Olanzapine apotex 15 mg

ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’olanzapine.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 63,17 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 2.5 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
2
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
l’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatiques
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
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augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
4
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %) . Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
5
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Lactose
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex contiennent du lactose. Ce médicament est contre-
indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
6
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
7
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Survenue ou
Prise de poids
1
Augmentation de la
2,3
exacerbation d’un
cholestérolémie
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
issue fatale pour
Glucosurie
certains
Augmentation de
cas (voir
l'appétit
rubrique 4.4)
11
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
6
Akathisie
dans la plupart des
6
Parkinsonisme
cas, des antécédents
8
Hypothermie
12
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
Dyskinésie
6
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Bégaiement
11
Syndrome des
jambes sans repos
11
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Distension
Effets
abdominale
9
anticholinergiques
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
9
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Aménorrhée
Dysfonction érectile
Tension mammaire
chez les hommes
Galactorrhée chez
Diminution de la
les femmes
libido chez les
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Phosphatase alcaline
Augmentation
Augmentation de la
10
sanguine augmentée
de la
bilirubine totale
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
10
3
fréquente.
4
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
11
12
11
10
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
14
13
12
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
15
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
13
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
14
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisance rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
15
urines, principalement sous forme de métabolites.
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 –
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Tabagisme
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
16
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
17
Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/001
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
18
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’olanzapine.
Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 126,34 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 5 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
19
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
l’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatiques
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
20
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
21
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %) . Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
22
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Lactose
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex contiennent du lactose. Ce médicament est contre-
indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
23
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
24
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Survenue ou
Prise de poids
1
Augmentation de la
2,3
exacerbation d’un
cholestérolémie
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
issue fatale pour
Glucosurie
certains
Augmentation de
cas (voir
l'appétit
rubrique 4.4)
11
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
6
Akathisie
dans la plupart des
6
Parkinsonisme
cas, des antécédents
25
Hypothermie
12
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
Dyskinésie
6
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Bégaiement
11
Syndrome des
jambes sans repos
11
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Distension
Effets
abdominale
9
anticholinergiques
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
26
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Aménorrhée
Dysfonction érectile
Tension mammaire
chez les hommes
Galactorrhée chez
Diminution de la
les femmes
libido chez les
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
27
3
4
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
12
11
10
28
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
15
14
13
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
29
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
30
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
31
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisance rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
32
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 –
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Tabagisme
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
33
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.
34
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
35
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’olanzapine.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 189,50 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 7.5 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
36
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
l’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatiques
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
37
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
38
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %) . Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
39
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Lactose
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex contiennent du lactose. Ce médicament est contre-
indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
40
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
41
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Survenue ou
Prise de poids
1
Augmentation de la
2,3
exacerbation d’un
cholestérolémie
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
issue fatale pour
Glucosurie
certains
Augmentation de
cas (voir
l'appétit
rubrique 4.4)
11
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
6
Akathisie
dans la plupart des
6
Parkinsonisme
cas, des antécédents
42
Hypothermie
12
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
Dyskinésie
6
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Bégaiement
11
Syndrome des
jambes sans repos
11
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Distension
Effets
abdominale
9
anticholinergiques
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
43
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Aménorrhée
Dysfonction érectile
Tension mammaire
chez les hommes
Galactorrhée chez
Diminution de la
les femmes
libido chez les
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
44
3
4
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
12
11
10
45
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
15
14
13
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
46
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
47
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
48
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisance rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
49
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 –
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Tabagisme
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
50
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28 et 56 comprimés pelliculés.
51
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/004-005
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
52
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’olanzapine.
Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 252,70 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 10 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
53
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
l’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatiques
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
54
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
55
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %) . Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
56
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
Lactose
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex contiennent du lactose. Ce médicament est contre-
indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un
syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. (maladies héréditaires rares).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
57
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
58
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Survenue ou
Prise de poids
1
Augmentation de la
2,3
exacerbation d’un
cholestérolémie
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
issue fatale pour
Glucosurie
certains
Augmentation de
cas (voir
l'appétit
rubrique 4.4)
11
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
6
Akathisie
dans la plupart des
6
Parkinsonisme
cas, des antécédents
59
Hypothermie
12
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
Dyskinésie
6
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Bégaiement
11
Syndrome des
jambes sans repos
11
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Distension
Effets
abdominale
9
anticholinergiques
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
60
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Aménorrhée
Dysfonction érectile
Tension mammaire
chez les hommes
Galactorrhée chez
Diminution de la
les femmes
libido chez les
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
61
3
4
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
12
11
10
62
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
15
14
13
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
63
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
64
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
65
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisant rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
66
Fumeurs
Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne
est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les
sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
67
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
68
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
69
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d’olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 5 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
70
l’olanzapine.
Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex doit être placé dans la bouche, où il sera rapidement
dissous dans la salive et pourra alors être facilement avalé. Il est difficile de retirer le comprimé
orodispersible de la bouche en le laissant intact. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être
pris immédiatement, une fois sorti de la plaquette. Il est également possible de le dissoudre dans un
grand verre d’eau ou d’une autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café)
immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. La posologie et la fréquence d’administration sont
les mêmes qu’avec le comprimé pelliculé d’olanzapine. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
Si une augmentation de la dose par paliers de 2,5 mg est jugée nécessaire, il conviendra d’utiliser les
comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
71
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
72
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
73
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
74
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
75
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids
1
Augmentation de la
Survenue ou
2,3
cholestérolémie
exacerbation d’un
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
76
Hypothermie
12
Glucosurie
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Akathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinésie
6
issue fatale pour
certains
cas (voir
rubrique 4.4)
11
Convulsions avec,
dans la plupart des
cas, des antécédents
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos
11
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Effets
Distension
anticholinergiques
abdominale
9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
77
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile
Aménorrhée
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
78
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
4
3
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
12
11
10
79
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
13
80
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
15
14
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
81
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
82
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
83
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisant rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
Fumeurs
Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne
est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les
sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
84
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles.
85
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
86
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d’olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 10 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
87
l’olanzapine.
Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex doit être placé dans la bouche, où il sera rapidement
dissous dans la salive et pourra alors être facilement avalé. Il est difficile de retirer le comprimé
orodispersible de la bouche en le laissant intact. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être
pris immédiatement, une fois sorti de la plaquette. Il est également possible de le dissoudre dans un
grand verre d’eau ou d’une autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café)
immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. La posologie et la fréquence d’administration sont
les mêmes qu’avec le comprimé pelliculé d’olanzapine. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
Si une augmentation de la dose par paliers de 2,5 mg est jugée nécessaire, il conviendra d’utiliser les
comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
88
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
89
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
90
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
91
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
92
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids
1
Augmentation de la
Survenue ou
2,3
cholestérolémie
exacerbation d’un
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
93
Hypothermie
12
Glucosurie
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Akathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinésie
6
issue fatale pour
certains
cas (voir
rubrique 4.4)
11
Convulsions avec,
dans la plupart des
cas, des antécédents
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos
11
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Effets
Distension
anticholinergiques
abdominale
9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
94
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile
Aménorrhée
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
95
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
4
3
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
12
11
10
96
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
13
97
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
15
14
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
98
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
99
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
100
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisant rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
Fumeurs
Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne
est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les
sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
101
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles.
102
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
103
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d’olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 15 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
104
l’olanzapine.
Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex doit être placé dans la bouche, où il sera rapidement
dissous dans la salive et pourra alors être facilement avalé. Il est difficile de retirer le comprimé
orodispersible de la bouche en le laissant intact. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être
pris immédiatement, une fois sorti de la plaquette. Il est également possible de le dissoudre dans un
grand verre d’eau ou d’une autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café)
immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. La posologie et la fréquence d’administration sont
les mêmes qu’avec le comprimé pelliculé d’olanzapine. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
Si une augmentation de la dose par paliers de 2,5 mg est jugée nécessaire, il conviendra d’utiliser les
comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
105
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
106
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
107
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
108
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
109
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids
1
Augmentation de la
Survenue ou
2,3
cholestérolémie
exacerbation d’un
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
110
Hypothermie
12
Glucosurie
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Akathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinésie
6
issue fatale pour
certains
cas (voir
rubrique 4.4)
11
Convulsions avec,
dans la plupart des
cas, des antécédents
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos
11
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Effets
Distension
anticholinergiques
abdominale
9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
111
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile
Aménorrhée
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
112
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
4
3
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
12
11
10
113
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
13
114
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
15
14
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
115
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
116
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
117
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisant rénal
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
Fumeurs
Chez les sujets fumeurs avec une insuffisance hépatique modérée, la demi-vie d’élimination moyenne
est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les
sujets sains (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
118
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28 comprimés orodispersibles.
119
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/012
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
120
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 20 mg d’olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 20 » sur l’autre face.
4.
4.1
DONNÉES CLINIQUES
Indications thérapeutiques
Adultes
L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l’expression clinique de l’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peut être adaptée en fonction de
l’état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l’arrêt de
121
l’olanzapine.
Le comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex doit être placé dans la bouche, où il sera rapidement
dissous dans la salive et pourra alors être facilement avalé. Il est difficile de retirer le comprimé
orodispersible de la bouche en le laissant intact. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être
pris immédiatement, une fois sorti de la plaquette. Il est également possible de le dissoudre dans un
grand verre d’eau ou d’une autre boisson adaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café)
immédiatement avant administration.
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. La posologie et la fréquence d’administration sont
les mêmes qu’avec le comprimé pelliculé d’olanzapine. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Populations particulières
Personnes âgées
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée de façon systématique mais doit être
envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir
rubrique 4.4).
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas
d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être
de 5 mg et sera augmentée avec précaution.
Fumeurs
La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non fumeurs par
rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une
surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être
envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).
L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur)
peut justifier une réduction de la dose initiale.
Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.
Si une augmentation de la dose par paliers de 2,5 mg est jugée nécessaire, il conviendra d’utiliser les
comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex.
(Voir rubriques 4.5 et 5.2).
Population pédiatrique
L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas
recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de
poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus
élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les
patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours
voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.
122
Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement
L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles
psychotiques et/ou troubles du comportement est déconseillée du fait d’une augmentation du risque de
mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo
(durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence
accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans
le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5
versus 1,5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose
d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population
de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une
déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une
utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une
augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque,
l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).
Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents
ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais
cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le
groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo
(1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant
présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge
supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs
de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de
l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.
Maladie de Parkinson
L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses
(agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la
symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon
plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le
placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être
stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien
(agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage,
pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être
ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)
Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé aux
traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques
(SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie,
la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative
(instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme
cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et
insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou
une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les médicaments
antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.
Hyperglycémie et diabète
Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète, associés parfois à une
acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu
fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un
facteur prédisposant, a été rapportée.
Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12
semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments
antipsychotiques, incluant Olanzapine Apotex, doivent être surveillés afin de détecter les signes et
123
symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients
ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis
régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé
régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.
Anomalies lipidiques
Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais
cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge
de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et
chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles
lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant
Olanzapine Apotex, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur
sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du
traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.
Activité anticholinergique
Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique
in vitro,
l’incidence des effets liés à
cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de
l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est
recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie
prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.
Fonction hépatique
Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT), ont été
fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients
présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des
symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique
pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et un
suivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes
hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.
Neutropénie
La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible
quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des
neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité
médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une
pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints
d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment
rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).
Arrêt du traitement
Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont
été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Intervalle QT
Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la
formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion
chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente
(0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au
placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de
la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le
sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance
cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie.
Atteintes thrombo-emboliques
Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec
124
l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces
atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des
facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes
thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures
préventives mises en œuvre.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être
prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son
activité antagoniste de la dopamine
in vitro,
l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes
directs et indirects de la dopamine.
Convulsions
L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions
ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de
convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans
la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de
convulsions.
Dyskinésie tardive
Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au
traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de
survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique
voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces
symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.
Hypotension orthostatique
Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques. Il
est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.
Mort subite d’origine cardiaque
Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été
rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le
risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été
environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette
étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques
inclus dans une analyse groupée.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des
patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids,
modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.
Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine
L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent
spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.
Induction du CYP1A2
Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation
légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences
cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la
125
posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).
Inhibition du CYP1A2
Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le
métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne de la C
max
de
l’olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.
L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une
posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la
fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une
diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du
CYP1A2 est instauré.
Diminution de la biodisponibilité
Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être
pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.
Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium)
ou la cimétidine il n’a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
l'olanzapine.
Effets potentiels de l’olanzapine sur les autres médicaments
L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.
L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450
in vitro
(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être
vérifié lors d'études
in vivo
au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs
suivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du
CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).
Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante de l'olanzapine et du lithium
ou du bipéridène.
Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessité d’adapter la posologie du
valproate après l’instauration d’un traitement par l’olanzapine.
Activité générale sur le Système Nerveux Central
La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des
médicaments dépresseurs du système nerveux central.
L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments antiparkinsoniens chez les patients
atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Intervalle QTc
La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être
averties de la nécessité d’informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du
traitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étant limitée, l’olanzapine ne doit
être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux
potentiels.
Les nouveaux-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant le troisième trimestre de la
grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux
et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après
126
l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie,
tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les
nouveaux-nés doivent être étroitement surveillés.
Allaitement
Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine a été retrouvée dans le lait
maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nés à l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à
environ 1,8 % de la dose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).
L’allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.
Fertilité
Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la
rubrique 5.3).
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. En
raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de
l’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais
cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de
cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de
l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4),
dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires
asymptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, fièvre, arthralgie,
phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie
augmentée, créatine phosphokinase sanguine augmentée et œdème.
Liste tabulée des effets indésirables
La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des
évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais
cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
gravité décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Thrombopénie
11
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Eosinophilie
Leucopénie
10
Neutropénie
10
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
11
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Prise de poids
1
Augmentation de la
Survenue ou
2,3
cholestérolémie
exacerbation d’un
diabète, associée
Augmentation de la
4
parfois à une
glycémie
acidocétose ou un
Augmentation de la
2,5
coma, avec une
triglycéridémie
127
Hypothermie
12
Glucosurie
Augmentation de
l'appétit
Affections du système nerveux
Somnolence
Vertiges
Akathisie
6
Parkinsonisme
6
Dyskinésie
6
issue fatale pour
certains
cas (voir
rubrique 4.4)
11
Convulsions avec,
dans la plupart des
cas, des antécédents
de convulsions ou
bien des facteurs de
risque de
convulsions
rapportés
11
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres)
11
Dyskinésie
tardive
11
Amnésie
9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos
11
Bradycardie
Allongement du
QTc (voir
rubrique 4.4)
Syndrome Malin
des
Neuroleptiques
(voir
rubrique 4.4)
12
Symptômes à
l’arrêt du
traitement.
7,12
Affections cardiaques
Tachycardie/
fibrillation
ventriculaire
Mort subite (voir
rubrique 4.4)
11
Affections vasculaires
Hypotension
orthostatique
10
Atteinte thrombo-
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Epistaxis
9
Affections gastro-intestinales
Effets
Distension
anticholinergiques
abdominale
9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire
11
bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Elévations transitoires
et asymptomatiques
des aminotransférases
(ASAT, ALAT),
particulièrement en
début de traitement
(voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rash
Réaction de
photosensibilité
Alopécie
128
Pancréatite
11
Hépatite
(comprenant des
atteintes
hépatiques
cytolytiques,
cholestatiques ou
mixtes)
11
Réaction
médicamenteuse
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Arthralgie
9
Affections du rein et des voies urinaires
Incontinence
urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction
11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Rhabdomyolyse
11
Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction érectile
Aménorrhée
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Asthénie
Fatigue
Oedème
Fièvre
10
Investigations
Augmentation de la
Augmentation
Phosphatase alcaline
10
bilirubine totale
de la
sanguine augmentée
8
prolactinémie
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée
11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée
10
Uricémie augmentée
10
1
Priapisme
12
Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2
Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
129
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
4
3
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 7 mmol/L). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du
traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/L) a été très fréquente.
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 2,26 mmol/L). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au
début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/L) a été très
fréquente.
5
Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe
olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo (pas de différence statistique
significative). Les patients traités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles
parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies
comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de mouvements
anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que
l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.
7
6
Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.
Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9
8
Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.
Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l’olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
12
11
10
130
Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu’avec le placebo.
Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de
troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de
4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une
augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et
prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des
troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine
au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue
chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement
au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients
présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au
poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.
Population pédiatrique
L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données
issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.
Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez
les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables
uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents.
Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les
adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise
de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement
significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors
d’une exposition de courte durée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent:
Prise de poids
13
, augmentation de la triglycéridémie
14
, augmentation de l'appétit.
Fréquent:
Augmentation de la cholestérolémie
15
Affections du système nerveux
Très fréquent:
Sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence)
Affections gastro-intestinales
Fréquent:
Bouche sèche
Affections hépatobiliaires
Très fréquent:
Elévations des aminotransférases (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).
Investigations
Très fréquent:
Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la Gamma Glutamyl Transférase,
augmentation de la prolactinémie
16
.
Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids
supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une
augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %)
et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente
(2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une
augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure
ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à
leur poids initial.
13
131
Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/L) qui sont devenus
élevés (≥ 1,467 mmol/L) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/L) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/L).
Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du
traitement (< 4,39 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) a été fréquente. Des modifications des
taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/L) ont été très fréquentes.
16
15
14
Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir
Annexe V.
4.9
Surdosage
Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 g
d’olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon
l’état clinique, y compris un traitement de l’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l’hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d’éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.
5.
5.1.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT
2A/2C
, 5-HT
3
, 5-HT
6
, dopaminergiques
132
D
1
, D
2
, D
3
, D
4
, D
5
, muscariniques cholinergiques M
1
-M
5
,
1
adrénergiques et histaminiques H
1
. Des
études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études
in vitro
que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT
2
que pour les récepteurs dopaminergiques D
2
, et une plus grande activité
in
vivo
sur les modèles 5-HT
2
par rapport aux modèles D
2
. Il a été démontré par des études
électrophysiologiques que l’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des
neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé sur le système
striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement
conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles
responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d’effets indésirables
moteurs. Contrairement à d’autres agents antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test
“d’anxiolyse”.
Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une
dose orale unique (10 mg), l’olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5-HT
2A
supérieure à
celle des récepteurs D
2
. De plus, une étude d’imagerie en tomoscintigraphie d’émission
monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du
système striatal D
2
plus faible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patients
répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des
patients répondant à la clozapine.
Efficacité clinique
Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de
référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et
négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative
statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.
Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des
troubles schizophréniques ou schizoaffectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs
d’intensités variables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une
analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l’évolution de la symptomatologie
dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante
(p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (-6,0) que dans le groupe de traitement
halopéridol (-3,1).
Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires,
l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate monosodique sur la
réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats
d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des
symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le
lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en
association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, une réduction des symptômes
maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en
monothérapie.
Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude
randomisée versus placebo évaluant l’efficacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été
menée chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après un traitement par
olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo
a été observée pour le critère principal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les
critères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidive dépressive, une différence
significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.
Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 mois de l’olanzapine versus le lithium
dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque,
après un traitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée. L’olanzapine s’est montrée
133
statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l’étude
(olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte
stabilisés après un traitement associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le
groupe associant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une
supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium
ou valproate) seul dans le délai de survenue d’une récidive syndromique.
Population pédiatrique
Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des
études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires
de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose
flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les
adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur
des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de
prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il
n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme (voir
rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement
limitées à des données non-contrôlées en ouvert.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d’olanzapine, leur
vitesse et leur niveau d’absorption étant similaires. Les comprimés orodispersibles d’olanzapine
peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés d’olanzapine.
Absorption
L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales
étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence
d’aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été
déterminée.
Distribution
Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une
fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/mL. L’olanzapine se lie essentiellement à
l’albumine et à l’1-glycoprotéine acide.
Biotransformation
L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite
circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes
P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite
2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique
in vivo
significativement plus faible que l’olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique
principale est due à la molécule mère, l’olanzapine.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez le sujet
sain varie selon l’âge et le sexe.
Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne
d’élimination de l’olanzapine est prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5
vs 18,2 L/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée
chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg
par jour n’ont pas été associées à un profil d’effets indésirables particulier.
Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenne est légèrement prolongée
134
(36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 vs 27,3 L/heure). Cependant l’olanzapine
(5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme (n=869).
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), par rapport
aux sujets sains, ni la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs
25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré
qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les
urines, principalement sous forme de métabolites.
Insuffisance hépatique
Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une
cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger
effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 –
7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance
systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne
présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant
une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).
Tabagisme
Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d’élimination est
prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 vs 27,7 l/heure).
La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,
chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois,
l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par
rapport à la variabilité globale interindividuelle.
Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’a montré aucune différence dans
les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.
Population pédiatrique
Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires
entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine
était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques
entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins
important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la
moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.
5.3
Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë (dose unique)
Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des
neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation,
et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et
175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg sans
décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants : sédation, ataxie, tremblements et
accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des
doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures,
un état de semi-inconscience.
Toxicité à doses répétées
Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien,
les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles
hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres
135
de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l’augmentation de la
prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, des
modifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glande mammaire.
Toxicité hématologique
Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions
dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique
des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis en
évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ou une anémie sont
survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’exposition totale à l’olanzapine [ASC]
étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens
cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a
été observé.
Toxicité de la reproduction
L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité
d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois
la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats
ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats
ayant reçu de l’olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux
d’activité des petits ont été observés.
Mutagénicité
L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d’une série complète de tests
standards, tels que tests de mutation bactérienne, et tests
in vitro
et
in vivo
sur mammifères.
Carcinogénicité
D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas
carcinogène.
6.
6.1
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
Liste des excipients
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Durée de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
136
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28 et 56 comprimés orodispersibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Pas d'exigences particulières.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas
8.
NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/013-014
9.
DATE
DE
PREMIÈRE
L’AUTORISATION
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
10.06.2010
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
137
ANNEXE II
A.
B.
C.
D.
FABRICANTS RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MEDICAMENT
138
A.
FABRICANTS RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
NL-2333 CN Leiden
Pays-Bas
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malte.
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD)
prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
139
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
140
A. ÉTIQUETAGE
141
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 2,5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
142
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/001
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimé pelliculé
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
143
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
144
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
145
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg comprimé pelliculé
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
146
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
147
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 7,5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
148
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/004-005
13.
Lot:
NUMÉRO DU LOT
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimé pelliculé
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
149
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
150
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg, comprimés pelliculés
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
DATE DE PÉREMPTION
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
151
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg comprimé pelliculé
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PCSN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
152
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
153
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles
98 comprimés orodispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
154
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 5 mg comprimé orodispersible
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
155
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
156
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles
98 comprimés orodispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
157
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 10 mg comprimé orodispersible
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
158
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
159
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 15 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 15 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
160
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/012
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 15 mg comprimé orodispersible
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PC
SN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
161
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
162
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 20 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine
2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 20 mg d’olanzapine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles
5.
MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
EXP
9.
DATE DE PÉREMPTION
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
163
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/10/635/013-014
13.
Lot:
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
NUMÉRO DU LOT
Médicament soumis à prescription médicale.
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Olanzapine Apotex 20 mg comprimé orodispersible
17.
IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18.
PCSN
NN
IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
164
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
PLAQUETTE
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles
2.
NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
3.
EXP
4.
Lot
5.
AUTRES
NUMÉRO DU LOT
DATE DE PÉREMPTION
165
B. NOTICE
166
Notice : Information de l’utilisateur
Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés
Olanzapine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
-
-
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé ?
Olanzapine Apotex contient le principe actif, olanzapine. Olanzapine Apotex appartient à une famille
de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :
La schizophrénie, une maladie qui s’accompagne de symptômes tels qu’entendre, voir et sentir
des choses qui n’existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un
retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir
déprimées, anxieuses ou tendues.
Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d’excitation ou d’euphorie.
Il a été démontré que Olanzapine Apotex prévient les récidives de ces symptômes chez les patients
présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode
maniaque.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex ?
Ne prenez jamais Olanzapine Apotex :
si vous êtes allergique (hypersensible) à l’olanzapine ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la
forme d’une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de
difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer
votre médecin.
si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de
glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).
167
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Olanzapine Apotex.
L’utilisation de Olanzapine Apotex chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée
car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
Comme pour tous les médicaments de ce type, Olanzapine Apotex peut provoquer des
mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels
effets après avoir reçu Olanzapine Apotex, informez votre médecin.
Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.
Une prise de poids a été observée chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été
observés chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Votre médecin devra réaliser des tests
sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que
vous ne commenciez à prendre Olanzapine Apotex et régulièrement pendant le traitement.
Informez le médecin si vous ou quelqu’un d’autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.
Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :
Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d’accident vasculaire cérébral)
Maladie de Parkinson
Problèmes de prostate
Constipation importante (ileus paralytique)
Maladie du foie ou des reins
Troubles du sang
Maladie cardiaque
Diabète
Convulsions
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et
prolongés ou induite par l’utilisation de traitements diurétiques.
Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous
ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.
A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre
médecin.
Enfants et adolescents
Olanzapine Apotex n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Olanzapine Apotex
Pendant le traitement par Olanzapine Apotex, vous ne devez prendre d’autres médicaments que si votre
médecin vous y autorise. La prise d’Olanzapine Apotex peut entraîner une somnolence si vous prenez
Olanzapine Apotex avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie
(tranquillisants).
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
168
En particulier, informez votre médecin si vous prenez :
un traitement pour la maladie de Parkinson.
de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de l’humeur), de la fluvoxamine (un
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de Olanzapine Apotex.
Olanzapine Apotex avec de l’alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Olanzapine Apotex car son association avec l'alcool
peut entraîner une somnolence.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d’olanzapine
peuvent passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveaux-nés dont les mères ont utilisé
Olanzapine Apotex durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Olanzapine Apotex comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est
déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.
Olanzapine Apotex contient du lactose
Olanzapine Apotex contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d’Olanzapine Apotex vous devez prendre et
pendant combien de temps. La dose journalière d’Olanzapine Apotex se situe entre 5 mg et 20 mg.
Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’arrêtez pas de prendre Olanzapine
Apotex sauf nouvelle indication de votre médecin.
Olanzapine Apotex doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin.
Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après
les repas.
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex sont à prendre par voie orale. Avalez les comprimés
d’Olanzapine Apotex entiers, avec de l’eau.
Si vous avez pris plus d’Olanzapine Apotex que vous n’auriez dû
Les patients ayant pris plus d’Olanzapine Apotex qu’ils n’auraient dû ont présenté les symptômes
suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d’élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres
symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d’une
accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d’une envie de
dormir, d’une diminution de la fréquence respiratoire, d’une « fausse route », d’une pression artérielle
élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital
immédiatement si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de
169
comprimés.
Si vous oubliez de prendre Olanzapine Apotex
Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Olanzapine Apotex
N’arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est
important que vous preniez Olanzapine Apotex aussi longtemps que votre médecin vous l’aura
indiqué.
Si vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine Apotex, des symptômes tels que sueurs, incapacité
à dormir, tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin
peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur
10) particulièrement du visage et de la langue ;
des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1
patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu’aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un
de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
l’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire
etd’une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) comprennent prise de
poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement,
certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti)
en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent modifications
du taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement,
augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine ;
augmentation des taux de l’acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de
la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements
anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ;
fatigue intense ; rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles
ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido
chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d’hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons,
éruption cutanée) ; apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une
acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions,
habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes
170
musculaires (dont des mouvements des yeux) ; syndrome des jambes sans repos, problèmes
d’élocution ; bégaiement; ralentissement du pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ;
distension abdominale ; excès de salive ; perte de mémoire ou moment d’inattention ; incontinence
urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ; absence ou diminution des règles ; et modification de
la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une
augmentation anormale de son volume.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) comprennent diminution de
la température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation
du pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général ;
maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ;
atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et
érection prolongée et/ou douloureuse.
Les effets indésirables très rares comprennent de graves réactions allergiques telles qu’une réaction
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Au début, DRESS se
manifeste sous la forme de symptômes pseudogrippaux avec éruption cutanée sur le visage qui se
propage par la suite, d’une température élevée, de ganglions lymphatiques élargies, d’une observation
de taux accrus d’enzymes hépatiques lors des analyses de sang et d’une augmentation du nombre d’un
type de globules sanguins blancs (éosinophilie).
Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident
vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une
extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une
rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont
été rapportés.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, Olanzapine Apotex peut aggraver les
symptômes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout–à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Olanzapine Apotex
Le principe actif est l’olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Apotex 2,5 mg contient 2,5 mg d’olanzapine.
171
Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Apotex 5 mg contient 5 mg d’olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Apotex 7,5 mg contient 7,5 mg d’olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d’Olanzapine Apotex 10 mg contient 10 mg d’olanzapine.
Les autres composants sont : (noyau du comprimé) lactose monohydraté, cellulose microcristalline,
amidon de maïs, stéarate de magnésium, (enrobage du comprimé) hypromellose,
hydroxypropylcellulose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171).
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et contenu de l’emballage extérieur
Olanzapine Apotex 2,5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 2.5 » sur l’autre face.
Olanzapine Apotex 5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 5 » sur l’autre face.
Olanzapine Apotex 7,5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 7.5 » sur l’autre face.
Olanzapine Apotex 10 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 10 » sur l’autre face.
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex 2,5 mg sont disponibles en boîtes de 28 comprimés.
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex 7,5 mg sont disponibles en boîtes de 28 et
56 comprimés.
Les comprimés pelliculés d’Olanzapine Apotex 5 mg et 10 mg sont disponibles en boîtes de 28, 56
et 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
Fabricant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Pays-Bas
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
България
Apotex Europe B.V.
тел. (31) 71. 565.77. 77
Česká republika
Aurovitas, spol. s r.o.Tel: (420) 234.705.721
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Magyarország
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Malta
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
172
Danmark
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Deutschland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ελλάδα
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
España
Aurovitas Spain, S.A.U.Tel: (34)
91.630.86.45
France
NV Apotex SA
Nederland
Apotex Nederland B.V.
Tel: (31) 71. 52.43.100
Norge
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Österreich
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Polska
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: (048) 22.311.20.00
Portugal
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
România
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Suomi/Finland
Apotex Europe B.V.
Puh/Tel: (31) 71. 565.77. 77
Sverige
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Tél: (32) 475.35.40
Hrvatska
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ísland
Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 71. 565.77. 77
Italia
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Κύπρος
Apotex Europe B.V.
Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
Latvija
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{mois
AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
173
Notice : Information de l’utilisateur
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
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Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1.
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1.
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé ?
Olanzapine Apotex contient le principe actif, olanzapine. Olanzapine Apotex appartient à une famille
de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :
La schizophrénie, une maladie qui s’accompagne de symptômes tels qu’entendre, voir et sentir
des choses qui n’existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un
retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir
déprimées, anxieuses ou tendues.
Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d’excitation ou d’euphorie.
Il a été démontré que Olanzapine Apotex prévient les récidives de ces symptômes chez les patients
présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode
maniaque.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex ?
Ne prenez jamais Olanzapine Apotex :
si vous êtes allergique (hypersensible) à l’olanzapine ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la
forme d’une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de
difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer
votre médecin.
si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de
glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).
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Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Olanzapine Apotex.
L’utilisation de Olanzapine Apotex chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée
car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
Comme pour tous les médicaments de ce type, Olanzapine Apotex peut provoquer des
mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels
effets après avoir reçu Olanzapine Apotex, informez votre médecin.
Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.
Une prise de poids a été observée chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été
observés chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Votre médecin devra réaliser des tests
sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que
vous ne commenciez à prendre Olanzapine Apotex et régulièrement pendant le traitement.
Informez le médecin si vous ou quelqu’un d’autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.
Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :
Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d’accident vasculaire cérébral)
Maladie de Parkinson
Problèmes de prostate
Constipation importante (ileus paralytique)
Maladie du foie ou des reins
Troubles du sang
Maladie cardiaque
Diabète
Convulsions
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et
prolongés ou induite par l’utilisation de traitements diurétiques.
Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous
ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.
A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre
médecin.
Enfants et adolescents
Olanzapine Apotex n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Olanzapine Apotex
Pendant le traitement par Olanzapine Apotex, vous ne devez prendre d’autres médicaments que si votre
médecin vous y autorise. La prise d’Olanzapine Apotex peut entraîner une somnolence si vous prenez
Olanzapine Apotex avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie
(tranquillisants).
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous prenez :
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un traitement pour la maladie de Parkinson.
de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de l’humeur), de la fluvoxamine (un
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de Olanzapine Apotex.
Olanzapine Apotex avec de l’alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Olanzapine Apotex car son association avec l'alcool
peut entraîner une somnolence.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d’olanzapine
peuvent passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveaux-nés dont les mères ont utilisé
Olanzapine Apotex durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Olanzapine Apotex comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est
déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d’Olanzapine Apotex vous devez prendre et
pendant combien de temps. La dose journalière d’Olanzapine Apotex se situe entre 5 mg et 20 mg.
Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’arrêtez pas de prendre Olanzapine
Apotex sauf nouvelle indication de votre médecin.
Olanzapine Apotex doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin.
Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après
les repas.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex sont à prendre par voie orale.
Les comprimés d’Olanzapine Apotex se cassant facilement, vous devez les manipuler avec précaution.
Ne les manipulez pas avec les mains mouillés car ils pourraient se disloquer.
Vous pouvez également mettre le comprimé dans un grand verre d’eau, de jus d’orange, de jus de
pomme, de lait ou de café, et mélanger. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur
et devenir éventuellement trouble. Buvez-le immédiatement.
Si vous avez pris plus d’Olanzapine Apotex que vous n’auriez dû
Les patients ayant pris plus d’Olanzapine Apotex qu’ils n’auraient dû ont présenté les symptômes
suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d’élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres
symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d’une
accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d’une envie de
dormir, d’une diminution de la fréquence respiratoire, d’une « fausse route », d’une pression artérielle
élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital
immédiatement si vous présentez l’un des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de
176
comprimés.
Si vous oubliez de prendre Olanzapine Apotex
Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double pour
compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Olanzapine Apotex
N’arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est
important que vous preniez Olanzapine Apotex aussi longtemps que votre médecin vous l’aura
indiqué.
Si vous arrêtez brutalement de prendre Olanzapine Apotex, des symptômes tels que sueurs, incapacité
à dormir, tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin
peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d’arrêter le traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur
10) particulièrement du visage et de la langue ;
des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1
patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu’aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un
de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
l’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire
etd’une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) comprennent prise de
poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement,
certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti)
en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent modifications
du taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement,
augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine ;
augmentation des taux de l’acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de
la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements
anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ;
fatigue intense ; rétention d’eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles
ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido
chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d’hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons,
éruption cutanée) ; apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une
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acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions,
habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes
musculaires (dont des mouvements des yeux) ; syndrome des jambes sans repos, problèmes
d’élocution ; bégaiement; ralentissement du pouls ; hypersensibilité au soleil ; saignement de nez ;
distension abdominale ; excès de salive ; perte de mémoire ou moment d’inattention ; incontinence
urinaire ; difficultés à uriner ; perte de cheveux ; absence ou diminution des règles ; et modification de
la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une
augmentation anormale de son volume.
Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) comprennent diminution de
la température corporelle ; anomalies du rythme cardiaque ; mort soudaine inexpliquée ; inflammation
du pancréas entraînant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général ;
maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire ;
atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ; et
érection prolongée et/ou douloureuse.
Les effets indésirables très rares comprennent de graves réactions allergiques telles qu’une réaction
médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Au début, DRESS se
manifeste sous la forme de symptômes pseudogrippaux avec éruption cutanée sur le visage qui se
propage par la suite, d’une température élevée, de ganglions lymphatiques élargies, d’une observation
de taux accrus d’enzymes hépatiques lors des analyses de sang et d’une augmentation du nombre d’un
type de globules sanguins blancs (éosinophilie).
Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident
vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une
extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une
rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont
été rapportés.
Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, Olanzapine Apotex peut aggraver les
symptômes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en
annexe V.
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Olanzapine Apotex
Le principe actif est l’olanzapine.
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Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex 5 mg contient 5 mg d’olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex 10 mg contient 10 mg d’olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex 15 mg contient 15 mg d’olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d’Olanzapine Apotex 20 mg contient 20 mg d’olanzapine.
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, carmellose calcique,
sucralose, stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre.
Qu’est-ce que Olanzapine Apotex et contenu de l’emballage extérieur
« Comprimé orodispersible » est le nom technique désignant un comprimé qui se dissout directement
dans la bouche et peut alors être facilement avalé.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 5 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 5 » sur l’autre
face.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 10 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 10 » sur l’autre
face.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 15 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 15 » sur l’autre
face.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 20 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 20 » sur l’autre
face.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 5 mg et 10 mg sont disponibles en boîtes de
28, 56 et 98 comprimés.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 20 mg sont disponibles en boîtes de 28 et
56 comprimés.
Les comprimés orodispersibles d’Olanzapine Apotex 15 mg sont disponibles en boîtes de
28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
Fabricant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Pays-Bas
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malte.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
179
България
Apotex Europe B.V.
тел. (31) 71. 565.77. 77
Česká republika
Aurovitas, spol. s r.o.Tel: (420) 234.705.721
Danmark
Apotex Europe B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Deutschland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Eesti
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Ελλάδα
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Τηλ: (31) 71. 565.77. 77
España
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France
NV Apotex SA
Magyarország
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Malta
Apotex Europe B.V.
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Nederland
Apotex Nederland B.V.
Tel: (31) 71. 52.43.100
Norge
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Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Österreich
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Tel: (31) 71. 565.77. 77
Polska
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Tel: (31) 71. 565.77. 77
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Slovenija
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Slovenská republika
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Hrvatska
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Tel: (31) 71. 565.77.77
Ireland
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Ísland
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Italia
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Κύπρος
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Latvija
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Lietuva
Apotex Europe B.V.
Tel. (31) 71. 565.77. 77
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{mois
AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu/.
180

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d'olanzapine.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 63,17 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 2.5 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
Glucosurie
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Bégaiement11
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées ( 6,2 mmol/L) a été très
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu'avec le placebo.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, 1 adrénergiques et histaminiques H1. Des
études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/001


9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'olanzapine.
Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 126,34 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 5 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
Glucosurie
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Bégaiement11
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées ( 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu'avec le placebo.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, 1 adrénergiques et histaminiques H1. Des
études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015


9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d'olanzapine.
Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 189,50 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 7.5 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
Glucosurie
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Bégaiement11
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées ( 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu'avec le placebo.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, 1 adrénergiques et histaminiques H1. Des
études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28 et 56 comprimés pelliculés.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/004-005


9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'olanzapine.
Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 252,70 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés ronds, blancs et biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et
« OLA » sur « 10 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
Glucosurie
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Bégaiement11
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques
(DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/L) qui sont devenus
élevés ( 6,2 mmol/L). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite
au début du traitement ( 5,17 - < 6,2 mmol/L) à des valeurs élevées ( 6,2 mmol/L) a été très
fréquente.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses
médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie
parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus
fréquente, qu'avec le placebo.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
Code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques M1-M5, 1 adrénergiques et histaminiques H1. Des
études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5-HT,
dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été
démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs
sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plus grande activité in
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs
Stéarate de magnésium
Enrobage du comprimé
Hypromellose
Hydroxypropylcellulose
Macrogol 8000
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium en boîtes de 28, 56 et 98 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016


9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 5 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
Dyskinésie 6
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017

9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 10 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
Dyskinésie 6
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28, 56 et 98 comprimés orodispersibles.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018

9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 15 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
Dyskinésie 6
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en aluminium/aluminium, par boîtes de 28 comprimés orodispersibles.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/012

9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles

2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé orodispersible contient 20 mg d'olanzapine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3.

FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé orodispersible
Comprimés ronds, jaunes, à faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et
« OL » sur « 20 » sur l'autre face.

4.
DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques
Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.
Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à
maintenir cette amélioration clinique au long cours.
L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble
bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir
rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d'administration
Adultes
Schizophrénie : La dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg par jour.
Episode maniaque : La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou
10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).
Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : La dose initiale recommandée est de
10 mg/jour. Chez les patients traités par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention
des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou
dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon
l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.
Dans toutes les indications, la posologie journalière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de
l'état clinique du patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que
la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit
généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.
L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas
d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt de
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique


Eosinophilie
Thrombopénie11
Leucopénie10
Neutropénie10
Affections du système immunitaire


Hypersensibilité11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids 1
Augmentation de la
Survenue ou
Hypothermie12
cholestérolémie2,3
exacerbation d'un
Augmentation de la
diabète, associée
glycémie 4
parfois à une
Augmentation de la
acidocétose ou un
triglycéridémie 2,5
coma, avec une
issue fatale pour
Augmentation de
certains
l'appétit
cas (voir
rubrique 4.4)11
Affections du système nerveux

Somnolence
Vertiges
Convulsions avec,
Syndrome Malin
Akathisie 6
dans la plupart des
des
Parkinsonisme 6
cas, des antécédents Neuroleptiques
Dyskinésie 6
de convulsions ou
(voir
bien des facteurs de rubrique 4.4)12
risque de
Symptômes à
convulsions
l'arrêt du
rapportés11
traitement. 7,12
Dystonie (incluant
des crises
oculogyres) 11
Dyskinésie
tardive11
Amnésie9
Dysarthrie
Syndrome des
jambes sans repos11
Affections cardiaques


Bradycardie
Tachycardie/

Allongement du
fibrillation
QTc (voir
ventriculaire
rubrique 4.4)
Mort subite
(voir
rubrique 4.4)11

Affections vasculaires
Hypotension

Atteinte thrombo-


orthostatique10
embolique
(comprenant
embolie pulmonaire
et thrombose
veineuse profonde)
(voir rubrique 4.4)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales



Epistaxis9

Affections gastro-intestinales


Effets
Distension
Pancréatite11
anticholinergiques
abdominale9
légers et transitoires
Hypersécrétion
tels que constipation et salivaire11
bouche sèche

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires
Hépatite
et asymptomatiques
(comprenant des
des aminotransférases
atteintes
(ASAT, ALAT),
hépatiques
particulièrement en
cytolytiques,
début de traitement
cholestatiques ou
(voir rubrique 4.4).
mixtes)11
Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash
Réaction de
Réaction
photosensibilité
médicamenteuse
Alopécie
avec
Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie9
Rhabdomyolyse11
Affections du rein et des voies urinaires


Incontinence

urinaire
Rétention urinaire
Retard à la
miction11
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales




Syndrome de
sevrage
médicamenteux
du nouveau-né
(voir
section 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile
Aménorrhée
Priapisme12
chez les hommes
Tension mammaire
Diminution de la
Galactorrhée chez
libido chez les
les femmes
hommes et les femmes Gynécomastie/
tension mammaire
chez les hommes
Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue
Oedème
Fièvre10
Investigations

Augmentation
Phosphatase alcaline
Augmentation de la
de la
sanguine augmentée10
bilirubine totale
prolactinémie 8
Créatine
phosphokinase
sanguine augmentée11
Gamma-
glutamyltransférase
augmentée10
Uricémie augmentée10
1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'Indice de
Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours),
une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente
(22 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été
fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial
a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 %
par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d'une
utilisation prolongée (au moins 48 semaines).
2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et
triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du
traitement.
7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été
rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.
8Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite
supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et
ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les
augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure
de la normale.
9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l'olanzapine.
10Telles qu'évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques
intégrant l'olanzapine.
11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en
utilisant la base de données intégrant olanzapine.
12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la
limite de l'intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.
Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)
La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du
poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au
cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d'augmentation
de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4-6 mois environ.
Information complémentaire concernant des populations particulières
Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à
une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au
placebo (voir rubrique 4.4).
Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés
avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un
érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.
16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration ­ voir Annexe V.
4.9 Surdosage

Signes et symptômes
En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont : tachycardie,
agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de
conscience allant de la sédation au coma.
Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuel
syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou
hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.
Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg
mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g
d'olanzapine orale.
Conduite à tenir
Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des
vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique,
administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la
biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.
Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en oeuvre selon
l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance
respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la
stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring
cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite
et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines,
code ATC : N05A H03.
Effets pharmacodynamiques
L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un
large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs
(Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques
DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline
Carmellose calcique
Sucralose
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
6.2 Incompatibilités
Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays Bas

8.

NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/013-014

9.
DATE
DE
PREMIÈRE
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE
L'AUTORISATION

10.06.2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.











ANNEXE II

A.
FABRICANTS RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS


B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION


C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ

D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MEDICAMENT



FABRICANTS
RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
NL-2333 CN Leiden
Pays-Bas
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malte.

B.
CONDITIONS
OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION


Médicament soumis à prescription médicale.

C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD)
prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web
européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D'UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT


Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 2,5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d'informations.


4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimé pelliculé

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d'informations.


4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/002-003
EU/1/10/635/015
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 5 mg comprimé pelliculé

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 7,5 mg, comprimés pelliculés
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 7,5 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d'informations.


4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/004-005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimé pelliculé

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg, comprimés pelliculés
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Lire la notice pour plus d'informations.


4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/006-007
EU/1/10/635/016
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 10 mg comprimé pelliculé

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PCSN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles
98 comprimés orodispersibles

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/008-009
EU/1/10/635/017
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 5 mg comprimé orodispersible

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles
98 comprimés orodispersibles

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/010-011
EU/1/10/635/018
13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 10 mg comprimé orodispersible

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 15 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 15 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU

MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/012

13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 15 mg comprimé orodispersible

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 20 mg, comprimés orodispersibles
olanzapine

2.
COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé contient 20 mg d'olanzapine.

3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 comprimés orodispersibles
56 comprimés orodispersibles

5.
MODE ET VOIE(S) D`ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
Mettez le comprimé en bouche. Il se dissoudra rapidement avec votre salive et pourra ainsi être avalé.

6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D'ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S'IL Y A
LIEU


MARCHÉ
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/635/013-014

13. NUMÉRO DU LOT

Lot:

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D'UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olanzapine Apotex 20 mg comprimé orodispersible

17. IDENTIFIANT UNIQUE ­ CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE ­ DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PCSN
NN
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles

2.
NOM DU TITULAIRE DE L`AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Apotex Europe B.V.

3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP

4.
NUMÉRO DU LOT
Lot

5.
AUTRES


B. NOTICE

Olanzapine Apotex 2,5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 7,5 mg comprimés pelliculés
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés pelliculés
Olanzapine


Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.


Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé ?
Olanzapine Apotex contient le principe actif, olanzapine. Olanzapine Apotex appartient à une famille
de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :
La schizophrénie, une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir
des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un
retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir
déprimées, anxieuses ou tendues.
Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d'excitation ou d'euphorie.
Il a été démontré que Olanzapine Apotex prévient les récidives de ces symptômes chez les patients
présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode
maniaque.



2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex ?


Ne prenez jamais Olanzapine Apotex :
·
si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la
forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de
difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer
votre médecin.
·
si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de
glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Olanzapine Apotex.
L'utilisation de Olanzapine Apotex chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée
car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
·
Comme pour tous les médicaments de ce type, Olanzapine Apotex peut provoquer des
mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels
effets après avoir reçu Olanzapine Apotex, informez votre médecin.
·
Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.
·
Une prise de poids a été observée chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
· Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été
observés chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Votre médecin devra réaliser des tests
sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que
vous ne commenciez à prendre Olanzapine Apotex et régulièrement pendant le traitement.
·
Informez le médecin si vous ou quelqu'un d'autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.
Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :

Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d'accident vasculaire cérébral)
Maladie de Parkinson
Problèmes de prostate
Constipation importante (ileus paralytique)
Maladie du foie ou des reins
Troubles du sang
Maladie cardiaque
Diabète
Convulsions
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et
prolongés ou induite par l'utilisation de traitements diurétiques.


Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous
ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre
médecin.
Enfants et adolescents
Olanzapine Apotex n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Olanzapine Apotex
Pendant le traitement par Olanzapine Apotex, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre
médecin vous y autorise. La prise d'Olanzapine Apotex peut entraîner une somnolence si vous prenez
Olanzapine Apotex avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie
(tranquillisants).
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
un traitement pour la maladie de Parkinson.
de la carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur de l'humeur), de la fluvoxamine (un
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de Olanzapine Apotex.

Olanzapine Apotex avec de l'alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Olanzapine Apotex car son association avec l'alcool
peut entraîner une somnolence.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine
peuvent passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveaux-nés dont les mères ont utilisé
Olanzapine Apotex durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s'alimenter. Si votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Olanzapine Apotex comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est
déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

Olanzapine Apotex contient du lactose
Olanzapine Apotex contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à
certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3.
Comment prendre Olanzapine Apotex ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d'Olanzapine Apotex vous devez prendre et
pendant combien de temps. La dose journalière d'Olanzapine Apotex se situe entre 5 mg et 20 mg.
Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre Olanzapine
Apotex sauf nouvelle indication de votre médecin.
Olanzapine Apotex doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin.
Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après
les repas.
Les comprimés pelliculés d'Olanzapine Apotex sont à prendre par voie orale. Avalez les comprimés
d'Olanzapine Apotex entiers, avec de l'eau.

Si vous avez pris plus d'Olanzapine Apotex que vous n'auriez dû
Les patients ayant pris plus d'Olanzapine Apotex qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes
suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres
symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une
accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d'une envie de
dormir, d'une diminution de la fréquence respiratoire, d'une « fausse route », d'une pression artérielle
élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital
immédiatement si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de
Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur
10) particulièrement du visage et de la langue ;
des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu'à 1
patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu'aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un
de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
l'association d'une fièvre, d'une respiration plus rapide, de sueurs, d'une raideur musculaire
etd'une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10) comprennent prise de
poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement,
certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti)
en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.
Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) comprennent modifications
du taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement,
augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine ;
augmentation des taux de l'acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de
la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements
anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ;
fatigue intense ; rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles
ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido
chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.
Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d'hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons,
éruption cutanée) ; apparition ou aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une
acidocétose (corps cétoniques dans le sang et dans les urines) ou un coma ; convulsions,
habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie) ; raideur ou spasmes
Comment conserver Olanzapine Apotex ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.


N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout­à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.

6.

Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Olanzapine Apotex
Le principe actif est l'olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d'Olanzapine Apotex 2,5 mg contient 2,5 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d'Olanzapine Apotex 5 mg contient 5 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d'Olanzapine Apotex 7,5 mg contient 7,5 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé pelliculé d'Olanzapine Apotex 10 mg contient 10 mg d'olanzapine.
Les autres composants sont : (noyau du comprimé) lactose monohydraté, cellulose microcristalline,
amidon de maïs, stéarate de magnésium, (enrobage du comprimé) hypromellose,
hydroxypropylcellulose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171).
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et contenu de l'emballage extérieur

Olanzapine Apotex 2,5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 2.5 » sur l'autre face.
Olanzapine Apotex 5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 5 » sur l'autre face.
Olanzapine Apotex 7,5 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 7.5 » sur l'autre face.
Olanzapine Apotex 10 mg se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs, ronds et
biconvexes, avec « APO » imprimé sur une face et « OLA » sur « 10 » sur l'autre face.
Les comprimés pelliculés d'Olanzapine Apotex 2,5 mg sont disponibles en boîtes de 28 comprimés.
Les comprimés pelliculés d'Olanzapine Apotex 7,5 mg sont disponibles en boîtes de 28 et
56 comprimés.
Les comprimés pelliculés d'Olanzapine Apotex 5 mg et 10 mg sont disponibles en boîtes de 28, 56
et 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
Fabricant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Pays-Bas
Generis Farmacêutica, S.A.
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Tél/Tel:(32) 475.35.40


Magyarország
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
. (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Malta

Ceská republika
Apotex Europe B.V.
Aurovitas, spol. s r.o.Tel: (420) 234.705.721
Tel: (31) 71. 565.77.77
Nederland
Apotex Europe B.V.
Apotex Nederland B.V.
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 52.43.100

Deutschland
Norge
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tlf.: (31) 71. 565.77. 77

Eesti
Österreich
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77


Polska
Apotex Europe B.V.
Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (048) 22.311.20.00

España
Portugal
Aurovitas Spain, S.A.U.Tel: (34)
Apotex Europe B.V.
91.630.86.45
Tel: (31) 71. 565.77. 77

France
NV Apotex SA
Tél: (32) 475.35.40
România
Apotex Europe B.V.
Hrvatska
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Apotex Europe B.V..
Tel: (31) 71. 565.77.77

Ireland

Slovenija
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77.77
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Ísland
Slovenská republika
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Sími: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Italia
Suomi/Finland
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Puh/Tel: (31) 71. 565.77. 77


Sverige
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Latvija
United Kingdom
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
Tel: (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77.77

Lietuva
Apotex Europe B.V.

Tel. (31) 71. 565.77. 77


La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {
mois AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.


Olanzapine Apotex 5 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 10 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 15 mg comprimés orodispersibles
Olanzapine Apotex 20 mg comprimés orodispersibles

Olanzapine


Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1.
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex
3.
Comment prendre Olanzapine Apotex
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Olanzapine Apotex
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
1.
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et dans quel cas est-il utilisé ?
Olanzapine Apotex contient le principe actif, olanzapine. Olanzapine Apotex appartient à une famille
de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :
La schizophrénie, une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir
des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un
retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir
déprimées, anxieuses ou tendues.
Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d'excitation ou d'euphorie.
Il a été démontré que Olanzapine Apotex prévient les récidives de ces symptômes chez les patients
présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode
maniaque.


2.

Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olanzapine Apotex ?


Ne prenez jamais Olanzapine Apotex :
·
si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus
dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la
forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de
difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer
votre médecin.
·
si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de
glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).

L'utilisation de Olanzapine Apotex chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée
car elle peut entraîner des effets indésirables graves.
·
Comme pour tous les médicaments de ce type, Olanzapine Apotex peut provoquer des
mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels
effets après avoir reçu Olanzapine Apotex, informez votre médecin.
·
Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une
accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une
envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.
·
Une prise de poids a été observée chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Vous et votre
médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien
ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.
·
Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été
observés chez des patients prenant Olanzapine Apotex. Votre médecin devra réaliser des tests
sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que
vous ne commenciez à prendre Olanzapine Apotex et régulièrement pendant le traitement.
· Informez le médecin si vous ou quelqu'un d'autre dans votre famille avez des antécédents de
caillots sanguins car les médicaments de cette classe ont été associés à la formation de caillots
sanguins.
Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt
possible :

Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires
d'accident vasculaire cérébral)
Maladie de Parkinson
Problèmes de prostate
Constipation importante (ileus paralytique)
Maladie du foie ou des reins
Troubles du sang
Maladie cardiaque
Diabète
Convulsions
Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et
prolongés ou induite par l'utilisation de traitements diurétiques.
Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous
ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre
médecin.
Enfants et adolescents
Olanzapine Apotex n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Olanzapine Apotex
Pendant le traitement par Olanzapine Apotex, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre
médecin vous y autorise. La prise d'Olanzapine Apotex peut entraîner une somnolence si vous prenez
Olanzapine Apotex avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie
(tranquillisants).
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
En particulier, informez votre médecin si vous prenez :
antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre
dose de Olanzapine Apotex.

Olanzapine Apotex avec de l'alcool
Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par Olanzapine Apotex car son association avec l'alcool
peut entraîner une somnolence.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine
peuvent passer dans le lait maternel.
Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveaux-nés dont les mères ont utilisé
Olanzapine Apotex durant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse) : tremblement,
raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à
s'alimenter. Si votre bébé développe l'un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Le traitement par Olanzapine Apotex comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est
déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

3.
Comment prendre Olanzapine Apotex ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d'Olanzapine Apotex vous devez prendre et
pendant combien de temps. La dose journalière d'Olanzapine Apotex se situe entre 5 mg et 20 mg.
Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre Olanzapine
Apotex sauf nouvelle indication de votre médecin.
Olanzapine Apotex doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin.
Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après
les repas.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex sont à prendre par voie orale.
Les comprimés d'Olanzapine Apotex se cassant facilement, vous devez les manipuler avec précaution.
Ne les manipulez pas avec les mains mouillés car ils pourraient se disloquer.
Vous pouvez également mettre le comprimé dans un grand verre d'eau, de jus d'orange, de jus de
pomme, de lait ou de café, et mélanger. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur
et devenir éventuellement trouble. Buvez-le immédiatement.

Si vous avez pris plus d'Olanzapine Apotex que vous n'auriez dû
Les patients ayant pris plus d'Olanzapine Apotex qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes
suivants : accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements
anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres
symptômes peuvent être : confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une
accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d'une envie de
dormir, d'une diminution de la fréquence respiratoire, d'une « fausse route », d'une pression artérielle
élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital
immédiatement si vous présentez l'un des symptômes ci-dessus. Montrez-lui votre boîte de
Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez votre médecin immédiatement si vous avez :
des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur
10) particulièrement du visage et de la langue ;
des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu'à 1
patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur
et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu'aux
poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un
de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;
l'association d'une fièvre, d'une respiration plus rapide, de sueurs, d'une raideur musculaire
etd'une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 patient sur 10) comprennent prise de
poids ; envie de dormir ; et augmentation des taux de prolactine dans le sang. Au début du traitement,
certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti)
en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent
habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 10) comprennent modifications
du taux de certaines lignées cellulaires sanguines, de lipides circulants et au début du traitement,
augmentation transitoire des enzymes du foie ; augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine ;
augmentation des taux de l'acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang ; augmentation de
la sensation de faim ; vertiges ; impatience (difficultés à rester immobile) ; tremblements ; mouvements
anormaux (dyskinésies) ; constipation ; bouche sèche ; éruption cutanée ; diminution de la force ;
fatigue intense ; rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles
ou des pieds ; fièvre ; douleurs articulaires ; et dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido
chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 patient sur 100) comprennent
réactions d'hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons,
éruption cutanée) ; apparition ou aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une
Comment conserver Olanzapine Apotex ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.


N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l'environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Olanzapine Apotex
Le principe actif est l'olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d'Olanzapine Apotex 5 mg contient 5 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d'Olanzapine Apotex 10 mg contient 10 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d'Olanzapine Apotex 15 mg contient 15 mg d'olanzapine.
Chaque comprimé orodispersible d'Olanzapine Apotex 20 mg contient 20 mg d'olanzapine.
Les autres composants sont : mannitol (E421), cellulose microcristalline, carmellose calcique,
sucralose, stéarate de magnésium et silice colloïdale anhydre.
Qu'est-ce que Olanzapine Apotex et contenu de l'emballage extérieur
« Comprimé orodispersible » est le nom technique désignant un comprimé qui se dissout directement
dans la bouche et peut alors être facilement avalé.

Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 5 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 5 » sur l'autre
face.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 10 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 10 » sur l'autre
face.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 15 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 15 » sur l'autre
face.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 20 mg sont des comprimés jaunes, ronds, à
faces plates et à bords radiaux, avec « APO » imprimé sur une face et « OL » sur « 20 » sur l'autre
face.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 5 mg et 10 mg sont disponibles en boîtes de
28, 56 et 98 comprimés.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 20 mg sont disponibles en boîtes de 28 et
56 comprimés.
Les comprimés orodispersibles d'Olanzapine Apotex 15 mg sont disponibles en boîtes de
28 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Apotex Europe B.V.
Archimedesweg 2,
2333 CN, Leiden,
Pays-Bas
Fabricant
Apotex Nederland B.V.
Archimedesweg 2
2333 CN Leiden
Pays-Bas
APL Swift Services (Malta) Ltd.
HF26 Hal Far Industrial Estate,
Hal Far, Birzebbugia,
BBG 3000, Malte.
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
NV Apotex SA
NV Apotex SA
Tél/Tel:(32) 475.35.40
Tél/Tel:(32) 475.35.40

Magyarország
Apotex Europe B.V.
Apotex Europe B.V.
. (31) 71. 565.77. 77
Tel: (31) 71. 565.77. 77

Malta

Ceská republika
Apotex Europe B.V.
Aurovitas, spol. s r.o.Tel: (420) 234.705.721
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Danmark
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {
mois AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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Faites attention

  • N'utilisez pas de médicaments sans l'avis de votre médecin
  • Ne faites confiance qu’aux notices accompagnant vos médicaments
  • N'utilisez pas de médicaments dont la de péremption est dépassée
  • Les notices sont fournies par l'AFMPS