Opsumit 10 mg

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Opsumit 10 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de macitentan.
Excipients à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient environ 37 mg de lactose sous forme
de monohydrate et environ 0,06 mg de lécithine de soja (E322).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
5,5 mm, rond, biconvexe, comprimés pelliculés blanc à blanc-cassé, sur lesquels est gravé '10' sur
chaque face.
4.
INFORMATIONS CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Opsumit, en monothérapie ou en association thérapeutique, est indiqué pour le traitement au long
cours des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe
fonctionnelle (CF) OMS II ou III.
Son efficacité a été démontrée chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
comprenant des HTAP idiopathiques et héritables, des HTAP associées aux connectivites et des HTAP
associées à des cardiopathies congénitales simples corrigées (voir rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de
l'HTAP.
Posologie
La dose recommandée est de 10 mg une fois par jour.
Populations spécifiques
Personnes âgées
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Au vu des données pharmacocinétiques disponibles, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez
les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Néanmoins, il n'y a pas d'expérience clinique avec le macitentan chez des patients présentant
une HTAP et une insuffisance hépatique modérée ou sévère associée. Opsumit ne doit pas être initié
Insuffisance rénale
Au vu des données pharmacocinétiques disponibles, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez
les patients présentant une insuffisance rénale. Il n'y a pas d'expérience clinique avec le macitentan
chez des patients présentant une HTAP et une insuffisance rénale sévère associée. L'utilisation
d'Opsumit chez des patients dialysés n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du macitentan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas
encore été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés ne sont pas sécables et doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils peuvent
être pris au cours ou en dehors des repas.
Opsumit doit être pris tous les jours à peu près à la même heure. Si le patient oublie une dose
d'Opsumit, il convient de l'informer qu'il doit le prendre dès que possible, puis de prendre le
comprimé suivant à l'heure habituelle. Il ne devra pas prendre une dose double pour compenser la
prise oubliée.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active, au soja ou à l'un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
Femmes en âge de procréer n'utilisant pas une méthode fiable de contraception (voir
rubriques 4.4 et 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2)
Taux sériques des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine
aminotransférases (ALAT)) > 3 x LSN) avant la mise en route du traitement (voir rubriques 4.2
et 4.4).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le rapport bénéfice-risque du macitentan n'a pas été évalué chez les patients atteints d'hypertension
artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle OMS I.
Fonction hépatique
Des augmentations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) ont été associées à l'HTAP et aux
antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE). Opsumit ne doit pas être initié chez les patients
présentant une insuffisance hépatique sévère ou des transaminases élevées (> 3 × LSN) (voir
rubriques 4.2 et 4.3) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée. Les enzymes hépatiques doivent être dosées avant d'initier un traitement par Opsumit.
Les patients doivent être régulièrement surveillés sur le plan hépatique, un suivi mensuel des taux
d'ALAT et d'ASAT est recommandé. En cas d'augmentation des transaminases persistante,
inexpliquée, cliniquement significative, d'augmentation du taux de bilirubine associée (> 2 × LSN), de
La réintroduction d'Opsumit peut être envisagée après normalisation des taux sériques des enzymes
hépatiques chez les patients n'ayant pas présenté de symptômes cliniques d'atteinte hépatique. L'avis
d'un hépatologue est recommandé.
Taux d'hémoglobine
Une diminution du taux d'hémoglobine a été associée au traitement par les antagonistes des récepteurs
de l'endothéline, y compris avec le macitentan (voir rubrique 4.8). Dans les études contrôlées contre
placebo, les diminutions du taux d'hémoglobine associées au macitentan n'étaient pas évolutives.
Elles se sont stabilisées après les 4 à 12 premières semaines de traitement et sont restées stables durant
l'administration du traitement en chronique. Des cas d'anémie nécessitant des transfusions sanguines
ont été rapportés avec le macitentan comme avec d'autres antagonistes des récepteurs de l'endothéline.
L'instauration d'un traitement par Opsumit n'est pas recommandée chez les patients présentant une
anémie sévère. Un contrôle du taux d'hémoglobine est recommandé avant l'initiation du traitement,
puis périodiquement pendant la durée du traitement selon le contexte clinique.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Des cas d'oedèmes pulmonaires ont été rapportés avec des traitements vasodilatateurs (principalement
avec les prostanoïdes) lorsqu'ils sont utilisés chez des patients ayant une maladie veino-occlusive
pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'HTAP présentent des signes d'oedème
pulmonaire alors qu'ils sont traités par du macitentan, la possibilité d'une maladie veino-occlusive
pulmonaire devra être évoquée.
Femmes en âge de procréer
Le traitement par Opsumit ne devra être initié chez les femmes en âge de procréer qu'après
vérification de l'absence de grossesse, et après qu'une information appropriée pour le choix et la mise
en place d'une méthode de contraception fiable leur ait été délivrée (voir rubriques 4.3 et 4.6). Il est
recommandé de ne pas initier une grossesse dans le mois qui suit l'arrêt d'Opsumit. Un test de
grossesse mensuel est recommandé pendant le traitement par Opsumit afin de pouvoir détecter une
éventuelle grossesse le plus précocement possible.
Utilisation concomitante à des inducteurs puissants du CYP3A4
En présence d'inducteurs puissants du CYP3A4, l'efficacité du macitentan peut être réduite.
L'association du macitentan avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (ex : rifampicine, millepertuis,
carbamazépine, et phénytoïne) doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Utilisation concomitante à des inhibiteurs puissants du CYP3A4
Des précautions doivent être prises lorsque le macitentan est associé à des inhibiteurs puissants
du CYP3A4 (ex : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine,
nefazodone, ritonavir et saquinavir) (voir rubrique 4.5).
Utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés doubles ou combinés du CYP3A4 et du
CYP2C9
Des précautions doivent être prises lorsque le macitentan est administré de manière concomitante avec
des inhibiteurs modérés doubles du CYP3A4 et du CYP2C9 (ex : fluconazole et amiodarone) (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter un risque plus important de survenue
d'hypotension et d'anémie lors d'un traitement par le macitentan. En conséquence, il est recommandé
de surveiller la pression artérielle ainsi que le taux d'hémoglobine chez ces patients. Il n'existe pas
d'expérience clinique sur l'utilisation du macitentan chez les patients présentant une HTAP et une
insuffisance rénale sévère associée. Des précautions sont recommandées dans cette population. Il
n'existe pas d'expérience de l'utilisation du macitentan chez les patients dialysés. Opsumit n'est pas
recommandé dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Excipients
Opsumit contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-
galactose ne doivent pas prendre ce produit médicamenteux.
Opsumit contient de la lécithine de soja. Opsumit ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques
au soja (voir rubrique 4.3).
Ce produit médicamenteux contient moins d'1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire
qu'il ne contient quasiment pas de sodium.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Etudes in vitro
Le CYP3A4 du cytochrome P450 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du
macitentan et dans la formation de son métabolite actif, avec une contribution mineure des enzymes
CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 (voir rubrique 5.2). Le macitentan et son métabolite actif n'ont pas
d'effet inducteur ou inhibiteur cliniquement significatif sur le cytochrome P450.
Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'ont pas d'effet
inhibiteur sur les transporteurs hépatiques ou rénaux, incluant les protéines de transport des anions
organiques (OATP1B1 et OATP1B3). Le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats
des OATP1B1 et OATP1B3. Ils pénètrent dans le foie par diffusion passive.
Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'ont pas d'effet
inhibiteur sur les pompes d'efflux hépatiques et rénales, y compris la protéine de multi-résistance aux
médicaments (P-gp, MDR-1), et des transporteurs MATE1 et MATE2-K. Le macitentan n'est pas un
substrat de la P-gp/MDR-1.
Le macitentan et son métabolite actif, à des concentrations cliniquement pertinentes, n'interagissent
pas avec les protéines impliquées dans le transport hépatique des sels biliaires, tels que la pompe
d'exportation des sels biliaires (BSEP) et le co-transporteur du sodium-taurocholate (NTCP).
Etudes in vivo
Inducteurs puissants du CYP3A4 : l'administration concomitante de la rifampicine, inducteur puissant
du CYP3A4, administrée à la dose de 600 mg par jour, a diminué de 79 % l'exposition au macitentan
à l'état d'équilibre mais n'a pas eu d'effet sur l'exposition à son métabolite actif. Lors de
l'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 tel que la rifampicine, la possibilité
Kétoconazole : l'exposition du macitentan a approximativement doublé lors de l'administration
concomitante d'une prise par jour de 400 mg de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4. Une
estimation basée sur une modélisation pharmacocinétique basée sur la physiologie (PBPK :
physiologically based pharmacokinetic) prévoit une augmentation de l'exposition au macitentan
multipliée par 3 environ lors de l'administration concomitante de kétoconazole à la dose de 200 mg
deux fois par jour. Il convient néanmoins de tenir compte des limites d'un tel modèle. L'exposition du
métabolite actif du macitentan a été réduite de 26 %. La prudence est recommandée en cas
d'association du macitentan à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.4).
Fluconazole : lors de l'administration concomitante de 400 mg de fluconazole par jour, un inhibiteur
modéré double du CYP3A4 et du CYP2C9, l'exposition systémique du macitentan peut augmenter
approximativement d'un facteur 3,8 selon la modélisation PBPK. Toutefois, il n'y a pas eu de
modification cliniquement significative de l'exposition systémique du métabolite actif du macitentan.
Il convient néanmoins de tenir compte des limites d'un tel modèle. La prudence est requise en cas
d'administration concomitante du macitentan avec des inhibiteurs modérés doubles du CYP3A4 et du
CYP2C9 (ex : fluconazole et amiodarone) (voir rubrique 4.4).
La prudence est également requise en cas d'administration concomitante du macitentan avec un
inhibiteur modéré du CYP3A4 (ex : ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, érythromycine, vérapamil)
et un inhibiteur modéré du CYP2C9 (ex : miconazole, pipérine) (voir rubrique 4.4).
Warfarine : l'administration concomitante du macitentan à la dose de 10 mg par jour, en prises
répétées, après la prise d'une dose unique de 25 mg de warfarine, n'a eu aucun effet sur l'exposition à
la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ni à la R-warfarine (substrat du CYP3A4). L'effet
pharmacodynamique de la warfarine, évalué d'après l'INR (International Normalized Ratio) n'a pas
été modifié par le macitentan. La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif n'a pas
été modifiée par la warfarine.
Sildénafil : à l'état d'équilibre, l'exposition à la prise de 20 mg trois fois par jour de sildénafil a été
augmentée de 15 % lors de l'administration concomitante du macitentan à la dose de 10 mg par jour.
Le sildénafil, substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du macitentan, mais a
réduit de 15 % l'exposition au métabolite actif du macitentan. Ces modifications n'ont pas d'impact
cliniquement significatif. Une étude contrôlée contre placebo chez les patients atteints d'HTAP a
démontré l'efficacité et la sécurité du macitentan en association au sildénafil.
Ciclosporine A : l'administration concomitante du macitentan et de 100 mg deux fois par jour de
ciclosporine A, un inhibiteur du CYP3A4 et de l'OATP, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif
sur l'exposition au macitentan et à son métabolite actif à l'état d'équilibre.
Contraceptifs hormonaux : l'administration de macitentan 10 mg une fois par jour n'a pas d'effet sur
la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
Médicaments substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) : la pharmacocinétique
d'un médicament substrat de la BCRP (riociguat 1 mg ; rosuvastatine 10 mg) n'a pas été modifiée par
l'administration de macitentan 10 mg une fois par jour.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Utilisation chez les femmes en âge de procréer
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du macitentan chez la femme enceinte. Les études chez
l'animal ont montré une toxicité du macitentan sur les fonctions de la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu à ce jour. Opsumit est contre-indiqué durant la
grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'ayant pas recours à une méthode de contraception
fiable (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Le taux de passage du macitentan dans le lait maternel n'est pas connu. Chez le rat, le macitentan et
ses métabolites sont excrétés dans le lait pendant l'allaitement (voir rubrique 5.3). Un risque
d'exposition au macitentan des enfants allaités ne peut être exclu. Opsumit est contre-indiqué pendant
l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité masculine
Le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez les animaux mâles après
traitement par du macitentan (voir rubrique 5.3). L'effet du macitentan sur la fonction testiculaire chez
l'homme n'est pas connu, mais une altération de la spermatogénèse ne peut être exclue.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le macitentan a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines
n'a été réalisée. Toutefois, des effets indésirables peuvent survenir (par ex. céphalées, hypotension)
susceptibles d'altérer l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines (voir
rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des rhinopharyngites (14,0 %), des
céphalées (13,6 %) et des anémies (13,2 %, voir section 4.4). L'intensité de la majorité de ces effets
indésirables était légère à modérée.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Le profil de sécurité du macitentan a été évalué au cours d'une étude à long terme contrôlée contre
placebo chez 742 patients atteints d'HTAP symptomatique (étude SERAPHIN). La durée moyenne de
traitement a été de 103,9 semaines dans le groupe traité par du macitentan 10 mg, et de 85,3 semaines
dans le groupe placebo.
Les effets indésirables associés au macitentan et rapportés au cours de cette étude clinique sont listés
dans le tableau ci-dessous.
Les fréquences des effets indésirables sont définies selon la convention suivante : très fréquent
( 1/10) ; fréquent ( 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1000 à < 1/100) ; rare ( 1/10 000
Classe organe
Fréquence
Effets indésirables
Infections et Infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Très fréquent
Bronchite
Fréquent
Pharyngite
Fréquent
Syndrome grippal
Fréquent
Infection urinaire
Affections hématologiques et
Anémie, diminution du taux
Très fréquent
du système lymphatique
d'hémoglobine5
Fréquent
Leucopénie6
Fréquent
Thrombocytopénie7
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Élévation des transaminases4
Réaction d'hypersensibilité
Troubles du système
Peu fréquent
(ex : angio-oedème, prurit et
immunitaire
rash cutané)1
Troubles du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Troubles vasculaires
Fréquent
Hypotension2
Troubles respiratoires
Fréquent
Congestion nasale1
thoraciques et médiastinaux
Troubles généraux et aux sites
Très fréquent
OEdème
d'administration
s et rétention hydrique3
1 Données issues de l'ensemble des études contrôlées contre placebo
Description de certains effets indésirables
2 Des cas d'hypotension ont été associés à la prise d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline, y
compris le macitentan. Dans une étude à long terme en double-aveugle chez des patients atteints
d'HTAP, des cas d'hypotension ont été rapportés chez 7 % des patients traités par du
macitentan 10 mg et chez 4,4 % des patients sous placebo. Cela correspond à
3,5 évènements / 100 patients-année sous macitentan 10 mg et à 2,7 évènements / 100 patients-année
sous placebo.
3 La survenue d'oedème/rétention hydrique a été associée à l'utilisation des antagonistes des récepteurs
de l'endothéline, y compris le macitentan. Dans une étude à long terme en double-aveugle chez des
patients atteints d'HTAP, l'incidence des oedèmes a été de 21,9 % sous macitentan 10 mg et de 20,5 %
sous placebo. Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints de fibrose pulmonaire
idiopathique, l'incidence des oedèmes périphériques dans les groupes des patients a été 11,8 % dans le
groupe de patients traités par macitentan et 6,8 % dans le groupe placebo. Dans deux études en
double-aveugle chez des patients atteints d'ulcères digitaux associés à une sclérodermie systémique,
l'incidence des oedèmes périphériques variait de 13,4 % à 16,1 % dans le groupe traité par
macitentan 10 mg et de 6,2 % à 4,5 % dans les groupes recevant le placebo.
4Transaminases hépatiques
Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des augmentations
des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT) > 3 x LSN était de 3,4 % sous macitentan 10 mg et de
4,5 % sous placebo. Des augmentations > 5 x LSN sont survenues chez 2,5 % des patients traités par
du macitentan 10 mg et chez 2 % des patients sous placebo.
5Taux d'hémoglobine
Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du
taux d'hémoglobine de 1g/dL a été observée sous macitentan 10 mg par rapport au placebo. Une
diminution du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur de base aboutissant à un taux inférieur
à 10g/dl a été observée chez 8,7 % des patients sous macitentan 10 mg et chez 3,4 % des patients sous
placebo.
6Leucocytes
Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du
taux de leucocytes de 0,7 × 109/L a été observée sous macitentan 10 mg alors qu'aucune modification
n'a été rapportée sous placebo.
7Plaquettes
Dans une étude en double-aveugle chez des patients atteints d'HTAP, une diminution moyenne du
taux de plaquettes de 17 × 109/L sous macitentan 10 mg et de 11 × 109/L sous placebo a été observée.
Sécurité à long terme
Parmi les 742 patients ayant participé à l'étude pivot en double aveugle SERAPHIN, 550 patients ont
été inclus dans une étude d'extension en ouvert (OL : open-label) à long terme. (La cohorte OL
comprenait 182 patients qui ont continué à prendre du macitentan 10 mg et 386 patients qui ont reçu un
placebo ou du macitentan à raison de 3 mg et sont passés au macitentan 10 mg.)
Le suivi à long terme de ces 550 patients pendant une exposition médiane de 3,3 ans et une exposition
maximale de 10,9 ans a démontré un profil de sécurité correspondant à ce qui a été décrit ci-dessus
pendant la phase en double aveugle de SERAPHIN.
Population pédiatrique
La sécurité du macitentan n'a pas encore été établie chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9
Surdosage
Le macitentan a été administré en dose unique jusqu'à 600 mg à des volontaires sains. Les effets
indésirables observés ont été des céphalées, des nausées et des vomissements. Dans le cas d'un
surdosage, les mesures habituelles de traitements symptomatiques doivent être mises en oeuvre selon
les besoins. Le macitentan étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le
macitentan soit éliminé par la dialyse.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antihypertenseurs, antihypertenseurs pour l'hypertension artérielle
pulmonaire. Code ATC : C02KX04
Mécanisme d'action
L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) entraînent un ensemble d'effets tels qu'une
vasoconstriction, une fibrose, une prolifération, une hypertrophie et une inflammation. Dans des
conditions pathologiques telles que l'HTAP, le système endothéline local est stimulé et participe à
l'hypertrophie vasculaire et aux atteintes des organes.
Le macitentan est un antagoniste puissant des récepteurs de l'endothéline, actif par voie orale. Il est
actif à la fois sur les récepteurs ETA et ETB et environ 100 fois plus sélectif pour l'ETA que pour l'ETB
in vitro. Le macitentan a une forte affinité pour les récepteurs de l'ET et occupe de façon prolongée les
récepteurs de l'ET des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires humaines. Cette fixation du
macitentan aux récepteurs empêche l'activation des systèmes de seconds messagers médiée par
l'endothéline qui aboutit à une vasoconstriction et à la prolifération des cellules des muscles lisses.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
Une étude clinique conduite en fonction de la survenue d'événements, multicentrique, de phase III,
réalisée en double-aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (AC-055-302/SERAPHIN)
a été conduite chez 742 patients atteints d'HTAP symptomatique, randomisés en trois groupes
(placebo [n = 250], macitentan 3 mg [n = 250] ou macitentan 10 mg [n = 242] ; une fois par jour) pour
évaluer l'effet à long terme du macitentan sur la morbi-mortalité.
A l'inclusion, la majorité des patients inclus (64 %) étaient traités par des doses stables de traitements
spécifiques de l'HTAP : inhibiteurs de la phosphodiestérase par voie orale (61 %) et/ou prostanoïdes
inhalés ou oraux (6 %).
Le critère principal était le délai de survenue du premier évènement de morbi-mortalité, jusqu'à la fin
de la période de traitement en double-aveugle. Cet évènement était défini comme un décès ou une
atrioseptostomie ou une transplantation pulmonaire ou l'instauration d'un traitement par prostanoïdes
en intra-veineux (IV) ou en sous-cutané (SC) ou une autre aggravation de l'HTAP. Cette aggravation
de l'HTAP était définie comme l'association des trois éléments suivants : une diminution confirmée de
la distance de marche de 6 minutes d'au moins 15 % par rapport à celle à l'inclusion ; une aggravation
des symptômes d'HTAP (aggravation de la CF OMS ou insuffisance cardiaque droite) et la nécessité
d'instaurer un nouveau traitement spécifique de l'HTAP. Tous les évènements ont été confirmés en
aveugle par un comité d'adjudication indépendant.
Tous les patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude afin de renseigner leur statut vital. La fin de
l'étude a été déclarée lorsque le nombre prédéfini d'évènements du critère principal a été atteint. Entre
la fin de la période de traitement en double-aveugle et la fin de l'étude, les patients pouvaient recevoir
en ouvert du macitentan 10 mg ou un autre traitement spécifique de l'HTAP. La durée médiane de la
période en double-aveugle a été de 115 semaines (jusqu'à 188 semaines sous macitentan).
L'âge moyen de l'ensemble des patients était de 46 ans (âge allant de 12 à 85 ans, incluant 20 patients
de moins de 18 ans, 706 patients entre 18 et 74 ans et 16 patients âgés de 75 ans et plus) avec une
majorité de sujets caucasiens (55 %) et de femmes (77 %). Environ 52 %, 46 % et 2 % des patients
étaient respectivement en classe fonctionnelle OMS II, III et IV.
Résultat sur les critères de morbi-mortalité
Par rapport au placebo, le traitement par le macitentan 10 mg a entraîné une réduction de 45 % du
risque de morbi-mortalité (critère composite) (« hazard ratio » [HR] 0,55 ; IC 97,5 % : 0,39 à 0,76 ;
test log-rank : p < 0,0001) jusqu'à la fin de la période de traitement en double-aveugle [Figure 1 et
Tableau 1]. L'effet traitement a été établi précocement et s'est maintenu dans le temps.
L'efficacité du macitentan 10 mg sur le critère principal était cohérent dans les sous-groupes selon
l'âge, le sexe, l'origine ethnique, la région géographique, l'étiologie, en monothérapie ou en
association avec un autre traitement spécifique de l'HTAP et la classe fonctionnelle OMS
(I / II et III / IV).
Estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la survenue du premier évènement
de morbi-mortalité dans l'étude SERAPHIN
Tableau 1 Résumé des évènements de morbi-mortalité
Patients avec
Comparaison des traitements :
évènement(s)
Macitentan 10 mg vs Placebo
Critères &
Placebo
Réduction
Test
Macitentan Réduction
statistique
du risque
HR a
Log-
(N = 250)
10 mg
du risque
relatif
(IC 97,5 %)
rank
(N = 242)
absolu
(IC 97,5 %)
p
Evènement
45 %
0,55
de morbi-
53 %
37 %
16 %
(24% ;
< 0,0001
(0,39 ; 0,76)
mortalitéb
61 %)
Décès c
36 %
19
0,64
14 (5,8 %)
2 %
(-42 % ;
0,20
n (%)
(7,6 %)
(0,29 ; 1,42)
71 %)
Aggravation
93
de l'HTAP
59 (24,4 %)
13 %
(37,2 %)
n (%)
49 %
Initiation
(27% ;
0,51
< 0,0001
d'un
65 %)
(0,35 ; 0,73)
Prostanoïde 6 (2,4 %)
1 (0,4 %)
2 %
i.v./s.c.
n (%)
a = selon le modèle de Cox
b = % de patients avec un évènement à 36 mois = 100 × (1 - estimation KM)
c = Décès toutes causes jusqu'à la fin de la période de traitement en double-aveugle indépendamment de l'aggravation antérieure
Par rapport au placebo, le traitement par le macitentan 10 mg a entraîné une réduction de 50 % du
risque de décès lié à l'HTAP ou d'hospitalisation liée à l'HTAP jusqu'à la fin de la période de
traitement en double-aveugle (84 évènements comparés à 50 évènements ; HR 0,50 ;
IC à 97,5 % : 0,34 à 0,75 ; log-rank p < 0,0001). A 36 mois, 44,6 % des patients sous placebo et
29,4 % des patients sous macitentan 10 mg (réduction du risque absolu = 15,2 %) avaient été
hospitalisés pour HTAP ou étaient décédés d'une cause liée à l'HTAP.
Résultats sur les critères évaluant la symptomatologie
La capacité à l'effort a été évaluée en tant que critère secondaire. L'augmentation moyenne de la
distance parcourue au test de marche de 6 minutes après 6 mois de traitement par macitentan 10 mg a
été de 22 m (IC 97,5% : 3 à 41 ; p = 0,0078), après ajustement de l'effet placebo. L'augmentation de
la distance parcourue au test de marche de 6 minutes après 6 mois de traitement a été de 37 mètres
(IC 97,5 % : 5 à 69) chez les patients en classe fonctionnelle III / IV et de 12 mètres
(IC 97,5 % : -8 à 33) chez les patients en classe fonctionnelle I / II, après ajustement de l'effet placebo.
L'augmentation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes sous macitentan s'est
maintenue pendant toute la durée de l'étude.
A 6 mois, le traitement par du macitentan 10 mg a augmenté de 74 % les chances d'amélioration de la
classe fonctionnelle OMS par rapport au placebo (risque relatif = 1,74 ; IC 97,5 % : 1,10 à 2,74 ;
p = 0,0063).
Le macitentan 10 mg a amélioré la qualité de vie évaluée par le questionnaire SF-36.
Résultats sur les critères hémodynamiques
Les paramètres hémodynamiques ont été évalués dans un sous-groupe de patients (placebo [n = 67],
macitentan 10 mg [n = 57]) après 6 mois de traitement. Une diminution médiane de 36,5 %
(IC 97,5 % : 21,7 à 49,2 %) des résistances vasculaires pulmonaires et une augmentation
de 0,58 L/min/m2 (IC 97,5 % : 0,28 à 0,93 L/min/m2) de l'index cardiaque ont été observées chez les
patients traités par du macitentan 10 mg comparé au placebo.
Données à long terme dans l'HTAP
Lors du suivi à long terme de 242 patients qui ont été traités par du macitentan 10 mg pendant la phase
en double aveugle (DB : double-blind) de l'étude SERAPHIN, dont 182 ont continué à recevoir du
macitentan dans l'étude d'extension en ouvert (OL) (SERAPHIN-OL) (cohorte DB/OL), les
estimations de Kaplan-Meier de la survie à 1, 2, 5, 7 et 9 ans étaient respectivement de 95 %, 89 %,
73 %, 63 % et 53 %. La durée médiane de suivi était de 5,9 ans.
Population pédiatrique
L'Agence Européenne des Médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec le macitentan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'HTAP
(voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été principalement documentée chez
les sujets sains. L'exposition au macitentan des patients atteints d'HTAP était environ 1,2 fois plus
élevée que celle des sujets sains. L'exposition au métabolite actif, qui est environ 5 fois moins puissant
que le macitentan, chez ces patients était environ 1,3 fois plus élevée que chez les sujets sains. La
Après administrations répétées, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose
jusqu'à 30 mg inclus.
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales du macitentan sont atteintes environ 8 heures après son
administration. Les concentrations plasmatiques du macitentan et de son métabolite actif diminuent
ensuite lentement, avec une demi-vie d'élimination apparente d'environ 16 heures et 48 heures,
respectivement.
Chez les sujets sains, l'exposition au macitentan et à son métabolite actif reste inchangée en présence
de nourriture et, par conséquent, le macitentan peut être pris au cours ou en dehors d'un repas.
Distribution
Le macitentan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %),
essentiellement à l'albumine et dans une moindre mesure, à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le
macitentan et son métabolite actif ACT-132577 sont bien distribués dans les tissus comme l'indique
un volume de distribution apparent (Vss/F) respectivement d'environ 50 litres pour le macitentan et de
40 litres pour son métabolite actif ACT-132577.
Biotransformation
Le macitentan possède quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du
sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est
dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4 (environ 99 %) avec des
contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le
plasma humain et pourrait contribuer à l'effet pharmacologique. D'autres voies métaboliques
conduisent à la formation de métabolites sans activité pharmacologique. Pour ces voies, le CYP2C9
joue un rôle prédominant avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP3A4.
Elimination
Le macitentan n'est excrété qu'après une métabolisation importante. La voie d'excrétion principale est
la voie urinaire, représentant environ 50 % de la dose administrée.
Populations spécifiques
L'âge, le sexe ou l'origine ethnique n'ont pas d'impact significatif sur la pharmacocinétique du
macitentan et de son métabolite actif.
Patients atteints d'insuffisance rénale
L'exposition au macitentan et à son métabolite actif a été augmentée de 1,3 et 1,6 fois, respectivement,
chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Cette augmentation n'est pas considérée comme
cliniquement pertinente (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
L'exposition au macitentan a diminué de 21 %, 34 % et 6 % et pour son métabolite actif de 20 %,
25 % et 25 % chez les sujets présentant respectivement une insuffisance hépatique légère, modérée ou
sévère. Cette diminution n'est pas considérée comme cliniquement pertinente (voir rubriques 4.2
et 4.4).
Données de sécurité préclinique
Chez le chien, le macitentan diminue la pression artérielle à des doses d'exposition similaires à celles
utilisées chez l'homme. Un épaississement de l'intima des artères coronaires est observé à une dose
17 fois supérieure à celle administrée chez l'homme après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de
la sensibilité spécifique liée à l'espèce et de la marge de sécurité, cet effet est considéré comme non
pertinent pour l'homme.
Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire sont observées chez la souris,
le rat et le chien après traitement par le macitentan. Ces modifications sont en grande partie réversibles
et considérées comme une adaptation du foie à l'induction métabolique.
Le macitentan induit une hyperplasie minime à légère de la muqueuse et une infiltration inflammatoire
dans la sous-muqueuse de la cavité nasale dans une étude de cancérogénèse chez la souris à toutes les
doses. Aucun effet n'est noté au niveau de la cavité nasale dans une étude de toxicité d'une durée de
trois mois chez la souris ou dans des études chez le chien et le rat.
Le macitentan n'est pas génotoxique dans une batterie standard d'études in vitro et in vivo. Le
macitentan n'est pas phototoxique in vivo après une dose unique allant jusqu'à une exposition 24 fois
égale à l'exposition chez l'homme. La cancérogénèse sur 2 ans n'a pas révélé de potentiel cancérogène
chez le rat et la souris à des expositions, respectivement, 18 fois et 116 fois supérieures à l'exposition
chez l'homme.
Une dilatation tubulaire testiculaire est observée dans des études de toxicité chronique chez le rat et
chez le chien mâles avec des marges de sécurité respectives de 11,6 et 5,8. La dilatation tubulaire est
entièrement réversible. Après 2 ans de traitement, une atrophie tubulaire testiculaire est observée chez
le rat à une exposition 4 fois supérieure à l'exposition chez l'homme. Une hypospermatogénèse est
rapportée dans une étude de cancérogénèse conduite tout au long de la vie du rat et dans des études de
toxicité à doses répétées chez le chien. Cette hypospermatogénèse est observée à des expositions
permettant de calculer une marge de sécurité de 9,7 chez le rat et de 23 chez le chien. Les marges de
sécurité pour la fertilité sont de 18 pour le rat mâle et de 44 pour le rat femelle. Aucun effet testiculaire
n'a été observé chez la souris après un traitement allant jusqu'à 2 ans. L'effet du macitentan sur la
fertilité de l'homme n'est pas connu (voir rubrique 4.6).
Le macitentan est tératogène chez le lapin et le rat à toutes les doses testées. Pour les deux espèces, des
anomalies cardiovasculaires et des anomalies de la fusion de l'arc mandibulaire sont rapportés.
L'administration du macitentan chez le rat femelle au stade avancé de la grossesse et jusqu'à
l'allaitement à des expositions maternelles 5 fois supérieures à l'exposition chez l'homme, provoque
une diminution de la survie néonatale et une altération de la capacité de reproduction de cette
progéniture exposée au macitentan pendant la fin de la vie intra-utérine et via le lait pendant la période
d'allaitement.
Le traitement du rat juvénile de J4 à J114 après la naissance entraîne une diminution du gain de poids
corporel conduisant à des effets indésirables sur le développement (léger retard de la descente
testiculaire, réduction réversible de la longueur des os longs, prolongation de la phase oestrogénique).
Une légère augmentation de l'incidence des pertes pré- et post-implantatoires, une diminution du
nombre moyen de petits, une diminution du poids des testicules et de l'épididyme sont observées à des
expositions 7 fois supérieures à l'exposition chez l'homme. Une atrophie tubulaire testiculaire et des
effets minimes sur les paramètres de la reproduction et la morphologie des spermatozoïdes sont
rapportés à des expositions 3,8 fois supérieures à l'exposition chez l'homme.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline (E460i)
Carboxyméthylamidon sodique (type A)
Povidone K-30
Stéarate de magnésium (E572)
Polysorbate 80 (E433)
Pelliculage :
Poly(alcool vinylique) (E1203)
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Lécithine de soja (E322)
Gomme xanthane (E415)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
5 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
6.5
Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes thermosoudées blanches, opaques, en PVC/PE/PVdC/aluminium dans un étui en carton
contenant 15 ou 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d'élimination
Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
7.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/893/001
EU/1/13/893/002
DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation: 20 décembre 2013
Date du dernier renouvellement : 23 août 2018
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ

Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT

Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du
PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
à la demande de l'Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu'une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit s'assurer que dans tous les états
membres où Opsumit est commercialisé, tous les patients qui sont susceptibles d'utiliser
Opsumit reçoivent le document éducatif suivant :
La carte destinée aux patients.
La carte destinée aux patients traités par Opsumit doit inclure les informations clés suivantes :
Opsumit est tératogène chez l'animal ;
La femme enceinte ne doit pas prendre Opsumit ;
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable ;
Un test de grossesse doit être réalisé mensuellement ;
La nécessité d'une surveillance de la fonction hépatique régulière car Opsumit a un
potentiel hépatotoxique.
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
ÉTUI EN CARTON/ pour PLAQUETTES THERMOSOUDÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Opsumit 10 mg comprimés pelliculés
macitentan
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de macitentan
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient aussi du lactose et de la lécithine de soja (E322). Pour plus d'informations lire la notice.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
15 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/893/001
EU/1/13/893/002
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D'UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Opsumit 10 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
PLAQUETTES THERMOSOUDÉES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Opsumit 10 mg comprimés
macitentan
2.
NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag Int
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot
5.
AUTRE
Page 1 (Recto)
Page 2
Pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
Il est important de signaler immédiatement à votre médecin
prescripteur une grossesse ou tout effet indésirable qui pourrait
survenir pendant le traitement avec Opsumit.
Cette carte contient des informations de sécurité importantes dont vous
devez avoir connaissance lors d'un traitement par Opsumit. Gardez
Centre de traitement : __________________________________
toujours cette carte sur vous et montrez-la à tout médecin impliqué dans
vos soins médicaux.
Nom du médecin traitant __________________________
Opsumit 10 mg
Numéro de téléphone du médecin traitant : _____________
(macitentan)
Comprimés pelliculés
FR
Page 3 (intérieur gauche)
Page 4 (intérieur centre)
Grossesse
Opsumit peut nuire au développement du foetus. C'est pourquoi vous ne
Vous devez faire un test de grossesse avant de commencer le traitement
devez pas prendre Opsumit si vous êtes enceinte et en conséquence vous
par Opsumit puis tous les mois pendant tout le traitement, même si vous
ne devez pas non plus débuter une grossesse pendant que vous prenez
pensez que vous n'êtes pas enceinte.
Opsumit. Par ailleurs, si vous souffrez d'hypertension artérielle
pulmonaire, une grossesse peut fortement aggraver les symptômes de
Comme d'autres médicaments de cette classe, Opsumit peut avoir des
votre maladie.
effets sur le foie.
Votre médecin vous fera faire des examens sanguins avant que vous ne
commenciez votre traitement par Opsumit puis durant le traitement pour
Contraception
contrôler si votre foie fonctionne correctement.
Vous devez utiliser une méthode de contraception fiable pendant que vous
prenez Opsumit. N'oubliez pas de poser toute question que vous pourriez
avoir à votre médecin.
Page 5 (intérieure droite)
Les signes qui montrent que votre foie ne fonctionne pas correctement
incluent :
nausée (envie de vomir)
vomissement
fièvre (forte température)
douleur au niveau de l'estomac (abdomen)
jaunisse (coloration jaune de la peau ou du blanc de l'oeil)
urines de couleur foncée
démangeaisons de votre peau
léthargie ou sensation de fatigue (fatigue inexpliquée ou
sensation d'épuisement)
syndrome pseudo-grippal (douleurs dans les articulations et
douleurs musculaires avec fièvre)
Si vous remarquez un de ces signes, mentionnez-le immédiatement
à votre médecin. Si vous avez des questions concernant votre
traitement, consulter votre médecin ou votre pharmacien.
Opsumit 10 mg comprimés pelliculés
macitentan
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1.
Qu'est-ce qu'Opsumit et dans quels cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Opsumit
3.
Comment prendre Opsumit
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
5.
Comment conserver Opsumit
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce qu'Opsumit et dans quels cas est-il utilisé
Opsumit contient la substance active macitentan qui appartient à la classe de médicaments appelés
« antagonistes des récepteurs de l'endothéline ».
Opsumit est utilisé pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
chez l'adulte. Il peut être utilisé seul ou avec d'autres médicaments pour le traitement de l'HTAP.
L'HTAP est due à une augmentation de la pression sanguine dans les vaisseaux qui transportent le
sang du coeur aux poumons (les artères pulmonaires). Chez les personnes atteintes d'HTAP, ces artères
deviennent plus étroites, ce qui oblige le coeur à travailler plus pour pomper le sang dans les artères.
Cela occasionne chez les personnes de la fatigue, des vertiges et un essoufflement.
Opsumit dilate les artères pulmonaires, ce qui permet au coeur de pomper plus facilement le sang dans
les artères. Ainsi la pression artérielle au niveau des poumons diminue ce qui permet de soulager les
symptômes et d'améliorer le cours de la maladie.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Opsumit
Ne prenez jamais Opsumit
si vous êtes allergique au macitentan, au soja ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6).
si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse ou si vous avez un doute sur une
éventuelle grossesse car vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable alors que vous
êtes en âge d'avoir des enfants. Voir rubrique « Grossesse et allaitement ».
si vous allaitez. Voir rubrique « Grossesse et allaitement ».
si vous avez une maladie du foie ou si vous avez des taux très élevés d'enzymes hépatiques dans
votre sang. Parlez-en à votre médecin, qui décidera si ce médicament est approprié pour vous.
Si une de ces éventualités s'applique à vous, veuillez informer votre médecin.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Opsumit.
Vous devrez réaliser des examens sanguins comme prescrit par votre médecin :
Votre médecin vous prescrira des examens sanguins avant le début du traitement par Opsumit et
pendant le traitement pour contrôler :
- si vous avez une anémie (une diminution du nombre de globules rouges)
- si votre foie fonctionne correctement
Si vous avez une anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang), il se peut que vous
présentiez les signes suivants:
· vertiges
· fatigue/malaise/faiblesse
· accélération du rythme cardiaque, palpitations
· pâleur
Si vous remarquez l'un de ces signes,
parlez-en à votre médecin.
Les signes qui montrent que votre foie ne fonctionne pas correctement sont les suivants :
·
envie de vomir (nausée)
- vomissement
- fièvre
- douleur au niveau de l'estomac (abdomen)
- coloration jaune de la peau ou du blanc de l'oeil (jaunisse)
- urines de couleur foncée
- démangeaisons de votre peau
- fatigue inexpliquée ou sensation d'épuisement (léthargie ou sensation de fatigue)
- syndrome pseudo-grippal (douleurs dans les articulations et douleurs musculaires avec fièvre)
Si vous remarquez un de ces signes,
mentionnez-le immédiatement à votre médecin.
Si vous avez des problèmes rénaux, parlez-en à votre médecin avant de prendre Opsumit. Le
macitentan peut provoquer une baisse plus importante de la pression sanguine et diminuer le taux
d'hémoglobine chez les patients ayant des problèmes rénaux.
Chez les patients présentant une maladie pulmonaire veino-occlusive (obstruction des veines des
poumons), l'utilisation de médicaments pour le traitement de l'HTAP, notamment Opsumit, peut
provoquer un oedème pulmonaire. Si vous présentez des signes d'oedème pulmonaire au cours de
l'utilisation d'Opsumit, comme une augmentation soudaine et importante de l'essoufflement et la
sensation de manque d'oxygène,
contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra
réaliser des examens complémentaires et déterminera quel traitement est le plus adapté pour vous.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament à des enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans car Opsumit
n'a pas été étudié chez les enfants.
Autres médicaments et Opsumit
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Opsumit peut affecter l'activité d'autres médicaments.
Rifampicine, clarithromycine, télithromycine, ciprofloxacine, érythromycine (antibiotiques
utilisés pour traiter des infections)
Phénytoïne (un médicament utilisé pour traiter les crises d'épilepsie)
Carbamazépine (utilisé pour traiter la dépression et l'épilepsie)
Millepertuis (une préparation à base de plante pour traiter la dépression)
Ritonavir, saquinavir (utilisés pour traiter l'infection par le VIH)
Néfazodone (utilisé pour traiter la dépression)
Kétoconazole (sauf sous la forme de shampoing), fluconazole, itraconazole, miconazole,
voriconazole (médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques)
Amiodarone (médicament utilisé pour traiter les troubles du rythme cardiaque)
Ciclosporine (utilisée pour éviter le rejet d'organe après une greffe)
Diltiazem, vérapamil (pour le traitement de l'hypertension artérielle ou de certains problèmes
cardiaques)
Opsumit avec des aliments
Si vous prenez de la pipérine comme complément alimentaire, elle pourrait altérer la manière dont
votre organisme réagit à certains médicaments, dont Opsumit. Le cas échéant, veuillez en discuter
avec votre médecin ou votre pharmacien.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Opsumit peut être dangereux pour l'enfant à naître, avant sa naissance, conçu avant, pendant ou peu
après le traitement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer vous devez utiliser une méthode de contraception
fiable pendant que vous prenez Opsumit. Parlez-en à votre médecin.
Ne prenez pas Opsumit si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de le devenir.
Si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de le devenir pendant que vous prenez Opsumit, ou
peu après l'arrêt d'Opsumit (jusqu'à 1 mois après), consultez votre médecin immédiatement.
Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin vous demandera d'effectuer un test de
grossesse avant de commencer à prendre Opsumit, puis régulièrement (une fois par mois) pendant que
vous prenez Opsumit.
On ne sait pas si Opsumit passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant que vous
prenez Opsumit. Parlez-en à votre médecin.
Fertilité
Si vous êtes un homme et que vous prenez Opsumit, il est possible que ce médicament diminue le
nombre de vos spermatozoïdes. Adressez-vous à votre médecin si vous avez des questions ou des
inquiétudes à ce sujet.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Opsumit peut causer des effets indésirables comme des maux de tête et de l'hypotension (mentionnés
à la rubrique 4), et les symptômes de votre maladie peuvent également diminuer votre capacité à
conduire des véhicules.
Opsumit contient du lactose, de la lécithine de soja et du sodium
Opsumit contient un sucre appelé lactose. Si votre médecin vous a signalé que vous avez une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Opsumit ?
Opsumit ne peut être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hypertension
artérielle pulmonaire.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée d'Opsumit est un comprimé de 10 mg, une fois par jour. Avaler le comprimé en
entier avec un verre d'eau, ne pas le croquer ou le couper. Vous pouvez prendre Opsumit au cours ou
en dehors d'un repas. Il est préférable de prendre le comprimé à la même heure chaque jour.
Si vous avez pris plus d'Opsumit que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, il se peut que vous ressentiez des maux de
tête, des nausées ou des vomissements. Demandez conseil à votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Opsumit
Si vous oubliez de prendre Opsumit, prenez un comprimé dès que vous vous en souvenez, puis
continuez à prendre vos comprimés à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour
compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Opsumit
Opsumit est un traitement que vous devrez continuer à prendre pour stabiliser votre HTAP. N'arrêtez
pas de prendre Opsumit sans l'avis de votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent survenir jusqu'à une personne sur 100)
Réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques : gonflement autour des yeux, de la face, des
lèvres, de la langue, ou de la gorge, démangeaisons et/ou éruption cutanée)
Si vous remarquez l'un de ces signes, contactez votre médecin immédiatement.
Effets indésirables très fréquents (peuvent survenir chez plus d'une personne sur 10)
anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang) ou taux d'hémoglobine
diminué
maux de tête
bronchite (inflammation des voies respiratoires)
rhinopharyngite (inflammation de la gorge et des voies nasales)
oedème (gonflement) en particulier au niveau des chevilles et des pieds
Effets indésirables fréquents (peuvent survenir jusqu'à une personne sur 10)
pharyngite (inflammation de la gorge)
influenza (grippe)
infection des voies urinaires (infection urinaire)
hypotension (pression sanguine basse)
congestion nasale (sensation de nez bouché)
anomalies du bilan hépatique sanguin
leucopénie (diminution du nombre de globules blancs dans le sang)
thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes dans le sang)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d'informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Opsumit
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étui en carton et la plaquette
thermosoudée après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30° C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Opsumit
-
La substance active est le macitentan. Chaque comprimé contient 10 mg de macitentan.
- Les autres composants sont : lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Opsumit contient du
lactose, de la lécithine de soja et du sodium »), cellulose microcristalline (E460i), povidone,
carboxymeéthylamidon sodique type A (voir rubrique 2 « Opsumit contient du lactose, de la
lécithine de soja et du sodium »), stéarate de magnésium (E572), polysorbate 80 (E433), alcool
polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), lécithine de soja (E322) (voir
rubrique 2 « Opsumit contient du lactose, de la lécithine de soja et du sodium ») et gomme
xanthane (E415).
Comment se présente Opsumit et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés d'Opsumit 10 mg sont des comprimés pelliculés ronds, biconvexes, blanc à blanc-
cassé, portant la mention gravée « 10 » sur chaque face.
Opsumit est disponible sous forme de comprimés pelliculés de 10 mg sous plaquettes thermosoudées
de 15 ou 30 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.