédisposition plus importante aux infections opportunistes observée chez les
rats jeunes soit associée à une exposition à l’abatacept avant le développement d’une réponse
mémoire. L’extrapolation de ces résultats aux humains n’a pas été étudiée.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Maltose,
Phosphate monosodique monohydraté,
Chlorure de sodium.
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments. ORENCIA ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse.
ORENCIA NE doit PAS être utilisé avec des seringues siliconées (voir rubrique 6.6).
6.3
Durée de conservation
Flacon non ouvert :
3 ans
27
Après reconstitution :
Après reconstitution: la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée
pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit
être diluée immédiatement.
Après dilution :
Quand la solution reconstituée est diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les
conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures entre
2°C et 8°C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (15 mL, verre de Type I) avec un bouchon (en caoutchouc halobutyl) et une capsule
(aluminium) de type flip-off .
Boîte de 1 flacon et 1 seringue sans silicone (polyéthylène), et emballages multiples contenant 2, ou
3 flacons et 2, ou 3 seringues sans silicone (2 ou 3 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.
Reconstitution
1. Déterminer la dose et le nombre de flacons d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique 4.2).
2. Dans des conditions aseptiques, reconstituez chaque flacon avec 10 mL d'eau pour préparations
injectables en utilisant
la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon
(voir
rubrique 6.2) et une aiguille 18-21 gauge.
- Retirer l'opercule du flacon et en essuyer le sommet à l'aide d'une lingette alcoolisée.
- Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et
diriger le flux d’eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon.
- Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas de vide.
- Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 mL d'eau pour préparations injectables ont été
injectés dans le flacon.
- Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, remuer doucement le
flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous.
Ne pas secouer.
Évitez l'agitation
prolongée ou vigoureuse.
- Après une dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille
pour dissiper la mousse éventuellement présente.
- Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des
particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.
28
Dilution
3. Immédiatement après la reconstitution, la solution doit être diluée dans une solution injectable de
chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) jusqu'à un volume total de 100 mL.
- Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 mL un volume de solution de chlorure
de sodium à 9 mg/mL (0,9%) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.
- Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou
bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même
seringue jetable sans silicone
fournie utilisée pour la reconstitution.
- Mélanger doucement. La concentration finale d’abatacept dans la poche ou la bouteille dépendra de
la quantité de principe actif ajouté mais ne dépassera pas 10 mg/mL.
- Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la
réglementation en vigueur.
4. Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour
perfusion d'ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au
réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée
visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si
des particules étrangères ou un jaunissement sont observés.
- Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/001-003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
29
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 50 mg d’abatacept dans 0,4 mL.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 87,5 mg d’abatacept dans 0,7 mL.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
L’abatacept est une protéine de fusion produite par la technique de l’ADN recombinant dans des
cellules ovariennes de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
4.
4.1
INFORMATIONS CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
30
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de
2 ans et plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par DMARD.
ORENCIA peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou si le
traitement par méthotrexate est inadapté.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
En l’absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée
(voir rubrique 5.1).
Posologie
Polyarthrite Rhumatoïde
Adultes
ORENCIA par voie sous-cutanée (SC) peut être initié avec ou sans dose de charge administrée par
perfusion intraveineuse (IV). ORENCIA SC doit être administré toutes les semaines par injection
sous-cutanée, à la dose de 125 mg d'abatacept, quel que soit le poids (voir rubrique 5.1). Si une
perfusion IV unique est administrée pour initier le traitement (dose de charge IV avant
l'administration SC), la première injection de 125 mg d'abatacept SC doit être administrée dans les
24 heures suivant la perfusion IV, suivie par des injections hebdomadaires d'abatacept SC (pour la
posologie de la dose de charge par voie intraveineuse, consulter la rubrique 4.2 d'ORENCIA 250 mg,
poudre pour solution à diluer pour perfusion).
Les patients passant d'un traitement par l'abatacept par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec
d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
ou antalgiques.
Rhumatisme psoriasique
Adultes
ORENCIA doit être administré toutes les semaines à la dose de 125 mg par injection sous-cutanée
(SC) sans dose de charge administrée par perfusion intraveineuse (IV).
Les patients passant d'un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
La dose hebdomadaire recommandée d’ORENCIA solution injectable en seringue préremplie pour les
patients âgés de 2 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire doit être instaurée
31
sans dose de charge intraveineuse et administrée en suivant une posologie selon le poids, tel
qu’indiqué dans le tableau ci-dessous :
Tableau 1 : Dose hebdomadaire
d’ORENCIA
Poids du patient
Dose
10 kg à moins de 25 kg
50 mg
25 kg à moins de 50 kg
87,5 mg
50 kg ou plus
125 mg
Les patients passant d'un traitement par l'abatacept par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion, pour administration intraveineuse, est
disponible pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pour le traitement de l’AJIp (voir le
Résumé des caractéristiques du produit d’ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion).
Dose manquée
Si un patient manque une injection d'abataceptsans dépasser trois jours après la dose programmée,
il/elle doit être informé(e) qu'il/elle doit immédiatement prendre la dose manquée et conserver le
schéma hebdomadaire initial. Si la dose est manquée avec plus de trois jours de retard, le patient doit
recevoir des instructions sur la date de la prochaine dose, sur avis médical (état du patient, statut de
l'activité de la maladie, etc).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux et hépatiques
ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être
faite.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité et l'efficacité d'ORENCIA n'ont pas été établis chez l'enfant de moins de 2 ans.
Aucune donnée n'est disponible.
Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’ORENCIA chez les enfants âgés de moins de deux ans.
Mode d’administration
Pour administration sous-cutanée.
ORENCIA doit être utilisé selon les conseils d'un professionnel de santé. Après une formation
appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, le patient ou un aidant peut injecter ORENCIA si le
médecin/professionnel de santé considère que cela est approprié.
Le contenu de la seringue préremplie doit être administré en totalité par injection sous-cutanée
seulement. Les sites d'injection doivent être alternés, et les injections ne doivent jamais être
administrées dans des zones où la peau est sensible, lésée, rougie ou durcie.
Des instructions détaillées sur la préparation et l'administration d'ORENCIA en seringue préremplie
sont fournies dans la notice et les "Instructions d'utilisation importante".
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).
32
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Association avec les inhibiteurs du TNF
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par
inhibiteurs du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et
d’abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique 4.5). L'utilisation
d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
Lors du passage d’un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit
faire l’objet d’une surveillance du risque infectieux (voir rubrique 5.1, étude VII).
Réactions allergiques
Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d’abatacept lors des essais
cliniques, au cours desquels il n’était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les
réactions allergiques (voir rubrique 4.8). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent
survenir après la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-
commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.
En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie
intraveineuse ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en
œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée (voir rubrique 4.8).
Effets sur le système immunitaire
Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les
défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux
vaccinations.
L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire
(voir rubrique 4.5).
Infections
Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir
rubrique 4.8). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues
chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie
sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être
initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les
médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des
antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue
d’une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance
étroite. L'administration d'ORENCIA doit être arrêtée en cas d'une infection sévère.
Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot
contrôlées versus placebo; cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les
patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les patients avec une tuberculose
latente n'est pas connu. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA
(voir rubrique 4.8). Un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de
traitement par ORENCIA. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en
compte.
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements anti-rhumatismaux.
Par conséquent, avant le début du traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale
doit être effectué conformément aux recommandations publiées.
33
Les traitements par thérapie immunosuppressive, tel qu’ORENCIA, peuvent être associés à une
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évoquant une
LEMP se manifestent sous traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et
des mesures de diagnostique appropriées doivent être entreprises.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients
traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2% et de 0,9% (voir rubrique 4.8). Les
patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques.
Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs
mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir
rubrique 5.3). Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris
de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des
patients recevant ORENCIA (voir rubrique 4.8). Un examen périodique de la peau est recommandé
chez tous les patients, en particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.
Vaccinations
Les patients traités par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à l'exception des
vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système
immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations (voir
rubrique 4.5).
Sujets âgés
Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de
l'abatacept par voie intraveineuse lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. Un total de
270 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 46 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept par
voie sous-cutanée lors d'essais cliniques contrôlés. En administration intraveineuse, la fréquence
d'infections sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités
par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. De façon similaire, en administration sous-
cutanée, la fréquence des infections sévères et des tumeurs malignes était plus élevée chez les patients
de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. L'incidence des
infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale, cette
population doit être traitée avec précaution (voir rubrique 4.8).
Processus auto-immuns
Le traitement par l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez
l’adulte, par exemple l’aggravation d’une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés
versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-
anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Patients sous régime pauvre en sel
Ce médicament contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c'est à dire qu'il
est essentiellement ‘sans sodium’.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Association avec des inhibiteurs du TNF
34
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des
essais cliniques contrôlés versus placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un
inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères que les patients ayant reçu un
inhibiteur du TNF seul. Par conséquent, l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF
n'est pas recommandée.
Association avec d'autres médicaments
Dans les études de pharmacocinétique, la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le
méthotrexate, les AINS et les corticoïdes (voir rubrique 5.2).
Aucun problème majeur de sécurité n'a été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association
avec la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.
Association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et avec les vaccinations.
L'administration concomitante d'abatacept avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire.
Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le profil de sécurité et l'efficacité d'abatacept
en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique 4.4).
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les
3 mois suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission secondaire d'infection
entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous abatacept. Les médicaments
pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de
certaines immunisations (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Des études exploratoires, en vue d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une
vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux vaccinations antigrippale et
antipneumococcique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept
peut atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe pas significativement la
capacité à développer une réponse immunitaire cliniquement significative ou positive.
L'abatacept a été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination
antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont développé une réponse
immunitaire suffisante au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des
titres d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.
L'abatacept a également été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. Après une vaccination
antigrippale chez des patients traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73
des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin antigrippal trivalent, avec
une augmentation des titres d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse et femmes en âge d'avoir des enfants
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les
études pré-cliniques de développement embryo-fœtal, aucun effet indésirable n'a été observé à des
doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe
(AUC). Dans une étude de développement pré-et postnatal chez la rate, des modifications limitées de
la fonction immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose chez l'homme de
10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique 5.3).
35
ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite
un traitement par l'abatacept. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de
contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration
d'abatacept.
L'abatacept peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum des nourrissons nés
d'une femme traitée par abatacept pendant sa grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent
présenter un risque plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l’administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
est inconnue. L'administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
n'est pas recommandée pendant les 14
semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.
Allaitement
Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait.
On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la
dernière administration.
Fécondité
L'effet potentiel de l'abatacept sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Compte tenu de son mécanisme d'action, l'abatacept ne devrait avoir aucun effet ou qu'un effet
négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des effets
indésirables fréquents tels que des sensations vertigineuses et peu fréquents tels qu'une baisse de
l'acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités avec ORENCIA. La conduite de véhicules et
l'utilisation de machines doivent donc être évitées chez un patient présentant de tels symptômes.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde
L’abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active lors d'essais
cliniques contrôlés versus placebo (2 653 patients sous abatacept, 1 485 sous placebo).
Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été
rapportés chez 49,4% des patients traités par l'abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par l'abatacept
étaient des céphalées, des nausées et des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les
sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de
3,0% pour les patients traités par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.
Liste des effets indésirables
Le tableau 2 liste les effets indésirables observés lors des essais cliniques et au cours de la surveillance
post-commercialisation, présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes:
très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000
à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables
doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
36
Tableau 2 :
Infections et infestations
Effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie inflammatoire
pelvienne
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
carcinome épidermoïde
Thrombocytopénie, leucopénie
Peu fréquent
Rare
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Rare
Peu fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
Céphalées, sensations vertigineuses
Migraine, paresthésies
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Vertiges
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Affections oculaires
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
37
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Toux
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Gastrite
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Rash (dont dermatite),
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Arthralgie, douleurs des extrémités
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
Fréquent
Peu fréquent
*(exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
Fatigue, asthénie, réactions locales au site
d'injection, réactions systémiques liées à
l'injection*
Etat grippal, prise de poids
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées
au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez 20,5% des
patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au
traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients
traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement
abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).
Les taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients-
années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept avec
20 510 patients-années, le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années
et le taux d’incidence annuel est resté stable.
38
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2%
(31/2 653) patients traités par l'abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités par placebo. Les
taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les
patients traités par l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par
placebo.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept avec
21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux
d’incidence de tumeur maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux d'incidence
annuels sont restés stables.
La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était
le cancer de la peau non-mélanomateux ; 0,6 (0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients
traités par abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et
0,5 (0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée.
La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était le
cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et
0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08 ; 0,17) pour 100 patients-
années durant la période cumulée. L’hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ;
0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0 pour 100 patients-années
pour les patients traités par placebo et 0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période
cumulée.
Effets indésirables chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
(BPCO)
Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept par voie intraveineuse et
17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets
indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (51,4% versus. 47,1%, respectivement).
Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus
fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo
(respectivement 10,8% versus. 5,9%). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé
de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet
indésirable grave (5,4% contre 0%), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une
bronchite (1 sur 37 patients [2,7%]).
Processus auto-immuns
Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps
antinucléaires et anti-ADNdb).
Le taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par abatacept pendant la période
en double aveugle était de 8,8 (7,6 ; 10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients
traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années d'exposition. Le taux d'incidence
chez les patients traités par abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période
cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les plus fréquemment rapportés
pendant la période cumulée ont été psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.
Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie intraveineuse
Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez
3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre-
vingt-sept patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement.
Chez les patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt d’abatacept (> 42 jours
après la dernière dose), 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
39
La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison
au CTLA-4 a été confirmée. Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité
neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas
connue.
D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse
clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé
des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d’immunogénicité étant
spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux des autres produits n’est
pas appropriée.
Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
L'étude SC-I comparait l'immunogénicité de l'abatacept après administration sous-cutanée ou
intraveineuse, évaluée par le test ELISA. Durant la période initiale de 6 mois (période à court terme)
en double aveugle, la fréquence globale d'immunogénicité de l'abatacept était de 1,1% (8/725) et 2,3%
(16/710) pour les groupes recevant une administration sous-cutanée et intraveineuse, respectivement.
Le taux est cohérent avec l'expérience antérieure, et il n'y a pas eu d'effet de l'immunogénicité sur la
pharmacocinétique, la tolérance ou l'efficacité.
L'immunogénicité de l'abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été évaluée par
un nouveau test d’électrochimiluminescence (ECL). Le test ECL ayant été développé pour être plus
sensible et tolérant au médicament que le test ELISA préalable, la comparaison des taux d'incidence
entre les différents tests n'est pas appropriée. La fréquence cumulative d'immunogénicité de l'abatacept
par le test ECL avec au moins un échantillon positif au cours des périodes à court et long terme
combinées était de 15,7 % (215/1369) durant le traitement par l'abatacept, avec une durée moyenne
d'exposition de 48,8 mois, et de 17,3% (194/1121) après l'interruption du traitement (>21 jours et
jusqu'à 168 jours après la dernière dose). Le taux d'incidence ajusté à l'exposition (exprimé par
100 personnes-années) est resté stable sur la durée du traitement.
Les titres d'anticorps et la persistance des réponses des anticorps étaient généralement bas ou
n'augmentaient pas avec la poursuite du traitement (6,8% des sujets étaient séropositifs sur 2 visites
consécutives), et il n'y avait pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la
réponse clinique, les effets indésirables ou la pharmacocinétique, ce qui est comparable avec
l'expérience antérieure.
Dans l'étude SC-III, des taux d'immunogénicité similaires ont été observés chez des patients traités par
l'abatacept + MTX, et les groupes abatacept en monothérapie (2,9% (3/103) et 5,0% (5/101),
respectivement) au cours de la période de 12 mois en double aveugle. Comme dans l'étude SC-I, il n'y
avait pas d'effet de l'immunogénicité sur la sécurité ou l'efficacité.
Immunogénicité et tolérance de l'abatacept après interruption et reprise du traitement
Une étude du programme de développement de par voie sous-cutanée a été conduite afin d'étudier
l'effet sur l'immunogénicité de l'interruption (trois mois) et de la reprise du traitement par l'abatacept
par voie sous-cutanée. Lors de l'interruption du traitement par l'abatacept par voie sous-cutanée,
l'augmentation du taux d'immunogénicité était comparable avec celle observée à l'arrêt du traitement
par l'abatacept par voie intraveineuse. Lors de la reprise du traitement chez les patients dont
l'administration par voie sous-cutanée a été interrompue jusqu'à 3 mois, il n'y a eu aucune réaction liée
à l'injection, ni aucun autre problème de tolérance comparé aux patients restés sous traitement, que le
traitement ait été réintroduit avec ou sans une dose de charge par voie intraveineuse. La tolérance
observée dans le bras de traitement ayant repris l'administration sans dose de charge par voie
intraveineuse était également comparable avec celle observée dans les autres études.
Dans l'étude SC-III, l'augmentation des taux d'immunogénicité a été observée chez les patients testés
pendant les 6 mois d'arrêt complet du traitement dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en
monothérapie (37,7% [29/77] et 44,1% [27-59], respectivement) avec généralement des titres faibles
de réponse des anticorps. Aucun impact clinique de ces réponses des anticorps n'a été détecté, et aucun
problème de tolérance n'a été observé lors de la ré-initiation du traitement par l'abatacept.
40
Réactions à l'injection chez les patients adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
L'Etude SC-I a comparé la tolérance de l'abatacept, y compris les réactions au site d'injection suivant
l'administration sous-cutanée ou intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d'injection
était de 2,6% (19/736) et de 2,5% (18/721) dans le groupe abatacept sous-cutané et dans le groupe
placebo sous-cutané (abatacept intraveineux) respectivement. Toutes les réactions au site d'injection
ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit ou érythème), et n'ont généralement pas
nécessité l'arrêt du traitement. Au cours de la période cumulée de l'étude, tous les sujets traités par
abatacept dans les 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site d'injection était de
4,6% (116/2 538) avec un taux d'incidence de 1,32 pour 100 personnes-années.
Des observations de réactions systémiques liées à l'injection (par exemple prurit, sensation de gorge
serrée, dyspnée) ont été rapportées depuis la commercialisation d'ORENCIA par voie sous-cutanée,
suite à son utilisation.
Information sur le profil de sécurité lié à la classe pharmacologique
L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T. Le profil de
sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de l'infliximab dans un essai clinique: ces informations
sont résumées dans la rubrique 5.1.
Résumé du profil de sécurité dans le rhumatisme psoriasique
L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais
cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique 5.1).
Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la plus grande étude de RPs-II, la
proportion de patients présentant des effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement
par abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet indésirable n'a été observé à
une fréquence ≥ 2% dans l'un ou l'autre groupe de traitement pendant la période de 24 semaines
contrôlée par placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études RPs-I et RPs-II et
cohérent avec le profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde (Tableau 2).
Population pédiatrique
L’abatacept a été étudié chez des patients atteints d’AJIp au cours de 2 essais cliniques (étude SC en
cours sur l’AJIp et étude IV sur l’AJIp). L’étude SC sur l’AJIp incluait 46 patients au sein de la
cohorte 2 à 5 ans et 173 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. L’étude IV sur l’AJIp incluait
190 patients au sein de la cohorte 6 à 17 ans. Durant les 4 mois de la première période en ouvert, le
profil de sécurité global de ces 409 patients atteints d’AJIp était similaire à celui observé dans la
population atteinte de PR, avec les exceptions suivantes pour les patients atteints d’AJIp :
Effets indésirables fréquents : fièvre
Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients
atteints d’AJIp. La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les
populations pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de traitement par
administration intraveineuse et sous-cutanée d’abatacept à 409 patients atteints d’AJIp, les effets
indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les infections des voies
respiratoires supérieures (2,9% des patients). Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été
rapportées durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept.
Réactions à l’injection
Sur les 219 patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané durant les 4 premiers mois de
traitement par abatacept, la fréquence des réactions locales à l’injection était de 4,6% (10/219) ; une
41
douleur et un érythème au niveau du site d’injection étaient les réactions locales à l’injection les plus
fréquemment rapportées. Aucune réaction d’hypersensibilité systémique n’a été rapportée.
Immunogénicité chez les patients atteints d’AJIp, traités par abatacept sous-cutané
Les anticorps dirigés contre la molécule entière d’abatacept ou la portion CTLA-4 de l’abatacept ont
été évalués par un test ECL chez les patients atteints d’AJIp après un traitement répété par abatacept
sous-cutané. D’une manière générale, 6,9% (15/218) des personnes (cohortes combinées) ont eu une
réponse d'immunogénicité positive par rapport à la valeur initiale pendant la période cumulative, y
compris la période de traitement à court terme de 4 mois, la période de traitement d'extension de
20 mois et la période de 6 mois période de suivi post-abatacept. Dans la cohorte âgée de 6 à 17 ans, le
taux global de séropositivité au cours de la période cumulée, y compris le suivi post-abatacept, était de
4,7% (8/172) : 2,3% (4/172) sous traitement et 13,6% (6/44) après l'arrêt de l'abatacept (≥ 28 jours
après la dernière dose). Dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans, le taux global de séropositivité au cours de
la période cumulée incluant le suivi post-abatacept était de 15,2% (7/46) : 10,9% (5/46) sous
traitement et 37,5% (3/8) après l'arrêt de l'abatacept (≥ 28 jours après la dernière dose).
La présence globale d’anticorps anti-abatacept a été passagère et leur concentration faible. L’absence
d’un traitement concomitant par méthotrexate n'est pas apparue comme associée à un taux de
séropositivité plus important. La signification de l’incidence plus élevée dans la cohorte âgée de
2 à 5 ans est inconnue, prenant en compte la différence de taille des échantillons. La présence
d’anticorps n’a pas été associée à des effets indésirables, ni à des modifications de l’efficacité ou des
concentrations sériques d’abatacept, dans l’une ou l’autre des cohortes.
Période d’extension à long terme
Durant la période d’extension à long terme des études sur l’AJIp, (20 mois pour l’étude SC en cours
sur l’AJIp et 5 ans pour l’étude IV sur l’AJIp), le profil de sécurité des patients souffrant d’AJIp, âgés
de 6 à 17 ans, était comparable à celui observé chez les patients adultes. Un patient a été diagnostiqué
avec une sclérose en plaques pendant la période d’extension de l’étude IV sur l’AJIp. Une infection,
effet indésirable grave (abcès d’un membre), a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans durant la
période d’extension de 20 mois de l’étude SC sur l’AJIp.
Les données de sécurité à long terme dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans atteints d’AJIp étaient limitées,
mais les données existantes n’ont révélé aucun nouveau problème de sécurité au sein de cette
population pédiatrique plus jeune. Durant la période cumulée de 24 mois de l’étude SC sur l’AJIp
(période à court terme de 4 mois plus période d’extension de 20 mois), une fréquence plus élevée des
infections a été rapportée dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans (87,0%) comparé à ce qui a été rapporté
dans la cohorte 6 à 17 ans (68,2%). Cela s’explique principalement par les infections des voies
respiratoires supérieures non graves dans la cohorte âgée de 2 à 5 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique
apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et
d’instaurer, si nécessaire, un traitement symptomatique approprié.
42
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées
in vitro
et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation.
In vitro,
l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de
l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV. L'étude SC-I était une étude de non-
infériorité, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui comparait l'efficacité et la tolérance
de l'abatacept administré par voie sous-cutanée et intraveineuse chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate (MTX) en association, et présentant une
réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).
Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus
placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le
méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
43
et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du
TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés.
L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de l'abatacept chez des patients présentant une
polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements de fond
en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, l'efficacité et le profil de sécurité de
l'abatacept ont été évalués chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde
(FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2), atteints de polyarthrite rhumatoïde
précoce érosive (depuis 2 ans au plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du
méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. Dans l'étude SC-I, l'objectif était de démontrer la
non-infériorité de l'efficacité et la comparabilité de la tolérance de l'abatacept par voie sous-cutanée,
par rapport à l'administration intraveineuse, chez des patients avec une PR active modérée à sévère et
présentant une réponse inadéquate au MTX. L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le profil de
sécurité de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie sous-cutanée, sans dose de
charge par voie intraveineuse et en association au MTX, chez des patients présentant une PR active
modérée à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par MTX. Dans l'étude SC-
III, l'abatacept administré par voie sous-cutanée en association avec le méthotrexate, ou abatacept en
monothérapie, a été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans l'obtention de la
rémission après 12 mois de traitement, et le maintien possible de la rémission sans traitement après
l'arrêt complet du traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une polyarthrite
rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide (moyenne du DAS28-CRP-CRP 5,4 ; durée
moyenne des symptômes inférieure à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic (par
exemple des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test anti-CCP2 et/ou FR+,
érosions articulaires à l'inclusion).
Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou du
placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une
dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois
(étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour
les patients de 60 à 100 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Dans l'étude SC-I,
l'abatacept était administré aux patients par voie sous-cutanée après une dose de charge unique
d'abatacept par voie intraveineuse, puis toutes les semaines. Les patients continuaient de prendre leur
dose habituelle de MTX à partir de la randomisation. Les patients de l'étude V ont reçu de façon
randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois.
Cette étude a été poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes abatacept et
infliximab.
Dans les études I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II et SC-III respectivement 339, 638, 389, 1 441, 431,
509, 1 371, 646 et 351 patients adultes ont été évalués.
Réponse clinique
Réponse ACR
Le tableau 2 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant atteint des réponses ACR 20,
50 et 70 dans l'étude II (patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III
(patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF) dans l'étude VI (patients naïfs de
traitement par méthotrexate) et dans l'étude SC-I (abatacept par voie sous-cutanée).
Chez des patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement
significative de la réponse ACR 20 versus placebo a été observée après l'administration de la première
dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la durée des études. Dans
l'étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients
traités par abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par méthotrexate plus
placebo a été observée au 29ème jour et s’est maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans
l'étude II, 43% des patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont obtenu une
réponse ACR 20 à 12 mois.
44
Dans l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) était non-inférieur à des
perfusions intraveineuses (IV) d'abatacept, en termes de réponses ACR 20 jusqu'à 6 mois de
traitement. Les patients traités par l'abatacept par voie sous-cutanées ont également atteint des
réponses ACR 50 et 70 similaires à celles des patients recevant de l'abatacept par voie intraveineuse à
6 mois.
Dans les 3 groupes de poids corporel, aucune différence de réponse clinique n'a été observée entre
l'abatacept par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Dans l'étude SC-I, au jour 169 avec
abatacept sous-cutané ou intraveineux, les taux de réponse ACR 20 étaient respectivement de 78,3%
(472/603 SC) et 76,0% (456/600 IV) chez les patients < 65 ans, versus 61,1% (55/90 SC) et 74,4%
(58/78 IV) pour les patients ≥ 65 ans.
Tableau 3:
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
Administration par voie intraveineuse
MTX-Naïfs
Réponse
inadéquate au
MTX
Etude II
Réponse inadéquate à
un inhibiteur du TNF
Etude III
Placebo
+DMARD
b
n = 133
5%
18%
20%
NA
d
6%
4%
NA
d
1%
2%
NA
d
NA
d
Administration par
voie sous-cutanée
Réponse inadéquate
au MTX
Etude SC-I
Abatacept
f
Abatacept
f
SC +MTX IV +MTX
n=693
n=678
25%
68%
76%
§
NA
33%
52%
NA
13%
26%
NA
NA
25%
69%
76%
NA
39%
50%
NA
16%
25%
NA
NA
Etude VI
Taux de
réponse
ACR 20
à J15
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 50
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 70
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
Réponse
clinique
majeure
c
Rémission
DAS28-
CRP
e
à 6 mois
à 12 mois
Abatacept
a
Placebo Abatacept
a
Placebo Abatacept
a
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX +DMARD
b
n = 256 n = 253 n = 424 n = 214
n = 256
24%
64%
††
75%
†
76%
‡
40%
‡
53%
‡
57%
‡
19%
†
32%
†
43%
‡
27%
‡
18%
53%
62%
62%
23%
38%
42%
10%
20%
27%
12%
23%*
62%***
68%***
73%***
32%***
40%***
48%***
13%***
20%***
29%***
14%***
14%
37%
40%
40%
8%
17%
18%
3%
7%
6%
2%
18%**
46%***
50%***
NA
d
18%**
20%***
NA
d
6%
††
10%**
NA
d
NA
d
28%
‡
41%
‡
15%
23%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
24%
§§
NA
25%
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
†
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
§
IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
§§
Données présentées en ITT dans la table
45
dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d
Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e
La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
f
Données per protocol présentées dans le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par voie sous-cutanée
(SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
b
a
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les réponses ACR 20, 50 et 70 ont
été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans,
respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été
évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de
réponses ACR 70. Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec
84% de réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les
réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de
réponses ACR 50 et 23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à
2 ans chez 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses
ACR 70. Dans l'étude SC-I, les réponses ACR étaient évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) de
réponses ACR 20, 66% (277/423) de réponses ACR 50 et 45% (191/425) de réponses ACR 70.
Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR,
telle que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
Réponse DAS28
L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une
amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au
placebo ou au comparateur.
Dans l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion significativement plus élevée de patients
dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La réponse à 1 an dans le groupe
abatacept s’est maintenue pendant la deuxième année.
Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité
de l'abatacept par voie intraveineuse ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une
réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois
du DAS28 chez les patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités par placebo,
complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du profil de sécurité et de l'efficacité de
l'abatacept et de l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept
et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les
résultats étaient similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans
l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration
supplémentaire a été observée. A 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et
51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7) et 2,7% (3) dans les groupes
abatacept, infliximab et placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6%
(93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9% (3) et 8,5% (14) dans les groupes
abatacept et infliximab, respectivement. La période en ouvert de l’étude a permis d’évaluer la capacité
de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et
l’efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à
jour 365 par rapport à jour 0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s’est maintenue jusqu'à jour 729
(- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement
reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par
rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de 2,48 à jour 365.
46
Etude SC-II: abatacept versus adalimumab
Un essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour l'investigateur), a été conduit afin
d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC)
hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV),
versus
l'adalimumab en administration
sous-cutanée toutes les deux semaines, chacun en association au MTX, chez des patients présentant
une réponse inadéquate au MTX (étude SC-II). Le critère principal montrait une non-infériorité
(marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après 12 mois de traitement, 64,8% (206/318)
dans le groupe abatacept SC et 63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre
les traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6, 9,2], avec des réponses
comparables durant la période de 24 mois. Les valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient
de 59,7% (190/318) dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe
adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12 mois et à 24 mois étaient
cohérentes et similaires pour l'abatacept et l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur
standard; ES) du DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC à 95%: -
2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: -2,50, -2,17] à 24 mois dans le groupe abatacept et dans le
groupe adalimumab, respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24 mois,
50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe abatacept et 53,3% (130/244) [IC
à 95%: 47,0, 59,5] des patients du groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par
rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps et à 24 mois, était également
similaire entre les groupes abatacept SC et adalimumab SC.
L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans.
Concernant les effets indésirables, le profil de sécurité général était similaire entre les deux groupes au
cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et
50% (164/328) des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets indésirables graves
ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1% (20/328) des patients de chaque groupe respectif. A
24 mois, 20,8% (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients sous adalimumab
avaient arrêté le traitement.
Dans l'étude SC-II, des infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients traités par
abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328)
des patients traités par adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de traitement
au cours des 24 mois.
La fréquence des réactions locales au site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à
12 mois (p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour abatacept SC et
adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de l'étude, des troubles auto-immuns de
sévérité légère à modérée ont été rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par
abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis, phénomène de Reynaud,
érythème noueux).
Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate
Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le
méthotrexate (abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate en monothérapie
(groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien de la
rémission sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients adultes, MTX-naïfs
atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt
complet du traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de la maladie) dans les
trois bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate, abatacept ou méthotrexate seul)
chez la majorité des patients (Tableau 4).
47
Tableau 4:
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
n = 119
MTX
n = 116
Abatacept SC
n = 116
Nombre de patients
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémission
a
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3.43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1.57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAI
b
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
Rémission Clinique Booléenne
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
42,0%
17,02 (4,30 ; 29.73)
37,0%
14,56 (2,19 ; 26.94)
25,0%
N/A
22,4%
N/A
29,3%
4,31 (-
7,98 ; 16.61)
26,7%
4,31 (-
7,62 ; 16.24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission
a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6.18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5.14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a
b
DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II, VI et SC-II. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par
Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir tableau 5). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu’au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
48
Tableau 5:
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
n = 391
1,21
0,63
0,58
Placebo + MTX
n = 195
2,32
1,14
1,18
Valeur du p
a
0,012
0,029
0,009
Paramètre
Score de Sharp total
Score d'érosion
Score de pincement
a
analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS ≤ 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l’abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement et
exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la valeur initiale du score total de Sharp modifié par
van der Heijde (STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans les deux
groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs
1,13 ± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de pincement articulaire
(0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes abatacept (n=257) et adalimumab (N=260),
respectivement.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (tableau 6).
Tableau 6:
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
IRM Score Ostéite/Œdème osseux
IRM Score Synovite
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
-1,22 (-2,20 ; -0.25)
-1,43 (-2,68 ; -0.18)
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Dans l'étude SC-
I, l'amélioration par rapport à l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps était
similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Les résultats des études II, III et VI sont
présentés dans le tableau 6.
49
Tableau 7:
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Etude VI
Abatacept
a
+MTX
1,7
(n=254)
Placebo
+MTX
1,7
(n=251)
Réponse inadéquate au
Méthotrexate
Etude II
Abatacept
a
+MTX
1,69
(n=422)
Placebo
+MTX
1,69
(n=212)
Réponse inadéquate à un
inhibiteur du TNF
Etude III
Abatacept
a
Placebo
+traitements +traitements
de fond
b
de fond
b
1,83
(n=249)
1,82
(n=130)
Score HAQ DI
c
Score moyen à J0
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
à 12 mois
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significative
d
à 6 mois
à 12 mois
0,85
(n=250)
0,96
(n=254)
0,68
(n=249)
0,76
(n=251)
0,59***
(n=420)
0,66***
(n=422)
0,40
(n=211)
0,37
(n=212)
0,45***
(n=249)
NA
e
0,11
(n=130)
NA
e
72%
†
72%
†
63%
62%
61%***
64%***
45%
39%
47%***
NA
e
23%
NA
e
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
†
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a
dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d
Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.
e
Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
50
(RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus
méthotrexate comparativement au groupe méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM
et s’est maintenue pendant deux ans.
Etude VII: Profil de sécurité de l’'abatacept chez les patients avec ou sans fenêtre thérapeutique après
traitement préalable par un inhibiteur du TNF
Une étude en ouvert d'abatacept par voie intraveineuse en association à des DMARDs non-biologiques
a été menée chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse
inadéquate à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d’au moins 2 mois; n=449) ou à des
traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique; n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le
critère principal, la fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et les arrêts de
traitements dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient similaires entre ceux
ayant reçu un traitement par un inhibiteur du TNF avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement
au moment de l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des deux essais cliniques
randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (Etudes RPs-I et RPs-II) chez l'adulte, âgé de
18 ans et plus. Les patients avaient une RPs active (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations
douloureuses) malgré un traitement antérieur par DMARD et avaient une lésion cutanée psoriasique
caractéristique d'au moins 2 cm de diamètre.
Dans l'étude RPs-I, 170 patients ont reçu du placebo ou de l'abatacept par voie intraveineuse le jour 1,
15, 29 et puis tous les 28 jours par la suite en double aveugle pendant 24 semaines, suivie d'une
période en ouvert abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse tous les 28 jours. Les patients ont été
randomisés pour recevoir du placebo ou l'abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg ou deux doses de 30 mg/kg
suivi de 10 mg/kg, sans modification de doses pendant 24 semaines, suivi d'une période en ouvert à la
dose d'abatacept par voie intraveineuse 10 mg/kg mensuel. Les patients pouvaient recevoir de façon
concomitante des doses stables de méthotrexate, de corticostéroïdes à faible dose (équivalent à
≤ 10 mg de prednisone) et/ou des AINS pendant l'essai.
Dans l'étude RPs-II, 424 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir en double aveugle des doses
hebdomadaires par voie sous-cutanée (SC) de placebo ou d'abatacept 125 mg sans dose de charge
pendant 24 semaines, suivi d'une période en ouvert dose d'abatacept 125 mg par voie sous-cutanée
hebdomadaire. Les patients pouvaient recevoir de façon concomitante des doses stables de
méthotrexate, de sulfasalazine, de leflunomide, d'hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose
(équivalent à
≤
10 mg de prednisone) et/ou d'AINS pendant l'essai. Les patients qui n'ont pas atteint au
moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre d'articulation gonflées et douloureuses à
la Semaine 16 ont reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
Le critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude RPs-II était la proportion de
patients ayant une réponse ACR 20 à la Semaine 24 (jour 169).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Le pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose recommandée d'abatacept dans
les études RPs-I (10 mg/kg par voie intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont
présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
51
Tableau 8:
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-I
a
Abatacept
10 mg/kg
IV
N=40
Placebo
N=42
Différence
estimée
(IC 95%)
28,7
(9,4 ; 48.0)
22,7
(8,6 ; 36.9)
12,5
(2,3 ; 22.7)
Abatacept
125 mg
SC
N=213
39,4%*
19,2%
10,3%
RPs-II
b,c
Placebo
N=211
Différence
estimée
(IC 95%)
17,2 (8,7 ; 25.6)
6,9 (0,1 ; 13.7)
3,7 (-1,5 ; 8.9)
ACR 20
ACR 50
ACR 70
*
a
47,5%*
25,0%
12,5%
19,0%
2,4%
0%
22,3%
12,3%
6,6%
p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b
61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c
Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la Semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique (≤ 0 par rapport à l'inclusion)
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée(42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution
≥
0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution
≥
0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
52
31,0% avec abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1 ; 15,6]).
L'amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec un traitement
continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
Aucun changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par abatacept n'a été observé au
cours de la période en double aveugle de 24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs
avaient un psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans l'étude RPs-I et de
4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont
été de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 14,3 [-15,3 ;
43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept
vs 4,8% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude RPs-II, la
proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec
placebo (différence estimée [IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu une
réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC
95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
Population pédiatrique dans l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Voie sous-cutanée
L’efficacité de l’abatacept sous-cutané chez l’enfant âgé de 2 à 17 ans est fondée sur l’exposition
pharmacocinétique et sur une extrapolation de l’efficacité établie de l’abatacept par voie intraveineuse
chez les patients atteints d’AJIp ainsi que de l’abatacept sous-cutané chez les patients adultes atteints
de PR et elle est étayée par les données d’une étude clinique en cours. Dans le cadre de cette étude, des
enfants et des adolescents atteints d’AJIp active modérée à sévère, âgés de 2 à 17 ans (46 patients au
sein de la cohorte âgée de 2 à 5 ans et 173 patients au sein de la cohorte âgée de 6 à 17 ans), présentant
une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits
biologiques, ont été traités. La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’abatacept sous-cutané ont été
évaluées lors d’une étude à bras unique en ouvert avec comme critère d’évaluation principal la
concentration minimale à l'état d'équilibre (Cmin) à 4 mois (période à court terme) dans la cohorte
âgée de 6 à 17 ans. Les patients ont poursuivi le traitement par abatacept dans le cadre d’une étude
d’extension en cours, en ouvert, visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité à long terme
pendant 20 mois supplémentaires.
À l’inclusion, 79% des 219 patients inclus et traités dans l’étude prenaient du méthotrexate (dose
moyenne à l’entrée dans l’étude, 12,3 mg/m
2
/semaine) et 21 % des patients recevaient de l’abatacept
en monothérapie. Sur les 219 patients inclus dans l’étude, 56 (25,6 %) avaient déjà reçu un traitement
par traitement DMARD biologique (notamment par inhibiteurs du TNF ou tocilizumab).
Les patients inclus dans l’essai avaient en moyenne 10,6 ans avec une durée moyenne de la maladie de
2,4 ans. Ils avaient une pathologie active, un nombre moyen d’articulations actives de 11,8, un nombre
moyen d’articulations avec perte de mobilité de 10,3 ; et un taux moyen de protéine C-réactive (CRP)
élevé, 1,24 mg/dL, à l’inclusion.
Sur les 219 patients traités, 205 ont terminé la période à court terme, et 200 ont intégré la période
d’extension à long terme qui est en cours. Au sein de la cohorte âgée de 2 à 5 ans, 39 (84,8%) patients
sont restés 2 ans Au sein de la cohorte âgée de 6 à 17 ans, 132 (76,3%) patients sont restés 2 ans.
Les taux de réponse au terme de l’exposition à court terme sont résumés dans le Tableau 9 :
53
Tableau 9 :
Proportion (%) de patients atteints d’AJI polyarticulaire avec réponse
ACR Pedi ou maladie inactive à la fin de la période à court terme
(4 mois)
Âge compris entre 2 et 17 ans
n=219
84,5%
75,3%
57,1%
34,7%
20,1%
34,2%
ACR Pedi 30
ACR Pedi 50
ACR Pedi 70
ACR Pedi 90
ACR Pedi 100
Maladie
Inactive*
*
Aucune articulation active, évaluation globale de la sévérité de la maladie par le médecin ≤ 10 mm et
CRP ≤ 0,6 mg/dL.
Les résultats de réponses ACR Pedi et de maladie inactive se sont maintenus pendant 2 ans.
Voie intraveineuse
Des enfants et adolescents atteints d’AJIp active modérée à sévère, âgés de 6 à 17 ans ayant présenté
une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD, y compris des produits
biologiques, ont été inclus. Le profil de sécurité et l’efficacité de l'abatacept par voie intraveineuse ont
été évalués par une étude en trois parties. La Période A était une période d’induction de 4 mois en
ouvert destinée à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au moins une réponse
ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans une phase de retrait du traitement en
double aveugle (Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant 6 mois ou jusqu’à
une poussée d’AJIp telle que définie dans l’étude. A moins qu’ils soient sortis d’essai pour des raisons
d’intolérance, tous les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la Période B ou qui
étaient non-répondeurs pendant la Période A avaient la possibilité d’entrer dans la Période C
d’extension en ouvert qui évaluait le profil de sécurité et l’efficacité à long terme.
Pendant la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d’abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et
étaient évalués au jour 113. Durant la Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose
moyenne au début de l’essai: 13,2 mg/m
2
/semaine) tandis que 26% recevaient de l'abatacept en
monothérapie. Parmi les 190 patients entrés dans l’essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un
traitement par inhibiteur du TNF.
Les répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans la Période B, phase de
retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu’à
une poussée d’AJI.
Une poussée était définie par :
Une aggravation de 30% ou plus d’au moins 3 des 6 composants du score ACR Pedi
Une amélioration de 30% ou plus d’au maximum 1 des 6 composants du score ACR Pedi
Une aggravation d’au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l’échelle visuelle analogique si l’évaluation
globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée
Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les
articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée
Les patients inclus dans l’essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de
4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l’inclusion, un nombre moyen d’articulations actives
de 16 et un nombre moyen d’articulations avec perte de mobilité de 16; et des niveaux élevés de
protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne : 32 mm/h). Lorsque la maladie
s’est déclarée, ils présentaient les sous-types d’AJIp suivants : oligoarticulaire (16%), polyarticulaire
(64% ; 20% du nombre total étaient facteur rhumatoïde positifs) et systémique (20%).
Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190) ont atteint une réponse
ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les
54
sous-types d’AJIp étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate. Parmi les 133 patients
(70%) sans traitement inhibiteur du TNF préalable, 101 (76%) ont au moins atteint une réponse ACR
Pedi 30 ; parmi les les 57 patients qui avaient reçu un traitement inhibiteur du TNF préalable, 22
(39%) ont au moins atteint une réponse ACR Pedi 30.
Pendant la Période B, le délai jusqu’à une poussée de la maladie pour les patients randomisés dans le
bras placebo était significativement plus court que pour ceux randomisés dans le bras abatacept
(critère principal, p=0,0002, log-rank test). Durant la Période B, un nombre significativement plus
important de patients recevant le placebo ont eu une poussée (33/62; 53%) versus ceux maintenus sous
abatacept (12/60; 20%; test du chi2; p<0,001). Le risque de survenue d’une poussée pour les patients
poursuivant abatacept était inférieur à un tiers de ce qu’il était pour les patients traités par placebo
(estimation du risque relatif=0,31; IC à 95% 0,16, 0,59).
La plupart des patients randomisés dans la Période B sont entrés dans la Période C (58/60 ayant reçu
de l’abatacept dans la Période B; 59/62 ayant reçu le placebo), comme l’ont fait 36 des 47 patients non
répondeurs dans la Période A (n=153 patients au total).
Les taux de réponse à la fin de la Période A, à la fin de la Période B et après 5 ans d’exposition en
Période C sont résumés dans le Tableau 10 :
Tableau 10 :
Fin de la
Période A
(jour 113)
Abatacept
n=190
65
50
28
13
Non
évalué
Proportion (%) de patients atteints d’AJI polyarticulaire avec une
réponse ACR ou une maladie inactive
Fin de la Période B
a
(jour 169)
Abatacept Placebo
n=58
85
79
55
41
31
n=59
68
53
31
15
10
Groupe
abatacept en
Période B
n=33
97
94
79
67
52
Période C
b
(jour 1765)
Groupe
placebo en
Période B
n=30
87
80
63
40
33
Non-répondeurs
en Période A
n=13
69
69
54
39
31
ACR30
ACR50
ACR70
ACR90
Maladie
Inactive
a
jour 169 : Report de la dernière valeur observée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités en
période C
b
Tel qu'observé
Les participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients ayant reçu de l’abatacept en
Période B, 30 des 59 patients ayant reçu le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs
en Période A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était de 1815 jours
(fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux patients (67%) avaient reçu au moins
1080 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les patients avaient reçu au
préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la Période A.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
La moyenne géométrique estimant (intervalle de confiance à 90%) la biodisponibilité de l'abatacept
suivant une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse est de 78,6%
(64,7%, 95,6%). La moyenne (fourchette) des c
min
et c
max
à l'état d'équilibre observée après 85 jours de
traitement était de 32,5 mcg/mL (6,6 à 113,8 mcg/mL) et 48,1 mcg/mL (9,8 à 132,4 mcg/mL),
respectivement. Les moyennes estimées de la clairance systémique (0,28 mL/h/kg), du volume de
55
distribution (0,11 L/kg), et de la demi-vie terminale (14,3 jours) étaient comparables entre
l'administration sous-cutanée et intraveineuse.
Une seule étude a été conduite pour déterminer l'effet de l'utilisation de l'abatacept en monothérapie
sur l'immunogénicité après administration sous-cutanée sans dose de charge par voie intraveineuse.
Lorsque la dose de charge par voie intraveineuse n'était pas administrée, une concentration minimale
de 12,6 mcg/mL était atteinte après 2 semaines de traitement. Dans cette étude, la réponse d'efficacité
dans le temps est apparue comparable avec les études qui comprenaient l'administration d'une dose de
charge par voie intraveineuse. Cependant, l'effet de l'absence de dose de charge par voie intraveineuse
sur le début de l'efficacité n'a pas été formellement étudié.
En cohérence avec les données de la voie intraveineuse, des analyses pharmacocinétiques de
population avec l'abatacept par voie sous-cutanée chez des patients atteints de PR ont révélé que la
clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. L'âge et le sexe (après
correction en fonction du poids corporel) n'ont pas affecté la clairance apparente. L'utilisation
concomitante de MTX, d'AINS, de corticoïdes et d'inhibiteurs du TNF n'ont pas influencé la clairance
apparente de l'abatacept.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte
Dans l'étude RPs-I, les patients ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse le placebo ou
l'abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ou deux doses de 30 mg/kg suivies de
10 mg/kg (30/10 mg/kg), le jour 1, 15, 29, puis tous les 28 jours par la suite. Dans cette étude, les
concentrations d'abatacept à l'état d'équilibre étaient dose-dépendantes. La moyenne géométrique
(CV%) de la cmin au jour 169 était de 7,8 mcg/mL (56,3%) pour la dose 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL
(40,8%) pour la dose 10/10 mg/kg et 26,6 mcg/mL (39,0%) pour les traitements de 30/10 mg/kg.
Dans l'étude RPs-II suite à l'administration hebdomadaire de d'abatacept par voie sous-cutanée à
125 mg, l'état d'équilibre d'abatacept a été atteint au jour 57 avec la moyenne géométrique (CV%) de
la Cmin allant de 22,3 (54,2%) à 25,6 (47,7%) mcg/mL les jours 57 à 169, respectivement.
En cohérence avec les résultats observés plus tôt chez les patients atteints de PR, les analyses
pharmacocinétiques de la population pour l'abatacept chez les patients atteints de RPs ont révélé une
tendance à une clairance plus élevée (L/h) d'abatacept avec une augmentation du poids corporel.
Population pédiatrique souffrant d’AJIp
Les propriétés pharmacocinétiques de l’abatacept en injection sous-cutanée ont été étudiées chez les
patients âgés de 2 à 17 ans.
L’état d’équilibre de l’abatacept a été atteint au jour 85 suivant l’administration hebdomadaire sous-
cutanée d’abatacept, dosée selon le poids. Des concentrations minimales comparables ont été obtenues
entre les différents poids et groupes d’âge avec le schéma posologique sous-cutané dosé selon le poids.
La concentration minimale moyenne (intervalle) d’abatacept au jour 113 était de 46,2 µg/mL
(13,4 à 96,2 µg/mL), 48,0 µg/mL (22,4 à 122,1 µg/mL) et 38,5 µg/mL (9,3 à 73,2 µg/mL) chez les
patients pédiatriques souffrant d’AJIp pesant respectivement 10 à < 25 kg, 25 à < 50 kg et ≥ 50 kg.
Les propriétés pharmacocinétiques de l’abatacept sont similaires chez les patients adultes atteints de
PR et les patients pédiatriques atteints d’AJIp, à l’exception d’une absorption SC supérieure chez les
patients atteints d’AJIp. La biodisponibilité SC (F) a augmenté de 28%, et le taux d’absorption
constant (KA) était plus élevé chez les patients atteints d’AJIp que chez les patients atteints de PR.
Conformément aux données relatives à l’administration par voie intraveineuse, les analyses
pharmacocinétiques de la population concernant une administration sous-cutanée d’abatacept chez les
patients atteints d’AJIp ont révélé qu’il existait une tendance vers une clairance supérieure de
l’abatacept lorsque le poids augmentait. L'âge et le sexe (après correction en fonction du poids
corporel) n'ont pas affecté la clairance apparente. Les traitements concomitants tels que le
méthotrexate, les corticoïdes et les AINS n’ont pas influé sur la clairance apparente de l’abatacept.
56
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une batterie d'études
in vitro
menées avec
l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des
lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées.
L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris
traitées avec l'abatacept peut avoir été associée à un contrôle moins important, respectivement du virus
de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris, due à une immunomodulation
prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à
aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions
passagères des IgG sériques et minimes à une déplétion lymphoïde sévère des centres germinaux dans
la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Au cours de cette étude, aucun signe de lymphome ou
de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du virus
lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés.
L'extrapolation de ces résultats à l'utilisation clinique de l'abatacept n'a pas été étudiée.
Chez les rats, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l’abatacept chez les souris, les rats
et les lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme et
aucun effet indésirable n'a été observé sur la descendance. Chez les rats et les lapins, l'exposition à
l'abatacept, basée sur l'AUC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à une exposition chez l'homme de
10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Dans une étude de
développement pré-postnatal menée avec l'abatacept chez les rats, aucun effet indésirable n'a été
observé chez les petits ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant à
3 fois une exposition de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'AUC. À une dose de
200 mg/kg, correspondant à 11 fois une exposition humaine de 10 mg/kg basé sur l'AUC, des
modifications limités de la fonction immunitaire (la réponse humorale dépendante des lymphocytes T
est multipliée par 9 chez les petits femelles et une inflammation de la thyroïde chez une petite femelle
sur 10 petits mâles et 10 petit femelles étudiés à cette dose) ont été observées.
Etudes pré-cliniques pertinentes pour une utilisation dans la population pédiatrique
Des études menées chez des rats exposés à abatacept ont montré des anomalies du système
immunitaire incluant une faible incidence des infections entrainant la mort (jeunes rats). De plus, une
inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats jeunes et adultes
exposés à abatacept. Les rats jeunes semblaient plus sensibles à une inflammation lymphocytaire de la
thyroïde. Des études menées chez la souris et le singe adulte n’ont pas révélé d’obsersations similaires.
Il est probable qu’une prédisposition plus importante aux infections opportunistes observée chez les
rats jeunes soit associée à une exposition à l’abatacept avant le développement d’une réponse
mémoire. L’extrapolation de ces résultats aux humains n’a pas été étudiée.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Poloxamer 188
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique anhydre
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
57
6.3
2 ans
6.4
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
Seringue préremplie de 0,4 mL (verre de type I) avec un protège aiguille de sécurité automatique et un
poussoir à ailettes (piston blanc).
Boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
Seringue préremplie de 0,7 mL (verre de type I) avec un protège aiguille de sécurité automatique et un
poussoir à ailettes (piston bleu clair).
Boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
Seringue préremplie de un mL (verre de type I) avec poussoir à ailettes, ou seringue préremplie de
un mL avec un protège aiguille de sécurité et poussoir à ailettes (piston orange).
Boîtes de 1 ou 4 seringues préremplies, et emballage multiple contenant 12 seringues préremplies
(3 boîtes de 4).
Boîtes de 1, 3 ou 4 seringues préremplies avec protège aiguille, et emballage multiple contenant
12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4).
La seringue en verre de type I est munie d'un bouchon à revêtement en bromobutyle et d'une aiguille
fixe en acier inoxydable recouverte par un protège aiguille rigide.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique seulement. Après avoir sorti la seringue préremplie du
réfrigérateur, la seringue préremplie doit être amenée à température ambiante en attendant 30 minutes
avant d'injecter ORENCIA. La seringue ne doit pas être secouée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
58
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/004-010
EU/1/07/389/013-014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
59
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
L’abatacept est une protéine de fusion produite par la technique de l’ADN recombinant dans des
cellules ovariennes de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection) en stylo prérempli (ClickJect).
La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
4.
4.1
DONNEES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
En l’absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée
(voir rubrique 5.1).
60
Posologie
Polyarthrite Rhumatoïde
Adultes
ORENCIA par voie sous-cutanée (SC) peut être initié avec ou sans dose de charge administrée par
perfusion intraveineuse (IV). ORENCIA SC doit être administré toutes les semaines par injection
sous-cutanée, à la dose de 125 mg, quel que soit le poids (voir rubrique 5.1). Si une perfusion IV
unique est administrée pour initier le traitement (dose de charge IV avant l'administration SC), la
première injection de 125 mg d'abatacept SC doit être administrée dans les 24 heures suivant la
perfusion IV, suivie par des injections hebdomadaires d'abatacept SC (pour la posologie de la dose de
charge par voie intraveineuse, consulter la rubrique 4.2 d'ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à
diluer pour perfusion).
Les patients passant d'un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec
d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
ou antalgiques.
Rhumatisme psoriasique
Adultes
ORENCIA doit être administré toutes les semaines à la dose de 125 mg par injection sous-cutanée
(SC) sans dose de charge administrée par perfusion intraveineuse (IV).
Les patients passant d'un traitement par ORENCIA par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
Dose manquée
Si un patient manque une injection d'ORENCIA sans dépasser trois jours après la dose programmée,
il/elle doit être informé(e) qu'il/elle doit immédiatement prendre la dose manquée et conserver le
schéma hebdomadaire initial. Si la dose est manquée avec plus de trois jours de retard, le patient doit
recevoir des instructions sur la date de la prochaine dose, sur avis médical (état du patient, statut de
l'activité de la maladie, etc).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux et hépatiques
ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être
faite.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité et l'efficacité d'ORENCIA solution injectable en stylo prérempli pour en
administration sous-cutanée n'ont pas été établis chez l'enfant de moins de 18 ans. Aucune donnée
n'est disponible.
ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion, pour administration intraveineuse, est
disponible pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pour le traitement de l’AJIp (voir le
Résumé des caractéristiques du produit d’ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion).
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie pour administration sous-cutanée est disponible
pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, pour le traitement de l’AJIp (voir le Résumé des
caractéristiques du produit d’ORENCIA solution injectable en seringue préremplie).
61
Mode d’administration
Pour administration sous-cutanée.
ORENCIA doit être utilisé selon les conseils d'un professionnel de santé. Après une formation
appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, le patient peut s'auto-injecter ORENCIA si le
médecin/professionnel de santé considère que cela est approprié.
Le contenu (1 mL) du stylo prérempli doit être administré en totalité par injection sous-cutanée
seulement. Les sites d'injection doivent être alternés, et les injections ne doivent jamais être
administrées dans des zones où la peau est sensible, lésée, rougie ou durcie.
Des instructions détaillées sur la préparation et l'administration d'ORENCIA en stylo prérempli sont
fournies dans la notice et dans la rubrique "Instructions Importantes d'utilisation". Pour les instructions
concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Association avec les inhibiteurs du TNF
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, comparés aux patients traités par
inhibiteurs du TNF et placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et
d’abatacept ont présenté plus d'infections et d'infections sévères (voir rubrique 4.5). L'utilisation
d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
Lors du passage d’un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit
faire l’objet d’une surveillance du risque infectieux (voir rubrique 5.1, étude VII).
Réactions allergiques
Les réactions allergiques ont été peu fréquentes suite à l'administration d’abatacept lors des essais
cliniques, au cours desquels il n’était pas requis que les patients soient prétraités afin de prévenir les
réactions allergiques (voir rubrique 4.8). Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent
survenir après la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-
commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.
En cas de réaction allergique ou anaphylactique grave, le traitement par ORENCIA par voie
intraveineuse ou sous-cutanée doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en
œuvre. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée (voir rubrique 4.8).
Effets sur le système immunitaire
Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les
défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux
vaccinations.
L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire
(voir rubrique 4.5).
Infections
Des cas d'infections graves, incluant sepsis et pneumonie, ont été rapportés avec l'abatacept (voir
rubrique 4.8). Certaines de ces infections ont été fatales. La plupart des infections graves sont apparues
62
chez des patients ayant un traitement immunosuppressif concomitant lequel, en plus de leur pathologie
sous-jacente, pourrait les prédisposer aux infections. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être
initié chez des patients atteints d'infections actives tant que les infections ne sont pas contrôlées. Les
médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des
antécédents d'infections récurrentes ou un terrain les prédisposant aux infections. En cas de survenue
d’une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance
étroite. L'administration d'ORENCIA doit être arrêtée en cas d'une infection sévère.
Aucune augmentation du nombre de cas de tuberculose n'a été observée lors des études pivot
contrôlées versus placebo; cependant, un dépistage de la tuberculose a été effectué chez tous les
patients recevant ORENCIA. Le profil de sécurité d'ORENCIA chez les patients avec une tuberculose
latente n'est pas connu. Des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients recevant ORENCIA
(voir rubrique 4.8). Un dépistage de la tuberculose doit être effectué avant toute initiation de
traitement par ORENCIA. Les recommandations médicales disponibles doivent aussi être prises en
compte.
Des cas de réactivation de l'hépatite B ont été associés à l'utilisation de traitements anti-rhumatismaux.
Par conséquent, avant le début du traitement par ORENCIA, un test de dépistage de l'hépatite virale
doit être effectué conformément aux recommandations publiées.
Les traitements par thérapie immunosuppressive, tel qu’ORENCIA, peuvent être associés à une
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si des symptômes neurologiques évoquant une
LEMP se manifestent sous traitement par ORENCIA, le traitement par ORENCIA doit être arrêté et
des mesures de diagnostique appropriées doivent être entreprises.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes chez les patients
traités par l'abatacept et par placebo était respectivement de 1,2% et de 0,9% (voir rubrique 4.8). Les
patients connus pour être atteints de tumeurs malignes n'ont pas été inclus dans ces essais cliniques.
Dans des études de carcinogenèse chez la souris, une augmentation des lymphomes et des tumeurs
mammaires a été notée. La signification clinique de cette observation n'est pas connue (voir
rubrique 5.3). Le rôle éventuel joué par l'abatacept dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris
de lymphome, n'est pas connu. Des cas de cancers cutanés non-mélaniques ont été rapportés chez des
patients recevant ORENCIA (voir rubrique 4.8). Un examen périodique de la peau est recommandé
chez tous les patients, en particulier ceux avec des facteurs de risque de cancer cutané.
Vaccinations
Les patients traités par ORENCIA peuvent être vaccinés de manière concomitante, à l'exception des
vaccins vivants. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par
l'abatacept ou dans les 3 mois suivant son arrêt. Les médicaments pouvant affecter le système
immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations (voir
rubrique 4.5).
Sujets âgés
Un total de 404 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 67 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de
l'abatacept par voie intraveineuse lors d'essais cliniques contrôlés versus placebo. Un total de
270 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 46 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept par
voie sous-cutanée lors d'essais cliniques contrôlés. En administration intraveineuse, la fréquence
d'infections sévères et de tumeurs malignes était plus élevée chez les patients de plus de 65 ans traités
par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. De façon similaire, en administration sous-
cutanée, la fréquence des infections sévères et des tumeurs malignes était plus élevée chez les patients
de plus de 65 ans traités par l'abatacept que chez ceux ayant moins de 65 ans. L'incidence des
infections et des tumeurs malignes étant plus élevée chez les sujets âgés de façon générale, cette
population doit être traitée avec précaution (voir rubrique 4.8).
63
Processus auto-immuns
Le traitement par l'abatacept pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns chez
l’adulte, par exemple l’aggravation d’une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés
versus placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-
anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubriques 4.8 et 5.3).
Patients sous régime pauvre en sel
Ce médicament contient 0,014 mmol de sodium (0,322 mg) par stylo prérempli, c'est à dire qu'il est
essentiellement ‘sans sodium’.
Traçabilité
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction
Association avec des inhibiteurs du TNF
L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec des inhibiteurs du TNF est limitée (voir
rubrique 5.1). Bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept lors des
essais cliniques contrôlés versus placebo, les patients sous traitement associant l'abatacept à un
inhibiteur du TNF ont eu plus d'infections et plus d'infections sévères que les patients ayant reçu un
inhibiteur du TNF seul. Par conséquent, l'utilisation d'abatacept en association à un inhibiteur du TNF
n'est pas recommandée.
Association avec d'autres médicaments
Dans les études de pharmacocinétique, la clairance de l'abatacept n'a pas été modifiée par le
méthotrexate, les AINS et les corticoïdes (voir rubrique 5.2).
Aucun problème majeur de sécurité n'a été identifié lors de l'utilisation de l'abatacept en association
avec la sulfasalazine, l'hydroxychloroquine ou le léflunomide.
Association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et avec les vaccinations.
L'administration concomitante d'abatacept avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des
agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets de l'abatacept sur le système immunitaire.
Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer le profil de sécurité et l'efficacité d'abatacept
en association avec l'anakinra ou le rituximab (voir rubrique 4.4).
Vaccinations
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par l'abatacept ou dans les
3 mois suivant son arrêt. Nous ne disposons pas de données sur la transmission secondaire d'infection
entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous abatacept. Les médicaments
pouvant affecter le système immunitaire, y compris l'abatacept, peuvent atténuer l'efficacité de
certaines immunisations (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Des études exploratoires, en vue d'évaluer l'effet de l'abatacept sur la réponse immunitaire à une
vaccination chez des sujets sains, ainsi que la réponse immunitaire aux vaccinations antigrippale et
antipneumococcique chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, suggèrent que l'abatacept
peut atténuer l'efficacité de la réponse immunitaire, mais qu'il n'inhibe pas significativement la
capacité à développer une réponse immunitaire cliniquement significative ou positive.
L'abatacept a été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin antipneumococcique 23-valent. Après une vaccination
antipneumococcique, 62 des 112 patients traités par ORENCIA ont développé une réponse
64
immunitaire suffisante au vaccin antipneumococcique polysaccharidique, avec une augmentation des
titres d'anticorps à au moins 2 fois la valeur initiale.
L'abatacept a également été évalué, dans une étude en ouvert, chez des patients atteints de polyarthrite
rhumatoïde recevant le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. Après une vaccination
antigrippale chez des patients traités par ORENCIA sans taux d'anticorps protecteur à l'inclusion, 73
des 119 patients ont développé une réponse immunitaire suffisante au vaccin antigrippal trivalent, avec
une augmentation des titres d'anticorps à au moins 4 fois la valeur initiale.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse et femmes en âge d'avoir des enfants
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les
études pré-cliniques de développement embryo-fœtal, aucun effet indésirable n'a été observé à des
doses allant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'aire sous courbe
(AUC). Dans une étude de développement pré-et postnatal chez la rate, des modifications limitées de
la fonction immunitaire ont été observées à une dose 11 fois supérieure à la dose chez l'homme de
10 mg/kg basée sur l'AUC (voir rubrique 5.3).
ORENCIA ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente nécessite
un traitement par l'abatacept.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le
traitement et jusqu'à 14 semaines après la dernière administration d'abatacept.
L'abatacept peut traverser la barrière placentaire et être présent dans le sérum des nourrissons nés
d'une femme traitée par abatacept pendant sa grossesse. Par conséquent, ces nourrissons peuvent
présenter un risque plus élevé d'infection. La sécurité d'emploi liée à l’administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
est inconnue. L'administration de vaccins
vivants chez les nourrissons exposés à l'abatacept
in utero
n'est pas recommandée pendant les 14
semaines qui suivent la dernière exposition de la mère à l'abatacept durant la grossesse.
Allaitement
Chez le rat, il a été montré que l'abatacept se retrouvait dans le lait.
On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ORENCIA et jusqu'à 14 semaines après la
dernière administration.
Fécondité
L'effet potentiel de l'abatacept sur la fertilité humaine n'a pas été étudié.
Chez le rat, l'abatacept n'a entraîné aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine (voir
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Compte tenu de son mécanisme d'action, l'abatacept ne devrait avoir aucun effet ou qu'un effet
négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des effets
indésirables fréquents tels que des sensations vertigineuses et peu fréquents tels qu'une baisse de
l'acuité visuelle ont été rapportés chez des patients traités avec ORENCIA. La conduite de véhicules et
l'utilisation de machines doivent donc être évitées chez un patient présentant de tels symptômes.
65
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde
L’abatacept a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active lors d'essais
cliniques contrôlés versus placebo (2 653 patients sous abatacept, 1 485 sous placebo).
Lors d'essais cliniques contrôlés, menés avec l'abatacept versus placebo, des effets indésirables ont été
rapportés chez 49,4% des patients traités par l'abatacept et chez 45,8% des patients traités par placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités par l'abatacept
étaient des céphalées, des nausées et des infections des voies respiratoires supérieures (y compris les
sinusites). La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables était de
3,0% pour les patients traités par l'abatacept et de 2,0% pour les patients traités par placebo.
Liste des effets indésirables
Le tableau 1 liste les effets indésirables observés lors des essais cliniques et au cours de la surveillance
post-commercialisation, présentés par système-organe et par fréquence, selon les catégories suivantes:
très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000
à < 1/1 000); très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables
doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 :
Infections et infestations
Effets indésirables
Très fréquent
Fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie pelvienne
inflammatoire
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
Peu fréquent
Rare
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Peu fréquent
Rare
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
carcinome épidermoïde
Thrombocytopénie, leucopénie
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Affections du système
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Peu fréquent
Hypersensibilité
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
66
Affections du système nerveux
Fréquent
Peu fréquent
Peu fréquent
Céphalées, sensations vertigineuses
Migraine, paresthésies
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Vertiges
Affections oculaires
Affections de l'oreille et du
labyrinthe
Affections cardiaques
Affections vasculaires
Peu fréquent
Peu fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
Toux
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Gastrite
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Rash (dont dermatite),
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Arthralgie, douleurs des extrémités
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Peu fréquent
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
reproduction et du sein
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Peu fréquent
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
Fréquent
Peu fréquent
*(par exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
Fatigue, asthénie, réactions locales au site
d'injection, réactions systémiques liées à
l'injection*
Etat grippal, prise de poids
67
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées
au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez 20,5% des
patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au
traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients
traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement
abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).
Les taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients-
années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais cliniques en ouvert et en double-aveugle chez 7 044 patients traités
par l’abatacept avec 20 510 patients-années, le taux d’incidence des infections graves était de 2,4 pour
100 patients-années et le taux d’incidence annuel est resté stable.
Tumeurs malignes
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 1,2%
(31/2 653) des patients traités par l'abatacept et chez 0,9% (14/1 485) des patients traités par placebo.
Les taux d'incidence des tumeurs malignes étaient de 1,3 (0,9 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les
patients traités par l'abatacept et 1,1 (0,6 ; 1,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par
placebo.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l’abatacept avec
21 011 patients-années (dont 1 000 ont été traités par l'abatacept pendant plus de 5 ans), le taux
d’incidence de tumeur maligne était de 1,2 (1,1 ; 1,4) pour 100 patients-années et les taux d'incidence
annuels sont restés stables.
La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était
le cancer de la peau non-mélanome ; 0,6 (0,3 ; 1,0) pour 100 patients-années pour les patients traités
par abatacept et 0,4 (0,1 ; 0,9) pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,5
(0,4 ; 0,6) pour 100 patients-années dans la période cumulée.
La tumeur solide la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques contrôlés par placebo était le
cancer du poumon 0,17 (0,05 ; 0,43) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et
0 pour 100 patients-années pour les patients traités par placebo et 0,12 (0,08 ; 0,17) pour 100 patients-
années durant la période cumulée. L’hémopathie maligne la plus fréquente était le lymphome 0,04 (0 ;
0,24) pour 100 patients-années pour les patients traités par abatacept et 0 pour 100 patients-années
pour les patients traités par placebo et 0,06 (0,03 ; 0,1) pour 100 patients-années durant la période
cumulée.
Effets indésirables chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
(BPCO)
Dans l'étude IV, 37 patients atteints de BPCO ont été traités par l'abatacept par voie intraveineuse et
17 traités par placebo. Les patients atteints de BPCO traités par l'abatacept ont développé des effets
indésirables plus fréquemment que ceux traités par placebo (51,4% versus. 47,1%, respectivement).
Des troubles respiratoires, dont des exacerbations de BPCO et une dyspnée, sont survenus plus
fréquemment chez les patients traités par l'abatacept que chez les patients traités par placebo
(respectivement 10,8% versus. 5,9%). Parmi les patients atteints de BPCO, un pourcentage plus élevé
de patients traités par l'abatacept comparé aux patients traités par placebo a développé un effet
indésirable grave (5,4% contre 0%), dont une exacerbation de BPCO (1 sur 37 patients [2,7%]) et une
bronchite (1 sur 37 patients [2,7%]).
68
Processus auto-immuns
Comparé au placebo, le traitement par l'abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps (anticorps
antinucléaires et anti-ADNdb).
Le taux d'incidence des troubles auto-immuns chez les patients traités par abatacept pendant la période
en double aveugle était de 8,8 (7,6 ; 10,1) pour 100 personnes-années d'exposition et pour les patients
traités par placebo était de 9,6 (7,9 ; 11,5) pour 100 personnes-années d'exposition. Le taux d'incidence
chez les patients traités par abatacept était de 3,8 pour 100 personnes-années pendant la période
cumulée. Les troubles auto-immuns autres que l'indication étudiée les plus fréquemment rapportés
pendant l'expérience en ouvert ont été psoriasis, nodules rhumatoïdes et syndrome de Sjogren.
Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie intraveineuse
Les anticorps dirigés contre la molécule d'abatacept ont été dosés par le test ELISA chez
3 985 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8 ans par l'abatacept. Cent quatre-
vingt-sept patients sur 3 877 (4,8%) ont développé des anticorps anti-abatacept pendant le traitement.
Chez les patients ayant eu un dosage d’anticorps anti-abatacept après l’arrêt d’abatacept (> 42 jours
après la dernière dose), 103 patients sur 1 888 (5,5%) étaient séropositifs.
La présence d'anticorps neutralisants a été recherchée dans les échantillons pour lesquels une liaison
au CTLA-4 a été confirmée. Vingt-deux des 48 patients évaluables présentaient une activité
neutralisante significative. La pertinence clinique de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas
connue.
D'une manière générale, il n'y avait pas de corrélation entre le développement d'anticorps et la réponse
clinique ou l'apparition d'événements indésirables. Cependant, le nombre de patients ayant développé
des anticorps était trop limité pour en tirer des conclusions. Les analyses d’immunogénicité étant
spécifiques à chaque produit, la comparaison des taux d’anticorps avec ceux des autres produits n’est
pas appropriée.
Immunogénicité chez les adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
L'étude SC-I comparait l'immunogénicité de l'abatacept après administration sous-cutanée ou
intraveineuse, évaluée par le test ELISA. Durant la période initiale de 6 mois (période à court terme)
en double aveugle, la fréquence globale d'immunogénicité de l'abatacept était de 1,1% (8/725) et 2,3%
(16/710) pour les groupes recevant une administration sous-cutanée et intraveineuse, respectivement.
Le taux est cohérent avec l'expérience antérieure, et il n'y a pas eu d'effet de l'immunogénicité sur la
pharmacocinétique, la tolérance ou l'efficacité.
L'immunogénicité de l'abatacept après une administration sous-cutanée à long terme a été évaluée par
un nouveau test d’électrochimiluminescence (ECL). Le test ECL ayant été développé pour être plus
sensible et tolérant au médicament que le test ELISA préalable, la comparaison des taux d'incidence
entre les différents tests n'est pas appropriée. La fréquence cumulative d'immunogénicité de l'abatacept
par le test ECL avec au moins un échantillon positif au cours des périodes à court et long terme
combinées était de 15,7 % (215/1369) durant le traitement par l'abatacept, avec une durée moyenne
d'exposition de 48,8 mois, et de 17,3% (194/1 121) après l'interruption du traitement (>21 jours et
jusqu'à 168 jours après la dernière dose). Le taux d'incidence ajusté à l'exposition (exprimé par
100 personnes-années) est resté stable sur la durée du traitement.
Les titres d'anticorps et la persistance des réponses des anticorps étaient généralement bas ou
n'augmentaient pas avec la poursuite du traitement (6,8% des sujets étaient séropositifs sur 2 visites
consécutives), et il n'y avait pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la
réponse clinique, les effets indésirables ou la pharmacocinétique, ce qui est comparable avec
l'expérience antérieure.
Dans l'étude SC-III, des taux d'immunogénicité similaires ont été observés chez des patients traités par
l'abatacept + MTX, et les groupes abatacept en monothérapie (2,9% (3/103) et 5,0% (5/101),
69
respectivement) au cours de la période de 12 mois en double aveugle. Comme dans l'étude SC-I, il n'y
avait pas d'effet de l'immunogénicité sur la sécurité ou l'efficacité.
Immunogénicité et tolérance de l'abatacept après interruption et reprise du traitement
Une étude du programme de développement de par voie sous-cutanée a été conduite afin d'étudier
l'effet sur l'immunogénicité de l'interruption (trois mois) et de la reprise du traitement par l'abatacept
par voie sous-cutanée. Lors de l'interruption du traitement par l'abatacept par voie sous-cutanée,
l'augmentation du taux d'immunogénicité était comparable avec celle observée à l'arrêt du traitement
par l'abatacept par voie intraveineuse. Lors de la reprise du traitement chez les patients dont
l'administration par voie sous-cutanée a été interrompue jusqu'à 3 mois, il n'y a eu aucune réaction liée
à l'injection, ni aucun autre problème de tolérance comparé aux patients restés sous traitement, que le
traitement ait été réintroduit avec ou sans une dose de charge par voie intraveineuse. La tolérance
observée dans le bras de traitement ayant repris l'administration sans dose de charge par voie
intraveineuse était également comparable avec celle observée dans les autres études.
Dans l'étude SC-III, l'augmentation des taux d'immunogénicité a été observée chez les patients testés
pendant les 6 mois d'arrêt complet du traitement dans les groupes abatacept + MTX et abatacept en
monothérapie (37,7% [29/77] et 44,1% [27-59], respectivement) avec généralement des titres faibles
des réponses des anticorps. Aucun impact clinique de ces réponses des anticorps n'a été détecté, et
aucun problème de tolérance n'a été observé lors de la ré-initiation du traitement par l'abatacept.
Réactions à l'injection chez les patients adultes traités par l'abatacept par voie sous-cutanée
L'Etude SC-I a comparé la tolérance de l'abatacept, y compris les réactions au site d'injection suivant
l'administration sous-cutanée ou intraveineuse. La fréquence globale des réactions au site d'injection
était de 2,6% (19/736) et de 2,5% (18/721) dans le groupe abatacept sous-cutané et dans le groupe
placebo sous-cutané (abatacept intraveineux) respectivement. Toutes les réactions au site d'injection
ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit ou érythème), et n'ont généralement pas
nécessité l'arrêt du traitement. Au cours de la période cumulée de l'étude, tous les sujets traités par
abatacept dans les 7 études SC ont été inclus, la fréquence des réactions au site d'injection était de
4,6% (116/2 538) avec un taux d'incidence de 1,32 pour 100 personnes-années. Des observations de
réactions systémiques liées à l'injection (par exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée) ont
été rapportées depuis la commercialisation d'ORENCIA par voie sous-cutanée, suite à son utilisation.
Information sur le profil de sécurité lié à la classe pharmacologique
L'abatacept est le premier modulateur sélectif de la co-stimulation des lymphocytes T. Le profil de
sécurité de l'abatacept a été comparé à celui de l'infliximab dans un essai clinique: ces informations
sont résumées dans la rubrique 5.1.
Résumé du profil de sécurité dans le rhumatisme psoriasique
L'abatacept a été étudié chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique actif lors de deux essais
cliniques contrôlés versus placebo (341 patients sous abatacept, 253 sous placebo) (voir rubrique 5.1).
Au cours de la période de 24 semaines contrôlée par placebo dans la plus grande étude de RPs-II, la
proportion de patients présentant des effets indésirables était similaire dans les groupes de traitement
par abatacept et placebo (15,5% et 11,4%, respectivement). Aucun effet indésirable n'a été observé à
une fréquence ≥ 2% dans l'un ou l'autre groupe de traitement pendant la période de 24 semaines
contrôlée par placebo. Le profil de sécurité global était comparable entre les études RPs-I et RPs-II et
cohérent avec le profil de sécurité dans la polyarthrite rhumatoïde (Tableau 1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
70
4.9
Surdosage
Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique
apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition d'effets indésirables et
d’instaurer, si nécessaire, un traitement symptomatique approprié.
5.
5.1
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées
in vitro
et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation.
In vitro,
l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de
l'interféron-γ et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV. L'étude SC-I était une étude de non-
infériorité, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui comparait l'efficacité et la tolérance
71
de l'abatacept administré par voie sous-cutanée et intraveineuse chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate (MTX) en association, et présentant une
réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).
Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus
placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le
méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du
TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés.
L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de l'abatacept chez des patients présentant une
polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements de fond
en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, l'efficacité et le profil de sécurité de
l'abatacept ont été évalués chez des patients naïfs de méthotrexate, positifs au Facteur Rhumatoïde
(FR) et/ou aux anti-peptides cycliques citrullinés (anti-CCP2), atteints de polyarthrite rhumatoïde
précoce érosive (depuis 2 ans au plus) et randomisés afin de recevoir de l'abatacept avec du
méthotrexate ou du méthotrexate avec un placebo. Dans l'étude SC-I, l'objectif était de démontrer la
non-infériorité de l'efficacité et la comparabilité de la tolérance de l'abatacept par voie sous-cutanée,
par rapport à l'administration intraveineuse, chez des patients avec une PR active modérée à sévère et
présentant une réponse inadéquate au MTX. L'étude SC-II a évalué l'efficacité relative et le profil de
sécurité de l'abatacept et de l'adalimumab, chacun administré par voie sous-cutanée, sans dose de
charge par voie intraveineuse et en association au MTX, chez des patients présentant une PR active
modérée à sévère, ayant une réponse inadéquate à un traitement antérieur par MTX. Dans l'étude SC-
III, l'abatacept administré par voie sous-cutanée en association avec le méthotrexate, ou abatacept en
monothérapie, a été évalué par rapport au traitement par MTX en monothérapie dans l'obtention de la
rémission après 12 mois de traitement, et le maintien possible de la rémission sans traitement après
l'arrêt complet du traitement, chez des patients adultes naïfs de MTX présentant une polyarthrite
rhumatoïde récente très active et d'évolution rapide (moyenne du DAS28-CRP-CRP 5,4 ; durée
moyenne des symptômes inférieure à 6,7 mois) présentant des facteurs de mauvais pronostic (par
exemple des anticorps anti-protéines citrullinées [ACPA+], mesurés par un test anti-CCP2 et/ou FR+,
érosions articulaires à l'inclusion).
Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée de l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou du
placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une
dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou du placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois
(étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour
les patients de 60 à 100 kg et de 1000 mg pour les patients de plus de 100 kg. Dans l'étude SC-I,
l'abatacept était administré aux patients par voie sous-cutanée après une dose de charge unique
d'abatacept par voie intraveineuse, puis toutes les semaines. Les patients continuaient de prendre leur
dose habituelle de MTX à partir de la randomisation. Les patients de l'étude V ont reçu de façon
randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou du placebo pendant 6 mois.
Cette étude a été poursuivie pendant 6 mois supplémentaires avec les seuls groupes abatacept et
infliximab.
Dans les études I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II et SC-III respectivement 339, 638, 389, 1 441, 431,
509, 1 371, 646 et 351 patients adultes ont été évalués.
Réponse clinique
Réponse ACR
Le tableau 2 donne le pourcentage de patients traités par abatacept ayant atteint des réponses ACR 20,
50 et 70 dans l'étude II (patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate), dans l'étude III
(patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF) dans l'étude VI (patients naïfs de
traitement par méthotrexate) et dans l'étude SC-I (abatacept par voie sous-cutanée).
Chez des patients traités par abatacept dans les études II et III, une amélioration statistiquement
significative de la réponse ACR 20 versus placebo a été observée après l'administration de la première
72
dose (jour 15) et cette amélioration est restée significative pendant toute la durée des études. Dans
l'étude VI, une amélioration statistiquement significative de la réponse ACR 20 chez les patients
traités par abatacept plus méthotrexate comparativement aux patients traités par méthotrexate plus
placebo a été observée au 29ème jour et s’est maintenue pendant toute la durée de l'étude. Dans l'étude
II, 43% des patients qui n'avaient pas atteint une réponse ACR 20 à 6 mois ont obtenu une réponse
ACR 20 à 12 mois.
Dans l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) était non-inférieur à des
perfusions intraveineuses (IV) d'abatacept, en termes de réponses ACR 20 jusqu'à 6 mois de
traitement. Les patients traités par l'abatacept par voie sous-cutanées ont également atteint des
réponses ACR 50 et 70 similaires à celles des patients recevant de l'abatacept par voie intraveineuse à
6 mois.
Dans les 3 groupes de poids corporel, aucune différence de réponse clinique n'a été observée entre
l'abatacept par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse. Dans l'étude SC-I, au jour 169 avec
abatacept sous-cutané ou intraveineux, les taux de réponse ACR 20 étaient respectivement de 78,3%
(472/603 SC) et 76,0% (456/600 IV) chez les patients < 65 ans, versus 61,1% (55/90 SC) et 74,4%
(58/78 IV) pour les patients ≥ 65 ans.
73
Tableau 2 :
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
Administration par voie intraveineuse
MTX-Naïfs
Réponse
inadéquate au
MTX
Etude II
Réponse inadéquate à
un inhibiteur du TNF
Etude III
Placebo
+DMARD
b
n = 133
5%
18%
20%
NA
d
6%
4%
NA
d
1%
2%
NA
d
NA
d
Administration par
voie sous-cutanée
Réponse inadéquate
au MTX
Etude SC-I
Abatacept
f
Abatacept
f
SC +MTX IV +MTX
n=693
n=678
25%
68%
76%
§
NA
33%
52%
NA
13%
26%
NA
NA
25%
69%
76%
NA
39%
50%
NA
16%
25%
NA
NA
Etude VI
Taux de
réponse
ACR 20
à J15
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 50
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
ACR 70
à 3 mois
à 6 mois
à 12 mois
Réponse
clinique
majeure
c
Rémission
DAS28-
CRP
e
à 6 mois
à 12 mois
Abatacept
a
Placebo Abatacept
a
Placebo Abatacept
a
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX +DMARD
b
n = 256 n = 253 n = 424 n = 214
n = 256
24%
64%
††
75%
†
76%
‡
40%
‡
53%
‡
57%
‡
19%
†
32%
†
43%
‡
27%
‡
18%
53%
62%
62%
23%
38%
42%
10%
20%
27%
12%
23%*
62%***
68%***
73%***
32%***
40%***
48%***
13%***
20%***
29%***
14%***
14%
37%
40%
40%
8%
17%
18%
3%
7%
6%
2%
18%**
46%***
50%***
NA
d
18%**
20%***
NA
d
6%
††
10%**
NA
d
NA
d
28%
‡
41%
‡
15%
23%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
24%
§§
NA
25%
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
†
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
‡
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
§
IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
§§
Données présentées en ITT dans la table
a
dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d
Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e
La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
f
Données per protocol présentées dans le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par voie sous-cutanée
(SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les réponses ACR 20, 50 et 70 ont
été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans,
respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été
évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de
74
réponses ACR 70. Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec
84% de réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les
réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de
réponses ACR 50 et 23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à
2 ans chez 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses
ACR 70. Dans l'étude SC-I, les réponses ACR étaient évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) de
réponses ACR 20, 66% (277/423) de réponses ACR 50 et 45% (191/425) de réponses ACR 70.
Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR,
telle que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
Réponse DAS28
L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une
amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au
placebo ou au comparateur.
Dans l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion significativement plus élevée de patients
dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La réponse à 1 an dans le groupe
abatacept s’est maintenue pendant la deuxième année.
Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité
de l'abatacept par voie intraveineuse ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une
réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois
du DAS28 chez les patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités par placebo,
complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du profil de sécurité et de l'efficacité de
l'abatacept et de l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept
et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les
résultats étaient similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans
l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration
supplémentaire a été observée. A 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et
51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7) et 2,7% (3) dans les groupes
abatacept, infliximab et placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6%
(93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9% (3) et 8,5% (14) dans les groupes
abatacept et infliximab, respectivement. La période en ouvert de l’étude a permis d’évaluer la capacité
de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et
l’efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à
jour 365 par rapport à jour 0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s’est maintenue jusqu'à jour 729
(- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement
reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par
rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de 2,48 à jour 365.
Etude SC-II: abatacept versus adalimumab
Un essai randomisé de non infériorité, en simple aveugle (pour l'investigateur), a été conduit afin
d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept en administration sous-cutanée (SC)
hebdomadaire sans dose de charge par voie intraveineuse (IV), versus l'adalimumab en administration
sous-cutanée toutes les deux semaines, chacun en association au MTX, chez des patients présentant
une réponse inadéquate au MTX (étude SC-II). Le critère principal montrait une non-infériorité
(marge prédéfinie de 12%) pour la réponse ACR 20 après 12 mois de traitement, 64,8% (206/318)
dans le groupe abatacept SC et 63,4% (208/328) dans le groupe adalimumab SC. La différence entre
les traitements était de 1,8% [intervalle de confiance (IC) à 95%: -5,6, 9,2], avec des réponses
comparables durant la période de 24 mois. Les valeurs respectives de l'ACR 20 à 24 mois étaient
de 59,7% (190/318) dans le groupe abatacept SC, et de 60,1% (197/328) dans le groupe
adalimumab SC. Les valeurs respectives pour l'ACR 50 et l'ACR 70 à 12 mois et à 24 mois étaient
cohérentes et similaires pour l'abatacept et l'adalimumab. La variation moyenne ajustée (erreur
standard; ES) du DAS28-CRP par rapport à la valeur initiale était de -2,35 (ES 0,08) [IC à 95%: -
75
2,51, -2,19], et -2,33 (ES 0,08) [IC à 95%: -2,50, -2,17] à 24 mois dans le groupe abatacept et dans le
groupe adalimumab, respectivement, avec des variations similaires au cours du temps. A 24 mois,
50,6% (127/251) [IC à 95%: 44,4, 56,8] des patients du groupe abatacept et 53,3% (130/244) [IC
à 95%: 47,0, 59,5] des patients du groupe adalimumab ont atteint un DAS 28 < 2,6. L'amélioration par
rapport à la valeur initiale, mesurée par le HAQ-DI au cours du temps et à 24 mois, était également
similaire entre les groupes abatacept SC et adalimumab SC.
L'évaluation du profil de sécurité et des atteintes structurales a été menée à un an et à deux ans.
Concernant les effets indésirables, le profil de sécurité général était similaire entre les deux groupes au
cours des 24 mois. Après 24 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 41,5% (132/318) et
50% (164/328) des patients traités par l'abatacept et par l'adalimumab. Des effets indésirables graves
ont été rapportés chez 3,5% (11/318) et 6,1% (20/328) des patients de chaque groupe respectif. A
24 mois, 20,8% (66/318) des patients sous abatacept et 25,3% (83/328) des patients sous adalimumab
avaient arrêté le traitement.
Dans l'étude SC-II, des infections graves ont été rapportées chez 3,8% (12/318) des patients traités par
abatacept SC une fois par semaine, aucune n'ayant mené à l'arrêt du traitement, et chez 5,8% (19/328)
des patients traités par adalimumab SC toutes les deux semaines, ayant mené à 9 arrêts de traitement
au cours des 24 mois.
La fréquence des réactions locales au site d'injection était de 3,8% (12/318) et 9,1% (30/328) à
12 mois (p=0,006), et de 4,1% (13/318) et 10,4% (34/328) à 24 mois pour abatacept SC et
adalimumab SC, respectivement. Au cours des 2 années de l'étude, des troubles auto-immuns de
sévérité légère à modérée ont été rapportés chez 3,8% (12/318) et 1,5% (5/328) des patients traités par
abatacept SC et adalimumab SC, respectivement (par exemple psoriasis, phénomène de Reynaud,
érythème noueux).
Etude SC-III : Induction de la rémission chez les patients atteints de PR naïf de méthotrexate
Un essai randomisée, en double aveugle, a évalué l'abatacept SC administré en association avec le
méthotrexate (abatacept + MTX), l'abatacept SC en monothérapie, ou le méthotrexate en monothérapie
(groupe MTX) dans l'obtention de la rémission après 12 mois de traitement, et le maintien de la
rémission sans traitement après l'arrêt complet du traitement chez les patients adultes, MTX-naïfs
atteints de polyarthrite rhumatoïde récente très active avec des facteurs de mauvais pronostic. L'arrêt
complet du traitement a conduit à l'arrêt de la rémission (retour de l'activité de la maladie) dans les
trois bras de traitement (abatacept en association avec le méthotrexate, abatacept ou méthotrexate seul)
chez la majorité des patients (Tableau 3).
76
Tableau 3:
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
n = 119
MTX
n = 116
Abatacept SC
n = 116
Nombre de patients
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémission
a
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3,43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1,57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAI
b
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
Rémission Clinique Booléenne
Différence Estimée (IC 95%) vs.
MTX
42,0%
17,02 (4,30 ; 29,73)
37,0%
14,56 (2,19 ; 26,94)
25,0%
N/A
22,4%
N/A
29,3%
4,31 (-
7,98 ; 16,61)
26,7%
4,31 (-
7,62 ; 16.24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission
a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6,18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5,14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a
b
DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
critère SDAI (SDAI ≤ 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II, VI et SC-II. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par
Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir Tableau 4). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu’au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
77
Tableau 4 :
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
n = 391
1,21
0,63
0,58
Placebo + MTX
n = 195
2,32
1,14
1,18
Valeur du p
a
0,012
0,029
0,009
Paramètre
Score de Sharp total
Score d'érosion
Score de pincement
a
analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS ≤ 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l’abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement et
exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la valeur initiale du score total de Sharp modifié par
van der Heijde (STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans les deux
groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs
1,13 ± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de pincement articulaire
(0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes abatacept (n=257) et adalimumab (N=260),
respectivement.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (Tableau 5).
Tableau 5 :
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
IRM Score Ostéite/Œdème osseux
IRM Score Synovite
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
-1,22 (-2,20 ; -0.25)
-1,43 (-2,68 ; -0.18)
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Dans l'étude SC-
I, l'amélioration par rapport à l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps était
similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Les résultats des études II, III et VI sont
présentés dans le tableau 6.
78
Tableau 6 :
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Etude VI
Abatacept
a
+MTX
1,7
(n=254)
Placebo
+MTX
1,7
(n=251)
Réponse inadéquate au
Méthotrexate
Etude II
Abatacept
a
+MTX
1,69
(n=422)
Placebo
+MTX
1,69
(n=212)
Réponse inadéquate à un
inhibiteur du TNF
Etude III
Abatacept
a
Placebo
+traitements +traitements
de fond
b
de fond
b
1,83
(n=249)
1,82
(n=130)
Score HAQ DI
c
Score moyen à J0
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
à 12 mois
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significative
d
à 6 mois
à 12 mois
0,85
(n=250)
0,96
(n=254)
0,68
(n=249)
0,76
(n=251)
0,59***
(n=420)
0,66***
(n=422)
0,40
(n=211)
0,37
(n=212)
0,45***
(n=249)
NA
e
0,11
(n=130)
NA
e
72%
†
72%
†
63%
62%
61%***
64%***
45%
39%
47%***
NA
e
23%
NA
e
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
†
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a
dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b
Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d’or et anakinra.
c
Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d
Réduction du HAQ-DI ≥ 0,3 unités par rapport à J0.
e
Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
79
(RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus
méthotrexate comparativement au groupe méthotrexate plus placebo à la fois pour le RCP et le RCM
et s’est maintenue pendant deux ans.
Etude VII: Profil de sécurité de l’'abatacept chez les patients avec ou sans fenêtre thérapeutique après
traitement préalable par un inhibiteur du TNF
Une étude en ouvert d'abatacept par voie intraveineuse en association à des DMARDs non-biologiques
a été menée chez des patients avec une polyarthrite rhumatoïde active qui avaient eu une réponse
inadéquate à des traitements antérieurs (fenêtre thérapeutique d’au moins 2 mois; n=449) ou à des
traitements actuels (pas de fenêtre thérapeutique; n=597) par un inhibiteur du TNF (étude VII). Le
critère principal, la fréquence des effets indésirables, des effets indésirables graves et les arrêts de
traitements dus à des effets indésirables au cours des 6 mois de traitement étaient similaires entre ceux
ayant reçu un traitement par un inhibiteur du TNF avant l'inclusion et ceux recevant un tel traitement
au moment de l'inclusion, tout comme la fréquence des infections graves.
Etude SC-I : Etude avec le stylo prérempli
Dans l'étude d'extension de l'étude SC-I en ouvert, les patients (n=117) ont reçu une dose de 125 mg
d'abatacept par voie sous-cutanée administrée toute les semaines par le biais d'une seringue préremplie
pendant au moins 4 mois puis ont reçu une dose de 125 mg d'abatacept SC administrée toutes les
semaines par le biais d'un stylo prérempli pendant 12 semaines. La moyenne géométrique ajustée de la
concentration d'abatacept à l'état d'équilibre (Cmin ss) était de 25,3 mcg/mL pour le stylo prérempli
par voie sous-cutanée et de 27,8 mcg/mL pour la seringue préremplie par voie par voie sous-cutanée
avec un ratio de 0,91 [IC à 90% : 0,83, 1,00]. Durant les 12 semaines de l'étude avec le stylo
prérempli, il n'y a eu aucun décès ou événements indésirables graves évalués liés. Trois patients ont
présentés des événements indésirables graves (infection de la plaie postopératoire, grippe due au virus
H1N1 et ischémie myocardique, chacun chez un patient) qui n'ont pas été considérés comme
imputables au médicament étudié. Durant cette période, il y a eu au total six arrêts de traitement, dont
un seul a été considéré imputable à un événement indésirable (l'infection de la plaie postopératoire
citée comme événement indésirable grave). Deux patients (2/117, 1,7%) utilisant le stylo prérempli par
voie SC ont présenté des réactions locales au site d'injection.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués dans des deux essais cliniques
randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo (études RPs-I et RPs-II) chez l'adulte, âgé de
18 ans et plus. Les patients avaient une RPs active (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations
douloureuses) malgré un traitement antérieur par DMARD et avaient une lésion cutanée psoriasique
caractéristique d'au moins 2 cm de diamètre.
Dans l'étude RPs-I, 170 patients ont reçu du placebo ou de l'abatacept par voie intraveineuse le jour 1,
15, 29 et puis tous les 28 jours par la suite en double aveugle pendant 24 semaines, suivie d'une
période en ouvert abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse tous les 28 jours. Les patients ont été
randomisés pour recevoir du placebo ou l'abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg ou deux doses de 30 mg/kg
suivi de 10 mg/kg, sans modification de doses pendant 24 semaines, suivi d'une période en ouvert à la
dose d'abatacept par voie intraveineuse 10 mg/kg mensuel. Les patients pouvaient recevoir de façon
concomitante des doses stables de méthotrexate, de corticostéroïdes à faible dose (équivalent à
≤ 10 mg de prednisone) et/ou des AINS pendant l'essai.
Dans l'étude RPs-II, 424 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir en double aveugle des doses
hebdomadaires par voie sous-cutanée de placebo ou d'abatacept 125 mg sans dose de charge pendant
24 semaines, suivi d'une période en ouvert dose d'abatacept 125 mg par voie sous-cutanée
hebdomadaire. Les patients pouvaient recevoir de façon concomitante des doses stables de
méthotrexate, de sulfasalazine, de leflunomide, d'hydroxychloroquine, de corticostéroïdes à faible dose
(équivalent à
≤
10 mg de prednisone) et/ou d'AINS pendant l'essai. Les patients qui n'ont pas atteint au
80
moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre d'articulation gonflées et douloureuses à
la Semaine 16 ont reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
Le critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude RPs-II était la proportion de
patients ayant une réponse ACR 20 à la Semaine 24 (jour 169).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Le pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose recommandée d'abatacept dans
les études RPs-I (10 mg/kg par voie intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont
présentés dans le Tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7:
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-I
a
Abatacept
10 mg/kg
IV
N=40
ACR 20
ACR 50
ACR 70
*
a
RPs-II
b,c
Différence
estimée
(IC 95%)
28,7
(9,4 ; 48,0)
22,7
(8,6 ; 36,9)
12,5
(2,3 ; 22,7)
Abatacept
125 mg
SC
N=213
39,4%*
19,2%
10,3%
Placebo
N=211
Différence
estimée
(IC 95%)
17,2 (8,7 ; 25,6)
6,9 (0,1 ; 13,7)
3,7 (-1,5 ; 8,9)
Placebo
N=42
47,5%*
25,0%
12,5%
19,0%
2,4%
0%
22,3%
12,3%
6,6%
p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b
61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c
Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
81
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique (≤ 0 par rapport à l'inclusion)
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée (42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution
≥
0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution
≥
0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
31,0% avec abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1 ; 15,6]).
L'amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec un traitement
continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
Aucun changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par abatacept n'a été observé au
cours de la période en double aveugle de 24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs
avaient un psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans l'étude RPs-I et de
4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont
été de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 14,3 [-15,3 ;
43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept
vs 4,8% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude RPs-II, la
proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec
placebo (différence estimée [IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu une
réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC
95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
Population pédiatrique
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion et ORENCIA, solution injectable en seringue
préremplie sont indiqués chez les patients pédiatriques atteints de AJIp. Veuillez vous référer aux
Résumé des Caractéristique du Produit ORENCIA 250mg, poudre pour solution à diluer pour
perfusion et ORENCIA 125 mg, 85,5 mg et 50 mg, solution injectable en seringue préremplie.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
La moyenne géométrique estimant (intervalle de confiance à 90%) la biodisponibilité de l'abatacept
suivant une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse est de 78,6%
(64,7%, 95,6%). La moyenne (fourchette) des c
min
et c
max
à l'état d'équilibre observée après 85 jours de
traitement était de 32,5 mcg/mL (6,6 à 113,8 mcg/mL) et 48,1 mcg/mL (9,8 à 132,4 mcg/mL),
respectivement. Les moyennes estimées de la clairance systémique (0,28 mL/h/kg), du volume de
distribution (0,11 L/kg), et de la demi-vie terminale (14,3 jours) étaient comparables entre
l'administration sous-cutanée et intraveineuse.
Une seule étude a été conduite pour déterminer l'effet de l'utilisation de l'abatacept en monothérapie
sur l'immunogénicité après administration sous-cutanée sans dose de charge par voie intraveineuse.
Lorsque la dose de charge par voie intraveineuse n'était pas administrée, une concentration minimale
de 12,6 mcg/mL était atteinte après 2 semaines de traitement. Dans cette étude, la réponse d'efficacité
dans le temps est apparue comparable avec les études qui comprenaient l'administration d'une dose de
charge par voie intraveineuse. Cependant, l'effet de l'absence de dose de charge par voie intraveineuse
sur le début de l'efficacité n'a pas été formellement étudié.
En cohérence avec les données de la voie intraveineuse, des analyses pharmacocinétiques de
population avec l'abatacept par voie sous-cutanée chez des patients atteints de PR ont révélé que la
82
clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. L'âge et le sexe (après
correction en fonction du poids corporel) n'ont pas affecté la clairance apparente. L'utilisation
concomitante de MTX, d'AINS, de corticoïdes et d'inhibiteurs du TNF n'ont pas influencé la clairance
apparente de l'abatacept.
Rhumatisme psoriasique chez l'adulte
Dans l'étude RPs-I, les patients ont été randomisés pour recevoir par voie intraveineuse le placebo ou
l'abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) ou deux doses de 30 mg/kg suivies de
10 mg/kg (30/10 mg/kg), le jour 1, 15, 29, puis tous les 28 jours par la suite. Dans cette étude, les
concentrations d'abatacept à l'état d'équilibre étaient dose-dépendantes. La moyenne géométrique
(CV%) de la cmin au jour 169 était de 7,8 mcg/mL (56,3%) pour la dose 3/3 mg/kg, 24,3 mcg/mL
(40,8%) pour la dose 10/10 mg/kg et 26,6 mcg/mL (39,0%) pour les traitements de 30/10 mg/kg.
Dans l'étude RPs-II suite à l'administration hebdomadaire de d'abatacept par voie sous-cutanée à
125 mg, l'état d'équilibre d'abatacept a été atteint au jour 57 avec la moyenne géométrique (CV%) de
la cmin allant de 22,3 (54,2%) à 25,6 (47,7%) mcg/mL les jours 57 à 169, respectivement.
En cohérence avec les résultats observés plus tôt chez les patients atteints de PR, les analyses
pharmacocinétiques de la population pour l'abatacept chez les patients atteints de RPs ont révélé une
tendance à une clairance plus élevée (L/h) d'abatacept avec une augmentation du poids corporel.
5.3
Données de sécurité précliniques
Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une batterie d'études
in vitro
menées avec
l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des
lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées.
L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris
traitées avec l'abatacept peut avoir été associée à un contrôle moins important, respectivement du virus
de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris, due à une immunomodulation
prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à
aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions
passagères des IgG sériques et minimes à une déplétion lymphoïde sévère des centres germinaux dans
la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Au cours de cette étude, aucun signe de lymphome ou
de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du virus
lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés.
L'extrapolation de ces résultats à l'utilisation clinique de l'abatacept n'a pas été étudiée.
Chez les rats, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été menées avec l’abatacept chez les souris, les rats
et les lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme et
aucun effet indésirable n'a été observé sur la descendance. Chez les rats et les lapins, l'exposition à
l'abatacept, basée sur l'AUC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à une exposition chez l'homme de
10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire chez les rats et les lapins. Dans une étude de
développement pré-postnatal menée avec l'abatacept chez les rats, aucun effet indésirable n'a été
observé chez les petits ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant à
3 fois une exposition de 10 mg/kg administrée chez l'homme basée sur l'AUC. À une dose de
200 mg/kg, correspondant à 11 fois une exposition humaine de 10 mg/kg basé sur l'AUC, des
modifications limités de la fonction immunitaire (la réponse humorale dépendante des lymphocytes T
est multipliée par 9 chez les petits femelles et une inflammation de la thyroïde chez une petite femelle
sur 10 petits mâles et 10 petit femelles étudiés à cette dose) ont été observées.
Etudes pré-cliniques pertinentes pour une utilisation dans la population pédiatrique
Des études menées chez des rats exposés à abatacept ont montré des anomalies du système
immunitaire incluant une faible incidence des infections entrainant la mort (jeunes rats). De plus, une
inflammation de la thyroïde et du pancréas était fréquemment observée chez les rats jeunes et adultes
exposés à abatacept. Les rats jeunes semblaient plus sensibles à une inflammation lymphocytaire de la
thyroïde. Des études menées chez la souris et le singe adulte n’ont pas révélé d’obsersations similaires.
83
Il est probable qu’une prédisposition plus importante aux infections opportunistes observée chez les
rats jeunes soit associée à une exposition à l’abatacept avant le développement d’une réponse
mémoire. L’extrapolation de ces résultats aux humains n’a pas été étudiée.
6.
6.1
DONNEES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Saccharose
Poloxamer 188
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique anhydre
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Stylo prérempli de un mL (verre de Type I). La seringue en verre de type I comporte un bouchon
recouvert et une aiguille fixe en acier inoxydable recouverte par un protège aiguille rigide.
Boîte de 4 stylos préremplis, et emballage multiple contenant 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique seulement. Après avoir sorti le stylo prérempli du réfrigérateur, le
stylo prérempli doit être amené à température ambiante en attendant 30 minutes avant d'injecter
ORENCIA. Le stylo ne doit pas être secoué.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
84
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/011-012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
85
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHé
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
86
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance d’origine biologique
Bristol-Myers Squibb Co.
38 Jackson Road
Devens, MA 01434
Etats Unis d’Amérique
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rPSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
87
•
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) doit s'assurer qu'au sein de tous les Etats
Membres commercialisant ORENCIA, tous les patients susceptibles d’utiliser ORENCIA aient accès à
la carte d’alerte patient (fournie dans chaque conditionnement).
o
La carte d'alerte patient :
o
Un message d'avertissement pour les professionnels de la santé traitant le patient à tout
moment, y compris en cas d'urgence, indiquant que le patient utilise ORENCIA.
o
Que le traitement par ORENCIA est susceptible d’augmenter le risque d'infections et de
réactions allergiques.
o
Les signes ou symptômes d’un problème de tolérance et le moment où l’attention d’un
professionnel de la santé est requise.
o
Les coordonnées du médecin prescripteur ORENCIA.
o
Un message d'avertissement pour les patientes qui ont reçu ORENCIA pendant la grossesse
pour qu’elles informent les professionnels de santé avant toute vaccination du bébé en
raison du risque potentiel d'infection grave causée par la vaccination avec des vaccins
vivants.
88
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
89
A. ETIQUETAGE
90
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE DE 1 FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 seringue sans silicone
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
91
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/001 1 flacon et 1 seringue sans silicone
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
92
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR DES BOITES MULTIPLES (COMPRENANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Emballage multiple : 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
Emballage multiple : 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
93
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/002 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
EU/1/07/389/003 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
94
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR EN TANT QUE BOITE INTERMEDIAIRE (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 seringue sans silicone
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
95
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/002 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
EU/1/07/389/003 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
96
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE FLACON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
Voie intraveineuse
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
97
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE MULTIPLE DE 4 SERINGUES
PREREMPLIES, AVEC PROTEGE AIGUILLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 50 mg d'abatacept dans 0,4 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
98
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/013 4 seringues préremplies avec protège aiguille
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 50 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
99
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE POUR LA SERINGUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
ORENCIA 50 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
100
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE MULTIPLE DE 4 SERINGUES
PREREMPLIES, AVEC PROTEGE AIGUILLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 87,5 mg d'abatacept dans 0,7 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
101
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/014 4 seringues préremplies avec protège aiguille
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 87,5 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
102
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE POUR LA SERINGUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
103
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR DES BOITES DE 1, 3 ET 4 SERINGUES PREREMPLIES
AVEC PROTEGE AIGUILLE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
1 seringue préremplie avec protège aiguille
3 seringues préremplies avec protège aiguille
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
104
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/007 1 seringue préremplie avec protège aiguille
EU/1/07/389/008 4 seringues préremplies avec protège aiguille
EU/1/07/389/010 3 seringues préremplies avec protège aiguille
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
105
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE MULTIPLE (COMPRENANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Emballage multiple : 12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
106
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/009 12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
107
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR EN TANT QUE BOITE INTERMEDIAIRE, (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
108
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/009 12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
109
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE POUR LA SERINGUE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
ORENCIA 125 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
110
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR DES BOITES DE 1ET 4 SERINGUES PREREMPLIES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
1 seringue préremplie
4 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
111
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/004 1 seringue préremplie
EU/1/07/389/005 4 seringues préremplies
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
112
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE MULTIPLE (COMPRENANT LA BLUE
BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Emballage multiple : 12 seringues préremplies (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
113
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/006 12 seringues préremplies (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
114
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR EN TANT QUE BOITE INTERMEDIAIRE (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
115
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/006 12 seringues préremplies (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
116
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR POUR UNE BOITE DE 4 STYLOS PREREMPLIS
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
4 stylos préremplis ClickJect
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
117
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/011 4 stylos préremplis
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
118
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR, ELEMENT D'UN EMBALLAGE MULTIPLE (COMPRENANT
LA BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
Emballage multiple : 12 stylos préremplis ClickJect (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
119
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/012 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
PC:
SN:
NN:
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
120
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUREN TANT QUE BOITE INTERMEDIAIRE, (SANS BLUE BOX)
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
4 stylos préremplis ClickJect
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
121
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/012 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
13.
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18.
IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
122
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE POUR LE STYLO PREREMPLI
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
ORENCIA 125 mg, solution injectable
abatacept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D’ADMINISTRATION
3.
EXP
4.
Lot
5.
DATE DE PÉREMPTION
NUMÉRO DU LOT
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
123
CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT ORENCIA IV
Carte de surveillance du patient ORENCIA
Cette carte de surveillance contient des
informations importantes de sécurité d’emploi
que vous devez connaître avant votre mise sous
traitement par ORENCIA et pendant votre
traitement.
•
Infections
−
Si vous présentez des symptômes
évoquant une infection tels que fièvre,
toux persistante, perte de poids ou
apathie, contactez immédiatement un
médecin.
Montrez cette carte à tous les médecins qui
vous suivent.
Réactions allergiques
Infections
Des réactions allergiques peuvent survenir après
l'administration d'ORENCIA. Si vous présentez
ORENCIA augmente le risque d’infections.
des symptômes tels qu'une oppression de la
- Vous ne devez pas être traité par ORENCIA
poitrine, un sifflement respiratoire, des
si vous présentez une infection sévère.
sensations vertigineuses importantes ou des
- Vous devez être dépisté pour certaines étourdissements, contactez immédiatement un
infections avant la mise en route du médecin.
traitement par ORENCIA.
Tuberculose:
Vous devez effectuer un test
de dépistage de la tuberculose avant
l’initiation du traitement par ORENCIA. Il
est très important de prévenir votre médecin
si vous avez déjà présenté une tuberculose ou
si vous avez été en contact avec une personne
ayant présenté une tuberculose.
Dates de traitement par ORENCIA:
1ère perfusion:
____________________
Perfusion la plus récente:
____________________
Reportez-vous à la notice d’ORENCIA pour
de plus amples informations.
Assurez-vous d’avoir la liste de l’ensemble
des autres traitements que vous prenez, lors
de chaque visite auprès d’un médecin.
Nom du patient: ____________________
Nom du médecin: ____________________
Téléphone
du
____________________
médecin:
Hépatite:
les traitements anti-rhumatismaux
ont été associés à des cas de réactivation de
•
l’hépatite B. Vous devez effectuer un test de
dépistage
des
hépatites
virales,
•
conformément aux recommandations en
vigueur.
Conservez cette carte sur vous 3 mois après la
dernière perfusion d’ORENCIA car les effets
indésirables peuvent survenir longtemps après
la dernière administration.
Orencia ne doit pas être administré chez la
femme enceinte à moins que cela ne s'avère
clairement nécessaire. Si vous avez reçu
ORENCIA alors que vous étiez enceinte, il est
important que vous informiez les professionnels
de santé qui s’occupent de votre bébé avant que
des vaccins soient administrés à votre bébé.
Votre bébé peut présenter un risque d'infection
sévère causée par des «vaccins vivants» pendant
124
14 semaines après votre dernière administration
d'ORENCIA.
[Mmm AAAA]
125
CARTE DE SURVEILLANCE DU PATIENT ORENCIA SC
Carte de surveillance du patient ORENCIA
Cette carte de surveillance contient des
informations importantes de sécurité d’emploi
que vous devez connaître avant votre mise sous
traitement par ORENCIA et pendant votre
traitement.
Infections
−
Si vous présentez des symptômes
évoquant une infection tels que fièvre,
toux persistante, perte de poids ou
apathie, contactez immédiatement un
médecin.
•
Montrez cette carte à tous les médecins qui
vous suivent.
Réactions allergiques
Infections
Des réactions allergiques peuvent survenir après
l'administration d'ORENCIA. Si vous présentez
ORENCIA augmente le risque d’infections.
des symptômes tels qu'une oppression de la
Vous ne devez pas être traité par ORENCIA
poitrine, un sifflement respiratoire, des
si vous présentez une infection sévère.
sensations vertigineuses importantes ou des
Vous devez être dépisté pour certaines étourdissements, contactez immédiatement un
infections avant la mise en route du médecin.
traitement par ORENCIA.
Tuberculose:
Vous devez effectuer un test
Début du traitement par ORENCIA:
de dépistage de la tuberculose avant ____________________
l’initiation du traitement par ORENCIA. Il
est très important de prévenir votre médecin
si vous avez déjà présenté une tuberculose ou
•
Reportez-vous à la notice d’ORENCIA pour
si vous avez été en contact avec une personne
de plus amples informations.
ayant présenté une tuberculose.
•
Assurez-vous d’avoir la liste de l’ensemble
Hépatite:
les traitements anti-rhumatismaux
des autres traitements que vous prenez, lors
ont été associés à des cas de réactivation de
de chaque visite auprès d’un médecin.
l’hépatite B. Vous devez effectuer un test de Nom du patient: ____________________
dépistage
des
hépatites
virales,
conformément aux recommandations en Nom du médecin: ____________________
vigueur.
Téléphone
du
médecin:
____________________
Conservez cette carte sur vous 3 mois après la
dernière administration d’ORENCIA car les
effets indésirables peuvent survenir longtemps
après la dernière administration.
Orencia ne doit pas être administré chez la
femme enceinte à moins que cela ne s'avère
clairement nécessaire. Si vous avez reçu
ORENCIA alors que vous étiez enceinte, il est
important que vous informiez les professionnels
de santé qui s’occupent de votre bébé avant que
des vaccins soient administrés à votre bébé.
Votre bébé peut présenter un risque d'infection
sévère causée par des «vaccins vivants» pendant
14 semaines après votre dernière administration
d'ORENCIA.
[Mmm AAAA]
126
B. NOTICE
127
Notice : information du patient
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l’abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l’attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l’organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique chez l'adulte et
aussi l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant âgé de 6 ans et plus.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l’absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l’organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut entraîner des destructions articulaires. La polyarthrite
rhumatoïde (PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes
articulaires se développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR
peut progresser rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période
limitée puis entrer en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long
terme) et progressive. Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si
vous êtes sous traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement
adapté, le processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction
articulaire à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment au traitement par d'autres traitements de fond ou par une autre classe de
médicaments, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un
autre médicament appelé méthotrexate.
ORENCIA peut aussi être utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde très active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate.
128
Rhumatisme Psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau. Si vous avez un rhumatisme
psoriasique actif, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à
ces médicaments, vous pouvez recevoir ORENCIA pour :
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
Arthrite Juvénile Idiopathique Polyarticulaire
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie chronique inflammatoire touchant une
ou plusieurs articulations chez les enfants et les adolescents.
ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion est utilisé chez les enfants et les adolescents
âgés de 6 à 17 ans lorsqu’un précédent traitement de fond n’a pas été suffisant ou n’est pas adapté
pour lui. ORENCIA est généralement administré en association avec du méthotrexate, bien qu’Orencia
puisse être administré seul si le traitement par méthotrexate est inadapté.
ORENCIA est utilisé afin de :
-
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer les capacités fonctionnelles
-
améliorer les autres signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ORENCIA ?
Ne prenez jamais ORENCIA
si vous êtes allergique
à l’abatacept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrôlée,
ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d’effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques
telles qu’une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection, quelle qu’elle soit,
y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d’infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin.
ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB)
ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin.
Avant de prendre
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
si vous avez une hépatite virale,
informez votre médecin. Avant de prendre ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer,
votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné
ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin.
Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous êtes traité par
ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu’elle soit.
Il est
recommandé, pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique, que toutes les
129
vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur, avant
l’instauration du traitement par ORENCIA. Certaines vaccinations peuvent provoquer des
infections liées au vaccin. Si vous avez reçu ORENCIA alors que vous étiez enceinte, votre
bébé peut présenter un risque plus élevé de contracter une telle infection jusqu'à environ
14 semaines après la dernière dose que vous avez reçue pendant votre grossesse. Il est important
que vous informiez les médecins et les autres professionnels de santé qui s’occupent de votre
bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin qu'ils puissent décider
quand votre bébé devrait recevoir un vaccin.
si vous utilisez un lecteur de glycémie.
ORENCIA contient du maltose, un sucre qui peut
donner des valeurs de glycémie faussement élevées avec certains lecteurs. Votre médecin pourra
vous recommander une méthode différente pour surveiller votre glycémie.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
Enfants et adolescents
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion n’a pas été étudié chez les enfant et les
adolescents âgés de moins de 6 ans ; par conséquent, l’utilisation d’ORENCIA, poudre pour solution à
diluer pour perfusion n’est pas recommandé chez ces patients.
ORENCIA, solution injectable en seringue préremplie est disponible pour administration par voir
sous-cutanée chez les patients âgés de 2 ans et plus.
Autres médicaments et ORENCIA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre
médicament.
ORENCIA ne doit pas être utilisé
avec des médicaments biologiques indiqués dans la polyarthrite
rhumatoïde, y compris les inhibiteurs du TNF tels que l’adalimumab, l’etanercept et l’infliximab; il
n'existe pas d'éléments de preuve suffisants pour recommander son administration avec l’anakinra et le
rituximab.
L'administration d’ORENCIA est possible
avec d’autres médicaments fréquemment utilisés pour
traiter la polyarthrite rhumatoïde, tels que les corticoïdes ou les antalgiques, incluant les anti-
inflammatoires non-stéroïdiens comme l’ibuprofène ou le diclofénac.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament lors
de votre traitement par ORENCIA.
Grossesse et allaitement
Les effets d’ORENCIA sur la grossesse ne sont pas connus. Par conséquent, n’utilisez pas ORENCIA
si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le recommande expressément.
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et pendant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous indiquera les méthodes
adaptées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de
contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin
qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour plus d'information voir la
section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d’allaiter
si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu’à 14 semaines après la dernière administration.
130
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'ORENCIA ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules, rouler en vélo ou
à utiliser des machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué ou indisposé après avoir reçu
ORENCIA, vous ne devez pas conduire, rouler en vélo ou utiliser de machines.
ORENCIA contient du sodium
Ce médicament contient 34,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) pour une
dose maximale de 4 flacons (8,625 mg de sodium par flacon). Cela équivaut 1,7% de l’apport
alimentaire quotidien maximal de sodium chez l’adulte recommandé par l’OMS.
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
ORENCIA vous sera administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté.
Dose recommandée chez l'adulte
La dose recommandée d’abatacept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de
rhumatisme psoriasique dépend du poids:
Votre poids
Moins de 60 kg
60 kg - 100 kg
Plus de 100 kg
Dose
500 mg
750 mg
1 000 mg
Nombre
de
flacons
2
3
4
Votre médecin déterminera la durée du traitement et vous indiquera les médicaments, y compris
d'autres traitements de fond, le cas échéant, que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
Les adultes de plus de 65 ans peuvent utiliser ORENCIA sans modification de dose.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d’arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire qui pèsent moins de 75 kg, la dose recommandée d’abatacept par voie intraveineuse est
de 10 mg/kg. Les enfants pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose d’ORENCIA, poudre pour
solution à diluer pour perfusion correspondant à celle de l’adulte.
Comment ORENCIA vous est administré
ORENCIA vous sera administré par voie intraveineuse, le plus souvent au niveau du bras, pendant
30 minutes. Ce type d’administration s’appelle une perfusion. Le personnel soignant vous surveillera
pendant la perfusion d'ORENCIA.
ORENCIA se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion. Avant de vous être
administrée, cette poudre est d'abord dissoute dans de l'eau pour préparations injectables; puis, la
solution qui en résulte est diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9%).
La fréquence d’administration d’ORENCIA
L’administration d’ORENCIA sera répétée 2 semaines et 4 semaines après la première perfusion. Par
la suite, l’administration se fera toutes les 4 semaines. Votre médecin déterminera la durée du
traitement et vous indiquera les médicaments que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
Si vous avez pris plus d’ORENCIA que vous n’auriez dû
Si cette situation se produit, votre médecin surveillera l’apparition de tout signe ou symptôme d’effet
indésirable et instaurera, si nécessaire, un traitement.
131
Si vous oubliez de prendre ORENCIA
Si vous manquez une perfusion prévue, demandez à votre médecin de planifier la prochaine
administration.
Si vous arrêtez d’utiliser ORENCIA
La décision d'arrêter le traitement par ORENCIA doit être discutée avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,
demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies
respiratoires supérieures (incluant les infections du nez et de la gorge), les maux de tête et les nausées,
comme mentionné ci-dessous. ORENCIA peut provoquer des effets indésirables graves qui peuvent
nécessiter un traitement.
Les éventuels effets indésirables graves
incluent des infections sévères, des tumeurs malignes
(cancer) et des réactions allergiques, comme mentionné ci-dessous.
Informez votre médecin immédiatement
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains, des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte avec ORENCIA.
Très fréquents
(affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez, de la gorge et
sinusite).
Fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, acidité gastrique, aphtes, vomissements
éruption cutanée
fatigue, faiblesse
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
132
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, fréquence cardiaque élevée ou basse
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins,
rougeur de la face
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguë d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive, acnée
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids, réactions liées à la perfusion
Rares
(affectant moins d'1 personne sur 1 000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents atteints d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire sont similaires à ceux rapportés chez les adultes,précédemment décrits,
avec les différences suivantes :
Fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 10) :
infection des voies aériennes supérieures (notamment infections du nez, des sinus et de la gorge)
fièvre
Peu fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 100) :
sang dans les urines
infection de l’oreille
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
133
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Après reconstitution et dilution, la solution pour perfusion est stable pendant 24 heures au réfrigérateur
mais pour des raisons bactériologiques elle doit être utilisée immédiatement.
Ne pas utiliser ce médicament si vous remarquez des particules opaques, un jaunissement ou tout autre
corps étranger dans la solution pour perfusion.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
La substance active est l’abatacept. Chaque flacon contient 250 mg d’abatacept.
Après reconstitution, chaque mL contient 25 mg d’abatacept.
Les autres composants sont le maltose, le phosphate monosodique monohydraté et du chlorure
de sodium (voir rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu’est-ce qu'ORENCIA et contenu de l’emballage extérieur
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion, est une poudre (couleur blanc à blanc cassé)
qui se présente sous forme de lyophilisat (en un bloc ou en plusieurs morceaux).
ORENCIA est disponible en boîte de 1 flacon avec 1 seringue sans silicone, et en emballages
multiples contenant 2, ou 3 flacons et 2, ou 3 seringues sans silicone (2 ou 3 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
134
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:
La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques,
particulièrement en ce qui concerne l'asepsie.
Détermination de la dose:
voir rubrique 3 « Comment utiliser ORENCIA » de la notice.
Reconstitution des flacons:
dans des conditions aseptiques, reconstituez chaque flacon avec 10 mL
d'eau pour préparations injectables en utilisant
la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque
flacon
et une aiguille 18-21 gauge. Retirer l’opercule du flacon et en essuyer le sommet à l’aide d’une
lingette alcoolisée. Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en
caoutchouc et diriger le flux d’eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon. Ne
pas utiliser le flacon s’il n’y a pas de vide. Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 mL d'eau
pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon. Pour minimiser la formation de mousse
dans les solutions d'ORENCIA, remuer doucement chaque flacon jusqu'à ce que le contenu soit
complètement dissous.
Ne pas secouer. Évitez l'agitation prolongée ou vigoureuse.
Après
dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille pour dissiper
la mousse éventuellement présente. Après reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune
pâle. Ne pas utiliser si des particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.
Préparation de la perfusion:
immédiatement après la reconstitution, la solution doit être diluée dans
une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) jusqu’à un volume total de 100 mL.
Retirer de la poche ou de la bouteille pour perfusion de 100 mL un volume de solution de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9%) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.
Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou la
bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même
seringue jetable sans silicone
fournie utilisée pour la reconstitution.
Mélanger doucement. La concentration finale d’abatacept
dans la poche ou la bouteille dépendra de la quantité de principe actif ajouté mais ne dépassera pas
10 mg/mL.
Administration :
quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques,
la solution pour perfusion d’ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle
est conservée au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Cependant, pour des raisons bactériologiques, il faut
l’utiliser immédiatement. Avant l'administration, la solution d’ORENCIA doit être inspectée
visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou d’un jaunissement. Jeter la solution
si des particules étrangères ou un jaunissement sont observés. La solution diluée d’ORENCIA doit être
administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile,
apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 mcm). Ne pas conserver de
solution inutilisée en vue d’une réutilisation.
Autres médicaments :
ne pas mélanger ORENCIA avec d’autres médicaments ni le perfuser
simultanément à d’autres médicaments dans la même tubulure. Aucune étude de compatibilité
physique ou biochimique n’a été réalisée afin d’évaluer l’administration concomitante d’ORENCIA et
d’autres médicaments.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
135
Notice : information du patient
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l’abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l’attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l’organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique chez l'adulte et
aussi l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant âgé de 2 ans et plus.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l’absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l’organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut endommager vos articulations. La polyarthrite rhumatoïde
(PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes articulaires se
développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR peut progresser
rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période limitée puis entrer
en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long terme) et progressive.
Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si vous êtes sous
traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement adapté, le
processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction articulaire
à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment à d'autres traitements de fond ou à une autre classe de médicaments, les
inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un autre
médicament appelé méthotrexate.
136
ORENCIA peut aussi être utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde très active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate.
ORENCIA est utilisé afin de :
-
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer vos capacités fonctionnelles
Rhumatisme Psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau. Si vous avez un rhumatisme
psoriasique actif, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à
ces médicaments, vous pouvez recevoir ORENCIA pour :
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
Arthrite Juvénile Idiopathique Polyarticulaire
L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie chronique inflammatoire touchant une
ou plusieurs articulations chez les enfants et les adolescents.
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie est utilisé chez l’enfant et l’adolescent âgés de
2 à 17 ans lorsqu’un précédent traitement de fond n’a pas été suffisant ou n’est pas adapté pour lui.
ORENCIA est généralement administré en association avec du méthotrexate, bien qu’Orencia puisse
être administré seul si le traitement par méthotrexate est inadapté.
ORENCIA est utilisé afin de :
ralentir la progression des destructions articulaires
améliorer les capacités fonctionnelles
améliorer les autres signes et les symptômes de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA
N'utilisez jamais ORENCIA ?
si vous êtes allergique
à l’abatacept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrolée,
ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d’effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques
telles qu’une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection,
quelle qu’elle soit, y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d’infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin.
ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB)
ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin.
Avant d'utiliser
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
137
si vous avez une hépatite virale,
informez votre médecin. Avant d'utiliser ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer,
votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné
ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin.
Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous recevez ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu’elle soit.
Certaines vaccinations
peuvent provoquer des infections liées au vaccin. Si vous avez reçu ORENCIA alors que vous
étiez enceinte, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de contracter une telle infection
jusqu'à environ 14 semaines après la dernière dose que vous avez reçue pendant votre grossesse.
Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels de santé qui
s’occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin qu'ils
puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
Enfants et adolescents
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie n’a pas été étudié chez les enfants et les
adolescents âgés de moins de 2 ans. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA solution injectable en
seringue préremplie n’est pas recommandée chez ces patients.
Autres médicaments et ORENCIA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre
médicament.
ORENCIA ne doit pas être utilisé
avec des médicaments biologiques indiqués dans la polyarthrite
rhumatoïde, y compris les inhibiteurs du TNF tels que l’adalimumab, l’etanercept et l’infliximab; il
n'existe pas d'éléments de preuve suffisants pour recommander son administration avec l’anakinra et le
rituximab.
ORENCIA peut être utilisé
avec d’autres médicaments fréquemment utilisés pour traiter la
polyarthrite rhumatoïde tels que les corticoïdes ou les antalgiques, incluant les anti-inflammatoires
non-stéroïdiens comme l’ibuprofène ou le diclofénac.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament lors
de votre traitement par ORENCIA.
Grossesse et allaitement
Les effets d’ORENCIA sur la grossesse ne sont pas connus. Par conséquent, n’utilisez pas ORENCIA
si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le recommande expressément.
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception fiable pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et durant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous conseillera sur les
méthodes recommandées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de
contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin
qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour plus d'information voir la
section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d’allaiter
si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu’à 14 semaines après la dernière administration.
138
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'ORENCIA ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules, rouler en vélo ou
à utiliser des machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué ou indisposé après avoir reçu
ORENCIA, vous ne devez pas conduire, rouler en vélo ou utiliser de machines.
ORENCIA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est
essentiellement 'sans sodium'.
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
ORENCIA solution injectable est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).
Dose recommandée chez l'adulte
La dose recommandée d’ORENCIA chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de
rhumatisme psoriasique est de 125 mg, administrée toutes les semaines, quel que soit le poids.
Votre médecin peut démarrer votre traitement par ORENCIA avec ou sans une dose unique de poudre
pour solution à diluer pour perfusion (qui vous sera administrée dans une veine, généralement au
niveau de votre bras, durant une période de 30 minutes). Si une perfusion intraveineuse unique est
administrée pour initier le traitement, la première injection sous-cutanée d'ORENCIA doit être
administrée dans les 24 heures après la perfusion, suivie par des injections sous-cutanées
hebdomadaires de 125 mg.
Les adultes de plus de 65 ans peuvent utiliser ORENCIA sans modification de dose.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Pour les patients âgés de 2 à 17 ans, souffrant d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la dose
hebdomadaire recommandée d’ORENCIA solution injectable en seringue préremplie dépend du poids
corporel :
Dose hebdomadaire d’ORENCIA
Poids du patient
Dose
10 kg à moins de 25 kg
50 mg
25 kg à moins de 50 kg
87,5 mg
50 kg ou plus
125 mg
Si vous êtes déjà sous traitement par ORENCIA par voie intraveineuse, et que vous souhaitez changer
pour ORENCIA par voie sous-cutanée, vous devez recevoir une injection sous-cutanée à la place de
votre prochaine perfusion intraveineuse, puis continuer avec une injection d'ORENCIA par voie sous-
cutanée une fois par semaine.
Votre médecin déterminera la durée du traitement et vous indiquera les médicaments, y compris
d'autres traitements de fond, le cas échéant, que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
En début de traitement, votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous injecter ORENCIA.
Cependant, vous et votre médecin pouvez décider si vous êtes capable de vous injecter ORENCIA
vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la manière d'injecter ORENCIA vous-
même.
Si vous avez des questions sur le fait de vous administrer vous-même une injection, parlez-en à votre
médecin. Vous trouverez des instructions concernant la préparation et l’administration d’ORENCIA à
la fin de cette notice (voir "
Instructions importantes d'utilisation
" ).
139
Si vous avez utilisé plus d’ORENCIA que vous n’auriez dû
Si cette situation se produit, contactez immédiatement votre médecin qui surveillera l’apparition de
tout signe ou symptôme d’effet indésirable et instaurera, si nécessaire, un traitement de ces
symptômes.
Si vous oubliez d'utiliser ORENCIA
Enregistrez la date de votre prochaine administration. Il est très important d'utiliser ORENCIA
exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Si vous manquez votre dose sans dépasser
trois jours après la date planifiée d'administration, prenez votre injection dès que vous vous en
rappelez, puis continuer le schéma initial d'administration à la date prévue. Si vous manquez votre
dose plus de trois jours après la date planifiée, demandez à votre médecin ses intructions pour la
prochaine administration.
Si vous arrêtez d’utiliser ORENCIA
La décision d'arrêter le traitement par ORENCIA doit être discutée avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,
demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus fréquemment
rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies respiratoires supérieures (incluant les
infections du nez et de la gorge), les maux de tête et les nausées, comme mentionné ci-dessous.
ORENCIA peut provoquer des effets indésirables graves qui peuvent nécessiter un traitement.
Les éventuels effets indésirables graves
incluent des infections sévères, des tumeurs malignes
(cancer) et des réactions allergiques, comme mentionné ci-dessous.
Informez votre médecin immédiatement
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains ou des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte.
Liste des effets indésirables :
Très fréquents
(affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez, de la gorge et
sinusite).
Fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, maux d'estomac, aphtes, vomissements
éruption cutanée
140
fatigue, faiblesse, réactions au site d'injection
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, rythme cardiaque élevé, rythme cardiaque bas
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins,
rougeur de la face
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguëd'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids
Rares
(affectant moins d'1 personne sur 1000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Enfants et adolescents atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents atteints d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire sont similaires à ceux rapportés chez les adultes,précédemment décrits,
avec les différences suivantes :
Fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 10) :
infection des voies aériennes supérieures (notamment infections du nez, des sinus et de la gorge)
fièvre
Peu fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 100) :
sang dans les urines
infection de l’oreille
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
141
5.
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient de
grosses particules. Le liquide doit être transparent à jaune pâle.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l’abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 50 mg d’abatacept dans 0,4 mL.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l’abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 87,5 mg d’abatacept dans 0,7 mL.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l’abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 125 mg d’abatacept dans un mL.
Les autres composants sont le saccharose, le poloxamer 188, le phosphate monosodique
monohydraté, le phosphate disodique anhydre et de l'eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu’est-ce qu'ORENCIA et contenu de l’emballage extérieur
ORENCIA, solution injectable, est une solution claire, incolore à jaune pâle.
ORENCIA est disponible dans les présentations suivantes :
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston blanc
boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston bleu clair
boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston orange
boîtes de 1, ou 4 seringues préremplies et emballage multiple contenant 12 seringues
préremplies (3 boîtes de 4)
boîtes de 1, 3 ou 4 seringues préremplies avec protège aiguille, et emballage multiple contenant
12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
142
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu.
143
Instructions importantes d'utilisation. Lire attentivement.
COMMENT UTILISER
ORENCIA 50 mg
ORENCIA 87,5 mg
ORENCIA 125 mg
Solution injectable en seringue préremplie avec protège aiguille
Abatacept
Voie sous-cutanée
Lire ces instructions avant d'utiliser ORENCIA seringue préremplie
Avant votre première utilisation de la seringue préremplie, demandez à votre médecin, infirmière ou
pharmacien de vous montrer comment vous en servir.
Conserver le stylo au réfrigérateur jusqu'à l'utilisation. NE PAS CONGELER.
Si vous avez des questions sur de médicament, veuillez lire la Notice.
AVANT DE COMMENCER :
Apprendre à connaître votre seringue préremplie
Il existe
3 types
de seringues préremplies :
50 mg/0,4 mL
piston blanc
87,5 mg/0,7 mL :
piston bleu clair
125 mg/mL :
piston orange
Le type de seringue préremplie que vous recevez dépend de la dose qui vous a été prescrite par
votre médecin. La seringue préremplie de 125 mg/mL est présentée ci-dessous.
144
Avant utilisation
Fenêtre de lecture
Piston
Capuchon
Après utilisation
Date de péremption
Poussoir à ailettes
Protège aiguille
(au-dessus de l’aiguille)
Poussoir à ailettes
La seringue préremplie est munie d’un
poussoir à ailettes
facilitant la prise et l’injection ainsi que
d’un
protège aiguille
couvrant automatiquement l’aiguille après une injection complète.
NE PAS
retirer le capuchon avant d’être prêt à l’injection
NE JAMAIS RETIRER
le piston.
NE JAMAIS REPLACER LE CAPUCHON SUR
la seringue préremplie, cela pourrait
endommager, plier ou casser l’aiguille.
Toujours tenir la seringue par son corps.
Passer à l'Etape 1
Etape 1 : Préparation à une injection d’ORENCIA
Rassembler votre matériel pour l'injection sur une surface propre et plate.
Seule la seringue préremplie est incluse dans la boîte :
Tampon alcoolisé
Pansement adhésif
145
Boule de coton ou gaze
Seringue préremplie avec protège auguille UltraSafe Passive
Collecteur d'aiguilles
Laissez votre seringue préremplie se réchauffer.
Retirez une seringue préremplie du réfrigérateur et attendez
30 minutes
pour lui permettre d’atteindre
la température ambiante.
Ne pas
accélérer le processus de réchauffement, par exemple en utilisant le micro-ondes ou en
plaçant la seringue sous l’eau chaude.
Ne pas
retirer le capuchon de l’aiguille pendant que vous laissez la seringue préremplie
atteindre la température ambiante
Attendre
30 Minutes
Laver vous bien les mains au savon et à l'eau avant de préparer l'injection.
Passer à l'Etape 2
Etape 2 : Inspecter le la seringue préremplie :
Tenez la seringue préremplie par le corps, capuchon dirigé vers le bas, tel qu’indiqué.
Vérifier la date de péremption imprimée sur l'étiquette.
Ne pas
utiliser si la date de péremption est passée.
Vérifiez que la seringue préremplie n’est pas endommagée.
Ne pas
utiliser si elle est fendu ou cassée.
146
Date de Péremption
Contrôle du liquide
Contrôlez le liquide
contenu dans la seringue préremplie à travers la fenêtre de visualisation. Il doit
être limpide et incolore à jaune pâle.
Vous pouvez voir une petite bulle d'air.
Il n'est pas
nécessaire de la retirer.
Ne pas effectuer l’injection si le liquide est trouble, si sa couleur n’est pas normale ou s’il
contient des particules.
Remarque : la figure représente la seringue préremplie de 50 mg
Passer à l'Etape 3
EXP XXXXX
Corps
Capuchon
Fenêtre de lecture
Bulle d’air
Liquide
147
Etape 3 : Contrôle de la dose sur la seringue préremplie
Tenez la seringue à hauteur de l’œil. Regardez attentivement pour vérifier que la quantité de liquide
contenue dans la seringue préremplie se trouve
au niveau ou juste au-dessus de la ligne de
remplissage
correspondant à votre dose prescrite :
125 mg/mL :
Seringues préremplie
87,5 mg/0,7 mL :
Seringues préremplie
50 mg/0,4 mL :
Seringues préremplie
Piston blanc
Piston bleu clair
Piston orange
0,4 mL
Ligne de
remplissage
0,7 mL
Ligne de
remplissage
1 mL
Ligne de
remplissage
Ne pas
utiliser votre seringue préremplie si elle ne contient pas la quantité de liquide appropriée. Pour
des instructions supplémentaires, contacter votre médecin, votre infirmier/ère, ou votre pharmacien.
Passer à l'Etape 4
148
Etape 4 : Choisir et Préparer votre Site d'Injection
Choisissez votre site d’injection,
au niveau de l’abdomen, sur le devant des
cuisses
ou sur la partie
externe du
bras
(uniquement si administration par l’aidant).
Changez de site d’injection
Vous pouvez utiliser la même zone de votre corps chaque semaine, du moment que vous utilisez
un site d'injection différent dans cette zone.
Ne pas
injecter dans une zone où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou durcie.
Ne pas
injecter dans une zone présentant des cicatrices ou des vergétures
Noter la date, l'heure et le site où vous vous êtes administré l'injection.
Zones d'injection
Auto-injection et Aidant
Abdomen, éviter une zone de 5 cm
autour du nombril
Devant des cuisses
Aidant SEULEMENT
Partie externe supérieure des bras
Nettoyez délicatement le site d’injection
Passez un tampon d’alcool sur le site d’injection et laissez sécher la peau.
Ne pas
toucher à nouveau votre site d'injection avant d'administrer l'injection.
Ne pas
éventer ou souffler sur la zone nettoyée.
Retirez le capuchon de l’aiguille
en tenant le corps de la seringue préremplie à l’aide d’une main et
en retirant bien droit le capuchon de l’autre main.
Ne pas replacer le capuchon sur l’aiguille après l’avoir retiré.
Vous pouvez jeter le capuchon dans
votre poubelle domestique après l'injection.
Ne pas utiliser
la seringue préremplie si elle est tombée après le retrait du capuchon.
Ne pas
utiliser la seringue préremplie si l’aiguille est endommagée ou pliée.
Remarque : Il est normal de voir une goutte de liquide sortant de l'aiguille.
149
Capuchon
NE PAS REPLACER LE CAPUCHON SUR
la seringue préremplie, cela pourrait
endommager l'aiguille.
Passer à l'Etape 5
Etape 5 : Injection de votre dose d’ORENCIA
Tenez le corps
de la seringue préremplie dans votre main en vous servant du pouce et de l’index.
Avec l'autre main,
pincer délicatement la peau nettoyée.
Pincez la peau
Insérer l’aiguille
Insérez délicatement
l’aiguille dans la peau pincée en respectant un angle de 45º.
150
Réalisez TOUTES les étapes afin de vous administrer la dose complète de médicament
Piston
Injectez : poussez le piston
avec le pouce aussi loin que vous le pouvez.
Protège aiguille
Relachez le protège aiguille : levez doucement le pouce du piston
afin d’activer le protège aiguille.
click
Protège aiguille
Vérifiez
: après une injection complète,
le protège aiguille recouvrira l’aiguille
et vous pourrez
entendre un clic.
Retirez la seringue préremplie
du site d’injection et arrêtez de pincer la peau.
Passer à l'Etape 6
151
Etape 6 : Après l’injection
Prendre soin du site d'injection :
Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer une boule
de coton ou de la gaze sur le site d'injection.
Ne pas
frotter le site d'injection.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un pansement adhésif au niveau du site d'injection.
Boule de coton ou gaze
Pansement adhésif
Jetez la seringue préremplie utilisée
dans le conteneur pour objets tranchants, immédiatement après
utilisation. Si vous avez des questions, demandez à votre pharmacien.
Consulter
la Notice
pour plus d'information sur l'élimination.
Si votre injection est administrée par une autre personne, elle doit également manipuler la seringue
avec précaution afin d'éviter une blessure accidentelle avec l'aiguille et éventuellement la transmission
d'une infection.
Tenir ce médicament ainsi que le conteneur d’élimination du matériel hors de la vue et de la
portée des enfants.
152
Instructions importantes d'utilisation :
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape.
Vous serez formé par votre médecin ou votre infirmier/ère sur la manière de vous auto-injecter
ORENCIA en utilisant la seringue préremplie.
N'essayez pas de faire l'auto-injection avant d'être sûr d'avoir compris comment préparer et administrer
l'injection. Après une formation appropriée, vous pourrez vous administrer l'injection vous-même, ou
elle pourra vous être administrée par une autre personne, par exemple un membre de votre famille ou
un ami.
Tête du piston
Piston
Aiguille
Corps de la seringue
Niveau du médicament
Protège aiguille (capuchon)
Figure 1
Quelques conseils avant de commencer
A faire
Toujours tenir la seringue d'ORENCIA avec précaution, particulièrement lorsque vous êtes
entouré d'autres personnes, et d'enfants.
Toujours tenir la seringue par son corps.
Conserver les seringues inutilisées au réfrigérateur, dans leur emballage d'origine.
Préparer votre matériel complémentaire d'injection avant l'administration.
Liste du matériel:
tampons alcoolisés, coton ou gaze, pansement adhésif, collecteur
d'aiguilles.
Les collecteurs d'aiguilles sont des récipients pour déchets particuliers, résistants aux
perforations, qui peuvent être achetés dans de nombreux points de vente.
A ne pas faire
Ne pas
retirer le protège aiguille (capuchon) tant que vous n'êtes pas prêt à injecter.
Ne jamais
retirer le piston.
Ne pas
secouer la seringue d'ORENCIA, cela pourrait endommager le médicament ORENCIA.
NE PAS
reboucher une aiguille.
ETAPE 1: Préparer la seringue
A.
Vérifier la date de péremption et le numéro de lot sur l'emballage
La date de péremption peut être trouvée sur la boîte d'ORENCIA et sur chaque seringue.
Si la date de péremption est dépassée, ne pas utiliser les seringues. Contacter votre médecin
ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide.
Laisser la seringue se réchauffer
Trouver un espace confortable avec une surface de travail plane et propre.
Sortir la seringue du réfrigérateur. Conserver les seringues inutilisées restantes au
réfrigérateur, dans leur emballage d'origine.
Vérifier que la date de péremption et le numéro de lot correspondent à ceux imprimés sur la
boîte.
153
B.
Inspecter la seringue pour détecter les défauts évidents, mais
ne pas
retirer le protège
aiguille.
Laisser la seringue à température ambiante durant 30 à 60 minutes avant l'injection.
Ne pas
accélérer le réchauffement de quelque manière que ce soit, comme utiliser le
micro-onde ou placer la seringue dans de l'eau chaude.
C.
Vérifier le liquide dans la seringue
Tenir la seringue par son corps, l'aiguille capuchonnée pointant vers le bas.
Figure 2
Regarder le liquide dans la seringue (Figure 2). Le liquide doit être transparent à jaune
pâle.
Ne pas
injecter si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient des
particules visibles.
Il est normal de voir une bulle d'air, il n'y a pas de raison de la retirer. Tout le contenu de la
seringue doit être injecté.
D.
E.
Rassembler votre matériel complémentaire et le garder à portée de main.
Laver vos mains soigneusement au savon et à l'eau chaude.
ETAPE 2: Choisir et préparer votre site d'injection
La seringue doit être prête à l'emploi immédiatement après la préparation du site d'injection.
154
A.
Choisir une zone de votre corps pour l'injection (site d'injection)
Vous pouvez utiliser:
o
le devant de votre cuisse
o
votre abdomen, excepté dans une zone de 5 cm autour de votre nombril (Figure 3).
Figure 3
B.
Choisir un site d'injection différent pour chaque nouvelle injection. Vous pouvez utiliser la
même cuisse pour des injections hebdomadaires, du moment que chaque site d'injection est
éloigné d'environ 2,5 cm du dernier site d'injection.
Ne pas
injecter dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou
durcie. Eviter toute zone comportant des cicatrices ou des vergetures.
Préparer votre site d'injection
Nettoyer votre site d'injection avec un tampon imbibé d'alcool dans un mouvement
circulaire.
Laisser sécher la peau avant d'injecter.
Ne pas
toucher à nouveau votre site d'injection avant d'administrer l'injection.
Ne pas
éventer ou souffler sur la zone nettoyée.
ETAPE 3: Injecter ORENCIA
A.
Retirer le protège aiguille (capuchon) seulement quand vous être prêt pour administrer
l'injection.
Tenir la seringue par son corps, d'une main, et retirer immédiatement le protège aiguille
avec l'autre main. (Figure 4).
Figure 4
Le liquide dans la seringue peut présenter une petite bulle d'air. Il n'est pas nécessaire de retirer
cette bulle d'air.
Vous pouvez remarquer une goutte de liquide sortant de l'aiguille. Ceci est normal et n'affectera
pas la dose administrée.
Ne pas
toucher le piston lorsque vous retirez le protège aiguille.
Ne pas retirer le protège aiguille tant que vous n'êtes pas prêt à injecter ORENCIA.
155
B.
Ne pas
toucher l'aiguille et ne la laisser toucher aucune surface.
Ne pas
utiliser la seringue en cas de chute sans le protège aiguille en place.
Ne pas
remettre le protège aiguille sur l'aiguille une fois retiré.
Ne pas
utiliser la seringue s'il y a des signes visibles que l'aiguille est endommagée ou
courbée.
Positionner la seringue et injecter ORENCIA
Tenir la seringue par son corps, dans une main, entre le pouce et l'index (Figure 5).
Ne pas
appuyer sur la tête du piston tant que vous n'avez pas commencé l'injection.
Ne jamais
retirer le piston.
Avec l'autre main, pincer délicatement la zone de votre peau que vous avez nettoyée. Tenir
fermement.
Introduire l'aiguille d'un geste rapide dans la peau pincée avec un angle de 45° (Figure 5).
Figure 5
Figure 6
Pousser le piston vers le bas avec votre pouce, en appuyant fermement jusqu'à ce que le
piston ne puisse plus avancer et que tout le médicament ait été administré (Figure 6).
Retirer l'aiguille de la peau et relâcher la peau autour du site d'injection.
NE PAS
replacer le bouchon de l'aiguille
Appuyer un coton sur le site d'injection pendant 10 secondes.
Ne pas
frotter le site d'injection. Un léger saignement est normal.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un petit pansement sur le site d'injection.
ETAPE 4: Elimination de la seringue et enregistrement de l'injection
A.
Eliminer la seringue utilisée dans un collecteur d'aiguille.
Demander à votre médecin, votre infirmier/ère, ou votre pharmacien la réglementation
locale concernant l'élimination des produits médicaux contenant une aiguille.
Toujours
tenir votre collecteur d'aiguilles hors de la portée des enfants et des animaux.
Ne pas
jeter vos seringues usagées dans votre poubelle domestique ou dans vos bacs de
recyclage.
Tenir un registre de vos injections
Noter la date, l'heure, et la partie spécifique de votre corps où vous vous êtes administré
l'injection. Il peut également être utile de noter toutes vos questions ou vos inquiétudes
concernant l'injection. Vous pourrez ainsi les transmettre à votre médecin, votre
infirmier/ère ou votre pharmacien.
B.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
156
Notice : information du patient
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l’abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l’attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l’organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique chez l'adulte.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l’absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l’organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut endommager vos articulations. La polyarthrite rhumatoïde
(PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes articulaires se
développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR peut progresser
rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période limitée puis entrer
en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long terme) et progressive.
Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si vous êtes sous
traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement adapté, le
processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction articulaire
à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment à d'autres traitements de fond ou à une autre classe de médicaments, les
inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un autre
médicament appelé méthotrexate.
ORENCIA peut aussi être utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde très active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate.
157
ORENCIA est utilisé afin de :
-
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer vos capacités fonctionnelles
Rhumatisme Psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau. Si vous avez un rhumatisme
psoriasique actif, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à
ces médicaments, vous pouvez recevoir ORENCIA pour :
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
N'utilisez jamais ORENCIA ?
si vous êtes allergique
à l’abatacept ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrolée,
ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d’effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques
telles qu’une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection,
quelle qu’elle soit, y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d’infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin.
ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB)
ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin.
Avant d'utiliser
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
si vous avez une hépatite virale,
informez votre médecin. Avant d'utiliser ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer,
votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné
ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin.
Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous recevez ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu’elle soit.
Certaines vaccinations
peuvent provoquer des infections liées au vaccin. Si vous avez reçu ORENCIA alors que vous
étiez enceinte, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de contracter une telle infection
jusqu'à environ 14 semaines après la dernière dose que vous avez reçue pendant votre grossesse.
Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels de santé qui
s’occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin qu'ils
puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
158
Enfants et adolescents
ORENCIA solution injectable en stylo prérempli n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents
âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA solution injectable en stylo
prérempli n’est pas recommandée chez ces patients.
ORENCIA poudre pous solution à diluer pour perfusion est disponible pour les patients pédiatriques
âgés de 6 ans et plus.
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie est disponible pouur les patient pédiatriques
âgés de 2 ans et plus.
Autres médicaments et ORENCIA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre
médicament.
ORENCIA ne doit pas être utilisé
avec des médicaments biologiques indiqués dans la polyarthrite
rhumatoïde, y compris les inhibiteurs du TNF tels que l’adalimumab, l’etanercept et l’infliximab; il n'y
a pas assez d'éléments pour recommander son administration avec l’anakinra et le rituximab.
ORENCIA peut être utilisé
avec d’autres médicaments fréquemment utilisés pour traiter la
polyarthrite rhumatoïde tels que les corticoïdes ou les antalgiques, incluant les anti-inflammatoires
non-stéroïdiens comme l’ibuprofène ou le diclofénac.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament lors
de votre traitement par ORENCIA.
Grossesse et allaitement
Les effets d’ORENCIA sur la grossesse ne sont pas connus. Par conséquent, n’utilisez pas ORENCIA
si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le recommande expressément.
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception fiable pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et durant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous conseillera sur les
méthodes recommandées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus
élevé de contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres
professionnels de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant
votre grossesse afin qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour
plus d'information voir la section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d’allaiter
si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu’à 14 semaines après la dernière administration.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'ORENCIA ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué ou indisposé après avoir reçu ORENCIA, vous ne
devez pas conduire ou utiliser de machines.
ORENCIA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est
essentiellement 'sans sodium'.
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
ORENCIA solution injectable est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).
159
Dose recommandée
La dose recommandée d’ORENCIA chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de
rhumatisme psoriasique est de 125 mg d'abatacept, administrée toutes les semaines, quel que soit le
poids.
Votre médecin peut démarrer votre traitement par ORENCIA avec ou sans une dose unique de poudre
pour solution à diluer pour perfusion (qui vous sera administrée dans une veine, généralement au
niveau de votre bras, durant une période de 30 minutes). Si une perfusion intraveineuse unique est
administrée pour initier le traitement, la première injection sous-cutanée d'ORENCIA doit être
administrée dans les 24 heures après la perfusion, suivie par des injections sous-cutanées
hebdomadaires de 125 mg.
Les adultes de plus de 65 ans peuvent utiliser ORENCIA sans modification de dose.
Si vous êtes déjà sous traitement par ORENCIA par voie intraveineuse, et que vous souhaitez changer
pour ORENCIA par voie sous-cutanée, vous devez recevoir une injection sous-cutanée à la place de
votre prochaine perfusion intraveineuse, puis continuer avec une injection d'ORENCIA par voie sous-
cutanée une fois par semaine.
Votre médecin déterminera la durée du traitement et vous indiquera les médicaments, y compris
d'autres traitements de fond, le cas échéant, que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
En début de traitement, votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous injecter ORENCIA.
Cependant, vous et votre médecin pouvez décider si vous êtes capable de vous injecter ORENCIA
vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la manière d'injecter ORENCIA vous-
même.
Si vous avez des questions sur le fait de vous administrer vous-même une injection, parlez-en à votre
médecin. Vous trouverez les des instructions concernant la préparation et l’administration
d’ORENCIA à la fin de cette notice (voir
"Instructions importantes d'utilisation".
Si vous avez utilisé plus d’ORENCIA que vous n’auriez dû
Si cette situation se produit, contactez immédiatement votre médecin qui surveillera l’apparition de
tout signe ou symptôme d’effet indésirable et instaurera, si nécessaire, un traitement de ces
symptômes.
Si vous oubliez d'utiliser ORENCIA
Enregistrez la date de votre prochaine administration. Il est très important d'utiliser ORENCIA
exactement comme votre médecin vous l'a prescrit. Si vous manquez votre dose sans dépasser
trois jours après la date planifiée d'administration, prenez votre injection dès que vous vous en
rappelez, puis continuer le schéma initial d'administration à la date prévue. Si vous manquez votre
dose plus de trois jours après la date planifiée, demandez à votre médecin ses intructions pour la
prochaine administration.
Si vous arrêtez d’utiliser ORENCIA
La décision d'arrêter le traitement par ORENCIA doit être discutée avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament,
demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus fréquemment
rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies respiratoires supérieures (incluant les
160
infections du nez et de la gorge), les maux de tête et les nausées, comme mentionné ci-dessous.
ORENCIA peut provoquer des effets indésirables graves qui peuvent nécessiter un traitement.
Les éventuels effets indésirables graves
incluent des infections sévères, des tumeurs malignes
(cancer) et des réactions allergiques, comme mentionné ci-dessous.
Informez votre médecin immédiatement
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains ou des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible
si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte.
Liste des effets indésirables :
Très fréquents
(affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez et de la gorge et
sinusite).
Fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, maux d'estomac, aphtes, vomissements
éruption cutanée
fatigue, faiblesse, réactions au site d'injection
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents
(affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, rythme cardiaque élevé, rythme cardiaque bas
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguë d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive, acnéé
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
161
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids
Rares
(affectant moins d'1 personne sur 1000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient de
grosses particules. Le liquide doit être transparent à jaune pâle.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
La substance active est l’abatacept.
Chaque stylo prérempli contient 125 mg d’abatacept dans un mL.
Les autres composants sont le saccharose, le poloxamer 188, le phosphate monosodique
monohydraté, le phosphate disodique anhydre et de l'eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu’est-ce qu'ORENCIA et contenu de l’emballage extérieur
ORENCIA, solution injectable, est une solution claire, incolore à jaune pâle fournie dans un stylo
prérempli appelé ClickJect.
ORENCIA est disponible dans les présentations suivantes :
- boîte de 4 stylos préremplis et emballage multiple contenant 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
162
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu.
163
Instructions importantes d'utilisation. Lire attentivement.
COMMENT UTILISER
ORENCIA (abatacept)
Stylo Prérempli ClickJect
125 mg, solution injectable
voie sous-cutanée
Lire ces instructions avant d'utiliser le stylo Prérempli ClickJect.
Avant d'utiliser le Stylo ClickJect pour la première fois, assurez-vous que votre professionnel de santé
vous montre comment l'utiliser correctement.
Conserver le stylo au réfrigérateur jusqu'à l'utilisation.
NE PAS CONGELER.
Si vous avez des questions sur ce médicament, veuillez lire la Notice.
AVANT DE COMMENCER
Apprendre à connaître le stylo Prérempli ClickJect
Le Stylo délivre automatiquement le médicament. L'embout transparent recouvre l'aiguille une
fois l'injection terminée et le Stylo retiré de la peau.
NE PAS retirer le protège aiguille orange de l'aiguille tant que vous n'êtes pas prêt à faire
l'injection.
Avant utilisation
Fenêtre de lecture
Grip
Date de Péremption
Protège aiguille (capuchon Orange)
Bouton d'Activation (BLEU)
Après utilisation
Indicateur Bleu
Embout transparent
164
Rassembler votre matériel pour l'injection sur une surface propre et plate.
(seul le stylo prérempli ClickJect est inclus dans le conditionnement) :
Tampon alcoolisé
Pansement adhésif
Coton ou gaze
Stylo Prérempli Clickject
Collecteur d'aiguilles
Passer à l'Etape 1.
1.
PREPARER VOTRE STYLO CLICKJECT
Laissez votre Stylo ClickJect se réchauffer.
Sortir un Stylo du réfrigérateur et le laisser à température ambiante (environ 25°C) durant
30 minutes.
NE PAS
retirer le protège aiguille du Stylo pendant que le Stylo atteint la température ambiante.
Attendre
30 Minutes
Laver vous bien les mains au savon et à l'eau avant de préparer l'injection.
Inspecter le Stylo prérempli ClickJect :
Vérifier la date de péremption
imprimée sur l'étiquette.
NE PAS
utiliser si la date de péremption est dépassée.
Vérifier que le Stylo n'est pas endommagé.
NE PAS
utiliser s'il est fendu ou cassé.
Vérifier le liquide
à travers la fenêtre de lecture. Il doit être clair à jaune pâle. Vous pouvez
voir une petite bulle d'air. Il n'est pas necessaire de la retirer.
NE PAS injecter
si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient des particules
visibles.
Date de Péremption
Liquide
Passer à l'Etape 2
165
2.
PREPARER L'INJECTION
Choisir votre site d'injection
soit au niveau de
l'abdomen
soit sur le devant de la
cuisse.
Vous pouvez utiliser la même zone de votre corps chaque semaine, du moment que vous utilisez un
site d'injection différent dans cette zone.
NE PAS
injecter dans une zone où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou durcie.
Eviter toute zone comportant des cicatrices ou des vergetures.
Zones d'injection
Auto-injection et Aidant
Abdomen,
éviter une zone de 5 cm autour du nombril
Devant des cuisses
Nettoyer soigneusement le site d'injection
avec un tampon imbibé d'alcool, et laisser sécher votre
peau.
Retirer le protège aiguille orange DROIT DANS L'AXE.
NE PAS
remettre la capuchon sur le Stylo.
Vous pouvez jeter le capuchon dans votre poubelle domestique après l'injection.
NE PAS
utiliser le Stylo s'il est tombé après avoir retiré le capuchon de l'aiguille.
Il est normal de voir une goutte de liquide sortant de l'aiguille.
Retirer le protège aiguille
Passer à l'Etape 3
166
3.
INJECTER VOTRE DOSE
Positionner le Stylo ClickJect
de façon à pouvoir voir
la fenêtre de lecture
avec un angle de 90° par
rapport au site d'injection. Avec l'autre main,
pincer délicatement la peau nettoyée.
90°
Peau Pincée
Fenêtre
Effectuer TOUTES les étapes afin d'administrer la totalité de la dose :
APPUYER
sur la peau
ATTENDRE
jusqu’à ce que
l’indicateur bleu soit immobile
Appuyer & Maintenir
15 Secondes
APPUYER
sur la peau pour déverrouiller le Stylo.
Appuyer sur le bouton, MAINTENIR pendant 15 secondes ET regarder la fenêtre de lecture.
Vous entrendrez un clic lorsque l'injection commence.
Pour une administration complète de la dose, maintenir le Stylo Prérempli en place pendant 15
secondes ET attendre jusqu'à ce que l'indicateur bleu soit immobile dans la fenêtre de lecture.
Retirer le Stylo Prérempli ClickJect
du site d'injection en le retirant droit dans l'axe. Une fois que
vous l'avez retiré de votre peau, l'embout transparent va recouvrir l'aiguille. Relâcher la peau.
Passer à l'Etape 4
167
4.
APRES L'INJECTION
Prendre soin du site d'injection :
Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer une
boule de coton ou de la gaze sur le site d'injection.
NE PAS
frotter le site d'injection.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un petit pansement au niveau du site d'injection.
Boule de coton ou gaze
Pansement
Eliminer le Stylo Prérempli ClickJect usagé
dans un collecteur d'aiguille immédiatement après
l'utilisation. Si vous avez des questions, demandez à votre pharmacien.
NE PAS
remettre le capuchon sur le Stylo usagé.
Consulter la Notice pour plus d'information sur l'élimination.
Si votre injection est administrée par une autre personne, elle doit également manipuler le Stylo avec
précaution afin d'éviter une blessure accidentelle avec l'aiguille et éventuellement la transmission
d'une infection.
Tenir le Stylo et votre collecteur d'aiguilles hors de la portée des enfants.
Noter la date,
l'heure et le site où vous vous êtes administré l'injection.
168
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
Chaque mL contient 25 mg d'abatacept, après reconstitution.
L'abatacept est une protéine de fusion produite sur des cellules ovariennes de hamster chinois par la
technique de l'ADN recombinant.
Excipient à effet notoire
sodium : 0,375 mmol (8,625 mg) par flacon.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion.
La poudre est un lyophilisat blanc à blanc cassé.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire (AJIp) active modérée à sévère chez les patients pédiatriques âgés de
6 ans et plus ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par DMARD.
2
Tableau 1 :
Dose d'ORENCIAa
Nombre de
Poids du patient
Dose
Flaconsb
< 60 kg
500 mg
2
60 kg à 100 kg
750 mg
3
> 100 kg
1 000 mg
4
a Environ 10 mg/kg.
b Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec
d'autres traitements de fond, corticoïdes, salicylés, autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
ou antalgiques.
Rhumatisme Psoriasique
Adultes
Doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose indiquée dans le Tableau 1.
Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les
4 semaines.
Population pédiatrique
Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
La dose recommandée chez les patients âgés de 6 à 17 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire et pesant mois de 75 kg est de 10 mg/kg calculée en fonction du poids corporel lors de
chaque administration. Les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose
d'ORENCIA correspondant à celle de l'adulte, sans dépasser la dose maximale de 1 000 mg.
ORENCIA doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion,
ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, et puis toutes les 4 semaines.
La tolérance et l'efficacité d'ORENCIA par voie intraveineuse chez les enfants de moins de 6 ans
n'ont pas été étudiées; par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA par voie intraveineuse n'est pas
recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.
3
4
5
6
7
8
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Fréquent
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Peu fréquent
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Rare
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie inflammatoire
pelvienne
Tumeurs bénignes, malignes et Peu fréquent
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
non précisées (incluant kystes
Rare
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
et polypes)
carcinome épidermoïde
Affections hématologiques et
Peu fréquent
Thrombocytopénie, leucopénie
du système lymphatique
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
Affections du système nerveux Fréquent
Céphalées, sensations vertigineuses
Peu fréquent
Migraine, paresthésies
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du
Peu fréquent
Vertiges
labyrinthe
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Peu fréquent
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
9
Fréquent
Toux
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Peu fréquent
Gastrite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Affections de la peau et du
Fréquent
Rash (dont dermatite),
tissu sous-cutané
Peu fréquent
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie, douleurs des extrémités
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent
Fatigue, asthénie
anomalies au site
Peu fréquent
Etat grippal, prise de poids
d'administration
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées
au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez 20,5% des
patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au
traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients
traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement
abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).
Les taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients-
années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec
20 510 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années
et le taux d'incidence annuel est resté stable.
10
11
Effets indésirables fréquents : fièvre
Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients
atteints d'AJIp. La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les
populations pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de traitement par
administration intraveineuse et sous-cutanée d'abatacept à 409 patients atteints d'AJIp, les effets
indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les infections des voies
12
13
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNF, de
l'interféron- et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNF sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.
Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus
placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le
méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
et de l'infliximab versus placebo. Dans l'étude III, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont
été évalués chez des patients présentant une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF; l'inhibiteur du
TNF était arrêté avant la randomisation et les traitements de fond non biologiques étaient autorisés.
L'étude IV a évalué principalement le profil de sécurité de l'abatacept chez des patients présentant une
polyarthrite rhumatoïde active malgré un traitement de fond biologique ou non; les traitements de fond
14
15
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
MTX-Naïfs
Réponse inadéquate au
Réponse inadéquate à un
MTX
inhibiteur du TNF
Etude VI
Etude II
Etude III
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
Taux de
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX
+DMARDb
+DMARDb
réponse
n = 256
n = 253
n = 424
n = 214
n = 256
n = 133
ACR 20
à J15
24%
18%
23%*
14%
18%**
5%
à 3 mois
64%
53%
62%***
37%
46%***
18%
à 6 mois
75%
62%
68%***
40%
50%***
20%
à 12 mois
76%
62%
73%***
40%
NAd
NAd
ACR 50
à 3 mois
40%
23%
32%***
8%
18%**
6%
à 6 mois
53%
38%
40%***
17%
20%***
4%
à 12 mois
57%
42%
48%***
18%
NAd
NAd
ACR 70
à 3 mois
19%
10%
13%***
3%
6%
1%
à 6 mois
32%
20%
20%***
7%
10%**
2%
à 12 mois
43%
27%
29%***
6%
NAd
NAd
Réponse
clinique
27%
12%
14%***
2%
NAd
NAd
majeurec
Rémission
DAS28-CRPe
à 6 mois
28%
15%
NA
NA
NA
NA
à 12 mois
41%
23%
NA
NA
NA
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
a Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III et VI , les réponses ACR 20, 50 et 70 ont été
durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement, chez les
patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été évaluées à 7 ans chez
43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de réponses ACR 70.
Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec 84% de réponses
ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les réponses ACR
ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de réponses ACR 50 et
23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à 2 ans chez
232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses ACR 70.
16
17
18
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
MTX
Abatacept SC
Nombre de patients
n = 119
n = 116
n = 116
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémissiona
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3,43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1,57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAIb
42,0%
25,0%
29,3%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
17,02 (4,30 ; 29,73)
N/A
4,31 (-
MTX
7,98 ; 16,61)
Rémission Clinique Booléenne
37,0%
22,4%
26,7%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
14,56 (2,19 ; 26,94)
N/A
4,31 (-
MTX
7,62 ; 16,24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6,18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5,14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
b critère SDAI (SDAI 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II et VI. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant
(STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir Tableau 5). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu'au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
19
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
Placebo + MTX
Paramètre
n = 391
n = 195
Valeur du pa
Score de Sharp total
1,21
2,32
0,012
Score d'érosion
0,63
1,14
0,029
Score de pincement
0,58
1,18
0,009
a analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (tableau 6).
Tableau 6 :
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'Etude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
-1,22 (-2,20 ; -0,25)
IRM Score Ostéite/OEdème osseux
-1,43 (-2,68 ; -0,18)
IRM Score Synovite
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des
études II, III et VI sont présentés dans le tableau 7.
20
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Réponse inadéquate au
Réponse inadéquate à un
Méthotrexate
inhibiteur du TNF
Etude VI
Etude II
Etude III
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
+traitements +traitements
Score HAQ DIc
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX
de fondb
de fondb
Score moyen à J0
1,7
1,7
1,69
1,69
1,83
1,82
(n = 254)
(n = 251)
(n = 422)
(n = 212)
(n = 249)
(n = 130)
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
0,85
0,68
0,59***
0,40
0,45***
0,11
(n = 250)
(n = 249)
(n = 420)
(n = 211)
(n = 249)
(n = 130)
à 12 mois
0,96
0,76
0,66***
0,37
NAe
NAe
(n = 254)
(n = 251)
(n = 422)
(n = 212)
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significatived
à 6 mois
72%
63%
61%***
45%
47%***
23%
à 12 mois
72%
62%
64%***
39%
NAe
NAe
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d Réduction du HAQ-DI 0,3 unités par rapport à J0.
e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
(RCM). Dans l'étude VI, une amélioration a été observée à 12 mois dans le groupe abatacept plus
21
moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre d'articulation gonflées et douloureuses à
la semaine 16 ont reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
Le critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude RPs-II était la proportion de
patients ayant une réponse ACR 20 à la Semaine 24 (jour 169).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Le pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose recommandée d'abatacept dans
les études RPs-I (10 mg/kg par voie intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont
présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
22
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-Ia
RPs-IIb,c
Abatacept Placebo
Différence
Abatacept
Placebo
Différence
10 mg/kg
N=42
estimée
125 mg
N=211
estimée
IV
(IC 95%)
SC
(IC 95%)
N=40
N=213
ACR 20
47,5%*
19,0%
28,7
39,4%*
22,3%
17,2 (8,7 ; 25,6)
(9,4 ; 48.0)
ACR 50
25,0%
2,4%
22,7
19,2%
12,3%
6,9 (0,1 ; 13,7)
(8,6 ; 36,9)
ACR 70
12,5%
0%
12,5
10,3%
6,6%
3,7 (-1,5 ; 8,9)
(2,3 ; 22,7)
* p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
a 37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b 61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique ( 0 par rapport à l'inclusion)
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée (42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution 0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution 0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
23
globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée
Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les
articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée
Les patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de
4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives
de 16 et un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16; et des niveaux élevés de
protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne: 32 mm/h). Lorsque la maladie
s'est déclarée, ils présentaient les sous-types d'AJIp suivants: oligoarticulaire (16%), polyarticulaire
(64% ; 20% du nombre total étaient facteur rhumatoïde positifs), et systémique (20%).
Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190) ont atteint une réponse
ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les
sous-types d'AJIp étudiés et pour les patients traités avec ou sans méthotrexate. Parmi les 133 patients
24
Tableau 9 :
Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec une
réponse ACR ou une maladie inactive
Fin de la
Fin de la Période Ba
Période Cb
Période A
(jour 169)
(jour 1765)
(jour 113)
Abatacept Abatacept Placebo Groupe
Groupe
Non-répondeurs
abatacept en
placebo en
en Période A
Période B
Période B
n= 190
n= 58
n= 59
n= 33
n= 30
n= 13
ACR30
65
85
68
97
87
69
ACR50
50
79
53
94
80
69
ACR70
28
55
31
79
63
54
ACR90
13
41
15
67
40
39
Maladie
Non
31
10
52
33
31
Inactive
évalué
a jour 169: Report de la dernière valeur observée (LOCF) pour les patients traités en Période C
b Tel qu'observé
Les participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients ayant reçu de l'abatacept en
Période B, 30 des 59 patients ayant reçu le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs
en Période A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était de 1815 jours
(fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux patients (67%) avaient reçu au moins
1080 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les patients avaient reçu au
préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la Période A.
Abatacept chez le patient atteint d'AJIp a également été étudié en formulation sous-cutanée pour les
enfants et les adolescents souffrants d'AJIp active modérée à sévère, âgé de 2 à 17 ans et présentant
une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD, pouvant inclure des produits
biologiques. La sécurité d'emploi ainsi que l'efficacité de l'abatacept dans le cadre de l'étude SC en
cours étaient compatibles avec les résultats observés avec l'abatacept dans le cadre de l'étude IV (voir
rubrique 5.1 du RCP d'ORENCIA solution injectable en seringue préremplie pour la description
complète et les résultats de l'étude).
25
26
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Maltose,
Phosphate monosodique monohydraté,
Chlorure de sodium.
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments. ORENCIA ne doit pas être perfusé simultanément avec d'autres médicaments sur la
même ligne intraveineuse.
ORENCIA NE doit PAS être utilisé avec des seringues siliconées (voir rubrique 6.6).
6.3 Durée de conservation
Flacon non ouvert :
3 ans
27
diriger le flux d'eau pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon.
- Ne pas utiliser le flacon s'il n'y a pas de vide.
- Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 mL d'eau pour préparations injectables ont été
injectés dans le flacon.
- Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, remuer doucement le
flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous.
Ne pas secouer. Évitez l'agitation
prolongée ou vigoureuse.
- Après une dissolution complète de la poudre, faites une prise d'air dans le flacon avec une aiguille
pour dissiper la mousse éventuellement présente.
- Après la reconstitution, la solution doit être claire et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des
particules opaques, un jaunissement ou des corps étrangers sont présents.
28
de sodium à 9 mg/mL (0,9%) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée.
- Transférer lentement la solution d'ORENCIA reconstituée de chaque flacon dans la poche ou
bouteille pour perfusion en utilisant, pour chaque flacon, la même
seringue jetable sans silicone
fournie utilisée pour la reconstitution.
- Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou la bouteille dépendra de
la quantité de principe actif ajouté mais ne dépassera pas 10 mg/mL.
- Toute fraction inutilisée dans les flacons doit être immédiatement éliminée conformément à la
réglementation en vigueur.
4. Quand la reconstitution et la dilution sont effectuées dans des conditions aseptiques, la solution pour
perfusion d'ORENCIA peut être utilisée immédiatement ou dans les 24 heures si elle est conservée au
réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée
visuellement pour détecter la présence de particules étrangères ou un jaunissement. Jeter la solution si
des particules étrangères ou un jaunissement sont observés.
- Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/001-003
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
29
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 50 mg d'abatacept dans 0,4 mL.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 87,5 mg d'abatacept dans 0,7 mL.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
L'abatacept est une protéine de fusion produite par la technique de l'ADN recombinant dans des
cellules ovariennes de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection).
La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
30
31
Tableau 1 : Dose hebdomadaire
d'ORENCIA
Poids du patient
Dose
10 kg à moins de 25 kg
50 mg
25 kg à moins de 50 kg
87,5 mg
50 kg ou plus
125 mg
Les patients passant d'un traitement par l'abatacept par voie intraveineuse à une administration sous-
cutanée doivent administrer la première dose sous-cutanée à la place de la prochaine dose
intraveineuse programmée.
ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion, pour administration intraveineuse, est
disponible pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pour le traitement de l'AJIp (voir le
Résumé des caractéristiques du produit d'ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion).
Dose manquée
Si un patient manque une injection d'abataceptsans dépasser trois jours après la dose programmée,
il/elle doit être informé(e) qu'il/elle doit immédiatement prendre la dose manquée et conserver le
schéma hebdomadaire initial. Si la dose est manquée avec plus de trois jours de retard, le patient doit
recevoir des instructions sur la date de la prochaine dose, sur avis médical (état du patient, statut de
l'activité de la maladie, etc).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux et hépatiques
ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être
faite.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité et l'efficacité d'ORENCIA n'ont pas été établis chez l'enfant de moins de 2 ans.
Aucune donnée n'est disponible.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée d'ORENCIA chez les enfants âgés de moins de deux ans.
Mode d'administration
Pour administration sous-cutanée.
ORENCIA doit être utilisé selon les conseils d'un professionnel de santé. Après une formation
appropriée à la technique d'injection sous-cutanée, le patient ou un aidant peut injecter ORENCIA si le
médecin/professionnel de santé considère que cela est approprié.
Le contenu de la seringue préremplie doit être administré en totalité par injection sous-cutanée
seulement. Les sites d'injection doivent être alternés, et les injections ne doivent jamais être
administrées dans des zones où la peau est sensible, lésée, rougie ou durcie.
Des instructions détaillées sur la préparation et l'administration d'ORENCIA en seringue préremplie
sont fournies dans la notice et les "Instructions d'utilisation importante".
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Infections sévères et incontrôlées telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4).
32
33
34
35
36
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Fréquent
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Peu fréquent
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Rare
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie inflammatoire
pelvienne
Tumeurs bénignes, malignes et Peu fréquent
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
non précisées (incluant kystes
Rare
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
et polypes)
carcinome épidermoïde
Affections hématologiques et
Peu fréquent
Thrombocytopénie, leucopénie
du système lymphatique
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
Affections du système nerveux Fréquent
Céphalées, sensations vertigineuses
Peu fréquent
Migraine, paresthésies
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du
Peu fréquent
Vertiges
labyrinthe
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Peu fréquent
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
37
Fréquent
Toux
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Peu fréquent
Gastrite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Affections de la peau et du
Fréquent
Rash (dont dermatite),
tissu sous-cutané
Peu fréquent
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie, douleurs des extrémités
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent
Fatigue, asthénie, réactions locales au site
anomalies au site
d'injection, réactions systémiques liées à
d'administration
l'injection*
Peu fréquent
Etat grippal, prise de poids
*(exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo avec l'abatacept, des infections possiblement liées
au traitement ont été rapportées chez 22,7% des patients traités par l'abatacept et chez 20,5% des
patients traités par placebo.
Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, des infections sévères possiblement liées au
traitement ont été rapportées chez 1,5% des patients traités par l'abatacept et chez 1,1% des patients
traités par placebo. Le type des effets indésirables graves a été similaire entre les groupes de traitement
abatacept et placebo (voir rubrique 4.4).
Les taux d'incidence (IC 95%) pour les infections graves étaient de 3,0 (2,3 ; 3,8) pour 100 patients-
années pour les patients traités par l'abatacept et de 2,3 (1,5 ; 3,3) pour 100 patients-années pour les
patients traités par placebo dans les études en double aveugle.
En période cumulée dans les essais cliniques chez 7 044 patients traités par l'abatacept avec
20 510 patients-années, le taux d'incidence des infections graves était de 2,4 pour 100 patients-années
et le taux d'incidence annuel est resté stable.
38
39
40
Effets indésirables fréquents : fièvre
Effets indésirables peu fréquents : hématurie, otites (moyennes et externes).
Description des effets indésirables sélectionnés
Infections
Les infections étaient les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients
atteints d'AJIp. La nature des infections a été comparable avec celle généralement observée dans les
populations pédiatriques ambulatoires. Durant les 4 mois de la première période de traitement par
administration intraveineuse et sous-cutanée d'abatacept à 409 patients atteints d'AJIp, les effets
indésirables les plus fréquents étaient la rhinopharyngite (3,7% des patients) et les infections des voies
respiratoires supérieures (2,9% des patients). Deux infections graves (varicelle et sepsis) ont été
rapportées durant les 4 premiers mois de traitement par abatacept.
Réactions à l'injection
Sur les 219 patients atteints d'AJIp, traités par abatacept sous-cutané durant les 4 premiers mois de
traitement par abatacept, la fréquence des réactions locales à l'injection était de 4,6% (10/219) ; une
41
42
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNF, de
l'interféron- et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNF sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV. L'étude SC-I était une étude de non-
infériorité, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui comparait l'efficacité et la tolérance
de l'abatacept administré par voie sous-cutanée et intraveineuse chez des patients atteints de
polyarthrite rhumatoïde (PR), recevant du méthotrexate (MTX) en association, et présentant une
réponse inadéquate au MTX (MTX-IR).
Dans les études I, II et V, l'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept ont été évalués versus
placebo chez des patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate, en poursuivant le
méthotrexate à dose stable. De plus, l'étude V a évalué le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept
43
44
Tableau 3:
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
Administration par voie intraveineuse
Administration par
voie sous-cutanée
MTX-Naïfs
Réponse
Réponse inadéquate à
Réponse inadéquate
inadéquate au
un inhibiteur du TNF
au MTX
MTX
Etude VI
Etude II
Etude III
Etude SC-I
Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta
Placebo
Abataceptf Abataceptf
Taux de
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX +DMARDb +DMARDb SC +MTX IV +MTX
réponse
n = 256
n = 253
n = 424
n = 214
n = 256
n = 133
n=693
n=678
ACR 20
à J15
24%
18%
23%*
14%
18%**
5%
25%
25%
à 3 mois
64%
53%
62%***
37%
46%***
18%
68%
69%
à 6 mois
75%
62%
68%***
40%
50%***
20%
76%§
76%
à 12 mois
76%
62%
73%***
40%
NAd
NAd
NA
NA
ACR 50
à 3 mois
40%
23%
32%***
8%
18%**
6%
33%
39%
à 6 mois
53%
38%
40%***
17%
20%***
4%
52%
50%
à 12 mois
57%
42%
48%***
18%
NAd
NAd
NA
NA
ACR 70
à 3 mois
19%
10%
13%***
3%
6%
1%
13%
16%
à 6 mois
32%
20%
20%***
7%
10%**
2%
26%
25%
à 12 mois
43%
27%
29%***
6%
NAd
NAd
NA
NA
Réponse
clinique
27%
12%
14%***
2%
NAd
NAd
NA
NA
majeurec
Rémission
DAS28-
CRPe
à 6 mois
28%
15%
NA
NA
NA
NA
24%§§
25%
à 12 mois
41%
23%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
§ IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
§§ Données présentées en ITT dans la table
45
c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
f Données per protocol présentées dans le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par voie sous-cutanée
(SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les réponses ACR 20, 50 et 70 ont
été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans,
respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été
évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de
réponses ACR 70. Dans l'étude II, les réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 270 patients avec
84% de réponses ACR 20, 61% de réponses ACR 50 et 40% de réponses ACR 70. Dans l'étude III, les
réponses ACR ont été évaluées à 5 ans chez 91 patients avec 74% de réponses ACR 20, 51% de
réponses ACR 50 et 23% de réponses ACR 70. Dans l'étude VI, les réponses ACR ont été évaluées à
2 ans chez 232 patients avec 85% de réponses ACR 20, 74% de réponses ACR 50 et 54% de réponses
ACR 70. Dans l'étude SC-I, les réponses ACR étaient évaluées à 5 ans avec 85% (356/421) de
réponses ACR 20, 66% (277/423) de réponses ACR 50 et 45% (191/425) de réponses ACR 70.
Dans d'autres mesures de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde, non incluses dans la réponse ACR,
telle que la raideur matinale, l'abatacept a permis des améliorations plus importantes que le placebo.
Réponse DAS28
L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le Disease Activity Score 28. Une
amélioration significative du DAS a été observée dans les études II, III, V et VI comparativement au
placebo ou au comparateur.
Dans l'étude VI, qui n'incluait que des adultes, une proportion significativement plus élevée de patients
dans le groupe abatacept plus méthotrexate (41%) a atteint une rémission DAS28-CRP (score < 2,6)
comparativement au groupe méthotrexate plus placebo (23%) à 1 an. La réponse à 1 an dans le groupe
abatacept s'est maintenue pendant la deuxième année.
Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo
Un essai randomisé, en double aveugle, a été conduit afin d'évaluer le profil de sécurité et l'efficacité
de l'abatacept par voie intraveineuse ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une
réponse inadéquate au méthotrexate (étude V). Le critère principal était la variation moyenne à 6 mois
du DAS28 chez les patients traités par l'abatacept comparativement aux patients traités par placebo,
complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois du profil de sécurité et de l'efficacité de
l'abatacept et de l'infliximab. A 6 mois, l'amélioration du DAS28 a été plus importante sous abatacept
et infliximab que sous placebo (p < 0,001) dans la partie de l'essai contrôlée versus placebo. Les
résultats étaient similaires entre les groupes abatacept et infliximab. Les réponses ACR observées dans
l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28. A 12 mois, sous abatacept, une amélioration
supplémentaire a été observée. A 6 mois la fréquence des infections était de 48,1% (75), 52,1% (86) et
51,8% (57) et celle des infections graves était de 1,3% (2), 4,2% (7) et 2,7% (3) dans les groupes
abatacept, infliximab et placebo, respectivement. A 12 mois, la fréquence des infections était de 59,6%
(93), 68,5% (113) et la fréquence des infections graves était de 1,9% (3) et 8,5% (14) dans les groupes
abatacept et infliximab, respectivement. La période en ouvert de l'étude a permis d'évaluer la capacité
de l'abatacept à maintenir une efficacité chez les sujets initialement randomisés sous abatacept et
l'efficacité chez les sujets passés sous abatacept après traitement par infliximab. La réduction à
jour 365 par rapport à jour 0 de la moyenne du score DAS28 (- 3,06) s'est maintenue jusqu'à jour 729
(- 3,34) chez les patients qui ont continué avec l'abatacept. Chez les patients qui avaient initialement
reçu de l'infliximab puis étaient passés sous abatacept, la réduction moyenne du score DAS28 par
rapport à l'inclusion était de 3,29 à jour 729 et de 2,48 à jour 365.
46
47
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
MTX
Abatacept SC
Nombre de patients
n = 119
n = 116
n = 116
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémissiona
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3.43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1.57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAIb
42,0%
25,0%
29,3%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
17,02 (4,30 ; 29.73)
N/A
4,31 (-
MTX
7,98 ; 16.61)
Rémission Clinique Booléenne
37,0%
22,4%
26,7%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
14,56 (2,19 ; 26.94)
N/A
4,31 (-
MTX
7,62 ; 16.24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6.18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5.14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
b critère SDAI (SDAI 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II, VI et SC-II. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par
Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir tableau 5). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu'au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
48
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
Placebo + MTX
Paramètre
n = 391
n = 195
Valeur du pa
Score de Sharp total
1,21
2,32
0,012
Score d'érosion
0,63
1,14
0,029
Score de pincement
0,58
1,18
0,009
a analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement et
exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la valeur initiale du score total de Sharp modifié par
van der Heijde (STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans les deux
groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs
1,13 ± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de pincement articulaire
(0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes abatacept (n=257) et adalimumab (N=260),
respectivement.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (tableau 6).
Tableau 6:
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
-1,22 (-2,20 ; -0.25)
IRM Score Ostéite/OEdème osseux
-1,43 (-2,68 ; -0.18)
IRM Score Synovite
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Dans l'étude SC-
I, l'amélioration par rapport à l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps était
similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Les résultats des études II, III et VI sont
présentés dans le tableau 6.
49
Tableau 7:
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Réponse inadéquate au
Réponse inadéquate à un
Méthotrexate
inhibiteur du TNF
Etude VI
Etude II
Etude III
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
+traitements +traitements
Score HAQ DIc
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX
de fondb
de fondb
Score moyen à J0
1,7
1,7
1,69
1,69
1,83
1,82
(n=254)
(n=251)
(n=422)
(n=212)
(n=249)
(n=130)
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
0,85
0,68
0,59***
0,40
0,45***
0,11
(n=250)
(n=249)
(n=420)
(n=211)
(n=249)
(n=130)
à 12 mois
0,96
0,76
0,66***
0,37
NAe
NAe
(n=254)
(n=251)
(n=422)
(n=212)
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significatived
à 6 mois
72%
63%
61%***
45%
47%***
23%
à 12 mois
72%
62%
64%***
39%
NAe
NAe
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d Réduction du HAQ-DI 0,3 unités par rapport à J0.
e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
50
moins 20% d'amélioration par rapport à l'inclusion du nombre d'articulation gonflées et douloureuses à
la Semaine 16 ont reçu de l'abatacept par voie sous-cutanée 125 mg par semaine en ouvert.
Le critère d'évaluation principal à la fois pour l'étude RPs-I et l'étude RPs-II était la proportion de
patients ayant une réponse ACR 20 à la Semaine 24 (jour 169).
Réponse clinique
Signes et symptômes
Le pourcentage de patients ayant réponse ACR 20, 50 ou 70 à la dose recommandée d'abatacept dans
les études RPs-I (10 mg/kg par voie intraveineuse) et RPs-II (125 mg par voie sous-cutanée) sont
présentés dans le Tableau 8 ci-dessous.
51
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-Ia
RPs-IIb,c
Abatacept Placebo
Différence
Abatacept
Placebo
Différence
10 mg/kg
N=42
estimée
125 mg
N=211
estimée
IV
(IC 95%)
SC
(IC 95%)
N=40
N=213
ACR 20
47,5%*
19,0%
28,7
39,4%*
22,3%
17,2 (8,7 ; 25.6)
(9,4 ; 48.0)
ACR 50
25,0%
2,4%
22,7
19,2%
12,3%
6,9 (0,1 ; 13.7)
(8,6 ; 36.9)
ACR 70
12,5%
0%
12,5
10,3%
6,6%
3,7 (-1,5 ; 8.9)
(2,3 ; 22.7)
* p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
a 37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b 61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la Semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
Evaluation structurale
Dans l'étude RPs-II, la proportion de non progression radiographique ( 0 par rapport à l'inclusion)
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée(42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution 0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution 0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
52
53
Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec réponse
ACR Pedi ou maladie inactive à la fin de la période à court terme
(4 mois)
Âge compris entre 2 et 17 ans
n=219
ACR Pedi 30
84,5%
ACR Pedi 50
75,3%
ACR Pedi 70
57,1%
ACR Pedi 90
34,7%
ACR Pedi 100
20,1%
Maladie
34,2%
Inactive*
* Aucune articulation active, évaluation globale de la sévérité de la maladie par le médecin 10 mm et
CRP 0,6 mg/dL.
Les résultats de réponses ACR Pedi et de maladie inactive se sont maintenus pendant 2 ans.
Voie intraveineuse
Des enfants et adolescents atteints d'AJIp active modérée à sévère, âgés de 6 à 17 ans ayant présenté
une réponse insuffisante ou une intolérance à au moins un DMARD, y compris des produits
biologiques, ont été inclus. Le profil de sécurité et l'efficacité de l'abatacept par voie intraveineuse ont
été évalués par une étude en trois parties. La Période A était une période d'induction de 4 mois en
ouvert destinée à induire une réponse ACR Pedi 30. Les patients qui atteignaient au moins une réponse
ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans une phase de retrait du traitement en
double aveugle (Période B) et recevaient soit de l'abatacept, soit du placebo pendant 6 mois ou jusqu'à
une poussée d'AJIp telle que définie dans l'étude. A moins qu'ils soient sortis d'essai pour des raisons
d'intolérance, tous les patients qui ont terminé ou qui ont eu une poussée pendant la Période B ou qui
étaient non-répondeurs pendant la Période A avaient la possibilité d'entrer dans la Période C
d'extension en ouvert qui évaluait le profil de sécurité et l'efficacité à long terme.
Pendant la période A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et
étaient évalués au jour 113. Durant la Période A, 74% des patients prenaient du méthotrexate (dose
moyenne au début de l'essai: 13,2 mg/m2/semaine) tandis que 26% recevaient de l'abatacept en
monothérapie. Parmi les 190 patients entrés dans l'essai, 57 (30%) avaient précédemment reçu un
traitement par inhibiteur du TNF.
Les répondeurs ACR Pedi 30 à la fin de la Période A étaient randomisés dans la Période B, phase de
retrait en double-aveugle, pour recevoir soit de l'abatacept soit le placebo pendant 6 mois ou jusqu'à
une poussée d'AJI.
Une poussée était définie par :
Une aggravation de 30% ou plus d'au moins 3 des 6 composants du score ACR Pedi
Une amélioration de 30% ou plus d'au maximum 1 des 6 composants du score ACR Pedi
Une aggravation d'au moins 2 cm (sur 10 cm) sur l'échelle visuelle analogique si l'évaluation
globale par les parents ou par le médecin était utilisée pour définir la poussée
Une aggravation d'au moins 2 articulations si le nombre des articulations actives ou les
articulations avec limitation de la mobilité étaient utilisés pour définir la poussée
Les patients inclus dans l'essai avaient en moyenne 12,4 ans avec une durée moyenne de la maladie de
4,4 ans. Ils avaient une pathologie active, avec, à l'inclusion, un nombre moyen d'articulations actives
de 16 et un nombre moyen d'articulations avec perte de mobilité de 16; et des niveaux élevés de
protéine C réactive (CRP) (moyenne: 3,2 mg/dl) et de VS (moyenne : 32 mm/h). Lorsque la maladie
s'est déclarée, ils présentaient les sous-types d'AJIp suivants : oligoarticulaire (16%), polyarticulaire
(64% ; 20% du nombre total étaient facteur rhumatoïde positifs) et systémique (20%).
Parmi les 190 patients inclus, 170 ont terminé la Période A, 65% (123/190) ont atteint une réponse
ACR Pedi 30 et 122 ont été randomisés en Période B. Les réponses étaient similaires pour tous les
54
Tableau 10 :
Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire avec une
réponse ACR ou une maladie inactive
Fin de la
Fin de la Période Ba
Période Cb
Période A
(jour 169)
(jour 1765)
(jour 113)
Abatacept Abatacept Placebo Groupe
Groupe
Non-répondeurs
abatacept en
placebo en
en Période A
Période B
Période B
n=190
n=58
n=59
n=33
n=30
n=13
ACR30
65
85
68
97
87
69
ACR50
50
79
53
94
80
69
ACR70
28
55
31
79
63
54
ACR90
13
41
15
67
40
39
Maladie
Non
31
10
52
33
31
Inactive
évalué
a jour 169 : Report de la dernière valeur observée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités en
période C
b Tel qu'observé
Les participants à la Période C au jour 1765 incluaient 33 des 58 patients ayant reçu de l'abatacept en
Période B, 30 des 59 patients ayant reçu le placebo en Période B et 13 des 36 patients non-répondeurs
en Période A. La durée moyenne de traitement par abatacept dans la Période C était de 1815 jours
(fourchette de 57-2415 jours; environ 61 mois). Cent deux patients (67%) avaient reçu au moins
1080 jours (~ 36 mois) de traitement par abatacept en Période C. Tous les patients avaient reçu au
préalable au moins 4 mois de traitement par abatacept en ouvert lors de la Période A.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
La moyenne géométrique estimant (intervalle de confiance à 90%) la biodisponibilité de l'abatacept
suivant une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse est de 78,6%
(64,7%, 95,6%). La moyenne (fourchette) des cmin et cmax à l'état d'équilibre observée après 85 jours de
traitement était de 32,5 mcg/mL (6,6 à 113,8 mcg/mL) et 48,1 mcg/mL (9,8 à 132,4 mcg/mL),
respectivement. Les moyennes estimées de la clairance systémique (0,28 mL/h/kg), du volume de
55
56
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Poloxamer 188
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique anhydre
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
57
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
58
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/004-010
EU/1/07/389/013-014
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
59
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
L'abatacept est une protéine de fusion produite par la technique de l'ADN recombinant dans des
cellules ovariennes de hamster chinois.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable (injection) en stylo prérempli (ClickJect).
La solution est claire, incolore à jaune pâle, avec un pH de 6,8 à 7,4.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Polyarthrite rhumatoïde
ORENCIA, en association avec le méthotrexate, est indiqué :
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active modérée à sévère chez les patients
adultes ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement antérieur par un ou plusieurs
traitements de fond (DMARDs) incluant le méthotrexate (MTX) ou un inhibiteur du facteur de
nécrose tumorale (TNF).
dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde très active et évolutive chez les patients adultes
non traités précédemment par le méthotrexate.
Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités
fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
Rhumatisme psoriasique
Orencia, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour le traitement du
rhumatisme psoriasique actif (RPs) chez l'adulte lorsque la réponse à un traitement antérieur par
DMARD incluant le MTX a été inadéquate, et pour lequel une thérapie systémique additionnelle pour
les lésions cutanées psoriasiques n'est pas requise.
4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic
et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
En l'absence de réponse à l'abatacept dans les 6 mois, la poursuite du traitement doit être réévaluée
(voir rubrique 5.1).
60
61
62
63
64
65
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Infections des voies respiratoires supérieures
(dont trachéite et rhinopharyngite et sinusite)
Fréquent
Infections des voies respiratoires inférieures
(dont bronchites), infections urinaires, infections
par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex,
herpès labial et zona), pneumonie, grippe
Peu fréquent
Infections dentaires, onychomycose, sepsis,
infections musculosquelettiques, abcès cutané,
pyélonéphrite, rhinite, otite
Rare
Tuberculose, bactériémie, infections
gastrointestinales, maladie pelvienne
inflammatoire
Tumeurs bénignes, malignes et Peu fréquent
Carcinome basocellulaire, papillome cutané
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Rare
Lymphome, tumeur maligne du poumon,
carcinome épidermoïde
Affections hématologiques et
Peu fréquent
Thrombocytopénie, leucopénie
du système lymphatique
Affections du système
Peu fréquent
Hypersensibilité
immunitaire
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Dépression, anxiété, trouble du sommeil
(incluant insomnie)
66
Céphalées, sensations vertigineuses
Peu fréquent
Migraine, paresthésies
Affections oculaires
Peu fréquent
Conjonctivite, sécheresse oculaire, baisse de
l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et du
Peu fréquent
Vertiges
labyrinthe
Affections cardiaques
Peu fréquent
Palpitations, tachycardie, bradycardie
Affections vasculaires
Fréquent
Hypertension, augmentation de la pression
artérielle
Peu fréquent
Hypotension, bouffées de chaleur, flush,
vasculite, diminution de la pression artérielle
Affections respiratoires,
Fréquent
Toux
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Exacerbation de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO), bronchospasmes,
respiration sifflante, dyspnées, sensation de
gorge serrée
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Douleur abdominale, diarrhées, nausées,
dyspepsie, ulcération buccale, stomatite
aphteuse, vomissements
Peu fréquent
Gastrite
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalie des tests hépatiques (incluant
l'augmentation des transaminases)
Affections de la peau et du
Fréquent
Rash (dont dermatite),
tissu sous-cutané
Peu fréquent
Susceptibilité accrue aux ecchymoses,
sécheresse cutanée, alopécie, prurit, urticaire,
psoriasis, acné, érythème, hyperhidrose
Affections musculo-
Peu fréquent
Arthralgie, douleurs des extrémités
squelettiques et systémiques
Affection des organes de
Peu fréquent
Aménorrhée, ménorragie
reproduction et du sein
Troubles généraux et
Fréquent
Fatigue, asthénie, réactions locales au site
anomalies au site
d'injection, réactions systémiques liées à
d'administration
l'injection*
Peu fréquent
Etat grippal, prise de poids
*(par exemple prurit, sensation de gorge serrée, dyspnée)
67
68
69
70
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, agents immunosuppresseurs sélectifs, code
ATC: L04AA24
L'abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4
cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée
d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit par la technologie de l'ADN
recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
Mécanisme d'action
L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète
des lymphocytes T exprimant le CD28. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux
signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène
spécifique par le récepteur du lymphocyte T, le TCR (1er signal) et un second signal de co-
stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et
CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les
lymphocytes T (2ème signal). L'abatacept inhibe sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant
spécifiquement à CD80 et CD86. Les études indiquent que les réponses médiées par les lymphocytes
T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la réponse
humorale lymphocyte T dépendante ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation
des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la
production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNF, de
l'interféron- et de l'interleukine-2 par les lymphocytes T.
Effets Pharmacodynamiques
Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur
soluble de l'interleukine-2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit
par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite
rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes), de la protéine C-
réactive (marqueur de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3
(MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué.
Des baisses du TNF sérique ont également été observées.
Efficacité clinique et profil de sécurité chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et le profil de sécurité de l'abatacept par voie intraveineuse ont été évalués dans des essais
cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, menés chez des patients adultes
présentant une polyarthrite rhumatoïde active répondant aux critères de l'American College of
Rheumatology (ACR). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au
moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis
d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV. L'étude SC-I était une étude de non-
infériorité, randomisée, en double aveugle, avec double placebo, menée chez des patients stratifiés en
fonction du poids corporel (< 60 kg, 60 à 100 kg, > 100 kg), qui comparait l'efficacité et la tolérance
71
72
73
Réponses cliniques lors des essais contrôlés
Pourcentage de patients
Administration par voie intraveineuse
Administration par
voie sous-cutanée
MTX-Naïfs
Réponse
Réponse inadéquate à
Réponse inadéquate
inadéquate au
un inhibiteur du TNF
au MTX
MTX
Etude VI
Etude II
Etude III
Etude SC-I
Abatacepta Placebo Abatacepta Placebo Abatacepta
Placebo
Abataceptf Abataceptf
Taux de
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX +DMARDb +DMARDb SC +MTX IV +MTX
réponse
n = 256
n = 253
n = 424
n = 214
n = 256
n = 133
n=693
n=678
ACR 20
à J15
24%
18%
23%*
14%
18%**
5%
25%
25%
à 3 mois
64%
53%
62%***
37%
46%***
18%
68%
69%
à 6 mois
75%
62%
68%***
40%
50%***
20%
76%§
76%
à 12 mois
76%
62%
73%***
40%
NAd
NAd
NA
NA
ACR 50
à 3 mois
40%
23%
32%***
8%
18%**
6%
33%
39%
à 6 mois
53%
38%
40%***
17%
20%***
4%
52%
50%
à 12 mois
57%
42%
48%***
18%
NAd
NAd
NA
NA
ACR 70
à 3 mois
19%
10%
13%***
3%
6%
1%
13%
16%
à 6 mois
32%
20%
20%***
7%
10%**
2%
26%
25%
à 12 mois
43%
27%
29%***
6%
NAd
NAd
NA
NA
Réponse
clinique
27%
12%
14%***
2%
NAd
NAd
NA
NA
majeurec
Rémission
DAS28-
CRPe
à 6 mois
28%
15%
NA
NA
NA
NA
24%§§
25%
à 12 mois
41%
23%
NA
NA
NA
NA
NA
NA
* p < 0,05, abatacept vs. placebo.
** p < 0,01, abatacept vs. placebo.
*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.
p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.
§ IC à 95% : -4,2, 4,8 (basé sur la marge de non-infériorité préspécifiée de -7,5%)
§§ Données présentées en ITT dans la table
a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Une réponse clinique majeure est définie comme le maintien d'une réponse ACR 70 sur une période continue de 6 mois.
d Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'essai clinique en ouvert.
e La rémission DAS28-CRP est définie par un score DAS28-CRP < 2,6.
f Données per protocol présentées dans le tableau. Pour l'analyse en ITT; n=736, et 721 pour abatacept par voie sous-cutanée
(SC) et par voie intraveineuse (IV), respectivement
Dans la phase d'extension en ouvert des études I, II, III, VI et SC-I, les réponses ACR 20, 50 et 70 ont
été durables et se sont maintenues sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans, 2 ans et 5 ans,
respectivement, chez les patients traités par abatacept. Dans l'étude I, les réponses ACR ont été
évaluées à 7 ans chez 43 patients avec 72% de réponses ACR 20, 58% de réponses ACR 50 et 44% de
74
75
76
Taux de rémission à la fin des phases de traitement médicamenteux et
d'arrêt du traitement dans l'étude SC-III
Abatacept SC+ MTX
MTX
Abatacept SC
Nombre de patients
n = 119
n = 116
n = 116
Proportion de patients randomisés avec induction de la rémission après 12 mois de traitement
DAS28-Rémissiona
60,9%
45,2%
42,5%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,01 (1,18 ; 3,43)
N/A
0,92 (0,55 ; 1,57)
Valeur du p
0,010
N/A
N/A
Rémission Clinique SDAIb
42,0%
25,0%
29,3%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
17,02 (4,30 ; 29,73)
N/A
4,31 (-
MTX
7,98 ; 16,61)
Rémission Clinique Booléenne
37,0%
22,4%
26,7%
Différence Estimée (IC 95%) vs.
14,56 (2,19 ; 26,94)
N/A
4,31 (-
MTX
7,62 ; 16.24)
Proportion de patients randomisés en rémission à 12 mois et à 18 mois
(6 mois d'arrêt complet du traitement)
DAS28-Rémission a
14,8%
7,8%
12,4%
Odds Ratio (IC 95%) vs. MTX
2,51 (1,02 ; 6,18)
N/A
2,04 (0,81 ; 5,14)
Valeur du p
0,045
N/A
N/A
a DAS28-rémission définie (DAS28-CRP < 2,6)
b critère SDAI (SDAI 3,3)
Dans l'étude SC-III, le profil de sécurité des trois groupes de traitement (les groupes abatacept + MTX,
abatacept en monothérapie, MTX) ont été globalement similaires. Pendant la période de traitement de
12 mois, des effets indésirables ont été rapportés chez 44,5% (53/119), 41,4% (48/116), et 44,0%
(51/116) et des effets indésirables graves ont été rapportés chez 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) et 0,9%
(1/116) des patients traités dans les trois groupes, respectivement. Des infections graves ont été
rapportées chez 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) et 0% (0/116) des patients.
Réponse radiologique
Les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement sur une période de 2 ans dans
les études II, VI et SC-II. Les résultats ont été mesurés en utilisant le score total de Sharp modifié par
Genant (STS) et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire.
Dans l'étude II, la valeur médiane à l'inclusion du STS était de 31,7 chez les patients traités par
abatacept et de 33,4 chez les patients traités par placebo. L'association d'abatacept et de méthotrexate a
réduit le taux de progression des dommages structuraux comparativement à l'association du placebo et
du méthotrexate après 12 mois de traitement (voir Tableau 4). Le taux de progression des dommages
structuraux au cours de la deuxième année était significativement plus faible qu'au cours de la
première année chez les patients randomisés sous abatacept (p < 0,0001). Les sujets inclus dans
l'extension à long terme après un an de traitement en double aveugle ont tous reçu un traitement par
abatacept et un suivi de la progression radiographique a été mené jusqu'à la fin de la 5ème année. Les
données ont été analysées par une analyse «tel qu'observé» utilisant la variation moyenne du score
total par rapport à la visite annuelle précédente. La variation moyenne était de 0,41 et 0,74 entre la
1ère et la 2ème année (n=290, 130), de 0,37 et 0,68 entre la 2ème et la 3ème année (n=293, 130), de
0,34 et 0,43 entre la 3ème à la 4ème année (n=290, 128) et la variation était de 0,26 et 0,29 (n=233,
114) entre la 4ème et la 5ème année pour les patients initialement randomisés sous abatacept plus
MTX et placebo plus MTX, respectivement.
77
Changements radiographiques moyens sur 12 mois au cours de
l'étude II
Abatacept + MTX
Placebo + MTX
Paramètre
n = 391
n = 195
Valeur du pa
Score de Sharp total
1,21
2,32
0,012
Score d'érosion
0,63
1,14
0,029
Score de pincement
0,58
1,18
0,009
a analyses non paramétriques
Dans l'étude VI, la variation moyenne du STS à 12 mois était significativement plus faible chez les
patients traités par abatacept plus méthotrexate comparativement à ceux traités par méthotrexate plus
placebo. A 12 mois 61% (148/242) des patients traités par abatacept plus méthotrexate et 53%
(128/242) des patients traités par méthotrexate plus placebo n'avaient pas de progression (STS 0). La
progression des dommages structuraux était plus faible chez les patients ayant reçu un traitement en
continu d'abatacept plus méthotrexate (pendant 24 mois) comparativement aux patients qui avaient
initialement reçu du méthotrexate plus un placebo (pendant 12 mois) et qui étaient passés sous
abatacept plus méthotrexate pour les 12 mois suivants. Parmi les patients entrés en période de 12 mois
en ouvert, 59% (125/213) des patients ayant reçu un traitement continu par abatacept plus
méthotrexate et 48% (92/192) des patients qui avaient initialement reçu du méthotrexate et qui étaient
passés à l'association avec l'abatacept n'ont pas eu de progression.
Dans l'étude SC-II, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiologiquement et
exprimés sous forme de l'évolution par rapport à la valeur initiale du score total de Sharp modifié par
van der Heijde (STS) et ses composantes. Une inhibition similaire a été observée dans les deux
groupes de traitement jusqu'à 24 mois (STSm (moyenne ± écart type [ET] = 0,89 ± 4,13 vs
1,13 ± 8,66), score d'érosion (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), et score de pincement articulaire
(0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) dans les groupes abatacept (n=257) et adalimumab (N=260),
respectivement.
Dans l'étude SC-III, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par IRM. Le groupe
abatacept + MTX a eu moins de progression des dommages structuraux comparativement au groupe
MTX, comme l'indique la différence moyenne de traitement du groupe abatacept + MTX par rapport
au groupe de MTX de traitement (Tableau 5).
Tableau 5 :
Evaluation structurale et inflammatoire par IRM dans l'étude
SC-III
Différence Moyenne de Traitement entre Abatacept SC + MTX vs. MTX à 12 Mois (IC
95%)*
IRM Score d'Erosion
-1,22 (-2,20 ; -0.25)
IRM Score Ostéite/OEdème osseux
-1,43 (-2,68 ; -0.18)
IRM Score Synovite
-1,60 (-2,42 ; -0,78)
* n = 119 pour Abatacept SC + MTX ; n = 116 pour MTX
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le
HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index, questionnaire d'évaluation de l'état de
santé et indice du handicap) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Dans l'étude SC-
I, l'amélioration par rapport à l'inclusion mesurée par le HAQ-DI à 6 mois et en fonction du temps était
similaire entre l'administration sous-cutanée et intraveineuse. Les résultats des études II, III et VI sont
présentés dans le tableau 6.
78
Tableau 6 :
Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des essais cliniques contrôlés
Naïf de Méthotrexate
Réponse inadéquate au
Réponse inadéquate à un
Méthotrexate
inhibiteur du TNF
Etude VI
Etude II
Etude III
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
Abatacepta
Placebo
+traitements +traitements
Score HAQ DIc
+MTX
+MTX
+MTX
+MTX
de fondb
de fondb
Score moyen à J0
1,7
1,7
1,69
1,69
1,83
1,82
(n=254)
(n=251)
(n=422)
(n=212)
(n=249)
(n=130)
Amélioration
moyenne par rapport
à J0
à 6 mois
0,85
0,68
0,59***
0,40
0,45***
0,11
(n=250)
(n=249)
(n=420)
(n=211)
(n=249)
(n=130)
à 12 mois
0,96
0,76
0,66***
0,37
NAe
NAe
(n=254)
(n=251)
(n=422)
(n=212)
Pourcentage de
patients avec une
amélioration
cliniquement
significatived
à 6 mois
72%
63%
61%***
45%
47%***
23%
à 12 mois
72%
62%
64%***
39%
NAe
NAe
*** p < 0,001, abatacept versus placebo.
p < 0,05, abatacept plus MTX versus MTX plus placebo
a dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique 4.2).
b Les traitements de fond associés incluaient un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate,
chloroquine/hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, sels d'or et anakinra.
c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties
en 8 catégories: habillement et toilette/soins corporels, lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté d'agripper et
activités.
d Réduction du HAQ-DI 0,3 unités par rapport à J0.
e Après 6 mois, il était proposé aux patients d'entrer en phase d'extension en ouvert.
Dans l'étude II, parmi les patients présentant une amélioration cliniquement significative à 12 mois,
respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les
périodes en ouvert des études I, II, III et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue
sur des périodes de 7 ans, 5 ans, 5 ans et 2 ans, respectivement.
Dans l'étude SC-III, la proportion de patients avec une réponse HAQ, comme mesure d'amélioration
cliniquement significative de la fonction physique (réduction par rapport au score HAQ-D1 initial
de > 0,3) était plus importante dans le groupe abatacept + MTX par rapport au groupe MTX au mois
12 (65,5% vs 44,0%, respectivement ; la différence de traitement de 21,6% [IC 95% : 8,3 ; 34,9]) par
rapport au groupe MTX.
Résultats de qualité de vie
La qualité de vie a été évaluée par le questionnaire SF-36 à 6 et 12 mois dans les études I et II et à
6 mois dans l'étude III. Dans ces études, une amélioration cliniquement et statistiquement significative
a été observée dans le groupe abatacept comparé au groupe placebo dans tous les 8 sous-domaines du
SF-36 (4 domaines physiques: les capacités fonctionnelles, le rôle physique, la douleur corporelle,
l'état général; et 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi
bien que le Résumé des Composantes Physiques (RCP) et le Résumé des Composantes Mentales
79
80
Tableau 7:
Proportion de patients ayant une réponse ACR à la semaine 24 dans les
études RPs-I et RPs-II
RPs-Ia
RPs-IIb,c
Abatacept Placebo
Différence
Abatacept
Placebo
Différence
10 mg/kg
N=42
estimée
125 mg
N=211
estimée
IV
(IC 95%)
SC
(IC 95%)
N=40
N=213
ACR 20
47,5%*
19,0%
28,7
39,4%*
22,3%
17,2 (8,7 ; 25,6)
(9,4 ; 48,0)
ACR 50
25,0%
2,4%
22,7
19,2%
12,3%
6,9 (0,1 ; 13,7)
(8,6 ; 36,9)
ACR 70
12,5%
0%
12,5
10,3%
6,6%
3,7 (-1,5 ; 8,9)
(2,3 ; 22,7)
* p<0,05 vs placebo, p valeurs non évaluées pour ACR 50 et ACR 70.
a 37% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
b 61% des patients avaient déjà été traités avec un inhibiteur du TNF.
c Les patients qui avaient moins de 20% d'amélioration du nombre d'articulation douloureuses ou gonflées à la Semaine 16
ont atteint les critères d'échappement et ont été considérés comme non-répondeurs
Une proportion significativement plus élevée de patients a obtenu une réponse ACR 20 après un
traitement par abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse dans l'étude RPs-I ou 125 mg par voie sous-
cutanée dans l'étude RPsII par rapport au placebo à la semaine 24 dans l'ensemble des populations
étudiées. Dans les deux études, des réponses ACR 20 plus élevées ont été observées avec l'abatacept
versus le placebo indépendamment du traitement antérieur par inhibiteur du TNF. Dans la plus petite
étude RPs-I, les réponses ACR 20 avec abatacept 10 mg/kg par voie intraveineuse versus placebo chez
les patients naifs de traitement par inhibiteur du TNF étaient de 55,6% vs 20,0%, respectivement, et
chez les patients ayant déjà traités par inhibiteur du TNF étaient de 30,8% vs 16,7%, respectivement.
Dans l'étude RPs-II, les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo
chez les patients naifs de traitement inhibiteur du TNF étaient de 44,0% vs 22,2% (différence estimée
[IC 95%] 21,9 [8,3 ; 35,6]), et chez les patients ayant déjà été traités par inhibiteurs du TNF étaient de
36,4% vs 22,3% respectivement (différence estimée [IC 95%] 14,0 [3,3 ; 24,8]).
Des réponses ACR 20 plus élevées dans l'étude RPs-II ont été observées avec l'abatacept 125 mg par
voie sous-cutanée versus placebo, quel que soit le traitement DMARD non biologique concomitant.
Les réponses ACR 20 avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée versus placebo chez les patients
qui n'utilisaient pas de DMARD non biologique étaient de 27,3% vs 12,1%, respectivement
(différence estimée [IC 95%], 15,15 [1,83 ; 28,47]) et chez les patients qui avaient utilisé des DMARD
non biologiques étaient de 44,9% vs 26,9%, respectivement (différence estimée [IC 95%] 18,00 [7,20 ;
28,81]). Les réponses cliniques ont été maintenues ou ont continué à s'améliorer jusqu'à un an dans les
études RPs-I et RPs-II.
81
évaluée sur radiographies, par le score total SHS modifié pour le RPs à la Semaine 24, était plus
élevée avec abatacept 125 mg par voie sous-cutanée (42,7%) comparé au placebo (32,7%) (différence
estimée [IC 95%] 10,0 [1,0 ; 19,1]).
Amélioration des capacités fonctionnelles
Dans l'étude RPs-I, la proportion de patients ayant une diminution 0,30 par rapport l'inclusion du
score HAQ-DI était de 45,0% avec l'abatacept par voie intraveineuse vs 19,0% avec le placebo
(différence estimée [IC 95%] 26,1 [6,8, 45,5]) à la Semaine 24. Dans l'étude RPs-II, la proportion de
patients avec au moins une diminution 0,35 par rapport à l'inclusion du score HAQ-DI était de
31,0% avec abatacept vs 23,7% avec placebo (différence estimée [IC 95%] 7,2 [-1,1 ; 15,6]).
L'amélioration des scores HAQ-DI a été maintenue ou s'est améliorée jusqu'à 1 an avec un traitement
continu par abatacept dans les études RPs-I et RPs-II.
Aucun changement significatif dans les scores PASI avec le traitement par abatacept n'a été observé au
cours de la période en double aveugle de 24 semaines. Les patients inclus dans les deux études RPs
avaient un psoriasis léger à modéré avec des scores médians de PASI de 8,6 dans l'étude RPs-I et de
4,5 dans l'étude RPs-II. Dans l'étude RPs-I, les proportions de patients ayant la réponse PASI 50 ont
été de 28,6% avec l'abatacept vs 14,3% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 14,3 [-15,3 ;
43,9]) et la proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 75 a été de 14,3% avec l'abatacept
vs 4,8% avec le placebo (différence estimée [IC 95%] 9,5 [-13,0 ; 32,0]). Dans l'étude RPs-II, la
proportion de patients ayant obtenu une réponse PASI 50 était de 26,7% avec abatacept vs 19,6% avec
placebo (différence estimée [IC 95%] 7,3 [-2,2 ; 16,7]) et la proportion de patients ayant obtenu une
réponse PASI 75 était de 16,4% avec abatacept contre 10,1% avec placebo (différence estimée [IC
95%] 6,4 [-1,3 ; 14,1]).
Population pédiatrique
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion et ORENCIA, solution injectable en seringue
préremplie sont indiqués chez les patients pédiatriques atteints de AJIp. Veuillez vous référer aux
Résumé des Caractéristique du Produit ORENCIA 250mg, poudre pour solution à diluer pour
perfusion et ORENCIA 125 mg, 85,5 mg et 50 mg, solution injectable en seringue préremplie.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte
La moyenne géométrique estimant (intervalle de confiance à 90%) la biodisponibilité de l'abatacept
suivant une administration sous-cutanée par rapport à une administration intraveineuse est de 78,6%
(64,7%, 95,6%). La moyenne (fourchette) des cmin et cmax à l'état d'équilibre observée après 85 jours de
traitement était de 32,5 mcg/mL (6,6 à 113,8 mcg/mL) et 48,1 mcg/mL (9,8 à 132,4 mcg/mL),
respectivement. Les moyennes estimées de la clairance systémique (0,28 mL/h/kg), du volume de
distribution (0,11 L/kg), et de la demi-vie terminale (14,3 jours) étaient comparables entre
l'administration sous-cutanée et intraveineuse.
Une seule étude a été conduite pour déterminer l'effet de l'utilisation de l'abatacept en monothérapie
sur l'immunogénicité après administration sous-cutanée sans dose de charge par voie intraveineuse.
Lorsque la dose de charge par voie intraveineuse n'était pas administrée, une concentration minimale
de 12,6 mcg/mL était atteinte après 2 semaines de traitement. Dans cette étude, la réponse d'efficacité
dans le temps est apparue comparable avec les études qui comprenaient l'administration d'une dose de
charge par voie intraveineuse. Cependant, l'effet de l'absence de dose de charge par voie intraveineuse
sur le début de l'efficacité n'a pas été formellement étudié.
En cohérence avec les données de la voie intraveineuse, des analyses pharmacocinétiques de
population avec l'abatacept par voie sous-cutanée chez des patients atteints de PR ont révélé que la
82
83
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Saccharose
Poloxamer 188
Phosphate monosodique monohydraté,
Phosphate disodique anhydre
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Stylo prérempli de un mL (verre de Type I). La seringue en verre de type I comporte un bouchon
recouvert et une aiguille fixe en acier inoxydable recouverte par un protège aiguille rigide.
Boîte de 4 stylos préremplis, et emballage multiple contenant 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique seulement. Après avoir sorti le stylo prérempli du réfrigérateur, le
stylo prérempli doit être amené à température ambiante en attendant 30 minutes avant d'injecter
ORENCIA. Le stylo ne doit pas être secoué.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
84
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/389/011-012
9.
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 mai 2007
Date de dernier renouvellement : 21 mai 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
85
ANNEXE II
A.
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE
ET FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHé
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
86
FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants de la substance d'origine biologique
Bristol-Myers Squibb Co.
38 Jackson Road
Devens, MA 01434
Etats Unis d'Amérique
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
·
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des rPSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
·
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
87
Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) doit s'assurer qu'au sein de tous les Etats
Membres commercialisant ORENCIA, tous les patients susceptibles d'utiliser ORENCIA aient accès à
la carte d'alerte patient (fournie dans chaque conditionnement).
o
La carte d'alerte patient :
o Un message d'avertissement pour les professionnels de la santé traitant le patient à tout
moment, y compris en cas d'urgence, indiquant que le patient utilise ORENCIA.
o Que le traitement par ORENCIA est susceptible d'augmenter le risque d'infections et de
réactions allergiques.
o Les signes ou symptômes d'un problème de tolérance et le moment où l'attention d'un
professionnel de la santé est requise.
o Les coordonnées du médecin prescripteur ORENCIA.
o Un message d'avertissement pour les patientes qui ont reçu ORENCIA pendant la grossesse
pour qu'elles informent les professionnels de santé avant toute vaccination du bébé en
raison du risque potentiel d'infection grave causée par la vaccination avec des vaccins
vivants.
88
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
89
A. ETIQUETAGE
90
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 seringue sans silicone
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
91
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/001 1 flacon et 1 seringue sans silicone
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
92
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Emballage multiple : 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
Emballage multiple : 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
93
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/002 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
EU/1/07/389/003 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
94
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients: maltose, phosphate monosodique monohydraté et chlorure de sodium
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
1 flacon
1 seringue sans silicone
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après reconstitution et dilution.
Pour usage unique seulement.
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour la durée de conservation du produit reconstitué.
95
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
Eliminer toute solution non-utilisée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/002 2 flacons et 2 seringues sans silicone (2 boîtes de 1)
EU/1/07/389/003 3 flacons et 3 seringues sans silicone (3 boîtes de 1)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l'information en Braille acceptée.
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
96
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
Voie intraveineuse
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
Pour la reconstitution, utiliser la seringue jetable sans silicone fournie dans le conditionnement.
97
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 50 mg d'abatacept dans 0,4 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
98
99
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
ORENCIA 50 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
100
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 87,5 mg d'abatacept dans 0,7 mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
101
102
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
103
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
1 seringue préremplie avec protège aiguille
3 seringues préremplies avec protège aiguille
4 seringues préremplies avec protège aiguille
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
104
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/007 1 seringue préremplie avec protège aiguille
EU/1/07/389/008 4 seringues préremplies avec protège aiguille
EU/1/07/389/010 3 seringues préremplies avec protège aiguille
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
105
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Emballage multiple : 12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
106
107
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies avec protège aiguille
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Voie sous-cutanée.
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
108
109
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
ORENCIA 125 mg, solution injectable
abatacept
SC
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
110
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
1 seringue préremplie
4 seringues préremplies
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
111
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/004 1 seringue préremplie
EU/1/07/389/005 4 seringues préremplies
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
112
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
Emballage multiple : 12 seringues préremplies (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
113
114
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Une seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, et eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en seringue préremplie
4 seringues préremplies
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
115
116
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
4 stylos préremplis ClickJect
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
117
118
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
Emballage multiple : 12 stylos préremplis ClickJect (3 boîtes de 4)
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
119
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/012 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
120
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Un stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : saccharose, poloxamer 188, phosphate monosodique monohydraté, phosphate anhydre
disodique, eau pour préparations injectables.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable en stylo prérempli (ClickJect)
4 stylos préremplis ClickJect
Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
121
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/389/012 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D'UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
ORENCIA 125 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
122
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D'ADMINISTRATION
ORENCIA 125 mg, solution injectable
abatacept
Voie sous-cutanée
2.
MODE D'ADMINISTRATION
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5.
CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6.
AUTRES
123
Carte de surveillance du patient ORENCIA Infections
Cette carte de surveillance contient des
- Si vous présentez des symptômes
informations importantes de sécurité d'emploi
évoquant une infection tels que fièvre,
que vous devez connaître avant votre mise sous
toux persistante, perte de poids ou
traitement par ORENCIA et pendant votre
apathie, contactez immédiatement un
traitement.
médecin.
· Montrez cette carte à tous les médecins qui
vous suivent.
Réactions allergiques
Infections
Des réactions allergiques peuvent survenir après
ORENCIA augmente le risque d'infections.
l'administration d'ORENCIA. Si vous présentez
- Vous ne devez pas être traité par ORENCIA des symptômes tels qu'une oppression de la
si vous présentez une infection sévère.
poitrine, un sifflement respiratoire, des
sensations vertigineuses importantes ou des
- Vous devez être dépisté pour certaines étourdissements, contactez immédiatement un
infections avant la mise en route du médecin.
traitement par ORENCIA.
Tuberculose: Vous devez effectuer un test
Dates de traitement par ORENCIA:
de dépistage de la tuberculose avant 1ère perfusion:
l'initiation du traitement par ORENCIA. Il
est très important de prévenir votre médecin ____________________
si vous avez déjà présenté une tuberculose ou Perfusion la plus récente:
si vous avez été en contact avec une personne
ayant présenté une tuberculose.
____________________
Hépatite: les traitements anti-rhumatismaux
ont été associés à des cas de réactivation de · Reportez-vous à la notice d'ORENCIA pour
l'hépatite B. Vous devez effectuer un test de
de plus amples informations.
dépistage
des
hépatites
virales, · Assurez-vous d'avoir la liste de l'ensemble
conformément aux recommandations en
des autres traitements que vous prenez, lors
vigueur.
de chaque visite auprès d'un médecin.
Nom du patient: ____________________
Nom du médecin: ____________________
Téléphone
du
médecin:
____________________
Conservez cette carte sur vous 3 mois après la
dernière perfusion d'ORENCIA car les effets
indésirables peuvent survenir longtemps après
la dernière administration.
Orencia ne doit pas être administré chez la
femme enceinte à moins que cela ne s'avère
clairement nécessaire. Si vous avez reçu
ORENCIA alors que vous étiez enceinte, il est
important que vous informiez les professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé avant que
des vaccins soient administrés à votre bébé.
Votre bébé peut présenter un risque d'infection
sévère causée par des «vaccins vivants» pendant
124
[Mmm AAAA]
125
Carte de surveillance du patient ORENCIA Infections
Cette carte de surveillance contient des
- Si vous présentez des symptômes
informations importantes de sécurité d'emploi
évoquant une infection tels que fièvre,
que vous devez connaître avant votre mise sous
toux persistante, perte de poids ou
traitement par ORENCIA et pendant votre
apathie, contactez immédiatement un
traitement.
médecin.
· Montrez cette carte à tous les médecins qui
vous suivent.
Réactions allergiques
Infections
Des réactions allergiques peuvent survenir après
ORENCIA augmente le risque d'infections.
l'administration d'ORENCIA. Si vous présentez
Vous ne devez pas être traité par ORENCIA des symptômes tels qu'une oppression de la
si vous présentez une infection sévère.
poitrine, un sifflement respiratoire, des
sensations vertigineuses importantes ou des
Vous devez être dépisté pour certaines étourdissements, contactez immédiatement un
infections avant la mise en route du médecin.
traitement par ORENCIA.
Tuberculose: Vous devez effectuer un test
Début du traitement par ORENCIA:
de dépistage de la tuberculose avant ____________________
l'initiation du traitement par ORENCIA. Il
est très important de prévenir votre médecin
si vous avez déjà présenté une tuberculose ou · Reportez-vous à la notice d'ORENCIA pour
si vous avez été en contact avec une personne
de plus amples informations.
ayant présenté une tuberculose.
· Assurez-vous d'avoir la liste de l'ensemble
Hépatite: les traitements anti-rhumatismaux
des autres traitements que vous prenez, lors
ont été associés à des cas de réactivation de
de chaque visite auprès d'un médecin.
l'hépatite B. Vous devez effectuer un test de Nom du patient: ____________________
dépistage
des
hépatites
virales,
conformément aux recommandations en Nom du médecin: ____________________
vigueur.
Téléphone
du
médecin:
____________________
Conservez cette carte sur vous 3 mois après la
dernière administration d'ORENCIA car les
effets indésirables peuvent survenir longtemps
après la dernière administration.
Orencia ne doit pas être administré chez la
femme enceinte à moins que cela ne s'avère
clairement nécessaire. Si vous avez reçu
ORENCIA alors que vous étiez enceinte, il est
important que vous informiez les professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé avant que
des vaccins soient administrés à votre bébé.
Votre bébé peut présenter un risque d'infection
sévère causée par des «vaccins vivants» pendant
14 semaines après votre dernière administration
d'ORENCIA.
[Mmm AAAA]
126
B. NOTICE
127
ORENCIA 250 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l'abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l'attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l'organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique chez l'adulte et
aussi l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l'enfant âgé de 6 ans et plus.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l'absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l'organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut entraîner des destructions articulaires. La polyarthrite
rhumatoïde (PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes
articulaires se développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR
peut progresser rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période
limitée puis entrer en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long
terme) et progressive. Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si
vous êtes sous traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement
adapté, le processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction
articulaire à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment au traitement par d'autres traitements de fond ou par une autre classe de
médicaments, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un
autre médicament appelé méthotrexate.
ORENCIA peut aussi être utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde très active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate.
128
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
Arthrite Juvénile Idiopathique Polyarticulaire
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie chronique inflammatoire touchant une
ou plusieurs articulations chez les enfants et les adolescents.
ORENCIA poudre pour solution à diluer pour perfusion est utilisé chez les enfants et les adolescents
âgés de 6 à 17 ans lorsqu'un précédent traitement de fond n'a pas été suffisant ou n'est pas adapté
pour lui. ORENCIA est généralement administré en association avec du méthotrexate, bien qu'Orencia
puisse être administré seul si le traitement par méthotrexate est inadapté.
ORENCIA est utilisé afin de :
-
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer les capacités fonctionnelles
-
améliorer les autres signes et les symptômes de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ORENCIA ?
Ne prenez jamais ORENCIA
si vous êtes allergique à l'abatacept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrôlée, ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d'effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques telles qu'une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection, quelle qu'elle soit, y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d'infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin. ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB) ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin. Avant de prendre
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
si vous avez une hépatite virale, informez votre médecin. Avant de prendre ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer, votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin. Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous êtes traité par
ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu'elle soit. Il est
recommandé, pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique, que toutes les
129
si vous utilisez un lecteur de glycémie. ORENCIA contient du maltose, un sucre qui peut
donner des valeurs de glycémie faussement élevées avec certains lecteurs. Votre médecin pourra
vous recommander une méthode différente pour surveiller votre glycémie.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
Enfants et adolescents
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion n'a pas été étudié chez les enfant et les
adolescents âgés de moins de 6 ans ; par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA, poudre pour solution à
diluer pour perfusion n'est pas recommandé chez ces patients.
ORENCIA, solution injectable en seringue préremplie est disponible pour administration par voir
sous-cutanée chez les patients âgés de 2 ans et plus.
Autres médicaments et ORENCIA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre
médicament.
ORENCIA ne doit pas être utilisé avec des médicaments biologiques indiqués dans la polyarthrite
rhumatoïde, y compris les inhibiteurs du TNF tels que l'adalimumab, l'etanercept et l'infliximab; il
n'existe pas d'éléments de preuve suffisants pour recommander son administration avec l'anakinra et le
rituximab.
L'administration d'ORENCIA est possible avec d'autres médicaments fréquemment utilisés pour
traiter la polyarthrite rhumatoïde, tels que les corticoïdes ou les antalgiques, incluant les anti-
inflammatoires non-stéroïdiens comme l'ibuprofène ou le diclofénac.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament lors
de votre traitement par ORENCIA.
Grossesse et allaitement
Les effets d'ORENCIA sur la grossesse ne sont pas connus. Par conséquent, n'utilisez pas ORENCIA
si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le recommande expressément.
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception efficace pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et pendant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous indiquera les méthodes
adaptées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de
contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin
qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour plus d'information voir la
section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d'allaiter si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.
130
Comment utiliser ORENCIA ?
ORENCIA vous sera administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté.
Dose recommandée chez l'adulte
La dose recommandée d'abatacept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de
rhumatisme psoriasique dépend du poids:
Votre poids
Dose
Nombre
de
flacons
Moins de 60 kg
500 mg
2
60 kg - 100 kg
750 mg
3
Plus de 100 kg
1 000 mg
4
Votre médecin déterminera la durée du traitement et vous indiquera les médicaments, y compris
d'autres traitements de fond, le cas échéant, que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
Les adultes de plus de 65 ans peuvent utiliser ORENCIA sans modification de dose.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints d'arthrite juvénile idiopathique
polyarticulaire qui pèsent moins de 75 kg, la dose recommandée d'abatacept par voie intraveineuse est
de 10 mg/kg. Les enfants pesant 75 kg ou plus doivent recevoir une dose d'ORENCIA, poudre pour
solution à diluer pour perfusion correspondant à celle de l'adulte.
Comment ORENCIA vous est administré
ORENCIA vous sera administré par voie intraveineuse, le plus souvent au niveau du bras, pendant
30 minutes. Ce type d'administration s'appelle une perfusion. Le personnel soignant vous surveillera
pendant la perfusion d'ORENCIA.
ORENCIA se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion. Avant de vous être
administrée, cette poudre est d'abord dissoute dans de l'eau pour préparations injectables; puis, la
solution qui en résulte est diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9%).
La fréquence d'administration d'ORENCIA
L'administration d'ORENCIA sera répétée 2 semaines et 4 semaines après la première perfusion. Par
la suite, l'administration se fera toutes les 4 semaines. Votre médecin déterminera la durée du
traitement et vous indiquera les médicaments que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
Si vous avez pris plus d'ORENCIA que vous n'auriez dû
Si cette situation se produit, votre médecin surveillera l'apparition de tout signe ou symptôme d'effet
indésirable et instaurera, si nécessaire, un traitement.
131
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies
respiratoires supérieures (incluant les infections du nez et de la gorge), les maux de tête et les nausées,
comme mentionné ci-dessous. ORENCIA peut provoquer des effets indésirables graves qui peuvent
nécessiter un traitement.
Les éventuels effets indésirables graves incluent des infections sévères, des tumeurs malignes
(cancer) et des réactions allergiques, comme mentionné ci-dessous.
Informez votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains, des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte avec ORENCIA.
Très fréquents (affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez, de la gorge et
sinusite).
Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, acidité gastrique, aphtes, vomissements
éruption cutanée
fatigue, faiblesse
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
132
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, fréquence cardiaque élevée ou basse
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins,
rougeur de la face
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguë d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive, acnée
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids, réactions liées à la perfusion
Rares (affectant moins d'1 personne sur 1 000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents atteints d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire sont similaires à ceux rapportés chez les adultes,précédemment décrits,
avec les différences suivantes :
Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10) :
infection des voies aériennes supérieures (notamment infections du nez, des sinus et de la gorge)
fièvre
Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100) :
sang dans les urines
infection de l'oreille
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
133
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
La substance active est l'abatacept. Chaque flacon contient 250 mg d'abatacept.
Après reconstitution, chaque mL contient 25 mg d'abatacept.
Les autres composants sont le maltose, le phosphate monosodique monohydraté et du chlorure
de sodium (voir rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu'est-ce qu'ORENCIA et contenu de l'emballage extérieur
ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion, est une poudre (couleur blanc à blanc cassé)
qui se présente sous forme de lyophilisat (en un bloc ou en plusieurs morceaux).
ORENCIA est disponible en boîte de 1 flacon avec 1 seringue sans silicone, et en emballages
multiples contenant 2, ou 3 flacons et 2, ou 3 seringues sans silicone (2 ou 3 boîtes de 1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irlande
Fabricant
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 41
03012 Anagni (FR)
Italie
Swords Laboratories Unlimited Company t/a Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15
Irlande
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d'informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
134
135
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l'abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l'attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l'organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique chez l'adulte et
aussi l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l'enfant âgé de 2 ans et plus.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l'absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l'organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut endommager vos articulations. La polyarthrite rhumatoïde
(PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes articulaires se
développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR peut progresser
rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période limitée puis entrer
en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long terme) et progressive.
Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si vous êtes sous
traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement adapté, le
processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction articulaire
à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment à d'autres traitements de fond ou à une autre classe de médicaments, les
inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un autre
médicament appelé méthotrexate.
136
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer vos capacités fonctionnelles
Rhumatisme Psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau. Si vous avez un rhumatisme
psoriasique actif, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à
ces médicaments, vous pouvez recevoir ORENCIA pour :
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
Arthrite Juvénile Idiopathique Polyarticulaire
L'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire est une maladie chronique inflammatoire touchant une
ou plusieurs articulations chez les enfants et les adolescents.
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie est utilisé chez l'enfant et l'adolescent âgés de
2 à 17 ans lorsqu'un précédent traitement de fond n'a pas été suffisant ou n'est pas adapté pour lui.
ORENCIA est généralement administré en association avec du méthotrexate, bien qu'Orencia puisse
être administré seul si le traitement par méthotrexate est inadapté.
ORENCIA est utilisé afin de :
ralentir la progression des destructions articulaires
améliorer les capacités fonctionnelles
améliorer les autres signes et les symptômes de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA
N'utilisez jamais ORENCIA ?
si vous êtes allergique à l'abatacept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrolée, ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d'effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques telles qu'une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection, quelle qu'elle soit, y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d'infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin. ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB) ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin. Avant d'utiliser
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
137
si vous avez une hépatite virale, informez votre médecin. Avant d'utiliser ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer, votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin. Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous recevez ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu'elle soit. Certaines vaccinations
peuvent provoquer des infections liées au vaccin. Si vous avez reçu ORENCIA alors que vous
étiez enceinte, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de contracter une telle infection
jusqu'à environ 14 semaines après la dernière dose que vous avez reçue pendant votre grossesse.
Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels de santé qui
s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin qu'ils
puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
Enfants et adolescents
ORENCIA solution injectable en seringue préremplie n'a pas été étudié chez les enfants et les
adolescents âgés de moins de 2 ans. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA solution injectable en
seringue préremplie n'est pas recommandée chez ces patients.
Autres médicaments et ORENCIA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre
médicament.
ORENCIA ne doit pas être utilisé avec des médicaments biologiques indiqués dans la polyarthrite
rhumatoïde, y compris les inhibiteurs du TNF tels que l'adalimumab, l'etanercept et l'infliximab; il
n'existe pas d'éléments de preuve suffisants pour recommander son administration avec l'anakinra et le
rituximab.
ORENCIA peut être utilisé avec d'autres médicaments fréquemment utilisés pour traiter la
polyarthrite rhumatoïde tels que les corticoïdes ou les antalgiques, incluant les anti-inflammatoires
non-stéroïdiens comme l'ibuprofène ou le diclofénac.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout autre médicament lors
de votre traitement par ORENCIA.
Grossesse et allaitement
Les effets d'ORENCIA sur la grossesse ne sont pas connus. Par conséquent, n'utilisez pas ORENCIA
si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous le recommande expressément.
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception fiable pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et durant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous conseillera sur les
méthodes recommandées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de
contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels
de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin
qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour plus d'information voir la
section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d'allaiter si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.
138
Comment utiliser ORENCIA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
ORENCIA solution injectable est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).
Dose recommandée chez l'adulte
La dose recommandée d'ORENCIA chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de
rhumatisme psoriasique est de 125 mg, administrée toutes les semaines, quel que soit le poids.
Votre médecin peut démarrer votre traitement par ORENCIA avec ou sans une dose unique de poudre
pour solution à diluer pour perfusion (qui vous sera administrée dans une veine, généralement au
niveau de votre bras, durant une période de 30 minutes). Si une perfusion intraveineuse unique est
administrée pour initier le traitement, la première injection sous-cutanée d'ORENCIA doit être
administrée dans les 24 heures après la perfusion, suivie par des injections sous-cutanées
hebdomadaires de 125 mg.
Les adultes de plus de 65 ans peuvent utiliser ORENCIA sans modification de dose.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Pour les patients âgés de 2 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, la dose
hebdomadaire recommandée d'ORENCIA solution injectable en seringue préremplie dépend du poids
corporel :
Dose hebdomadaire d'ORENCIA
Poids du patient
Dose
10 kg à moins de 25 kg
50 mg
25 kg à moins de 50 kg
87,5 mg
50 kg ou plus
125 mg
Si vous êtes déjà sous traitement par ORENCIA par voie intraveineuse, et que vous souhaitez changer
pour ORENCIA par voie sous-cutanée, vous devez recevoir une injection sous-cutanée à la place de
votre prochaine perfusion intraveineuse, puis continuer avec une injection d'ORENCIA par voie sous-
cutanée une fois par semaine.
Votre médecin déterminera la durée du traitement et vous indiquera les médicaments, y compris
d'autres traitements de fond, le cas échéant, que vous pourrez poursuivre conjointement au traitement
par ORENCIA.
En début de traitement, votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous injecter ORENCIA.
Cependant, vous et votre médecin pouvez décider si vous êtes capable de vous injecter ORENCIA
vous-même. Dans ce cas, vous recevrez une formation sur la manière d'injecter ORENCIA vous-
même.
Si vous avez des questions sur le fait de vous administrer vous-même une injection, parlez-en à votre
médecin. Vous trouverez des instructions concernant la préparation et l'administration d'ORENCIA à
la fin de cette notice (voir "
Instructions importantes d'utilisation " ).
139
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus fréquemment
rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies respiratoires supérieures (incluant les
infections du nez et de la gorge), les maux de tête et les nausées, comme mentionné ci-dessous.
ORENCIA peut provoquer des effets indésirables graves qui peuvent nécessiter un traitement.
Les éventuels effets indésirables graves incluent des infections sévères, des tumeurs malignes
(cancer) et des réactions allergiques, comme mentionné ci-dessous.
Informez votre médecin immédiatement si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains ou des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte.
Liste des effets indésirables :
Très fréquents (affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez, de la gorge et
sinusite).
Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, maux d'estomac, aphtes, vomissements
éruption cutanée
140
fatigue, faiblesse, réactions au site d'injection
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, rythme cardiaque élevé, rythme cardiaque bas
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins,
rougeur de la face
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguëd'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids
Rares (affectant moins d'1 personne sur 1000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Enfants et adolescents atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
Les effets indésirables rapportés chez les enfants et les adolescents atteints d'arthrite juvénile
idiopathique polyarticulaire sont similaires à ceux rapportés chez les adultes,précédemment décrits,
avec les différences suivantes :
Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10) :
infection des voies aériennes supérieures (notamment infections du nez, des sinus et de la gorge)
fièvre
Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100) :
sang dans les urines
infection de l'oreille
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
141
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient de
grosses particules. Le liquide doit être transparent à jaune pâle.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l'abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 50 mg d'abatacept dans 0,4 mL.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l'abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 87,5 mg d'abatacept dans 0,7 mL.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie
La substance active est l'abatacept.
Chaque seringue préremplie contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
Les autres composants sont le saccharose, le poloxamer 188, le phosphate monosodique
monohydraté, le phosphate disodique anhydre et de l'eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu'est-ce qu'ORENCIA et contenu de l'emballage extérieur
ORENCIA, solution injectable, est une solution claire, incolore à jaune pâle.
ORENCIA est disponible dans les présentations suivantes :
ORENCIA 50 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston blanc
boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 87,5 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston bleu clair
boîte de 4 seringues préremplies avec protège aiguille.
ORENCIA 125 mg, solution injectable en seringue préremplie avec avec piston orange
boîtes de 1, ou 4 seringues préremplies et emballage multiple contenant 12 seringues
préremplies (3 boîtes de 4)
boîtes de 1, 3 ou 4 seringues préremplies avec protège aiguille, et emballage multiple contenant
12 seringues préremplies avec protège aiguille (3 boîtes de 4).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
142
143
Lire ces instructions avant d'utiliser ORENCIA seringue préremplie
Avant votre première utilisation de la seringue préremplie, demandez à votre médecin, infirmière ou
pharmacien de vous montrer comment vous en servir.
Conserver le stylo au réfrigérateur jusqu'à l'utilisation.
NE PAS CONGELER.
Si vous avez des questions sur de médicament, veuillez lire la Notice.
AVANT DE COMMENCER :
Apprendre à connaître votre seringue préremplie
Il existe
3 types de seringues préremplies :
50 mg/0,4 mL
piston blanc
87,5 mg/0,7 mL :
piston bleu clair
125 mg/mL :
piston orange
Le type de seringue préremplie que vous recevez dépend de la dose qui vous a été prescrite par
votre médecin. La seringue préremplie de 125 mg/mL est présentée ci-dessous.
144
Fenêtre de lecture
Piston
Capuchon
Date de
péremption
Après utilisation
Poussoir à ailettes
Protège aiguille
(au-dessus de l'aiguille)
Poussoir à ailettes
La seringue préremplie est munie d'un
poussoir à ailettes facilitant la prise et l'injection ainsi que
d'un
protège aiguille couvrant automatiquement l'aiguille après une injection complète.
NE PAS retirer le capuchon avant d'être prêt à l'injection
NE JAMAIS
RETIRER le piston.
NE JAMAIS REPLACER LE CAPUCHON SUR la seringue préremplie, cela pourrait
endommager, plier ou casser l'aiguille.
Toujours tenir la seringue par son corps.
Passer à l'Etape 1
Etape 1 : Préparation à une injection d'ORENCIA
Rassembler votre matériel pour l'injection sur une surface propre et plate.
Seule la seringue préremplie est incluse dans la boîte :
Tampon alcoolisé
Pansement adhésif
145
Boule de coton ou gaze
Seringue préremplie avec protège auguille UltraSafe Passive
Collecteur d'aiguilles
Laissez votre seringue préremplie se réchauffer.
Retirez une seringue préremplie du réfrigérateur et attendez
30 minutes pour lui permettre d'atteindre
la température ambiante.
Ne pas accélérer le processus de réchauffement, par exemple en utilisant le micro-ondes ou en
plaçant la seringue sous l'eau chaude.
Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille pendant que vous laissez la seringue préremplie
atteindre la température ambiante
Attendre
30 Minutes
Laver vous bien les mains au savon et à l'eau avant de préparer l'injection.
Passer à l'Etape 2
Etape 2 : Inspecter le la seringue préremplie :
Tenez la seringue préremplie par le corps, capuchon dirigé vers le bas, tel qu'indiqué.
Vérifier la date de péremption imprimée sur l'étiquette.
Ne pas utiliser si la date de péremption est passée.
Vérifiez que la seringue préremplie n'est pas endommagée.
Ne pas utiliser si elle est fendu ou cassée.
146
EX
P
Date de Péremption
X
X
X
X
X
Corps
Capuchon
Contrôle du liquide
Contrôlez le liquide contenu dans la seringue préremplie à travers la fenêtre de visualisation. Il doit
être limpide et incolore à jaune pâle.
Vous pouvez voir une petite bulle d'air.
Il n'est pas nécessaire de la retirer.
Ne pas effectuer l'injection si le liquide est trouble, si sa couleur n'est pas normale ou s'il
contient des particules.
Fenêtre de lecture
Bulle d'air
Liquide
Remarque : la figure représente la seringue préremplie de 50 mg
Passer à l'Etape 3
147
Etape 3 : Contrôle de la dose sur la seringue préremplie
Tenez la seringue à hauteur de l'oeil. Regardez attentivement pour vérifier que la quantité de liquide
contenue dans la seringue préremplie se trouve
au niveau ou juste au-dessus de la ligne de
remplissage correspondant à votre dose prescrite :
125 mg/mL :
Seringues préremplie
87,5 mg/0,7 mL :
Seringues préremplie
50 mg/0,4 mL :
Seringues préremplie
Piston bleu clair
Piston orange
Piston blanc
1 mL
0,7 mL
Ligne de
Ligne de
remplissage
0,4 mL
remplissage
Ligne de
remplissage
Ne pas utiliser votre seringue préremplie si elle ne contient pas la quantité de liquide appropriée. Pour
des instructions supplémentaires, contacter votre médecin, votre infirmier/ère, ou votre pharmacien.
Passer à l'Etape 4
148
Vous pouvez utiliser la même zone de votre corps chaque semaine, du moment que vous utilisez
un site d'injection différent dans cette zone.
Ne pas injecter dans une zone où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou durcie.
Ne pas injecter dans une zone présentant des cicatrices ou des vergétures
Noter la date, l'heure et le site où vous vous êtes administré l'injection.
Zones d'injection
Auto-injection et Aidant
Abdomen, éviter une zone de 5 cm
autour du nombril
Devant des cuisses
Aidant SEULEMENT
Partie externe supérieure des bras
Nettoyez délicatement le site d'injection
Passez un tampon d'alcool sur le site d'injection et laissez sécher la peau.
Ne pas toucher à nouveau votre site d'injection avant d'administrer l'injection.
Ne pas éventer ou souffler sur la zone nettoyée.
Retirez le capuchon de l'aiguille en tenant le corps de la seringue préremplie à l'aide d'une main et
en retirant bien droit le capuchon de l'autre main.
Ne pas replacer le capuchon sur l'aiguille après l'avoir retiré. Vous pouvez jeter le capuchon dans
votre poubelle domestique après l'injection.
Ne pas utiliser la seringue préremplie si elle est tombée après le retrait du capuchon.
Ne pas utiliser la seringue préremplie si l'aiguille est endommagée ou pliée.
Remarque : Il est normal de voir une goutte de liquide sortant de l'aiguille.
149
Capuchon
NE PAS REPLACER LE CAPUCHON SUR la seringue préremplie, cela pourrait
endommager l'aiguille.
Passer à l'Etape 5
Etape 5 : Injection de votre dose d'ORENCIA
Tenez le corps de la seringue préremplie dans votre main en vous servant du pouce et de l'index.
Avec l'autre main,
pincer délicatement la peau nettoyée.
Pincez la peau
Insérer l'aiguille
Insérez délicatement l'aiguille dans la peau pincée en respectant un angle de 45º.
150
Piston
Injectez : poussez le piston avec le pouce aussi loin que vous le pouvez.
Protège aiguille
Relachez le protège aiguille : levez doucement le pouce du piston afin d'activer le protège aiguille.
click
Protège aiguille
Vérifiez : après une injection complète,
le protège aiguille recouvrira l'aiguille et vous pourrez
entendre un clic.
Retirez la seringue préremplie du site d'injection et arrêtez de pincer la peau.
Passer à l'Etape 6
151
Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer une boule
de coton ou de la gaze sur le site d'injection.
Ne pas frotter le site d'injection.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un pansement adhésif au niveau du site d'injection.
Boule de coton ou gaze
Pansement adhésif
Jetez la seringue préremplie utilisée dans le conteneur pour objets tranchants, immédiatement après
utilisation. Si vous avez des questions, demandez à votre pharmacien.
Consulter
la Notice pour plus d'information sur l'élimination.
Si votre injection est administrée par une autre personne, elle doit également manipuler la seringue
avec précaution afin d'éviter une blessure accidentelle avec l'aiguille et éventuellement la transmission
d'une infection.
Tenir ce médicament ainsi que le conteneur d'élimination du matériel hors de la vue et de la
portée des enfants.
152
Instructions importantes d'utilisation :
Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape.
Vous serez formé par votre médecin ou votre infirmier/ère sur la manière de vous auto-injecter
ORENCIA en utilisant la seringue préremplie.
N'essayez pas de faire l'auto-injection avant d'être sûr d'avoir compris comment préparer et administrer
l'injection. Après une formation appropriée, vous pourrez vous administrer l'injection vous-même, ou
elle pourra vous être administrée par une autre personne, par exemple un membre de votre famille ou
un ami.
Tête du piston
Aiguille
Corps de la seringue
Niveau du médicament
Protège aiguille (capuchon)
Piston
Figure 1
Quelques conseils avant de commencer
A faire
Toujours tenir la seringue d'ORENCIA avec précaution, particulièrement lorsque vous êtes
entouré d'autres personnes, et d'enfants.
Toujours tenir la seringue par son corps.
Conserver les seringues inutilisées au réfrigérateur, dans leur emballage d'origine.
Préparer votre matériel complémentaire d'injection avant l'administration.
Liste du matériel: tampons alcoolisés, coton ou gaze, pansement adhésif, collecteur
d'aiguilles.
Les collecteurs d'aiguilles sont des récipients pour déchets particuliers, résistants aux
perforations, qui peuvent être achetés dans de nombreux points de vente.
A ne pas faire
Ne pas retirer le protège aiguille (capuchon) tant que vous n'êtes pas prêt à injecter.
Ne jamais retirer le piston.
Ne pas secouer la seringue d'ORENCIA, cela pourrait endommager le médicament ORENCIA.
NE PAS reboucher une aiguille.
ETAPE 1: Préparer la seringue
A.
Vérifier la date de péremption et le numéro de lot sur l'emballage
La date de péremption peut être trouvée sur la boîte d'ORENCIA et sur chaque seringue.
Si la date de péremption est dépassée, ne pas utiliser les seringues. Contacter votre médecin
ou votre pharmacien si vous avez besoin d'aide.
B.
Laisser la seringue se réchauffer
Trouver un espace confortable avec une surface de travail plane et propre.
Sortir la seringue du réfrigérateur. Conserver les seringues inutilisées restantes au
réfrigérateur, dans leur emballage d'origine.
Vérifier que la date de péremption et le numéro de lot correspondent à ceux imprimés sur la
boîte.
153
Inspecter la seringue pour détecter les défauts évidents, mais
ne pas retirer le protège
aiguille.
Laisser la seringue à température ambiante durant 30 à 60 minutes avant l'injection.
Ne pas accélérer le réchauffement de quelque manière que ce soit, comme utiliser le
micro-onde ou placer la seringue dans de l'eau chaude.
C.
Vérifier le liquide dans la seringue
Tenir la seringue par son corps, l'aiguille capuchonnée pointant vers le bas.
Figure 2
Regarder le liquide dans la seringue (Figure 2). Le liquide doit être transparent à jaune
pâle.
Ne pas injecter si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient des
particules visibles.
Il est normal de voir une bulle d'air, il n'y a pas de raison de la retirer. Tout le contenu de la
seringue doit être injecté.
D.
Rassembler votre matériel complémentaire et le garder à portée de main.
E.
Laver vos mains soigneusement au savon et à l'eau chaude.
ETAPE 2: Choisir et préparer votre site d'injection
La seringue doit être prête à l'emploi immédiatement après la préparation du site d'injection.
154
A.
Choisir une zone de votre corps pour l'injection (site d'injection)
Vous pouvez utiliser:
o le devant de votre cuisse
o votre abdomen, excepté dans une zone de 5 cm autour de votre nombril (Figure 3).
Figure 3
Choisir un site d'injection différent pour chaque nouvelle injection. Vous pouvez utiliser la
même cuisse pour des injections hebdomadaires, du moment que chaque site d'injection est
éloigné d'environ 2,5 cm du dernier site d'injection.
Ne pas injecter dans des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou
durcie. Eviter toute zone comportant des cicatrices ou des vergetures.
B.
Préparer votre site d'injection
Nettoyer votre site d'injection avec un tampon imbibé d'alcool dans un mouvement
circulaire.
Laisser sécher la peau avant d'injecter.
Ne pas toucher à nouveau votre site d'injection avant d'administrer l'injection.
Ne pas éventer ou souffler sur la zone nettoyée.
ETAPE 3: Injecter ORENCIA
A.
Retirer le protège aiguille (capuchon) seulement quand vous être prêt pour administrer
l'injection.
Tenir la seringue par son corps, d'une main, et retirer immédiatement le protège aiguille
avec l'autre main. (Figure 4).
Figure 4
Le liquide dans la seringue peut présenter une petite bulle d'air. Il n'est pas nécessaire de retirer
cette bulle d'air.
Vous pouvez remarquer une goutte de liquide sortant de l'aiguille. Ceci est normal et n'affectera
pas la dose administrée.
Ne pas toucher le piston lorsque vous retirez le protège aiguille.
Ne pas retirer le protège aiguille tant que vous n'êtes pas prêt à injecter ORENCIA.
155
Ne pas toucher l'aiguille et ne la laisser toucher aucune surface.
Ne pas utiliser la seringue en cas de chute sans le protège aiguille en place.
Ne pas remettre le protège aiguille sur l'aiguille une fois retiré.
Ne pas utiliser la seringue s'il y a des signes visibles que l'aiguille est endommagée ou
courbée.
B.
Positionner la seringue et injecter ORENCIA
Tenir la seringue par son corps, dans une main, entre le pouce et l'index (Figure 5).
Ne pas appuyer sur la tête du piston tant que vous n'avez pas commencé l'injection.
Ne jamais retirer le piston.
Avec l'autre main, pincer délicatement la zone de votre peau que vous avez nettoyée. Tenir
fermement.
Introduire l'aiguille d'un geste rapide dans la peau pincée avec un angle de 45° (Figure 5).
Figure 5
Figure 6
Pousser le piston vers le bas avec votre pouce, en appuyant fermement jusqu'à ce que le
piston ne puisse plus avancer et que tout le médicament ait été administré (Figure 6).
Retirer l'aiguille de la peau et relâcher la peau autour du site d'injection.
NE PAS replacer le bouchon de l'aiguille
Appuyer un coton sur le site d'injection pendant 10 secondes.
Ne pas frotter le site d'injection. Un léger saignement est normal.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un petit pansement sur le site d'injection.
ETAPE 4: Elimination de la seringue et enregistrement de l'injection
A.
Eliminer la seringue utilisée dans un collecteur d'aiguille.
Demander à votre médecin, votre infirmier/ère, ou votre pharmacien la réglementation
locale concernant l'élimination des produits médicaux contenant une aiguille.
Toujours tenir votre collecteur d'aiguilles hors de la portée des enfants et des animaux.
Ne pas jeter vos seringues usagées dans votre poubelle domestique ou dans vos bacs de
recyclage.
B.
Tenir un registre de vos injections
Noter la date, l'heure, et la partie spécifique de votre corps où vous vous êtes administré
l'injection. Il peut également être utile de noter toutes vos questions ou vos inquiétudes
concernant l'injection. Vous pourrez ainsi les transmettre à votre médecin, votre
infirmier/ère ou votre pharmacien.
Ne jetez aucun médicament au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
156
ORENCIA 125 mg, solution injectable en stylo prérempli
abatacept
Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien,
ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5.
Comment conserver ORENCIA ?
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'ORENCIA et dans quel cas est-il utilisé ?
ORENCIA contient une substance active, l'abatacept, une protéine produite par culture cellulaire.
ORENCIA atténue l'attaque menée par le système immunitaire contre certains tissus de l'organisme
en agissant sur des cellules immunitaires (les lymphocytes T) qui contribuent au développement de la
polyarthrite rhumatoïde. ORENCIA module sélectivement l'activation des lymphocytes T impliqués
dans la réponse inflammatoire du système immunitaire.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique chez l'adulte.
Polyarthrite Rhumatoïde
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie systémique, chronique, progressive qui, en l'absence de
traitement, peut avoir des conséquences graves, telles que des destructions articulaires, une incapacité
fonctionnelle et une altération de la vie quotidienne. Chez les personnes atteintes de polyarthrite
rhumatoïde, leur système immunitaire attaque des tissus de l'organisme, entraînant des douleurs et un
gonflement des articulations. Ceci peut endommager vos articulations. La polyarthrite rhumatoïde
(PR) affecte chacun différemment. Chez la plupart des personnes, les symptômes articulaires se
développent progressivement durant plusieurs années. Cependant, chez certains, la PR peut progresser
rapidement, alors que d'autres personnes peuvent être atteintes durant une période limitée puis entrer
en période de rémission. La PR est généralement une maladie chronique (à long terme) et progressive.
Cela signifie que la PR peut continuer à endommager vos articulations, même si vous êtes sous
traitement, que vous ayez encore ou non des symptômes. En trouvant un traitement adapté, le
processus de la maladie pourra être ralenti, ce qui pourra vous aider à réduire la destruction articulaire
à long terme, ainsi que la douleur et la fatigue, et à améliorer votre qualité de vie globale.
ORENCIA est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère quand vous ne
répondez pas suffisamment à d'autres traitements de fond ou à une autre classe de médicaments, les
inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Il est utilisé en association avec un autre
médicament appelé méthotrexate.
ORENCIA peut aussi être utilisé en association avec le méthotrexate pour traiter la polyarthrite
rhumatoïde très active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate.
157
ralentir la progression des destructions articulaires
-
améliorer vos capacités fonctionnelles
Rhumatisme Psoriasique
Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations, généralement
accompagnée de psoriasis, une maladie inflammatoire de la peau. Si vous avez un rhumatisme
psoriasique actif, vous recevrez d'abord d'autres médicaments. Si vous ne répondez pas assez bien à
ces médicaments, vous pouvez recevoir ORENCIA pour :
Réduire les signes et les symptômes de votre maladie.
Ralentir les dommages aux os et aux articulations.
Améliorez votre fonction physique et votre capacité à faire des activités quotidiennes normales.
ORENCIA est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique seul ou en association avec le
méthotrexate.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser ORENCIA ?
N'utilisez jamais ORENCIA ?
si vous êtes allergique à l'abatacept ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
si vous avez une infection sévère ou incontrolée, ne démarrez pas le traitement par
ORENCIA. Une infection pourrait favoriser la survenue d'effets indésirables graves dus à
ORENCIA.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
si vous avez des réactions allergiques telles qu'une oppression de la poitrine, une respiration
sifflante, des sensations vertigineuses ou des étourdissements importants, un gonflement ou une
éruption cutanée,
veuillez en informer immédiatement votre médecin.
si vous avez une infection, quelle qu'elle soit, y compris une infection chronique ou localisée,
si vous êtes souvent sujet à des infections ou
si vous avez des symptômes d'infection (par
exemple: fièvre, malaise, problèmes dentaires), il est important d'en informer votre
médecin. ORENCIA peut diminuer la capacité de votre organisme à lutter contre les infections,
et le traitement peut vous rendre plus sensible aux infections ou aggraver une infection
existante.
si vous avez eu la tuberculose (TB) ou présentez des symptômes de tuberculose (toux
persistante, perte de poids, apathie, fièvre modérée)
informez votre médecin. Avant d'utiliser
ORENCIA, votre médecin vous examinera ou vous fera passer un test cutané de dépistage de la
tuberculose.
si vous avez une hépatite virale, informez votre médecin. Avant d'utiliser ORENCIA, votre
médecin pourra vous examiner pour cette hépatite.
si vous avez un cancer, votre médecin décidera si vous pouvez tout de même prendre
ORENCIA.
si vous avez été récemment vacciné ou envisagez de vous faire vacciner,
informez votre
médecin. Certains vaccins ne doivent pas être administrés lorsque vous recevez ORENCIA.
Consultez votre médecin avant toute vaccination, quelle qu'elle soit. Certaines vaccinations
peuvent provoquer des infections liées au vaccin. Si vous avez reçu ORENCIA alors que vous
étiez enceinte, votre bébé peut présenter un risque plus élevé de contracter une telle infection
jusqu'à environ 14 semaines après la dernière dose que vous avez reçue pendant votre grossesse.
Il est important que vous informiez les médecins et les autres professionnels de santé qui
s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant votre grossesse afin qu'ils
puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin.
Votre médecin peut également effectuer des tests afin d'examiner vos constantes hématologiques.
158
si vous êtes une femme susceptible d'être enceinte, vous devez utiliser une méthode de
contraception fiable pendant toute la durée du traitement par ORENCIA et durant les
14 semaines qui suivent la dernière administration. Votre médecin vous conseillera sur les
méthodes recommandées.
informez votre médecin si vous êtes enceinte pendant votre traitement par ORENCIA.
Si vous avez reçu ORENCIA durant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus
élevé de contracter une infection. Il est important que vous informiez les médecins et les autres
professionnels de santé qui s'occupent de votre bébé que vous avez reçu de l'ORENCIA pendant
votre grossesse afin qu'ils puissent décider quand votre bébé devrait recevoir un vaccin (pour
plus d'information voir la section sur la vaccination).
On ne sait pas si ORENCIA passe dans le lait maternel.
Vous devez arrêter d'allaiter si vous êtes
traitée par ORENCIA et ce jusqu'à 14 semaines après la dernière administration.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
L'utilisation d'ORENCIA ne devrait pas affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, si vous vous sentez fatigué ou indisposé après avoir reçu ORENCIA, vous ne
devez pas conduire ou utiliser de machines.
ORENCIA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est
essentiellement 'sans sodium'.
3.
Comment utiliser ORENCIA ?
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de
votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
ORENCIA solution injectable est injecté sous la peau (voie sous-cutanée).
159
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus fréquemment
rencontrés avec ORENCIA sont les infections des voies respiratoires supérieures (incluant les
160
éruption cutanée sévère, urticaire ou autres signes de réaction allergique
oedème du visage, des mains ou des pieds
troubles respiratoires ou de la déglutition
fièvre, toux persistante, perte de poids, manque d'énergie
Informez votre médecin dès que possible si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants:
sensation de malaise général, problèmes dentaires, sensation de brûlure en urinant, éruption
cutanée douloureuse, boutons de fièvre (herpès), toux.
Les symptômes décrits ci-dessus peuvent être les signes des effets indésirables listés ci-dessous, ceux-
ci ont tous été observés lors des essais cliniques chez l'adulte.
Liste des effets indésirables :
Très fréquents (affectant plus d'une personne sur 10) :
infections des voies respiratoires supérieures (incluant des infections du nez et de la gorge et
sinusite).
Fréquents (affectant moins d'1 personne sur 10) :
infections des poumons, infections urinaires, boutons de fièvre (herpès), grippe
maux de tête, sensations vertigineuses
pression artérielle élevée
toux
douleurs abdominales, diarrhées, nausées, maux d'estomac, aphtes, vomissements
éruption cutanée
fatigue, faiblesse, réactions au site d'injection
anomalies des tests hépatiques
Peu fréquents (affectant moins d'1 personne sur 100) :
infections dentaires, infection fongique des ongles, infections musculaires, septicémie, abcès
sous-cutanés, infection rénale, otite
diminution du nombre de globules blancs
cancer de la peau, verrues
diminution du nombre des plaquettes sanguines
réactions allergiques
dépression, anxiété, troubles du sommeil
migraine
engourdissement
sécheresse oculaire, baisse de la vision
inflammation oculaire
palpitations, rythme cardiaque élevé, rythme cardiaque bas
diminution de la pression artérielle, bouffées de chaleur, inflammation des vaisseaux sanguins
difficultés à respirer, sifflements respiratoires, essoufflement, aggravation aiguë d'une maladie
pulmonaire appelée bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
sensation de gorge serrée
rhinite
tendance augmentée aux ecchymoses, peau sèche, psoriasis, rougeur de la peau, transpiration
excessive, acnéé
perte de cheveux, démangeaison, urticaire
douleurs articulaires
161
douleurs des extrémités
absence de règles, règles excessives
états grippaux, prise de poids
Rares (affectant moins d'1 personne sur 1000) :
tuberculose
inflammation de l'utérus, des trompes de Fallope et/ou des ovaires
infection gastro-intestinale
leucémie (cancer des globules blancs), cancer du poumon
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien, ou
votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver ORENCIA ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.
Ne pas utiliser ce médicament si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient de
grosses particules. Le liquide doit être transparent à jaune pâle.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient ORENCIA
La substance active est l'abatacept.
Chaque stylo prérempli contient 125 mg d'abatacept dans un mL.
Les autres composants sont le saccharose, le poloxamer 188, le phosphate monosodique
monohydraté, le phosphate disodique anhydre et de l'eau pour préparations injectables (voir
rubrique 2 "ORENCIA contient du sodium").
Qu'est-ce qu'ORENCIA et contenu de l'emballage extérieur
ORENCIA, solution injectable, est une solution claire, incolore à jaune pâle fournie dans un stylo
prérempli appelé ClickJect.
ORENCIA est disponible dans les présentations suivantes :
- boîte de 4 stylos préremplis et emballage multiple contenant 12 stylos préremplis (3 boîtes de 4)
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
162
163
Le Stylo délivre automatiquement le médicament. L'embout transparent recouvre l'aiguille une
fois l'injection terminée et le Stylo retiré de la peau.
NE PAS retirer le protège aiguille orange de l'aiguille tant que vous n'êtes pas prêt à faire
l'injection.
Avant utilisation
Grip
Fenêtre de lecture
Date de Péremption
Protège aiguille (capuchon Orange)
Bouton d'Activation (BLEU)
Après utilisation
Indicateur Bleu
Embout transparent
164
Tampon alcoolisé
Pansement adhésif
Coton ou gaze
Stylo Prérempli Clickject
Collecteur d'aiguilles
Passer à l'Etape 1.
1.
PREPARER VOTRE STYLO CLICKJECT
Laissez votre Stylo ClickJect se réchauffer.
Sortir un Stylo du réfrigérateur et le laisser à température ambiante (environ 25°C) durant
30 minutes.
NE PAS retirer le protège aiguille du Stylo pendant que le Stylo atteint la température ambiante.
Attendre
30 Minutes
Laver vous bien les mains au savon et à l'eau avant de préparer l'injection.
Inspecter le Stylo prérempli ClickJect :
Vérifier la date de péremption imprimée sur l'étiquette.
NE PAS utiliser si la date de péremption est dépassée.
Vérifier que le Stylo n'est pas endommagé.
NE PAS utiliser s'il est fendu ou cassé.
Vérifier le liquide à travers la fenêtre de lecture. Il doit être clair à jaune pâle. Vous pouvez
voir une petite bulle d'air. Il n'est pas necessaire de la retirer.
NE PAS injecter si le liquide est trouble, d'une couleur anormale, ou s'il contient des particules
visibles.
Date de Péremption
Liquide
Passer à l'Etape 2
165
PREPARER L'INJECTION
Choisir votre site d'injection soit au niveau de
l'abdomen soit sur le devant de la
cuisse.
Vous pouvez utiliser la même zone de votre corps chaque semaine, du moment que vous utilisez un
site d'injection différent dans cette zone.
NE PAS injecter dans une zone où la peau est sensible, contusionnée, rouge, squameuse ou durcie.
Eviter toute zone comportant des cicatrices ou des vergetures.
Zones d'injection
Auto-injection et Aidant
Abdomen,
éviter une zone de 5 cm autour du nombril
Devant des cuisses
Nettoyer soigneusement le site d'injection avec un tampon imbibé d'alcool, et laisser sécher votre
peau.
Retirer le protège aiguille orange DROIT DANS L'AXE.
NE PAS remettre la capuchon sur le Stylo.
Vous pouvez jeter le capuchon dans votre poubelle domestique après l'injection.
NE PAS utiliser le Stylo s'il est tombé après avoir retiré le capuchon de l'aiguille.
Il est normal de voir une goutte de liquide sortant de l'aiguille.
Retirer le protège aiguille
Passer à l'Etape 3
166
INJECTER VOTRE DOSE
Positionner le Stylo ClickJect de façon à pouvoir voir
la fenêtre de lecture avec un angle de 90° par
rapport au site d'injection. Avec l'autre main,
pincer
délicatement la peau nettoyée.
90°
Peau Pincée
Fenêtre
Effectuer TOUTES les étapes afin d'administrer la totalité de la dose :
ATTENDRE jusqu'à ce que
l'indicateur bleu soit immobile
APPUYER
sur la peau
Appuyer & Maintenir
15 Secondes
APPUYER sur la peau pour déverrouiller le Stylo.
Appuyer sur le bouton, MAINTENIR pendant 15 secondes ET regarder la fenêtre de lecture.
Vous entrendrez un clic lorsque l'injection commence.
Pour une administration complète de la dose, maintenir le Stylo Prérempli en place pendant 15
secondes ET attendre jusqu'à ce que l'indicateur bleu soit immobile dans la fenêtre de lecture.
Retirer le Stylo Prérempli ClickJect du site d'injection en le retirant droit dans l'axe. Une fois que
vous l'avez retiré de votre peau, l'embout transparent va recouvrir l'aiguille. Relâcher la peau.
Passer à l'Etape 4
167
APRES L'INJECTION
Prendre soin du site d'injection :
Il peut y avoir un léger saignement au niveau du site d'injection. Vous pouvez appuyer une
boule de coton ou de la gaze sur le site d'injection.
NE PAS frotter le site d'injection.
Si nécessaire, vous pouvez appliquer un petit pansement au niveau du site d'injection.
Boule de coton ou gaze
Pansement
Eliminer le Stylo Prérempli ClickJect usagé dans un collecteur d'aiguille immédiatement après
l'utilisation. Si vous avez des questions, demandez à votre pharmacien.
NE PAS remettre le capuchon sur le Stylo usagé.
Consulter la Notice pour plus d'information sur l'élimination.
Si votre injection est administrée par une autre personne, elle doit également manipuler le Stylo avec
précaution afin d'éviter une blessure accidentelle avec l'aiguille et éventuellement la transmission
d'une infection.
Tenir le Stylo et votre collecteur d'aiguilles hors de la portée des enfants.
Noter la date, l'heure et le site où vous vous êtes administré l'injection.
168
Faites attention
- N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
- Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
- N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
- Les notices sont fournies par l'AFMPS