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Onbrez Breezhaler 300 µg

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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Onbrez Breezhaler 150 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 150 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

La dose délivrée par l’embout buccal de l’inhalateur est de 120 microgrammes d’indacatérol sous

forme de maléate d’indacatérol.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 24,8 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

Gélules transparentes (incolores) contenant une poudre blanche et portant la mention « IDL 150 »

imprimée en noir au-dessus d’une ligne noire et le logo de la société ( ) imprimé en noir sous la

ligne.

4.1

INFORMATIONS CLINIQUES

Indications thérapeutiques

Onbrez Breezhaler est indiqué en traitement bronchodilatateur continu de l’obstruction des voies

respiratoires chez les patients adultes atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive

(BPCO).

4.2

Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation du contenu d’une gélule de 150 microgrammes une fois par jour

à l’aide de l’inhalateur Onbrez Breezhaler. La posologie ne doit être augmentée que sur avis médical.

L’inhalation du contenu d’une gélule de 300 microgrammes une fois par jour à l’aide de l’inhalateur

Onbrez Breezhaler peut apporter un bénéfice clinique supplémentaire pour diminuer l’essoufflement,

en particulier chez les patients atteints de BPCO sévère. La dose maximale préconisée est de

300 microgrammes une fois par jour.

Onbrez Breezhaler doit être administré quotidiennement à heure fixe dans la journée.

En cas d’omission d’une dose, la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle le lendemain.

Populations spécifiques :

Sujets âgés

La concentration plasmatique maximale et l’exposition systémique totale augmentent avec l’âge mais

il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée. Il n’existe pas de données concernant l’administration d’Onbrez Breezhaler chez les

patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Onbrez Breezhaler dans la population pédiatrique (moins de

18 ans).

Mode d’administration

Voie inhalée exclusivement. Les gélules Onbrez Breezhaler ne doivent pas être avalées.

Les gélules ne doivent être extraites de la plaquette qu’au moment de leur utilisation.

Les gélules doivent être administrées en utilisant uniquement l’inhalateur Onbrez Breezhaler (voir

rubrique 6.6). Il convient d’utiliser l’inhalateur Onbrez Breezhaler fourni à chaque nouvelle

prescription.

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une administration correcte du produit. En

cas de non amélioration des symptômes respiratoires par le traitement, il convient de vérifier que le

patient n'avale pas la gélule au lieu de l'utiliser en inhalation à l'aide du dispositif.

Pour les instructions concernant l’utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Onbrez Breezhaler est un bêta-2-agoniste de longue durée d’action indiqué uniquement dans le

traitement de la BPCO et ne doit pas être utilisé chez les patients asthmatiques compte tenu de

l’absence de données à long terme dans le traitement de l’asthme.

Lorsqu'ils sont utilisés en traitement de l'asthme, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action peuvent

augmenter le risque de survenue d’effets indésirables graves liés à l’asthme y compris les décès en

relation avec une crise d’asthme.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration d’Onbrez

Breezhaler. En cas d’apparition de symptômes évocateurs d’une réaction allergique (en particulier des

difficultés à respirer ou à déglutir, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage, une urticaire,

une réaction cutanée), Onbrez Breezhaler doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif

doit être envisagé.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l’inhalation d’Onbrez Breezhaler peut

entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de bronchospasme

paradoxal, le traitement par Onbrez Breezhaler doit être arrêté immédiatement et remplacé par un

autre traitement.

Aggravation de la maladie

Onbrez Breezhaler n’est pas indiqué dans le traitement des épisodes aigus de bronchospasme,

c’est-à-dire en traitement de secours. En cas d’aggravation de la BPCO pendant le traitement par

Onbrez Breezhaler, l’état du patient et la conduite thérapeutique de la BPCO devront être réévalués.

La dose quotidienne d’Onbrez Breezhaler ne doit pas excéder la dose maximale de

300 microgrammes.

Effets systémiques

Bien qu’aucun effet cliniquement significatif sur l’appareil cardiovasculaire ne soit généralement

observé après l’administration d’Onbrez Breezhaler aux doses recommandées, comme les autres

bêta-2- agonistes, l’indacatérol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des

affections cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus aigu du myocarde, arythmies,

hypertension), chez les patients présentant des épisodes convulsifs ou une thyrotoxicose et chez les

patients présentant une réponse idiosyncrasique aux bêta-2-agonistes.

Effets cardiovasculaires

Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut provoquer chez certains patients des effets

cardiovasculaires cliniquement significatifs, se manifestant par des augmentations de la fréquence

cardiaque et de la pression artérielle et/ou des symptômes. Dans ce cas, il peut être nécessaire

d’interrompre le traitement. De plus, des modifications de l’électrocardiogramme telles qu’un

aplatissement de l’onde T, un allongement de l’intervalle QT et un sous-décalage du segment ST ont

été rapportées avec les bêta-2-agonistes, mais la signification clinique de ces observations est

inconnue. Par conséquent, les bêta-2-agonistes de longue durée d'action (LABA) ou les médicaments

contenant des LABA tels qu’Onbrez Breezhaler doivent être utilisés avec précaution en cas

d'allongement de l’intervalle QT avéré ou suspecté ou en cas de traitement concomitant par un

médicament agissant sur l’intervalle QT.

Hypokaliémie

Les bêta-2-agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, qui peut

entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement

transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant une BPCO sévère, les

effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l’hypoxie et par des traitements concomitants

(voir rubrique 4.5), ce qui peut accroître la prédisposition aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L’inhalation de doses élevées de bêta-2-agonistes peut entraîner des élévations de la glycémie. La

glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques après l’instauration du

traitement par Onbrez Breezhaler.

Lors des études cliniques, l’incidence de modifications cliniquement significatives de la glycémie a été

généralement plus élevée de 1 à 2 % chez les patients traités par Onbrez Breezhaler aux doses

recommandées que chez les patients sous placebo. Onbrez Breezhaler n’a pas été étudié chez les

patients présentant un diabète mal contrôlé.

Excipients

Les gélules contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments sympathomimétiques

L’administration concomitante d’autres médicaments sympathomimétiques (seuls ou dans le cadre

d’un traitement en association) peut potentialiser les effets indésirables d’Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler ne doit pas être utilisé en association avec d’autres bêta-2-agonistes de longue

durée d’action ou avec des médicaments contenant des bêta-2-agonistes de longue durée d’action.

Traitement hypokaliémiant

L’effet hypokaliémiant possible des bêta-2-agonistes peut être potentialisé en cas de traitement

concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes

ou les diurétiques non épargneurs de potassium, ceux-ci devront donc être utilisés avec précaution

(voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les effets des bêta-bloquants et des bêta-2- agonistes peuvent diminuer ou être antagonisés lorsque ces

traitements sont administrés de façon concomitante. L’indacatérol ne doit donc pas être administré

avec des bêta-bloquants (y compris des collyres) à moins d’une nécessité absolue. Si leur utilisation

s’avère indispensable, il est préférable d’utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront

être administrés avec prudence.

Interactions métaboliques et avec les transporteurs

L’inhibition des principaux responsables de l’élimination de l’indacatérol, le CYP3A4 et la

glycoprotéine P (Gp) multiplie par près de 2 fois l’exposition systémique à l’indacatérol. Compte tenu

des données relatives à la sécurité d'emploi du traitement par Onbrez Breezhaler issues des études

cliniques d’une durée allant jusqu’à un an menées avec des doses représentant jusqu’à deux fois la

dose thérapeutique recommandée, l’amplitude de l’augmentation de l’exposition due à des interactions

n’entraîne pas de risque.

Il n’a pas été mis en évidence d’interactions de l’indacatérol avec des médicaments administrés de

façon concomitante. Les études

in vitro

ont montré que l’indacatérol présente un potentiel négligeable

d’interactions médicamenteuses aux niveaux d’exposition systémique observés aux doses

thérapeutiques préconisées.

4.6

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’indacatérol chez la

femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères

directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés aux

doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3). Comme les autres bêta-2-agonistes, l’indacatérol peut inhiber

le travail au moment de l’accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. Onbrez

Breezhaler ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l’emportent sur les

risques potentiels.

Allaitement

On ne sait pas si l’indacatérol/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données

pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de

l’indacatérol/métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être

exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du

traitement avec Onbrez Breezhaler en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au

regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Une diminution du taux de gestation a été observée chez le rat. Néanmoins, il est peu probable que

l’indacatérol ait des effets sur les fonctions de reproduction ou la fertilité humaines en cas d’inhalation

de la dose maximale recommandée (voir rubrique 5.3).

4.7

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Onbrez Breezhaler n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines.

4.8

Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité d'emploi

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses recommandées ont été : rhinopharyngite (14,3%),

infections respiratoires hautes (14,2 %), toux (8,2 %), céphalées (3,7 %) et contractions musculaires

(3,5 %). Dans la plupart des cas, ils ont été d’intensité légère ou modérée et leur fréquence diminuait

avec la poursuite du traitement.

Aux doses recommandées, le profil d’effets indésirables d’Onbrez Breezhaler chez les patients atteints

de BPCO montre des effets systémiques sans répercussions cliniques significatives de la stimulation

des récepteurs bêta-2-adrénergiques. Les modifications de la fréquence cardiaque ont été en moyenne

inférieures à une pulsation par minute et les cas de tachycardie ont été peu fréquents et rapportés à une

incidence comparable à celle observée avec le placebo. Il n’a pas été détecté d’allongements

significatifs de l’intervalle QTcF par rapport au placebo. La fréquence d’intervalle QTcF notable [soit

> 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes] et les cas d’hypokaliémie ont été

comparables à ceux observés sous placebo. Les variations maximales de la glycémie ont été en

moyenne comparables avec Onbrez Breezhaler par rapport au placebo.

Tableau de synthèse des effets indésirables

Le programme de développement clinique de phase III d’Onbrez Breezhaler a été mené chez des

patients ayant un diagnostic clinique de BPCO modérée à sévère. Au total, 4 746 patients ont été

exposés à l’indacatérol pendant des durées allant jusqu’à un an à des doses représentant jusqu’à deux

fois la dose maximale recommandée. Chez ces patients, 2 611 ont été traités avec 150 microgrammes

une fois par jour et 1 157 avec 300 microgrammes une fois par jour. Environ 41 % des patients

présentaient une BPCO sévère. L’âge moyen des patients était de 64 ans, 48 % d’entre eux étant âgés

de 65 ans ou plus, et les patients étaient majoritairement caucasiens (80 %).

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 selon la classification par classes d’organes

MedDRA dans la base de données de sécurité d'emploi dans la BPCO. Au sein de chaque classe

d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence en ordre décroissant selon la convention

suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base

des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables

Effets indésirables

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Infection respiratoire haute

Fréquent

Rhinopharyngite

Fréquent

Sinusite

Fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète et hyperglycémie

Peu fréquent

Affections du système nerveux

Céphalées

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Paresthésies

Peu fréquent

Affections cardiaques

Cardiopathie ischémique

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Palpitations

Peu fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Fréquent

Douleur oropharyngée incluant irritation de la gorge

Fréquent

Rhinorrhée

Fréquent

Bronchospasme paradoxal

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit/éruption cutanée

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contractions musculaires

Fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Douleur musculo-squelettique

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique

Fréquent

Œdème périphérique

Fréquent

Des cas d’hypersensibilité ont été observés depuis la commercialisation d’Onbrez Breezhaler. Ces

cas sont issus de notifications spontanées sans information sur la population totale exposée ce qui rend

impossible d’estimer avec précision la fréquence de survenue de cet effet indésirable ou d’établir une

relation de causalité avec le médicament. Ainsi, la fréquence de survenue présentée est calculée à

partir des données des essais cliniques.

Globalement, le profil de sécurité d'emploi d’Onbrez Breezhaler administré à raison de

600 microgrammes une fois par jour a été comparable à celui rapporté lors de l’administration des

doses recommandées. Un effet indésirable supplémentaire a été des tremblements (fréquents).

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques de phase III, les professionnels de santé ont observé lors des visites cliniques

que 17 à 20 % des patients en moyenne présentaient une toux sporadique qui survenait habituellement

dans les 15 secondes suivant l’inhalation et qui durait généralement 5 secondes (environ 10 secondes

chez les fumeurs). Sa fréquence était plus élevée chez les femmes que chez les hommes et chez les

fumeurs que chez les anciens fumeurs. Cette toux suivant l’inhalation n’a entraîné la sortie prématurée

d’aucun patient des études menées aux doses recommandées (la toux est un symptôme de la BPCO et

8,2% seulement des patients ont rapporté une toux en tant qu’événement indésirable). Il n’existe pas

de données indiquant que la toux survenant après l’inhalation soit associée à un bronchospasme, à des

exacerbations, à une aggravation de la maladie ou à un manque d’efficacité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Annexe V.

4.9

Surdosage

Chez les patients présentant une BPCO, des doses uniques représentant 10 fois la dose thérapeutique

maximale recommandée ont été associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de

la pression artérielle systolique et de l’intervalle QTc.

Un surdosage d’indacatérol est susceptible d’entraîner une exacerbation des effets spécifiques des

bêta-2-agonistes : tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements,

somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.

Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients

doivent être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais

uniquement sous la surveillance d’un médecin et avec une extrême prudence car l’administration de

bêta-bloquants peut induire un bronchospasme.

5.1

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l’obstruction des voies aériennes, agonistes sélectifs

des récepteurs bêta-2-adrénergiques, Code ATC : R03AC18

Mécanisme d’action

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes sont imputables au moins en partie à la stimulation

de l’adénylcyclase intracellulaire, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate

(ATP) en adénosine monophosphate-3’,5’ cyclique (AMP cyclique). L’augmentation du taux d’AMP

cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études

in vitro

ont indiqué que

l’indacatérol, un bêta-2-agonistes de longue durée d’action, présente une activité agoniste plus de

24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur

les récepteurs bêta-3.

Lorsqu’il est inhalé, l’indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons.

L’indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité

nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l’indacatérol a un délai d’action rapide et une

longue durée d’action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le

muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il

existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 %

de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le

cœur n’est pas connue, mais du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des

bêta-2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets pharmacodynamiques

Dans de nombreuses études de pharmacodynamique et d’efficacité clinique, Onbrez Breezhaler,

administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 microgrammes, a induit de façon uniforme des

améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume

expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d’action

rapide, dans les 5 minutes suivant l’inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux

valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l’effet de l’bêta-2-agoniste d’action rapide salbutamol

200 microgrammes et une rapidité d’action supérieure statistiquement significative à celle du

salmétérol/fluticasone 50/500 microgrammes. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux

valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l’état d’équilibre.

L’effet bronchodilatateur n’a pas été dépendant du moment d’administration (matin ou soir).

Onbrez Breezhaler a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation

de la capacité inspiratoire pendant l’effort et au repos, par rapport au placebo.

Effets sur l’électrophysiologie cardiaque

Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de

2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de

confiance à 90 %) de l’intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77) 2,98

(1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l’administration de doses répétées de 150 microgrammes,

300 microgrammes et 600 microgrammes. Il n’a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les

concentrations et les variations (delta) du QTc dans l’intervalle de doses évaluées.

Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre

placebo de 26 semaines, il n’a pas été observé de différence cliniquement significative dans la

survenue d’événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l’étude et jusqu’à trois

temps d’évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les

doses recommandées d’Onbrez Breezhaler et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le

tiotropium.

Efficacité et sécurité cliniques

Le programme de développement clinique incluait une étude randomisée contrôlée de 12 semaines,

deux études de 6 mois (dont une a été étendue à un an pour évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance)

et une étude d’un an chez des patients ayant un diagnostic clinique de BPCO. Ces études incluaient

des mesures de la fonction pulmonaire, des critères tels que la dyspnée et les exacerbations et la

qualité de vie liée à la santé.

Fonction pulmonaire

Onbrez Breezhaler, administré une fois par jour aux doses de 150 microgrammes et

300 microgrammes, a entraîné des améliorations cliniquement significatives de la fonction

pulmonaire. Pour le critère d’évaluation principal à 12 semaines (VEMS de base sur 24 heures), la

dose de 150 microgrammes a permis d’obtenir une augmentation moyenne de 130 à 180 ml par

rapport au placebo (p < 0,001) et de 60 ml par rapport au salmétérol 50 microgrammes deux fois par

jour (p < 0,001). La dose de 300 microgrammes a induit une augmentation de 170 à 180 ml par rapport

au placebo (p < 0,001) et de 100 ml par rapport au formotérol 12 microgrammes deux fois par jour

(p < 0,001). Les deux doses ont induit une augmentation de 40 à 50 ml par rapport au tiotropium

18 microgrammes une fois par jour administré en ouvert (150 microgrammes, p = 0,004,

300 microgrammes, p = 0,01). L’effet bronchodilatateur sur 24 heures d’Onbrez Breezhaler a été

maintenu à partir de la première dose sur toute la période de traitement d’un an sans signes de perte

d’efficacité (tachyphylaxie).

Amélioration des symptômes

Les deux doses ont montré des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du

soulagement des symptômes par rapport au placebo pour la dyspnée et l’état de santé (évalués

respectivement par les questionnaires Transitional Dyspnoea Index [TDI] et St.George’s Respiratory

Questionnaire [SGRQ]). L’amplitude de la réponse était généralement plus grande que celle des

comparateurs actifs (tableau 2). De plus, chez les patients traités par Onbrez Breezhaler, le recours à

un traitement de secours a été significativement moins fréquent, la nécessité d’un traitement de

secours a été significativement inférieure par rapport au placebo et le pourcentage de jours sans

symptômes diurnes a été significativement plus élevé.

Une analyse réunissant l’ensemble des résultats d’efficacité à 6 mois a montré que le taux

d’exacerbation de la BPCO avec le traitement était significativement plus faible qu’avec le placebo.

La comparaison du traitement au placebo a montré un rapport des taux de 0,68 (IC 95 % [0,47, 0,98] ;

p=0,036) et 0,74 (IC 95 % [0,56, 0,96] ; p=0,026) respectivement pour les doses de

150 microgrammes et 300 microgrammes.

L’expérience concernant le traitement chez les personnes d’origine africaine est limitée.

Tableau 2 Soulagement des symptômes après 6 mois de traitement

Dose du

traitement

(microgrammes)

Pourcentage de

patients ayant

obtenu la DMCS

sur le TDI

Pourcentage de

patients ayant

obtenu la DMCS

sur le SGRQ

Réduction du

nombre de

bouffées/jour du

médicament de

secours par

rapport au début

de l’étude

Pourcentage de

jours sans recours

au médicament de

secours

Indacatérol

150

une fois par

jour

Indacatérol

300

une fois par

jour

Tiotropium

une fois par

jour

Salmétérol

deux fois

par jour

Formoterol

deux fois

par jour

Placebo

1,2

1,6

1,0

n/e

0,3

0,4

1,3

1,5

n/e

Etude menée avec

: indacatérol 150 microgrammes, salmétérol et placebo ;

: indacatérol 150 et

300 microgrammes, tiotropium et placebo ;

: indacatérol 300 microgrammes, formotérol et placebo

†

DMCS = différence minimale cliniquement significative (modification ≥ 1 point sur le TDI,

≥ 4 points sur le SGRQ)

n/e = non évalué à 6 mois

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Onbrez Breezhaler dans tous les sous-groupes de la population

pédiatrique dans l’indication de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.2

pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2

Propriétés pharmacocinétiques

L’indacatérol est une molécule chirale avec une configuration R.

Les données pharmacocinétiques sont issues de plusieurs études cliniques menées chez des volontaires

sains et des patients atteints de BPCO.

Absorption

Après administration de doses inhalées uniques ou répétées, le temps médian jusqu’à la concentration

sérique maximale est d’environ 15 minutes. L’exposition systémique à l’indacatérol augmente avec la

dose (de 150 microgrammes à 600 microgrammes) de façon dose-proportionnelle. Après

administration d’une dose inhalée, la biodisponibilité absolue de l’indacatérol est en moyenne de 43 %

à 45 %. L’exposition systémique résulte pour environ 75 % d’une absorption pulmonaire et pour

environ 25 % d’une absorption gastro-intestinale.

La concentration sérique d’indacatérol augmente en cas d’administrations quotidiennes répétées.

L’état d’équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d’accumulation moyen de l’indacatérol, évalué

par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour

des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 150 microgrammes à

600 microgrammes, du 1

au 14

ème

jour était de 2,9 à 3,5.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l’indacatérol pendant la phase

terminale d’élimination est de 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux

protéines sériques et plasmatiques humaines

in vitro

est respectivement de 94,1 % à 95,3 % et 95,1 %

à 96,2 %.

Biotransformation

Après administration orale d’indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution,

métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l’indacatérol sous forme

inchangée, représentant près d’un tiers de l’exposition totale au médicament sur 24 heures. Le

principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites

prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d’indacatérol et l’indacatérol hydroxylé. Un

diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d’indacatérol et des produits C et

N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Les études

in vitro

ont indiqué que l’UGT1A1 est la seule isoforme de l’UGT métabolisant

l’indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les

incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que

le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l’hydroxylation de l’indacatérol. Les études

in vitro

ont également indiqué que l’indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d’efflux

P-gp.

Élimination

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d’urines, la quantité d’indacatérol excrété sous

forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de

l’indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litres/heure. En comparaison avec la clairance sérique de

l’indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l’élimination rénale joue un rôle mineur (2 à

5 % environ de la clairance systémique) dans l’élimination de l’indacatérol disponible au niveau

systémique.

Dans une étude ADME chez l’homme au cours de laquelle l’indacatérol a été administré par voie

orale, l’excrétion fécale a prédominé sur l’élimination par voie urinaire. L’indacatérol a été excrété

dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et dans une

moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose). L’équilibre de masse a été complet

avec plus de 90 % de la dose retrouvés dans les excréta.

La concentration sérique d’indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale

de l’ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l’accumulation

d’indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le

temps jusqu’à l’état d’équilibre observé d’environ 12 à 14 jours.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (adultes jusqu’à 88 ans), le sexe, le

poids (32-168 kg) ou la race n’avaient pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de

l’indacatérol. L’étude n’a pas indiqué de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette

population.

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la C

max

ou de l’ASC de l’indacatérol chez les

patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux

protéines entre les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il

n’a pas été mené d’études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Etant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n’a pas été

mené d’étude chez des sujets atteints d’insuffisance rénale.

5.3

Données de sécurité préclinique

Chez le chien, les effets sur l’appareil cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de

l’indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Une irritation légère

de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs. Tous ces effets sont survenus à des

expositions largement supérieures à celles attendues chez l’homme.

Bien que l’indacatérol n’ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de

fertilité chez le rat, une diminution du nombre de rates gravides à la génération F1 a été observée lors

d’une étude péri- et post-développement chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle

observée chez l’homme lors du traitement avec Onbrez Breezhaler. L’indacatérol n’a pas été

embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.

Les études de génotoxicité n’ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène. La carcinogénicité a

été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris

transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d’hyperplasie focale du

muscle lisse de l’ovaire chez la ratte ont concordé avec les observations similaires rapportées pour

d’autres bêta-2 agonistes. Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé chez la souris. Dans les

études chez le rat et la souris, les expositions systémiques (ASC) à la dose sans effet indésirable

observé (DSEO) ont été supérieures d’au moins 7 et 49 fois respectivement à celles observées chez des

sujets traités par Onbrez Breezhaler une fois par jour à la dose de 300 microgrammes.

6.1

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Enveloppe de la gélule

Gélatine

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

30 mois.

6.4

Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver les gélules dans leur plaquette, à l’abri de l’humidité et ne les extraire de leur plaquette

qu’au moment de leur utilisation.

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Onbrez Breezhaler est un inhalateur monodose. Le corps et le bouchon de l’inhalateur sont en

acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de

méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes PA/Alu/PVC –Alu, contenant 10 gélules.

Boîte contenant 10 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Boîte contenant 30 gélules et un inhalateur Onbrez Breezhaler.

Conditionnement multiple contenant 2 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur).

Conditionnement multiple contenant 3 boîtes (contenant chacune 30 gélules et un inhalateur).

Conditionnement multiple contenant 30 boîtes (contenant chacune 10 gélules et un inhalateur).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque inhalateur doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation

Lire l’ensemble des

instructions de manipulation

avant d’utiliser Onbrez Breezhaler.

Insérer

Percer et relâcher

Inhaler

profondément

Vérifier que la gélule

est vide

Vérif

icatio

Etape 1a:

Retirer le capuchon

Etape 2a:

Percer la gélule une

seule fois

Tenir l’inhalateur en

position verticale.

Percer la gélule en

appuyant fermement sur

les deux boutons latéraux

en même temps.

Un bruit doit être

entendu lorsque la gélule

est percée.

Percer la gélule une seule

fois.

Etape 3a:

Expirer à fond

Ne pas souffler dans

l’embout buccal.

Vérifier que la gélule est

vide

Ouvrir l’inhalateur pour

voir s’il reste de la poudre

dans la gélule..

S’il reste de la poudre dans

la gélule :



Fermer l’inhalateur.



Répéter les étapes 3a à

3c.

Etape 1b:

Ouvrir l’inhalateur

Etape 2b:

Relâcher les boutons

latéraux

Etape 3b:

Inhaler le médicament

profondément

Tenir l’inhalateur comme

le montre l’illustration.

Placer l’embout buccal

dans la bouche et serrer

fermement les lèvres sur

l’embout.

Ne pas appuyer sur les

boutons latéraux.

Poudre

restante

Vide

Inspirez rapidement et

aussi profondément que

possible.

Pendant l’inhalation,

vous entendrez un

bourdonnement.

Vous sentirez un goût

lors de l’inhalation.

Etape 1c:

Extraire une gélule

Sortir une gélule de la

plaquette.

Ne pas avaler la gélule.

Etape 3c:

Retenir sa respiration

pendant au moins

5 secondes.

Informations

importantes



Les gélules d’Onbrez

Breezhaler doivent

toujours être conservées

dans la plaquette et

n’être sorties

qu’immédiatement avant

utilisation.



Ne pas avaler la gélule.



Ne pas utiliser les

gélules d’Onbrez

Breezhaler avec un autre

inhalateur.



Ne pas utiliser

l’inhalateur d’Onbrez

Breezhaler avec un autre

médicament sous forme

de gélules.



Ne jamais placer la

gélule dans la bouche ou

dans l’embout buccal de

l’inhalateur.



Ne pas appuyer sur les

boutons latéraux plus

d’une fois.



Ne pas souffler dans

l’embout buccal.



Ne pas appuyer sur les

boutons latéraux lors de

l’inhalation à travers

l’embout buccal.



Ne pas manipuler les

gélules avec les mains

mouillées.



Ne jamais laver votre

inhalateur avec de l’eau.

Retirer la gélule vide

Jeter la gélule vide avec

vos ordures ménagères.

Fermer l’inhalateur et

replacer le capuchon.

Etape 1d:

Insérer la gélule dans

l’emplacement prévu à

cet effet.

Ne jamais placer une

gélule directement dans

l’embout buccal.

Etape 1e:

Fermer l’inhalateur

Votre boîte d’Onbrez Breezhaler contient :



un inhalateur d’Onbrez Breezhaler



une ou plusieurs plaquettes, contenant chacune

soit 6 soit 10 gélules d’Onbrez Breezhaler à

utiliser dans l’inhalateur.

Logement

de la gélule

Capuchon

Embout

buccal

Tamis

Questions fréquentes

Pourquoi l’inhalateur

n’a-t-il pas fait de bruit

au moment où j’ai inhale

la poudre contenue dans

la gélule?

La gélule est peut-être

coincée dans son

logement. Dans ce cas,

décoincez la gélule avec

précaution en tapotant la

base de l’inhalateur.

Inhalez à nouveau le

médicament en répétant les

étapes 3a à 3c.

Que dois-je faire s’il reste

de la poudre dans la

gélule?

Vous n’avez pas pris assez

de médicament.

Fermez l’inhalateur et

répétez les étapes 3a à 3c.

Je tousse après avoir

inhalé – cela est-il

important?

Cela peut arriver. Dès lors

que la gélule est vide, cela

signifie que vous avez

inhalé une quantité

suffisante du médicament.

J’ai senti des morceaux

minuscules de la gélule

sur ma langue – cela est-

il important?

Cela peut arriver. Cela ne

présente pas de risque. La

possibilité de rupture de la

gélule en minuscules

morceaux est augmentée si

la gélule est percée plus

d’une fois.

Nettoyage de l’inhalateur

Nettoyer l’intérieur et

l’extérieur de l’embout

buccal avec un tissu

propre, sec et non

pelucheux pour éliminer

les résidus de poudre.

Conserver l’inhalateur au

sec. Ne jamais laver votre

inhalateur avec de l’eau.

Boutons

latéraux

Base

Base de l’inhalateur

Alvéole

Inhalateur

Plaquette

Elimination de

l’inhalateur après

utilisation

Chaque inhalateur doit être

jeté lorsque toutes les

gélules de cette boîte ont

été utilisées. Demandez à

votre pharmacien ce qu’il

faut faire des médicaments

et des inhalateurs dont

vous n’avez plus besoin.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/593/001-005

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 novembre 2009

Date du dernier renouvellement : 18 septembre 2014

10.

DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments

http://www.ema.europa.eu

DÉNOMINATION DU MEDICAMENT

Onbrez Breezhaler 300 microgrammes, poudre pour inhalation en gélules

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 300 microgrammes d’indacatérol sous forme de maléate d’indacatérol.

La dose délivrée par l’embout buccal de l’inhalateur est de 240 microgrammes d’indacatérol sous

forme de maléate d’indacatérol.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient 24,6 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation en gélule

Gélules transparentes (incolores) contenant une poudre blanche et portant la mention « IDL 300 »

imprimée en bleu au-dessus d’une ligne bleue et le logo de la société ( ) imprimé en bleu sous la